JP2020507610A

JP2020507610A - 腸管外症状を伴う炎症性腸疾患の治療のための化合物および方法

Info

Publication number: JP2020507610A
Application number: JP2019544621A
Authority: JP
Inventors: シェリルジェラルディーンラッセン，
Original assignee: アリーナファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2017-02-16
Filing date: 2018-02-16
Publication date: 2020-03-12
Also published as: CA3053416A1; EP3582814A1; MX2022011834A; US11478448B2; EP3582814B1; US20200016121A1; KR20190113955A; WO2018151834A1; AU2018222747A1; MA47503A; US20230092353A1; MX2019009843A; CN110545848A

Abstract

本発明は、とりわけ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における腸管外症状（ＥＩＭ）の治療および壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療に有用な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の治療方法および組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本方法は、コルチコステロイド、５−アミノサリチル酸誘導体、およびＴＮＦ−アルファ阻害剤、またはコルチコステロイド、免疫抑制剤、生物製剤、抗炎症剤、および抗生物質からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。【選択図】図１

Description

本発明は、とりわけ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における腸管外症状（ＥＩＭ）の治療および壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療に有用な（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の治療方法および組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、本方法は、コルチコステロイド、５−アミノサリチル酸誘導体、およびＴＮＦ−アルファ阻害剤、またはコルチコステロイド、免疫抑制剤、生物製剤、抗炎症剤、および抗生物質からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的な塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。

スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体１−５は、７回膜貫通ドメインを持つＧタンパク質共役受容体のファミリーを構成する。Ｓ１Ｐ_１〜Ｓ１Ｐ_５と呼ばれるこれらの受容体（以前はそれぞれ、内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６、および−８と呼ばれていた、Ｃｈｕｎｅｔ．ａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２）は、スフィンゴシンキナーゼ触媒によるスフィンゴシンのリン酸化によって生産されるスフィンゴシン−１−リン酸による結合を介して活性化される。Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_４、およびＳ１Ｐ_５受容体は、Ｇｉは活性化するが、Ｇｑは活性化せず、Ｓ１Ｐ_２およびＳ１Ｐ_３受容体は、ＧｉおよびＧｑの両方を活性化する。Ｓ１Ｐ_１受容体ではなく、Ｓ１Ｐ_３受容体が、アゴニストに反応して、細胞内カルシウムを増加させる。

化合物（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）は、強力で（ＥＣ_５０ｃＡＭＰ、０．０９３ｎＭ（ヒト））、選択的であり（ＥＣ_５０βアレスチン、６．１０ｎＭ（Ｓ１Ｐ_１）、＞１０，０００ｎＭ（Ｓ１Ｐ_２）、＞１０，０００ｎＭ、（Ｓ１Ｐ_３）、１４７ｎＭ（Ｓ１Ｐ_４）、および２４．４ｎＭ（Ｓ１Ｐ_５））、Ｓ１Ｐ_１受容体の経口投与可能な治験薬候補である。

前臨床試験では、化合物１は、０．１０１μＭ（マウス）、０．０５１μＭ（ラット）、０．０５８μＭ（イヌ）、および０．０９８μＭ（サル）の４つの異なる種で計算されたリンパ球低下ＩＣ_５０値を示した。特に、計算されたリンパ球低下ＩＣ_５０値は、化合物１が高度にタンパク質結合している総血漿濃度を反映している（ヒト９７．８％、ラット９８．０％）。化合物１は、多発性硬化症を模倣するマウスの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルで有効であることが示された。予防的に、化合物１は、投薬が中止された２５日目まで、ビヒクルと比較して疾患の発症および重症度を予防した。すべての治療群が、続いて重度の疾患を発症した。化合物１の治療的投与も調べた。治療は１８日目から始まり、その時までにすべての動物が重度な疾患を発症した。化合物１は、１８日目〜３７日目まで投与され、ビヒクルと比較して疾患を逆転させることが示され、フィンゴリモドで観察された有効性と類似していた（すなわち、ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）は、再発型の複数の硬化症を有する個体の治療のために２０１０年９月に承認された）。同様に、化合物１は、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルで有効であった。雌のルイスラットでの予防的経口投与は、毎日の経口投与後１７日目に足首の直径の有意な減少をもたらし、フィンゴリモドまたはメトトレキサートで治療されたラットで観察されたものと類似していた。ＣＩＡラットの膝と足首の組織学的パラメーターの改善も観察され、化合物１治療で関節炎の関節へのリンパ球侵入を阻害すると、げっ歯類のＣＩＡが抑制されることが示唆された。追加の詳細は、以下の、２００９年７月２２日に出願された、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号（国際公開第ＷＯ２０１０／０１１３１６号）、２０１１年１月２７日に出願された、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３号（国際公開第ＷＯ２０１１／０９４００８号）、およびＤ．Ｂｕｚａｒｄ：Ｄ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，１３１３−１３１７に見ることができ、各々それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Ｓ１Ｐは、リンパ球がリンパ組織から出て走化性勾配を介して血流に入るために必要なシグナル伝達スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐ１受容体は、リンパ組織と血液の間のリンパ球再循環を調節することが示されている生理学的伝達物質である。Ｓ１Ｐ１受容体の結合および内在化は、リンパ組織内のリンパ球の保持をもたらし得、その後、末梢リンパ球数の減少および炎症部位への補充のためのリンパ球の可用性をもたらし得る。Ｓ１Ｐ１受容体表面発現は、リンパ組織から循環へのＳ１Ｐ勾配媒介リンパ球の移動に必要とされる（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ２０１０Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；９（１１）：８８３−９７）。

化合物１は、経口投与可能な選択的スフィンゴシン１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）アゴニストである。Ｓ１Ｐ１受容体は、リンパ組織と血液との間のリンパ球再循環を調節することが示されている生理学的伝達物質である。Ｓ１Ｐ１受容体の結合および内在化は、リンパ組織内のリンパ球の保持をもたらし得、その後、末梢リンパ球数の減少および炎症部位への補充のためのリンパ球の可用性をもたらし得る。Ｓ１Ｐ１受容体表面発現は、リンパ組織から循環へのＳ１Ｐ勾配媒介リンパ球の移動に必要とされる（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ２０１０Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；９（１１）：８８３−９７）。

化合物１は、自己免疫疾患を治療するために開発されている。最初の調査では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に焦点を当てており、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性または再発性の免疫応答と胃腸管の炎症とを伴う状態を説明する広義の用語である（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ（ＩＢＤ）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｉｂｄ／。２０１５年１月８日にアクセス）。ＩＢＤには、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の２つの主要なタイプがある。これらは、消化管全体（ＣＤ）および結腸粘膜（ＵＣ）に影響を及ぼす可能性のある慢性的な寛解または進行性の炎症状態であり、結腸癌のリスク増加と関連している。１１集合的に、ＩＢＤを有する個体は、下痢、直腸出血、腹痛を含む、複数のＧＩ症状を罹患している。

これらのＩＢＤの原因は完全には理解されていないが、３つの特徴がそれらの病因を定義している：（１）遺伝的素因、（２）免疫応答の変化、調節不全、および（３）腸内微生物に対する反応の変化。２ＩＢＤにおける免疫反応の活性化の引き金となる事象は、まだ同定されていないが、この事象に関連する可能性のある要因には、病原体（まだ同定されていない）または通常は無害な微生物もしくは他の抗原に対する不適切な反応（おそらく、炎症反応を低下させないこと、および／またはバリア機能の変化からそのような抗原に繰り返し曝されることによる）（ＣｅｎｔｅｒｓｆｏｒＤｉｓｅａｓｅＣｏｎｔｒｏｌａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ（ＩＢＤ）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｉｂｄ／。２０１５年１月８日にアクセス）。炎症が引き起こされると、ＩＢＤ個体の免疫系が応答を停止することが困難になる場合がある（ＤａｎｅｓｅＳ．ａｎｄＦｉｏｃｃｈｉＣ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１１Ｎｏｖ；３６５；１８：１７１３−１７２５）。

