JP2024511938A - 化膿性汗腺炎の治療における使用のためのレミブルチニブ - Google Patents

Abstract

本開示は、化膿性汗腺炎を、このような疾患又は病態を有する被験体において治療及び／又は予防するための方法であって、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４を投与することを含む方法に関する。開示される使用及び方法において使用するための薬剤、投与計画、医薬組成物、組合せ、剤形、及びキットも開示される。

Description

本発明は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）の有効で安全な治療に使用するための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩に関する。

化膿性汗腺炎（ＨＳ）（反対型ざ瘡又はベルヌーイ病とも呼ばれる）は、腋窩、鼠径部、乳房下襞（ｂｒｅａｓｔ－ｆｏｌｄ）、及び肛門性器部における線維症を引き起こす深在性の結節、瘻孔、及び膿瘍によって特徴付けられる、慢性、再発性、炎症性疾患である（Ｒｅｖｕｚ ａｎｄ Ｊｅｍｅｃ（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３４：１－５；Ｊｅｍｅｃ ＧＢ．（２０１２）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６６：１５８－６４）。それは、代謝疾患、精神疾患、及び自己免疫疾患、並びに皮膚癌のリスクの増大を含む、かなりの疼痛及び併存疾患に関連している。（Ｒｅｖｕｚ（２０１６）；Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７１：１１４４－５０；Ｋｏｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７３：Ｓ２７－３５；Ｗｏｌｋｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５６：６２１－３）。異なる人種／民族の中の平均ＨＳ罹患率は、アフリカ系アメリカ人集団において最も高く（１．３％）、ヒスパニック系／ラテンアメリカ系（０．０７％）において最も低く、白人集団の間で中間であった（０．７５％）（Ｓａｃｈｄｅｖａ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｊ．Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ．：２５（２）：１７７－１８７。

ＨＳの報告される罹患率は、集団の＜１％から４％まで様々である。［Ｓｈｌｙａｎｋｅｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１４）；Ｃｏｓｍａｔｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ６８：４１２－９；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｓｋｉｎ Ａｐｐｅｎｄａｇｅ Ｄｉｓｏｒｄ １：６５－７３；Ｒｅｖｕｚ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ５９：５９６－６０１；ＭｃＭｉｌｌａｎ Ｋ．（２０１４）Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ １７９：１４７７－８３；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，７７（１）：１１８－１２２；Ｊｅｍｅｃ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３５：１９１－４］。しかしながら、ＨＳは過小診断され、推定は、試験デザイン、集団、及び地理的場所によって変動するため、真の罹患率は、確認するのが困難である［Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｃｌｉｎ ３４：７－１６］。アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）は、ＨＳを希少疾患として分類していないが、専門家は、一般に、この疾患の罹患率が、米国（ＵＳ）人口の＜１％であると考えている［Ｃｏｓｍａｔｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）；Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ．Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／６６５８／ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ－ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．Ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｍａｒｃｈ ２０、２０１７；Ｇｕｌｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ １７：３４３－５１；Ｇａｒｇ ｅｔ ａｌ．２００７］。

ＨＳのための現在の治療は、局所及び／又は全身抗生物質、ホルモン介入、レチノイド、及び、選択された場合、免疫抑制剤、生物製剤、例えば、ＨＳの唯一の承認薬である腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］阻害剤モノクローナル抗体アダリムマブ、及び多くの場合に最後の手段として大きな外科的切除からなる［Ｇｕｌｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）；Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２９：６１９－４４１４－１６；Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：４２２－３４］。病変は疼痛を伴うため、患者は、抗炎症治療に加えて、鎮痛薬及び鎮痛剤を頻繁に必要とする。

しかしながら、症状コントロール及び病変消散は、治療法によって一貫性がなく、根拠に基づくデータを提供するランダム化対照臨床試験結果が、ほとんどの治療法について不足しており、アダリムマブのみが承認されている。抗生物質療法が、数か月及びさらには数年にわたる長期の治療に使用されるが、抗生物質療法は、抗菌薬耐性の再増加をもたらし得る。レチノイドによる経口治療は、性的に活発な主に女性の集団において催奇形性の懸念をもたらす。さらに、ダプソン、フマレート及びシクロスポリンなどの抗炎症薬の有効性は、様々な結果を有する少ない症例の研究に基づいており、これらの分子は、体系的に使用されていない。これらの一貫性のない結果、及びＨＳ疾患の重症度のため、ＨＳ患者は、他の慢性炎症性皮膚疾患を有する患者より高頻度で、高コストの環境（例えば、救急診療及び入院患者治療）で医療を利用する（Ｋｈａｌｓａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ７３：６０９－１４；Ｋｉｒｂｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １５０：９３７－４４）。

ＨＳの免疫病原性は、ほとんど解明されておらず、広く及び若干不一致の病原性メカニズムが提案されている。補体活性化が、ＨＳ患者の皮膚及び血液中の補体断片Ｃ５ａの高濃度によってＨＳの発症に関与するとされている（Ｋａｎｎｉ Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８；１７９（２）：４１３－４１９）。Ｃ５ａは、活発に炎症を起こしたＨＳ皮膚において顕著な細胞集団である好中球の主要な化学誘引物質である（Ｌｉｍａ ＡＬ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；１７４（３）：５１４－５２０）。さらに、ＮＥＴｏｓｉｓと呼ばれるプロセスにおいて好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）を放出する好中球の増加したレベルが、増加したＩ型ＩＦＮ応答及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）の活性化と共に、ＨＳ患者の血液及び皮膚の両方において実証されている（Ｂｙｒｄ ＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１９：１１（５０８）．ｅａａｖ５９０８）。他の研究は、炎症性サイトカインＩＬ－１７Ａ及びＩＦＮ－γ（Ｈｏｔｚ Ｃ．ｅｔ ａｌ．；Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１６：１３６（９）：１７６８－１７８０；Ｖｏｓｓｅｎ ＡＲＪＶ ｅｔ ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１９，７４（３）：６３１－６３４）、並びにケラチノサイト由来のＩＬ－６及びＩＬ－１βの関与を示唆した。さらなるトランスクリプトーム研究は、ＨＳにおける免疫グロブリン及び形質細胞シグネチャの増加した発現を示したが（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬＫ．Ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８；１３（９）：ｅ０２０３６７２）、ＨＳに関与する免疫病原性メカニズムの明確及び包括的な見解は、不足している。

Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎらは、プロテオーム及びトランスクリプトーム手法及び単一細胞ＲＮＡシーケンシング又はｓｃＲＮＡｓｅｑなどの手法を用いて、深在性のＨＳにおける炎症反応を特徴付けた。このような研究は、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－３６、及びＴＮＦに集中した免疫応答を明らかにし、ＩＬ－１７Ａによる寄与はより少なかった。Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎらはさらに、ＨＳにおける中心的なシグナル伝達ネットワークとしてのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）及び脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）経路活性化と共に、ＨＳ発症における寄与因子として、免疫グロブリン産生及び補体活性化の関連する増加と共に、Ｂ細胞及び形質細胞を同定した（ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ．２０２０；５（１９）：ｅ１３９９３０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１７２／ｊｃｉ．ｉｎｓｉｇｈｔ．１３９９３０）。

ＨＳ発症におけるＢ細胞の役割も、以前の報告において示差されている（Ｖａｎ ｄｅｒ Ｚｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１２，１６６：９８－１０６；Ｍｕｓｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０，１４０：１０９１－１０９４）。さらに、ＨＳ発症におけるＢ細胞の役割はまた、２つの最近の研究によって強調され、一方は、ＨＳ外植片培養におけるリツキシマブの抗炎症性効果を実証しており（Ｖｏｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９，１８１：３１４－２３）、他方の症例研究は、リツキシマブによるＢ細胞枯渇を用いたＨＳの治療の成功を示す（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８，４５：ｅ１１６－７）。しかしながら、さらなる研究が、Ｂ細胞を標的化することが有効な治療であり得るかどうかを決定するために必要とされる。

ＢＴＫは、ヒト肥満細胞及び好塩基球におけるＦｃεＲＩを介したシグナル伝達のために不可欠なキナーゼである。それはまた、Ｂ細胞成熟のために重要であるため、ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために薬理学的に標的とされている。米国において現在３つのＦＤＡに承認されたＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉｓ）がある。イブルチニブ（商標名Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）；Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ、及びＡｂｂＶｉｅ）、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（登録商標）；Ａｃｅｒｔａ及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、及びザヌブルチニブ（Ｂｒｕｋｉｎｓａ（登録商標）；ＢｅｉＧｅｎｅ）は全て、ＢＴＫの経口用共有結合小分子阻害剤である。

さらに、開発中の多くのＢＴＫｉが、関節リウマチ、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療のために臨床試験中である。例えば、アカラブルチニブ及びザヌブルチニブ並びに新規な化合物ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、ＨＭ７１２２４（ポセルチニブ）及びＡＢＢＶ－１０５（ウパダシチニブ）は、Ｂ細胞悪性腫瘍及び／又は自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群（ＳｊＳ）及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）においてそれらの有効性について現在試験されている。さらに、エボブルチニブ、トレブルチニブ及びフェネブルチニブは、多発性硬化症（ＭＳ）患者において第ＩＩＩ相試験に入っており、オレラブルチニブは、第ＩＩ相試験において試験され、ＢＩＩＢ０９１は、ＭＳの治療における有効性について第Ｉ相試験において試験された。

ＢＴＫ阻害剤が、ＨＳの治療に有用であり得るという示唆にもかかわらず、この疾患の既存の動物モデルはなく、ＢＴＫ阻害剤は、ヒトにおけるＨＳを治療することはまだ示されていない。さらに、いくつかのより以前に開発されたＢＴＫ阻害剤（例えばアカラブルチニブ、イブルチニブ）の選択性の欠如のため、それらのＢＴＫ阻害剤は、特に、長期／慢性及び安全な使用を必要とする適応症の治療のために、及び／又は小児若しくは思春期の青年集団において、非悪性適応症に好適でないことがある。現在承認されているＢＴＫ阻害剤の最も一般的な副作用としては、吐き気、下痢、発疹、感染症、血球減少、出血及び不整脈が挙げられる。特に、ファースト・イン・クラスの阻害剤であるイブルチニブの長期の毒性プロファイルは、十分に特徴付けられ、不整脈、出血、感染症、下痢、関節痛、及び高血圧症の臨床的に有意な発生を含む。米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）からの承認を得る初期の第２世代ＢＴＫｉであるアカラブルチニブは、ＢＴＫに対する改善されたキナーゼ選択性を実証するが、感染症、頭痛、及び下痢を含む一般的に観察される有害反応を伴う（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ．２０２０ Ｄｅｃ ４；２０２０（１）：３３６－３４５）。

長期の安全性データは、現在開発中のＢＴＫ阻害剤について入手可能でないが、フェネブルチニブについての入手可能な安全性データは、ＢＴＫ阻害剤が直面し得る最大の障害が、慢性使用中の副作用が許容可能であるかどうかであることを示唆し得る。例えば、フェネブルチニブの第ＩＩａ相試験で顕著な主要な事象は、高用量治療アームにおける被験体の８．３％及び６．３％におけるＡＬＴ及び／又はＡＳＴの一時的なグレード３の増加であった。一部のＢＴＫｉｓについて既に観察された副作用のいくつかは、特に、長期の投与を必要とし得る場合、非悪性適応症を治療又は予防するためのそれらの使用を制限し得る。さらに、ＦＤＡに承認されたＢＴＫ阻害剤のいずれも、小児及び思春期の青年において承認されていない。したがって、小児における安全性データが入手可能になるまで、ＢＴＫ阻害剤が実行可能な選択肢であるかどうかは不明である。

ＨＳは、治療するのが依然として困難であり、その治療のために現在承認されている唯一の生物学的治療、抗ＴＮＦ剤アダリムマブがあるが、アダリムマブでさえ、治療反応が、患者の約４０％において最適ではない。この疾患は、身体的に及び精神的に消耗性であり、ＨＳ患者のための安全で有効な長期の治療、特に、経口治療を提供するという、明らかな満たされていないニーズがある。

トランスクリプトミクスシグネチャ濃縮（病変ＨＳ試料において過剰発現される遺伝子）。 化膿性汗腺炎の（バルク）トランスクリプトームデータセットにおけるＬＯＵシグネチャ（ＬＯＵ０６４抑制遺伝子）。 定常状態における脾臓ＢＴＫ占有率のシミュレーション。 図４Ａ：定常状態におけるＢＴＫ占有率の２４時間にわたるトラフ。点としての中央値予測及び９５％の予測区間を示す垂直線を示すグラフ。図４Ｂ：定常状態におけるＢＴＫ占有率の２４時間にわたる平均。点としての中央値予測及び９５％の予測区間を示す垂直線を示すグラフ。 （上記の通り。） ナノサイズＬＯＵ０６４の好ましい粒度分布。

本発明の根底にある課題は、ＨＳの安全で有効な治療又は予防を提供することである。特に、本発明の目的は、ＨＳの安全で有効な長期の治療又は予防を提供することである。

また、本発明の目的は、ＨＳの改善された治療及び／又は予防を提供することである。例えば、本発明の目的は、抗ＴＮＦ治療、例えばアダリムマブより有効な、ＨＳの治療又は予防を提供することである。

したがって、ＨＳを予防又は治療する方法であって、治療的に有効な用量のＢＴＫ阻害剤を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法が、本明細書に開示される。本発明の方法に特に有用なのは、ＢＭＸ、ＩＴＫ及びＴＸＫなどの他の構造的に類似したＴｅｃファミリーキナーゼに対して選択的であるＢＴＫ阻害剤（可逆的又は不可逆的）である。本発明により特に有用なのは、ＴｅｃよりＢＴＫに対して選択的である（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍のＢＴＫ／ｔｅｃ選択性）ＢＴＫ阻害剤である。

ＨＳを予防又は治療する方法であって、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法も、本明細書に開示される。

さらに、本発明はさらに、必要としている被験体におけるＨＳを治療又は予防する方法であって、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の治療剤と共に前記被験体に投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様において、本発明は、ＨＳの治療及び／又は予防を必要としている患者におけるこのような治療及び／又は予防に使用するためのＢＴＫ阻害剤を提供する。

本発明の別の態様において、本発明は、ＨＳの治療及び／又は予防を必要としている患者におけるこのような治療及び／又は予防に使用するためのＬＯＵ０６４を提供する。

本発明はさらに、ＨＳの治療及び／又は予防を必要としている患者におけるこのような治療又は予防に使用するための、ＬＯＵ０６４と１つ以上のさらなる治療剤との組合せに関する。

本発明のさらなる主題は、上述される治療に使用するための薬剤の製造のための方法である。

以下の実施形態Ｅ１～Ｅ３２に要約される、本発明のさらなる態様、有利な特徴及び好ましい実施形態は、それぞれ単独で又は組み合わせて、本発明の目的を解決することに役立つ：

Ｅ１．化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な用量のＢＴＫ阻害剤、例えば選択的ＢＴＫ阻害剤、例えばＬＯＵ０６４を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。

Ｅ２．治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４が、毎日約５０ｍｇ～約２００ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

Ｅ３．治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇ～１日２回約１００ｍｇである、Ｅ２に記載の方法。

Ｅ４．治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇである、Ｅ２に記載の方法。

Ｅ５．治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４が、１日２回約１００ｍｇである、Ｅ２に記載の方法。

Ｅ６．ＬＯＵ０６４が、短期間、例えば６か月未満、好ましくは、３か月未満にわたって投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ７．ＬＯＵ０６４が、最大で１６週間の間、例えば４、１２、又は１６週間の間に投与される、Ｅ６に記載の方法。

Ｅ８．ＬＯＵ０６４が、長期間、例えば６か月超、好ましくは、１年超の慢性使用のために投与される、実施形態Ｅ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ９．ＬＯＵ０６４が、単独療法として投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ１０．ＬＯＵ０６４が、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤と同時に投与されない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ１１．ＬＯＵ０６４が、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤と同時に投与されない、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ１２．ＬＯＵ０６４が、１つ以上の治療剤との組合せ療法において投与される、実施形態Ｅ１～Ｅ８のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ１３．患者が、ＬＯＵ０６４と組み合わせて、少なくとも１つの局所用薬剤及び少なくとも１つの消毒薬でさらに治療される、Ｅ１２に記載の方法。

