CN117479936A

CN117479936A - 用奥瑞司特治疗化脓性汗腺炎

Info

Publication number: CN117479936A
Application number: CN202280023500.XA
Authority: CN
Inventors: 莫滕·佐默; 金姆·舍尔勒; 菲利普·安德烈斯; 安妮·魏斯; 伊丽莎白·夏尔德姆·陶多尔夫; 格雷戈尔·B·E·耶梅茨
Original assignee: Union Therapeutics AS
Current assignee: Union Therapeutics AS
Priority date: 2021-03-22
Filing date: 2022-03-22
Publication date: 2024-01-30

Abstract

披露了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在治疗受试者的化脓性汗腺炎(HS)中使用。

Description

用奥瑞司特治疗化脓性汗腺炎

本发明涉及PDE4抑制剂、特别是奥瑞司特(orismilast)在治疗受试者的化脓性汗腺炎(HS)的一种或多种临床体征或症状中的用途。

背景技术

化脓性汗腺炎(HS)也称为反常性痤疮，是一种慢性、复发性的使人衰弱的皮肤病症(Jemec G,N Engl J Med[新英格兰医学杂志].2012,366(2):158-64)。它是一种滤泡上皮的炎性障碍，并且通常发生在腋窝、乳房下皱襞和腹股沟。HS通常表现为炎性结节、脓肿、粉刺、窦道或疤痕。它起病隐匿，开始时有轻微不适、红斑、烧灼感、瘙痒和多汗。它进展形成触痛或深部结节，这些结节扩大并合并形成大的疼痛性脓肿。这些脓肿破裂会释放出恶臭和脓性分泌物。复发性或持续性HS会导致双端粉刺(double-ended comedone)、窦道和疤痕的形成。经常会发生继发性细菌感染。

HS的并发症令人痛苦。在局部，HS可能导致留下疤痕，并伴有肢体活动受限、慢性炎症引起的肛门和尿道狭窄或瘘管、以及毁容。罕见地，还报道了HS部位处的鳞状细胞癌。在全身，HS伴严重感染可能表现为发热和败血症。贫血也与HS有关。

HS的早期病变与其他皮肤病症相似，因此经常被误诊为复发性疖病或疖肿。HS诊断可能会延迟12年或更长时间。基于典型病变(结节、脓肿、窦道)、位置(皮肤皱襞)以及复发和慢性的性质来进行临床诊断。多种共病与HS有关，包括肥胖、代谢综合征、炎性肠病和脊柱关节病。尽管存在有效的症状管理选择，但治愈性疗法的缺乏和复发性性质使得HS的治疗具有挑战性。

及时识别并开始治疗可以降低HS进展为使人衰弱的末期疾病的风险。由于相关的疼痛、恶臭分泌物和疤痕，HS的心理社会影响是毁灭性的。事实上，与其他慢性皮肤病症诸如银屑病和特应性皮炎相比，HS对生活质量和职业活动的损害更大。

在欧洲，HS的患病率约为1％至4％，但在北美较低。化脓性汗腺炎多见于女性，女性与男性比例为4:1。发病年龄通常在青春期后和40岁之前，在人生的第二个和第三个十年达到高峰。尽管青春期前儿童的HS很少见，但据报道最早发病年龄为6岁。

HS的病因尚不清楚，但可能是多因素的。遗传学起一定作用，因为高达40％的HS患者有阳性家族史，但尚无针对HS的单合子一致性研究。HS的常染色体显性遗传方式很少见，但已有报道。

若干外源因子与HS有关。鉴于在青春期后和绝经前的发病模式，激素起一定作用。具体地，含雄激素的药物会加速或加重HS，而抗雄激素药剂则用于治疗HS。另外，肥胖可能会加剧该疾病，这可能是由于在擦烂的皮肤上机械应力增加所致。肥胖在HS中也更常见，但体重指数与HS严重程度之间的相关性存在争议。最后，吸烟与HS之间的关联已得到充分证实，吸烟者的HS发病率高于不吸烟者。

HS治疗的一般方法包括非医学干预、局部和全身用药以及手术。一些干预可用于控制疾病并改善症状。HS治疗的目标包括预防新病变、及早有效治疗新形成的病变以及除去现有结节和窦道。

许多药物诸如局部用间苯二酚、口服和局部用抗生素、激素疗法、类视黄醇和免疫抑制剂用于通过预防新病变、除去现有结节和窦道并改善症状来治疗HS。然而，一些现有药物的功效有限、复发率高且经常有明显的副作用，如病例系列和报告、RCT和回顾性研究中所报道(Lee Y E等人,Canadian Family Physician[加拿大家庭医生]2017年2月,63(2)114-120)。

具有抗TNF-α(肿瘤坏死因子-α)特性的生物药剂英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)已被证明是有效的(参见Lim S Y D和Oon H.,Biologics[生物制剂].2019 13:53-78所综述的)。阿达木单抗最近已被美国食品和药物管理局以及欧洲药品管理局批准用于治疗中度至重度HS。

最近，在招募中度HS患者的两项II期研究中，用磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂阿普司特(apremilast)(一种被批准用于治疗银屑病的药物)治疗显示超过50％的被治疗患者具有阳性HS临床反应(HiSCR)，而安慰剂组中没有患者具有阳性临床反应(Vossen ARJV等人,J Am Acad Dermatol[美国皮肤病学会杂志].201980(1):80-88；Kerdel FR等人,J DrugsDermatol[皮肤病学药物杂志].201918(2):170-176)。然而，用阿普司特治疗患者与不良作用相关，主要是胃肠道(GI)副作用，诸如恶心、腹泻和呕吐，这些都是PDE4抑制剂的典型症状。另一种PDE4抑制剂罗氟司特(Roflumilast)(其被批准用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD))也被发现存在耐受性问题，主要是GI作用，包括恶心、呕吐和腹泻。

磷酸二酯酶(PDE)是唯一水解和降解cAMP的酶。PDE4是一种在造血细胞(例如，骨髓细胞、淋巴细胞)、非造血细胞(例如，平滑肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞)和感觉/记忆神经元中广泛表达的cAMP磷酸二酯酶。四个PDE4基因(A、B、C和D)表现出不同的靶标和调节特性。由于mRNA剪接变体，这些基因中的每一个都可以产生多种蛋白质产物，从而产生大约19种属于短同种型或长同种型类别的不同PDE4蛋白质。长同种型与短同种型的区别在于含有PKA激活位点的附加上游保守区(UCR)。这些UCR序列通过PKA和细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化在PDE4的调节中起关键作用。例如，在白细胞中表达的主要PDE4同种型是PDE4B2(短同种型)以及PDE4D3和D5(长同种型)。长PDE4D同种型在单核细胞中占主导地位，而短PDE4B同种型在巨噬细胞中占主导地位。PDE4B2的催化活性被ERK磷酸化激活，而D3和D5变体的催化功能被ERK激活抑制。因此，UCR模块可以决定ERK磷酸化的功能结果。这意味着单核细胞的促炎介质会触发PDE4活性的整体下降，而巨噬细胞的促炎介质会触发PDE4活性的整体增加。

由于cAMP是调节炎性反应的关键第二信使，PDE4被发现可以通过调节促炎细胞因子诸如TNF-a、IL-2、IFN-y、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎性反应。因此，抑制PDE4已成为炎性疾病疗法的一个有吸引力的靶标，但它也与明显的副作用相关，特别是恶心和呕吐(Lagente V等人,Mem Inst Oswaldo Cruz[奥斯瓦尔多·德克鲁兹回忆录],Rio deJaneiro[里约热内卢],2005v.100(增刊I):131-136；Shett G等人,Ther Adv MusculoskelDis[肌肉骨骼疾病治疗进展],2010,v 2(5)271-278)。

HS很难治疗，这种病症还没有治愈的方法。因此，非常需要既有治疗效果又安全的医学干预。仍然需要针对HS的有效治疗。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在治疗受试者的化脓性汗腺炎(HS)中使用。式(I)的化合物是2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2',3',5',6'-四氢-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-(4H)-噻喃-1',1'-二氧化物]-4-基)乙烯酮，也被称为奥瑞司特。

在一些实施例中，治疗包括使用式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

根据本发明的第二方面，提供了一种如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度HS的受试者的疾病的进展中使用。

根据本发明的第三方面，提供了一种如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由HS引起或与HS相关的炎症中使用。

治疗可包括口服、局部和/或静脉内施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施例中，治疗包括口服施用。在一些实施例中，治疗包括局部施用。在一些实施例中，治疗包括口服和局部施用。

治疗可施用至少10天、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周或至少8周。在一些实施例中，治疗施用不超过20周、不超过16周、不超过12周或不超过10周。

治疗可包括施用总日剂量不超过120mg、不超过100mg、不超过80mg、不超过60mg或不超过40mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg或至少60mg的总日剂量。例如，施用的总日剂量可以为约5至约120mg、约10至约120mg、约20至约110mg、约30至约100mg、约40至约90mg、约50至约80mg或约60至约70mg。在一些实施例中，施用的式(I)的化合物的总日剂量为约50至约90mg、约60至约80mg。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约40mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约10mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约20mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约60mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约80mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为约100mg的式(I)的化合物。

在一些实施例中，治疗包括施用约10至约60mg、约20至约50mg或约30至约40mg的剂量。

治疗可每天施用一至四次，例如每天施用二至三次。在一些实施例中，治疗每天施用一次。在一些实施例中，治疗每天施用两次。

如本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可包含在组合物或配制品中。因此，本发明还提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的组合物或配制品，在治疗HS中使用。组合物或配制品可根据期望的施用途径来配制。

在一些实施例中，化合物或包含化合物的组合物或配制品被配制用于口服施用。合适地，化合物、组合物或配制品以片剂或胶囊的形式配制。在一些实施例中，化合物包含在调释配制品中。

受试者可以是人或动物。在一些实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者是人类男性。在一些实施例中，受试者是人类女性。

受试者可能患有轻度、中度或重度HS。在一些实施例中，受试者患有轻度HS。在一些实施例中，受试者患有中度HS。在一些实施例中，受试者患有重度HS。

在一些实施例中，受试者患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。

在一些实施例中，受试者先前未用针对HS的抗体或其他生物疗法治疗。在一些实施例中，受试者先前未用TNF-α抑制剂(例如，阿达木单抗)治疗。

在其他实施例中，该受试者先前已用针对HS的抗体或其他生物疗法治疗。在一些实施例中，受试者先前已用抗炎抗体治疗。在一些实施例中，受试者先前已用TNF-α抑制剂(例如，阿达木单抗)治疗。受试者可能对先前用抗体疗法治疗HS无反应或为难治性的，例如其中受试者对用TNF-α抑制剂(例如，阿达木单抗)治疗无反应或为难治性的。

治疗可与另外的疗法组合施用。另外的疗法可选自抗雄激素剂、激素、抗生素、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇和非甾体抗炎剂)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术或它们的任意组合。

在一些实施例中，治疗提供对PDE4D和/或PDE4B的选择性抑制。在某些实施例中，治疗提供对PDE4B2、PDE4B3、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5和/或PDE4D7的选择性抑制。在另外的实施例中，治疗可提供对PDE4D3和/或PDE4B2的选择性抑制。

具体实施方式

现在将通过实例的方式并参考附图来描述本发明，其中：

图1是说明调释配制品的溶出目标区域的图表；溶出方法：桨75rpm，900ml 0.1NHCl+0.5％ SDS，37℃，HPLC检测；

图2示出了给药式(I)的化合物或阿普司特的小鼠的耳朵厚度的AUC；以及

图3示出了给药式(I)的化合物或阿普司特的小鼠的血清中化合物的浓度。

图4示出了在用式(I)的化合物治疗实例9中的受试者的过程中相对于基线的％变化。该图示出了在国际HS严重程度评分(IHS4)、疼痛视觉模拟量表(VAS疼痛)、HS特定生活质量(HiSQOL)和皮肤病生活质量指数(DLQI)方面相对于基线的％变化。

定义

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。

术语“治疗”是指成功治疗或改善疾病、病状或病症的任何标志，包括任何客观或主观参数，诸如症状的消除、缓解；减轻或者使病状或病症对受试者更可耐受；减慢恶化或衰退的速度；使退化终点不那么虚弱；改善受试者的身体或精神健康。例如，关于HS，“治疗”可包括以下项中的一项或多项：消除炎性结节、脓肿、粉刺和/或窦道，或者降低其严重程度、减少其扩散和/或数量；减轻或消除疼痛、炎症、烧灼感、肿胀、发红、发痒和/或不适；减少或消除分泌物；预防或减少疤痕和/或毁容；预防或降低继发性感染(例如，细菌感染)、癌症(例如，鳞状细胞癌)、败血症和/或贫血的可能性和/或严重程度；预防或尽量减少抑郁症和其他心理影响的发生；预防或延迟疾病从轻度进展到中度或从中度进展到重度HS；根据医生对疾病严重程度的总体评估(HS-PGA)，疾病严重度降低；以及根据化脓性汗腺炎、皮肤病生活质量指数(DLQI)、欧洲生活质量-5维(EQ-5D)量表、国际HS严重程度评分(IHS4)、HS特定生活质量(HiSQOL)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、McGill疼痛问卷、疼痛视觉模拟量表(VAS疼痛)、工作效率和活动障碍问卷：特定健康问题V2.0(WPAI:SHP)、焦虑和抑郁(HADS)问卷和/或多维疲乏目录20(MFI-20)，受试者的评分改善。式(I)的化合物快速起效，因此可快速缓解HS的一种或多种症状和/或临床特征。例如，向患有HS的受试者施用式(I)的化合物可快速缓解与HS相关的疼痛。

当施用本说明书中描述的化合物或盐、溶剂化物或水合物以治疗障碍时，“治疗有效量”是足以有以下作用的量：减轻或完全缓解障碍的症状或其他有害作用；治愈障碍；逆转、完全停止或减缓障碍的进展；或者降低障碍恶化的风险。

术语“药学上可接受的盐”是指保留本文所述的化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。化合物(I)的药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的。本文提及化合物(I)的盐可指化合物(I)的药学上可接受的盐。本发明涵盖所有结晶变型、多晶形式以及它们的混合物。在一些实施例中，治疗包括施用式(I)的化合物的多晶形式E。

术语“溶剂化物”旨在表示通过化合物(例如，式(I)的化合物)与溶剂(例如，醇、甘油或水)之间的相互作用形成的物质，其中所述物质是固体形式。当水是溶剂时，所述物质被称为“水合物”。