ＩＢＤと診断された個体の数は、過去５０年間で世界的に劇的に増加した。５２０１４年に、Ｃｒｏｈｎ’ｓａｎｄＣｏｌｉｔｉｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａｎは、米国（ＵＳ）のみで約１６０万人がＩＢＤの影響を受けていると推定しており（Ｃｒｏｈｎ’ｓａｎｄＣｏｌｉｔｉｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ．ＴｈｅＦａｃｔｓＡｂｏｕｔＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１４，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ１００１７．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｃｆａ．ｏｒｇ／ａｓｓｅｔｓ／ｐｄｆｓ／ｉｂｄｆａｃｔｂｏｏｋ．ｐｄｆ．ＡｃｃｅｓｓｅｄＪａｎｕａｒｙ７，２０１５）、米国では毎年７０，０００件もの新しい症例が診断されている（ＬｏｆｔｕｓＥ．Ｖ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００４；１２６：１５０４−１７）。ヨーロッパでは、推定２５０万〜３００万人がＩＢＤの影響を受けている（ＢｕｒｉｓｃｈＪ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓ．２０１３Ｍａｙ；７（４）：３２２−３７）、世界中で５００万人が影響を受けている可能性がある（ＷｏｒｌｄＩＢＤＤａｙ．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｏｒｌｄｉｂｄｄａｙ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ。２０１５年１月７日にアクセス）。普遍的には、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方の発生率は、２０歳〜４０歳の個体で最も高かった。したがって、ＩＢＤは最も健康で生産的な人生の年に個体に影響を与え、個体、医療システム、および社会に長期的なコストをもたらす（ＡｍｅｒｉｃａｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｏｃ．ＩＢＤｅｍｅｒｇｅｓａｓａｇｌｏｂａｌｄｉｓｅａｓｅ，２０１２Ｊａｎｕａｒｙ５，ＳｃｉｅｎｃｅＤａｉｌｙ．ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄａｉｌｙ．ｃｏｍ／ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０１２／０１／１２０１０４１３５４０２．ｈｔｍ．２０１５年１月７日にアクセス）。

ＩＢＤを有する患者の治療は、一般に、対症療法（症状の緩和）および粘膜治癒であり、５つの主要なクラスの薬剤：アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、抗生物質、コルチコステロイド、免疫調節薬、および生物学的療法を含む。これらの薬剤は、一般に、「ステップアップ」アプローチで処方され、反応が達成されるまで医療レジメンを拡大させる（Ｍｅｄｓｃａｐｅ．ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅ：ＰｒａｃｔｉｃｅＥｓｓｅｎｔｉａｌｓ．ｈｔｔｐ：／／ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／１７９０３７−ｏｖｅｒｖｉｅｗ＃ａｗ２ａａｂ６ｂ２ｂ４．２０１５年１月８日にアクセス）。

健康な対象で実施された単回の漸増用量研究および複数の漸増用量研究により、化合物１のリンパ球低下能力が実証された。注射療法または注入療法の両方である、ナタリズマブおよびベドリズマブなどのリンパ球輸送剤は、ＩＢＤの症状において有効性を実証している。さらに最近では、Ｓ１Ｐ１経口受容体調節薬であるオザニモドが、ＵＣの第２相研究で有望な結果を示した。化合物１などの経口リンパ球輸送剤の可用性により、ＩＢＤに対する追加のより便利な治療が個体に提供されるであろう。

炎症性腸疾患は、様々な腸管外症状（ＥＩＭ）に関連している。併存疾患としてのＥＩＭを伴うＩＢＤの有病率は、臨床症状に応じて２５％〜４０％変化する（ＴａｖｅｒｅｌａＶ．Ｆ．，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２００４；Ｓｕｐｐｌ４：５０−５３）。具体的には、ＥＩＭを伴うＩＢＤは、疾患の予後および生活の質にマイナスの影響を与える可能性があり、ほとんどの場合、その臨床経過は腸疾患の活動性とは無関係になる。

皮膚ＥＩＭを伴うＩＢＤは一般的であり、ＩＢＤ人口の２％〜３４％が発症する（ＴＡＶＥＲＥＬＡＶ．Ｆ．，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２００４；Ｓｕｐｐｌ４：５０−５３）。具体的には、結節性紅斑および壊疽性膿皮症はＩＢＤの最も一般的な皮膚症状であり、乾癬は最も頻繁に観察される活動性の皮膚科併存疾患であり、ＩＢＤ人口の７％〜１１％に影響を及ぼす（ＤａｎｅｓｅＳ．，ｅｔ．ａｌ．，ＢｒＪＤｅｒｍａｔｏｌ，１９８２；１０６：３２３−３３０）。ＩＢＤおよびＩＢＤのこれらの主要な皮膚ＥＩＭは、好中球およびリンパ球浸潤を含むいくつかの一般的な病原性メカニズムを共有している（ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．ＢｏｗｅｌＤｉｓ．２０１４；２０：２１３−２２７）。この点まで、標的免疫抑制療法は、皮膚ＥＩＭを伴うＩＢＤにおいて有効性を実証している。例えば、ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、腸の炎症を軽減し、ＩＢＤを有する個体の臨床的寛解を誘導することが知られており、ＩＢＤのＥＩＭを低下させることも知られている。しかしながら、ＴＮＦ−アルファ阻害剤を服用しているＩＢＤを有する個体のごく一部が、治療中の有益な腸の影響にもかかわらず、新たな逆説性乾癬（１．６〜８．８％の範囲の比率を報告）を経験する（ＦｒｅｌｉｎｇＥ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２０１５；１１０：１１８６−１１９６）。逆説性疾患の病態生理は理解されていないが、主要な仮説は、ＴＮＦ−アルファの減少が自己反応性Ｔ細胞の活性化およびインターフェロン活動性の増加、ならびにＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２３などの他の炎症促進性サイトカインを誘導することである。最近、皮膚形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）によるインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−アルファ）生産が、乾癬皮膚病変誘導の初期段階の重要な要素として識別されている。天然のＩＦＮ−アルファ生産細胞である形質細胞様ＤＣは、乾癬を有する個体の皮膚に浸潤し、ＩＦＮ−アルファを生産することが最近示されている。ＩＦＮ−アルファは、Ｔ細胞に対するＣＸＣＲ３の発現を誘導し、皮膚へのホーミングを促進する（ＮｅｓｔｌｅＦ．Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｘｐＭｅｄ．２００５Ｊｕｌ４；２０２（１）：１３５−４３）。

ＴＮＦ−アルファ阻害剤を含むＩＢＤおよびＩＢＤ皮膚ＥＩＭの既存の治療には限界があり、持続的な有効性、改善された安全性、および便利な投与による治療の必要性が残っていることは明らかである（ＰａｕｌＣ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｕｒＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ２０１２；２６（ｓｕｐｐｌ３）：１−１０）。

スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、リンパ球がリンパ組織から出て走化性勾配を介して血流に入るために必要なスピンゴ脂質である。Ｓ１Ｐ受容体−１（Ｓ１Ｐ１）のアゴニストは、受容体の内部移行を通じてリンパ組織からのリンパ球の移動をブロックし、リンパ球の隔離をもたらす（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２００２；２７７：２１４５３−５７）。Ｓ１Ｐ１アゴニストの最近の臨床開発および結果として生じるリンパ球の隔離は、多発性硬化症、ＩＢＤ、および乾癬を含む複数の自己免疫疾患および慢性炎症性疾患を治療する可能性を有する。フィンゴリモドは、このクラスで多発性硬化症の治療を承認された最初の薬剤であった（ＫａｐｐｏｓＬ，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１０Ｆｅｂ４；３６２（５）：３８７−４０１）。さらに最近では、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであるポネシモドが、段階２ランダム化臨床試験で慢性経口投与後の慢性プラーク乾癬の重症度を低下させることが観察された（ＶａｃｌａｖｋｏｖａＡ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１４；３８４：２０３６−４５）。この研究では、ポネシモドは、呼吸困難、肝臓酵素の上昇、徐脈、頭痛、およびめまいに関連した。さらに、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０、ＳＥＷ２８７１）は、ＩＬ−１２ファミリーのサイトカインの生産に抗炎症効果があることが観察されており、乾癬などのいくつかの炎症性疾患のＳ１Ｐ治療の治療可能性を示している（ＳｃｈａｐｅｒＫ．，ｅｔ．ａｌ．，ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．２０１４Ｍａｙ；５９（１）：１０−８）。重要なことに、Ｓ１Ｐ４アゴニストが形質細胞様樹状細胞の活性化およびインターフェロン−アルファ生産を阻害することを実証している最近の報告は、逆説性乾癬における化合物１のようなＳ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ４アゴニストの潜在的な治療的役割を示唆している（ＤｉｌｌｍａｎｎＣ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２０１６Ｆｅｂ１５；１９６（４）：１５７９−９０）。

壊疽性膿皮症（ＰＧ）は、主に大きな皮膚潰瘍を特徴とする炎症と関連するまれな疾患であると考えられている（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｒ．，ＡｍＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ．２００９；１０（５）：３０１−１２；ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０；１６２：１−１１）。潰瘍は、急速に分解し、痛みを伴い、しばしば壊死に変わることが知られている（ＳｕＷ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｕｔ．Ｐａｔｈ；１９８６；１３：３２３−３３０）。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびベチェット病などの他の炎症性疾患は、同じ臨床心理生理学を共有することが示されている（ＧａｍｅｉｒｏＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｓ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ；２０１５；８：２８５−２９３）。ＰＧは他の基礎疾患（例えば、ＵＣ、ＩＢＤ）と並行関係があると考えられ、ＰＧは皮膚症状である（ＢｒｕｎｓｔｉｎｇＬＡ，ｅｔ．ａｌ．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＳｙｐｈ；１９３０；２２：６５５−６８０）が、この仮説は、Ｄｒｉｅｓｃｈ（ＶｏｎｄｅｎＤｒｉｅｓｃｈＰ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１９９７；１３７（６）：１０００−５）によって疑問視され、基礎疾患に関係なくＰＧを独立した疾患として考えることを示唆するデータが公開された。

Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ’ ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ’ｓＯｆｆｉｃｅｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅＲｅｓｅａｒｃｈに基づいて、ＰＧの発生率は、米国では毎年１００，０００人に１人が影響を受けていると推定されている（Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈ＆ＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ，ｈｔｔｐｓ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／７５１０／ｐｙｏｄｅｒｍａ−ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ）。発生率のピークは、２０〜５０歳の間に発生し、女性は男性よりも影響を受ける頻度が高い（ＷｏｌｌｉｎａＵ．，ＯｒｐｈａｎｅｔＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ；２００７，２：１９）。

ＰＧの診断は、臨床徴候、排除原理に依存しており、生検の組織病理学によって裏付けられている（ＷｏｌｌｉｎａＵ．，ＯｒｐｈａｎｅｔＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ；２００７，２：１９；ＷｅｅｎｉｇＲ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ；２００２；３４７：１４１２−１４１８）。組織病理学は、タイミング（初期の軽度から中程度の血管周囲リンパ球浸潤、血管の関与と共に密なリンパ球浸潤を伴う後期壊死）および生検部位に依存して異なる可能性がある（ＳｕＷ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｕｔ．Ｐａｔｈ；１９８６；１３：３２３−３３０）。臨床徴候のみを使用した診断は、歴史的には、血管閉塞または静脈疾患、血管炎、癌、感染症、外因性組織損傷、および薬物反応を含む少なくとも６つのカテゴリーのＰＧとして誤診につながることが示されており（ＷｅｅｎｉｇＲ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ；２００２；３４７：１４１２−１４１８）、診断には除外および組織病理学の裏付けが推奨される。

ＰＧの文書化された治療には、例えば、全身性コルチコステロイドおよびシクロスポリンＡが含まれる。難治症例では、ステロイドと細胞毒性薬との組み合わせが使用される。ステロイドとサルファ剤または免疫抑制剤との組み合わせは、ステロイド節約法として使用されている。場合によっては、抗ＴＮＦ療法が有益であると報告されており、これはＴＮＦの阻害が役立つ可能性が示唆されている。

ゲボキズマブは、特有のアロステリック調節特性を有する強力なＩＬ−１ベータモノクローナル抗体であり、多種多様な炎症性疾患および他の疾患を有する個体を治療する可能性がある。ゲボキズマブは、炎症促進性サイトカインであるインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ベータ）に強く結合しており、炎症を引き起こす細胞シグナル伝達事象を調節する。この薬剤は、ＰＧの潜在的な治療薬として開発されたが、開発は２０１６年に中止された。

Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、受容体の内在化によりリンパ組織からのリンパ球の移動をブロックし、リンパ球の隔離をもたらす（ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ；２００２；２７７：２１４５３−５７）。Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストの最近の臨床開発、および結果として生じるリンパ球の隔離は、多発性硬化症、ＩＢＤ、および乾癬を含む複数の自己免疫疾患および慢性炎症性疾患を治療する可能性がある。フィンゴリモドは、このクラスで多発性硬化症の治療薬として承認された最初の薬剤であった（ＫａｐｐｏｓＬ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．；２０１０Ｆｅｂ４；３６２（５）：３８７−４０１）。さらに最近では、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであるポネシモドが、段階２ランダム化臨床試験で慢性経口投与後の慢性プラーク乾癬の重症度を低下させることが観察された（ＶａｃｌａｖｋｏｖａＡ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ；２０１４；３８４：２０３６−４５）。この研究では、ポネシモドは、呼吸困難、肝臓酵素の上昇、徐脈、頭痛、およびめまいに関連していた。さらに、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０、ＳＥＷ２８７１）は、ＩＬ−１２ファミリーのサイトカインの生産に対する抗炎症効果を有することが観察されており、乾癬などのいくつかの炎症性疾患のＳ１Ｐ治療の可能性を示している（ＳｃｈａｐｅｒＫ．，ｅｔ．ａｌ．，ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．；２０１４Ｍａｙ；５９（１）：１０−８）。重要なことに、プラズマ細胞様樹状細胞の活性化およびインターフェロン−アルファ生産のＳ１Ｐ４アゴニストによる阻害を実証している最近の報告は、逆説性乾癬における化合物１のようなＳ１Ｐ１／Ｓ１Ｐ４アゴニストの潜在的な治療的役割を示唆している（ＤｉｌｌｍａｎｎＣ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ．；２０１６Ｆｅｂ１５；１９６（４）：１５７９−９０）。

潰瘍性壊疽性膿皮症（ＰＧ）の組織病理学は、潰瘍の中心部からの生検で主に好中球から構成される密な皮膚浸潤、ならびに潰瘍の境界からの生検で血管および血管外溢出赤血球の血栓症を伴う主にリンパ球浸潤を特徴とする（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｒ．，ＡｍＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ．；２００９；１０（５）：３０１−１２）。潰瘍性ＰＧを有する個体では、Ｔリンパ球の数は、創傷床と比較して創傷縁部で有意に多くなる。対照的に、好中球は、創傷縁部よりも創傷床で有意に多かった（ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０；１６２：１−１１）。これは、創傷縁部で活性化されたＴリンパ球が潰瘍形成を促進する可能性があることを示唆している。疾患へのＴ細胞の関与に対するさらなる裏付けは、ＣＤ４＋ＣＣＲ５＋およびＣＤ４＋ＣＣＲ６＋の血液中の過剰発現、ならびに健康な対象に関するＣＤ４＋ＣＣＲ４＋数の下方調節を特徴とするＰＧを有する個体における観察から生じる（ＱｕａｇｌｉｎｏＰ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｕｒＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ；２０１６；３０：６５５−８）。

全身性リンパ球免疫調節の潜在的な抗炎症効果に加えて、Ｓ１Ｐは、ヒトケラチノサイトで抗増殖効果を発揮することが知られており（ＳｃｈｕｐｐｅｌＭ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ２００８；１２８：１７４７−５６）、樹状細胞の移動を阻害する（ＲｅｉｎｅｓＩ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ２００９；１２９：１９５４−６２）。したがって、ＩＢＤの皮膚ＥＩＭにおけるＳ１Ｐ受容体調節の潜在的な役割には、全身および局所の表皮メカニズムの両方が関与している可能性がある。

さらに、ＰＧの治療における他のＳ１Ｐ調節薬と比較した化合物１の差別化されたプロファイルは、Ｓ１Ｐ４ならびにＳ１Ｐ１受容体の調節が好中球輸送に役立つ可能性があるという仮説から生じる可能性がある（ＡｌｌｅｎｄｅＭ．Ｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ；２０１１；２８６：７３４８−５８）。
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物などの次世代Ｓ１Ｐ調節薬は、皮膚ＥＩＭを有するＩＢＤ個体のための新規治療を提供するであろう。
さらに、この兆候は、Ｔリンパ球がＰＧにおいて役割を果たすことができ、Ｓ１Ｐ１受容体調節薬によるリンパ球の減少がＰＧの新規治療アプローチを表すことを示唆している。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物などのリンパ球輸送剤の可用性は、個体に壊疽性膿皮症のための新規治療を提供するであろう。

