KR20190113955A

KR20190113955A - 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR20190113955A
Application number: KR1020197026587A
Authority: KR
Inventors: 쉐릴 게랄딘 라쎈
Original assignee: 아레나 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2017-02-16
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2019-10-08
Also published as: EP3582814B1; US20200016121A1; AU2018222747A1; EP3582814A1; CA3053416A1; JP2020507610A; US20230092353A1; CN110545848A; MX2022011834A; US11478448B2; MX2019009843A; MA47503A; WO2018151834A1

Abstract

본 발명은 특히 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 개체에서의 장-외 증상 (EIM)의 치료 및 괴저성 농피증 (PG)의 치료에 유용한 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1)의 치료 및 조합의 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 5-아미노살리실산 유도체, 및 TNF-알파 억제제; 또는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

Description

장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법

본 발명은 특히 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 개체에서의 장-외 증상 (extra-intestinal manifestations, EIM)의 치료 및 괴저성 농피증 (pyoderma gangrenosum, PG)의 치료에 유용한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 치료 및 조합의 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 5-아미노살리실산 유도체, 및 TNF-알파 억제제; 또는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 1-5는 7개의 막 통과 도메인을 갖는 G 단백질-커플링된 수용체 패밀리를 구성한다. S1P₁ 내지 S1P₅로 지칭되는 이들 수용체 (이전 명칭은 내피 분화 유전자 (EDG) 수용체-1, -5, -3, -6 및 -8임; Chun 등, Pharmacological Reviews, 54: 265-269, 2002)는 스핑고신-1-포스페이트에 의한 결합을 통해 활성화되며, 이는 스핑고신 키나제-촉매화된 스핑고신의 인산화에 의해 생성된다. S1P₁, S1P₄ 및 S1P₅ 수용체는 G_q가 아닌 G_i를 활성화시키지만, 반면 S1P₂ 및 S1P₃ 수용체는 G_i 및 G_q를 모두 활성화시킨다. S1P₁ 수용체가 아닌 S1P₃ 수용체는 세포 내 칼슘의 증가를 갖는 작용제에 반응한다.

화합물 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [b] 인돌-3-일) 아세트산 (화합물 1)은 효능이 강하고 (EC₅₀ cAMP, 0.093 nM (인간)), 선택적이며 (EC₅₀ β-아레스틴, 6.10 nM (S1P₁), ＞10,000 nM (S1P₂), ＞10,000 nM, (S1P₃), 147 nM (S1P₄) 및 24.4 nM (S1P₅)), S1P₁ 수용체에 대한 경구적으로 이용가능한 시험 약물 후보 물질이다.

전임상 연구에서, 화합물 1은 이하의 4 가지 상이한 종에서 계산된 림프구 저하 IC₅₀ 값을 보여주었다: 0.101 μM (마우스), 0.051 μM (래트), 0.058 μM (개) 및 0.098 μM (원숭이). 특히, 계산된 림프구 저하 IC₅₀ 값은 화합물 1이 고 단백질 결합되었을 때의 총 혈장 농도 (97.8% 인간, 98.0% 랫트)를 반영한다. 화합물 1은 다발성 경화증을 모방한 쥐 실험 자가 면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서 효과적인 것으로 나타났다. 예방적으로, 화합물 1은 투여 중단 25일차까지 비히클에 비해 질환의 발병 및 중증도를 예방하였다. 모든 치료군은 심각한 질병으로 발달하였다. 화합물 1의 치료적 투여도 또한 조사되었다. 치료는 18일차에 시작되었고, 이때 모든 동물이 중증의 질병을 앓고 있었다. 화합물 1은 18일차 내지 37일차에 투여되었고, 비히클에 비해 질병을 역전시키는 것으로 나타났고, 핑골리모드 (fingolimod)에서 관찰된 효능과 유사하였다 (즉, GILENYA®는 다발성 경화증의 재발 형태를 갖는 개체의 치료에 대하여 2010년 9월에 승인되었다). 유사하게, 화합물 1은 콜라겐 유발된 관절염 (collagen induced arthritis, CIA) 모델에서 효능이 있었다. 암컷 루이스 랫트 (Lewis rat)에서 예방적 경구 투여는 매일 경구 투여 이후 17일차에 발목 직경에서 유의한 감소를 발생시켰고, 이후 핑골리모드 또는 메토트렉세이트 (methotrexate)로 치료한 래트에서 관찰된 것과 유사하였다. CIA 래트의 무릎 및 발목에서 조직학적 변수의 개선도 또한 관찰되었는데, 이는 설치류에서 화합물 1 치료에 의해 백혈구의 관절염 관절로의 진입을 저해한다는 것을 암시한다. 추가적인 세부 사항은 이하의 PCT 출원, 2009년 7월 22일자 제출된 일련 번호 PCT/US2009/004265 (국제 출원 번호 WO2010/011316); PCT 출원, 2011년 1월 27일자 제출된 일련 번호 PCT/US2011/000153 (국제 출원 번호 WO2011/094008); 및 문헌 [Buzard: D. J., 등, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1313-1317]에서 찾아볼 수 있고; 이들 각각은 본원에 참고로서 포함된다.

S1P는 림프구가 림프구 조직을 빠져 나와 화학 주성 구배를 통해 혈류로 들어가기 위해 필요한 신호 스핑고지질이다. S1P1 수용체는 림프 조직과 혈액 사이의 림프구 재순환을 조절하는 것으로 밝혀진 생리학적-매개체이다. S1P1 수용체의 결합 및 내재화는 림프 조직 내에 림프구를 보유하게 할 수 있으며, 이후 말초 림프구 수 및 염증 부위로의 소환을 위한 림프구 이용률을 감소시킨다. S1P1 수용체 표면 발현은 림프 조직으로부터 순환으로의 S1P 구배-매개 림프구 이동에 필요하다 (Brinkmann V., Nat Rev Drug Discov 2010년 11월; 9 (11): 883-97).

화합물 1은 경구로 이용 가능한 선택적인 스핑고신 1-포스페이트 수용체 (S1P) 작용제이다. S1P1 수용체는 림프 조직과 혈액 사이의 림프구 재순환을 조절하는 것으로 밝혀진 생리학적 매개체이다. S1P1 수용체의 결합 및 내재화는 림프 조직 내에 림프구를 보유하게 하여, 이후 말초 림프구 수 및 염증 부위로의 소환을 위한 림프구 이용률을 감소시킨다. S1P1 수용체 표면 발현은 림프 조직으로부터 순환으로의 S1P 구배-매개 림프구 이동에 필요하다 (Brinkmann V., 등, Nat Rev Drug Discov 2010년 11월; 9 (11): 883-97).

자가 면역 질환을 치료하기 위해, 화합물 1이 개발되고 있다. 초기 연구는 염증성 장 질환 (IBD)에 중점을 두는데, 이는 만성 또는 재발하는 면역 반응, 및 위장관의 염증을 갖는 질병을 설명하는 광범위한 용어이다 (질병 통제 및 예방 센터). 염증성 장 질환 (IBD). http://www.cdc.gov/ibd/. 2015년 1월 8일 접근). IBD에는 크론병 (CD)과 궤양성 대장염 (UC)이라는 두 가지 주요 유형이 있다. 이들은 전체적인 위장관 (CD) 및 결장 점막에 영향을 미칠 수 있는 재발성 또는 진행성 염증 질환이며, 결장암의 위험성이 높은 것과 관련된다. 전체적으로, IBD를 갖는 개체는 설사, 직장 출혈 및 복통을 포함하는 다수의 GI 증상을 겪는다.

이러한 IBD의 원인은 완전히 이해되지는 않지만 세 가지 특성이 원인을 정의한다. (1) 유전적 소인; (2) 변형된 조절 이상 면역 반응; 및 (3) 장 미생물에 대한 변화된 반응. IBD에서 면역 반응 활성화를 위한 유발 사건은 아직 확인되지 못했지만, 이 사건과 관련된 가능한 요인은 (아직 확인되지 않은) 병원성 유기체, 또는 (아마도 염증 반응을 낮추지 못했거나 및/또는 장벽 기능의 변경으로 인해 그러한 항원에 반복적으로 노출된 경우에 기인하는) 일반적으로 무해한 미생물 또는 다른 항원에 대한 부적절한 반응을 포함한다. [질병 통제 및 예방 센터. 염증성 장 질환 (IBD). http://www.cdc.gov/ibd/. 2015년 1월 8일 접근]. 염증이 유발되면, IBD 개체의 면역계가 반응을 멈추는 것이 어려울 수 있다 (Danese S. and Fiocchi C., N Engl J Med. 2011년 11월; 365;18: 1713-1725).

IBD 진단을 받은 개체의 수는 지난 50년 동안 전 세계적으로 급격히 증가했다. 미국의 크론병 및 대장염 재단 (Crohn 's and Colitis Foundation)은 2014년 미국에서만 약 16억 명이 IBD에 걸린 것으로 추정하였고 (미국의 크론병 및 대장염 재단. The Facts About Inflammatory Bowel Diseases. 2014년 11월, New York, NY 10017. http://www.ccfa.org/assets/pdfs/ibdfactbook.pdf. 2015년 1월 7일 접근), 매년 미국에서 70,000 건의 새로운 사례가 있다 (Loftus E.V., Gastroenterology, 2004; 126:1504-17). 유럽에서는 약 250 만 내지 300 만명이 IBD에 걸린 것으로 추정되고 (Burisch J, 등, J Crohns Colitis. 2013년 5월; 7(4):322-37), 전 세계적으로 500만 명이 발병하였다 (World IBD Day. http://www.worldibdday.org/index. html. 2015년 1월 7일 접근). 일반적으로 크론병과 궤양성 대장염 모두의 발생률은 20 내지40 세 사이의 개체에서 가장 높았다. 따라서, IBD는 생애에서 가장 건강하고 생산적인 개체에서 발병하여, 개체, 건강-관리 시스템 및 사회에 장기간 비용을 발생시킨다 (American Gastroenterological Assoc. IBD emerges as a global disease, 2012년 1월 5일, ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2012/01/ 120104135402.htm. 2015년 1월 7일 접근)

IBD 환자를 위한 치료는 일반적으로 증상 치료 (증상 완화) 및 점막 치료를 위한 것이며, 아미노살리실레이트 (5-ASA), 항생제, 코르티코스테로이드, 면역 조절제 및 생물학적 치료제의 5가지 주요 종류의 약물을 포함하다. 이러한 약물은 일반적으로 "스텝 업 (step-up)" 접근 방식으로 처방되며, 반응이 달성될 때까지는 의료 요법의 증가가 수반된다 (Medscape. Inflammatory Bowel Disease: Practice Essentials. http://emedicine.medscape.com/article/179037-overview# aw2aab6b2b4. 2015년 1월 8일).