如本文所用的短语“磷酸二酯酶”是指磷酸二酯酶(PDE)中的一种或多种，PDE4、PDE7和PDE8对cAMP具有选择性。PDE4是cAMP最重要的调节物。PDE4具有cAMP特异性，并且是炎性细胞中的主要PDE。PDE4酶由四个基因(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)编码，每个基因都能够通过mRNA剪接和使用不同启动子产生多种同种型。特定PDE4亚家族内的每种PDE4同种型包含由催化单元和C末端部分组成的共同核心区域，并且由其独特的N末端区域定义。PDE4同种型进一步分为长、短或超短，这取决于两个高度保守序列的存在或不存在(或截短)：上游保守区1(UCR1)和上游保守区2(UCR2)。“长”同种型包含UCR1和UCR2两者；“短”同种型缺乏UCR1，并且“超短”同种型缺乏UCR1并且具有截短的UCR2。

如本文所用的短语“PDE抑制剂”是指抑制PDE的物质。

提及“局部治疗”或“局部施用”是指将化合物或包含化合物的配制品施加到皮肤、软组织或粘膜。

本文提及“受试者”意指人类或动物受试者。优选地，受试者是温血哺乳动物。更优选地，受试者是人。

除非另有说明，否则本文提及“按重量计％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物”旨在指该化合物的非盐形式的量。例如，提及包含“按重量计5％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物”的组合物是指包含按重量计5％的非盐形式的化合物的组合物。因此，在这种组合物包含化合物的药学上可接受的盐的情况下，鉴于组合物中还将存在盐抗衡离子，组合物中盐的绝对量将高于按重量计5％。

在数字的上下文中，提及“约”旨在包括值+/-10％。例如，约20％包括18％至22％的范围。

贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包含(comprise)”和“含有(contain)”以及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们并不旨在(并且并不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，当使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本说明书应被理解为考虑到复数以及单数。

结合本发明的特定方面、实施例或者实例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可适用于本文所描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与之不相容。在本说明书中所披露的所有特征(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以按任何组合的形式组合，此类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明并不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)中所披露的特征的任何新型特征或任何新型组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤的任何新型步骤或任何新型组合。

读者的关注点是针对与本说明书同时或在本说明书之前连同本申请一起提交并且与本说明书一起开放以供公众检验的所有论文和文献，并且将所有此类论文和文献的内容通过援引并入本文。

式(I)的化合物

本发明涉及一种配制品，该配制品包含式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

式(I)的化合物2-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-1-(7-二氟-甲氧基-2′,3′,5′,6′-四氢-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,4'-(4H)-噻喃-1',1'-二氧化物]-4-基)乙烯酮(在本文中也被称为“奥瑞司特”)在WO 2011/160632中披露，该文献涉及可用作PDE4抑制剂的苯并二噁茂和苯并二氮杂杂环化合物，用于治疗、预防或缓解多种疾病，诸如皮肤疾病或病症，诸如增生性和炎性皮肤障碍、皮炎、银屑病、寻常型银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、癌症、表皮炎症、脱发、斑秃、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、光性皮肤老化、痤疮、荨麻疹、瘙痒和湿疹。

式(I)的化合物应理解为包括该化合物的任何药学上可接受的形式和盐、水合物或溶剂化物。化合物可以结晶或无定形形式存在。式(I)的化合物被认为是溶解性差的化合物。式(I)的化合物及其盐以及用于合成该化合物的方法披露于WO 2011/160632、WO 2015/197534、WO 2017/103058和WO 2018/234299。

在本发明的任何方面，式(I)的化合物可以结晶形式存在。例如，式(I)的化合物可以是化合物的多晶形式E。式(I)的化合物的形式E描述于WO 2018/234299，并且具有基本上如WO 2018/234299(其通过援引并入本文)的图1中所示的XRPD衍射图案。形式E被表征为当通过DSC在氮气气氛下以100℃/分钟的加热速率测量时，具有起始温度为约217℃至约219℃的熔融吸热。形式E可通过使式(I)的化合物从合适的溶剂(例如，乙醇或丙酮)中结晶来制备。

奥瑞司特(式(I)的化合物)是PDE4的选择性和高效抑制剂。已经发现奥瑞司特是PDE4D和PDE4B的选择性抑制剂。在一些实施例中，奥瑞司特是PDE4B1、PDE4B2、PDE4B3、PDE4D1、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5和/或PDE4D7的选择性抑制剂。在一些实施例中，奥瑞司特是PDE4B2、PDE4B3、PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5和/或PDE4D7的选择性抑制剂。在一些实施例中，奥瑞司特是PDE4B2、PDE4B3、PDE4D5和PDE4D7的选择性抑制剂。在一些实施例中，奥瑞司特是PDE4B3、PDE4D5和PDE4D7的选择性抑制剂。特别地，已经发现奥瑞司特是PDE4同种型PDE4D3和PDE4B2的选择性抑制剂。另外，已经发现奥瑞司特强效地抑制TNF-α和IL-1β(与炎症高度相关的两种细胞因子)的分泌。该化合物还抑制IFN-γ。IFN-γ是T细胞衍生的Th1细胞因子，它在Th1免疫反应中起作用。奥瑞司特抑制涉及炎症的细胞因子、特别是与HS相关的那些细胞因子的能力支持奥瑞司特在治疗HS中的用途。显著地，在LPS和SEB诱导的人全血的TNF-α分泌中，显示在摩尔基础上奥瑞司特的效力平均是阿普司特的23倍。

药物组合物

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可包含在配制品中。因此，本发明还提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的配制品或组合物，在治疗HS中使用。该组合物和配制品可根据例如期望的施用模式(例如，口服、局部或静脉内施用)来制备。

包含该化合物的组合物和配制品可任选地还包含一种或多种粘度调节剂、载剂(例如，甘露醇、乳糖、微晶纤维素或海藻糖)、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、油、蜡、聚合物、防腐剂、pH调节剂(例如，合适的酸或碱，例如有机酸或有机胺碱)、缓冲剂、稳定剂、电解质、抗氧化剂(例如，丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯)、结晶抑配制品(例如，纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)、着色剂、香料和掩味剂。此类赋形剂是熟知的，例如如在Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第7版,Rowe等人中列出。

在一些实施例中，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以按固体配制品的重量计约0.01％至50％的量存在于配制品中。因此，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以约0.05％至40％、0.1％至30％、0.2％至20％、0.3％至15％、0.4％至12％、0.5％至11％、1％至10％、1.5％至9.5％、2％至9％、2.5％至8.5％、3％至8％、3.5％至7.5％、4％至7％、4.5％至6.5％或约5％至6％(例如，约5.5％的量)存在于固体配制品中。

用于局部施用的配制品

在一些实施例中，化合物被配制用于向受试者局部施用。例如，可将包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的配制品局部施加到受HS影响的部位处的皮肤，例如通过局部将配制品直接施加到HS病变。适于局部施用的配制品包括液体或半液体配制品，诸如搽剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂或泡沫剂；水包油或油包水乳液，诸如乳膏、软膏或糊剂；或者溶液或悬浮液，诸如滴剂或喷雾剂。

对于局部施用，式I的化合物通常可以按组合物的重量计0.01％至20％的量存在于配制品中。例如，化合物可以按组合物的重量计0.02％至18％、0.03％至15％、0.04％至15％、0.05％至10％、0.06％至9％、0.07％至8％、0.08％至6％、0.09％至5％、0.1％至4.5％、0.15％至4％、0.2％至3.5％、0.3％至3％、0.4％至2.5％、0.5％至2％、0.6％至1.5％或0.7％至1％的量存在于配制品中。在一些实施例中，化合物可以0.01％至5％或0.02％至2％的量存在于配制品中。

用于口服施用的配制品

适于口服施用的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的配制品可以是离散单位的形式，诸如胶囊、小袋、片剂或锭剂，每种含有预定量的式(I)的化合物。离散单位可含有粉末或颗粒形式、水性或非水性液体(诸如乙醇或甘油)中的溶液或悬浮液形式或者水包油乳液或油包水乳液形式的配制品。此类油可以是食用油，诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成或天然树胶，诸如黄芪胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。配制品也可以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。

粉末可使用熟知的方法来制备，例如通过研磨、共混、微沉淀、冻干或喷雾干燥或者喷雾冷冻干燥包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的溶液。

每种口服剂型(例如，片剂、胶囊、小袋或锭剂)中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的量可在约1mg至约100mg的范围内。化合物的量可例如在5mg至80mg、10mg至60mg、15mg至50mg、20至40mg或25至30mg的范围内。在一些实施例中，每种口服剂型(例如，片剂、胶囊、小袋或锭剂)中式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的量可在约10mg至约40mg(例如，约10至约30mg)的范围内。在一些实施例中，每种口服剂型(例如，片剂、胶囊、小袋或锭剂)中式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的量为1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。

在某些实施例中，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的颗粒可通过沉淀、冻干或喷雾干燥或者喷雾冷冻干燥包含化合物和合适载剂的溶液以提供包含式(I)的化合物和载剂的粉末颗粒作为复合颗粒来制备。合适的载剂包括惰性载剂，诸如淀粉、糖(例如，甘露醇、乳糖、微晶纤维素或海藻糖)。

在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为微粉化粉末(例如，微粉化结晶粉末(例如，式(I)的化合物的微粉化结晶形式E))存在于配制品中。因此，配制品中化合物的粒度分布可具有D50≤25μm，例如D50≤20μm、D50≤10μm、D50≤5μm或D50≤3μm。

包含如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的粉末可在施用(例如，施加喷雾剂或凝胶剂)之前溶解或悬浮在合适的溶剂(优选水)中。

片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制配制品来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的配制品来制备，任选地与以下项混合：粘结剂，诸如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，诸如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，诸如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交聚维酮等；或者分散剂，诸如聚山梨醇酯80。

模制片剂可通过模制来制备。用于模制片剂的合适技术是本领域熟知的。例如，在合适的机器中，可用惰性液体稀释剂润湿粉末状活性成分和合适载剂的混合物。在一些实施例中，模制片剂可通过将水溶性赋形剂与粉末状活性成分分散在合适的溶剂(诸如水、醇或有机溶剂(例如，丙酮，烃))中来制备。替代性地，模制片剂可使用热塑性聚合物(例如，聚环氧乙烷或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)来制备，而不使用惰性液体稀释剂。

调释配制品

在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物包含在调释配制品(例如，用于口服施用的调释配制品)内。因此，化合物可包含在用于口服施用的调释片剂配制品中。使用调释配制品可控制治疗剂的释放，因此控制药物从胃肠道的吸收。申请人先前已经(在公布为WO 2020/148271的PCT申请中)描述，通过在调释片剂配制品中配制PDE4抑配制品，可以实现关于改善对胃肠道不良事件的耐受性和维持全身暴露的有益效果，其中体外释放与典型的调节释放曲线相比很快速，但还没有达到立即释放片剂(其中可见主要的耐受性问题)那么快。

应当理解，调释配制品的溶出速率将由若干因素决定，例如亲水性基质形成剂、赋形剂(填充剂和包衣)的类型和量以及原料药的粒径。图1中的溶出目标区域说明了最佳区域。优选地，调释配制品提供了式(I)的化合物在最佳区域内的释放和溶出。给定配制品的溶出曲线可以使用WO 2020/0148271中描述的方法来测定。

在一些实施例中，奥瑞司特被配制为WO 2020/0148271(其通过援引并入本文)中描述的调释配制品。

在一些实施例中，调释配制品在12分钟后释放少于40％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在30分钟后释放少于40％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在30分钟后释放少于35％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在30分钟后释放约20％至约40％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在30分钟后释放约25％至约35％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约11％至约65％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约25％至约60％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约30％至约45％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在60分钟后释放约35％至约55％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在60分钟后释放超过约60％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在60分钟后释放约35％至约50％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在60分钟后释放约40％至约50％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在90分钟后释放约50％至约60％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在120分钟后释放约60％至约80％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在120分钟后释放约60％至约70％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放超过约70％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放超过约80％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放约70％至约100％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放约80％至约100％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放约85％至约100％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放约90％至约100％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在180分钟后释放约95％至约100％的式(I)的化合物。在某些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约11％至约65％的式(I)的化合物，并且在180分钟后释放超过80％的式(I)的化合物。在某些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约25％至约65％的式(I)的化合物，并且在180分钟后释放至少75％的式(I)的化合物。在某些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约30％至约50％的式(I)的化合物，并且在180分钟后释放至少75％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约30％至约55％的式(I)的化合物，并且在180分钟后释放至少85％的式(I)的化合物。在某些实施例中，调释配制品在45分钟后释放约30％至约50％的式(I)的化合物，并且在180分钟后释放约80％至约100％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在约60与100分钟之间释放约50％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在约120与180分钟之间释放约80％的式(I)的化合物。在一些实施例中，调释配制品在30分钟后释放少于40％的式(I)的化合物；在60与100分钟之间释放50％的式(I)的化合物；并且在115与180分钟之间释放80％的式(I)的化合物。调释组合物可以是例如本文所述的调释组合物中的任一种。在一些实施例中，调释组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及药学上可接受的亲水性基质形成剂(例如，HPMC)。在一些实施例中，调释组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；药学上可接受的亲水性基质形成剂(例如，HPMC)；以及填充剂(例如，乳糖一水合物)。在一些实施例中，调释组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及15％w/w至30％w/w的药学上可接受的亲水性基质形成剂(例如，HPMC)。在一些实施例中，调释组合物包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及15％w/w至25％w/w的HPMC。

在上述提及“式(I)的化合物的释放”的段落中，是指在指定时间点释放到溶出介质中的按重量计％的最初存在于调释配制品中的式(I)的化合物，其中溶出使用欧洲药典2.9.3装置II来确定，其中溶出介质为900ml 0.5％十二烷基硫酸钠的0.1N HCl溶液，且桨速为75rpm。存在于溶出介质中的式(I)的化合物的量可通过使用C18柱的反相等度HPLC并在272nm下进行UV检测来确定。合适地，式(I)的化合物的％释放值是通过测量调释配制品的多于一个样本的释放曲线而获得的平均值，从而减少批间或批内变异性的影响。平均释放％可通过测量调释配制品的例如6、12或24个样本的释放而获得。