国際公開第２０１０／０１１３１６号国際公開第２０１１／０９４００８号

Ｃｈｕｎｅｔ．ａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，５４：２６５−２６９，２００２Ｄ．Ｂｕｚａｒｄ：Ｄ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，１３１３−１３１７ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ２０１０Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；９（１１）：８８３−９７ＤａｎｅｓｅＳ．ａｎｄＦｉｏｃｃｈｉＣ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１１Ｎｏｖ；３６５；１８：１７１３−１７２５ＬｏｆｔｕｓＥ．Ｖ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００４；１２６：１５０４−１７ＢｕｒｉｓｃｈＪ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓ．２０１３Ｍａｙ；７（４）：３２２−３７ＴａｖｅｒｅｌａＶ．Ｆ．，ＡｌｉｍｅｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２００４；Ｓｕｐｐｌ４：５０−５３ＤａｎｅｓｅＳ．，ｅｔ．ａｌ．，ＢｒＪＤｅｒｍａｔｏｌ，１９８２；１０６：３２３−３３０ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．ＢｏｗｅｌＤｉｓ．２０１４；２０：２１３−２２７ＦｒｅｌｉｎｇＥ．，ｅｔ．ａｌ．，ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２０１５；１１０：１１８６−１１９６ＮｅｓｔｌｅＦ．Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｘｐＭｅｄ．２００５Ｊｕｌ４；２０２（１）：１３５−４３ＰａｕｌＣ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｕｒＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ２０１２；２６（ｓｕｐｐｌ３）：１−１０ＢｒｉｎｋｍａｎｎＶ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ２００２；２７７：２１４５３−５７ＫａｐｐｏｓＬ，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１０Ｆｅｂ４；３６２（５）：３８７−４０１ＶａｃｌａｖｋｏｖａＡ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ２０１４；３８４：２０３６−４５ＳｃｈａｐｅｒＫ．，ｅｔ．ａｌ．，ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．２０１４Ｍａｙ；５９（１）：１０−８ＤｉｌｌｍａｎｎＣ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩｍｍｕｎｏｌ．２０１６Ｆｅｂ１５；１９６（４）：１５７９−９０Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｒ．，ＡｍＪＣｌｉｎＤｅｒｍａｔｏｌ．２００９；１０（５）：３０１−１２ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０；１６２：１−１１ＳｕＷ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｕｔ．Ｐａｔｈ；１９８６；１３：３２３−３３０ＧａｍｅｉｒｏＡ，ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｓ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ；２０１５；８：２８５−２９３ＢｒｕｎｓｔｉｎｇＬＡ，ｅｔ．ａｌ．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌＳｙｐｈ；１９３０；２２：６５５−６８０ＶｏｎｄｅｎＤｒｉｅｓｃｈＰ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１９９７；１３７（６）：１０００−５ＷｏｌｌｉｎａＵ．，ＯｒｐｈａｎｅｔＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｒｅＤｉｓｅａｓｅｓ；２００７，２：１９ＷｅｅｎｉｇＲ．Ｈ．，ｅｔ．ａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ；２００２；３４７：１４１２−１４１８ＶａｃｌａｖｋｏｖａＡ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ；２０１４；３８４：２０３６−４５ＭａｒｚａｎｏＡ．Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０；１６２：１−１１ＱｕａｇｌｉｎｏＰ，ｅｔ．ａｌ．，ＪＥｕｒＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌＶｅｎｅｒｅｏｌ；２０１６；３０：６５５−８ＳｃｈｕｐｐｅｌＭ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ２００８；１２８：１７４７−５６ＲｅｉｎｅｓＩ．，ｅｔ．ａｌ．，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ２００９；１２９：１９５４−６２ＡｌｌｅｎｄｅＭ．Ｌ．，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ；２０１１；２８６：７３４８−５８

その様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、活動性皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）の治療を、それを必要とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体において行う方法を対象とする。

他の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における活動性皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。

いくつかの実施形態では、個体は、乾癬、結節性紅斑（ＥＮ）、および壊疽性膿皮症（ＰＧ）からなる群より選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、個体は乾癬を有する。

いくつかの実施形態では、個体は結節性紅斑（ＥＮ）を有する。

いくつかの実施形態では、個体は壊疽性膿皮症（ＰＧ）を有する。

いくつかの実施形態では、皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）は乾癬である。

いくつかの実施形態では、皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）は結節性紅斑（ＥＮ）である。

いくつかの実施形態では、皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）は壊疽性膿皮症（ＰＧ）である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ〜約５ｍｇに相当する量の化合物１である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約２ｍｇに相当する量の化合物１である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水の非溶媒和結晶形である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、化合物１の無水の非溶媒和結晶形である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は経口投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される。

いくつかの実施形態では、本方法は、コルチコステロイド、５−アミノサリチル酸誘導体、およびＴＮＦ−アルファ阻害剤からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびフルドロコルチゾンである。

いくつかの実施形態では、５−アミノサリチル酸誘導体は、バルサラジド、メサラミン、オルサラジン、およびスルファサラジンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ＴＮＦ−アルファ阻害剤は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、ならびにエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））からなる群から選択される。

さらなる実施形態では、本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３）−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法を対象とする。

他の実施形態では、本発明は、壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。

いくつかの実施形態では、個体は、炎症性腸疾患、関節炎、血液疾患、および自己炎症性疾患からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、関節リウマチおよび血清陰性関節炎からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄線維症、骨髄化生、および単クローン性ガンマグロブリン血症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、ＰＡＰＡ症候群および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する。

いくつかの実施形態では、本方法は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物製剤、抗炎症剤、および抗生物質からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む。

いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、タクロリムス、およびミコフェノール酸からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、免疫抑制剤はシクロスポリンＡである。

いくつかの実施形態では、生物製剤は、アバタセプト、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、アナキンラ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、ベドリズマブ、およびナタリズマブからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、アセクロフェナク、ベドリズマブ、アスピリン、セレコキシブ、クロニキシン、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エノール酸、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルビフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸、サルサレート、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム酸、およびトルメティンからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、抗生物質は、セフトビプロル、セフタロリン、クリンダマイシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、フシジン酸、リネゾリド、ムピロシン、オリタバンシン、テジゾリド、テラバンシン、チゲサイクリン、バンコマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロモマイシンからなる群から選択される。

一部の実施形態では、抗生物質は、ムピロシンおよびゲンタマイシンからなる群から選択される。

本明細書に開示される本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。

化合物１による皮膚ＥＩＭを有するＩＢＤの治療のための臨床プロトコルを示す。化合物１による壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療のための臨床プロトコルを示す。化合物１のＬ−アルギニン塩のＰＸＲＤパターンオーバーレイを示し、これは、球晶と比較して板の結晶化度が高いことを示す、板と球晶との間のピーク強度の違いを示している。また、板に対す津低いサンプル関連バックグラウンド散乱（すなわち、アモルファスハローの寄与が低い）も示されている。しかしながら、板および球晶は、同じ結晶相を示すことが観察されている。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）のＬ−アルギニン塩のコア錠剤の調製のためのフローチャートを示す。

その様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、治療的有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、活動性皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）の治療を、それを必要とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の個体において行う方法を対象とする。

他の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における腸管外症状（ＥＩＭ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。

他の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体における腸管外症状（ＥＩＭ）の治療に使用するための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする。

いくつかの実施形態では、ＥＩＭは真皮ＥＩＭである。いくつかの実施形態では、ＥＩＭは活動性皮膚ＥＩＭである。

本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法をさらに提供する。

他の実施形態では、本発明は、個体における壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用を対象とする。

他の実施形態では、本発明は、壊疽性膿皮症の治療に使用するための、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする。

化合物１および化合物１のＬ−アルギニン塩の調製のための特定のプロセスは、以前に記載されており、ＷＯ２０１０／０１１３１６およびＷＯ２０１１／０９４００８を参照されたい。加えて、化合物１のＬ−アルギニン塩の新規結晶性板癖は以前に記載されており、本明細書では「化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖」と呼ばれており、ＷＯ２０１６／２０９８０９を参照されたい。