건강한 대상체에서 수행된 단일 상승 용량 연구 및 다중 상승 용량 연구는 화합물 1의 림프구 저하 능력을 입증하였다. 나탈리주맙 (natalizumab) 및 베돌리주맙 (vedolizumab)과 같은 림프구 수송제는 주사 또는 주입 요법 모두에서 IBD 징후(indications)에서 효능을 입증하였다. 보다 최근에, S1P1 경구 수용체 조절제인 오자니모드(ozanimod)는 UC에 대한 2상 연구에서 유망한 결과를 보여주었다. 화합물 1과 같은 경구용 림프구 수송제의 이용 가능성은 개체에게 IBD에 대한 추가적이고 보다 편리한 치료를 제공할 것이다.

염증성 장 질환은 다양한 장-외 증상 (extra-intestinal manifestations, EIM)과 관련이 있다. 동시 이환률(co-morbidities)로서 EIM을 갖는 IBD의 유병률은 임상적 제시에 따라 25% 내지 40%로 다양하다 (Taverela VF, Aliment Pharmacol Ther 2004; Suppl 4: 50-53). 특히, EIM을 갖는 IBD는 질병 예후 및 삶의 질에 대해 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 대부분의 경우 임상 과정은 장 질환 활성과는 무관하다.

피부 EIM을 갖는 IBD는 흔하며, IBD 집단의 2% 내지 34%에서 발생한다 (Taverela VF, Aliment Pharmacol Ther 2004; Suppl 4: 50-53). 특히, 홍반성 결절 (erythema nodosum) 및 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum)은 IBD의 가장 흔한 피부 증상이나, 반면 건선은 가장 자주 관찰되는 활성 피부 동반이환 질병 (dermatological comorbidity disease)이며, IBD 집단의 7%-11%에서 발병한다 (Danese S., 등, Br J Dermatol, 1982;106: 323-330). IBD 및 IBD에서의 이들 주요 피부 EIM은 호중구 및 림프구 침윤을 포함하는 공통적인 일부 병원성 메카니즘을 공유한다 (Marzano A. V., 등, Inflamm. Bowel Dis. 2014; 20:213-227). 이 점에 대해, 표적화된 면역 억제 치료는 피부 EIM을 갖는 IBD에서 효능을 입증하였다. 예를 들어, TNF-알파 억제제는 IBD를 가진 개체에서 장 염증을 감소시키고 임상 완화를 유도하는 것으로 알려져있으며, 또한 IBD의 EIM을 감소시키는 것으로 알려져있다. 그러나, TNF-알파 억제제를 복용하는 IBD를 갖는 소수의 비율의 개체는 치료 도중 유익한 장 효과에도 불구하고 신생 역설 건선 (de novo paradoxical psoriasis)을 경험한다 (1.6 내지 8.8% 범위의 비율로 보고됨)(Freling E., 등, Am J Gastroenterol 2015; 110 : 1186-1196). 역설적 질환의 병리 생리학은 이해되지 않지만, 주요한 가설은 TNF-알파 감소가 자가 반응성 T 세포의 활성화 및 인터페론 활성 증가, 뿐만 아니라 IL-12, IL-17, IL-23과 같은 다른 전-염증성 사이토카인을 유발한다는 것이다. 최근에, 피부 혈장 세포 수지상 세포 (DC)에 의한 인터페론-알파 (IFN-알파) 생산이 건선 피부 병변 유도의 초기 단계에서 핵심 요소로 확인되었다. 최근에, 천연 IFN-알파 생성 세포인 형질세포양(plasmacytoid) DC가 건선을 갖는 개체의 피부에 침투하여 IFN-알파를 생성하는 것으로 나타났다. IFN-알파는 T 세포에서 CXCR3의 발현을 유도하여, 피부로의 귀환을 용이하게 한다 (Nestle FO, 등, J Exp Med. 2005년 7월 4일; 202 (1): 135-43).

TNF-알파 억제제를 포함하는 IBD 및 IBD 피부 EIM에 대한 기존의 치료법은 제한이 있고, 지속된 효능, 개선된 안전성 및 편리한 투여를 갖는 치료법에 대한 필요가 여전히 있다는 것이 명백하다 (Paul C., 등, J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26 (suppl 3): 1-10).

스핑고신-1-포스페이트 (S1P)는 림프구가 림프 조직을 빠져 나와서, 화학 주성 구배를 통해 혈류에 들어가기 위해 림프구에 필요한 스핑고지질이다. S1P 수용체-1 (S1P1)의 작용제는 수용체의 내재화를 통한 림프 조직 밖으로의 림프구 이동을 차단하여, 림프구를 격리시킨다 (Brinkmann V., 등, J Biol Chem 2002; 277:21453-57). S1P1 작용제의 최근 임상 개발 및 결과적인 림프구 격리는 다발성 경화증, IBD 및 건선을 포함하는 다발성 자가 면역 및 만성 염증성 질환을 치료할 가능성이 있다. 핑골리모드는 이 등급에서 다발성 경화증의 치료를 위해 승인된 최초의 약물이었다 (Kappos L, 등, N Engl J Med. 2010년 2월 4일; 362(5): 387-401). 더욱 최근에는, S1P1 수용체 작용제 포네시모드(ponesimod)가 2상 무작위 임상 시험에서 만성 경구 투여 이후 만성 플라크 건선의 중증도를 감소시키는 것으로 관찰되었다 (Vaclavkova A., 등, Lancet 2014; 384 : 2036-45). 이 연구에서 포네시모드는 호흡 곤란, 간 효소 상승, 서맥, 두통 및 현기증과 관련이 있다. 또한, S1P1 작용제 (FTY720, SEW2871)는 IL-12 패밀리 사이토카인의 생산에 대해 항-염증 효과를 갖는 것으로 관찰되었으며, 이는 건선과 같은 여러 염증성 질환의 S1P 치료에 대한 치료 가능성을 나타낸다 (Schaper K. 등, Mol Immunol. 2014년 5월;59(1). 중요하게는, S1P4 작용제가 형질 세포양 수지상 세포 활성화 및 인터페론-알파 생산을 억제한다는 것을 입증하는 최근 보고서는, 역설적 건선에서 화합물 1과 같은 S1P1/S1P4 작용제의 잠재적인 치료적 역할을 암시한다. (Dillmann C., 등, J Immunol. 2016년 2월 15일;196(4):1579-90). :10-8).

괴저성 농피증 (PG)은 염증과 관련된 희귀 질환으로 여겨지며, 주로 큰 피부 궤양을 특징으로 한다 (Cohen, P.R., Am J Clin Dermatol. 2009;10(5):301-12; Marzano A.V., 등, Clinical and Experimental Immunology, 2010;162: 1-11). 궤양은 빠른 속도로 헐어서 고통스럽고 종종 괴사를 일으키는 것으로 알려져 있다 (Su W., 등, J Cut. Path; 1986;13: 323-330). 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염 (UC) 및 베체트병 (Bechet's diseas)과 같은 다른 염증성 질환은 동일한 임상적 병리 생리학을 공유하는 것으로 나타났다 (Gameiro A, 등, Clin. Cos. Inv. Dermatol; 2015;8: 285-293). PG는 PG가 피부 징후인 다른 기저 질환 (예를 들어, UC, IBD)과 병행 관계가 있는 것으로 간주되었으나 (Brunsting LA, 등, Arch Dermatol Syph; 1930; 22 : 655-680), 이 가설에 대해 Driesch는 의문을 제기하고 (Von den Driesch P., Br. J. Dermatol; 1997; 137 (6): 1000-5), 기저 장애와 무관하게 PG를 독립적인 질병으로 고려하는 것을 암시하는 데이터를 발표하였다.

미국 보건복지부의 국립 보건원의 희귀 질병 연구실에 기초하여, PG 발생률은 매년 미국에서 10만명당 1명이 발병하는 것으로 추정된다 (미국 보건 복지국 국립 보건원, https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7510/pyoderma-gangrenosum). 발생률 피크는 20세 내지 50세 사이에 발생하며, 남성보다 여성에서 더 자주 발생한다 (Wollina U., Orphanet Journal of Rare Diseases; 2007, 2:19).

PG의 진단은 임상 징후, 배제 원리에 의존하며, 생검의 조직 병리학에 의해 뒷받침된다 (Wollina U., Orphanet Journal of Rare Diseases; 2007, 2:19; Weenig R.H., 등, N Engl J Med; 2002; 347:1412-1418). 조직 병리학은 타이밍 (초기 단계-경증 내지 중간 정도의 말초혈관 림프구 침윤; 혈관 관여와 함께 조밀한 림프구 침윤을 갖는 후기 괴사) 및 생검 부위에 따라 상이할 수 있다 (Su W., 등, J Cut. Path; 1986;13: 323-330). 임상 징후만 사용한 진단은 역사적으로 혈관 폐색 또는 정맥 질환, 혈관염, 암, 감염성 질환, 외인성 조직 손상 및 약물 반응을 포함하는 적어도 6개의 카테고리에 대하여 PG로서의 오진을 유발하는 것으로 나타났고 (Weenig RH, 등, N Engl J Med; 2002; 347: 1412-1418), 진단시 배제 및 조직 병리학의 뒷받침이 권장된다.

PG에 대한 문서화된 치료는 예를 들어 전신 코르티코스테로이드 및 사이클로스포린 A를 포함한다. 스테로이드와 세포 독성 약물의 조합은 내성 케이스에 사용된다. 스테로이드와 설파제(sulfa drug) 또는 면역억제제와의 조합은 스테로이드 절약 방식(steroid sparing modality)으로 사용되었다. 일부 경우에는, 항-TNF 치료법이 유익한 것으로 보고되었으며, 이는 TNF의 억제가 도움이 될 수 있음을 시사한다.

게보키주맙 (Gevokizumab)은 독특한 알로스테릭 조절 특성을 갖는 강력한 IL-1 베타 단클론성 항체이며, 광범위한 염증성 및 기타 질환을 갖는 개체를 치료할 가능성이 있다. 게보키주맙은 전-염증성 사이토카인인 인터루킨-1 베타 (IL-1 베타)에 강하게 결합하여, 염증을 생성하는 세포 신호 전달 사건을 조절한다. 이 약제는 PG의 잠재적 치료제로 개발되어 왔으나; 2016 년 개발이 중단되었다.