在一些实施例中，调释片剂配制品包含：

(i)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；

(ii)一种或多种药学上可接受的亲水性基质形成剂；

(iii)任选地，一种或多种选自由填充剂、助流剂和润滑剂组成的组的药学上可接受的赋形剂；以及

(iv)任选地，药学上可接受的包衣系统。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或它们的混合物。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂由HPMC组成。在一些实施例中，HPMC具有30至150mPa.s的粘度。在一些实施例中，HPMC具有35至130mPa.s的粘度。在一些实施例中，HPMC具有40至60mPa.s的粘度。在一些实施例中，HPMC具有80至120mPa.s的粘度。本文提及HPMC的粘度是指根据美国药典(USP XXIII)在20℃下HPMC在水中的2％(w/w)溶液的粘度。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含甲氧基取代度为约5％至约35％的HPMC。在一些实施例中，HPMC具有约15％至约30％的甲氧基取代度。在一些实施例中，HPMC具有约19％至约24％的甲氧基取代度。在一些实施例中，HPMC具有约25％至约35％的甲氧基取代度。在一些实施例中，HPMC具有约28％至约30％的甲氧基取代度。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含羟丙基取代度为约4％至约15％的HPMC。在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含羟丙基取代度为约4％至约12％的HPMC。在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含羟丙基取代度为约7％至约12％的HPMC。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含甲氧基取代度为约19％至约24％的HPMC；以及约4％至约12％的羟丙基取代度。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含甲氧基取代度为约19％至约24％的HPMC；以及约7％至约12％的羟丙基取代度。

在一些实施例中，调释配制品中的亲水性基质形成剂包含甲氧基取代度为约28％至约30％的HPMC；以及约7％至约12％的羟丙基取代度。

在一些实施例中，羟丙基甲基纤维素是羟丙甲纤维素2910、羟丙甲纤维素2208或它们的混合物。

合适地，亲水性基质形成剂以约10％w/w至约30％w/w羟丙基甲基纤维素的浓度存在。因此，亲水性基质形成剂可以约15％w/w至约25％w/w羟丙基甲基纤维素的浓度存在。例如，其中亲水性基质形成剂以17.5％w/w羟丙基甲基纤维素的浓度存在。羟丙基甲基纤维素可以是例如本文所披露的任何等级的羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素2910、羟丙甲纤维素2208或它们的混合物)。

在一些实施例中，存在于调释配制品中的一种或多种药学上可接受的赋形剂包含选自乳糖一水合物和微晶纤维素以及它们的混合物的填充剂。在一些实施例中，填充剂以约30％至约78％w/w的乳糖一水合物和0％至约40％w/w的微晶纤维素的浓度存在。在一些实施例中，填充剂是乳糖一水合物。在一些实施例中，填充剂是乳糖一水合物并且以约30％至约78％w/w的浓度存在。因此，乳糖一水合物可以约71％w/w的浓度存在。

在一些实施例中，调释配制品包含包衣。例如，基于PVA的包衣系统。

在一些实施例中，调释配制品包含

(ii)亲水性基质形成剂，其中亲水性基质形成剂以约15％w/w至约25％w/w羟丙基甲基纤维素的浓度存在；

(iii)约30％w/w至约78％w/w的乳糖一水合物；

(iv)任选地，一种或多种选自由助流剂和润滑剂组成的组的药学上可接受的赋形剂；以及

(v)任选地，药学上可接受的包衣系统。

在一些实施例中，调释配制品包含式(I)的化合物、约0.5％w/w胶态二氧化硅、约1.0％w/w硬脂酸镁；以及任选地，基于PVA的包衣系统。

在一些实施例中，调释配制品包含式(I)的化合物、约17.5％w/w羟丙甲纤维素、约71.0％w/w乳糖一水合物、约0.5％w/w胶态二氧化硅、约1.0％w/w硬脂酸镁；以及任选地，基于PVA的包衣系统。

在一些实施例中，式(I)的化合物以约1％w/w至约40％w/w(例如，约1％w/w至约30％w/w、约1％w/w至约20％w/w或约2％w/w至约15％w/w)的量存在于调释配制品中。在一些实施例中，式(I)的化合物以约2％w/w至约5％w/w的量存在于调释配制品中。在一些实施例中，式(I)的化合物以约8％w/w至约12％w/w的量存在于调释配制品中。

在一些实施例中，式(I)的化合物以约5mg至约60mg、约10mg至约50mg(例如，约10mg或约30mg)的量存在于调释配制品中。

在一些实施例中，化合物可均匀地分布在调释片剂配制品中。化合物可以是微粉化的。在一些实施例中，化合物是结晶的。在一些实施例中，化合物是结晶的和微粉化的。

在一些实施例中，配制品包含式(I)的化合物的多晶形式E。在一些实施例中，化合物的多晶形式E是微粉化的。在一些实施例中，化合物的多晶形式E是结晶的和微粉化的。

亲水性基质形成剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或它们的混合物。例如，该亲水性基质形成剂可以是羟丙基甲基纤维素和其混合物。亲水性基质形成剂可以约10％w/w至约30％w/w HPMC的各种浓度和组合存在。在一些实施例中，亲水性基质形成剂以约15％w/w至约25％w/w HPMC的量存在。在一些实施例中，亲水性基质形成剂以约15％w/w至约20％w/w HPMC的量存在。在一些实施例中，亲水性基质形成剂以17.5％w/wHMPC的量存在。

在一些实施例中，调释片剂配制品包含一种或多种填充剂和/或粘结剂。如本文所用的术语“填充剂”也可起粘结剂的作用。填充剂或粘结剂可选自乳糖一水合物、含水或无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、异麦芽酮糖醇以及它们的混合物。例如，填充剂可以是乳糖一水合物。填充剂可以约30％w/w至约78％w/w的各种浓度存在。例如，填充剂可包含约30％w/w至约78％w/w的乳糖一水合物和约0至约40％w/w的微晶纤维素。例如，填充剂可以是约71％w/w的量的乳糖一水合物。

在一些实施例中，调释片剂配制品包含一种或多种助流剂。如本文所用的术语“助流剂”包括胶态二氧化硅、滑石等。例如，助流剂可以是胶态二氧化硅。助流剂可以约0.1％w/w至约2％w/w(例如，约0.2％w/w至约1％w/w，例如约0.5％w/w)的各种浓度存在。

在一些实施例中，调释片剂配制品还包含一种或多种润滑剂。如本文所用的术语“润滑剂”包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石等。例如，润滑剂可以是硬脂酸镁。润滑剂可以约0.1％w/w至约2％w/w(例如，约0.5％w/w至约1.5％w/w，例如约1.0％w/w)的各种浓度存在。

合适地，包含本文所述的调释片剂的组分(例如，式(I)的化合物、亲水性基质形成剂、填充剂、助流剂和/或润滑剂)的％w/w是指在向片剂添加任选的包衣之前的％w/w。因此，如技术人员将认识到的，在对调释片剂进行包衣的那些实施例中，由于包衣的额外重量，基于包衣片剂的总重量计包衣片剂中每种组分的％w/w将低于基于未包衣片芯计的％w/w。

在一些实施例中，调释片剂配制品可包含片芯的薄膜包衣。合适的包衣可以是基于PVA的包衣系统。如本文所用的术语“包衣系统”包括基于HPMC的包衣系统、基于PVA的包衣系统(聚乙烯醇)、基于PVA-PEG的包衣系统(聚乙二醇)或基于乙基纤维素的功能性屏障膜包衣系统。例如，包衣系统可以是基于PVA的包衣系统。例如，包衣系统可以是II。例如，包衣系统可以以片剂配制品的约3％至约5％重量增加(例如，4％重量增加)的量存在。

在一些实施例中，片剂配制品中化合物的粒度分布可以为D50≤25μm，例如D50≤20μm、D50≤10μm、D50≤5μm或D50≤3μm。

每个片剂中式(I)的化合物的量可在约1mg至约100mg或约5mg至约60mg的范围内。化合物的量可例如在10mg至50mg、20mg至45mg和30mg至40mg的范围内。在一些实施例中，每个片剂中化合物的量可以为约10至约30mg。在一些实施例中，每个片剂中式(I)的化合物的量为1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。

在一些实施例中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物包含在粒化的共混配制品中。粒化的共混物配制品可包含：

-式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及

-一种或多种药学上可接受的亲水性基质形成剂；

-一种或多种选自由填充剂、粘结剂、助流剂和润滑剂组成的组的药学上可接受的赋形剂；以及

-硬胶囊壳材料。

亲水性基质形成剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或它们的混合物。亲水性基质形成剂可以以约10％w/w至约20％w/w HPMC的各种浓度和组合存在。

填充剂/粘结剂可以选自乳糖一水合物、含水乳糖或微晶纤维素以及它们的混合物。填充剂/粘结剂可以以约20％w/w至约75％w/w的乳糖一水合物和0至约50％w/w的微晶纤维素的各种浓度存在。助流剂可以是胶态二氧化硅，其可以以约0.1％w/w至约2％w/w的各种浓度存在。

润滑剂可以是硬脂酸镁，其可以以约0.1％w/w至约2％w/w的各种浓度存在。

在一些实施例中，式(I)的化合物以约1％w/w至约40％w/w(例如，约1％w/w至约30％w/w、约1％w/w至约20％w/w或约2％w/w至约15％w/w)的量存在于粒化共混物配制品中。

共混物配制品可以分配在硬胶囊中。硬胶囊的胶囊壳材料可以由若干种材料(诸如明胶(猪、牛、鱼等))制成，可以应用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、淀粉和普鲁兰多糖。

在一些实施例中，粒化共混物配制品被配制为单位剂型(例如，胶囊配制品)。每个单位剂型中式(I)的化合物的量可在约1mg至约100mg或约5mg至约60mg的范围内。化合物的量可例如在10mg至50mg、20mg至45mg和30mg至40mg的范围内。在一些实施例中，包含粒化共混物配制品的单位剂型中化合物的量可以为约10至约30mg。在一些实施例中，每个单位剂型中式(I)的化合物的量为1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。

粒化共混物配制品的制造过程可以包括原料药和赋形剂的共混和筛分步骤，然后是粒化(例如，辊压)和封装。

在另一方面，本发明涉及一种治疗HS的方法，该方法包括向有需要的受试者施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的调释片剂配制品。

用于肠胃外施用的配制品

适于肠胃外(例如，静脉内、肌内或皮下)施用的本发明的配制品可以是颗粒、粉末或浓缩液体(例如，溶液或悬浮液)的形式，这些形式可以在使用前通过添加液体(诸如水性液体(例如，水或盐水))来重构或稀释，以形成包含溶解在溶液中的配制品的基本上澄清、稳定的液体。重构或稀释的溶液也构成本发明的一部分。

化脓性汗腺炎的治疗

本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在治疗HS中使用。还提供了一种用于治疗HS的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

HS是一种慢性、炎性介导的顶泌腺疾病，临床表现为双侧疼痛结节、脓肿、窦道以及腋窝、腹股沟和肛门区域有疤痕。据估计，全球HS患病率为1-4％。女性受影响的可能性是男性的三倍，但男性患病往往更严重(Napolitano等人.Clin Cosmet Investig Dermatol[临床、美容与研究性皮肤病].2017；10:105-15)。HS会显著影响生活质量和心理健康。尽管尚未完全了解，但HS的病因是多因素的，除了可改变因素(诸如吸烟和代谢综合征)外，还包括毛囊皮脂腺解剖异常、基因突变、免疫失调、内分泌影响以及表面和附件微生物群失衡。

若干炎症介质与HS发病机制有关。HS病变的活检显示有大量中性粒细胞、T辅助1型T细胞(Th1)、T辅助17型T细胞(Th17)、巨噬细胞和树突细胞。涉及的细胞因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和白介素(IL-1β、IL10、IL-17A和IL-23)。特别地，TNF-α(一种由先天和适应性免疫细胞产生的促炎细胞因子)在若干自身炎性疾病中具有关键作用，并且在若干研究中显示在HS皮肤中以mRNA和蛋白质水平存在高水平的TNF-α(Mozeika等人,Acta Derm Venereol[皮肤性病学学报].2013年5月；93(3):301-4)。这与英夫利昔单抗和阿达木单抗疗法报告的临床改善一致。在HS病变中存在IL-1β、IL-23和IL-17表明IL-1β-IL-23/TH17/IL-17通路与HS发病机制有关(Schlapbach等人,J Am AcadDermatol[美国皮肤病学会杂志].2011年10月；65(4):790-798)。

PDE4是一种降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)(一种促炎分子，可刺激在HS患者的血清和/或病变中产生升高的细胞因子，包括TNF-α、IL-17、IL-23和IL10)的水平的酶。PDE4是大多数(如果不是全部的话)免疫和炎性细胞(包括T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞)中主要的cAMP降解同工酶(Torphy,Am J Respir CritCare Med[美国呼吸和重症监护医学杂志]1998；157:351-70)。三种PDE4亚型PDE4A、PDE4B和PDE4D在这些细胞中表达，而PDE4C极少或不存在(Press等人,Prog Med Chem[药物化学进展]2009；47:37-74)。已证明PDE4抑制剂对巨噬细胞TNF-α产量的药理学作用完全通过抑制PDE4B来介导(Jin等人,J Immunol[免疫学杂志]2005；175:1523-31；Jin等人,Proc NatlAcad Sci USA[美国国家科学院院刊]2002；99:7628-33)。PDE4D是进行“长期”淋巴细胞反应(诸如IFN-γ及IL-5释放和增殖)的主要亚型(Peter等人,J Immunol[免疫学杂志]2007；178:4820-31)。还已经显示，PDE4D或PDE4B而非PDE4A的消除对中性粒细胞功能具有深远影响(Ariga等人,J Immunol[免疫学杂志]2004；173:7531-8)。

与PDE4抑制剂相关的副作用被认为是其对所有四种PDE4亚型均无选择性的结果，因此具有亚型选择性的新型PDE4抑制剂的产生可通过保持治疗功效同时减少副作用来提供临床益处(Manning等人,Br J Pharmacol[英国药理学杂志]1999；128:1393-8)。这一观点得到了其中使用PDE4基因靶向小鼠来定义各个PDE4亚型的功能的一系列研究的支持(Jin等人,Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases in Health and Disease[健康和疾病中的环核苷酸磷酸二酯酶]Boca Raton,FL[佛罗里达州博卡拉顿]：CRC Press[CRC出版社],2007:323-46)。