以下は略語のリストである：ＡＣＳ（急性冠症候群）、ＡＤＬ（日常生活の活動）、ＡＥ（有害事象）、ＡＬＢ（アルブミン）、ＡＬＫ−Ｐ（アルカリホスファターゼ）、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＳＧＰＴ））、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＳＧＯＴ））、ｂｐｍ（１分あたりの心拍数）、ＢＵＮ（血中尿素窒素）、Ｃａ（カルシウム）、ＣＢＣ（完全な血球数）、ＣＦＲ（連邦規則集）、ＣＩ（信頼区間）、ＣＩＡ（コラーゲン誘発性関節炎）、Ｃｌ（塩化物）、ＣＬ／Ｆ（見かけの口腔クリアランス）、ＣＭＯ（契約製造組織）、ＣＲＦ（ケースレポートフォーム）、ＣＲＦ（ケースレポートフォーム）、ＣＲＯ（契約研究機関）、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、Ｄ（日）、ＤＬＱＩ（皮膚科の生活の質指数）、ＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）、ＥＣＧ（心電図）、ＥＤ５０（中央実効線量）、ＥＩＭ（腸管外症状）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＥＯＳ（研究終了）、ＥＯＴ（治療終了）、ＦＤＡ（食品医薬品局）、ＦＥＦ２５−７５％（ＦＶＣの２５〜７５％の平均呼気流量）、ＦＥＶ１（最初の１秒間の強制呼気量）、ＦＵ（フォローアップ）、ＦＶＣ（強制肺活量）、ＧＣＰ（臨床試験実施基準）、ＧＧＴ（ガンマグルタミルトランスフェラーゼ）、ｈ（時間）、Ｈｂ（ヘモグロビン）、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎表面抗原）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、Ｈｃｔ（ヘマトクリット）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＨＲ（心拍数）、ＨＲＥＣ（人事倫理委員会（ＡＵＳ））、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、ＩＢＤＱ（炎症性腸疾患アンケート）、ＩＢＤＱ（炎症性腸疾患アンケート）、ＩＣＦ（インフォームドコンセントフォーム）、ＩＣＨ（国際調和会議）、ＩＥＣ（独立倫理委員会）、ＩＮＤ（治験薬）、ＩＮＲ（国際標準化比率）、ＩＲＢ（治験審査委員会）、ＩＵＤ（子宮内避妊器具）、ＩＵＳ（ホルモン放出システム）、ｋｇ（キログラム）、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、ＭＣＨ（平均赤血球ヘモグロビン）、ＭＣＶ（平均赤血球容積）、ＭｅｄＤＲＡ（規制活動のための医療辞書）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＩ（心筋梗塞）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍＨｇ（水銀柱ミリメートル）、ＭＲＳＤ（最大推奨開始用量）、Ｎａ（ナトリウム）、ＮＯＡＥＬ（副作用レベルは観察されない）、ＯＣＴ（光干渉断層計）、ＯＴＣ（店頭）、ＰＡ（前後）、ＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度指数）、ＰＢＬ（末梢血リンパ球）、ＰＦＴ（肺機能検査）、ＰＧ（壊疽性膿皮症）、ＰＧＡ（医師のグローバル評価）、ＰＩ（主任研究員）、ＰＰＤ（この研究でＳＡＥ処理を担当するＣＲＯ）、ＰＰＤＰＶＧ（ＰＰＤのファーマコビジランス部門）、ＰＲＯ（患者が結果を報告）、ＰＲＯ（患者が結果を報告）、ＰＴ（プロトロンビン時間）、ＰＴＴ（部分トロンボプラスチン時間）、ＰＶ（ファーマコビジランス）、ｑ．ｄ．（ｑｕａｑｕｅｄｉｅ（１日１回））、ＲＢＣ（赤血球（数））、ＲＴ−ＰＣＲ（リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応）、Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン１−リン酸受容体）、Ｓ１Ｐ（１−５）（スフィンゴシン１−リン酸（１−５）受容体）、ＳＡＥ（重度な有害事象）、ＳＡＰ（統計分析計画）、ＳＢＰ（収縮期血圧）、ＳＤ（標準偏差）、ｓｅｃ（秒）、ＳＯＰ（複数可）（標準操作手順（複数可））、ｔ_１／２（除去半減期）、ＴＥＭ（Ｔエフェクターメモリセル）、ＴＩＡ（一過性脳虚血発作）、ＴＩＡ（一時的な虚血性発作）、ｔｍａｘ（最大血漿濃度に到達するまでの時間の中央値）、ＵＣ（潰瘍性大腸炎）、ＵＬＮ（通常の上限）、ＶＡＳ（ビジュアルアナログスケール）、ＶＳ（バイタルサイン）、ＶＺＶ（水痘帯状疱疹ウイルス）、ＷＢＣ（白血球）、ＷＨＯ（世界保健機関）、およびＷＨＯＤＲＵＧ（世界保健機関の薬物辞書）。

化合物１の結晶性Ｌ−アルギニン塩
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖または結晶性自由板晶癖の調製に有用な形態およびプロセスは、ＷＯ２０１６／２０９８０９に記載されている。板は、新規合成方法から発見され、薄い六角形状の板であり、板の２つの反対側が他の側よりも長い（すなわち、細長い六角形板）ことが示された。しかしながら、板の薄い特徴のため、完全な切れ目のない板はほとんど見られない。代わりに、一般的に観察されるのは、薄い六角形状の板の大きな破片〜小さな破片である。顕微鏡検査は、２つの晶癖または形態を区別するためのより有用な技術のうちの１つであることは当業者に理解されている。これは、化合物１のＬ−アルギニン塩の場合と同様に、２つ以上の形態が同じかまたは実質的に同じ結晶相に関連している場合に特に有用である。以前に調製された晶癖のＰＸＲＤパターン（すなわち、ＷＯ２０１１／０９４００８および下記の実施例２）とＷＯ２０１６／２０９８０９に記載されているように調製された板の晶癖（すなわち、図３、球晶と板との間のＰＸＲＤオーバーレイを参照されたい）とを比較すると、２つのＰＸＲＤパターンは同じかまたは実質的に同じであったため、２つの晶癖は同じ結晶相を表していると観察された。

２つの晶癖は同じかまたは実質的に同じＰＸＲＤパターンを明らかにしたが、実質的に高いピーク強度およびさらに低いサンプル関連のバックグラウンド散乱（すなわち、アモルファスハローの寄与が低い）によって示されるように、板晶癖に対して高度の結晶性が観察された。サンプルサイズおよびサンプル調製は、ピーク強度およびサンプル関連のバックグラウンド散乱に影響を与える可能性があり、２つの晶癖は同じ結晶相を共有するため、ＰＸＲＤは２つの晶癖の間を区別するための最も適切なテスト方法とは見なされない場合がある。しかしながら、ＰＸＲＤでは、２つの晶癖が同じ結晶相を有するか、または異なる結晶相を有するかの判断を可能にする。様々な晶癖を判断するために、顕微鏡検査は、より有用な方法のうちの１つである。したがって、当業者であれば、晶癖について顕微鏡写真をレビューし、晶癖を容易に判断することができるであろう。

当該技術分野で認められている技術に加えて、特定の表面を使用して、自由板などの晶癖を特徴付けることもできる。したがって、本発明で開示されている比表面積値は、ＢＥＴ（ブルナウアー、エメットおよびテラー）理論に基づく比表面積分析技術の手段によって得られたものであり、これは気体分子の物理吸着を測定する手段による固体の表面積の計算について当該技術分野で知られている広く認められた理論である（Ｂｒｕｎａｕｅｒ，Ｓ．；Ｅｍｍｅｔｔ，Ｐ．Ｈ．；ａｎｄＴｅｌｌｅｒ，Ｅ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３８，６０，３０９）。具体的には、本発明で測定される比表面積値は、７７．３Ｋで０．０５〜０．３（Ｐ／Ｐ_０）の範囲内の異なる相対圧力（Ｐ／Ｐ_０）で加重量の固体により吸着される窒素ガス分子の量を測定することによって得られるＢＥＴ表面積プロットから計算された。ガス分子の吸着の測定は、以下の実施例４に記載の特徴を有するＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（商標）ＴｒｉＳｔａｒＩＩＢＥＴ表面分析器の手段によって実施された。すなわち、吸着測定のために窒素ガスを使用した。各分析のサンプルは、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で９６０分間、２５℃で脱気した。窒素の吸着の測定は、約０．０５〜約０．３０の範囲内に十分に分散された１１個の相対圧力（Ｐ／Ｐ_０）で７７．３Ｋで測定された（すなわち、約７３８ｍｍＨｇ〜約７４３ｍｍＨｇの範囲の測定時の飽和圧力に対する、約３６ｍｍＨｇ〜約２２３ｍｍの範囲の１１個の絶対圧力）。

本発明の一態様は、本明細書に記載されるような（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の新規結晶板形態に関する。

本発明の一態様は、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０７．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。

本発明の一態様は、約０．０５ｍ^２／ｇ、約０．１ｍ^２／ｇ、約０．１５ｍ^２／ｇ、約０．２ｍ^２／ｇ、約０．２５ｍ^２／ｇ、約０．３ｍ^２／ｇ、約０．３５ｍ^２／ｇ、約０．４ｍ^２／ｇ、約０．４５ｍ^２／ｇ、約０．５ｍ^２／ｇ、約０．５５ｍ^２／ｇ、約０．６ｍ^２／ｇ、約０．６５ｍ^２／ｇ、または約０．７ｍ^２／ｇ〜約２．０ｍ^２／ｇ、約２．５ｍ^２／ｇ、約３．０ｍ^２／ｇ、約３．５ｍ^２／ｇ、約４．０ｍ^２／ｇ、約４．５ｍ^２／ｇ、約５．０ｍ^２／ｇ、約５．５ｍ^２／ｇ、約６．０ｍ^２／ｇ、約６．５ｍ^２／ｇ、約７．０ｍ^２／ｇ、約７．５ｍ^２／ｇ、約８．０ｍ^２／ｇ、約８．５ｍ^２／ｇ、約９．０ｍ^２／ｇ、または約９．５ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ^２／ｇ〜約５．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ^２／ｇ〜約３．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．４ｍ^２／ｇ〜約２．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ^２／ｇ〜約１．８ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ^２／ｇ〜約１．６ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０℃／分のスキャン速度で２０７．１℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０７．１°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、および／または
２）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分吸着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．０°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．１ｍ^２／ｇ〜約５．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜ｔ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．１ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜ｔ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．３ｍ^２／ｇ〜約３．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜ｔ２０８．５°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．４ｍ^２／ｇ〜約２．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０６．５°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．５ｍ^２／ｇ〜約１．８ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０°Ｃ／分のスキャン速度で２０５．５°Ｃ〜２０８．１°Ｃの外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ２／ｇ〜約４．０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、
１）２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、
２）１０℃／分のスキャン速度で２０７．１℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレース、
３）３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、当該結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイル、および／または
４）約０．６ｍ^２／ｇ〜約１．６ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。