S1P1 수용체의 작용제는 수용체의 내재화를 통해 림프 조직 밖으로의 림프구 이동을 차단하여, 림프구를 격리시킨다 (Brinkmann V., 등, J Biol Chem; 2002; 277: 21453-57). S1P1 수용체 작용제의 최근 임상 개발 및 결과적인 림프구 격리는 다발성 경화증, IBD 및 건선을 포함하는 다발성 자가 면역 및 만성 염증성 질환을 치료할 가능성이 있다. 핑골리모드는 다발성 경화증의 치료를 위해 승인된 최초의 약물이었다 (Kappos L., 등, N Engl J Med.; 2010년 2월 4일; 362 (5): 387-401). 더욱 최근에는, S1P1 수용체 작용제 포네시모드가 2 상 무작위 임상 시험에서 만성 경구 투여 이후 만성 플라크 건선의 중증도를 감소시키는 것으로 관찰되었다 (Vaclavkova A., 등, Lancet; 2014; 384: 2036-45). 이 연구에서 포네시모드는 호흡 곤란, 간 효소 상승, 서맥, 두통 및 현기증과 관련이 있다. 또한, S1P1 작용제 (FTY720, SEW2871)는 IL-12 패밀리 사이토카인의 생산에 대해 항-염증 효과를 갖는 것으로 관찰되었으며, 이는 건선과 같은 여러 염증성 질환의 S1P 치료에 대한 치료 가능성을 나타낸다 (Schaper K., 등, Mol Immunol.; 2014년 5월; 59 (1): 10-8). 중요하게는, 혈장 세포양 수지상 세포 활성화 및 인터페론-알파 생산의 S1P4 작용제 억제를 보여주는 최근의 보고서에서, 역설적 건선에서 화합물 1과 같은 S1P1/S1P4 작용제가 잠재적인 치료적 역할을 가짐을 암시하였다 (Dillmann C., 등, Cells. J Immunol.; 2016 Feb 15;196(4):1579-90).

궤양성 괴저성 농피증 (PG)의 조직 병리학은 궤양의 중심 영역 유래의 생검의 호중구로 주로 구성된 치밀한 진피 침윤, 및 궤양의 경계 유래의 생검에서 혈관의 혈전증 및 침출된 적혈구를 갖는 주요 림프구 침윤을 특징으로 한다 (Cohen, P.R., Am J Clin Dermatol.; 2009;10(5):301-12). 궤양성 PG를 갖는 개체에서, T-림프구의 수는 상처 상과 비교하여 상처 가장자리에서 유의하게 더 높았다. 대조적으로, 호중구는 상처 가장자리보다 상처 상에서 유의하게 더 많았다 (Marzano AV, 등, Experimental Immunology, 2010; 162: 1-11). 이는 상처 가장자리에서 활성화된 T-림프구가 궤양 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다. 이 질환에서 T-세포 관여에 대한 추가의 뒷받침은 건강한 대상체에 대하여 CD4+CCR5+ 및 CD4+CCR6+의 혈액에서의 과발현, 및 CD4+CCR4+ 수의 하향-조절을 특징으로 한다 (Quaglino P, 등, J Eur Acad Dermatol Venereol; 2016;30: 655-8).

S1P는 전신 림프구 면역 조절의 잠재적인 항-염증 효과 이외에도, 인간 각질 세포에서 항-증식 효과를 발휘하고 (Schuppel M., 등, J Invest Dermatol 2008; 128: 1747-56), 수지상 세포 이동을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Reines I., 등, J Clin Invest Dermatol 2009; 129: 1954-62). 따라서, IBD의 피부 EIM에서 S1P 수용체 조절의 잠재적인 역할은 전신 및 국소 표피 메커니즘을 모두 수반할 수 있다.

또한, PG 치료를 위한 다른 S1P 조절제와 비교한 화합물 1에 대한 차별화된 프로파일은, S1P4 뿐만 아니라 S1P1 수용체 조절이 호중구 수송을 도울 수 있다는 가설로부터 발생할 수 있다 (Allende ML, J Biol Chem ; 2011; 286 : 7348-58).

(R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 같은 차세대 S1P 조절제는 피부 EIM을 갖는 IBD 개체에게 새로운 치료법을 제공할 것이다.

또한, 증거는 T-림프구가 PG에서 역할을 할 수 있고, S1P1 수용체 조절제에 의한 림프구의 감소가 PG에서의 신규한 치료적 접근법을 나타낸다는 것을 시사한다. 림프구 수송제, 예컨대 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b] 인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 의 유용성은 개체에게 괴저성 농피증에 대한 새로운 치료법을 제공할 것이다.

발명의 개요

다양한 구현예에서, 본 발명은 특히 염증성 장 질환 (IBD)을 갖고 이의 치료를 필요로 하는 개체에서 활성 피부 장-외 증상 (extra-intestinal manifestations, EIM)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 염증성 장 질환 (IBD)을 갖는 개체에서 활성 피부 장-외 증상 (EIM)를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 개체는 건선, 결절성 홍반 (erythema nodosum, EN), 및 괴저성 농피증 (pyoderma gangrenosum, PG)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 건선(psoriasis)을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 결절성 홍반(EN)을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 괴저성 농피증(PG)을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 건선, 결절성 홍반 (EN), 및 괴저성 농피증 (PG)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 피부 장-외 증상 (EIM)는 건선이다.

일부 구현예에서, 피부 장-외 증상 (EIM)은 결절성 홍반 (EN)이다.

일부 구현예에서, 피부 장-외 증상 (EIM)은 괴저성 농피증 (PG)이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물 1과 등가의 양이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 2 mg의 화합물 1과 등가의 양이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성 (crystalline free-plate habit)이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제(tablet)로 제형화된다.

일부 구현예에서, 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 5-아미노살리실산 유도체, 및 TNF-알파 억제제로부터 선택된 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 코르티손 (cortisone), 덱사메타손 (dexamethasone), 하이드로코르티손 (hydrocortisone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 프레드니솔론 (prednisolone), 프레드니손 (prednisone), 트리암시놀론 (triamcinolone) 및 플루드로코르티손 (fludrocortisone)이다.

일부 구현예에서, 5-아미노살리실산 유도체는 발살라지드 (balsalazide), 메살라민 (mesalamine), 올살라진 (olsalazine) 및 설파살라진 (sulfasalazine)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, TNF-알파 억제제는 인플릭시맙(infliximab, Remicade®), 아달리무맙 (adalimumab, Humira®), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol, Cimzia®) 및 골리무맙 (golimumab, Simponi®) 및 에타너셉트 (etanercept, Enbrel®)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가의 구현예에서, 본 발명은 특히 치료를 필요로 하는 개체에서 괴저성 농피증 (PG)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3)-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 괴저성 농피증 (PG)의 치료용 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 개체는 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 관절염(arthritis), 혈액 질환(hematological disease), 및 자가 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 크론병 (Crohn's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 류마티스 관절염 및 혈청 음성 반응 관절염 (seronegative arthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 골수구성 백혈병 (myelocytic leukemia), 모발 세포 백혈병 (hairy cell leukemia), 골수 섬유증 (myelofibrosis), 골수화생 (myeloid metaplasia) 및 단클론성 감마병증 (monoclonal gammopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 개체는 PAPA 증후군, 및 다발성 경화증을 동반한 육아 종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제, 약학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 플루드로코르티손이다.

일부 구현예에서, 면역억제제는 사이클로스포린 A (cyclosporin A), 타크롤리무스 (tacrolimus) 및 마이코페놀산 (mycophenolic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 면역억제제는 사이클로스포린 A이다.

일부 구현예에서, 생물학적 제제는 아바타셉트(abatacept), 아달리무맙(adalimumab), 아달리무맙-아토(adalimumab-atto), 아나킨라(anakinra), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 에타네르셉트(etanercept), 에타네르셉트-szz, 골리무맙 (golimumab), 인플릭시맙(infliximab), 인플릭시맙-dyyb, 리툭시맙(rituximab), 토실리주맙(tocilizumab), 토파시티닙(tofacitinib), 베돌리주맙 (vedolizumab) 및 나탈리주맙 (natalizumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항염증제는 아세클로페낙 (aceclofenac), 베돌리주맙, 아스피린, 셀레콕시브 (celecoxib), 클로닉신 (clonixin), 덱시부프로펜 (dexibuprofen), 덱스케토프로펜 (dexketoprofen), 디클로페낙 (diclofenac), 디플루니살 (diflunisal), 드록시캄 (droxicam), 에놀산, 에토돌락 (etodolac), 에토리콕시브 (etoricoxib), 페노프로펜 (fenoprofen), 플루페남산 (flufenamic acid), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 케토프로펜 (ketoprofen), 케토롤락 (ketorolac), 리코펠론 (licofelone), 로녹시캄 (lornoxicam), 록소프로펜 (loxoprofen), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 멜록시캄 (meloxicam), 나부메톤 (nabumetone), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 파레콕시브 (parecoxib), 페닐부타존 (phenylbutazone), 피록시캄 (piroxicam), 살리실산, 살살레이트 (salsalate), 술린닥 (sulindac), 테녹시캄 (tenoxicam), 톨페남산 (tolfenamic acid), 및 톨메틴 (tolmetin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항생제는 세프토비프롤 (ceftobiprole), 세프타롤린 (ceftaroline), 클린다마이신 (clindamycin), 달바반신 (dalbavancin), 답토마이신 (daptomycin), 푸시드산 (fusidic acid), 리네졸리드 (linezolid), 무피로신 (mupirocin), 오리타반신 (oritavancin), 테디졸리드 (tedizolid), 텔라반신 (telavancin), 티게사이클린 (tigecycline), 반코마이신 (vancomycin), 아미카신 (amikacin), 겐타마이신 (gentamicin), 카나마이신 (kanamycin), 네오마이신 (neomycin), 네틸마이신 (netilmicin), 토브라마이신 (tobramycin) 및 파로모마이신 (paromomycin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 항생제는 무피로신 및 겐타마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 명세서에 개시된 본 발명의 이들 및 다른 양태는 본 명세서의 기재 내용이 전개됨에 따라 보다 상세히 설명될 것이다.

도 1은 화합물 1에 의한 사용한 피부 EIM을 갖는 IBD의 치료를 위한 임상 프로토콜을 보여준다.
도 2는 화합물 1에 의한 괴저성 농피증 (PG)의 치료를 위한 임상 프로토콜을 보여준다.
도 3은 평판와 구정 사이의 피크 강도 차이를 나타내는 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대한 PXRD 패턴 중복을 나타내며, 이는 구결정(spherulite)에 비해 평판에 대한 결정도가 더 높음을 나타낸다. 또한 평판에 대한 하부 샘플-관련 배경 산란 (scatter)(즉, 저급 비정질 할로 기여도)가 도시되어 있다. 그러나, 평판 및 구정은 동일한 결정상을 나타내는 것으로 관찰되었다.
도 4는 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b] 인돌-3-일)아세트산(화합물 1)의 L-아르기닌 염의 코어 정제의 제조를 위한 흐름도를 나타낸다.