体外药理学研究已经证明，式(I)的化合物是一种强效且具有选择性的PDE4抑制剂，尤其是PDE4B和PDE4D亚型的抑制剂。还已发现该化合物可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)和白介素(IL)-1、IL-2和IL-4的分泌。此外，口服和局部施用该化合物在小鼠模型中均表现出抗炎作用。这些特性使式(I)的化合物特别适于治疗HS。不受理论的束缚，据信与已知是PDE4的广泛非特异性抑制剂的其他PDE4抑制剂(诸如阿普司特和罗氟司特)相比，式(I)的化合物特异性抑制与炎症相关的PDE4同种型PDE4B和PDE4D的能力可提供改善的治疗窗。亚型特异性可能很重要，因为最近的研究表明，抗炎作用的重要性顺序似乎是PDE4B>PDE4D>PDE4A的抑制，而PDE4C抑制没有有益作用或有益作用非常有限。此外，由于脑中的PDE4B2表达较低，因此从理论观点来看，这是降低潜在的全身性驱动的不良事件的良好目标。因此，式(I)的化合物提供了一种更优的PDE4抑制方法，可以平衡抗炎作用和耐受性，特别是减少与治疗相关的不希望的副作用，从而提供优于已知PDE4抑制剂的优点。

在一些实施例中，本发明的化合物用于治疗HS的症状。例如，该化合物可用于消除炎性结节、脓肿、粉刺和/或窦道，或者减少其数量、降低其严重程度和/或减少其扩散。在一些实施例中，本发明的化合物用于消除或减少由HS引起或与HS相关的脓肿、结节和/或引流瘘管。在一些实施例中，本发明的化合物用于消除或减少由HS引起或与HS相关的脓肿和/或结节。

在一些实施例中，该化合物用于减少由HS引起或与HS相关的炎症。在一些实施例中，该化合物用于减少由HS引起或与HS相关的炎症，其中该化合物减少受试者中与HS相关的一种或多种炎性生物标志物。例如，本发明的化合物可相对于用该化合物治疗前的基线水平减少/降低以下项中的一项或多项：C反应蛋白(例如，高敏C反应蛋白(hs-CRP))、红细胞沉降率、白细胞计数、或者血小板计数。

在一些实施例中，该化合物用于消除或减少由HS引起或与HS相关的瘙痒。

在一些实施例中，该化合物用于消除或减少由HS引起或与HS相关的肿胀。例如，式(I)的化合物可减少HS病变的肿胀。

在一些实施例中，该化合物用于消除或减少由HS引起或与HS相关的疤痕。

在一些实施例中，该化合物用于减小与HS相关的病变的大小。例如，该化合物可用于减少或消除与HS相关的病变。

在一些实施例中，该化合物用于减轻由HS引起或与HS相关的疼痛。疼痛可根据患者对皮肤疼痛的总体评估(0＝无疼痛，10＝可想象的最严重疼痛)0-10数字评定量表(NRS)来评估(Newton等人,J Patient Rep Outcomes[患者报告结果杂志].2019；3(1):42)。合适地，与基线相比，NRS降低至少30％。其他熟知的疼痛评分系统可以用于评估与HS相关的疼痛的减轻。例如，疼痛的减轻也可以使用疼痛视觉模拟量表(VAS疼痛)来评估，该量表也按照0(无疼痛)至10(可想象的最严重疼痛)的视觉量表来评估疼痛。

疼痛也可根据McGill疼痛问卷来评估。McGill疼痛问卷可以用于评价所经历的疼痛的感觉、强度和随时间的变化。它可以随时间监测疼痛或确定干预的有效性(Melzack,Pain[疼痛],1975年9月,第1卷,第3期,第277-299页)。

在一些实施例中，相对于用式(I)的化合物治疗HS之前的基线疼痛水平，使用合适的疼痛评分方法(例如，本文所述的评分方法中的一种)，与HS相关的疼痛减轻至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的化脓性汗腺炎生活质量(HisQoL)总评分在治疗时段期间降低。在一些实施例中，相对于用化合物治疗HS之前的基线水平，受试者的HisQoL降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。合适地，患者的HisQoL降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

HiSQOL基于化脓性汗腺炎核心结果集国际合作(HISTORIC)的工作。HiSQOL经过系统开发和验证，是一份17项调查问卷，除了更一般的皮肤特定项外，它还包含HS特定项，诸如引流和气味。HiSQOL是被设计成在临床试验中评价HRQOL的HS特定问卷(Thorlacius等人,Skin Appendage Disord[皮肤附属物紊乱].2019年6月；5(4):221-229；Kirby等人,Br_J Dermatol[英国皮肤病学杂志].2020年8月；183(2):340-348)。它的回顾期为7天，由17项组成，分为三个领域：四个症状问题、五个心理社会问题和八个活动适应问题。对于每一项，给出0与4之间的评分，评分越高表示对HRQOL的不利影响越大。在一些实施例中，相对于用化合物治疗HS之前的基线水平，受试者的HRQOL降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)在治疗时段期间降低。在一些实施例中，相对于用化合物治疗HS之前的基线水平，受试者的HiSCR降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，患者的HiSCR降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

HiSCR是基于病变计数的变化与PROM(疼痛和HRQoL)之间的相关性的治疗目标。化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥50％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)(Kimball等人,Ann Intern Med[内科学年鉴].2012年12月18日；157(12):846-55；Kimball等人,J Eur Acad Dermatol Venereol[欧洲皮肤病学和性病学会杂志].2016年6月；30(6):989-94)。随后进行修改以用于进一步区分：HiSCR75；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥75％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)和HiSCR-90；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥90％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的医生对疾病严重程度的总体评估(HS-PGA)在治疗时段期间降低。合适地，治疗期间或之后患者的HS-PGA评分降低至0或1分。

HS-PGA范围从没有问题到非常严重(Kimball等人,Ann Intern Med[内科学年鉴].2012年12月18日；157(12):846-55)。它在临床试验中用于测量炎性结节、脓肿和引流瘘管的临床改善。六个阶段为：

没有问题：无炎性或非炎性结节。

最轻：仅存在非炎性结节。

轻度：少于5个炎性结节，或者1个脓肿或引流瘘管，且无炎性结节。

中度：少于5个炎性结节，或者1个脓肿或引流瘘管和1个或多个炎性结节，或者2-5个脓肿或引流瘘管和少于10个炎性结节。

重度：2-5个脓肿或引流瘘管和10个或更多个炎性结节。

非常严重：多于5个脓肿或引流。

在一些实施例中，该化合物用于降低HS的严重程度。例如，该化合物可将严重程度降低一个或多个(例如，1、2或3个)HS-PGA水平。因此，该化合物可将HS的严重程度从非常严重降低至重度、中度或轻度HS。

在一些实施例中，该化合物降低用该化合物治疗的患者中C反应蛋白(例如，高敏C反应蛋白(hs-CRP))的量。合适地，相对于用化合物治疗HS之前的基线水平，患者中C反应蛋白(例如，hs-CRP)的量降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。例如，C反应蛋白(例如，hs-CRP)的量降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的皮肤病生活质量指数(DLQI)在治疗时段期间降低。在一些实施例中，相对于用化合物治疗HS之前的基线水平，受试者的DLQI降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施例中，患者的DLQI降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

DLQI是一份包含10个问题的问卷，涉及患者对在过去的一周内皮肤病对他们的健康相关生活质量的不同方面的影响的看法。每个问题均按四分制(0-3)评分，评分范围为0-30分(0＝疾病对生活质量没有影响，30＝疾病对生活质量的影响最大)。Finlay和Khan,Clin.Exp.Dermatol.[临床实验皮肤病学],19(1994),第210-216页首次引入了经验证的量表。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的工作效率和活动问卷(WPAI)障碍百分比在治疗时段期间降低。合适地，患者的障碍评分降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

WAPI是一份描述因特定疾病导致的工作障碍的问卷。结果以障碍百分比表示，数字越高表示障碍越大且效率越低(Reilly等人,Pharmacoeconomics[药物经济学].1993年11月；4(5):353-65)。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的焦虑和抑郁(HADS)评分在治疗时段期间降低。合适地，患者的HADS评分降低至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

HADS是一份包括七个焦虑问题和七个抑郁问题的问卷。每个问题都与四个答案相关，得分为0-3分。对于每种情况，0-7分对应于正常情况；8-10对应于临界异常；并且11-21对应于异常情况(Zigmond和Snaith,Acta Psychiatrica Scandinavica[斯堪的纳维亚精神病学报](1983),67(6):361-370)。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的欧洲生活质量-5维(EQ-5D)评分在治疗时段期间增加。合适地，患者的EQ-5D评分增加至少50％，诸如至少75％或诸如至少90％。

EQ-5D是一种用于测量以下五个维度的一般健康状况的标准化工具：活动能力、自理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度接收值1-5，留下55(55)种不同的健康状态。该评分与0-100的总体患者健康评定相结合，其中0是可想象的最差健康，100是可想象的最佳健康。该量表由Herdman等人,Qual Life Res[生活质量研究].2011年12月；20(10):1727-36在原始EQ-5D的基础上进一步开发。

在一些实施例中，用化合物治疗的患者的多维疲乏目录20(MFI-20)反应在治疗时段期间改善。

MFI-20由Smets等人,J Psychosom Res[心身研究杂志]1995；39:315–25发明。它由20项组成，描述了五个疲乏分量表：一般疲乏(GF)、身体疲乏(PF)、积极性降低(RM)、活动减少(RA)和精神积极性(MF)。对于每一项，答卷人必须以五分制指定特定陈述与他/她相关的程度，范围从是(事实)至否(并非事实)。

患有HS的受试者易于出现其中HS的严重程度增加的疾病爆发，例如其中与基线相比，脓肿和结节计数增加至少25％。在一些实施例中，式(I)的化合物用于预防或减少受试者的HS爆发。在一些实施例中，式(I)的化合物用于降低受试者的HS爆发的严重程度。在一些实施例中，式(I)的化合物用于降低受试者的HS爆发的频率。在一些实施例中，式(I)的化合物用于降低受试者的HS爆发的频率和严重程度。

在另一方面，本发明提供了一种治疗患有HS的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。该方法可包括减少与HS相关的炎症。

在另一方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制造用于治疗HS的药物的用途。

HS可以是轻度的、中度的或重度的。严重程度(也称为疾病状态或进展)根据国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统(IHS4)来定义，该系统是经过验证的国际临床度量量表(Zouboulis等人,Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志].2017；177(5):1401-1409)。评分基于发炎病变的计数。所得的IHS4评分通过结节数量(乘以1)加上脓肿数量(乘以2)加上引流管数量(乘以4)而得到。总评分为3或更低表示轻度，4-10表示中度，并且11或更高表示重度疾病。

在一些实施例中，受试者患有轻度HS。在一些实施例中，受试者患有中度HS。在一些实施例中，受试者患有重度HS。

在一些实施例中，该化合物用于降低HS的严重程度。治疗可用于将严重程度从重度降低到中度HS或从中度降低到轻度HS。在一些实施例中。在一些实施例中，治疗用于降低HS的IHS4评分。

在一些实施例中，该化合物用于预防HS从轻度进展到中度HS或从中度进展到重度HS。

受试者也可患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。

受试者可能先前未用抗体疗法治疗。另外或替代性地，受试者可能先前未用TNF-α抑制剂治疗。受试者可能先前未用针对HS的生物疗法治疗。

在另一个实施例中，受试者先前已用针对HS的生物疗法治疗。受试者可能对用针对HS的生物疗法治疗无反应或为难治性的。

在另一个实施例中，受试者对除了式(I)的化合物之外的一种或多种HS疗法无反应或为难治性的。在一些实施例中，受试者对选自抗生素(例如，氨苯砜、强力霉素、克林霉素、利福平或碳青霉烯(例如，厄他培南))和HS的生物疗法(例如，本文所披露的HS的任何生物疗法)的一种或多种HS疗法无反应或为难治性的。

本文提及“HS的生物疗法”包括抗TNF-α生物制剂(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab)、英夫利昔单抗、依那西普或戈利木单抗(golimumab))；抗IL-17生物制剂(例如，比美珠单抗(bimekizumab)、柏达鲁单抗(brodalumab)、CJM112、依奇珠单抗(ixekizumab)或苏金单抗(secukinumab))；抗IL-12/23生物制剂(例如，乌司奴单抗(ustekinumab))；抗IL-23生物制剂(例如，古塞库单抗(guselkumab)、瑞莎珠单抗(risankizumab)或替曲吉珠单抗(tildrakizumab))；抗IL-1生物制剂(例如，阿那白滞素、贝迈奇单抗(bermkimab)或卡那单抗(canakinumab))；抗CD(例如，伊斯卡利单抗(iscalimab))；或者抗IL-36生物制剂(例如，司柏索利单抗(spesolimab)或伊西多利单抗(ismidolimab))；抗CXCR1/CXCR2生物制剂(例如，LY 3041658)；或者补体C5a抑制剂；或者它们的任意组合。在一些实施例中，HS的生物疗法是抗TNF-α生物制剂(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)。在一些实施例中，HS的生物疗法是阿达木单抗。

受试者可以是人或动物。在一些实施例中，受试者是人。受试者可以是10至50岁、15至40岁或20至30岁。在一些实施例中，受试者是或先前是吸烟者。在一些实施例中，受试者具有至少30、至少40或以上的BMI。

组合疗法

本发明的化合物或包含该化合物的配制品或组合物可单独使用以提供治疗效果。本发明的化合物或包含该化合物的配制品或组合物也可与另外的疗法组合使用。

在一些实施例中，另外的疗法选自抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜、强力霉素、克林霉素、利福平或碳青霉烯(例如，厄他培南))、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、针对HS的生物疗法(例如，TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)、IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)、抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)或抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗))、补体C5a抑制剂(例如，阿伐可泮)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼、INCB054707或乌帕替尼)、白三烯A4水解酶抑制剂(例如，LYS 006)、IRAK4降解剂(例如，KT-474)、IRAK4抑制剂(例如，PF-06650833)、酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，PF-06826647)或TYK2/JAK1抑制剂(例如，PF-06700841)或它们的任意组合。因此，另外的疗法可选自抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜、强力霉素、克林霉素、利福平或碳青霉烯(例如，厄他培南))、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗)和IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)和抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)和抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼)或它们的任意组合。

这样的组合治疗可通过同时、依序或分开给药该治疗的各个组分的方式来实现。此类组合产品采用在上文所述的治疗有效剂量范围内的本发明的配制品以及在其批准剂量范围内的其他药物活性剂。