Ｅ１４．ＬＯＵ０６４による治療の前に、患者が、ＨＳ用の全身性薬剤又は局所用治療薬で以前に治療されていない、実施形態Ｅ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ１５．患者が、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される：
ａ）患者が、中等度ないし重度のＨＳを有する；
ｂ）ＬＯＵ０６４による治療の前に、患者が、少なくとも３つの炎症性病変を有する；又は
ｃ）ＬＯＵ０６４による治療の前に、患者が、ＨＳの結果として１５以下の瘻孔の広範囲の瘢痕化を有さない）；
ｄ）患者が、少なくとも１２か月にわたってＨＳの臨床診断を有する；
ｅ）患者が、ＨＳ病変に関与する少なくとも２つの解剖学的部位を有する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ１６．前記患者が、治療の１６週目までに、以下：
ａ）簡易化ＨｉＳＣＲ；
ｂ）ＨｉＳＣＲ臨床結果（ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）
ｃ）ＨＳ紅斑の減少；
ｄ）疼痛ＮＲＳ；例えば疼痛ＮＲＳ３０によって測定した際の皮膚疼痛の軽減
ｅ）掻痒ＮＲＳ；例えば掻痒ＮＲＳ３０によって測定した際の掻痒の軽減
ｆ）全体若しくは様々なタイプのＨＳ炎症病変数；例えばＡＮ５０、ＡＮ７５、ＡＮ９０若しくはＡＮ１００の減少；
ｇ）ＩＨＳ４スコアの減少；
ｈ）ＤＬＱＩによって測定した際の≦６の減少；及び／又は
ｉ）ＤＬＱＩの改善
のうちの少なくとも１つを達成する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ１７．前記方法を用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の少なくとも４０％が、治療の１６週目までに、以下：
ａ）簡易化ＨｉＳＣＲ；
ｂ）ＨｉＳＣＲ５０；
ｃ）ＨｉＳＣＲ７５
ｄ）ＨｉＳＣＲ９０
のうちの少なくとも１つを達成する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ１８．前記方法を用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の少なくとも２５％が、治療の１６週目までに、ＮＲＳ３０応答（例えば疼痛ＮＲＳ３０又は掻痒ＮＲＳ３０応答）を達成する、実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかに記載の方法。

Ｅ１９．前記方法を用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の１５％未満が、１６週間の治療の間、ＨＳ紅斑を生じる、実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかに記載の方法。

Ｅ２０．患者が、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後程度で、以下：
ａ）疼痛ＮＲＳ、（例えば疼痛ＮＲＳ３０）によって測定した際の疼痛の軽減
ｂ）掻痒ＮＲＳ、（例えば皮膚掻痒ＮＲＳ３０）によって測定した際の掻痒の軽減
ｂ）標準ＣＲＰアッセイを用いて測定した際の、例えば少なくとも２５％のＣＲＰの減少
のうちの少なくとも１つを有する、実施形態Ｅ１～Ｅ１６のいずれかに記載の方法。

Ｅ２１．前記患者が、炎症病変数、例えばＡＮ５０、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）（例えばｓＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）、掻痒又は疼痛数値評価スケール（ＮＲＳ）、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、ＨＳの重症度評価（ＳＡＳＨ）、国際ＨＳ重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）又は皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定した際、治療の終了の３か月後の持続的反応を達成する、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ２２．前記患者が、簡易化ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０によって測定した際、治療の終了の３か月後の持続的反応を達成する、Ｅ２１に記載の方法。

Ｅ２３．ＬＯＵ０６４が、医薬組成物中に配置され、前記医薬組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体を含み、これはそれぞれ、独立して、充填剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤及び流動促進剤から選択される、上記の実施形態のいずれかに記載の方法。

Ｅ２４．医薬組成物が、錠剤又はカプセル形態である、Ｅ２３に記載の方法。

Ｅ２５．医薬組成物が、ＬＯＵ０６４のナノサイズ粒子を含む、実施形態Ｅ２３又はＥ２４に記載の方法。

Ｅ２６．医薬組成物が、ＰＣＳによって測定した際の約５０ｎｍ～約７５０ｎｍの平均粒度を有するＬＯＵ０６４のナノサイズ粒子を含む、Ｅ２５に記載の方法。

Ｅ２７．医薬組成物が、約２：１の重量比でＬＯＵ０６４及びバインダーを含む、実施形態Ｅ２３～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ２８．医薬組成物が、約２：１：０．０８の重量比でＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含む、Ｅ２７に記載の方法。

Ｅ２９．医薬組成物が、約１：１の重量比でＬＯＵ０６４及びバインダーを含む、実施形態Ｅ２３～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ３０．医薬組成物が、約１：１：０．０５の重量比でＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含む、実施形態２９に記載の方法。

Ｅ３１．医薬組成物が、ＬＯＵ０６４、バインダーとしてのポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー及び界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む、実施形態Ｅ２３～Ｅ３０のいずれか１つに記載の方法。

Ｅ３２．ＬＯＵ０６４が、約２５℃の温度及び１．５４０５ÅのＸ線波長、λで測定されるとき、７．８±０．２°２θ、９．２±０．２°２θ、１２．０±０．２°２θ、１３．６±０．２°２θ、１５．６±０．２°２θ、１６．０±０．２°２θ、１７．８±０．２°２θ、１８．３±０．２°２θ、１８．７±０．２°２θ、１９．２±０．２°２θ、１９．９±０．２°２θ、２２．１±０．２°２θ、２３．４±０．２°２θ、２３．９±０．２°２θ、２４．８±０．２°２θ、２５．２±０．２°２θ、２５．５±０．２°２θ、２７．２±０．２°２θ、及び２９．６±０．２°２θからなる群から選択される２θに関して１つ以上の代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる無水遊離塩基の結晶形態である、先行する実施形態のいずれかに記載の方法。

本明細書において使用される際、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼ及びＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞、マクロファージ、肥満細胞／好塩基球及び血小板を含む、適応及び自然免疫系の選択された細胞において発現される。ＢＴＫは、Ｆｃε受容体（ＩｇＥの場合ＦｃεＲ１）及び活性化Ｆｃγ受容体（ＩｇＧの場合ＦｃγＲ）、並びにＢ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びＢＴＫ阻害剤を介したシグナル伝達のために不可欠である。イブルチニブのようなＢＴＫ阻害剤は、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療のために承認されている（Ｈｅｎｄｒｉｋｓ ｅｔ ａｌ ２０１４）。最近、ＢＴＫの阻害が、インビトロでの肥満細胞及び好塩基球活性化／脱顆粒の阻害並びにＩｇＥ介在性アレルギーを患う患者による皮膚プリックテストにおける膨疹サイズの減少をもたらすことが実証された（Ｓｍｉｌｊｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｒｅｇａｎ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｄｉｓｐｅｎｚａ ｅｔ ａｌ ２０１８）。したがって、ＢＴＫの阻害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性じんましん、アトピー性皮膚炎、喘息、及び原発性シェーグレン症候群を含む様々な自己免疫及び慢性炎症性疾患を治療するための魅力的な治療コンセプトである（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ ２０１３；Ｗｈａｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ ２０１４）。ＢＴＫ阻害剤の例としては、フェネブルチニブなどの非共有結合性、可逆的ＢＴＫ阻害剤、並びにエボブルチニブ、トレブルチニブ、リルザブルチニブ、チラブルチニブ、ブラネブルチニブ、オレラブルチニブ及びレミブルチニブ（ＬＯＵ０６４）などの、ＢＴＫの非共有結合性、不可逆的阻害剤が挙げられる。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を包含し、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、Ｘのみからなってもよく、又は何か追加のものを含んでいてもよく、例えば、Ｘ＋Ｙであってもよい。

本明細書において用いられる際に「薬学的に許容される」という語句は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

数値ｘに関連する「約」という用語は、例えば、＋／－１０％を意味する。数値範囲又は数値のリストの前に使用される場合、「約」という用語は、一連の各数値に適用され、例えば、「約１～５」という語句は、「約１～約５」として解釈されるべきであり、又は、例えば、「約１、２、３、４」という語句は、「約１、約２、約３、約４など」として解釈されるべきである。

本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の方法において使用するための化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に、「薬学的に許容される塩」が挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、典型的に、生物学的に又は他の形で有害でない塩を指す。多くの場合、本発明の方法において使用するための化合物は、アミノ基の存在によって酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。塩の例は、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットに開示されるものである。

本明細書において使用される際、化合物、例えば、ＬＯＵ０６４、又は別の薬剤に関連する「投与する」という用語は、任意の経路、好ましくは、経口投与による、患者へのその化合物の送達を指すのに使用される。

本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照）、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存料（例えば、抗菌剤、抗真菌薬）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定剤、バインダー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香剤、染料など及びそれらの組合せを含む。任意の従来の担体が、有効成分と不適合でない限り、治療用又は医薬組成物／製剤におけるその使用が想定される。

本発明の方法において使用するための化合物の「治療有効量／用量」という用語は、被験体の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を誘発し、又はＨＳの症状を改善し、ＨＳ病態を緩和し、ＨＳの疾患進行を減速するか若しくは遅延させ、又はＨＳを予防する、前記化合物の量を指す。

「治療」又は「治療する」という用語は、被験体又は被験体から単離された組織若しくは細胞株への、ＬＯＵ０６４若しくはその薬学的に許容される塩、又はＬＯＵ０６４若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の適用又は投与として本明細書において定義され、ここで、被験体は、特定の疾患（例えば、ＨＳ）、疾患に関連する症状（例えば、ＨＳの症状）、又は疾患を発症しやすい傾向（該当する場合）を有し、その目的は、疾患の１つ以上の症状を治癒させること（該当する場合）、重症度を軽減すること、そのような症状を緩和、改善すること、疾患を改善すること、疾患の任意の関連症状又は疾患を発症しやすい傾向を軽減若しくは改善することである。「治療」又は「治療する」という用語は、疾患を有する疑いのある被験体並びに病気であるか又は疾患若しくは病状を患っていると診断された被験体を治療することを含む。ある態様において、「治療する」という用語は、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現若しくは進行を遅らせるか又は停止させるか又は減少させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者によって認識できないことがあるものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減又は改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、疾患又は障害を調節することを指す。より特定的に、疾患ＨＳを「治療すること」という用語は、ＨＳ患者における炎症性病変を治療すること（数若しくは品質において又はそれらの体積及びサイズを減少させること）、及び／又はＨＳ患者における膿瘍及び炎症性結節及び／若しくは排膿瘻孔を治療すること、及び／又は瘢痕の量を減少させること、及び／又は瘢痕に関連する機能的制約を緩和することを指す。疾患ＨＳを治療することはまた、ＨＳに関連する疼痛、倦怠感及び／又は掻痒を軽減すること、膿放出を減少させること及び膿放出に関連する臭いを減少させること、及び／又はＨＳ患者についてのクオリティ・オブ・ライフを向上させること、及び／又は労働障害を減少させることを指す。

本明細書において使用される際、疾患又は障害（ＨＳ）の「予防」、「予防する」、「予防すること」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発現若しくは進行を遅延させ、及び若しくは抑制することを指す。より特定的に、疾患ＨＳを「予防すること」という用語は、ＨＳ紅斑及び又は新たな病変が出現するのを防止すること；瘢痕を予防し、瘢痕に関連する機能的制約を防止すること、及び／又は特に、ＨＳのための外科的介入を防止することを指す。

本明細書において使用される際、「被験体の集団」という語句は、このような処置から生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受け得る被験体の群を意味するために使用される。

本明細書において使用される際、「被験体」という用語は、動物を指す。典型的に、動物は、哺乳動物である。被験体はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。特定の実施形態において、被験体は、霊長類である。好ましい実施形態において、被験体は、ヒトである。「被験体」という用語は、それがヒトを指す場合、「患者」と同義的に使用される。

本明細書において使用される際、「ＨＳのための全身治療で以前に治療されていない」及び「治療未経験」という語句は、ＨＳのための全身性薬剤、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、又は生物剤（例えば、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３遮断薬、例えば、ウステキヌマブ及びグセルクマブ又はＴＮＦ－α阻害剤、例えば、アダリムマブ又はインフリキシマブ、又はＩＬ－１７遮断薬、例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ及びブロダルマブ）で以前に処理されていないＨＳ患者を指す。全身性薬剤（すなわち、経口で、注射によるなどで与えられる薬剤）は、全身性薬剤が、患者に送達されるとき、全身的（全身）効果を有する点で、局所用薬剤（例えば、局所薬及び光線療法）と異なる。開示される方法、レジメン、使用、キット、及び医薬組成物のある実施形態において、患者は、ＨＳのための全身治療を以前に投与されていない。

本明細書において使用される際、「ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療された」という語句は、全身性薬剤を用いたＨＳ治療を以前に受けた患者を意味するのに使用される。このような患者は、生物製剤、例えば、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３遮断薬、例えば、ウステキヌマブ及びグセルクマブ又はＴＮＦ－α阻害剤、例えば、インフリキシマブ、又はＩＬ－１７遮断薬、例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ及びブロダルマブで以前に治療された患者、並びに非生物製剤、例えば、全身性免疫抑制剤又は免疫調節剤（例えばシクロスポリン、メトトレキサート及びシクロホスファミド）、レチノイド（イソトレチノインなど）、ダプソン、メトホルミン及び経口亜鉛治療を含む全身治療で以前に治療された患者を含む。本開示のある実施形態において、患者は、ＨＳのための全身性薬剤を以前に投与された。ある実施形態において、患者は、ＨＳのための全身性薬剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）を以前に投与されたが、患者は、ＨＳのための全身性生物製剤（すなわち、生物によって生成される薬物、例えば、抗体、受容体デコイなど）（例えば、セクキヌマブ、ウステキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ、ＴＮＦ α阻害剤（エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブレミケードなど）を以前に投与されていない。この場合、患者は、「生物製剤治療未経験」と称される。ある実施形態において、患者は、生物製剤治療未経験である。

本明細書において使用される際、患者に関連する「選択する」及び「選択された」は、特定の患者が、所定の基準を有する特定の患者に基づいて（によって）、患者のより大きい群から特異的に選択されることを意味するのに使用される。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有する患者に治療を提供することを指し、ここで、その患者は、所定の基準を有する特定の患者に基づいて、患者のより大きい群から特異的に選択される。同様に、「選択的に投与する」は、所定の基準を有する特定の患者に基づいて（によって）、患者のより大きい群から特異的に選択される患者に薬物を投与することを指す。選択する、選択的に治療する、及び、選択的に投与するとは、患者がより大きい群の一員であることのみに基づいた標準的な治療計画が送達されるのではなく、患者の既往歴（例えば、過去の治療的介入、例えば、生物製剤による過去の治療）、生物学（例えば、特定の遺伝子マーカー）、及び／又は兆候（例えば、特定の診断基準を満たさない）に基づいた個別治療が患者に送達されることを意味する。本明細書において使用される治療の方法に関して、選択することは、特定の基準を有する患者の偶然の治療を指すのではなく、特定の基準を有する患者に基づいて、患者に治療を投与するための慎重な選択を指す。したがって、選択的な治療／投与は、患者の既往歴、疾患の症状、及び／又は生物学にかかわらず、特定の疾患を有する全ての患者に特定の薬物を送達する標準的な治療／投与と異なる。ある実施形態において、患者は、ＨＳを有することに基づいて治療のために選択される。

本明細書において使用される際、本発明に関して（特に、特許請求の範囲に関して）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。

本明細書において使用される際の「医薬組合せ」という用語は、２つ以上の有効成分の使用又はそれを混合するか又は組み合わせることから得られる生成物を意味する。本明細書において使用される際の医薬組合せが、有効成分の固定された組合せ及び固定されていない組合せの両方を含むと理解されるべきである。「固定された組合せ（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の組合せパートナーが、単一の実体又は剤形として同時に患者に投与されることを意味する。このような場合のこの用語は、１つの単位剤形（例えば、カプセル、錠剤、又はサシェ）における固定用量の組合せを指す。固定されていない組合せ（ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」又は「パーツのキット」という用語はいずれも、有効成分、例えば、本開示の化合物及び１つ以上の組合せパートナー及び／又は１つ以上の助剤が、特定の時間制限なしに、同時に、並行して又は連続してのいずれかで、別個の実体として独立して患者に投与又は共投与されることを意味し、このような投与は、特に、これらの時間間隔が、組合せパートナーが共同効果、例えば、相加又は相乗効果を示すのを可能にする場合、患者の体内で２つの化合物の治療的に有効なレベルを提供する。「固定されていない組合せ」という用語は、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。したがって、「固定されていない組合せ」という用語は、本明細書に記載される化合物が、互いに独立して、すなわち、同時に又は異なる時点で投与され得るという意味で、特に、投与、使用、組成物又は製剤を定義する。「固定されていない組合せ」という用語は、単剤を、異なる量の有効成分をその中に含有するそれぞれの独立した製剤との１つ以上の固定された組合せ生成物と一緒に、使用することも包含することが理解されるべきである。本明細書に記載される組合せ生成物並びに「固定されていない組合せ」という用語は、有効成分（本明細書に記載される化合物を含む）を包含し、組合せパートナーが、互いに独立して販売されてもいる完全に別個の医薬剤形又は医薬製剤として投与されることがさらに理解されるべきである。固定されていない組合せの使用説明書が、包装、例えば、リーフレットなど、又は医師及び／若しくは医療スタッフに提供される他の情報で提供され、又は提供されてもよい。その際、独立した製剤又は製剤、生成物、若しくは組成物のパーツは、同時に又は時間をずらして投与され得、すなわち、パーツのキットの個々のパーツはそれぞれ、パーツのキットの任意のパーツについて、異なる時点で及び／又は等しい若しくは異なる時間間隔で投与され得る。特に、投与の時間間隔は、パーツの組み合わされた使用により治療される疾患に対する効果が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のみの使用によって得られる効果より大きい／高くなるように選択され；したがって、本明細書に記載される医薬組合せに使用される化合物は、共同で活性である。医薬組合せとして投与される第２の薬剤に対する、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量の比率は、治療される特定の患者亜集団のニーズ、又は例えば、患者の年齢、性別、体重などにより得る単独の患者のニーズにより適合させるために、変更又は調整され得る。