다양한 구현예에서, 본 발명은 특히 치료를 필요로 하는 염증성 장 질환(IBD) 개체에서 활성 피부 장-외 증상(EIM)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.

화합물 1

다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD)을 갖는 개체에서 장-외 증상(EIM)의 치료용 의약 제조에 있어서의, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD)을 갖는 개체에서 장-외 증상(EIM)의 치료에 사용하기 위한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, EIM은 진피 EIM이다. 일부 구현예에서, EIM은 활성 피부 EIM이다.

본 발명은 추가로 특히 치료가 필요한 개체에서 괴저성 농피증(PG)를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 개체에서 괴저성 농피증(PG)의 치료용 의약 제조에 있어서의, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 괴저성 농피증의 치료에 사용하기 위한, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

화합물 1 및 상기 화합물 1의 L-아르기닌 염의 제조를 위한 특정 방법이 이전에 기술되었다; WO2010/011316 및 WO2011/094008을 참조하라. 또한, 화합물 1의 L-아르기닌 염에 대한 신규한 결정질 평판 습성이 이전에 기술되었고, 본원에서 "화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌염의 결정질 자유 평판 습성 (crystalline free-plate habit)"이라 지칭된다; WO2016/209809를 참조하라.

다음은 약어 목록이다: ACS (급성 관상 동맥 증후군); ADL (일상 생활 활동); AE (부작용); ALB (알부민); ALK-P (알칼라인 포스파타제); ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제, SGPT); AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, SGOT); bpm (분당 비트 수); BUN (혈액 요소 질소); Ca (칼슘); CBC (전혈구수); CFR (연방 규정 코드); CI (신뢰 구간); CIA (콜라겐 유발 관절염); Cl (염화물); CL/F (겉보기 구강 청소율); CMO (계약 제조 기관); CRF (사례 보고 양식); CRF (사례 보고 양식); CRO (계약 연구 기관); CRP (C-반응성 단백질); D(일); DLQI (피부질환이 삶의 질에 미치는 영향의 지수); EAE (실험적 자가면역 뇌척수염); ECG (심전도); ED₅₀ (중간 유효 용량); EIM (장-외 증상); ELISA (효소-연결 면역 흡착 분석); EOS (연구 종료); EOT(치료 종료); FDA (식품 의약품 안전청); FEF25-75% (FVC의 25 내지 75%의 평균 강제 호기 흐름); FEV1 (제1초 내의 강제 호기량); FU (사후 관리); FVC (강제 폐활량); GCP (임상실험 실시 기준); GGT (감마 글루타밀트랜스퍼라제); h (시간); Hb (헤모글로빈); HBsAg (B형 간염 표면 항원); hCG (인간 융모성 생식선 자극 호르몬); Hct (적혈구 용적률); HCV (C형 간염 바이러스); HDPE (고밀도 폴리에틸렌); HIV (인간 면역 결핍 바이러스); HR (심박수); HREC (인적 자원 윤리위원회, AUS)); IBD (염증성 장 질환); IBDQ (염증성 장 질환 설문지); IBDQ (염증성 장 질환 설문지); ICF (사전 동의서); ICH (국제의약품 규제 조화위원회); IEC (독립 윤리위원회); IND (조사중인 신약); INR (국제 표준화 비율); IRB (임상시험심사위원회, Institutional Review Board); IUD (자궁 내 장치); IUS (호르몬-방출 시스템); kg (킬로그램); LDH (젖산 탈수소효소); MCH(평균 뇌 헤모글로빈); MCV (평균 적혈구 용량); MedDRA (규제 활동을 위한 의료 사전); mg (밀리그램); MI (심근 경색); mL (밀리리터); mm (밀리미터); mmHg (수은 밀리미터); MRSD (최대 권장 시작 용량); Na (나트륨); NOAEL (악영향 수준이 관찰되지 않음); OCT (광간섭 단층 촬영); OTC (처방전 없이 살 수 있는 의약품); PA (후전방); PASI (건선 영역 및 심각도 지수); PBL (말초 혈액 림프구); PFT (폐 기능 검사); PG (괴저성 농피증); PGA (의사 전반적 평가); PI (연구 책임자); PPD (이 연구에서 SAE 처리를 담당하는 CRO); PPD PVG (PPD의 약물 감시 부서); PRO (환자 보고 결과); PRO (환자보고 결과); PT (프로트롬빈 시간); PTT (부분 트롬보플라스틴 시간); PV (약물 감시); q.d.(quaque die, 1일 1회); RBC (적혈구(수); RT-PCR (실시간 중합 효소 연쇄 반응); S1P (스핑고신 1-포스페이트 수용체); S1P(1-5) (스핑고신 1-포스페이트(1-5) 수용체); SAE (심각한 부작용); SAP (통계 분석 계획); SBP (수축기 혈압); SD (표준 편차); sec (초); SOP (표준 운영 절차); t_1/2(제거 반감기); TEM (T 효과기 기억 세포); TIA (일과성 허혈 발작); TIA (일과성 허혈 발작); t_max(최대 혈장 농도에 도달하기 위한 평균 시간); UC (궤양성 대장염); ULN (정상의 상한값); VAS (시각적 아날로그 척도); VS (활력 징후); VZV (수두대상포진 바이러스); WBC (백혈구); 및 세계 보건기구 (WHO); WHODRUG (세계 보건기구 약물 사전).

화합물 1의 결정형 L-아르기닌 염

(R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)-벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성의 제조에 유용한 결정질 자유 평판 습성 또는 형태 및 공정이 WO2016/209809에 기재되어 있다. 상기 평판은 신규 합성 방법에서 발견되었고, 평판의 마주보는 두 변이 나머지 다른 변들보다 긴 얇은 육각형 형상의 평판(즉, 길쭉한 육각형 평판)로 도시되었다. 그러나, 평판의 얇은 특성으로 인해, 완전히 파손되지 않은 평판은 거의 보이지 않는다. 대신에, 일반적으로 관찰되는 것은 얇은 육각형 형상의 평판의 크고 작은 깨진 조각이다. 당업자는 현미경이 2개의 결정질 습관 또는 형태를 구별하는 더 유용한 기술 중 하나인 것을 이해한다. 이는 화합물 1의 L-아르기닌 염의 경우와 마찬가지로, 2개 이상의 형태가 동일하거나 실질적으로 동일한 결정상과 관련될 때 특히 유용하다. 앞서 제조된 습관의 PXRD 패턴(즉, WO2011/094008 및 이하 실시예 2)과 WO2016/209809에 기술된 바와 같이 제조된 평판 습성 [즉, 도 3, 구결정(spherulites)과 평판 사이의 PXRD 중복을 참고하라]을 비교할 때, 2개의 PXRD 패턴이 동일하거나 실질적으로 동일하여 2 가지 습관이 동일한 결정상을 나타내는 것으로 관찰되었다.

두 습관은 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타내었지만, 실질적으로 더 높은 피크 강도 및 더 낮은 샘플-관련 배경 산란(scatter)(즉, 더 낮은 비정질 할로 기여도)으로 표시됨에 따라, 평판 습성에서 더 높은 수준의 결정성이 관찰되었다. 샘플 크기 및 샘플 제조가 피크 강도 및 샘플-관련 배경 산란에 영향을 줄 수 있고, 두 습관이 동일한 결정상을 공유하기 때문에, PXRD는 두 습관을 구별하는 가장 적절한 시험 방법으로 간주되지 않을지도 모른다. 그러나, PXRD는 두 습관이 동일한 결정상을 갖는지 또는 상이한 결정상을 갖는지를 결정하도록 한다. 상이한 습관을 결정하기 위해서는, 현미경이 더 유용한 방법들 중 하나이다. 따라서, 당업자는 결정 습관에 대한 현미경 사진을 검토하여 결정 습관을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

당업계에 인식된 기술 이외에, 습관(habit), 예컨대 자유 평판(free-plate)을 특성화하기 위해 비표면이 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 비표면적 값은 BET (Brunauer, Emmett and Teller) 이론에 기초한 비표면적 분석 기술에 의해 얻어지며, 상기 이론은 기체 분자의 물리적 흡착을 측정하여 고체의 표면적을 계산하기 위해 당업계에 알려진 일반적으로 인정되는 이론이다 (Brunauer, S.; Emmett, PH; Teller, E.; J. Am. Chem. Soc., 1938, 60 , 309 참조). 특히, 본 발명에서 측정한 비표면적 값은 77.3K에서 0.05~0.3 (P/P₀) 범위 내의 상이한 상대 압력(P/P₀)에서 가중량의 고체가 흡착된 질소 기체 분자의 양을 측정함으로써 얻어진 BET 표면적 플롯에서 계산된 것이다. 기체 분자의 흡착의 측정은 아래 실시예 4에서 명시된 특성을 갖는 Micromeritics™ TriStar II BET 표면 분석기를 이용하여 실시되었다. 즉, 질소 기체가 흡착 측정에 사용되었다. 각각의 분석을 위한 샘플을 진공 하(즉, 100mm/Hg)에서 960분 동안 25℃에서 탈기시켰다. 질소 흡착의 결정은 77.3K에서 약 0.05 내지 약 0.30의 범위 내에서 충분히 분산된 11개 상대 압력 (P/P₀) (즉, 측정시 약 738 mmHg 내지 약 743 mmHg 범위의 포화 압력에 대한 약 36 mmHg 내지 약 223 mmHg의 범위 내의 11개 절대 압력)에서 측정되었다.

본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 신규한 결정질 평판 형태에 관한 것이다.

본 발명의 한 측면은 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은, 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 및 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은, 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은, 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은, 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도(extrapolated onset temperature)가 205.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정질 자유 평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 207.0℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일을 갖되, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.3 중량% 이하를 얻는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일을 갖되, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2 중량% 이하를 얻는다.

본 발명의 한 측면은 BET 비표면적이 약 0.05 m²/g, 약 0.1 m²/g, 약 0.15 m²/g, 약 0.2 m²/g, 약 0.25 m²/g, 약 0.3 m²/g, 약 0.35m²/g, 약 0.4 m²/g, 약 0.45 m²/g, 약 0.5 m²/g, 약 0.55 m²/g, 약 0.6 m²/g, 약 0.65 m²/g, 또는 약 0.7 m²/g, 내지 약 2.0 m²/g, 약 2.5 m²/g, 약 3.0 m²/g, 약 3.5 m²/g, 약 4.0 m²/g, 약 4.5 m²/g, 약 5.0 m²/g, 약 5.5 m²/g, 약 6.0 m²/g, 약 6.5 m²/g, 약 7.0 m²/g, 약 7.5 m²/g, 약 8.0 m²/g, 약 8.5 m²/g, 약 9.0 m²/g, 또는 약 9.5 m²/g인 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.1 m²/g 내지 약 5.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.1 m²/g 내지 약 4.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.3 m²/g 내지 약 4.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.5 m²/g 내지 약 4.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.6 m²/g 내지 약 4.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.3 m²/g 내지 약 3.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.4 m²/g 내지 2.0 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.5 m²/g 내지 1.8 m²/g이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 BET 비표면적이 약 0.6 m²/g 내지 약 1.6 m²/g이다.