在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应当理解，这是指同时施用、单独施用或依序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另外的方面，“组合”是指依序施用。在依序施用或单独施用的情况下，延迟施用第二组分不应当导致该组合的有益作用丧失。

在其中使用组合治疗的一些实施例中，当组合时，本发明的化合物的量和其他一种或多种药物活性剂的量在治疗上有效地治疗患者的目标障碍。在这种背景下，组合量是“治疗有效量”，如果将它们组合，则足以减轻或完全缓和该障碍的症状或其他有害影响；治愈障碍；逆转、完全停止或减缓障碍的进展；或者降低障碍恶化的风险。通常，此类量可由本领域技术人员通过例如从本说明书中针对本发明的配制品中存在的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物描述的剂量范围和其他药学活性剂的批准或以其他方式公开的剂量范围开始来确定。

剂量和给药方案

本发明的配制品的剂量和给药方案将取决于医生可容易确定的许多因素，例如疾病或病症的严重程度、对初始治疗的反应性、施用模式以及被治疗的特定疾病或病症。合适剂量、给药体积和频率的实例在上述披露内容的发明内容中阐述。

合适的施用方式包括口服、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内、动脉内、皮下或皮内)、局部、吸入(口内或鼻内)或它们的组合。可经由多种施用模式将一个或多个剂量递送给受试者。

施用于受试者的式(I)的化合物的总日剂量可包含一个或多个单位剂量。总日剂量可不超过120mg、不超过100mg、不超过80mg、不超过60mg或不超过40mg的式(I)的化合物。在一些实施例中，治疗包括施用总日剂量为至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少80mg或至少100mg的式(I)的化合物。

在一些实施例中，施用的总日剂量为约10至约120mg、约20至约110mg、约30至约100mg、约40至约90mg、约50至约80mg或约60至约70mg的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物。

在一些实施例中，治疗包括施用约1mg至约100mg、约5mg至约70mg、约8mg至约65mg、约10mg至约60mg、约15mg至约50mg、约20mg至约45mg或约30至约40mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约1mg至约50mg、约5mg至约40mg或约10mg至约30mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约5mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约10mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约20mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约30mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约40mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约50mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约60mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约70mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约80mg的单位剂量。在一些实施例中，治疗包括施用约100mg的单位剂量。

因此，在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次5mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次10mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次20mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次30mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次40mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次50mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次60mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次70mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次80mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次90mg的剂量施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以每天一次100mg的剂量施用。

在一些实施例中，式(I)的化合物以5mg的剂量每天两次施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以10mg的剂量每天两次施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以20mg的剂量每天两次施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以30mg的剂量每天两次施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以40mg的剂量每天两次施用。在一些实施例中，式(I)的化合物以50mg的剂量每天两次施用。

化合物可在连续数天或数周内施用于受试者。在一些实施例中，化合物在至少10天、至少2周、至少3周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周、至少12周、至少16周、至少20周或至少6个月的时期内每天施用一次或多次。在一些实施例中，治疗施用不超过12个月、不超过10个月、不超过9个月、不超过8个月、不超过6个月、不超过24周、不超过20周、不超过16周、不超过12周或不超过10周。例如，化合物可施用10天至20周、14天至16周、21天至14周、4至12周、5至10周或6至8周的时期。在一些实施例中，化合物每天两次施用于受试者，持续长达4、6、10、16或20周。替代性地，治疗可施用更长时间段，例如以维持在例如HS的轻度情况。因此，在一些实施例中，治疗施用6个月至5年、12个月至4年、15个月至3年或18个月至24个月的时间段。应当理解，给药时期将由被治疗的疾病的类型和严重程度来确定。治疗可持续直到受试者的炎性结节、脓肿、粉刺和/或窦道的数量已经显著减少或消除。治疗可持续直到受试者的IHS4评分已降低至少1、至少2、至少3个或更多个整数。治疗可持续直到HS的严重程度已从非常严重降低至重度、从非常严重降低至中度、从重度降低至中度或从中度降低至轻度。

在一个实施例中，施用的化合物的剂量在治疗的前两周内增加。合适地，剂量在两周的时段内从每天两次10mg增加到每天两次30mg。在一些实施例中，化合物以约5mg至20mg的初始总日剂量施用，并且总日剂量在1或2周的时段内增加。例如，初始日剂量可以为5mg至20mg，并且在1或2周的时段内增加至50至100mg的日剂量。在一些实施例中，以约5mg至20mg的初始总日剂量，并且总日剂量在1或2周的时段内增加至约60至80mg/天的总日剂量。在这些实施例中，日剂量可作为化合物的单个日剂量施用。然而，合适地，总日剂量作为规律间隔施用的分次剂量施用。例如，总日剂量可作为基本上相等的分次剂量每天施用2至4次。合适地，总日剂量作为基本上相等的分次剂量每天施用2次。在一些实施例中，化合物施用治疗的前两周，基本上如本文实例中表15中的“剂量滴定方案”中所述。

应当理解，配制品的剂量和/或给药方案可由技术人员根据许多因素(诸如但不限于疾病的严重程度、受试者的年龄和/或任何潜在病症的存在)来选择。

实例

通过以下实例进一步说明本发明。

实例1：组合物

包含式(I)的化合物的用于口服施用的组合物的实施例在表1中示出：

表1：用于口服施用的包含化合物(I)的组合物

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实例2：PDE酶的抑制

使用纯化的人重组PDE4D蛋白在闪烁亲近测定法中测量PDE4酶活性。结果在表2中示出：

表2：PDE4的抑制

*SPA＝闪烁亲近测定法

式(I)的化合物对PDE4亚型的抑制使用IMAP技术来测试，该技术基于通过纳米颗粒上固定的金属配位络合物对磷酸盐的高亲和力结合。结合试剂与通过磷酸二酯酶从环核苷酸(cAMP/cGMP)产生的单磷酸核苷酸上的磷酸根基团络合。利用荧光偏振检测，结合引起带有磷酸根的分子的分子运动速率改变，并使得在附接到底物的荧光标记中观察到的荧光偏振值增加。

在100％ DMSO中制备式(I)的化合物的储备液。对于IMAP测定，所有测定均在3％(最终)DMSO中进行。在一定浓度范围(10^-10、10^-9、10^-8、10^-7M)下针对PDE同种型组一式两份地测试化合物。测定的结果在表3中示出。

表3：PDE4亚型的抑制

/>

式(I)的化合物最强效地抑制PDE4B和PDE4D，但也较小程度地抑制PDE4A。PDE4C在测试的最高剂量100nM下没有被显著抑制。式(I)的化合物抑制PDE4D剪接变体3的EC₅₀值比表3中所示的PDE4D的抑制稍高。这种差异很可能是由于使用的测定技术不同。不受理论的束缚，据认为式(I)的化合物对某些PDE4亚型的选择性可能是有益的，例如减少副作用。

放射性PDE测定中PDE酶的抑制

使用一组人PDE4同种型(PDE4A1、PDE4A4、PDE4A10、PDE4B1、PDE4B2、PDE4B3、PDE4C2、PDE4D1,PDE4D2、PDE4D3、PDE4D4、PDE4D5和PDE4D7)在放射性PDE测定中评估式(I)的化合物(奥瑞司特)以及PDE抑制剂阿普司特和罗氟司特。

酶制剂：通过克隆cDNA并使用杆状病毒表达系统在草地贪夜蛾(S.frugiperda)昆虫细胞中表达来获得部分纯化的人重组磷酸二酯酶(PDE)。通过以400x g离心5分钟从培养物中收获细胞。将细胞沉淀重悬于20ml RIPA缓冲液(150mM NaCl、10mM Tris、0.1％ NP-40，pH8.3)、4ml/200ml培养物加蛋白酶抑制剂(100μl/10ml)中，并在冰上孵育10-20分钟，然后在4℃以3500x g旋转10分钟。保留上清液并丢弃沉淀。

放射性PDE测定：该测定由两步程序组成。氚标记的环AMP被PDE水解成5'-AMP。然后5'-AMP被蛇毒中的核苷酸酶进一步水解成腺苷。阴离子交换树脂结合所有带电核苷酸，并留下[³H]腺苷作为唯一通过液体闪烁计数的标记化合物。放射性测定方法是Thompson等人,Biochemistry[生物化学]10；311-316；1971中描述的两步方法的改进版本，适用于96孔板形式。

将50μl稀释的PDE酶与50μl[³H]-cAMP(比活性25Ci/mmol)和11μl 50％ DMSO(或化合物稀释液)在30℃下孵育20分钟。将酶在20mM Tris HCl pH7.4(x2.2最终浓度)中稀释，并将[3H]-cAMP在10mM MgCl2、40mM Tris HCl pH 7.4(x2.2最终浓度)中稀释。反应在Greiner 96深孔1ml主块中进行。将板离心9秒，然后孵育20分钟。通过使PDE酶变性(在70℃下持续2分钟，使板在冰上冷却10分钟)来终止反应，此后添加25μl蛇毒核苷酸酶(225μg/ml最终浓度)并孵育10分钟(在30℃下)，将板离心9秒，然后孵育。孵育后，添加200μl Dowex树脂(1x 8，200-400目)，并将板振摇20分钟，然后以1000x g离心3分钟。取出50μl上清液并添加到200μl MicroScint-20白色板(Greiner 96孔Optiplate)中并振摇30分钟，然后在珀金埃尔默(Perkin Elmer)TopCount闪烁计数器上读数。使用GraphPad Prism软件(第8版)计算IC₅₀值。

结果

Ic₅₀值(nM)在表4中示出：

表4：

*通过数据的外推生成的值

实例3：基于细胞的TNF-α释放测定

TNF-α、无血清、hPBMC、LPS

用脂多糖刺激从血沉棕黄层分离的人PBMC的培养物，以激活单核细胞并释放TNF-α。从新鲜的血沉棕黄层分离PBMC并冷冻以备后用。在测定当天，将细胞解冻，在无血清培养基(具有25mM HEPES、1％pen/strep、200mM L谷氨酰胺和0.5％人血清白蛋白的RPMI1640)中洗涤，并对活细胞进行计数。将供试化合物在DMSO中稀释并进一步在无血清培养基中稀释，并吸移到384孔组织培养板的孔中。将LPS添加到细胞中，不久后将这些细胞与滴定的供试化合物一起添加到孔中并在37℃下孵育18小时。第二天，通过均质时间分辨荧光(HTRF)对培养物上清液中TNF-α的水平进行定量，其中在665nm处测量FRET，并将其标准化为620nm处铕穴状化合物的荧光。使用等式1计算供试化合物的作用(对TNF-α释放的抑制)：

％作用＝100*(Sx-So)/(Sc-So)。

在665nm和620nm处测量的荧光强度用于计算665/620比率，作为分泌的TNF-α水平的估计。Sx表示与供试化合物相关的665/620比率。So和Sc分别表示与0.1％DMSO和1E-05M化合物(II)相关的665/620比率。

活力、无血清、hPBMC、LPS

使用ATP vialight试剂盒(珀金埃尔默，ATP-lite M，目录号6016949)在孔中测量来自TNF-α测定的细胞的活力。该测定使用生物发光法检测ATP的量，该生物发光法利用酶、即萤光素酶，该萤光素酶根据以下反应催化由ATP和萤光素形成光：

发射光强度与ATP浓度线性相关并且使用光度计来测量。使用等式1计算供试化合物的作用(对活力的抑制)：

％作用＝100*(Sx-So)/(Sc-So)

其中

So＝在0.1％DMSO存在下反映ATP浓度的发射光强度，

Sc＝在10μM放线菌素的0.1％DMSO溶液存在下反映ATP浓度的发射光强度，以及

Sx＝在供试化合物的0.1％DMSO溶液存在下反映ATP浓度的发射光强度。

数据分析

产生最大可能“抑制”反应(其与阳性对照相关)的50％(EC50值)的抑制剂的摩尔浓度根据等式具有希尔(Hill)斜率a至d的大致S形曲线计算。该模型描述了具有可调基线a的S形曲线。该等式可以用于拟合其中反应相对于自变量X增加或减少的曲线。

其中

C＝供试化合物的浓度

％作用＝如等式1中所述计算的标准化反应

Emin＝化合物浓度接近0时的最小反应

Emax＝供试化合物的浓度增加时的最大反应

EC50＝在Emin和Emax中间给出反应的供试化合物的浓度

nH＝希尔系数或曲线斜率。

结果

发现式(I)的化合物是单核细胞衍生的(脂多糖诱导的)TNF-α的强效抑制剂，如表5中所示：

表5：化合物(I)对人外周血单核细胞的TNF-α释放的影响

实例4：PDE4抑制剂对人全血的TNF-α分泌的影响

在全血TNF-α分泌测定中研究式(I)的化合物和两种其他PDE4抑制剂阿普司特和罗氟司特N-氧化物的作用。包括JAK抑制剂托法替尼作为非PDE4抑制剂参考化合物。测试的PDE4抑制剂在各种供体和测定中显示出相似的Emax但不同的EC₅₀值。在LPS和SEB诱导的人全血的TNF-α分泌中，式(I)的化合物显示出与罗氟司特-N-氧化物等效或比其稍强，并且在摩尔基础上效力平均是阿普司特的23倍。

材料和方法

在第一个实验中，测试了若干设置。用X-vivo-15培养基或用RPMI1640稀释用肝素稳定的新鲜抽取的人外周血，并用不同浓度的脂多糖(LPS)或葡萄球菌(Staphylococcus)肠毒素B(SEB)刺激不同的时间点。在所有不同的测定设置中在3种不同的浓度下测试式(I)的化合物。

在第二个实验中，在两个供体中以完全滴定测试所有四种化合物。使用Xvivo 15稀释血液，并运行以下四个测定版本：

LPS1μg/mL，持续24小时

LPS1μg/mL，持续48小时

SEB 1μg/mL，持续24小时

SEB 1μg/mL，持续48小时

将供试化合物在DMSO中稀释并一式两份地添加到384孔板中，以在孔中得到0.1％DMSO的最终浓度。用X-vivo 15培养基稀释血液并将其添加到孔中，得到80μL/孔的体积和50％血液/50％培养基的最终稀释液。将板置于培养箱中的水浴箱中24或48小时。通过α-LISA试剂盒(珀金埃尔默，目录号AL208F)测量上清液中的TNF-α。