本明細書において用いられる際の「共投与」又は「組み合わされた投与」などの用語は、本明細書に記載される１つ以上の化合物を、選択された組合せパートナーと一緒に、それを必要としている単独の被験体（例えば、患者又は被験体）に投与することを包含することを意味し、化合物が、必ずしも同じ投与経路によって及び／又は同時に投与されるわけではない治療計画を含むことが意図される。

ＬＯＵ０６４
ＬＯＵ０６４（＝Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、ＩＮＮ：レミブルチニブ）は、ブルトン型チロシンキナーゼの選択的阻害のための薬物候補として国際公開第２０１５／０７９４１７ Ａ１号パンフレットに開示される。この化合物は、強力な高選択的な不可逆的共有結合ＢＴＫ阻害剤である。ＢＴＫの不活性な立体構造への結合のため、ＬＯＵ０６４は、優れたキナーゼ選択性を示し、したがって、キナーゼオフターゲット結合を低減し、共有結合阻害により、化合物は、長期の高い全身性化合物曝露の必要なく、強力及び持続的な薬力学的効果を示す（Ａｎｇｓｔ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＬＯＵ０６４（Ｒｅｍｉｂｒｕｔｉｎｉｂ），ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０２０ Ｍａｙ ２８；６３（１０）：５１０２－５１１８）。

本発明の方法において使用するためのＬＯＵ０６４は、式（Ｉ）：

によって表される遊離塩基である。

他の実施形態において、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドは、参照により本明細書に援用される国際公開第２０２０／２３４７７９号パンフレット（実施例１）に開示されるように、遊離塩基の無水結晶形態Ａである。

慢性自発性じんましん（ＣＳＵ）（国際公開第２０２０／２３４７８２ Ａ１号パンフレット）及びシェーグレン症候群（ＳｊＳ）（国際公開第２０２０／２３４７８１ Ａ１号パンフレット）の治療における使用のために既に提案されているＬＯＵ０６４は、ＣＳＵ及びＳｊＳについての第２相臨床試験において現在試験されている。

国際公開第２０２０／２３４７８２ Ａ１号パンフレットにおいて、１０ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇの用量の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与が、ＣＳＵにおいて最大の有効性を達成することが一般に示唆された。

少なくとも中等度に活性な慢性自発性じんましん（ＣＳＵ）を有する、Ｈ_１－抗ヒスタミン剤によるコントロール不十分な患者において１２週間にわたってＬＯＵ０６４の有効性及び安全性を評価する第２ｂ相、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、患者に、ＬＯＵ０６４ １０ｍｇをｑ．ｄ．（１日１回）、３５ｍｇをｑ．ｄ．、１００ｍｇをｑ．ｄ．、１０ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．（１日２回）、２５ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．、１００ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．、又はプラセボ（１：１：１：１：１：１：１の比率）を投与した。２５ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．のレジメンが、他の用量と比較して特に有効であることが分かった。

したがって、２５ｍｇをｂ．ｉ．ｄ．の用量が、ＣＳＵについてのその後の第ＩＩＩ相臨床試験のために選択された。

血液及び／又は組織におけるＢＴＫ占有率は、ＣＳＵ及びＳｊＳ試験などの臨床試験のための用量を選択するための好適なバイオマーカーであることが報告された（国際公開第２０２０／２３４７８２号パンフレット及び国際公開第２０２０／２３４７８１号パンフレット）。

さらに、ＢＴＫ占有率及びＢＴＫ占有率の持続が、雌ラットの血液及び様々な組織において異なることが報告されている（国際公開第２０２０／２３４７８１号パンフレット）。

異なる組織におけるＢＴＫ占有率は、異なる適応症における有効性及び最適な投与量選択に関連する。しかしながら、ＨＳ適応症に関連する全ての組織、ひいてはＨＳを治療又は予防するために浸透される必要がある組織についての現在一致する全体像はない。ラットにおいて報告されるように、ＢＴＫ占有率及びＢＴＫ占有率半減期は、血液及び様々な組織において異なる。

ＢＴＫ占有率半減期は、ターンオーバー速度（ＢＴＫ細胞が再生する能力）に依存する。このようなターンオーバー速度は、各組織で異なり、種特異的である。ＢＴＫ占有率は、同様に種依存的である化合物のＰＫ／ＰＤ特性にさらに依存する。

ＢＴＫ阻害剤は、３つの基本的な作用機序又は経路を介して作用又は介入し得る：
１）ＦｃεＲ１を介したアレルギー性／Ｉ型過敏性の軽減、
２）ＦｃγＲ及び／又はＢＣＲを介した自己反応性／炎症又は３型過敏性におけるＢ細胞自己反応性及び免疫複合体の阻害、
３）ＢＣＲを介した自己抗体病変又は２型過敏性における自己抗体分泌の阻害。

理論に関連していないが、ＢＴＫ阻害は、後者の２つの経路に関連しており、これは、ＨＳが、Ｂ細胞活性に関連していること（Ｒｕｍｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．２０２０、Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）並びに自己抗体の存在によることが示唆されているためである（Ｂｙｒｄ ｅｔ ａｌ（２０１８），Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．；１７９（３）：７９２－７９４、（２０１９），Ｃａｍｏｎａ－Ｒｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．（２０２１）Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｏｃｔ １：Ｓ００２２－２０２Ｘ（２１）０２２８６－７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０２１．０７．１８７）。Ｂ細胞及び形質細胞は、病変組織中の三次リンパ器官に見られる。ＢＴＫターンオーバーは、皮膚肥満細胞と比較して、ＨＳ病変の三次リンパ器官に位置するＢ細胞内で潜在的により高く、十分な標的組織浸透は、線維性組織のリモデリング並びに膿瘍及び瘻管（ｆｉｓｔｕｌａ ｔｒａｃｔ）のため、ＣＳＵと比較してＨＳにおいて達成するのがより困難であることがある。

一方、ＣＳＵは、（ＦｃεＲ１を介した）抗ＩｇＥ抗体の活性によって実証されるように、最初に上述された経路に特に依存する可能性が高く、したがって、ＨＳにおける臨床反応は、ＣＳＵ用量又は他の適応症について開示される任意の用量を用いて予測されないことがある。

したがって、何らかの理論によって制約されるものではないが、ＨＳの治療又は予防のためのＬＯＵ０６４の有効な用量は、潜在的なより高いＢＴＫターンオーバーで、炎症を起こした部分的に線維性のＨＳ病変中のより高い組織濃度を可能にする用量である。

本発明の方法において使用するための医薬組成物
ＢＴＫ阻害剤、すなわち、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせるときに、医薬組成物として使用され得る。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において公知の他の材料を含有し得る。担体の特性は、投与経路に依存する。開示される方法に使用するための医薬組成物は、特定の標的とされる障害の治療のためのさらなる治療剤も含有し得る。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬又は鎮痒剤も含み得る。このようなさらなる要因及び／又は薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との相乗効果を生じるため、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩によって引き起こされる副作用を最小限に抑えるために、医薬組成物に含まれ得る。好ましい実施形態において、開示される方法において使用するための医薬組成物は、約５０ｍｇ～２００ｍｇの１日量、例えば、２５ｍｇｂｉｄ、又は１００ｍｇｂｉｄで、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

経口投与用の好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤の形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口用として意図された組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；バインダー、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、より長い期間にわたって持続的な活性をもたらすため、公知の技術によって被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。経口用の製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が、水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。

開示される方法において使用するための医薬組成物は、従来の方法で製造され得る。一実施形態において、医薬組成物は、経口投与用に提供される。例えば、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；さらに錠剤用に
ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料
と一緒に有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。

したがって、本発明の方法において使用するための医薬組成物は、ＬＯＵ０６４及び１つ以上の薬学的に許容される担体を含み、これはそれぞれ、独立して、充填剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤及び流動促進剤から選択される。

別の実施形態において、好適な医薬組成物、ＬＯＵ０６４は、任意の薬学的に許容される形態で存在し得る。医薬組成物は、錠剤又はカプセル形態であることが好ましいであろう。錠剤は、当該技術分野において公知の方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。ナノサイズ又はマイクロサイズ粒子として医薬組成物／製剤中にＬＯＵ０６４を含むことも好ましいであろう。

ＬＯＵ０６４が、ナノサイズ粒子の形態で医薬製剤中に存在する場合、平均粒度は、１０００ｎｍ未満であり得る。好ましくは、ＬＯＵ０６４の平均粒度は、５００ｎｍ未満、より好ましくは、２５０ｎｍ未満であり得る。

好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４の平均粒度は、約５０ｎｍ～約１０００ｎｍ、又は約５０ｎｍ～約７５０ｎｍ、又は約６０ｎｍ～約５００ｎｍ、又は約７０ｎｍ～約３５０ｎｍ、又は約１００ｎｍ～約１７０ｎｍであり得、より好ましくは、ＬＯＵ０６４の平均粒度は、約１００ｎｍ～約３５０ｎｍ、又は約１１０ｎｍ～約２００ｎｍ、又は約１２０ｎｍ～約１８０ｎｍ又は約１２０ｎｍ～約１６０ｎｍであり得、好ましくは、ＬＯＵ０６４の平均粒度は、約１５０ｎｍ～約２００ｎｍであり得る。

ＬＯＵ０６４が、ナノサイズ粒子の形態で医薬製剤中に存在する場合、経口投与は、好ましくは、１日２回約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量で、より好ましくは、１日２回約１００ｍｇの用量である。

ＬＯＵ０６４が、マイクロサイズ粒子の形態で医薬製剤中に存在する場合、平均粒度は、１～５μｍ又は好ましくは、１．０～１．５μｍであり得る。好ましくは、ＬＯＵ０６４の平均粒度は、１．１～１．３μｍであり得る。

ＬＯＵ０６４が、マイクロサイズ粒子の形態で医薬製剤中に存在する場合、経口投与は、好ましくは、１日２回約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量、例えば１日２回約２５ｍｇの用量である。

好ましい実施形態において、多分散指数（ＰＩ）は、０．０１～０．５、より好ましくは、０．１～０．２、特に、０．１２～０．１４である。好ましい粒度分布が、図５に示される。

上記の平均粒度は、強度で重み付けされる。平均粒度は、動的光散乱によって決定され得る。好ましくは、平均粒度は、光子相関分光法（ＰＣＳ）によって決定される。特に、平均粒度を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌｔｄ．（ＵＫ）製のデバイス「Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ」、Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．１３が使用され得る。

好ましくは、測定が、精製水中０．１ｍＭのＮａＣｌ溶液（１：１０）を用いて湿式分散方法として行われ、ここで、減衰指数（ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ ｉｎｄｅｘ）は、２～９、特に、５である。測定は、好ましくは、２５℃で行われる。測定システムのさらなる好ましい設定は、以下のとおりである：
セル：使い捨てサイジングキュベット
計数率（ｋｃＰｓ）：３１５
持続時間：６０秒
測定位置（ｍｍ）：４．６５。

本発明の一実施形態において、ＬＯＵ０６４組成物は、ヒトへの経口投与のために適合された医薬組成物として、日常的な手順に従って製剤化される。典型的に、経口投与用の組成物は、カプセル剤又は錠剤である。

一実施形態において、ＬＯＵ０６４のための医薬組成物／製剤は、参照により本明細書に援用される米国仮特許出願第６３／１４１５５８号明細書又はそのファミリーメンバー（国際公開第２０２２／１６２５１３号パンフレット）に開示される製剤化に従って製剤化される。

本発明によれば、経口投与用の好適な医薬組成物は、ＬＯＵ０６４及びバインダーを含む。

好適なバインダーとしては、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、セラック、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレン－プロピレングリコールコポリマー、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、バインダーは、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーである。

ＬＯＵ０６４及びバインダーの重量比は、約３：１～約１：３；例えば約３：１、約２：１、約１：１であり得、好ましくは、ＬＯＵ０６４及びバインダーの重量比は、約２：１又は約１：１である。

好ましくは、経口投与用の好適な医薬組成物は、ＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含む。

好適な界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ペルフルオロブタンスルホネート、スルホコハク酸ジオクチル、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。

ＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤の重量比は、約２：１：０．５、又は約２：１：０．１、又は約２：１：０．０８、又は約２：１：０．０５、又は約２：１：０．０４、又は約２：１：０．０３、又は約２：１：０．０２である。好ましくは、ＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤の重量比は、約２：１：０．０８又は約１：１：０．０５である。

特に好ましい実施形態において、経口投与用の好適な医薬組成物は、ＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含み、ここで、バインダーは、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）であり、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であり、ＬＯＵ０６４、コポビドン及びＳＬＳの重量比は、約２：１：０．０８である。ＬＯＵ０６４が、好ましくは、ＰＣＳによって測定した際に約１００ｎｍ～約２００ｎｍの平均粒度を有するナノサイズ粒子の形態でこの医薬組成物中に存在することがさらに特に好ましい。

ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩、若しくはその結晶形態を用いたＨＳの治療又は予防の方法。
必要としている被験体における、ＨＳを治療又は予防するのに使用するための、方法、及びＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩が開示され、本明細書において、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を被験体に投与することを含む。開示される方法に使用するためのＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、インビトロ、エクスビボで使用されるか又は医薬組成物に組み込まれ得、ＨＳ患者（例えば、ヒト患者）を治療するためにインビボで投与され得る。

適切な投与量は、例えば、ＬＯＵ０６４の特定の薬学的に許容される塩、ＬＯＵ０６４の特定の多形形態、患者の体重、投与方法、医薬組成物、並びに治療される病態の性質及び重症度、並びに被験体が受けた過去の治療の性質に応じて変化するであろう。最終的に、担当の医療従事者が、各個々の被験体を治療するＬＯＵ０６４の量を決定するであろう。ある実施形態において、担当の医療従事者は、低用量のＬＯＵ０６４を投与し、被験体の反応を観察し得る。

本開示の一実施形態において、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、毎日約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で経口投与される。

本開示の一実施形態において、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、１日２回約２５ｍｇ～１日２回約１００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、約５０ｍｇ ＢＩＤ又は約１００ｍｇ ＢＩＤの用量で経口投与される。

別の実施形態において、ＬＯＵ０６４は、１日２回約２５ｍｇの用量で経口投与される。

別の実施形態において、ＬＯＵ０６４は、１日２回約１００ｍｇの用量で経口投与される。

本開示の医薬組成物を使用する治療期間は、治療される疾患又は障害の重症度並びに各個々の被験体の病態及び個人的な反応に応じて変化するであろう。ある実施形態において、被験体は、短期間、例えば最大で１週間、例えば最大で２週間、例えば最大で４週間、例えば最大で１２週間、例えば最大で１６週間、例えば最大で２４週間にわたってＬＯＵ０６４を投与される。

ある他の実施形態において、被験体は、好ましくは、長期間にわたってＬＯＵ０６４を投与される（例えばＬＯＵ０６４は、疾患が、その使用を正当化するよう存在する限り、例えば少なくとも６か月、例えば１年間、２年間、３年間、４、年間、１０年間超にわたる全期間で無制限に使用される。ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、最大で５年間、１０年間、１５年間、２０年間又は生涯にわたって使用され得る。好ましい実施形態において、本発明に係るＬＯＵ０６４による治療は、慢性治療である。

ＨＳは、主に、身体の腋窩、鼠径部、乳房下部、肛門性器部、及び会陰部の皮膚間擦部を侵す、慢性の炎症性の瘢痕化状態である。それは、反対型ざ瘡とも呼ばれる。３つの診断基準は、ＨＳの診断を確立する：典型的病変（初期の一次病変における深在性の有痛性結節［隠れた］腫物、又は二次病変における膿瘍、排膿洞、架橋瘢痕、及び「墓石状」開放面皰）；典型的なトポグラフィー（腋窩、鼠径部、生殖器、会陰部及び肛門周囲部、臀部、並びに乳房下部及び乳房間部；並びに慢性化及び再発（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄａｎｂｙ（２０１４）Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｂ．Ａｎｄ Ｇｙｎ ２８：１０１３－１０２７）。ＨＳの身体的な程度は、以下の表１に示される、Ｈｕｒｌｅｙの臨床病期分類を用いて分類され得る：