일부 구현예에서, 결정질 자유 평판 습성은 하기를 갖는다:

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하를 얻음).

일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 하기를 갖는다:

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일(여기에서, 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하를 얻음).

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10 ℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하를 얻음).

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 207.1℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

1) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하를 얻음).

1) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

1) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하를 얻음).

1) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 207.1℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스; 및/또는

2) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하를 얻음). 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 하기를 갖는다:

2) 10℃/분의 스캔 속도에서, 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하를 얻음); 및/또는

4) 약 0.1 m²/g 내지 약 5.0 m²/g의 BET 비표면적. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 하기를 갖는다:

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

4) 약 0.1 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적.

4) 약 0.3 m²/g 내지 약 3.0 m²/g의 BET 비표면적.

2) 10 ℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

4) 약 0.6 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적.

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

4) 약 0.4 m²/g 내지 약 2.0 m²/g의 BET 비표면적.

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

3) 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2% 중량 이하를 얻음); 및/또는

4) 약 0.5 m²/g 내지 약 1.8 m²/g의 BET 비표면적.

1) 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°, 및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴;

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

4) 약 0.6 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적.

2) 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 207.1℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스;

4) 약 0.6 m²/g 내지 약 1.6 m²/g의 BET 비표면적.

본 발명의 한 측면은 2θ 조건에서 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°및 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 한 측면은 10℃/분으로 스캔할 때 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.0℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 205.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.0℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.5℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 206.5℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 10℃/분의 스캔 속도에서 예측된 개시 온도가 207.0℃ 내지 208.1℃인 흡열성을 포함하는 시차 주사 열량 측정 트레이스를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 및 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2°및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 한 측면은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡수(DMS) 프로파일(여기에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 90% RH에서 약 0.3% 중량 이하를 얻음)을 갖는 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸) 벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 30% RH 내지 90% RH의 흡착 상을 갖는 동적 수분 흡착(DMS) 프로파일을 가지되, 상기 결정질 자유 평판 습성은 90% RH에서 약 0.2 중량% 이하를 얻는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 및 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2° 및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 한 측면은 BET 비표면적이 약 0.1 m²/g 내지 약 5.0 m²/g인 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.1 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.3 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.5 m²/g 내지 약 4.0 m²/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.6 m²/g내지 약 4.0 m²/g 의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.3 m²/g 내지 약 3.0 m²/g 의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.4 m²/g 내지 2.0 m²/g의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.5 m²/g내지 1.8 m²/g 의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 약 0.6 m²/g 내지 1.6 m²/g 의 BET 비표면적을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 및 20.5°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유-평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 24.6°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2 및 28.8°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 결정질 자유 평판 습성은 2θ의 조건에서, 8.2°±0.2°, 16.4°±0.2°, 20.5°±0.2°, 24.6°±0.2°, 28.8°±0.2° 및 37.3°±0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.

특정 구현예

다양한 구현예에서, 본 발명은 특히 치료를 필요로 하는 염증성 장 질환(IBD) 개체에서 활성 피부 장-외 증상(EIM)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 이들의 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 장 질환(IBD)을 갖는 개체에서 활성 피부 장-외 증상(EIM)의 치료용 의약의 제조에 있어서, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 건선, 결절성 홍반(EN), 및 괴저성 농피증(PG)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 건선을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 결절성 홍반(EN)을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 괴저성 농피증(PG)을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 활성 피부 장-외 증상(EIM)은 건선이다.

일부 구현예에서, 상기 활성 피부 장-외 증상(EIM)은 결절성 홍반(EN)이다.

일부 구현예에서, 상기 활성 피부 장-외 증상(EIM)은 괴저성 농피증(PG)이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1mg 내지 약 5mg의 화합물 1과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1mg 내지 약 2mg과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1mg 또는 약 2mg과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1mg의 화합물 1과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 2mg의 화합물 1과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화된 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제제화된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1일 1회 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 음식 없이 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 5-아미노살리실산 유도체, 및 TNF-알파 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물은 또한 코르티코스테로이드, 5-아미노살리실산 유도체, 및 TNF-알파 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물을 투여받고 있는 개체에 투여된다.

일부 구현예에서, 화합물 1과 함께 투여되는 경우, 개체에 코르티코스테로이드, 5-아미노살리실산 유도체 및 TNF-알파 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 감소된 양이 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 플루드로코르티손이다.

일부 구현예에서, 상기 5-아미노살리실산 유도체는 발살라지드, 메살라민, 올살라진 및 설파살라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 TNF-알파 억제제는 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 골리무맙(Simponi®) 및 에타네르셉트(Enbrel®)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특히 치료를 필요로 하는 개체에서 괴저성 농피증(PG)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 염증성 장 질환, 관절염, 혈액 질환 및 자가 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 류마티스 관절염 및 혈청 음성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 골수구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 골수 섬유증, 골수화생 및 단클론성 감마병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 PAPA 증후군, 및 다발성 경화증을 동반한 육아 종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1mg 내지 약 5mg의 화합물 1과 등가의 양으로 존재한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염에서 선택된다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 면역 억제제, 생물학적 제제(biologic), 항염증제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 플루드로코르티손이다.

일부 구현예에서, 상기 면역 억제제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스 및 마이코페놀산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 면역 억제제는 사이클로스포린 A이다.

일부 구현예에서, 상기 생물학적 제제는 아바타셉트, 아달리무맙, 아달리무맙-아토, 아나킨라, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs, 골리무맙, 인플릭시맙, 인플릭시맙-dyyb, 리툭시맙, 토실리주맙, 토파시티닙, 베돌리주맙 및 나탈리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 생물학적 제제의 시판명과 같은 추가 명칭에는 다음과 같은 것들이 포함된다: 아바타셉트(Orencia®), 아달리무맙(Humira®), Humira의 바이오시밀러인 아달리무맙-아토(Amjevita®), 아나킨라 (Kineret®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 에타네르셉트(Enbrel®), Enbrel의 바이오시밀러인 에타네르셉트-szzs(Erelzi®), 골리무맙(Simponi®, Simponi Aria®), 인플릭시맙(Remicade®), Remicade의 바이오시밀러인 인플릭시맙-dyyb (Inflectr®), 리툭시맙 (Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), 토파시티닙(Xeljanz®), 베돌리주맙(Entyvio®) 및 나탈리 주맙(Tysabri®)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 항염증제는 아세클로페낙, 베돌리주맙, 아스피린, 셀레콕시브, 클로닉신, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에놀산, 에토돌락, 에토리콕시브, 페노프로펜, 플루페남산, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 리코펠론, 로녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실산, 살리실레이트, 살살레이트, 술린닥, 테녹시캄, 톨페남산 및 톨메틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 항생제는 세프토비프롤, 세프타롤린, 클린다마이신, 달바반신, 답토마이신, 푸지드산, 리네졸리드, 무피로신, 오리타반신, 테디올리드, 텔라반신, 티게사이클린, 반코마이신, 아미카신, 겐타마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신 및 파로모마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 항생제는 무피로신 및 겐타마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 개체에서 괴저성 농피증(PG)의 치료용 의약의 제조에 있어서의, (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산(화합물 1), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염 및 화합물 1의 L-아르기닌 염에서 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 무수 비-용매화 결정질 형태이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 면역 억제제, 생물학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 생물학적 제제는 아바타셉트, 아달리무맙, 아달리무맙-아토, 아나킨라, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs, 골리무맙, 인플릭시맙, 인플릭시맙-dyyb, 리툭시맙, 토실리주맙, 토파시티닙, 베돌리주맙 및 나탈리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 생물학적 제제의 시판명과 같은 추가 명칭에는 다음과 같은 것들이 포함된다: 아바타셉트 (Orencia®), 아달리무맙 (Humira®), Humira의 바이오시밀러인 아달리무맙-아토 (Amjevita®), 아나킨라 (Kineret®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®), 에타네르셉트(Enbrel®), Enbrel의 바이오시밀러인 에타네르셉트-szzs(Erelzi®), 골리무맙(Simponi®, Simponi Aria®), 인플릭시맙(Remicade®), Remicade의 바이오시밀러인 인플릭시맙-dyyb (Inflectra®), 리툭시맙 (Rituxan®), 토실리주맙(Actemra®), 토파시티닙(Xeljanz®), 베돌리주맙(Entyvio®) 및 나탈리주맙(Tysabri®).

일부 구현예에서, 상기 항염증제는 아세클로페낙, 베돌리주맙, 아스피린, 셀레콕시브, 클로닉신, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에놀산, 에토돌락, 에토리콕시브, 페노프로펜, 플루페남산, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 리코펠론, 로녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실산, 살살레이트, 술린닥, 테녹시캄, 톨페남산 및 톨메틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 항생제는 세프토비프롤, 세프타롤린, 클린다마이신, 달바반신, 답토마이신, 푸지드산, 리네졸리드, 무피로신, 오리타반신, 테디졸리드, 텔라반신, 티게사이클린, 반코마이신, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신 및 파로모마이신으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 괴저성 농피증은 고전적인 괴저성 농피증이다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 괴저성 농피증의 염증성 에피소드를 경험하고 있다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 그들의 다리에 위치된 적어도 하나의 궤양을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 그들의 손에 위치된 적어도 하나의 궤양을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 괴저성 농피증은 치모성 괴저성 농피증(peristomal pyoderma gangrenosum), 수포성 괴저 농피증(bullous pyoderma gangrenosum), 농포성 괴저 농피증(pustular pyoderma gangrenosum) 및 식물성 괴저 농피증 (vegetative pyoderma gangrenosum) 중 적어도 하나로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 적어도 하나의 활성 괴저성 농피증 궤양을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 적어도 하나의 활성의 비-치유성 괴저성 농피증 궤양을 갖는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 염증성 장 질환이 없다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 궤양성 대장염을 갖지 않는다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 크론병이 없다.

일부 구현예에서, 화합물 1은 음식 없이 투여된다.

일부 구현예에서, 상기 개체는 치료 유효량의 화합물 1을 1일 1회 투여한다.

약학적 조성물

본 발명의 추가의 측면은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 구현예는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일부 구현예에는 본원에 개시된 임의의 화합물 구현예에 따른 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.