本発明の一態様は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

本発明の一態様は、毎分１０℃でスキャンしたときに２０５．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０５．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．０℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．５℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０６．５℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、１０℃／分のスキャン速度で２０７．０℃〜２０８．１℃の外挿開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定トレースを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

本発明の一態様は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルであって、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．３％重量以下増加する、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、３０％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着相を有する動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを有し、結晶性自由板晶癖は、９０％ＲＨで約０．２％重量以下増加する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

本発明の一態様は、約０．１ｍ^２／ｇ〜約５．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖に関する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．１ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ^２／ｇ〜約４．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．３ｍ^２／ｇ〜約３．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．４ｍ^２／ｇ〜約２．０ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．５ｍ^２／ｇ〜約１．８ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、約０．６ｍ^２／ｇ〜約１．６ｍ^２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、および２０．５°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２４．６°±０．２でピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、および２８．８°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、結晶性自由板晶癖は、２θに関して、８．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、２０．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２８．８°±０．２°、および３７．３°±０．２°にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

特定の実施形態
その様々な実施形態では、本発明は、とりわけ、治療的有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、活動性皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）の治療を、それを必要とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の個体において行う方法を対象とする。

いくつかの実施形態では、個体は乾癬を有する。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇ〜約２ｍｇに相当する量である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇまたは約２ｍｇに相当する量である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、約１ｍｇに相当する量の化合物１である。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、１日１回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物は、食物なしで投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物は、コルチコステロイド、５−アミノサリチル酸誘導体、およびＴＮＦ−アルファ阻害剤からなる群から選択される治療有効量の化合物を投与もしている個体に投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１と共に投与される場合、個体は、コルチコステロイド、５−アミノサリチル酸誘導体、およびＴＮＦ−アルファ阻害剤からなる群から選択される低減量の化合物を投与される。

さらに他の実施形態では、本発明は、とりわけ、治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法を対象とする。

いくつかの実施形態では、生物製剤は、アバタセプト、アダリムマブ、アダリムマブ−ａｔｔｏ、アナキンラ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト−ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、ベドリズマブ、およびナタリズマブからなる群から選択される。生物製剤についてのそれらの市販名などの追加名には、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ−ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標））、Ｈｕｍｉｒａに対するバイオ後続品、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、エタネルセプト−ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｌｚｉ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌに対するバイオ後続品、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、ＳｉｍｐｏｎｉＡｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、インフリキシマブ−ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標））、Ｒｅｍｉｃａｄｅに対するバイオ後続品、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標））、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標））、およびナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））が含まれる。

いくつかの実施形態では、壊疽性膿皮症は古典的な壊疽性膿皮症である。

いくつかの実施形態では、個体は、壊疽性膿皮症の炎症性症状の発現を経験している。

いくつかの実施形態では、個体は、その脚に位置する少なくとも１つの潰瘍を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、その手に位置する少なくとも１つの潰瘍を有する。

いくつかの実施形態では、壊疽性膿皮症は、以下：ストーマ周囲壊疽性膿皮症、水疱性壊疽性膿皮症、膿疱性壊疽性膿皮症、および栄養性壊疽性膿皮症のうちの少なくとも１つから選択される。

いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１つの活動性壊疽性膿皮症の潰瘍を有する。

いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも１つの活動性の非治癒性壊疽性膿皮症の潰瘍を有する。

いくつかの実施形態では、個体は炎症性腸疾患を有しない。

いくつかの実施形態では、個体は潰瘍性大腸炎を有しない。

いくつかの実施形態では、個体はクローン病を有しない。

いくつかの実施形態では、化合物１は食物なしで投与される。

いくつかの実施形態では、個体は、治療有効量の化合物１を１日１回投与される。

医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載される１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能な担体を混合することを含む、医薬組成物を生産する方法を含む。

製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を、液体もしくは微粉化固体担体、または両方と、必要な割合で均一に混合し、次に必要に応じて、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。

結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤のような従来の賦形剤を、経口投与用の錠剤およびカプセルに使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性、または油性懸濁液、およびシロップの形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の好適な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味剤および着色剤のような追加の添加剤を、液体調製物に添加することができる。非経口剤形は、本発明の化合物を好適な液体ビヒクルに溶解し、適切なバイアルまたはアンプルを充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当該技術分野で知られている多くの適切な方法のほんの数例である。

本発明の化合物は、当業者に知られている技術を使用して医薬組成物に製剤化することができる。本明細書で言及されるもの以外の好適な薬学的に許容可能な担体は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏｅｔａｌ．）を参照されたい。

予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替用途において、未加工または純粋化学物質として投与され得ることが可能であるが、しかしながら、化合物または活性成分を、薬学的に許容可能な担体をさらに含む医薬製剤または組成物として提示することが好ましい。

したがって、本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を、その１つ以上の薬学的に許容可能な担体および／または予防成分と共に含む医薬製剤を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、その受容者に過度に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。

医薬製剤は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、もしくは非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に好適な形態であるものを含む。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えながら効率的な方法での吸収のために薬物を提供することによって、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識するであろう。

したがって、本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬製剤およびそれらの単位剤形の形態にすることができ、かつ、そのような形態において、すべて経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセルのような固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、もしくはそれが充填されたカプセルのような液体として、直腸投与用の坐剤の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射可能溶液の形態で、用いられ得る。そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または原理の有無にかかわらず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、用いられる意図された一日投与量範囲に相応する任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。

経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する剤形単位で作製される。そのような剤形単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンのような従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンのような結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムのような崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を有する、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。活性成分は、例えば、食塩水、デキストロース、または水が好適な薬学的に許容可能な担体として使用され得る組成物として注射によっても投与され得る。

本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物の有効成分として、特にＳ１Ｐ１受容体調節薬として使用することができる。「活性成分」という用語は、「医薬組成物」の文脈で定義され、一般的に薬学的利益をもたらさないと認識されるであろう「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果をもたらす医薬組成物の成分を意味することが意図される。

本発明の化合物を使用するときの用量は、変動することができ、慣例であり、医師に知られているように、各個別の事例における個別の状態に調整されるべきものである。それは、例えば、治療される疾患の性質および重症度、個体の状態、用いられる化合物、あるいは急性もしくは慢性病態が治療されるか、または予防が行われるか、あるいは本発明の化合物に加えて、さらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本発明の代表的な用量には、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、および約５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、例えば、２、３、または４用量など、比較的大量が必要と思われる場合、１日の間に複数用量を投与することができる。個体に応じて、個体の医師または医療提供者によって適切とみなされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。

治療における使用に必要な活性成分、またはその活性塩、溶媒和物、もしくは水和物誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに個体の年齢および状態でも変動し、最終的には担当医または臨床医の裁量によるであろう。代表的な要因には、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルのような薬理学的考察、薬物送達システムが利用されるか、急性もしくは慢性病態が治療されているか、または予防が行われているか、あるいは本発明の化合物に加えて、薬物組み合わせの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための剤形レジメンは、上記に引用されるものを含む様々な要因に従って選択される。したがって、用いられる実際の剤形レジメンは、広く変動し得、したがって、好ましい剤形レジメンから逸脱し得、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の剤形および剤形レジメンを試験することができ、適切な場合、本発明の方法において使用され得ることを認識するであろう。

所望の用量は、便利なことに、単回の用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４回以上の部分用量として提示され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に適切であるとみなされる比較的多量が投与される場合、いくつかの、例えば、２、３、または４回の投与に分割することができる。適切な場合には、個体の挙動に応じて、指示される１日用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、好適な薬学的に許容可能な担体は、固体、液体のいずれか、または両方の混合物であり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。

粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中にある微粉化固体である。

錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。

粉末および錠剤は、変動する割合量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤中の代表的な量は、活性化合物の０．５〜約９０パーセントであり得る。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量がいつ必要であるかを知っているであろう。粉末および錠剤に好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。「調製物」という用語は、活性成分が、担体の有無にかかわらず、担体によって囲まれ、したがってそれと会合しているカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、活性成分をその中に（例えば、撹拌によって）均質に分散させる。次に、溶融均質混合物を、便利なサイズの型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固化させる。

膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提示され得る。

液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出す。

したがって、本明細書による化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤化され得、保存剤が添加されたアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入または多用量容器における単位用量形態で提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水での構成のための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であり得る。

経口使用に好適な水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁し、所望に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。

経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤のような粘性材料を有する水に分散させることによって作製することができる。