ＨＳは、毛包性角栓、管断裂、及び二次的炎症からなる。患者は、まず、毛包管の詰まりを生じ、これは、時間と共に管の漏出及び真皮への水平方向の断裂をもたらす。毛包－毛嚢脂腺（ＦＰＳＢ）の修復が失敗した場合、毛包断片は、ＨＳ疾患経過を開始させる３つの反応を刺激する。第１の反応は、自然免疫系によって引き起こされる炎症反応であり、化膿及び組織破壊を引き起こし、異物反応及び広範な瘢痕化をもたらす。第２の反応は、上皮で覆われた洞をもたらし、これは、炎症反応によって引き起こされる破壊を生き延びたＦＰＳＢ単位に由来する幹細胞から生じ得る。第３に、炎症細胞を含有するゲルからなる侵襲性の増殖性のゼラチン状塊が、ほとんどの場合に発生し、上述される上皮で覆われた要素の前駆体と仮定される（Ｍａｒｇｅｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄａｎｂｙ（２０１４）を参照。本明細書において使用される際、「ＨＳ疾患進行を遅らせること」という語句は、上述されるＨＳ疾患経過の局面のいずれか、特に、炎症反応の進行速度を減速させることを意味する。本開示のある実施形態において、ＬＯＵ０６４による治療は、ＨＳ疾患進行を遅らせる。

患者におけるＨＳの再発は、丘疹、膿疱又は炎症性結節、疼痛及び掻痒、膿瘍、排膿、及びそれらの任意の組合せの発生を含む。本明細書において使用される際、「ＨＳ紅斑」（など）は、ベースラインと比べた２つのＡＮの最小の増加を伴う膿瘍及び炎症性結節数（ＡＮ）の少なくとも２５％の増加として定義される。

本開示のある実施形態において、ＬＯＵ０６４による開示される方法に従う治療は、ＨＳ紅斑を予防し、ＨＳ紅斑の重症度を低下させ、及び／又はＨＳ紅斑の頻度を低下させる。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、５％未満、１０％未満、１５％未満又は２０％未満が、最初の１６週間の治療中に紅斑を生じる。

本明細書において使用される際、「ＨＳ紅斑の重症度を低下させること」などの語句は、ＨＳ紅斑の強度を低下させること、例えば、膿瘍及び／若しくは炎症性結節の数及び／若しくはサイズを減少させること、特定の紅斑構成要素の強度を低下させること（例えば、膿瘍及び／又は炎症性結節の数、サイズ、厚さなどを減少させること、皮膚刺激（掻痒、疼痛）などの程度を低下させること）、及び／又は紅斑（又はその構成要素）が持続する時間の量を減少させることを意味する。

本明細書において使用される際、「ＨＳ紅斑の頻度を低下させること」などの語句は、ＨＳ紅斑の発生率を低下させること、例えば、膿瘍及び／又は炎症性結節の発生率を低下させることを意味する。ＨＳ紅斑の頻度を低下させることによって、患者は、より少ないＨＳ再発を生じる。紅斑の発生率は、患者を経時的に監視して、紅斑の罹患率が低下したかどうかを決定することによって評価され得る。

本明細書において使用される際、「ＨＳ紅斑を予防すること」という語句は、将来的なＨＳ紅斑及び／又は紅斑構成要素をなくすことを意味する。

ＨＳ治療の有効性は、ＨＳ病態及び／又はＨＳ臨床反応を測定する様々な公知の方法及び手段を用いて評価され得る。いくつかの例としては、例えば、Ｈｕｒｌｅｙの病期分類、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、修正Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）スコア、皮膚関連の疼痛又は皮膚掻痒を評価するための視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）又は数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍及び炎症性結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ：ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０）、簡易化ＨｉＳＣＲ、ＥｕｒｏＱｕｏｌ－５Ｄ（ＥＱ５Ｄ）、病院不安及びうつ尺度、医療資源活用、化膿性汗腺炎重症度指標（ＨＳＳＩ）、作業生産性指標（ＷＰＩ）、炎症体表面積（ＢＳＡ）、反対型ざ瘡重症度指標（ＡＩＳＩ）などが挙げられる（例えば、Ｄｅｃｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐｒｅｎｓ（２０１６）Ｄｒｕｇｓ ７６：２１５－２２９；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ １６１：８３１－３９；Ｃｈｉｒｉｃｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｗｏｕｎｄｓ ２７（１０）：２５８－２６４を参照）。ある実施形態において、本明細書に開示される本発明の方法の有効性は、ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、重症度評価スコアリングスコア（ＳＡＨＳ）、スコア数値評価スケール（ＮＲＳ）（掻痒若しくは疼痛）、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、膿瘍及び炎症性結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ、すなわち、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）、及び／又は簡易化ＨｉＳＣＲによって評価され得る。好ましくは、本明細書に開示されるＨＳ治療の有効性は、膿瘍及び炎症性結節の合計に基づくＨＳ臨床反応（ＨｉＳＣＲ、すなわち、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）、及び／又は簡易化ＨｉＳＣＲによって評価され得る。

ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＨｉＳＣＲを達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％又は少なくとも７０％が、１６週目までに、以下：
－ＨｉＳＣＲ５０；
－ＨｉＳＣＲ７５；
－ＨｉＳＣＲ９０；又は
－簡易化ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）；好ましくは、２ＨｉＳＣＲ
のうちの少なくとも１つを達成する。

他の実施形態において、本明細書に開示されるＨＳ治療の有効性は、治療の１６週目までの、治療された患者におけるレスポンダーの割合（すなわち、本発明の化合物によるＨＳ治療に対して、ＨｉＳＣＲ反応（ＨｉＳＣＲ、すなわち、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５、ＨｉＳＣＲ９０又はｓＨｉＳＣＲ反応）を達成する患者）と、プラセボ治療された患者におけるレスポンダーの割合との差によって測定され得る。ある実施形態において、ＨｉＳＣＲ（ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５、ＨｉＳＣＲ９０又はｓＨｉＳＣＲ）によって測定した際のレスポンダーの割合のこの差は、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％又は少なくとも３５％である。

治療反応についての好ましいスコアリングシステムは、ＨｉＳＣＲ（ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０）、簡易化ＨｉＳＣＲ、疼痛又は皮膚掻痒ＮＲＳ（例えば疼痛ＮＲＳ３０又は皮膚掻痒ＮＲＳ３０）、重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）、ＨＳ－ＰＧＡ、炎症病変数（膿瘍、炎症性結節、及び／又は排膿瘻孔の数）、ＩＳＨ４及びＤＬＱＩである。

化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）は、ＨＳ治療に対する臨床反応の尺度である。治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ５０反応は、以下のとおりである：１）膿瘍及び炎症性結節の少なくとも５０％の減少（ＡＮ５０）、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。

ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＨｉＳＣＲ５０を達成する。

ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％が、治療の１６週目までにＨｉＳＣＲ５０を達成する。

本明細書において使用される際、「簡易化ＨｉＳＣＲ」又は「ｓＨｉＳＣＲ」は、病変の進行を評価する場合にベースラインに対する膿瘍計数を含まない修正ＨｉＳＣＲを指す。好ましい実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して簡易化ＨｉＳＣＲを達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％が、治療の１６週目までに簡易化ＨｉＳＣＲを達成する。

治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ７５反応は、以下のとおりである：１）膿瘍及び炎症性結節の少なくとも７５％の減少、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。

治療に対する（ベースラインと比較した）ＨｉＳＣＲ９０反応は、以下のとおりである：１）膿瘍及び炎症性結節の少なくとも９０％の減少、及び２）膿瘍の数の増加なし、及び３）排膿瘻孔の数の増加なし。

好ましい実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０を達成する。

ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％が、治療の１６週目までにＨｉＳＣＲ７５を達成する。

ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、又は少なくとも７０％が、治療の１６週目までにＨｉＳＣＲ９０を達成する。

疼痛は、数値評価スケール（ＮＲＳ）を用いて評価され得る。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善された疼痛ＮＲＳを達成する。疼痛ＮＲＳ３０は、疼痛の少なくとも３０％の軽減及び３以上のベースラインスコアを有する患者におけるベースラインからの、皮膚疼痛の患者総合評価（ＰＧＡ）におけるベースラインからの少なくとも１単位の低下として定義される。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応してＮＲＳ３０を達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％が、治療の１６週目までにＮＲＳ３０を達成する。この実施形態の好ましい態様において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも３０％が、治療の１６週目までにＮＲＳ３０を達成する。ある実施形態において、権利請求される方法に従う治療に反応して、患者は、最初の投与の１週間又は２週間後程度で、ＶＡＳ又はＮＲＳ、好ましく、ＮＲＳによって測定した際、疼痛の軽減を生じる。

重症度評価スコアリングシステム（ＳＡＨＳ）は、Ｈａｓｓａｍ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（２０１８），１５４（３）：３３０－３３５に記載されている。ＨＳの重症度は、ＳＡＨＳスコアによって評価され得、それについて以下の項目が調べられる：病変領域の数（左腋窩、右腋窩、左乳腺下、右乳腺下、乳房間又は胸部、腹部、恥丘、左鼠径部、右鼠径部、生殖器、肛門周囲又は会陰部、左臀部、右臀部、及びその他［例えば、頸部、耳介後方］）、瘻孔以外の炎症性及び／又は有痛性病変（ＩＬＯＦ）の数、及び瘻孔の数。医師によって評価されるこれらの項目は、患者によって報告される２つの項目によって完成された：患者は、新しい腫物の数又は過去４週間の間に広がった既存の腫物の数について尋ねられ、患者の日常活動（例えば、座る、動く、又は作業する）中の最も症候性の病変の疼痛の現在の重症度（ＮＲＳ）を数値評価スケールで評価することを求められた。ＳＡＨＳスコアは、上記の全ての収集された情報の複合スコアである。ＨＳの軽症症例は、４以下のＳＡＨＳスコアによって定義される。中等度のＨＳは、５～８のＳＡＳＨスコアによって定義され、ＨＳの重症症例は、９以上のＳＡＳＨによって定義される。

ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善されたＳＡＨＳスコアを達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも１ポイントの低下を達成する。他の実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＳＡＨＳスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下又は少なくとも３ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＳＡＨＳスコアは、ＬＯＵ０６４による治療前に、ベースラインで少なくとも４であった。

国際化膿性汗腺炎重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）は、臨床試験又は実生活条件で使用され得る、ＨＳ重症度を動的に評価するための臨床的に確立された手段である（Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１７）；Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．；１７７（５）：１４０１－９．）。この手段に従うＨＳの重症度は、このスキームに従って個々のＨＳ病変を合計することによって評価される：
結節の数×１＋
膿瘍の数×２＋
排膿路（瘻孔／洞）の数×４

次に、ＨＳの重症度は、以下として定義される：
軽度ＨＳ：≦３ポイント
中等度ＨＳ：４～１０ポイント
重度ＨＳ：≧１１ポイント

ＨＳ病変の定義は、以下のとおりである：結節（炎症性結節）は、＞１０ｍｍの直径を有する、隆起した、３次元の、円形の、浸潤した病変である。膿瘍は、紅斑部によって囲まれる、＞１０ｍｍの直径を有する、柔らかいが波動性の腫瘤であり；膿瘍の中心に膿を含む。排膿路は、可変の長さ及び深さの、隆起した、柔らかいが波動性の縦方向の腫瘤であり、皮膚表面で終端し、液体が漏出することがある。瘻孔及び洞は、排膿路の例である。

ある実施形態において、ＨＳ患者は、改善されたＩＨＳ４スコア（すなわち、低下）を達成する。

ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＩＨＳ４スコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下を達成する。他の実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＩＨＳ４スコアの、ベースラインからの少なくとも３ポイントの低下又は少なくとも４ポイントの低下を達成する。

ＤＬＱＩは、最も確立された皮膚科の生活の質の測定手段である。それは、前週の間の感情及び日常生活活動の様々な局面に対する皮膚疾患に関する質問からなる。各質問は、０（全くそうではない）～３（非常にそうである）で採点される。合計３０ポイントが最大スコアであり、ここで、０～１は、患者の生活に対して、影響なし、２～５は小さい、６～１０は中程度の、１１～２０は非常に大きい、２１～３０は極めて大きい影響であると見なされる（Ｆｉｎｌａｙ ａｎｄ Ｋｈａｎ（１９９４）Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９：２１０－１６を参照）。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善されたＤＬＱＩを達成する。

ある実施形態において、権利請求される方法に従う治療に反応して、患者は、最初の投与の１週間又は２週間後程度で、標準ＣＲＰアッセイ又は高感度ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ）アッセイによって測定した際のＣＲＰの減少を生じる。本明細書において使用される際、「Ｃ－反応性タンパク」及び「ＣＲＰ」は、血清Ｃ－反応性タンパク、すなわち、炎症に対する急性期反応の指標として一般的に使用される血漿タンパク質を指す。血漿中のＣＲＰのレベルは、任意の濃度、例えば、ｍｇ／ｄｌ、ｎｍｏｌ／Ｌで示され得る。ＣＲＰのレベルは、様々な標準アッセイ、例えば、放射免疫拡散法、エレクトロイムノアッセイ、免疫比濁法、ＥＬＩＳＡ、比濁法、蛍光偏光イムノアッセイ、及びレーザーネフェロメトリーによって測定され得る。ＣＲＰについての検査は、標準ＣＲＰ検査又は高感度ＣＲＰ（ｈｓ－ＣＲＰ）検査（すなわち、レーザーネフェロメトリーを用いて試料中の低レベルのＣＲＰを測定することが可能な高感度検査）を用い得る。ＣＲＰのレベルを検出するためのキットは、様々な企業、例えば、Ｃａｌｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｂａｚｙｍｅ、ＤＡＤＥ Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ａｂｎｏｖａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｎｉａｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏ－Ｑｕａｎｔ Ｉｎｃ．、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓなどから購入することができる。

Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコア（ＨＳスコア、又はＨＳＳとも呼ばれる）は、ＨＳ患者における病変領域、結節、及び瘻孔を計数することによって付けられる（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １４９：２１１－１３）。修正Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳスコアは、使用をより実用的にする少しの簡易化、例えば、スコアに含めるより少ない特定の病変、各パラメータについて与えられるポイントの数の変更などを行うことによる、元のバージョンのＨＳＳの修正版である（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６１：８３１－８３９）。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善された修正Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＨＳを達成する。

ＨＳ医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）は、ＨＳ病変（すなわち、膿瘍、排膿瘻孔、炎症性結節、及び非炎症性結節）の数に基づく６段階の評価スケール（スコアは、０～５の範囲である）である。（Ｋｉｍｂａｌｌ ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ Ｆ，Ａｄａｍｓ Ｄ ｅｔ ａｌ Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ：ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１２；１５７：８４６－８５５）。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善されたＨＳ－ＰＧＡを達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して、ＨＳ－ＰＧＡスコアの、ベースラインからの少なくとも２ポイントの低下を達成する。好ましくは、ＨＳ－ＰＧＡスコアは、ＬＯＵ０６４による治療前に、ベースラインで少なくとも３であった。

ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、１６週目までに治療に反応した患者（例えば、１６週目までにＨｉＳＣＲ（例えばＨｉＳＣＲ５０；ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）又は簡易化ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％が、治療の終了の３か月後又は治療の終了の６か月後、又は治療の終了の１２か月後に、反応を持続していた。この実施形態の別の態様において、１６週目までに治療に反応した患者（例えば、１６週目までにＨｉＳＣＲ（例えばＨｉＳＣＲ５０；ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）又は簡易化ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも４０％又は患者の少なくとも５０％が、治療の終了の３か月後に反応を持続していた。好ましくは、１６週目までに治療に反応した患者（例えば、１６週目までにＨｉＳＣＲ（例えばＨｉＳＣＲ５０；ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）又は簡易化ＨｉＳＣＲを達成する患者）の少なくとも７０％が、治療の終了の３か月後に反応を持続していた。本明細書において使用される際、「持続した」という用語は、転帰又は目標（例えば、疼痛軽減、炎症軽減）が、所与の時間にわたって実質的に維持されることを意味する。

病変関連の掻痒は、患者調査によって評価され得る。患者は、病変関連の掻痒を０（掻痒なし）～１０（考えられるより悪い掻痒）で評価することを求められる。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、掻痒スコアは、少なくとも２ポイント、好ましくは、少なくとも３ポイント改善される。さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。