제형은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 원하는 비율로 균일하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성시킴으로써 제조될 수 있다.

결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제 윤활제 및 붕해제와 같은 통상적인 부형제가 경구 투여용 정제 및 캡슐에 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀전, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 경구용 제제는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 액체 비히클과 함께 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 현탁제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (식용유 포함), 방부제 및 향료 및 착색제와 같은 부가적인 첨가제가 액체 제제에 첨가될 수 있다. 비경구 투여 형태는 본 발명의 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 용액을 여과 멸균한 후, 이를 적절한 바이알 또는 앰플에 채우고 밀봉함으로써 제조될 수 있다. 이는 단지 관련 기술분야에 널리 공지된, 투여 형태를 제조하는 다수의 적절한 방법의 일부 일례일 뿐이다.

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에서 언급된 것 이외의, 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 관련 기술분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20판, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro 등)]를 참조한다.

예방 또는 치료에 사용하기 위해서는, 본 발명의 화합물이 대안적인 용도로서 미가공 또는 순수한 화학 물질로서 투여될 수도 있지만, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 제제 또는 조성물로서 화합물 또는 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포함하는 약학적 제제를 추가로 제공한다. 상기 담체(들)은 상기 제제의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 지나치게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다.

약학적 제제에는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여용으로 적합한 것, 또는 흡입, 통기에 의한, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태의 것이 포함된다. 경피 패치는 약물을 최소 분해시키는 효율적인 방식으로 흡수시키는 약물을 제시함으로써 조절된 속도로 약물을 분배하다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 지지층, 단일 감압 접착제(presssure sensitive adhesive), 및 이형 라이너(release liner)가 있는 제거 가능한 보호층을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 통상의 기술자의 필요에 기초하여 원하는 효과적인 경피 패치를 제작하는데 적절한 기법을 이해하고, 인식할 것이다.

따라서, 본 발명의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학적 제제 및 이의 단위 투약물의 형태로 배치될 수 있고, 그러한 형태로는 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 또는 액체 예컨대, 모두 구강용으로 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭서, 겔 또는 상기의 것들이 충진된 캡슐제; 직장 투여용 좌제의 형태로; 또는 비경구(피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 활용될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이의 단위 투약 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리의 존재 또는 부재하에 통상의 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태는 의도된 1 일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유하여 이용된다.

경구 투여의 경우, 상기 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게는 특정 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 그러한 투여 단위의 예는 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제를 갖고; 결정질 셀룰로오스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제를 갖고; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸-셀룰로오스와 같은 붕해제를 갖고; 그리고 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 갖는, 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 상기 활성 성분은 또한, 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 생리학적 기능성 유도체는 약학적 조성물 중의 활성 성분, 구체적으로 S1P1 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. "활성 성분"이란 용어는 "약학적 조성물"의 맥락에서 정의되며, 일반적으로 약리학적 이익을 제공하지 않는 것으로 알려진 "불활성 성분"과는 대조적으로 1차 약리학적 효과를 제공하는 약학적 조성물의 성분을 의미한다.

본 발명의 화합물이 사용될 때 용량은 달라질 수 있으며, 관례상 및 의사에게 알려져 있는 바와 같이, 각각의 개별 사례별로 개체의 상태에 맞게 적합화되어야 한다. 이는 예를 들어, 치료할 질병의 성질 및 중증도, 환자의 상태, 사용된 화합물 또는 급성 또는 만성 질환 상태의 치료 여부, 또는 예방의 실시 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가적인 활성 화합물의 투여 여부에 따라 달라진다. 본 발명의 대표적인 용량에는, 비제한적으로, 약 1mg 내지 약 5mg, 약 1mg, 약 1.25mg, 약 1.5mg, 약 1.75mg, 약 2mg, 약 2.25mg, 약 2.5mg, 약 2.75mg, 약 3mg, 약 3.25mg, 약 3.5mg, 약 3.75mg, 약 4mg, 약 4.25mg, 약 4.5mg, 약 4.75mg 및 약 5mg이 포함된다. 하루 동안, 특히 비교적 많은 양, 예를 들어 2, 3 또는 4회 용량이 필요한 것으로 여겨질 때, 다중 용량이 투여될 수 있다. 개체에 따라 그리고 의료 서비스 제공자로부터 적절하다고 판단되는 경우, 본원에 기재된 복용량에서 더 많거나 더 적게 범위를 벗어나야 할 수도 있다.

치료에 사용하는데 필요한 활성 성분, 또는 이의 활성 염, 용매화물, 또는 수화물, 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환의 성질 및 개체의 연령 및 병태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 임상의의 재량에 따라 달라지게 될 것이다. 대표적인 인자에는 개체의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학상 고려 사항, 예컨대, 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동태학적 성질 및 독성 프로파일, 약물 전달 시스템 사용 여부, 급성 또는 만성 질환 상태가 치료 또는 예방적으로 수행되는지 여부, 또는 본 발명의 화합물 이외에 추가적인 활성 화합물, 및 약물 조합의 일부로서 투여되는지 여부가 포함된다. 본원에서 제공되는 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 요법은 상기 인용된 바와 같은 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용된 실제 투여 요법은 광범위하게 변할 수 있으므로 바람직한 투여 요법에서 벗어날 수 있고, 당업자는 이러한 전형적인 범위를 벗어나는 투여량 및 투여 요법이 시험될 수 있고, 적절한 경우 본원의 방법에 사용될 수도 있음을 이해할 것이다.

바람직한 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위-용량으로 투여된 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위-용량 그 자체도 예컨대, 다수회에 걸친 띄엄띄엄한 간격의 별도의 투여 (discrete loosely spaced administration)로 추가로 분할될 수 있다. 1일 용량은 특히 상대적으로 많은 양이 적절한 것으로 간주되어 투여되는 경우, 수회, 예를 들어, 2, 3 또는 4회분 투여로 분할될 수 있다. 적절할 경우, 개체 거동에 따라, 지시된 1일 용량에서 더 많거나 또는 더 적게 벗어날 필요가 있을 수 있다.

본 발명의 화합물로 약학적 조성물을 제조하기 위해 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는, 고체, 액체 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 샤쉐, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분된 고체이다.

정제에서, 상기 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.

분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 활성 화합물의 0.5 내지 약 90%일 수 있다. 그러나, 당업자는 이 범위를 벗어난 양이 필요한 시기를 알고 있을 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하되, 이것은 여러 담체와 함께 또는 담체없이, 상기 활성 성분이 하나의 담체에 의해 둘러싸여서, 그것과 결합된 캡슐을 제공한다. 이와 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐제, 환제, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.

좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용융되고, 활성 성분이 (예를 들어 교반에 의해) 균일하게 분산된다. 그 다음에, 용융된 균질 혼합물은 통상의 크기의 주형에 부어져, 냉각됨으로써 고체화된다.

질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에도 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유한 페사리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트, 발포제 또는 분무제로서 존재할 수 있다.

액체 형태 제제에는 용액제, 현탁제 및 에멀젼제, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어, 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여, 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비경구로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 주사가능한 멸균 용액제 또는 현탁제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 자극이 없는 고정유(fixed oil)가 활용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대, 올레산은 주사제의 제조에서의 용도가 밝혀져 있다.

본 발명의 화합물은, 따라서 (예를 들어, 볼러스 주입 또는 연속 주입과 같은 주입)에 의한 비경구용으로 제형화될 수 있고, 앰플 내의 단위 투여 형태, 사전-충전된 주사기, 소량 주입으로 또는 방부제가 첨가된 다중용량 용기 내에 제공될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원-무함유 물과 함께 구성하기 위해, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 얻어진 분말 형태일 수 있다.

경구 사용에 적합한 수성 제제는 물에 상기 활성 성분을 용해시키거나 현탁시키고, 필요에 따라, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

경구 사용에 적합한 수성 현탁제는 점성 물질, 예컨대, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 기타 널리-공지된 현탁화제와 함께, 상기 미분된 활성 성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액제, 현탁제 및 에멀젼제가 포함된다. 이들 제제는, 상기 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

표피에 국소 투여하기 위해, 본원에서 제공되는 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다.

연고제 및 크림제는, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있다. 로션제는 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.

구강 내 국소 투여에 적합한 제형에는, 향미제 기재, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 상기 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 상기 활성 성분을 포함하는 캔디 (pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 상기 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.

용액제 또는 현탁제는 통상의 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강에 직접 도포된다. 상기 제형은 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 개체가 적절한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우에, 이것은 예를 들어 계량 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.

기도로의 투여는 또한 상기 활성 성분이 적합한 추진체를 함유한 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물이 에어로졸로서 (예를 들어 비강 에어로졸로서, 또는 흡입에 의해) 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량된 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서 제공되는 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약학적 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 물, 물/알코올 혼합물 또는 적합한 식염수 용액 중의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 용액 또는 분산액은, 통상의 첨가제(예를 들어 벤질 알코올 또는 기타 적절한 방부제), 생체 이용률을 증가시키기 위한 흡수 증강제, 가용화제, 분산제 및 기타, 그리고 적절하다면 통상적인 추진제(예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등)를 사용하여 활용될 수 있다. 에어로졸은 편의상 계면활성제, 예컨대, 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.

비강내 제형을 포함한 기도로의 투여를 위해 의도된 제형에서, 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어 대략 10 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 미세화에 의해 얻어질 수 있다. 목적하는 경우, 상기 활성 성분의 지속 방출을 제공하기 위해 구성된 제형이 사용될 수 있다.

대안적으로, 상기 활성 성분은 건조 분말(예를 들어, 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기재 중의 화합물의 분말 혼합물) 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는 상기 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 상기 분말이 흡입기에 의해 투여될 수있는 젤라틴 또는 블리스터 팩으로서 단위 투여 형태(예컨대, 캡슐 또는 카트리지)로 제공될 수 있다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 용량으로 하위분할된다. 상기 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 상기 패키지는 개별적 양의 제제, 예컨대, 바이알 또는 앰플 중의 패킷된 정제, 캡슐제 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이것이 포장된 형태 중에 이들 중 어느 하나가 적절한 수로 들어있을 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐제이다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 정맥내 투여용 액체이다.