使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

表皮への局所投与のために、本明細書による化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。

軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤で製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤で製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。

口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活動性剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活動性基剤中に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、個体が適切な所定量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によって達成され得る。

気道への投与は、活性成分が好適な噴射剤を有する加圧パックで提供されるエアロゾル製剤の手段によっても達成され得る。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物がエアロゾルとして（例えば、鼻腔エアロゾル、吸入によって）投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本発明の化合物のエアロゾルとしての投与のための薬学的形態は、当業者によく知られているプロセスによって調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物、または好適な食塩水溶液中の本発明の化合物の溶液もしくは分散液、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体は、慣用の添加剤（例えば、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤）、バイオアベイラビリティを増強させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤など、ならびに適切な場合、慣用の噴射剤（例えば、二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣなど）を使用して用いることができる。エアロゾルは、便利なことに、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。

鼻腔内製剤を含む、気道への投与を意図した製剤では、化合物は一般に、例えば、約１０ミクロン以下の小粒径を有するであろう。そのような粒径は、当該技術分野において知られる手段によって、例えば、微粉化によって得ることができる。所望される場合、活性成分の持続放出をもたらすように適合された製剤を使用してもよい。

代替的に、活性成分は、乾燥粉末（例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物）の形態で提供され得る。便利なことに、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、ゼラチンについては単位用量形態（例えば、カプセル、カートリッジ、または粉末が吸入器の手段によって投与され得るブリスターパックで提供され得る。

薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末のような、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジ自体であり得るか、または包装形態での適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。

いくつかの実施形態では、組成物は経口投与のための錠剤またはカプセルである。

いくつかの実施形態では、組成物は静脈内投与のための液体である。

本発明による化合物は、任意選択的に、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性酸から調製される薬学的に許容可能な酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。代表的な酸としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）によって列挙された薬学的に許容可能な塩など、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

酸付加塩は、化合物合成の直接生産物として得られ得る。代替では、遊離塩基は、適切な酸を含有する好適な溶媒に溶解され、塩は、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離され得る。本発明の化合物は、当業者に知られている方法を使用して標準的な低分子量溶媒で溶媒和物を形成し得る。

本発明の化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野において知られている特定の化学基で修飾された化合物を指し、個体に投与されるとき、これらの基は、生体内変化を受けて親化合物をもたらす。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的に使用される１つ以上の特殊化された非毒性保護基を含有する本発明の化合物とみなすことができる。一般的な一態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために利用される。徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓＶｏｌ．１４ｏｆｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７において提供され、それらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物実施形態のうちのいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載される少なくとも１つの既知の医薬品および薬学的に許容可能な担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生産する方法を含む。

認識されるように、本明細書で提供される方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で行われる必要はない。本発明の追加の目的、利点、および新規特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない、それらの下記実施例の検討に基づいて当業者には明らかとなるであろう。

例１：化合物の調製
化合物１の特定の結晶形を含む化合物１の調製は、国際公開第ＷＯ２０１０／０１１３１６号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００４２６５号、および国際公開第ＷＯ２０１１／０９４００８号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３号に記載されており、各々の内容全体は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖の調製は、国際公開第ＷＯ２０１６／２０９８０９号として公開された、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３８５０６号に記載されており、その内容全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

実施例２：化合物１による皮膚外腸症状（ＥＩＭ）の臨床試験
臨床試験は、ＩＢＤおよび活動性皮膚外腸症状を有する１０〜２０人の個体で実施される。

研究におけるすべての受診は、外来受診である。最大４週間のスクリーニング期間の後に、１２週間の治療期間が続く。治療期間中、個体は化合物１の２ｍｇの錠剤を１日１回服用する。最終用量は、１２週目の最終治療受診の１日前に行われる。治療終了の２週間後にフォローアップ受診が行われる（図１）。

スクリーニング受診
個体は、計画された治療開始の４週間前までにスクリーニング評価のために研究施設を訪れる。

個体は、Ｄ−１で２４時間の歩行事前用量ホルター（ＥＣＧ）モニタリング手順を開始する。

治療受診
受診（０週目、１日目）
個体は、最初の用量の化合物１を受けるために研究施設に戻り、安全性評価のために６時間研究施設に留まる。ホルターモニタリングはさらに１８時間続く。

１週目、２週目、４週目、８週目、および１２週目の受診
個体は研究施設に戻り、１、２、４、８、および１２週目に検査を受ける。化合物１の最後の用量は、１２週目の最後の治療受診の１日前に投与される。

フォローアップ受診／研究終了受診
１４週目（治療終了後２週間）
個体は、最終受診のために研究施設に戻る。

早期中止
１４週目に計画された手順は、研究を途中で中断したすべての個体に対して行われる。

包含基準
１．１８〜８０歳（を含む）の男性または女性。
２．署名済みのインフォームドコンセントを与えることが可能で、研究要件を進んで順守することができる。
３．治験責任医師の意見で、以下によって判断される健康状態が安定しているとみなされている。
ａ．）ＩＢＤとは無関係の臨床的に有意な異常のない研究前の身体検査。
ｂ．）スクリーニング時のバイタルサイン（ＶＳ）：脈拍数≧５５ｂｐｍ以上、収縮期血圧（ＳＢＰ）≧９０、および拡張期血圧（ＤＢＰ）≧５５ｍｍＨｇ。
ｃ．）肝機能テスト（ＡＬＴ／ＡＳＴ、ビリルビン、およびアルカリホスファターゼ）＜通常の上限の２倍［ＵＬＮ］。
ｄ．）他のすべての研究前の臨床検査所見が正常範囲内にあるか、または正常範囲外の場合、治験責任医師の意見では臨床的に有意であるとはみなされない。
ｅ．）治験責任医師の意見で臨床的に有意な異常を示さない１２誘導心電図（ＥＣＧ）。
ｆ．）活動性肺疾患の徴候を示さない胸部Ｘ線（スクリーニング受診から過去１２か月以内に撮影された胸部Ｘ線も使用することができる）。
ｇ．）スクリーニングの３か月前までに、可能な場合（施設の能力に応じて）ＯＣＴで裏付けられた、黄斑浮腫の兆候のない眼科評価（眼科医による）。
４．ＩＢＤおよびＥＩＭに対する安定した治療を受けている個体。
５．医師の評価による活動性乾癬、結節性紅斑、または壊疽性膿皮症の診断。
６．臨床的および内視鏡的兆候によるスクリーニングの前に確立された潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病（ＣＤ）の診断。

ＩＢＤの治療のための許可された薬剤（ＵＣおよびＣＤ）
個体がベースラインで薬剤（複数可）を服用し、用量（複数可）が安定している限り、ＩＢＤの治療のために経口５−ＡＳＡ治療が許可される。これらの薬剤は、研究全体を通して安定した状態を維持する必要がある。

個体がベースラインで受けている経口コルチコステロイドは、ベースラインの前の２週間用量が安定している限り継続される。これらの薬剤は、少なくとも８週間は安定した状態を維持する必要がある。

ＴＮＦ−アルファ阻害剤による治療は、研究全体を通して用量が安定している限り許可される。

プロバイオティクス（例、Ｃｕｌｔｕｒｅｌｌｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｂｏｕｌａｒｄｉｉ）は、ランダム化の直前の２週間用量が安定している限り許可される。

慢性下痢の制御に必要な場合、下痢止め剤は研究全体を通して許可される。

アザチオプリンまたは６−メルカプトプリンは、スクリーニング直前の８週間用量が安定している限り許可される（これらの免疫抑制剤はランダム化時に中止される）。

ベースラインで個体が受けている皮膚科薬は、ベースラインの前に２週間安定しており、研究全体を通して安定した状態を維持している限り継続される。

医師のグローバル評価（ＰＧＡ）
１）ＣＤの疾患活動性スコア
患者が報告した結果（液体便、腹痛、および全身の健康）を、個体が日記に記録する。患者が報告した結果を、スクリーニング中および（適用可能な場合は投薬前に）０、１、２、４、８、および１２週目ならびに疾患の悪化による任意の予定外の受診（複数可）時に施設職員がレビューすることができる。腸管外症状の発現（関節炎／関節痛、虹彩炎／ブドウ膜炎、皮膚／口病変、肛門周囲疾患、他の瘻孔、３７．８°Ｃを超える発熱）、下痢止めの使用、腹部腫瘤、ヘマトクリット、および体重を、毎週または各受診時に記録する。治験責任医師または被指名人は、上記のデータおよび個々の報告された結果を考慮して疾患活動性スコアを計算する。

２）活動性皮膚腸管外症状に対する医師のグローバル評価
医師のグローバル評価（ＰＧＡ）は、皮膚疾患活動性を測定するための手段として使用される（例えば、ＥＧ、ＥＮ、または乾癬）。