病変関連の掻痒はまた、掻痒数値スケール（ＮＲＳ）によって評価され得る。掻痒は、ＨＳ患者の大部分によって報告される（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ（２０２１）Ｉｔｃｈ ａｎｄ ｐａｉｎ ｂｙ ｌｅｓｉｏｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．；６０（２）：ｅ５６－ｅ５９）。ＮＲＳは、応答者が、彼らの皮膚疾患関連の掻痒の強度を最もよく反映する整数（１１段階評価で０～１０の整数）を選択する視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）のセグメント化された数値バージョンである（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０２１），．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０２１ Ｊａｎ；３５（１）：５０－６１）。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して改善された皮膚ＮＲＳを達成する。掻痒ＮＲＳ３０は、ベースラインからの皮膚掻痒の少なくとも３０％の軽減として定義される。ある実施形態において、ＨＳ患者は、ＨＳ治療に反応して皮膚ＮＲＳ３０を達成する。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、又は少なくとも６０％が、治療の１６週目までに皮膚ＮＲＳ３０を達成する。この実施形態の好ましい態様において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、少なくとも３０％が、治療の１６週目までに皮膚ＮＲＳ３０を達成する。ある実施形態において、権利請求される方法に従う治療に反応して、患者は、最初の投与の１週間又は２週間後程度で、皮膚ＮＲＳによって測定した際の、皮膚掻痒の軽減を生じる。

病変の排膿によって引き起こされる臭いは、患者調査によって評価され得る。患者は、病変の排膿によって引き起こされる臭いを、１（臭いなし）、２（少しの臭い）、３（中程度の臭い）から４（かなりの臭い）で評価することを求められる。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、掻痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは、少なくとも２ポイント改善される。さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。

仕事を完了する能力についてのＨＳに対する影響は、患者調査によって評価され得る。患者は、ＨＳが仕事を完了する能力にどの程度影響を与えるかを、１（全くなし）、２（少し）、３（中程度に）、４（大いに）から５（仕事が全くできない）で評価することを求められる。ある実施形態において、ＨＳ患者の集団が、開示される方法に従って治療される場合、掻痒スコアは、少なくとも１ポイント、好ましくは、少なくとも２ポイント改善される。さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との差は、少なくとも１ポイントである。

安全性
最大で６００ｍｇの単回投与及びさらに最大で１８日間にわたる１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．のＬＯＵ０６４の短期間の安全性が、第Ｉ相臨床試験において示された。しかしながら、長期（すなわち、５２週超）の安全性に関連するデータは、現時点で入手可能でない。

共有結合不可逆的ＢＴＫ阻害剤エボブルチニブ及びトレブルチニブで観察された用量制限副作用を考慮すると、エボブルチニブは、第ＩＩ相臨床試験において７５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量で既に用量制限肝酵素上昇を示し、トレブルチニブは、用量制限下痢を示し（Ｂｅｃｋｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ；１３，３２５－３３６；Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３８０（２５）：２４０６－１７，Ｓｍｉｔｈ Ｐ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０１９，ＡＣＴＲＩＭＳ Ｆｏｒｕｍ，Ｆｅｂ ２８，２０１９，Ｐ０７２）、これらの有害事象の発生の有意な増加が、長期間（最大で５２週間）にわたる１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の高用量でもＬＯＵ０６４で見られなかったことは有望なことである。特に、ＬＯＵ０６４は、長期間（最大で５２週間）にわたって１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の用量でいずれの用量制限肝酵素上昇及び他のオフターゲット効果も誘発しない。したがって、ＬＯＵ０６４は、長期の治療に適している。

したがって、本発明の一目的は、記載される方法において使用するためのＬＯＵ０６４であり、ここで、治療の１２週まで、２４週まで又は５２週まで、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、及びリパーゼのレベルは、治療の開始時のベースラインレベルと比較して１０％を超えて変化しない。

したがって、ＬＯＵ０６４は、ＨＳを効率的に治療するだけでなく、特に、治療が長期間にわたって維持される場合、他のＢＴＫ阻害剤と比較して、特に、アカラブルチニブと比較して、より良好な安全性プロファイルも有することが特に意外であった。例えば、主に、血液悪性疾患の治療のために現在承認されているＢＴＫ阻害剤（イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザヌブルチニブ）は、既知の安全性の障害を有する。主要な安全性の障害としては、感染症、血小板機能に対する影響（出血のリスク）、及び血球減少が挙げられる。１つ以上の承認されたＢＴＫｉｓについての他の安全性への懸念としては、心不整脈（心房細動及び粗動）及び、イブルチニブのみについて、心不全及び高血圧症が挙げられる。

したがって、本発明の好ましい実施形態において、ＨＳを治療するのに使用するためのＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、長期の治療に使用される。長期の治療という用語は、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩が、長期間にわたって使用されることを示す。例えば、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、６か月、１０か月、１年間、２年間、３年間、４年間、１０年間超にわたって安全に使用され得る。ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、最大で２年間、５年間、１０年間、１５年間、２０年間又は生涯にわたって使用され得る。

一実施形態において、ＬＯＵ０６４は、ＨＳを効率的に治療するだけでなく、以下の特徴：
－ 感染症のリスクの臨床的に関連する増加なし、
－ 大量出血の臨床的に関連する増加なし、
－ 肝酵素の臨床的に関連する上昇なし
のうちの１つ以上を含む安全性プロファイルを有し；このような長期の治療を可能にする。

組合せ：
開示される方法に使用するための医薬組成物は、特定の標的とされる障害の治療のためのさらなる治療剤も含有し得る。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含み得る。このようなさらなる要因及び／又は薬剤は、本明細書に記載されるＬＯＵ０６４との相乗効果を生じるために、医薬組成物に含まれ得る。

様々な治療法が、ＨＳの治療の際に、ＬＯＵ０６４と有益に組み合わされ得る。

したがって、ＬＯＵ０６４は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前又はその後、投与され得る。本発明の方法に使用するためのＬＯＵ０６４は、同じ若しくは異なる投与経路によって別々に、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。

一実施形態において、本発明は、被験体におけるＨＳを治療又は予防する方法であって、治療法における同時の、別個の又は連続した使用のための組み合わされた製剤として、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４及び少なくとも１つの他の治療剤を被験体に投与することを含む方法に関する。任意に、本発明の方法に使用するための医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。

本発明の方法に使用するための組み合わされた製剤として提供される生成物は、同じ医薬組成物中で一緒にＬＯＵ０６４及び他の治療剤を含むか、又は別個の形態、例えばキットの形態でＬＯＵ０６４及び他の治療剤を含む組成物を含む。

一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を含有する）を含む、本発明の方法に使用するためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、又は分解された箔パケットなどの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。

本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するための、例えば、経口及び非経口の異なる剤形を投与するのに使用され得る。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的に、投与指示書を含む。

本発明の組合せ治療において、ＬＯＵ０６４及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、ＬＯＵ０６４及び他の治療薬は、（ｉ）医師への組合せ生成物の発表の前に（例えば、本発明の方法に使用するための化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身で（又は医師の指導の下で）（ｉｉｉ）例えば、ＬＯＵ０６４及び他の治療剤の連続投与中に患者自身で、組合せ治療へと一緒にされ得る。

したがって、本発明は、ＨＳを治療又は予防するための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、薬剤は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、薬剤は、投与されるＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩である。

本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法に使用するための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、別の治療剤と共に投与するために調製される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法に使用するための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩と共に投与するために調製される。

本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法に使用するための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記化合物は、別の治療剤と共に投与される。本発明はまた、ＨＳを治療又は予防する方法に使用するための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩と共に投与される。

本発明はまた、ＨＳの治療及び／又は予防を必要としている患者においてＨＳを治療及び／又は予防するための、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、患者は、別の治療剤で以前に（例えば、２４時間以内に）治療されている。本発明はまた、必要としている患者におけるＨＳを治療又は予防するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩で以前に（例えば、２４時間以内に）治療されている。

このような組合せ治療は、局所治療（クリーム［非ステロイド性又はステロイド性］、洗浄薬、消毒薬）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質、又は化学物質による）、消毒薬、光線力学的療法、及び外科的介入（レーザー、排膿又は切開、切除）を含む。

経口抗生物質の例は、テトラサイクリン及びクリンダマイシン及びリファンピシンである。

ＬＯＵ０６４と共に使用するための局所ＨＳ剤の非限定的な例としては、過酸化ベンゾイル、局所ステロイドクリーム、アミノグリコシド系の局所抗生物質、例えば、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、及びエリスロマイシン、レゾルシノールクリーム、ヨウ素スクラブ、及びクロルヘキシジンが挙げられる。

ＬＯＵ０６４と共に使用するための全身治療に使用されるＨＳ剤の非限定的な例としては、ＩＬ－１７アンタゴニスト（イキセキズマブ、ブロダルマブ、セクキヌマブＣＪＭ１１２）、同様にＩＬ１７Ａ／Ｆアンタゴニスト（ビメキズマブなど）又はＩＬ１７Ｃアンタゴニスト（ＭＯＲ１０６など）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）遮断薬（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）など）、インターロイキン１２／２３遮断薬（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）、タソシチニブ、及びブリアキヌマブなど）、ＩＬ－２３遮断薬（グセルクマブ、チルドラキズマブ及びリサンキズマブなど）ｐ１９阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアプレミラスト若しくはＯｔｅｚｌａ（登録商標）、又はロフルミラストなどのその他）、補体経路阻害剤、例えばＢ因子阻害剤（例えば、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示される化合物、又は４－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル）安息香酸としても知られているＬＮＰ０２３）、Ｃ５ａ阻害剤（ＩＦＸ－００１又はビロベリマブ又はＡｖａｃｏｐａｎとしても知られているＣＣＸ１６８、若しくはＢＤＢ００１など）、ＩＬ－１アンタゴニスト（カナキヌマブ、ゲボキズマブ、リロナセプト、アナキンラ、若しくはベルメキマブ）、又は二重特異性抗体、例えばＭＡＳ８２５若しくはルチキズマブ（ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１ａ）、インフラマソーム阻害剤、例えばＮＬＲＰ３及びＮＬＲＰ５阻害剤、ＣＸＣＲ１／２阻害剤、ＩＬ－１８アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－３６アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＴＬＡ４アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、Ｂ細胞枯渇剤（特に、ＣＤ２０アンタゴニスト、例えばリツキシマブ、並びにＢＡＦＦ－Ｒ、例えばイアナルマブ、及びＣＤ４０アンタゴニスト、例えばイスカリマブ（ＣＦＺ５３３））、ＩＬ－２１アンタゴニスト、ＩＬ－２２アンタゴニスト、ＩＬ－３６又はＩＬ－３６Ｒアンタゴニスト、ＧＣＳＦ阻害剤、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＣＸＣＬアンタゴニスト、ＭＫ－２阻害剤、例えばズンセメチニブ、ＩＲＡＫ４阻害剤又はＩＲＡＫ４分解剤（ＳＡＲ４４６５６など）、ＬＴＡ４Ｈ阻害剤、Ｓ１Ｐ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、例えばフォスタマチニブ、ＭＭＰアンタゴニスト、及びデフェンシンアンタゴニスト（例えば、受容体デコイ、アンタゴニスト抗体など）、並びに広域の経口ＪＡＫ阻害剤（汎ＪＡＫｉ）又はより特異的なＴＹＫ２又はＪＡＫ １、ＪＡＫ２若しくはＪＡＫ ３阻害剤が挙げられる（より特異的／選択的なＪＡＫ／ＴＹＫ阻害剤としては、例えばアロステリック阻害剤、例えばデュークラバシチニブ（ｄｅｕｃｒａｙａｃｉｔｉｎｉｂ）又は触媒阻害剤が挙げられる）。

ＨＳの治療の際に、ＬＯＵ０６４と組み合わせて使用するためのさらなるＨＳ剤としては、レチノイド、例えばアシトレチン（例えば、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（登録商標））及びイソトレチノイン、免疫系抑制剤（例えば、ラパマイシン、Ｔ細胞遮断薬［例えば、Ａｍｅｖｉｖｅ（登録商標）（アレファセプト）及びＲａｐｔｉｖａ（登録商標）［エファリズマブ］）シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、レフルノミド、タクロリムスなど）、ヒドロキシウレア（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、スルファサラジン、６－チオグアニン、フマレート（例えば、フマル酸ジメチル及びフマル酸エステル）、アザチオプリン、コルヒチン、アリトレチノイン、ステロイド、コルチコステロイド、セルトリズマブ、モメタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ボツリヌス毒素、トリアムシノロン、ＩＦＸ－１（ＩｎｆｌａＲｘ）、ＬＹ－３０４１６５８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＴＥ－２２３２（Ｉｍｍｕｎｗｏｒｋ）、ＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ阻害剤、処方箋の麻薬、ケトプロフェン、コデイン、ガバペンチン、プレガバリン、ゲンタニル（ｇｅｎｔａｎｙｌ）、抗生物質（局所、経口、静脈内（ＩＶ））（例えば、クリンダマイシン、リファンピン、テトラサイクリン、サレサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、セフトリアキソン、モキシフロキサシン、メトロニダゾール、別々に又は組合せとして）、コルチコステロイド（注射用又は経口）、抗アンドロゲン／ホルモン療法（経口避妊薬、スピロノラクトン、フィナステリド、デュタステリド、プロゲステロンＩＵＤ、酢酸シプロテロン、エチニルエストラジオール、ゲストデン、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ドロスピレノン、スピロノラクトン）、トリアムシノロンアセトニド、ＭＥＤＩ８９６８、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、メトホルミン、アダパレン、アゼライン酸及び亜鉛が挙げられる。

開示されるキット、方法、及び使用に使用するための好ましい組合せは、ＰＤＥ４ｉ及びＪＡＫｉ、並びに抗生物質（全て経口用）を含む。

組み合わせて使用するためのＪＡＫ阻害剤の例は、ＢＭＳ９８６１６５、ＩＮＣＢ０５４７０７、ルキソリチニブ、アブロシチニブ、トファシチニブ及びバリシチニブである。ＪＡＫ阻害剤の他の例は、国際公開第２０１７／０８９９８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０５５５５０号パンフレット及び国際公開第２０１８／０５５５５１号パンフレットに開示される化合物である。

当業者は、ＬＯＵ０６４との共送達のための上記のＨＳ剤の適切な投与量を理解することができるであろう。

ＬＯＵ０６４経口薬物曝露が、ＣＹＰ３Ａ阻害剤、特に、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤、例えば強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共に投与される場合、数倍増加され得ることが予想される。同様に、ＣＹＰ４Ａの、例えばＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤は、曝露を著しく減少させ、ＬＯＵ０６４の有効性の低下をもたらし得る。ＬＯＵ０６４のこれらの特性は、ＨＳの治療だけでなく、任意のＢＴＫ介在性の病態のための治療及び／又は予防にも関連する。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤又はＣＹＰ３Ａ誘導剤は、ＦＤＡ ２０２０ガイドラインに従って定義される。したがって、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えばＣＹＰ３Ａ４阻害剤）は、ＬＯＵ０６４との共投与後、ＬＯＵ０６４単独の投与と比較して、５倍超の曲線下面積（ＡＵＣ）の増加又はクリアランスの８０％超の減少をもたらす阻害剤である。強力なＣＹＰ３Ａ誘導剤（例えば強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤）は、ＬＯＵ０６４との共投与後、ＬＯＵ０６４単独の投与と比較して、ＡＵＣを８０％以上だけ（例えば８５％だけ、９０％だけ、９５％だけ）減少させる誘導剤である。

強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤及び／又は誘導剤、例えば強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤及び／又は誘導剤との同時投与は、おそらくＬＯＵ０６４薬物曝露の大きな変化を引き起こし得、回避されるべきである。強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤としては、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コビシスタット、コニバプタン、ダノプレビル／リトナビル、ダルナビル／リトナビル、エルビテグラビル／リトナビル、イデラリシブ、インジナビル、インジナビル／リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ＬＣＬ１６１、ロピナビル／リトナビル、ミベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、サキナビル／リトナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、チプラナビル／リトナビル、トロレアンドマイシン、Ｖｉｅｋｉｒａ ｐａｃｋ又は／及びボリコナゾールから選択される薬物が挙げられる。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、グレープフルーツ果汁にも含まれ得る。

したがって、別の好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４は、例えば、本明細書において上に定義されるように、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤及び／又は誘導剤と同時に投与されない。

ＬＯＵ０６４が、それらの曝露及び有効性に対する大きな影響なく、エチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルなどの経口避妊薬と共投与され得ることがさらに分かっている。したがって、好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４は、経口避妊薬と共投与される。