본 발명의 화합물은 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있고, 이는 무기 및 유기산을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 무독성 산으로부터 제조된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 대표적인 산에는, 아세트산, 벤젠술폰한, 벤조산, 캠포술폰산, 구연산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 힙푸르산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등, 예컨대 본원에 전체가 참조로 편입된 문헌 [Berge 등, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 의해 나열된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기는 적절한 산, 및 용매를 증발시키거나 그렇지 않으면 염 및 용매를 분리함으로써 단리되는 염을 함유한 적합한 용매에 용해될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매로 용매화물을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물은 "전구 약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구 약물"은 관련 기술분야에 공지된 특정 화학적 작용기를 갖도록 개질되고, 개체에 투여되는 경우 생체내에서 변환되어 모 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구 약물은 화합물의 성질을 변화시키거나 제거하기 위해 일시적으로 사용되는 하나 이상의 특정 무독성 보호기를 함유하는 본 발명의 화합물로서 간주될 수 있다. 하나의 일반적인 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 활용된다. 심도 있는 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 두 문헌 모두 전체가 본원에 참조로 편입되었다.

본 발명의 일부 구현예는 본원에 개시된 임의의 화합물 구현예에 따른 적어도 1종의 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 공지된 약제 및 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "병용-요법(combination-therapy)"을 위한 약학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.

이해되는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계들은 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 신규한 특징은 예시적인 것으로 의도되고 제한할 의도가 없는 하기 실시예를 검토함으로써 당업자에게 명백할 것이다.

실시예

실시예 1: 화합물의 제조

특정 결정 형태의 화합물 1을 포함하는 화합물 1의 제조는 국제 공보 번호 WO2010/011316으로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2009/004265 및, 국제 공보 번호 WO2011/094008로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/000153에 기재되어 있다(각각의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 편입되었다).

화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성의 제조는 국제 공보 번호 WO2016/209809로 공개된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2016/038506에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 편입되었다.

실시예 2: 화합물 1을 사용한 피부 장-외 증상(EIM)에 대한 임상 시험

IBD 및 활성 피부 장-외 증상이 있는 10~20 명의 개체에서 임상 시험을 실시하였다.

연구의 모든 방문은 외래 방문이었다. 최대 4주의 스크리닝 기간 후 12주 치료 기간이 이어졌다. 치료 기간 동안, 개체는 하루에 한 번 화합물 1 의 2mg 정제를 1알 섭취하였다. 최종 용량은 12 주차 마지막 치료 방문 하루 전날에 복용하였다. 후속 방문은 치료 종료 후 2 주차에 이루어졌다 (도 1).

스크리닝 방문:

개체는 계획된 치료 시작 최대 4주 전에 스크리닝 검사를 위해 연구 장소를 방문하였다.

개체는 투약-전 D-1 24시간 외래 심전도(Holter)(ECG) 모니터링 절차를 시작하였다.

치료 방문:

방문 (0주차, 1일차):

개체는 화합물 1의 제1 투여량을 받기 위해 연구 장소로 돌아와 안전성 평가를 위해 6 시간 동안 연구 장소에 남아 있었다. 심전도 모니터링은 이후 18 시간 동안 계속되었다.

1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차 방문:

개체는 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차에 연구 장소로 돌아와 검사를 받았다. 화합물 1의 최종 용량은 12주차 마지막 치료 방문의 하루 전날에 투여되었다.

후속 방문/연구 종료 방문:

14주차 (치료 종료 후 2주차):

개체는 최종 방문을 위해 연구 장소로 돌아왔다.

조기 중단:

14주 동안 계획된 절차는 연구를 조기에 중단하는 모든 개체에 대하여 수행하였다.

포함 기준

1. 18세부터 80세까지의 남성 또는 여성.

2. 서명된 사전 동의서를 제출하고, 연구 요구 사항을 기꺼이 준수할 수 있다.

3. 하기에 의해 결정될 때, 연구자의 의견상 안정적인 건강 상태인 것으로 간주된다:

a) IBD와 관련이 없는 임상적으로 심각한 이상이 없는 연구-전 신체 검사.

b) 스크리닝 시 활력 징후(VS): 맥박수 ≥ 55 bpm, 수축기 혈압(SBP) ≥ 90, 및 이완기 혈압(DBP) ≥ 55 mmHg.

c) 간 기능 검사(ALT/AST, 빌리루빈 및 알칼라인 포스파타제) < 정상의 상한치[ULN]의 2배.

d) 정상 범위 내에 있거나 또는, 연구자의 의견 상 임상적으로 유의하지 않다고 간주되는 정상 범위를 벗어난 경우의 기타 모든 연구-전 임상 시험 결과.

e) 연구자의 의견 상 임상적으로 유의한 이상을 나타내지 않는 12-리드 (lead) 심전도(ECG).

f) 활동성 폐 질환의 증거가 없는 흉부 엑스레이(스크리닝 방문 전 12 개월 이내에 촬영된 흉부 엑스레이도 사용될 수 있음).

g) 황반 부종(macular edema)의 증거가 없는 (안과의에 의한) 안과 평가 [스크리닝 전 3 개월 이내에 이용 가능한 경우 OCT에 의해 뒷받침됨 (연구 장소 역량에 따라 다름)].

4. IBD 및 EIM에 대한 안정적인 치료를 받고 있는 개체.

5. 의사 평가에 의한 활성 건선, 결절성 홍반 또는 괴저성 농피증의 진단.

6. 임상 및 내시경적 증거에 의해 스크리닝 전에 입증된 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)의 진단.

IBD(UC 및 CD) 치료를 위해 허용되는 약물

경구 5-ASA 치료가 IBD의 치료를 위해 허용되는데, 단 상기 개체가 기준선에서 약물을 받고 있고 용량이 안정적이어야 한다. 이 약물들은 연구 내내 안정적이어야 한다.

용량이 기준선 이전 2주 동안 안정적인 경우, 상기 개체가 기준선에서 받고 있는 경구 코르티코스테로이드가 계속된다. 이 약들은 최소한 8주 동안 안정적이어야 한다.

TNF-알파 억제제 치료가 허용되는데, 단 용량이 연구 내내 안정적이어야 한다.

용량이 무작위화 직전의 2주 동안 안정적인 경우, 프로바이오틱스 [예를 들어, 컬쳐렐 (Culturelle), 사카로마이세스 보울라디 (Saccharomyces boulardii)]가 허용된다.

지사제가 만성 설사의 조절에 필요한 경우 연구-전반에 걸쳐 허용된다.

스크리닝 직전의 8주 동안 용량이 안정적인 경우, 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린이 허용된다(이들 면역 억제제는 무작위화 시점에 중단된다).

기준선 이전의 2주 동안 안정적이고, 연구 내내 안정적인 경우, 기준선에서 상기 개체가 받고 있는 피부과 약물은 계속된다.

의사의 전반적 평가(PGA)

1) CD에 대한 질병 활성 점수

환자 보고 결과(액체 대변, 복통 및 전반적인 건강)는 개체가 매일 일기에 기록한다. 환자 보고 결과는 스크리닝 기간 중, 그리고 (해당 사항이 있는 경우, 복용 이전) 0주, 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차에, 그리고 질병 악화로 인한 예정되지 않은 방문(들) 기간 중에, 연구 기관 직원이 검토할 수 있다. 장-외 증상(관절염/관절 통증 (anthralgia), 염증/포도염, 피부/입 병변, 항문 주위 질환, 기타 누공, 발열> 37.8℃)의 존재, 지사제 사용, 복부 질량, 적혈구 용적 및 체중이 매주 또는 매 방문 시에 포착된다. 연구자 또는 피지명인은 위의 데이터와 환자 보고 결과를 고려하여 질병 활성 점수를 계산한다.

2) 활성 피부 장-외 증상에 대한 의사 전반적 평가

PGA (의사의 전반적 평가)는 피부 질병 활성(예: EG, EN 또는 건선)을 측정하는 도구로 사용된다.

활성 피부 장-외 증상에 대한 환자 전반적 평가.

환자 전반적 평가는 개체가 그들의 피부 질환의 중증도와 통증의 등급을 어떻게 매기는지를 측정하는데 사용된다.

3) 피부 질환과 삶의 질 지수(DLQI)

이 설문지는 피부 문제가 개체의 삶에 얼마나 많은 영향을 미치는지를 측정한다.

4) 건선 면적 및 중증도 지수(PASI)

PASI는 건선의 중증도를 측정하는 도구이다. PASI는 병변의 중증도 및 감염된 면적에 대한 평가를 조합하여, 0 (질병 없음) 내지 72 (최대 질병) 범위의 단일 점수로 나타낸다.

5) 염증성 장 질환 설문지(IBDQ)

IBDQ는 지난 2주 동안 개체의 느낌을 측정하는데 사용된다. IBDQ는 스크리닝 시, 그리고 2주, 4주, 8주 및 12주차에 사용된다.

6) 피부 펀치 생검

(건강한 피부 및 표적 병변 유래의) 피부 펀치 생검은 치료 전, 그리고 8주 또는 12주차에 수집된다. 면역 조직 화학 및 기타 분석 방법 (예컨대, RT-PCR)을 수행하여 면역 세포 침윤, 피부의 사이토카인 발현 및 기타 염증 매개 변수를 평가한다.

7) C-반응성 단백질(CRP)

C-반응성 단백질(CRP)의 분석을 위한 혈액 샘플을 스크리닝 시; 0주, 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차; 그리고 2 주간의 추적 조사에서 수집한다.

효능 종점

ㆍ UC 종점: 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차에 대변 빈도, 직장 출혈, PGA (Physicians Global Assessments)의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ CD 종점: 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 질병 활성 점수의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 내시경 검사 또는 유연한 외시경 검사법을 사용하여 내시경적 개선/조직학적 치유의 기준선으로부터의 변화 (스크리닝 시 염증의 징후가 있는 경우에만, 12주차에 다른 평가가 수행됨).

ㆍ 4주, 8주 및 12주차에 대변 칼프로텍틴 (calprotectin) 수치의 기준선으로부터의 변화. 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차에 활성 피부 장-외 증상 (PG, EN 및 건선)에 대한 의사의 전반적 평가의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 1주, 2주, 4주, 8주 및 12주차에 활성 피부 장-외 증상(PG, EN 및 건선)에 대한 환자 전반적 평가의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 피부 질환과 생활의 질 지수(DLQI) 점수의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 건선 종점 단독 (기타 모든 종점은 모든 피부 증상에 대한 것임): 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 2, 4, 8 및 12 주차에 염증성 장 질환 설문지(IBDQ) 점수의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ (건강한 피부 및 표적 병변 유래의) 피부 펀치 생검은 치료 전, 그리고 8주차 또는 12주차에 수집된다. 면역 조직 화학 및 RT-PCR과 같은 기타 분석 방법을 수행하여, 면역 세포 침윤, 피부의 사이토카인 발현, 및 기타 염증 매개 변수를 평가한다.

ㆍ 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 C-반응성 단백질(CRP)의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 백혈구 특성 분석의 기준선으로부터의 변화.

ㆍ 1, 2, 4, 8 및 12 주차에 림프구 수의 기준선으로부터의 변화.