结果

表6示出了在4个不同测定版本中用四种化合物获得的EC₅₀值和Emax值。Emax被定义为未刺激孔中TNF-α的水平。

三种PDE4抑制剂的Emax在一个供体和一个测定版本内非常相似，但EC₅₀值截然不同，反映了化合物的不同效力。JAK抑制剂托法替尼在LPS刺激的测定版本中诱导增加的TNF-α分泌，但抑制SEB刺激的分泌。

表6：供试化合物的EC₅₀和Emax值

*锁定值，无顶部平台

表7示出了合并所有八个全血TNF-α测试结果后的平均EC₅₀值。

表7：不同测定参数的EC₅₀值的几何平均值

基于表7中所示的平均EC₅₀值，式(I)的化合物基于摩尔浓度的效力是阿普司特的23倍，并且基于ng/mL浓度的效力是阿普司特的21倍。式(I)的化合物的效力是罗氟司特的1.7倍(M)/1.4倍(ng/mL)。

实例5：人全血细胞因子分泌测定

用添加或不添加20nM式(I)的化合物的新鲜人全血测试TruCulture血液收集和孵育管。使用肝素稳定的血液和抗CD3/CD28试管获得最佳结果。IFN-γ、IL-1β、IL.-2、IL-4和TNF-α的分泌被式(I)的化合物抑制(表8)，但IL-8和IL-13未被明显抑制。

表8：来自全血的细胞因子的抑制

^a 3次实验的平均值。

式(I)的化合物的细胞因子抑制特性表明其将有益于治疗炎性皮肤病。该化合物强效抑制TNF-α和IL-1β(与炎症高度相关的两种细胞因子)的分泌。该化合物还抑制IFN-γ、IL-2和IL-4。IFN-γ是T细胞衍生的Th1细胞因子，它在Th1免疫反应中(例如，在HS中)起作用。

实例6：BALB/cA小鼠中的慢性噁唑酮模型中的PDE4抑制剂

该研究的目的是在慢性噁唑酮模型中评价三种不同口服剂量的式(I)的化合物和一种剂量的参考化合物阿普司特。

材料和方法

给药制剂

每个治疗组(第3-5组)给予四个小瓶。在给药前，每3天将媒介物(1％甲基纤维素)添加到适当的小瓶中(参见下表9)。溶液稳定至少7天，但每3天新鲜制备。治疗组6给予小瓶。就在给药前，每天添加媒介物(1％甲基纤维素)。确保化合物在给药前完全溶解。所有组的给药体积均为10ml/kg或0.01ml/g bw。

表9：给药

每天通过在给药前立即将0.3ml兽医用地塞米松磷酸钠(dexadresone vet)(2mg/ml)悬浮于2.7ml媒介物(1％甲基纤维素)中来制备地塞米松磷酸钠(dexadresone)。最终浓度为0.2mg/ml。在给药前将化合物完全悬浮。

使用的动物是7周龄的雌性BALB/cABomTac小鼠。

通过在第-7天将10μl溶液施加到右耳的每一侧用噁唑酮的丙酮(0.8％)溶液使第2-7组中的小鼠敏化。另外，在第-7天，向第1组中的小鼠的左耳和右耳的每一侧给药10μl丙酮。如下表10中所示制备0.8％噁唑酮溶液：

表10：0.8％噁唑酮溶液

动物数量	噁唑酮(mg)	丙酮(ml)	浓度
				50	12	1.5	0.80％
60	14.4	1.8	0.80％
				70	16.8	2.1	0.80％
80	19.2	2.4	0.80％
				90	21.6	2.7	0.80％
100	24	3	0.80％

敏化一周后，第一次用0.4％噁唑酮的丙酮溶液攻击第2-7组中的小鼠。具体地，向小鼠的右耳的每一侧给药10μl。在以下天数进行给药：第0、3、5、7、10、12、14、16、18和20天。在完全相同的天数，向第1组中的小鼠的左耳和右耳的每一侧给药10μl丙酮。如下表11中所示制备0.4％噁唑酮溶液：

表11：0.4％噁唑酮溶液

动物数量	噁唑酮(mg)	丙酮(ml)	浓度
				50	6	1.5	0.40％
60	7.2	1.8	0.40％
				70	8.4	2.1	0.40％
80	9.6	2.4	0.40％
				90	10.8	2.7	0.40％
100	12	3	0.40％

噁唑酮：4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(≥90％(HPLC))，西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，目录号E0753-5G，批号039K3533。

根据在第10天测量的耳朵厚度将小鼠随机分组。目的是创建具有相似的平均耳朵厚度和标准偏差的组。用供试化合物口服处理诱导的表型，如下表12中所示。在第2-6组中，每天一次口服给药10ml/kg bw的溶解在甲基纤维素中的化合物(或第2组仅给药甲基纤维素)。第1组中的动物口服给药10ml/kg甲基纤维素。从第10天到第21天(包括这两天)处理所有小鼠。

表12：治疗安排

采样

从所有动物采集血液和右耳样本。通过心脏穿刺从用异氟烷(在氧气中为3％)麻醉的动物中采集血液样本。当小鼠完全麻醉(不存在交指反射(interdigital reflex))时，用25G针和1ml注射器采集血液样本，并将其转移到2.5ml BD SST管中。采样后，将小瓶置于冰上30分钟，然后在4℃下以1000G离心10分钟。然后立即将血清转移到1.4ml未编码的u形底主体Micronics管中并储存在-80℃下。采血后，在它们仍完全麻醉时立即通过颈椎脱位处死小鼠。

将来自耳朵A侧的组织置于Nunc冷冻管中并在液氮中速冻。将样本储存在-80℃下和/或送到DMPK用于药物浓度分析。在最后一次施加处理化合物后2小时取样。

将来自耳朵B侧的组织置于Nunc圆底冷冻管中并在液氮中速冻。将样本储存在-80℃下和/或送到分子生物医学中心(Lili Rohde/Paola Lovato)用于细胞因子分析。在最后一次施加供试化合物后2小时取样。

在第10、12、14、17、19和21天用绝对数显千分尺(伊利诺伊州奥罗拉的三丰公司(Mitutoyo,Aurora,IL)，ID-C1012CB码543-274B)在线(直接在excel电子表格中)获得耳朵厚度。在第1组的动物中测量右耳和左耳，并且在第2至7组的动物中仅测量右耳。在给药前进行耳朵测量，除了在终止当天，其中在最后一次给药后2小时测量耳朵。通过从第2至7组的动物的测量耳朵厚度中减去第1组的平均耳朵厚度来计算相对耳朵厚度。

从第2至6组的动物中测量血清中的化合物浓度。

统计方法：单因素ANOVA和Dunnetts事后检验(与媒介物组相比＝第2组相比)；显著性水平为0.05。

结果

如图2中所示，所有给药组的耳朵厚度AUC显著低于媒介物组的AUC。在以预期的Cmax施用最后一次剂量后1小时从动物抽取血液。如图3中所示，与阿普司特相比，式(I)的化合物使用低得多的剂量(30倍)实现了类似的耳朵厚度减小，并且实现了低得多的血清浓度(>20倍)。不受理论的束缚，这可以表明化合物(I)可实现类似的有效结果，具有低20倍的全身暴露，因此使用较低剂量。

实例7：雪貂中的呕吐研究

本研究的目的是评估式(I)的化合物和罗氟司特在有意识的、不受限制的雪貂中的催吐特性。还通过分析单次口服施用后离体全血中LPS诱导的TNF-α来测量雪貂中的功效。在口服施用化合物后1.5小时腹膜内注射大肠杆菌LPS(3mg/kg)，并在LPS注射后1和3小时测量TNF-α。使用商业ELISA试剂盒测定血清中的TNF-α水平。

使用1％(w/v)甲基纤维素400厘泊的水溶液作为媒介物，以1、3、10和30mg/kg的剂量口服施用化合物。对禁食的动物进行给药和观察，两个疗程之间至少洗脱4天。处理后，将动物单独圈养，并在大约3小时内对呕吐发作和相关前兆体征(舔、抓嘴、打哈欠、“湿狗”抖甩、倒走)进行计数。在呕吐实验后，在选定的时间点进行采血用于血清临床化学和药效学。

结果

发现式(I)的化合物不影响雪貂的健康状况或体重增加。在1和3mg/kg的剂量水平下不存在催吐特性，并且在10和30mg/kg下以剂量相关方式观察到催吐特性。因此，式(I)的化合物在有意识的、不受限制的雪貂中“没有可观察到的副作用水平”(NOAEL)为3mg/kg。

以1、3和10mg/kg的剂量水平施用的式(I)的化合物以明显的剂量相关方式减弱了在1小时时观察到的TNF-α水平的增加。在LPS施用后3小时观察到向基线值恢复。

以1、3、10和30mg/kg的剂量水平施用的罗氟司特不影响雪貂的健康状况或体重增加。在1mg/kg的剂量水平下不存在催吐特性，并且在3至30mg/kg的剂量水平下剂量依赖性地观察到催吐特性。因此，罗氟司特在有意识的、不受限制的雪貂中“没有可观察到的副作用水平”(NOAEL)为1mg/kg。

以1和3mg/kg的剂量水平施用的罗氟司特以剂量相关方式减弱了在1小时时观察到的TNF-α水平的增加。在LPS施用后3小时观察到向基线值恢复。

总之，本研究的结论是式(I)的化合物比罗氟司特具有更有利的特性，因为在雪貂中的安全裕度是罗氟司特的3倍。

实例8：2期临床试验方案

可使用式(I)的化合物进行以下临床试验。合适地，式(I)的化合物以调释组合物的形式(例如，WO 2020/148271中所述的调释配制品)或作为以上实例1中所述的组合物口服施用于受试者。

在本实例中所述的临床试验中使用的10mg和30mg奥瑞司特片剂是表13中所述的调释片剂。

表13

注1：含有聚乙烯醇(欧洲药典1961)、聚乙二醇(欧洲药典1444)、二氧化钛(欧洲药典0150)、滑石(欧洲药典0438)和氧化铁黄(NF)。

目标和终点

主要终点：

·第16周时AN(脓肿和结节)计数相对于基线的百分比变化。

次要终点：

·第16周时脓肿、结节和引流瘘管计数相对于基线的变化。

·第16周时IHS4值相对于基线的变化。

·第16周时患者对皮肤疼痛的总体评估(NRS)相对于基线的变化。

·第16周时HiS-QoL总评分相对于基线的变化

安全性终点：

·治疗期间出现的不良事件(AE)发生。

·临床实验室参数(血液学和生物化学)变化。

·生命体征变化。

·重量变化。

研究者评估的终点：

·患者在第16周时实现HiSCR。

·患者在第16周时实现HiSCR 75。

·患者在第16周时实现HiSCR 90。

·患者在第16周时实现HS-PGA评分0或1。

·总脓肿和炎性结节计数随时间减少至少50％、75％、90％或100％。

·高敏C反应蛋白(hs-CRP)随时间相对于基线的变化。

·HiSCR随时间变化。

·IHS4值随时间相对于基线的变化。

·IHS4类别随时间变化。

·HS-PGA评分随时间为0或1。

使用抢救治疗(积极治疗期间最多2次，随访期间根据需要)。

患者评估的终点：

·第16周时患者对皮肤疼痛的总体评估相对于基线降低至少30％(NRS30)。

·患者总体评估评分随时间的变化

·在第16周时评估的治疗期间，患者在每次访视时都爆发和患者爆发至少一次(爆发被定义为相对于基线AN计数增加至少25％，最少增加2)。

·第16周时DLQI评分相对于基线的变化。

·瘙痒NRS随时间相对于基线的变化。

·分泌物NRS随时间相对于基线的变化。

·患者对皮肤疼痛的总体评估随时间相对于基线降低至少30％(NRS30)。

·HiSQOL总评分随时间相对于基线的变化。

·疲乏、DLQI、WPAI、McGill疼痛、HADS和EQ-5D相对于基线的变化。

·IMP结束后的缓解持续时间。

缩写：DLQI＝皮肤病生活质量指数；EQ-5D＝欧洲生活质量-5维；HADS＝医院焦虑和抑郁量表；HiSCR＝化脓性汗腺炎临床反应；HiSQOL＝化脓性汗腺炎生活质量；HS＝化脓性汗腺炎；Hs-CRP＝高敏C反应蛋白；HS-PGA＝医生总体评估；IHS4＝国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统；IMP＝试验用药品；NRS＝数值评定量表；WPAI＝工作效率和活动障碍。

总体试验设计

这是一项2期、单中心、前瞻性、开放标签、单组、探索性临床试验，评估奥瑞司特在如IHS4评分所定义的轻度、中度或重度HS患者中的功效和安全性：评分为3或更低表示轻度，评分为4-10表示中度，并且评分为11或更高表示重度疾病。

签署知情同意书后，如果满足所有资格标准，则将对患者进行分级并将其分配到严重程度组中。所有组将接受相同的干预。

合格的患者将接受用奥瑞司特片剂治疗，每天两次，持续16周。治疗剂量将根据预定的滴定方案进行并根据观察到的每名患者的耐受性进行调整。

将包括24名成年患者(男性和女性)；8名轻度HS、8名中度HS和8名重度HS。

患者将进入10次访视试验，包括筛选和研究结束访视，其中6次是中心访视，4次是电话咨询。考虑到长达4周的筛选期和14周的随访期，试验的最长持续时间为34周。

对于每名患者，试验的持续时间将包括3个阶段：

-筛选期(持续时间长达4周)

-治疗期(16周)

-随访(14周)

将在最后一次奥瑞司特施用后14周安排研究结束访视。

除了在试验中心进行的标准中心访视之外，本试验还引入了电话咨询(TC)。这些TC将通过强制电话呼叫进行，目的是减轻频繁中心访视的负担，同时确保对患者进行密切安全监控。

在筛选时、基线、第2、8、16周(治疗结束)和最后一次IMP施用后第14周(研究结束)进行标准中心访视。在每次标准中心访视时，(助理)研究者将施用IMP，包括返回和依从性检查(如适用)。

在第1、4、12周和随访时(最后一次药物施用后42天)进行TC。将收集评估结果的(助理)研究者将联系患者。

各个阶段

筛选期：在进行任何试验相关程序之前，必须获得患者签署的知情同意书。筛选期将包括1次筛选访视(第1次访视)。

治疗期：治疗期将包括初始2周滴定，剂量从10mg BID逐渐增加到30mg BID(第0周[第2次访视]、第1周[第3次访视；电话咨询]和第2周[第4次访视])(“BID”意指一天两次，即每天两次)。