共有結合不可逆的ＢＴＫ阻害剤として、ＬＯＵ０６４は、デノボタンパク質合成によって相殺されるＢＴＫの不可逆的阻害によって作用する。したがって、何らかの理論によって制約されるのを望むものではないが、Ｂ細胞枯渇後のＢ細胞プールの再構成は、数か月かかり得るが、ＢＴＫ阻害後のＢ細胞機能の回復は、中止の直後、特に、数日以内に達成され得ると考えられる。したがって、必要である場合、この治療法は、迅速に停止され得、それにより、予期せぬ状況が生じた場合に、臨床医及び患者に、より容易で及びより速い反応能力を与える。

特に、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックを考慮すると、Ｂ細胞枯渇患者は、感染症のより高いリスクを有する。さらに、完全に機能的な適応免疫応答がないことは、より重篤な経過につながる可能性が高い。

しかしながら、ＬＯＵ０６４は、Ｂ細胞のプールの枯渇をもたらさないため、治療の停止は、完全なＢ細胞機能の迅速な回復につながる。これは、患者及び治療担当医師が、感染又はワクチン接種の要件、特に、生ワクチン及び弱毒化ワクチンによるワクチン接種に迅速に対応する可能性を与える。

本発明によれば、ＬＯＵ０６４は、感染中、例えばＣＯＶＩＤ－１９感染中に投与され得る。したがって、ＬＯＵ０６４投与は、感染中、例えばＣＯＶＩＤ－１９感染中に継続され得る。

好ましくは、ＬＯＵ０６４投与は、感染が解消されるまで、活動性感染、例えばＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において遅延される。

したがって、本発明の一実施形態は、ＣＯＶＩＤ－１９に急性感染したか又は以前に感染した患者が治療される、ＨＳの治療に使用するためのＬＯＵ０６４に関する。

さらなる実施形態において、ＬＯＵ０６４治療は、ＣＯＶＩＤ－１９感染中に継続される。

好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４治療は、ＣＯＶＩＤ－１９感染中に中断され、感染を克服した後、継続される。

本発明のさらに他の実施形態は、患者が、ＬＯＵ０６４治療中にワクチン接種される、ＨＳの治療に使用するためのＬＯＵ０６４に関する。或いは、患者は、非生ワクチンにより、ＬＯＵ０６４治療中にワクチン接種され得る。一実施形態において、患者は、ＬＯＵ０６４治療中に（例えばＬＯＵ０６４治療を開始した１５日後の時点で）４価インフルエンザワクチン、ＰＰＶ－２３ワクチン又はＫＬＨ新抗原ワクチンを接種される。この実施形態の一態様において、４価インフルエンザワクチンを投与される患者は、ベースラインと比較してワクチン接種の２８日後の時点で、抗血球凝集素抗体力価の＞４倍の増加によって定義されるような応答を達成する。この実施形態の別の態様において、ＰＰＶ－２３ワクチンを投与される患者は、ベースラインと比較してワクチン接種の２８日後にＩｇＧ力価の＞２倍の増加を達成する。さらに別の実施形態において、ＫＬＨ新抗原ワクチンを投与される患者は、ワクチン接種の２８日後に抗ＫＬＨ ＩｇＧ及びＩｇＭ力価によって測定した際にＴ細胞依存性抗体反応を達成する。

本発明の別の実施形態は、ＬＯＵ０６４治療が、ワクチン接種のために中止され、特に、ＬＯＵ０６４治療が、ワクチン接種の５～１０日前、例えば７又は８日前、好ましくは、６週間前に中止され、ワクチン接種後、例えば、ワクチン接種の５～２０日後、好ましくは、５～１０日後、又は最も好ましくは、１０～１５日後に継続される、ＨＳの治療に使用するためのＬＯＵ０６４に関する。代替的な実施形態において、ワクチン接種は、生ワクチン及び／又は弱毒化ワクチンによるワクチン接種である。この実施形態の特定の態様において、患者は、ＬＯＵ０６４治療を中止した後（例えばＬＯＵ０６４治療を中止した５～１０日後又は７又は８日後）、４価インフルエンザワクチン、ＰＰＶ－２３ワクチン又はＫＬＨ新抗原ワクチンを接種される。この実施形態の一態様において、４価インフルエンザワクチンを投与される患者は、ベースラインと比較してワクチン接種の２８日後の時点で抗血球凝集素抗体力価の＞４倍の増加によって定義されるような応答を達成する。この実施形態の別の態様において、ＰＰＶ－２３ワクチンを投与される患者は、ＩｇＧ力価ベースラインと比較してワクチン接種の２８日後に＞２倍の増加を達成する。さらに別の実施形態において、ＫＬＨ新抗原ワクチンを投与される患者は、ワクチン接種の２８日後に抗ＫＬＨ ＩｇＧ及びＩｇＭ力価によって測定した際にＴ細胞依存性抗体反応を達成する。その後、ＬＯＵ０６４治療が、ワクチン接種の２９日後に開始して継続される。

ＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩は、好都合に経口投与される。本開示の医薬組成物を用いた経口治療の期間は、治療される疾患及び病態の重症度並びに各個々の患者の個人的な反応に応じて変化するであろう。医療従事者は、本開示の医薬組成物を用いた、経口治療の適切な期間及び治療の投与のタイミングを決定するであろう。ある実施形態において、患者は、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間にわたって、権利請求される方法に従ってＨＳを治療される。ある実施形態において、患者は、慢性使用においてＨＳを治療される。

一実施形態において、ＨＳの予防又は治療に使用するための本発明の医薬組成物は、約５０～７０ｋｇの被験体について、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物の治療的に有効な投与量は、被験体の種、体重、年齢及び個々の病態、造影剤腎症障害の重症度に依存する。通常の技能の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防し、治療し、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

好ましい製剤は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇのＬＯＵ０６４、並びに充填剤、崩壊剤、バインダー、及び任意に滑沢剤及び流動促進剤から独立して選択される１つ以上の賦形剤を含む、カプセル又は錠剤組成物である。好ましい実施形態において、カプセル又は錠剤組成物は、約２５ｍｇのＬＯＵ０６４又はその薬学的に許容される塩、並びに充填剤、崩壊剤、バインダー、及び任意に滑沢剤及び流動促進剤から独立して選択される１つ以上の賦形剤を含む。さらに別の実施形態において、カプセル又は錠剤組成物は、約５０ｍｇのＬＯＵ０６４又は約１００ｍｇのＬＯＵ０６４並びに充填剤、崩壊剤、バインダー、及び任意に滑沢剤及び流動促進剤から独立して選択される１つ以上の賦形剤を含む。

化膿性汗腺炎（ＨＳ）を治療する方法であって、それを必要としている患者に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量のＬＯＵ０６４、又はその薬学的に許容される塩）を１日１回経口投与することを含む方法が、本明細書に開示される。前記用量は、１日１回の投与計画又は１日２回の投与計画のいずれかで患者に投与され得る。別の実施形態において、本方法は、それを必要としている患者に、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの用量のＬＯＵ０６４を１日２回（ＢＩＤ）経口投与することを含む。この実施形態の好ましい態様において、本方法は、約２５ｍｇの用量のＬＯＵ０６４を前記患者に１日２回（ＢＩＤ）経口投与することを含む。この実施形態の別の好ましい態様において、本方法は、約１００ｍｇの用量のＬＯＵ０６４を前記患者に１日２回（ＢＩＤ）経口投与することを含む。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、（簡易化）化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５、ＨｉＳＣＲ９０、数値評価スケール（ＮＲＳ）、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、又は皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、ＨＳの重症度評価（ＳＡＳＨ）、又は国際ＨＳ重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）によって測定した際、治療の１年後に持続的反応を達成する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、本明細書に開示されるＬＯＵ０６４による治療の前に、患者は、ＨＳのための全身性薬剤で以前に治療された。開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、全身性薬剤は、局所治療、抗生物質、免疫系抑制剤、ＴＮＦ－α阻害剤、ＩＬ－１アンタゴニスト、及びそれらの組合せからなる群から選択される。

開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＵ０６４による治療の前に、患者は、ＨＳ用の全身性薬剤又は局所用治療薬で以前に治療されていない（すなわち、患者は、治療未経験又は生物製剤治療未経験である）。

開示される方法、使用及びキットの一実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＵ０６４（又はその薬学的に許容される塩）は、抗生物質、ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤又は免疫抑制剤のうちの少なくとも１つと組み合わせて投与される。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、本明細書に記載されるＬＯＵ０６４の用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ ＢＩＤである。開示される方法、使用及びキットの他の好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４の用量は、約２５ｍｇ ＢＩＤ又は１００ｍｇ ＢＩＤである。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者が、中等度ないし重度のＨＳを有する。

本明細書において使用される際、「中等度ないし重度の」という語句は、患者が、≧３の活動性の炎症性病変［すなわち、膿瘍及び／又は炎症性結節などの深在性の炎症性病変］、１５以下の瘻孔及びＨＳ病変に関与する必要がある少なくとも２つの解剖学的部位を有するＨＳ疾患を指す。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、成人である。開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、ＨＳ患者は、中等度ないし重度のＨＳ疾患に罹患した成人である。

開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、患者は、思春期の患者（１２歳以上）である。ある実施形態において、患者は、中等度ないし重度のＨＳに罹患した思春期の患者である。

開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、患者は、少なくとも１年間にわたってＨＳと診断されている。

開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、患者は、ＨＳの結果としての広範囲の瘢痕化を有さない（すなわち、＜２０の瘻孔、排膿性又は非排膿性、好ましくは、１５以下の瘻孔）。

開示される方法、使用及びキットのある実施形態において、患者は、従来の全身性ＨＳ治療に対する不十分な反応を以前に有していた。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４による治療の前に、患者は、≧３のＨＳ－ＰＧＡスコアを有する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までに（簡易化）ＨｉＳＣＲを達成する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までにＮＲＳ３０（例えば疼痛ＮＲＳ３０又は皮膚掻痒ＮＲＳ３０）を達成する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までにＨＳ紅斑の減少を有する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までに、ＤＬＱＩによって測定した際の≦６の減少を達成する。

好ましい実施形態において、開示される方法、使用又はキットを用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の少なくとも４０％が、前記投与工程に反応して、治療の１６週目までにＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０）を達成する。

別の好ましい実施形態において、開示される方法、使用又はキットを用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、レスポンダーの割合（例えば、ＨＳ治療に対して、ＨｉＳＣＲ反応（ｓＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０反応）を達成する患者）と、プラセボ治療された患者におけるレスポンダーの割合との差は、治療の１６週目までに、少なくとも１５％、少なくとも２５％、又は少なくとも３０％である。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までに修正Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコアの低下を有する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、治療の１６週目までにＤＬＱＩの改善を有する。

好ましい実施形態において、開示される方法、使用又はキットを用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の少なくとも２５％（好ましくは、少なくとも３０％）が、前記投与工程に応答して、治療の１６週目までに、ＮＲＳ３０を達成する。

好ましい実施形態において、開示される方法、使用又はキットを用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の１５％未満が、前記投与工程に応答して、１６週間の治療の間、ＨＳ紅斑を生じる。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、本明細書に記載されるＬＯＵ０６４と組み合わせて、少なくとも１つの局所用薬剤及び少なくとも１つの消毒薬でさらに治療される。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、少なくとも１６週間、少なくとも２４週間、少なくとも３６週間、少なくとも４８週間又は少なくとも５２週間にわたって本明細書に記載されるＬＯＵ０６４で治療される。最も好ましくは、患者は、少なくとも１６週間にわたって治療される。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後程度で、ＶＡＳ又はＮＲＳ、好ましくは、ＮＲＳによって測定した際の疼痛の軽減を有する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後程度で、ＮＲＳによって測定した際の皮膚掻痒の軽減を有する。例えば、患者は、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後に皮膚掻痒ＮＲＳ３０を達成する。

開示される方法、使用及びキットの好ましい実施形態において、患者は、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後程度で、標準ＣＲＰアッセイを用いて測定した際のＣＲＰの減少（約２５～約３０％の減少）を有する。

本開示の好ましい実施形態において、ＬＯＵ０６４は、国際公開第２０２０／２３４７７９号パンフレット（実施例１）に開示されるように遊離塩基の無水結晶形態Ａである。この実施形態の一態様において、ＬＯＵ０６４形態Ａは、実質的に純粋な相にある。

総則
本開示の１つ以上の実施形態の詳細が、上記の添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと同様又は同等の任意の方法及び材料が、本開示の実施又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料がここで記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点が、本明細書及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上特に明記されない限り、複数の指示対象を含む。特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての専門用語及び科学用語が、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、参照により援用される。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより詳細に例示するために示される。

略語
ＡＥ 有害作用
ｂ．ｉ．ｄ．又はＢＩＤ １日２回
ｑ．ｄ． １日１回
ＥＣＧ 心電図
ＰＫ 薬物動態
ＰＤ 薬力学
ｐ．ｏ． 経口（口からの＝経口）

実施例１：化膿性汗腺炎のトランスクリプトームデータセットにおけるＬＯＵ０６４シグネチャ（ＬＯＵ０６４によって下方制御される遺伝子）
図１：遺伝子発現を、健康なドナーからの皮膚並びにＨＳ患者からの病変及び非病変皮膚においてＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ ＨＧ－Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２を用いて測定した（ＧＳＥ１４８０２７）。本発明者らは、ＢＴＫ発現（プローブ２０５５０４＿ａｔによって測定される）が、健康な対照と比較して病変ｌ（非病変ではない）皮膚において有意に上方制御されることを見出した。

図２は、化膿性汗腺炎の（バルク）トランスクリプトームデータセットにおけるＬＯＵシグネチャ（ＬＯＵ０６４抑制遺伝子）を表す。ＬＯＵ０６４シグネチャを、全血をＩｇＭで刺激することによって生成し、続いて、ＬＯＵ０６４による治療を行った。これらの試料のトランスクリプトームプロファイルを、Ａｍｐｌｉｓｅｑを用いて測定した。（刺激のみと比較して）ＬＯＵ０６４によって有意に下方制御される（ＦＤＲ＜０．０５）ことを本発明者らが見出した５２の遺伝子を、「ＬＯＵシグネチャ」として定義した。

バルクトランスクリプトミクスデータを、Ａｆｆｙ ｃｈｉｐｓによって測定した（Ｃａｒｌｏｓ Ａ．Ｐｅｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０，Ｖｏｌ １４０，Ｉｓｓｕｅ ２１，２４２１－２４３２．ｅ１０）－５２のうち４９のシグネチャ遺伝子がまた、このデータにおいて存在し、合計１０６のプローブによって標的とされる（各遺伝子が、複数のプローブによって標的とされ得る）。これらの１０６のプローブを、ＧＳＶＡと呼ばれるアルゴリズム（Ｓｏｎｊａ Ｈａｎｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２０１３，１４（７）－ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８６／１４７１－２１０５－１４－７）によってシグネチャ濃縮に使用し、このアルゴリズムは、各試料についての全ての他の測定されるプローブと比較して、これらの１０６のプローブの濃縮を計算する（遺伝子セット濃縮についての一般的な方法（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｏｎ ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）：Ａｒａｖｉｎｄ Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ ２００５，１０２（４３）１５５４５－１５５５０）。結果は、図１において視覚化される。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ試験を用いて、健康な試料と病変ＨＳ試料との間で有意に異なるシグネチャ濃縮を示した（ｐ～２．７ｅ－７）。

データは、汗腺炎病変におけるＬＯＵ０６４－抑制遺伝子（ＬＯＵ０６４シグネチャ）の上方制御を実証する。

実施例２：用量根拠
後述される翻訳ＰＫ／ＰＤモデルシミュレーションを用いて、ターンオーバー及び薬効における関連する種間差がないことを仮定して、レミブルチニブのヒト末梢組織占有率（例えば脾臓及びリンパ節）を予測した。ＰＫ／ＰＤモデルは、Ｂ細胞に焦点を合わされ、これは、上述されるように、ＨＳにおけるＢＴＫ阻害の関連する主要な標的であることが報告される。Ｂ細胞は、典型的に、循環分画（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｆｒａｃｔｉｏｎ）のほか、リンパ節中及び脾臓中に存在する。ＨＳにおいて、Ｂ細胞はまた、主要リンパ節及び胚中心の特徴に類似する、ＨＳ病変組織におけるいわゆる「三次リンパ器官」中に存在する。ＨＳ病変における脾臓、リンパ節又は三次リンパ器官中に存在するＢ細胞は、末梢血中の循環Ｂ細胞と比較してより速いＢＴＫターンオーバーを示すものと考えられる。翻訳ＰＫ／ＰＤモデルシミュレーションは、ＬＯＵ０６４によるＨＳの治療のための用量選択を導いた。