실시예 3: 화합물 1로 괴저성 농피증에 대한 임상 시험

활성 PG(괴저성 농피증) 궤양이 있는 18세부터 80세까지의 개체에서 임상 시험을 실시하였다. 연구의 모든 방문은 외래 방문이었다. 스크리닝 기간은 최대 4주간 지속되었고, 이어서 12주의 치료 기간이 뒤따랐다. 치료 기간 동안, 개체는 1일 1회 화합물 1의 2mg 정제 1 알을 복용하였다. 최종 용량은 치료 기간이 끝나기 하루 전(12 주차)에 복용되었다. 후속 방문은 치료 종료 2주 후에 이루어졌다.

스크리닝 방문

각 개체는 계획된 치료 시작 (1일) 후 4주 이내에 스크리닝 검사를 위해 연구 장소를 방문하였다. 이어서 개체는 스크리닝 절차를 거쳐 자격을 결정하였다.

개체는 적격성을 확인하기 위해 1일차에 연구 장소로 돌아와, 24 시간 외래 투약-전 심전도 (ECG) 모니터링 절차를 시작하였다.

치료 방문

기준선 방문 (1일): 개체가 연구 장소로 돌아와서 화합물 1의 제1 용량을 받았다. 개체는 아침에 일어나자 마자 공복에 상기 정제를 복용하도록 지시받았다. 개체는 정제를 분쇄, 파손, 씹거나 용해시키지 말고 적절한 양의 물로 연구 약물을 복용하도록 지시받았다. 안전성 평가를 위해 개체는 최소 6 시간 동안 연구 장소에 남아 있었다. 투약-전 24 시간 및 투약 후 24 시간 모니터링을 연속으로 전반적으로 허용하기 위해 심전도 모니터링은 지속되었다.

2주, 4주, 8주 및 12주차 방문: 개체가 연구 장소로 돌아와 시험을 실시하였다. 화합물 1의 최종 용량은 12주차에 치료 방문 종결 하루 전에 계획하였다.

후속 방문/연구 방문 종료

14주차 방문 (치료 종료로부터 2주 후): 개체가 최종 방문을 위해 연구 장소연구 장소로 돌아왔다.

허용되는 약물

ㆍ 경구 코르티코스테로이드

ㆍ TNF-알파 억제제 (에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙 또는 기타)

ㆍ 경구 5-ASA 약물

ㆍ 지사제 치료

ㆍ OTC 진통제 (파라세타몰/아세타미노펜, NSAID)

효능 종점

ㆍ 활성 피부 증상에 대한 의사 전반적 평가에서 기준선 (투여-전 1 일차)으로부터 12주차까지의 변화. 표적 병변/궤양의 평가:

o 0: 활성 PG 징후가 없는 완전히 해결된 표적 궤양

o 1: 활성 PG 징후가 거의 없는 거의 완전히 치유된 목표 궤양

o 2: 궤양/궤양 가장자리의 적어도 50%가 관련된 표적 궤양 치유의 증거

o 3: 궤양/궤양 가장자리의 50% 미만이 관련된 표적 궤양 치유의 증거

o 4: 표적 궤양 치유의 증거 없음

ㆍ 활성 피부 증상에 대한 환자 전반적 평가에서 기준선 (투여-전 1 일차)으로부터 12주차까지의 변화: 질병의 중증도 및 환자에 의한 통증의 중증도를 평가하기 위한 시각적 아날로그 척도(VAS).

ㆍ DLQI (피부 질환이 삶의 질에 미치는 영향의 지수)에서 기준선 (투여-전 1 일차)으로부터 12주차까지의 변화.

ㆍ CRP 수치에서 기준선(투여-전 1 일차)부터 12 주차까지의 변화.

다음과 같은 조치도 평가하였다:

ㆍ 표적 병변의 영상(디지털 사진).

ㆍ 표적 병변의 표면적 변화의 평가.

ㆍ 펀치 생검(조직학).

실시예 4: BET (Brunauer, Emmett 및 Teller) 비표면적 방법(평판 습성)

일반적으로, 화합물 1의 비-용매화된 L-아르기닌 염의 결정질 자유-평판 습성에 대한 비표면적은, Brunauer, Emmett 및 Teller 이론에 기초한 잘 확립된 기술을 사용하여 각 로트로부터 샘플의 표면 상에서의 질소 가스의 물리적 흡착에 의해 결정하였다.

샘플의 BET 표면적은 Micromeritics™ TriStar II BET 표면적 분석기 (MicroActive for TriStar II Plus 2.02 Software™)를 사용하는 Micromeritics Pharmaceutical Services에 의해 측정하였다. 샘플을 진공 하(즉, 100mm/Hg)에서 960분 동안 25℃에서 탈기시켰다. 77.3 K에서 N₂ 흡착의 계산은 각 샘플의 가중량에 대해 약 0.05 내지 0.3(P/P₀) 범위의 상대 압력으로 BET 표면적 11점법을 이용하여 측정하였다 (아래 표 1 참조). ISO9277에 따라 상기 분석을 수행하였다.

실시예 5: ( R)-2-(7-(4- 사이클로펜틸 -3-( 트리플루오로메틸 )- 벤질옥시 )-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일) 아세트산의 L-아르기닌 염의 제형화

코어 정제는 표 2에 기재된 바와 같은 제형을 사용하고, 도 4에 기재된 것과 실질적으로 동일한 공정을 사용하여 제조하였다. (R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산의 L-아르기닌 염은 72.42%의 유리 산(화합물 1) 및 27.58%이 L-아르기닌이었 다 (즉, 화합물(1)의 L-아르기닌 염 1.381mg이 활성/유리 산 1mg에 상응한다).

당업자는 본원에 설명된 예시적인 실시예에 다양한 변형, 추가, 대체 및 변경이 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위 내에서 고려된다는 것을 인식할 것이다.

Claims

치료를 필요로 하는 염증성 장 질환(IBD)을 갖는 개체에서 피부 장-외 증상 (extra-intestinal manifestation, EIM)을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 장-외 증상 (EIM)는 건선(psoriasis)인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 장-외 증상 (EIM)는 결절성 홍반 (erythema nodosum, EN)인, 방법
제1항에 있어서, 상기 피부 장-외 증상 (EIM)는 괴저성 농피증 (pyoderma gangrenosum, PG)인, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 및 플루드로코르티손으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 발살라지드, 메살라민, 올살라진 및 설파살라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 5-아미노살리실산 유도체와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 인플릭시맙 (Remicade®), 아달리무맙 (Humira®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 골리무맙 (Simponi®) 및 에타너셉트 (Enbrel®)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 치료 유효량의 TNF-알파 억제제와 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
(R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타 [b] 인돌-3-일) 아세트산 (화합물 1), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 염증성 장 질환 (IBD) 개체에서 장-외 증상 (EIM)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
제8항에 있어서, 피부 장-외 증상 (EIM)은 건선인, 용도.
제8항에 있어서, 피부 장-외 증상 (EIM)은 결절성 홍반 (EN)인, 용도.
제8항에 있어서, 피부 장-외 증상 (EIM)은 괴저성 농피증 (PG)인, 용도.
제1항 내지 제7항, 또는 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 EIM은 활성 피부 EIM인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 유효량의 화합물 1은 피부 EIM 및 IBD 둘 다에 대해 치료적으로 유효한, 방법 또는 용도.
치료를 필요로 하는 개체에서 괴저성 농피증(PG)를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 (R)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 개체는 염증성 장 질환, 관절염, 혈액 질환 및 자가 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 개체는 궤양성 대장염 (ulcerative colitis) 및 크론병 (Crohn's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 개체는 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 및 혈청 음성 반응 관절염 (seronegative arthritis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 개체는 골수구성 백혈병 (myelocytic leukemia), 모발 세포 백혈병 (hairy cell leukemia), 골수 섬유증 (myelofibrosis), 골수화생 (myeloid metaplasia) 및 단클론성 감마병증 (monoclonal gammopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 개체는 PAPA 증후군, 및 다발성 혈관염 (polyangiitis)을 동반한 육아 종증 (granulomatosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 방법.
제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
(R)-2-(7-(4-사이클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의, 개체에서 괴저성 농피증(PG)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
제21항에 있어서, 상기 개체는 염증성 장 질환, 관절염, 혈액 질환 및 자가 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 용도.
제21항에 있어서, 상기 개체는 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 용도.
제21항에 있어서, 상기 개체는 류마티스 관절염 및 혈청 음성 반응 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 용도.
제21항에 있어서, 상기 개체는 골수구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 골수 섬유증, 골수화생 및 단클론성 감마병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 용도.
제21항에 있어서, 상기 개체는 PAPA 증후군, 및 다발성 혈관염을 동반한 육아 종증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환을 갖는, 용도.
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물을, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제, 항염증제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 화합물과 조합하여 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
제14항 내지 제20항, 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 괴저성 농피증은 고전적인 괴저성 농피증인, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 괴저성 농피증의 염증성 에피소드를 경험하고 있는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 이의 다리에 위치한 적어도 하나의 궤양을 갖는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 이의 손에 위치한 적어도 하나의 궤양을 갖는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 또는 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 괴저성 농피증은 치모성 괴저성 농피증 (peristomal pyoderma gangrenosum), 수포성 괴저성 농피증 (bullous pyoderma gangrenosum), 농포성 괴저성 농피증 (pustular pyoderma gangrenosum) 및 식물성 괴저성 농피증 (vegetative pyoderma gangrenosum) 중 적어도 하나로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 하나의 활성 괴저성 농피증 궤양을 갖는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 적어도 하나의 활성 비-치유성 괴저성 농피증 궤양을 갖는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 염증성 장 질환을 갖지 않는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 궤양성 대장염을 갖지 않는, 방법 또는 용도.
제14항 내지 제20항, 및 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 크론병을 갖지 않는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1 mg 내지 약 5 mg의 화합물 1과 등가의 양인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1 mg 내지 약 2 mg과 등가의 양인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 1 mg과 등가의 양인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 약 2 mg과 등가의 양인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1, 화합물 1의 칼슘염, 및 화합물 1의 L-아르기닌 염으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 화합물 1의 L-아르기닌 염의 무수 비-용매화 결정질 형태인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은, 화합물 1의 비-용매화 L-아르기닌 염의 결정질 자유 평판 습성 (crystalline free-plate habit)인, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은, 화합물 1의 무수 비-용매화 결정질 형태인, 방법 또는 용도
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여되는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 캡슐 또는 정제로 제형화되는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 1일 1회 투여되는, 방법 또는 용도.
제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제20항, 및 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제8항 내지 제13항, 및 제21항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 용도에 있어서, 상기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 음식없이 투여되는, 방법 또는 용도.