在第2周(第4次访视)，研究者和患者将决定是否应开始进一步向上滴定至40mgBID。如果开始进一步向上滴定，患者将在接下来的2天内将早晨剂量增加到40mg并将晚上剂量维持在30mg。在第2周访视后第3天，将剂量增加到40mg BID，并维持该剂量直到治疗期结束(第16周)。在治疗期的这一部分期间，患者将在第4周(第5次访视)和第12周(第7次访视)进行电话咨询，并需要在第8周(第6次访视)和第16周(第8次访视[治疗结束])返回试验中心。

将使用以下项进行治疗功效的评估：

1.研究者评估：

a.每次中心访视当天的脓肿、炎性结节和引流瘘的计数。

b.每次中心访视当天的国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统(IHS4)。

c.每次中心访视当天的医生对疾病严重程度的总体评估(HS-PGA)。

2.患者评估

a.在筛选时、基线、第2周(第4次访视)、第8周(第6次访视)、第12周(第7次访视)、第16周(EoT，第8次访视)、FU(第9次访视)和EoS(第10次访视)患者对疾病严重程度的总体评估。

b.在筛选时、基线、第2周(第4次访视)、第8周(第6次访视)、第12周(第7次访视)、第16周(EoT)、FU和EoS完成涵盖皮肤相关生活质量DLQI的问卷。

c.在筛选时、基线、第2周(第4次访视)、第8周(第6次访视)、第12周(第7次访视)、第16周(EoT)、FU和EoS完成涵盖HS特定生活质量(HiSQOL)的问卷。

d.在每次访视当天完成涵盖皮肤疼痛(患者对皮肤疼痛的总体评估)的问卷。

e.在基线、第16周(EoT)和EoS完成涵盖对工作效率影响(WPAI)、焦虑和抑郁(HADS)、疲乏(MFI-20)、生活质量(EQ-5D)和McGill疼痛问卷的问卷。

通过AE记录、生命体征(血压、心率、体温)、体格检查、ECG和临床实验室(血液和尿液)来评估安全性和耐受性。

生物标志物评估包括

-对选定区域进行热成像，以评估温度作为炎症的替代度量，并探索作为生物物理生物标志物的方法实用性。

-治疗前后进行超声检查，以评价在基线时临床鉴定的目标病变，并仔细描述(位置)并拍照以方便以后识别。

-炎性生物标志物(CRP和嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率)

-治疗前后进行皮肤活检，以评估炎性标志物(细胞因子)

-通过简单的皮肤拭子收集皮肤微生物组。

如果在第16周(第8次访视)前提前退出治疗，则应在治疗结束时进行针对第8次访视安排的评估。应尽快进行提前退出评估。

随访期：在第16周，患者将转入长达第30周的无治疗观察期。将由患者自行决定开始常规疗法。随访访视(TC)安排在最后一次IMP施用后6周(第9次访视)，并且研究结束访视(第10次访视)安排在最后一次IMP施用后14周。对于严重不良事件(SAE)，应继续随访直到最终结果。如果在研究结束访视(第10次访视)前提前退出随访，则应尽快进行针对第10次访视安排的评估。

试验结束定义：试验结束被定义为最后一名患者最后一次访视的日期。

试验群体：不允许前瞻性批准偏离招募和入组标准的方案，也称为方案弃权或豁免。如果患有轻度至重度HS的成年男性和女性患者满足所有纳入标准并且不符合任何排除标准，则他们将被纳入试验。

纳入标准：

-18岁或以上的男性或女性成年患者。

-基线访视前至少1年内患有轻度至重度HS，如由研究者通过参与者访谈和/或病史审查所确定。

-至少2个不同解剖区域(右/左腋窝、腹股沟、乳房下、腹部、会阴)有HS病变。

-总炎性病变(AN)计数大于或等于2。

-总引流瘘管计数小于或等于30。

-基线前2周内止痛剂量稳定。

-育龄妇女(WOCBP)必须准备好并能够按照ICH M3使用高效的节育方法，当在试验持续时间内和最后一次施用后16周始终正确地使用时，这些节育方法可产生较低失败率，每年低于1％。在患者信息中提供了满足这些标准的避孕方法列表。

-在开始任何筛选程序之前，根据GCP和当地法规签署书面知情同意书并注明日期。

排除标准：

1.存在除HS以外的可能干扰HS评估的活性皮肤病变。

2.基线访视(访视2)前7天内接受HS的处方局部疗法。

3.基线访视前28天内接受HS的全身疗法。

4.基线访视前28天内服用任何口服抗生素。

5.筛选前14天内接受活疫苗。

6.基线前至少30天或5个药物半衰期内(以较长者为准)使用除HS以外的适应症的生物制剂。

7.基线前至少30天或5个药物半衰期内(以较长者为准)用任何化学或生物性质的试验用药物治疗。

8.免疫抑制或正在服用可能具有免疫抑制作用的药物的患者。

9.怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的妇女。在研究药物施用前停止哺乳的妇女不需要被排除参与。

10.在第一次药物施用前最后2周内出现活动性全身感染和/或发热，或者局部感染的临床体征(刺痛、酸痛加剧、烧灼感、病灶周围红晕或其他感染体征)。

11.对全身施用的试验药物剂或其赋形剂有过敏/超敏反应史。

12.接受过器官移植(筛选前>12周进行角膜移植除外)或曾经接受过干细胞疗法(例如，Remestemcel-L)的患者。

13.筛选访视前5年内有任何记录的活动性或疑似恶性肿瘤或者恶性肿瘤史，经过适当治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或子宫颈原位癌除外。

14.如由研究者确定的相关慢性或急性感染(普通感冒除外)，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)或病毒性肝炎。如果患者接受治疗并从急性感染中治愈，则可以对该患者进行重新筛选。

a.在丙型肝炎抗体检测呈阳性的情况下，丙型肝炎RNA PCR的阳性反射检测被视为阳性。

15.在第一次研究药物施用前12周内进行或在研究期间计划进行重大手术(根据研究者判断重大)(例如，髋关节置换术、动脉瘤切除术、胃结扎术)。

16.严重、进行性或不受控制的肝病，被定义为AST或ALT或碱性磷酸酶升高>3倍正常上限(ULN)，以及碱性磷酸酶升高>2倍ULN。

17.有当前或既往疾病、除HS以外的医学病症(包括长期饮酒或药物滥用或任何病症)、外科手术、精神或社会问题、医学检查结果(包括生命体征和ECG)或在筛选时超出参考范围的实验室值(研究者认为该实验室值具有临床意义，并且将损害患者的安全性或损害数据的质量，使研究参与者不可靠地遵守方案、遵守所有研究访视/程序或完成试验)的证据。

18.计划在试验期间在受HS影响的区域使用激光或其他脱毛程序。

19.计划在试验期间进行HS手术。

20.指示使用任何禁用药物(参见表16)的任何情况。

施用的治疗

表14示出了可使用试验进行研究的药品的实例：

表14：试验用药品的标识

将指导患者每天两次在家中服用IMP片剂。根据表15的剂量滴定方案，从第1天开始，早晨一个剂量，晚上一个剂量。

将向患者提供治疗说明，其中包含服用IMP时应遵循的进一步指导和预防措施。

在前2周内，剂量将逐渐增加，直到第2周(第4次访视)，此时患者的剂量将为30mgBID。在本次访视时，研究者和患者将决定是否应开始进一步向上滴定至40mg BID。如果开始进一步向上滴定，患者将在接下来的2天内将早晨剂量增加到40mg并将晚上剂量维持在30mg。在第2周访视后第3天，将剂量增加到40mg BID，并维持该剂量直到治疗期结束(第16周)。

如果存在不确定性或出现不良事件(AE)，患者将主要通过电话联系研究护士。如果患者愿意这样做，或者出现AE症状，患者可以与研究者讨论将每日剂量减少至最后一个耐受良好的剂量。如果该新剂量耐受良好，则由患者和研究者自行决定是否新增加剂量。

表15：剂量滴定方案

EOT＝治疗结束

禁用药物：在患者接受试验治疗时以及在第2次访视之前，不允许在下表16指定的持续时间内服用限制药物。在最后一次治疗后的随访期内允许患者服用限制药物。

表16：禁用治疗/药物

¹在整个试验过程中，全身抗生素可以用于除HS以外的适应症，持续时间小于或等于28天。(直到最后一次治疗)

²阿片类止痛剂被限制用于HS和非HS适应症。

³非阿片类止痛剂被允许按需用于HS。止痛剂仅按需用于除HS以外的适应症。

⁴如果用于HS，则被限制。如果用于非HS适应症，则剂量应在V2前3个月内稳定。

⁵如果用于HS/受影响的区域，则被限制。HS的其他替代疗法被限制，除非在与PI和试验团队讨论后被允许。

功效评估：将使用以下项进行治疗功效的评估：

研究者评估：

·脓肿、炎性结节和引流瘘管的计数。病变在泛欧共识论文(Daxhelet等人,Dermatology[皮肤病学].2020；236(5):431-438)中定义。结节被定义为可触知的病变，具有固体内容物，圆形而非尖形，直径>10mm；通常位置较深，不凸起；痛(自发或触诊时)或不痛；炎性或非炎性。脓肿被定义为可触及的病变，具有液体内容物(脓)，起伏，触诊时柔软，直径>10mm，通常位置较深；急性，非常痛的现象。瘘管被定义为连接2个(或更多个)化脓腔和/或皮肤开口的一个或若干个可渗透的长通道，引流或不引流。

·化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR)：治疗目标基于病变计数的变化与PROM(疼痛和HRQoL)之间的相关性的。化脓性汗腺炎临床反应(HiSCR；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥50％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)(Kimball等人,Ann Intern Med[内科学年鉴].2012年12月18日；157(12):846-55；Kimball等人,J Eur Acad Dermatol Venereol[欧洲皮肤病学和性病学会杂志].2016年6月；30(6):989-94)。随后进行修改以用于进一步区分：HiSCR75；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥75％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)和HiSCR-90；脓肿和炎性结节计数相对于基线减少≥90％，而脓肿或引流瘘管计数没有增加)

·国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统(IHS4)：经验证的国际临床度量量表(Zouboulis等人,Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志].2017年11月；177(5):1401-1409)。评分基于发炎病变的计数。所得的IHS4评分通过结节数量(乘以1)加上脓肿数量(乘以2)加上引流管数量(乘以4)而得到。总评分为3或更低表示轻度，4-10表示中度，并且11或更高表示重度疾病。

·医生对疾病严重程度的总体评估(HS-PGA)：六分制化脓性汗腺炎医生总体评估(PGA)范围从没有问题到非常严重(Kimball等人,Ann Intern Med[内科学年鉴].2012年12月18日；157(12):846-55)。它在临床试验中用于测量炎性结节、脓肿和引流瘘管的临床改善。六个阶段为：

没有问题：无炎性或非炎性结节。

最轻：仅存在非炎性结节。

重度：2-5个脓肿或引流瘘管和10个或更多个炎性结节。

非常严重：多于5个脓肿或引流瘘管。

患者评估：

·使用锚定(0＝无疾病，10＝可想象的最差疾病严重程度)0-10数字评定量表(NRS)进行患者对疾病严重程度的总体评估。

·完成涵盖皮肤疼痛的问卷，即患者对皮肤疼痛的总体评估(0＝无疼痛，10＝可想象的最严重疼痛)0-10数字评定量表(NRS)。

另外，患者将完成以下问卷：

·完成涵盖HS特定生活质量(HiSQOL)的问卷。

·完成涵盖皮肤相关生活质量DLQI的问卷。

·完成涵盖生活质量EQ-5D的问卷。

·完成涵盖疼痛McGill疼痛问卷的问卷。

·完成涵盖对工作效率影响(WPAI)的问卷。

·完成涵盖疲乏(MFI-20)的问卷

·完成涵盖焦虑和抑郁(HADS)的问卷。

·化脓性汗腺炎生活质量(HiSQOL)：HiSQOL基于化脓性汗腺炎核心结果集国际合作(HISTORIC)的工作。HiSQOL经过系统开发和验证，是一份17项调查问卷，除了更一般的皮肤特定项外，它还包含HS特定项，诸如引流和气味。HiSQOL是被设计成在临床试验中评价HRQOL的HS特定问卷(Thorlacius等人,Skin Appendage Disord[皮肤附属物紊乱].2019年6月；5(4):221-229；Kirby等人,Br_J Dermatol[英国皮肤病学杂志].2020年8月；183(2):340-348)。它的回顾期为7天，由17项组成，分为三个领域：四个症状问题、五个心理社会问题和八个活动适应问题。对于每一项，给出0与4之间的评分，评分越高表示对HRQOL的不利影响越大。对所有项的评分求和(最大评分：68)1。与DLQI的相关性为0.9，证明收敛效度非常强。

·皮肤病生活质量指数(DLQI)：一份包含10个问题的问卷，涉及患者对在过去的一周内皮肤病对他们的健康相关生活质量的不同方面的影响的看法。每个问题均按四分制(0-3)评分，评分范围为0-30分(0＝疾病对生活质量没有影响，30＝疾病对生活质量的影响最大)。Finlay和Khan,Clin.Exp.Dermatol.[临床实验皮肤病学],19(1994),第210-216页首次引入了经验证的量表。

·欧洲生活质量-5维5级量表(EQ-5D-5L)：EQ-5D是一种用于测量以下五个维度的一般健康状况的标准化工具：活动能力、自理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度接收值1-5，留下55(55)种不同的健康状态。该评分与0-100的总体患者健康评定相结合，其中0是可想象的最差健康，100是可想象的最佳健康。该量表由Herdman等人,Qual Life Res[生活质量研究].2011年12月；20(10):1727-36在原始EQ-5D的基础上进一步开发。

·McGill疼痛问卷：这可以用于评价所经历的疼痛的感觉、强度和随时间的变化。它可以随时间监测疼痛或确定干预的有效性(Melzack,Pain[疼痛],1975年9月,第1卷,第3期,第277-299页)。

·工作效率和活动障碍问卷：特定健康问题V2.0(WPAI:SHP)：一份描述因特定疾病导致的工作障碍的问卷。结果以障碍百分比表示，数字越高表示障碍越大且效率越低(Reilly等人,Pharmacoeconomics[药物经济学].1993年11月；4(5):353-65)。