ＬＯＵ０６４についての翻訳ＰＫ／ＰＤモデルを用いたＢＴＫ占有率の予測
血液におけるＢＴＫ占有率は、ＬＯＵ０６４薬理学的特性（不可逆的結合）による用量選択のための有益なバイオマーカーでない。それは、他のバイオマーカー（ＣＤ６３、ＣＤ２０３ｃ、皮膚プリックテスト）によって薬理学的活性を示す前に、低用量でさえ完全占有率に達する。組織における占有率は、ＬＯＵ０６４の予測される有効性をより代表し得る。

目的
この分析の目的は、健康なボランティアにおけるＬＯＵ０６４の薬物動態（ＰＫ）を特性評価し、以前に開発された、翻訳目標占有率モデルを用いて、ある範囲の用量及び投与計画（１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）対１日１回（ＱＤ））にわたるヒト脾臓／組織におけるＢＴＫ占有率をシミュレートすることであった。

データ
Ｋａｕｌ ｅｔ ａｌ．（２０２１）によって報告された第Ｉ相臨床試験からの薬物動態データを、１０２人の患者を含め、本分析において使用した。

方法
脾臓／組織におけるＢＴＫ占有率をシミュレートするための翻訳目標占有率モデルを、２工程手法を用いて開発した。

第１の工程において、集団ＰＫモデルが、Ｋａｕｌ ｅｔ ａｌ．（２０２１）によって報告された第Ｉ相臨床試験からのＬＯＵ０６４ ＰＫデータを説明するために確立された。第２の工程において、集団ＰＫモデルからのパラメータ推定値を、ＢＴＫ占有率モデルにおいて使用して、血液及び脾臓／組織におけるＢＴＫ占有率を予測した。最後に、ＢＴＫ占有率モデルを用いて、異なる用量で、異なる投与計画（１日１回（ＱＤ）、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ））について脾臓／組織におけるＢＴＫ占有率を予測した。

結果
集団ＰＫモデルが、Ｋａｕｌ ｅｔ ａｌ．（２０２１）によって報告された第Ｉ相臨床試験からの中間ＰＫを説明するために開発された。５０ｍｇ未満の用量の反復投与後のクリアランスの変化に対処するために（高用量における差異を有さない１日目と比較した際の、１２日目の定常状態におけるより低いクリアランス）、クリアランスを、５０ｍｇ未満の用量について指数関数的時間減衰及び５０ｍｇ超の用量について一定のクリアランスの関数としてモデル化した。概して、得られた集団モデルは、ＰＫデータをある程度説明した。

ＰＫパラメータ推定値を、翻訳ＢＴＫ占有率モデルにおいて使用して、定常状態におけるＢＴＫ占有率をシミュレートした。ＢＴＫ占有率シミュレーションは、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）投与が、より高いＢＴＫ占有率を達成するために、同じ用量の１日１回（ＱＤ）投与より有効であることを示した（２４時間区間にわたるトラフで又は平均して）。

１日１回（ＱＤ）及び１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）レジメンで選択された投与回数について、２４時間の期間にわたるトラフ及び平均した定常状態ＢＴＫ占有率が、１日１回１０ｍｇ、３５ｍｇ、１００ｍｇ並びに１日２回１０ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇの投与計画についてそれぞれ、図４Ａ（定常状態におけるＢＴＫ占有率の２４時間にわたるトラフ）及び図４Ｂ（定常状態におけるＢＴＫ占有率の２４時間にわたる平均）に示される。両方の図は、最大で２００ｍｇの１日用量（１００ｍｇを１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ））が、末梢標的組織においてトラフＢＴＫ占有率≧８０％を達成するために必要とされ得ることを示す。

シミュレーションを、異なる投与計画を比較するために行った。経時的な１００ｍｇを１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）、対１００ｍｇを１日１回（ＱＤ）の定常状態におけるシミュレートされる脾臓ＢＴＫ占有率の比較が、図３に示される。グラフは、基本原理から予想されるように、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ）投与からの占有率が、１日１回（ＱＤ）投与と比較して、より高く、より変化が少ないことを示す。

結論：
モデルは、全体的な有意により高いＢＴＫ占有率が、ｂ．ｉ．ｄ投与計画を用いて達成され得ることを予測した。約７０～９５％のトラフＢＴＫ占有率が、２５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．投与計画についてヒト組織において予測される一方、１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．投与計画が、≧９０％のトラフＢＴＫ占有率を達成することが予測される。

実施例３：臨床試験デザイン
被験体及び調査員の盲検化は、ＨＳにおける病変数又は総合ＨＳ－ＰＧＡスコア、並びに有害事象などの主観的な読み出しの偏りのない評価を可能にする。

ランダム化、被験体及び調査員盲検、プラセボ対照、多施設及び並行群間比較試験は、中等度ないし重度の化膿性汗腺炎（ＨＳ）を有する被験体におけるＬＯＵ０６４（レミブルチニブ）などのいくつかの積極的治療化合物の有効性、安全性及び忍容性を評価するために行われる。スクリーニング期間の後、治療期間は、１６週間にわたり、その後、約４週間の安全性フォローアップが続く。被験体に、２５ｍｇ ＢＩＤ ｐ．ｏ．のＬＯＵ０６４、１００ｍｇ ＢＩＤ ｐ．ｏ．、又はプラセボＢＩＤ ｐ．ｏを投与する。約７０人の被験体は、ランダムに分けられ、６０人が実薬を投与され（３０人が１００ｍｇ ｂｉｄを投与され、３０人が２５ｍｇ ｂｉｄを投与される）、１０人がプラセボを投与される。

主要目的は、プラセボと比較した１６週間の治療後のＨＳ被験体における、ＬＯＵ０６４による治療の予備的有効性を示すことである。１６週間の治療期間の後、４週間にわたるフォローアップ期間が、効果の持続性が１６週間の治療後に持続又は増加され得ることを観察するために含まれる。

プロトコルの要約
主要目的：この試験の主要目的は、１６週間の治療後に簡易化化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）によって定義される臨床反応を達成する患者の割合を比較することによって、中等度ないし重度の炎症性ＨＳ患者における、プラセボと比較した際のレミブルチニブの有効性を評価することである。

副次的目的：ベースライン時及び試験完了来院まで反復して、（ｉ）ＡＥの回数及び重症度並びに（ｉｉ）身体検査、バイタルサイン、安全性検査測定及びＥＣＧによって、中等度ないし重度の化膿性汗腺炎（ＨＳ）を有する患者におけるレミブルチニブの安全性及び忍容性を評価するため。

試験デザイン：これは、中等度ないし重度の化膿性汗腺炎を有する被験体における、レミブルチニブの有効性、安全性及び忍容性を評価するための、非確認的、ランダム化、被験体及び調査者盲検、プラセボ対照、多施設及び並行群間比較試験である。単一のコホートにおける任意の被験体の参加の最長期間は、レミブルチニブについて２５週間を超えてはならず、３５日のスクリーニング期間、１６週間の治療期間からなり、４週間の安全性フォローによって終了される。１日目（１週目）から１１３日目（１７週目）のＬＯＵ０６４（レミブルチニブ）、１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．ｐ．ｏ又は２５ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．ｐ．ｏ又はプラセボが含まれる。被験体は、３：３：１の比率で、レミブルチニブ治療アーム又はその対応するプラセボのいずれかにランダムに分けられる。

集団：スクリーニング前の少なくとも１２か月間にわたって再発性炎症性病変と診断された、中等度ないし重度の化膿性汗腺炎を呈する、１８～６５歳の成人男性及び女性参加者。

主要な適格基準：スクリーニング前の少なくとも１２か月間にわたって臨床的に診断されたＨＳを有する、１８～６５歳（端点を含む）の男性及び女性被験体；スクリーニング時に５０ｋｇ（端点を含む）の最小体重；スクリーニング時（１日目の投与前）の評価に従って、中等度ないし重度のＨＳを有する患者：
－ 合計で少なくとも３の炎症性病変、すなわち、膿瘍及び／又は炎症性結節、並びに
－ １５以下の瘻孔、並びに
－ ＨＳ病変に関与する必要がある少なくとも２つの解剖学的部位。

主要な除外基準：
－ スクリーニングの時点、又はランダム化の３０日以内若しくは又は５半減期以内のいずれか長い方；又は現地の規制による要請がある場合より長い時間以内の他の被験薬の使用；
－ レミブルチニブの投与中及び最後の投与後の最低２週間にわたって非常に効果的な避妊法を使用する場合を除き、生理学的に妊娠可能な女性
－ かなりの出血リスク又は凝固障害、例えば：
・臨床的に関連する、例えば非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用に関連する消化管出血の病歴：
・ランダム化の前の２週間以内の抗凝固薬［例えば、ワーファリン又は新規経口抗凝固薬（ＮＯＡＣ）］の使用
・スクリーニング時の１．５を超える国際標準比（ＩＮＲ）
・ランダム化の前の２週間以内の、抗血小板薬［抗血小板薬二剤併用療法（例えばアセチルサリチル酸＋クロピドグレル）を含む］の使用
注記：アセチルサリチル酸（最大で１００ｍｇ／日）又はクロピドグレルによる単独療法は、除外されない。
・スクリーニング前の８週間以内の大手術又は試験治療期間中に予定されている手術。

主要な有効性評価：
－ 簡易化及び元の化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）率
－ 国際化膿性汗腺炎重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）
－ 化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）スコア及びレスポンダーの割合
－ ＨＳ炎症病変数
－ 化膿性汗腺炎の重症度評価（ＳＡＨＳ）

主要な安全性評価：
－ 有害事象の回数及び重症度（ＣＴＣＡＥ ｖ５．０等級付け）
－ バイタルサイン、安全性検査測定、及びＥＣＧを含む身体検査

他の評価：
－ ＰＫ
－ 皮膚掻痒ＮＲＳ（コホートＤ）
－ 皮膚疼痛数値評価スケール（ＮＲＳ）、皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）、患者総合評価（ＰＧＡ）を含む患者報告アウトカム。

臨床的評価のさらなる言及：
・簡易化ＨｉＳＣＲを、主要エンドポイントとして選択した。アダリムマブを用いて行われる第３相臨床試験に使用される元のＨｉＳＣＲ（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ ２０１６ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：４２２－３４）は実証されている。簡易化ＨｉＳＣＲは、排膿瘻孔の増加を含まず、膿瘍及び炎症性結節の総数の５０％の減少として定義される。しかしながら、元のＨｉＳＣＲと対照的に、前の条件が満たされる場合、膿瘍の増加は、臨床反応を構成することが許容される。
・ＨＳの炎症性病変は、典型的な解剖学的部位における個々の病変（炎症性結節、膿瘍及び排膿瘻孔）として計数されるであろう。計数に加えて、総合評価スケール（化膿性汗腺炎－医師総合評価又はＨＳ－ＰＧＡ）並びに複合スコア（化膿性汗腺炎の重症度評価スコア又はＳＡＨＳ）が使用されるであろう。膿瘍及び結節も、ＡＮ数として示されるであろう。
・ＨＳ－ＰＧＡ（化膿性汗腺炎－医師総合評価）：スコアは、ＨＳを評価するための探索的目的として使用され、Ｋｉｍｂａｌｌ ＡＢ，Ｋｅｒｄｅｌ Ｆ，Ａｄａｍｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ（２０１２）Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ：ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１５７：８４６－５５において使用され、記載された。
・ＳＡＨＳスコアは、複合スコアであり（Ｈｅｓｓａｍ Ｓ，Ｓｃｈｏｌｌ Ｌ，Ｓａｎｄ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ．ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１５４（３）：３３０－３３５．）、炎症病変数、瘻孔数、及びＮＲＳ疼痛の収集された情報から得られる。さらに、解剖学的部位及び新しい腫物又は広がった既存の腫物は、両方のコホートにおいて収集されるであろう。
・皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）を含むいくつかの患者報告アウトカムが使用されるであろう。最後に、被験体の観点から、皮膚関連の疼痛は、最も重要な症状であり、疼痛についての数値評価スケール（ＮＲＳ）が含まれる。
・他の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）が、多くの国及び言語で利用可能な検証されたスコアを用いた皮膚科関連の生活の質（ＱｏＬ）手段としての皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）を含むであろう。それは、患者総合評価を同様に含む。
・皮膚疼痛－ＮＲＳ（疼痛についての数値評価スケール）：皮膚関連の疼痛についてのＮＲＳが、アダリムマブ試験において使用され（Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７５：４２２－３４）、患者の最大負荷の１つである皮膚又はＨＳ関連疼痛として使用されるであろう（Ｍａｔｕｓｉａｋ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；７６：６７０－５）。ＨＳ関連の疼痛は、直前の２４時間で平均して及び最も悪い時点で（直前の２４時間で）記録されるであろう。
・掻痒が、ＨＳ患者における症状としてここで認識される際、皮膚掻痒ＮＲＳが含まれていた（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ ２０２１、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ ２０２１）。

実施例５：１００ｍｇのフィルムコート錠
以下に、好ましい医薬組成物（フィルムコート錠）が示される。

実施例６：５０ｍｇのフィルムコート錠
以下に、好ましい医薬組成物（フィルムコート錠）が示される。

実施例７：２５ｍｇのフィルムコート錠
以下に、好ましい医薬組成物（フィルムコート錠）が示される。

実施例８：ＬＯＵ０６４の安全性
ＬＯＵ０６４の安全性が、ＭＳ以外の適応症、特に、慢性自発性じんましん（ＣＳＵ）及びシェーグレン症候群（ＳｊＳ）に罹患した患者で行われる第Ｉ相及び第ＩＩ相薬物動態及び臨床薬理学健康被験体試験及び第ＩＩ相／第ＩＩＩ相臨床試験において試験された。

第Ｉ相臨床試験におけるＬＯＵ０６４の短期間の安全性
単回投与として、又は最大で１８日間にわたる０．５ｍｇ～６００ｍｇの用量範囲をカバーする最大で１８日間にわたる複数回投与として、及びさらに最大で１２日間にわたる１００及び２００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）でのＬＯＵ０６４の短期間の安全性が、第Ｉ相臨床試験において示された（Ｋａｕｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０２１）．Ｒｅｍｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＬＯＵ０６４）：Ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｔ ｏｒａｌ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１０．１１１１／ｃｔｓ．１３００５）。

ＣＳＵ被験体における第２ｂ相試験（延長期）における安全性の要約（中間結果）
第２ｂ相試験に参加したＣＳＵを有する適格な被験体におけるＬＯＵ０６４の長期の安全性及び忍容性を評価するための５２週間の非盲検継続投与試験において、使用される用量は、１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）であった。

安全性シグナルは、１７．８６週間の曝露中央値（範囲：２．９週間～４４．７）でＬＯＵ０６４の少なくとも１回の投与を与えられた１００人の被験体の中間分析に基づいて観察されなかった。カットオフの時点で、９３人の被験体（９３％）が、継続中であり、７人の被験体が、試験を中止しており；中止はいずれも有害事象によるものではなかった。表４は、中間分析のためのカットオフ日までに第２ｂ相試験において観察された安全性の要約を示す。

５８人の被験体（５８％）は、少なくとも１つの、治療中に発生したＡＥを生じた。ＡＥの大部分は、重篤でなく、治療中止につながらず、重症度は軽度であった。最も高い頻度で罹患されるＳＯＣは、感染症及び寄生虫症（１４％）であり、続いて皮膚及び皮下組織障害（１３％）であり、特定の有害事象に関する傾向はなかった。最もよく見られる有害事象基本語（≧２％）は、頭痛（６％）、下痢（４％）、目まい（３％）及び胃腸炎（３％）であり；出血事象（出血ＳＭＱ広域並びに血小板凝集異常、血小板凝集減少、血小板凝集阻害、血小板機能障害、血小板機能試験異常及び血小板毒性を含むＰＴの下での事象として定義される）又はＳＯＣ血液及びリンパ系障害の下での事象は報告されなかった。３つのＳＡＥ：卵巣嚢胞、胸部痛及び虫垂炎が報告され；いずれも、試験薬に関連していると見なされなかった。

第２ｂ相試験及び対応する非盲検継続投与試験からの結論
統合すると、評価された全ての用量にわたって、第２ｂ相試験における安全性に関する所見はなかった。さらに、ＬＯＵ０６４ １００ｍｇ １日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）を非盲検で使用する対応するＣＳＵ継続投与試験において、安全性シグナルは、３１－Ａｕｇ－２０２０の時点で登録された１００人の被験体において観察されなかった。提供される最も高い用量の１００ｍｇ ＬＯＵ０６４ １日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）は、忍容性良好であると見なされ、好ましい安全性プロファイルを有していた。

ＣＳＵ被験体（中間結果／３５．１４週間の曝露中央値を有する患者）における第２ｂ相試験（延長期）における安全性の要約
１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の用量で、第２ｂ相試験に参加したＣＳＵを有する適格な被験体におけるＬＯＵ０６４の長期の安全性及び忍容性を評価するための上記の５２週間の非盲検継続投与試験において、新たな中間分析を、３５．１４週間の曝露中央値を有する患者（Ｎ＝１８３）で行い、結果を、（１：１：１：１：１：１：１）レミブルチニブ１０ｍｇ ｑｄ（１日１回）、３５ｍｇ ｑｄ、１００ｍｇ ｑｄ、１０ｍｇ ｂｉｄ（１日２回）、２５ｍｇ ｂｉｄ、若しくは１００ｍｇ ｂｉｄ又はプラセボを最大で１２週間（ｗｋｓ）（ＮＣＴ０３９２６６１１）を与えられた、ＣＳＵを有する成人患者におけるランダム化二重盲検、プラセボ対照Ｐｈ２ｂコア試験における安全性結果と比較した（表５）。

ＥＳ（中央値３５．１４週間、Ｎ＝１８３）の長期の曝露において、レミブルチニブ治療（５７．４％［ｎ＝１０５］）に対して少なくとも１つの有害作用（ＡＥ）を有する患者の割合は、ＣＳと同様であった（任意のレミブルチニブ用量によって示される）（５８．１％［ｎ＝１５５］；中央値１２．１４週間、Ｎ＝２６７）。ＥＳにおいて、４つの重篤な有害作用（ＳＡＥ）、治療中止及び死亡につながる６つのＡＥがあった。ＥＳ及びＣＳにおいて報告された器官別大分類（ＳＯＣ）によるＡＥの発生は、同様であった：感染症及び寄生虫症（２３．０％及び２４．０％）、続いて皮膚／皮下組織障害（１７．５％及び１６．９％）（表５）。基本語による報告されるＡＥの発生は、ＥＳ及びＣＳにおいて同等であり、頭痛（６．６％及び９．７％）が最も頻度が高かった。感染症（２３％）、出血（４．４％）及び血球減少（０．５％）などのＥＳにおけるＡＥＳＩの発生は、ＣＳと一致していた。新たに発生する顕著なアミノ基転移酵素の増加は、ＥＳ（個人的な理由で早期に中止した１人の患者において、４週間以内に正規化された、分離ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ）及びＣＳ（治療に対して正規化された、１人の患者におけるＡＬＴ＞５×ＵＬＮ）の両方において１つであった。検査パラメータの分析は、有意な安全性の懸念を示さず、バイタルサインの臨床的に有意な変化は観察されなかった。いずれかの患者において示される有意なＥＣＧ所見又は＞５００ｍｓのＱＴはなかった。

結論
レミブルチニブは、全用量範囲にわたって好ましい安全性プロファイルを示し、ＣＳＵを有する患者における最大で５２週間の１００ｍｇ ｂｉｄの用量へのより長い期間の曝露にわたって、新たな安全性シグナルは観察されなかった。

実施例９：健康な被験体におけるレミブルチニブの同時及び断続的投与による３つの異なるタイプのワクチンに対する免疫応答の調節の評価

試験デザイン
全体的な設計
このランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験は、並行群間比較設計を有する。最大で２０％の推定中断率を考慮して最小で７２人の評価可能な完了者を達成するために、約９０人の、妊娠の可能性のない健康な女性及び男性参加者を、３つの治療群のいずれかにランダムに分ける。試験は、２８日のスクリーニング期間、４３日の治療期間、その後、最後の試験薬投与後の２週間以内に試験完了評価（５７日目）からなるであろう。安全性フォローアップの電話を、最後の試験薬投与の約３０日後（７３日目）に行う。参加者は、－１日目から１及び１４～１７日目に定住している。全体で、各参加者の最大試験期間は、約８５日間である。

インフルエンザのための同時及び断続的なレミブルチニブ治療シナリオ／Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ（登録商標）２３及びＩｍｍｕｃｏｔｈｅｌ（登録商標）の影響を、プラセボに対して評価する。

試験の実施
スクリーニング及びベースライン
スクリーニング時に適格基準を満たす参加者は、－１日目にベースライン評価を受けることになる。全てのベースライン安全性評価結果は、最初の投与前に入手可能でなければならない。ベースライン時に、参加者は、後述される３つの治療群のうちの１つにランダムに分けられる。

治療
全ての参加者は、１日目から４２日目まで試験薬（レミブルチニブ１００ｍｇ又はプラセボ１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））を投与され、４３日目に治療来院の終了のために診療所に戻る。全ての参加者は、１５日目に４価インフルエンザワクチン、ＰＰＶ－２３ワクチン及びＫＬＨ新抗原ワクチンも投与される。ワクチン接種は、試験薬投与の３時間後に行われるべきである。

臨床来院中及び定住（－１日目から１及び１４～１７日目）中、参加者は、診療所で治験職員によって試験薬を投与される。治療期間中の臨床来院からの退院時は、服薬日誌と共に、自宅で自己投与するために試験薬が参加者に与えられる。

安全性評価は、身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的な臨床検査評価（血液学、血液化学、尿検査）有害事象及び重篤な有害事象モニタリングを含む。

レミブルチニブ薬物動態を評価するために複数の血液試料が、８日目、１５日目及び３６日目に全ての参加者から得られた。

群Ａ（同時のレミブルチニブ治療）：
参加者は、１５日目の３つのワクチンの投与前にＰＫ／ＰＤ定常状態を達成するために、１～７日目にプラセボ（１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））、続いて、試験８～１５日目にレミブルチニブによる治療（１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））を投与される。参加者は、４２日目までレミブルチニブ（１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））を投与され続ける。

群Ｂ（断続的なレミブルチニブ治療）：
参加者は、ＰＫ／ＰＤ定常状態条件を達成するために、１～７日目にレミブルチニブ１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）で治療され、続いて、８～２８日目にプラセボ（１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））を投与され、１５日目に３つのワクチンを投与されることになる。レミブルチニブ１００ｍｇを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）による治療は、２９～４２日目に再開される治療である。

群Ｃ（プラセボ）：
群Ｃの参加者は、１～４２日目にプラセボ（ｂ．ｉ．ｄ）を投与され、プラセボ条件下で１５日目に３つのワクチンを接種されることになる。

主要な適格基準
・署名入りのインフォームドコンセントが、試験への参加前に得られなければならない。
・健康な、又は軽度の肥満であるかそれ以外は健康な、１８～５５歳（端点を含む）の男性及び妊娠の可能性のない女性参加者。
・参加者は、示されるように、既往歴、スクリーニング及びベースライン来院時の身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、及び臨床検査によって決定した際に良好な健康状態であるべきである。
・スクリーニング及びベースライン時に、バイタルサイン（最高及び最低血圧及び脈拍数）が、座位で及び再度立位で（評価スケジュールによって必要とされる場合）評価される。座位バイタルサイン（３分間座った後）は、以下の範囲内であるべきである：
・３５．０～３７．５℃の鼓膜体温。
・９０～１３９ｍｍＨｇ（端点を含む）の最高血圧（ＳＢＰ）。
・５０～８９ｍｍＨｇ（端点を含む）の最低血圧（ＤＢＰ）。
・４５～９０ｂｐｍ（端点を含む）の脈拍数。
・参加者は、試験に参加するために体重が少なくとも５０ｋｇでなければならず、１８～３４．９ｋｇ／ｍ２の範囲内の体格指数（ＢＭＩ）を有さなければならない。
・参加者は、プロトコルによって必要とされる際に臨床現場に留まり、ＩＣＦにおいて概説される要件／指示に従う意思がなければならない。
・試験の要件を理解し、それに従うために、現地語を読み、話し、理解することができる。

主要な除外基準
１．５半減期以内又は最初の投与前の３０日以内の、どちらか長い方の他の被験薬の使用。
２．臨床的に有意なＥＣＧ異常の現在の証拠若しくは既往歴又はＱＴ延長症候群若しくは心臓伝導における他の異常の家族歴（祖父母、両親、及び兄弟姉妹）、トルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）（例えば心不全、低カリウム血症）のさらなるリスク要因の履歴及び／又は既知の病歴又は現在の臨床的に有意な不整脈。ＰＲ＞２２０ｍｓｅｃ、ＱＲＳ複合＞１２０ｍｓｅｃ、男性及び女性についてＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ、又は早期再分極、非特異的Ｓ－Ｔ又はＴ波変化以外の任意の他の形態学的変化として定義される異常なＥＣＧ。
３．局所再発又は転移の証拠があるかどうかにかかわらず、過去５年以内の、治療された又は未治療の任意の器官系の悪性腫瘍（皮膚の限局性基底細胞癌又はインサイチュ子宮頸癌以外）の病歴又は存在。
４．最初の投与前の２週間以内に解消されていない、（限定はされないが）心臓血管、肺、代謝、肝臓、腎臓、血液、内分泌、神経系又は精神疾患を含む任意の器官別大分類の何らかの臨床的に有意な疾患の病歴又は存在。
５．レミブルチニブ若しくは同じ化合物クラスからの薬物又はその賦形剤に対する過敏性。
６．何らかの急性感染、発熱又はこの試験において投与されるワクチンの任意の関連成分（例えば、鶏卵又は甲殻類／ＫＬＨ）に対する過敏性反応若しくは既知の過敏性を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ ２３、インフルエンザ又はＫＬＨワクチンの使用についてのいずれかの禁忌。
７．２０２２～２０２３年の季節性インフルエンザワクチンのワクチン接種歴又は登録前に２０２２～２０２３年のインフルエンザの季節中のインフルエンザ感染の既知の臨床診断。
８．ＫＬＨによる過去の曝露又は免疫化の履歴。

Claims (32)

1. ＨＳの治療及び／又は予防に使用するための、ＢＴＫ阻害剤、例えば選択的ＢＴＫ阻害剤、例えばＬＯＵ０６４。
2. ＬＯＵ０６４が、毎日約５０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
3. ＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇ～１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
4. ＬＯＵ０６４が、１日２回約１００ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
5. ＬＯＵ０６４が、１日２回約２５ｍｇの用量で投与される、請求項２に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
6. ＬＯＵ０６４が、短期間、例えば６か月未満、好ましくは、３か月未満にわたって投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
7. ＬＯＵ０６４が、最大で１６週間の間、例えば４、１２又は１６週間の間に投与される、請求項６に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
8. ＬＯＵ０６４が、長期間；例えば６か月超、１年超の慢性使用のために投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
9. ＬＯＵ０６４が、単独療法として投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
10. ＬＯＵ０６４が、ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤と同時に投与されない、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
11. ＬＯＵ０６４が、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤と同時に投与されない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
12. ＬＯＵ０６４又はそれを含む医薬組成物が、１つ以上の第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
13. ＨＳの治療及び／又は予防を必要としている患者におけるこのような治療及び／又は予防に使用するための、治療的に有効な用量のＬＯＵ０６４及び１つ以上の治療剤を含む組合せ物。
14. 前記患者が、ＬＯＵ０６４と組み合わせて、少なくとも１つの局所用薬剤及び少なくとも１つの消毒薬でさらに治療される、請求項１３に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
15. 前記ＬＯＵ０６４による治療の前に、前記患者が、ＨＳ用の全身性薬剤又は局所用治療薬で以前に治療されていない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
16. 前記患者が、以下の基準の少なくとも１つに従って選択される：
    ａ）前記患者が、中等度ないし重度のＨＳを有する；
    ｂ）前記ＬＯＵ０６４による治療の前に、前記患者が、少なくとも３つの炎症性病変を有する；又は
    ｃ）前記ＬＯＵ０６４による治療の前に、前記患者が、ＨＳの結果として１５以下の瘻孔の広範囲の瘢痕化を有さない）；
    ｄ）前記患者が、少なくとも１２か月にわたってＨＳの臨床診断を有する；
    ｅ）前記患者が、ＨＳ病変に関与する少なくとも２つの解剖学的部位を有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
17. 前記患者が、治療の１６週目までに、以下：
    ａ）簡易化ＨｉＳＣＲ；
    ｂ）ＨＳ紅斑の減少；
    ｃ）疼痛ＮＲＳ、例えば疼痛ＮＲＳ３０によって測定した際の疼痛の軽減；
    ｄ）掻痒ＮＲＳ、例えば皮膚掻痒ＮＲＳ３０によって測定した際の皮膚掻痒の軽減
    ｆ）全体若しくは様々なタイプのＨＳ炎症病変数、例えばＡＮ５０、ＡＮ７５、ＡＮ９０若しくはＡＮ１００の減少；
    ｇ）ＩＨＳ４スコアの減少；
    ｈ）ＤＬＱＩによって測定した際の≦６の減少；及び／又は
    ｉ）ＤＬＱＩの改善
    のうちの少なくとも１つを達成する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
18. 前記方法を用いて、中等度ないし重度のＨＳを有する患者の集団を治療する場合、前記患者の少なくとも４０％が、１６週目までに、以下：
    ａ）ＨｉＳＣＲ５０；
    ｂ）ＨｉＳＣＲ７５；
    ｃ）ＨｉＳＣＲ９０；又は
    ｄ）簡易化ＨｉＳＣＲ
    のうちの少なくとも１つを達成する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
19. 治療の１６週目までに、前記患者の少なくとも２５％が、ＮＲＳ３０応答（例えば疼痛ＮＲＳ３０又は皮膚掻痒ＮＲＳ３０応答）を達成し；又は前記患者の１５％未満が、ＨＳ紅斑を生じる、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
20. 前記患者が、ＬＯＵ０６４の第１の投与の１週間又は２週間後程度で、以下：
    ａ）疼痛ＮＲＳによって測定した際の疼痛の軽減、例えば、患者が、疼痛ＮＲＳ３０を達成する、
    ｂ）掻痒ＮＲＳによって測定した際の皮膚掻痒の軽減；例えば患者が、皮膚掻痒ＮＲＳ３０を達成する、
    ｃ）標準ＣＲＰアッセイを用いて測定した際のＣＲＰの減少、少なくとも２５％の減少
    のうちの少なくとも１つを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
21. 前記患者が、炎症病変数、例えばＡＮ５０、化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）（例えばｓＨｉＳＣＲ、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５若しくはＨｉＳＣＲ９０）、掻痒又は疼痛数値評価スケール（ＮＲＳ）、化膿性汗腺炎－医師総合評価（ＨＳ－ＰＧＡ）、ＨＳの重症度評価（ＳＡＳＨ）、国際ＨＳ重症度スコアシステム（ＩＨＳ４）又は皮膚科の生活の質指標（ＤＬＱＩ）によって測定した際、前記治療の終了の３か月後の持続的反応を達成する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
22. 前記患者が、簡易化ＨｉＳＣＲ（ｓＨｉＳＣＲ）、ＨｉＳＣＲ５０、ＨｉＳＣＲ７５又はＨｉＳＣＲ９０によって測定した際、治療の終了の３か月後の持続的反応を達成する、請求項２１に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
23. ＬＯＵ０６４が、医薬組成物中に配置され、前記医薬組成物が、１つ以上の薬学的に許容される担体を含み、これはそれぞれ、独立して、充填剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤及び流動促進剤から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
24. 前記医薬組成物が、錠剤又はカプセル形態である、請求項２３に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
25. 前記医薬組成物が、ＬＯＵ０６４のナノサイズ粒子を含む、請求項２３又は２４に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
26. 前記医薬組成物が、ＰＣＳによって測定した際の約５０ｎｍ～約７５０ｎｍの平均粒度を有するＬＯＵ０６４のナノサイズ粒子を含む、請求項２５に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
27. 前記医薬組成物が、約２：１の重量比でＬＯＵ０６４及びバインダーを含む、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
28. 前記医薬組成物が、約２：１：０．０８の重量比でＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含む、請求項２７に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
29. 前記医薬組成物が、約１：１の重量比でＬＯＵ０６４及びバインダーを含む、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
30. 前記医薬組成物が、約１：１：０．０５の重量比でＬＯＵ０６４、バインダー及び界面活性剤を含む、請求項２９に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
31. 前記医薬組成物が、ＬＯＵ０６４、バインダーとしてのポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー及び界面活性剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。
32. ＬＯＵ０６４が、約２５℃の温度及び１．５４０５ÅのＸ線波長、λで測定されるとき、７．８±０．２°２θ、９．２±０．２°２θ、１２．０±０．２°２θ、１３．６±０．２°２θ、１５．６±０．２°２θ、１６．０±０．２°２θ、１７．８±０．２°２θ、１８．３±０．２°２θ、１８．７±０．２°２θ、１９．２±０．２°２θ、１９．９±０．２°２θ、２２．１±０．２°２θ、２３．４±０．２°２θ、２３．９±０．２°２θ、２４．８±０．２°２θ、２５．２±０．２°２θ、２５．５±０．２°２θ、２７．２±０．２°２θ、及び２９．６±０．２°２θからなる群から選択される２θに関して１つ以上の代表的なピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる無水遊離塩基の結晶形態である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＵ０６４。