·焦虑和抑郁(HADS)：一份包括七个焦虑问题和七个抑郁问题的问卷。每个问题都与四个答案相关，得分为0-3分。对于每种情况，0-7分对应于正常情况；8-10对应于临界异常；并且11-21对应于异常情况(Zigmond和Snaith,Acta Psychiatrica Scandinavica[斯堪的纳维亚精神病学报](1983),67(6):361-370)。

·多维疲乏目录20(MFI-20)：MFI-20由Smets等人,J Psychosom Res[心身研究杂志]1995；39:315–25发明。它由20项组成，描述了五个疲乏分量表：一般疲乏(GF)、身体疲乏(PF)、积极性降低(RM)、活动减少(RA)和精神积极性(MF)。对于每一项，答卷人必须以五分制指定特定陈述与他/她相关的程度，范围从是(事实)至否(并非事实)。

生物标志物：将从所有患者中收集用于生物标志物研究的样本。将评价以下生物标志物，以探索轻度、中度或重度HS患者的可能差异，并评估它们与观察到的对奥瑞司特的临床反应的关联：

·对选定区域进行热成像。

·对目标病变进行超声检查。

·CRP(血浆)。

·嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率(血浆)。

·皮肤中的炎性标志物(细胞因子)(治疗前后的活检)。在第0天和第16周，获得皮肤活检，为标准4mm穿孔活检。将样本储存在罗斯基勒泽兰大学医院(Zeeland UniversityHospital,Roskilde)的生物库中用于分析(在最后一名患者最后一次访视后进行)，并在分析后销毁。

·治疗前后通过简单的皮肤拭子收集皮肤微生物组。

功效分析

主要疗效终点分析

将针对全分析集和每个方案集分析主要功效终点，即从基线到第16周的AN计数变化百分比。

将总结每次访视时和每个严重程度组的AN计数。还将包括从基线到第16周的变化和变化百分比。对于第16周访视，将呈现观察到的数据和完整的数据(使用LOCF插补法来插补缺失数据)。

将使用t检验并辅以非参数Mann-Whitney U检验在严重程度组之间成对比较主要终点，即第16周的AN计数变化百分比。

对于总样本，将使用单样本t检验来检验从基线到第16周无变化的零假设，H0：μ＝0。将估计变化百分比的95％置信区间。

次要疗效终点分析

将针对全分析集分析所有次要功效终点。

将在每次访视时将脓肿、结节和引流瘘管计数、IHS4、患者总体评估疼痛(NRS)和HiSQOL总评分制成表格。还将包括从基线到第16周的变化。

将使用t检验并辅以非参数Mann-Whitney U检验在严重程度组之间成对比较脓肿、结节和引流瘘管计数、IHS4、患者总体评估疼痛(NRS)和HiSQOL总评分从基线到第16周的变化。

研究者和患者评估的其他终点分析

将针对全分析集总结所有其他终点。数据的表格可由图形显示补充。一般来讲，不会应用正式的显著性检验。

在第16周时实现HiSCR的患者、在第16周时实现HiSCR75的患者以及在第16周时实现HiSCR90的患者

将针对每个严重程度组将实现这些终点中的每一个的患者数量和百分比制成表格。另外，将在每次访视时针对每个严重程度组将实现HiSCR的患者数量和百分比制成表格。

对于总样本，将使用二项检验来检验在第16周时对治疗无反应的零假设，H0：p＝0。使用二项分布来估计实现HiSCR的患者百分比的95％置信区间。

研究者对疾病严重程度的总体评估(HS-PGA)

将针对每个严重程度组在每次访视时将根据HS-PGA(评分0或1)实现“治疗成功”的患者数量和百分比制成表格。

总脓肿和结节计数(AN计数)随时间相对于基线减少至少50％、75％、90％或100％的患者。

将针对每个严重程度组在每次访视时将实现这些终点的受试者数量和百分比制成表格。

将在每次访视时针对每个严重程度组总结高敏C反应蛋白(hs-CRP)相对于基线的变化。

将在每次访视时并针对每个严重程度组总结患者对疾病严重程度的总体评估和 HiSQOL总评分以及相对于基线的变化。

将在每次访视时并针对每个严重程度组总结IHS4评分和相对于基线的变化。

IHS4类别随时间变化。

将每次访视的IHS4类别(轻度、中度、重度)制成表格。将针对每个严重程度组的每次访视的类别变化总结为状态变化为恶化、无变化和严重程度类别改善的患者比例。

患者对皮肤疼痛的总体评估随时间相对于基线降低至少30％的患者。将针对每个严重程度组在每次访视时将实现该终点的受试者数量和百分比制成表格。

将在每次访视时针对每个严重程度组总结如通过NRS评估的瘙痒和分泌物相对于基线的变化。

欧洲生活质量-5维(EQ-5D)

将在每次访视时并针对每个严重程度组总结5个维度“活动能力”、“自理”、“日常活动”、“疼痛/不适”和“焦虑/抑郁”中的每一个，即指数评分。

皮肤病生活质量指数(DLQI)

将在每次访视时并针对每个严重程度组总结总DLQI评分和DLQI变化。

医院焦虑和抑郁量表(HADS)

将在基线和第16周针对每个严重程度组总结总HADS评分和HADS评分变化。

WPAI、McGill、疼痛和通过MFI-20评估的疲乏

将在基线和第16周针对每个严重程度组总结总评分。还将总结从基线到第16周的变化。

缓解持续时间

缓解期是在EoT与复发日期之间的时间，复发日期被定义为患者将失去他在治疗期中所获得的益处(以AN计数的％变化来评估)的至少50％的最早日期。

对于经历AN计数从基线到EoT减少的那些患者，将使用Kaplan-Meier生存分析来估计中位缓解时间。

爆发患者

爆发被确定为相对于基线AN计数增加至少25％，最少增加2。

将针对每个严重程度组在每次访视时将爆发患者的比例制成表格。

另外，将针对每个严重程度组将在从基线到第16周的治疗期间经历至少一次爆发的患者的比例制成表格。

实例9：2期临床—来自2A期试验的第一名HS患者对奥瑞司特(式(I)的化合物)治疗的初步反应。

方法：按照实例8

患者：一名34岁男性，腋窝、腹股沟和臀部患有重度HS。该患者从青少年时期开始吸烟，无HS、痤疮或IBD家族史。该患者先前已用四环素、利福平-克林霉素、阿达木单抗、苏金单抗和静脉内厄他培南治疗，对HS没有功效或仅有暂时功效。

该患者在第1周接受奥瑞司特的滴定，从每天两次10mg至每天两次30mg，随后持续每天两次30mg。在基线、第15天和第57天对国际HS严重程度评分(IHS4)、疼痛视觉模拟量表(VAS疼痛)、HS特定生活质量(HiSQOL)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、医生和患者的总体评估以及血液样本进行评估。

结果

患者的临床症状立即得到改善，组织水肿和疼痛减轻，并且活动能力增加。对于IHS4、VAS疼痛、HiSQOL、DLQI，疾病活动性从基线到第15天的降低是普遍可察觉的，并持续到第57天：表17和图4。

表17

时间	IHS4	VAS疼痛	HiSQOL	DLQI
					基线	65	9	54	25
第14天	61	7	42	23
					第57天	62	6	46	22

从基线到第57天也观察到血液炎性生物标志物的减少：C反应蛋白(89相对于84)；红细胞沉降率(94相对于88)；白细胞(14.0减少到11.5)；以及血小板(402相对于365(在第14天))。

医生对疾病活动性的总体评估仍然非常严重。患者的总体评估在第15天非常严重，但在第57天降低至重度。

结论

奥瑞司特使对常规HS疗法难治的该患者的非常严重的HS的炎症在临床和临床旁得到快速改善。值得注意的是，患者与HS相关的肿胀和疼痛快速且明显减轻。

实例10：2期临床—来自2A期试验的第一批HS患者对奥瑞司特治疗的初步反应。

方法：按照实例8

结果

试验正在进行中。在根据实例8中描述的方案用奥瑞司特治疗的试验中入组的前四名HS患者表现出HS改善的初步迹象，包括对先前生物HS治疗无反应的患者。

另外的实施例

本发明通过以下带编号的条款进一步说明：

P1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在治疗受试者的化脓性汗腺炎(HS)中使用。

P2.如条款P1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度HS的受试者的疾病的进展中使用。

P3.如条款P1或条款P2所述使用的化合物，其中所述治疗包括口服、局部和/或静脉内施用该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

P4.如条款P1至P3中任一项所述使用的化合物，其中该治疗施用至少4周，任选地至少8周。

P5.如条款P1至P4中任一项所述使用的化合物，其中该治疗施用不超过20周，任选地不超过16周。

P6.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗包括施用不超过120mg、任选地不超过80mg的总日剂量。

P7.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗每天施用两次。

P8.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗包括施用10至60mg、例如30至40mg的剂量。

P9.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该化合物包含在调释配制品中。

P10.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于口服施用，任选地以片剂或胶囊的形式。

P11.如条款P1至P9中任一项所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于局部施用。

P12.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者是人或动物，任选地其中该受试者是人。

P13.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者患有轻度HS。

P14.如条款P1至P12中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有中度HS。

P15.如条款P1或从属于条款1时的条款P3至P12中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有重度HS。

P16.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。

P17.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者先前未用抗体疗法或TNF-α抑制剂治疗。

P18.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗与另外的疗法组合施用。

P19.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该另外的疗法选自抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜)、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗)和IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)和抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)和抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼)或它们的任意组合。

P20.如任一前述条款所述使用的化合物，其中所述治疗提供对PDE4D和/或PDE4B的选择性抑制，任选地其中所述治疗提供对PDE4D3和/或PDE4B2的选择性抑制。

1.一种式(I)的化合物：

2.如条款1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度HS的受试者的疾病的进展中使用。

3.如条款1或条款2所述使用的化合物，其中所述治疗包括口服、局部和/或静脉内施用该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

4.如条款1至3中任一项所述使用的化合物，其中该治疗施用至少4周，任选地至少8周。

5.如条款1至4中任一项所述使用的化合物，其中该治疗施用不超过20周，任选地不超过16周。

6.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗包括施用不超过120mg、任选地不超过80mg的总日剂量。

7.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗每天施用两次。

8.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗包括施用10至60mg、例如30至40mg的剂量。

9.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该化合物包含在调释配制品中。

10.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于口服施用，任选地以片剂或胶囊的形式。

11.如条款1至9中任一项所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于局部施用。

12.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者是人或动物，任选地其中该受试者是人。

13.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者患有轻度HS。

14.如条款1至12中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有中度HS。

15.如条款1或从属于条款1时的条款3至12中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有重度HS。

16.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。

17.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该受试者先前未用针对HS的生物疗法(例如，抗体疗法或TNF-α抑制剂)治疗。

18.如条款1至16中任一项所述使用的化合物，其中该受试者对针对HS的生物疗法无反应或为难治性的。

19.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该治疗与另外的疗法组合施用。

20.如任一前述条款所述使用的化合物，其中该另外的疗法选自：抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜)、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、针对HS的生物疗法(例如，TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗)、IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)、抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)或抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗))、补体C5a抑制剂(例如，阿伐可泮)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼、INCB054707或乌帕替尼)、白三烯A4水解酶抑制剂(例如，LYS 006)、IRAK4降解剂(例如，KT-474)、IRAK4抑制剂(例如，PF-06650833)、酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，PF-06826647)或TYK2/JAK1抑制剂(例如，PF-06700841)或它们的任意组合。

21.如任一前述条款所述使用的化合物，其中所述治疗提供对PDE4D和/或PDE4B的选择性抑制，任选地其中所述治疗提供对PDE4D3和/或PDE4B2的选择性抑制。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度HS的受试者的疾病的进展中使用。

3.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由HS引起或与HS相关的疼痛中使用。

4.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由HS引起或与HS相关的炎症中使用。

5.如权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗包括口服、局部和/或静脉内施用该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

6.如权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用至少4周，任选地至少8周。

7.如权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用不超过20周，任选地不超过16周。

8.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以不超过120mg、任选地不超过80mg的总日剂量施用该式(I)的化合物。

9.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物每天施用两次。

10.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以10至60mg、例如30至40mg的剂量施用该式(I)的化合物；

任选地其中该治疗包括：

(i)以30mg的剂量每天两次施用该化合物；或者

(ii)以40mg的剂量每天两次施用该化合物。

11.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物口服施用。

12.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物包含在调释配制品中。

13.如权利要求13所述使用的化合物，其中当置于溶出介质为900ml 0.5％十二烷基硫酸钠的0.1N HCl溶液中时，使用欧洲药典2.9.3装置II和75rpm的桨速，该调释配制品在45分钟后释放平均量为约11％至约65％的该式(I)的化合物并且在180分钟后释放大于80％的该式(I)的化合物。

14.如权利要求13或权利要求14所述使用的化合物，其中该调释配制品包含式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及亲水性基质形成剂；

任选地其中该亲水性基质形成剂包含羟丙基甲基纤维素。

15.如权利要求13至15中任一项所述使用的化合物，其中该调释配制品包含该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及15％w/w至25％w/w的羟丙基甲基纤维素。

16.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于口服施用，任选地以片剂或胶囊的形式。

17.如权利要求1至16中任一项所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于局部施用。

18.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者是人或动物，任选地其中该受试者是人。

19.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者患有轻度HS。

20.如权利要求1至19中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有中度HS。

21.如权利要求1、3、4或从属于权利要求1、3或4的权利要求5至19中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有重度HS。

22.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。

23.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者先前未用针对HS的生物疗法(例如，抗体疗法或TNF-α抑制剂)治疗。

24.如权利要求1至23中任一项所述使用的化合物，其中该受试者对针对HS的生物疗法无反应或为难治性的。

25.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗与另外的针对HS的疗法组合施用。

26.如权利要求26所述使用的化合物，其中该另外的针对HS的疗法选自：抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜、强力霉素、克林霉素、利福平或碳青霉烯)、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、针对HS的生物疗法(例如，TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)、IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)、抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)或抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗))、补体C5a抑制剂(例如，阿伐可泮)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼、INCB054707或乌帕替尼)、白三烯A4水解酶抑制剂(例如，LYS 006)、IRAK4降解剂(例如，KT-474)、IRAK4抑制剂(例如，PF-06650833)、酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，PF-06826647)或TYK2/JAK1抑制剂(例如，PF-06700841)或它们的任意组合。

27.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中所述治疗提供对PDE4D和/或PDE4B的选择性抑制，任选地其中所述治疗提供对PDE4D3和/或PDE4B2的选择性抑制。