活動性皮膚腸管外症状に対する患者のグローバル評価。

患者のグローバル評価は、個体がそれらの皮膚疾患の重症度および痛みをどのように評価するかを測定するために使用されるであろう。

３）皮膚科の生活の質指数（ＤＬＱＩ）
このアンケートは、個体の生活のどの程度がその皮膚の問題の影響を受けているかを測定する。

４）乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）
ＰＡＳＩは、乾癬の重症度を測定するためのツールである。ＰＡＳＩは、病変の重症度および影響を受けた面積の評価を、０（疾患なし）〜７２（最大疾患）の範囲の単一のスコアに組み合わせる。

５）炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）
ＩＢＤＱは、過去２週間に個体がどのように感じたかを測定するために使用される。ＩＢＤＱは、スクリーニング中、および２、４、８、および１２週目に使用される。

６）皮膚パンチ生検
皮膚パンチ生検（健康な皮膚および標的病変から）は、治療前および８または１２週目に収集される。免疫組織化学および他の分析方法（ＲＴ−ＰＣＲなど）を行って、免疫細胞浸潤、皮膚でのサイトカイン発現、および他の炎症パラメーターを評価する。

７）Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の分析用の血液サンプルを、スクリーニング時、０、１、２、４、８、および１２週目、ならびに２週間のフォローアップ時に収集する。

有効性エンドポイント
●ＵＣエンドポイント：１、２、４、８、および１２週目の排便回数、直腸出血、ＰＧＡ（医師のグローバル評価）におけるベースラインからの変化。
●ＣＤエンドポイント：１、２、４、８、１２週目の疾患活動性スコアのベースラインからの変化。
●内視鏡検査または軟性直腸Ｓ状結腸鏡検査を使用した内視鏡的改善／組織学的治癒のベースラインからの変化（スクリーニング時に炎症の徴候がある場合のみ、１２週目に別の評価を行う）。
●４、８、および１２週目の糞便カルプロテクチンのレベルにおけるベースラインからの変化。１、２、４、８、および１２週目の活動性皮膚腸管外症状（ＰＧ、ＥＮ、および乾癬）についての医師のグローバル評価におけるベースラインからの変化。
●１、２、４、８、および１２週目の活動性皮膚腸管外症状（ＰＧ、ＥＮ、および乾癬）のについての患者のグローバル評価におけるベースラインからの変化。
●１、２、４、８、および１２週目の皮膚科の生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアにおけるベースラインからの変化。
●乾癬エンドポイントのみ（他のすべてのエンドポイントはすべての皮膚症状に対するものである）：１、２、４、８、および１２週目の乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアのベースラインからの変化。
●２、４、８、および１２週目の炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）スコアのベースラインからの変化。
●皮膚パンチ生検（健康な皮膚および標的病変から）を、治療の前および８または１２週目に収集する。免疫組織化学およびＲＴ−ＰＣＲなどの他の分析方法を行って、免疫細胞浸潤、皮膚でのサイトカイン発現、および他の炎症パラメーターを評価する。
●１、２、４、８、および１２週目のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のベースラインからの変化。
●白血球の特性評価におけるベースラインからの変化。
●１、２、４、８、および１２週目のリンパ球数におけるベースラインからの変化。

実施例３：化合物１による壊疽性膿皮症の臨床試験
活動性壊疽性膿皮症（ＰＧ）潰瘍を有する１８〜８０歳（を含む）の個体において臨床試験を実施する。研究におけるすべての受診は、外来受診である。スクリーニング期間は最大４週間続き、１２週間の治療期間が続く。治療期間中、個体は化合物１の２ｍｇの錠剤を１日１回服用する。最後の投与は、治療期間の終了の１日前（１２週目）に行われる。治療の終了から２週間後にフォローアップ受診が行われる。

スクリーニング受診
各個体は、計画された治療開始（１日目）から４週間以内にスクリーニング評価のために研究施設を受診する。その後、個体は適格性を判断するためのスクリーニング手順を受ける。

個体は、適格性を確認するために１日目に研究施設に戻り、２４時間の歩行事前用量ホルター（ＥＣＧ）モニタリング手順を開始する。

治療受診
ベースライン受診（１日目）：化合物１の最初の用量を受けるために、個体は研究施設に戻る。朝一番に空腹時にタブレットを服用するように指示される。個体は、錠剤をつぶしたり、壊したり、噛んだり、または溶解させたりせず、十分な量の水で研究薬を服用するように勧められる。個体は、安全性評価のために、少なくとも６時間は研究施設に留まる。ホルターモニタリングにより、投与前および投与後２４時間の全体的な連続モニタリングが引き続き可能になる。

２週目、４週目、８週目、および１２週目の受診：個体が研究施設に戻り、テストが実施される。化合物１の最後の用量は、１２週目の治療受診の終了の１日前に計画される。

フォローアップ受診／研究終了受診
１４週目の受診（治療終了後２週間）：個体は最終受診のために研究施設に戻る。

許可された薬剤
●経口コルチコステロイド
●ＴＮＦ−アルファ阻害剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、または他）
●経口５−ＡＳＡ薬
●下痢止め
●ＯＴＣ鎮痛薬（パラセタモール／アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ）

有効性エンドポイント
●活動性皮膚症状に対する医師のグローバル評価におけるベースライン（１日目の事前用量）〜１２週目への変化。標的病変／潰瘍の評価
○０：活動性ＰＧの徴候のない標的潰瘍の総分解能
○１：活動性ＰＧの徴候が最小限のみで、ほぼ完全に治癒した標的潰瘍
○２：潰瘍／潰瘍マージンの少なくとも５０％に関与する標的潰瘍治癒の兆候
○３：潰瘍／潰瘍マージンの５０％未満に関与する標的潰瘍治癒の兆候
○４：標的潰瘍治癒の兆候はない
●活動性皮膚症状についての患者のグローバル評価におけるベースライン（１日目の事前用量）〜１２週目への変化：患者による疾患の重症度および痛みの重症度を評価するための視覚アナログスケール（ＶＡＳ）。
●皮膚科の生活の質指数（ＤＬＱＩ）のベースライン（１日目の事前用量）〜１２週目への変化。
●ＣＲＰレベルにおけるベースライン（１日目の事前用量）〜１２週目への変化。

以下の評価基準も評価される。
●標的病変の撮像（デジタル写真）。
●標的病変の表面積の変化の評価。
●パンチ生検（組織学）。

実施例４：ＢＥＴ（ブルナウアー、エメット、およびテラー）比表面積法（板晶癖）
一般に、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖の比表面積を、ブルナウアー、エメット、およびテラーの理論に基づく十分に確立された技術を使用して、各ロットからのサンプルの表面上の窒素ガスの物理吸着によって判断した。

サンプルのＢＥＴ表面積を、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（商標）ＴｒｉＳｔａｒＩＩＢＥＴ表面積分析器（ＭｉｃｒｏＡｃｔｉｖｅｆｏｒＴｒｉＳｔａｒＩＩＰｌｕｓ２．０２Ｓｏｆｔｗａｒｅ（商標））を使用して、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｅｒｖｉｃｅｓによって測定した。サンプルを、真空下（すなわち、１００ｍｍ／Ｈｇ）で９６０分間２５℃で脱気した。７７．３ＫでのＮ_２の吸着の判断を、各サンプルの計量量について約０．０５〜約０．３（Ｐ／Ｐ_０）の範囲の相対圧力でＢＥＴ表面積１１点法を使用して測定しており、以下の表１を参照されたい。ＩＳＯ９２７７に従って分析を行った。

実施例５：（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の製剤。
コア錠剤は、表２に記載されている製剤を使用し、図４に記載されているプロセスと実質的に同じプロセスを使用して製造した。（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、７２．４２％の遊離酸（化合物１）および２７．５８％のＬ−アルギニン（すなわち、１．３８１ｍｇの化合物１のＬ−アルギニン塩は、１ｍｇの活性／遊離酸に相当する）。

当業者であれば、本明細書に記載の例示的な実施例に対して、本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正、追加、置換、および変形を行うことが可能であり、したがって、本発明の範囲内であると見なされることを認識するであろう。

Claims

治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）の治療を、それを必要とする炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する個体において行う方法。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が乾癬である、請求項１に記載の方法。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が結節性紅斑（ＥＮ）である、請求項１に記載の方法。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が壊疽性膿皮症（ＰＧ）である、請求項１に記載の方法。
デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびフルドロコルチゾンからなる群から選択される治療有効量のコルチコステロイドと組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
バルサラジド、メサラミン、オルサラジン、およびスルファサラジンからなる群から選択される治療有効量の５−アミノサリチル酸誘導体と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、およびエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））からなる群から選択される治療有効量のＴＮＦ−アルファ阻害剤と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の個体における腸管外症状（ＥＩＭ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が乾癬である、請求項８に記載の使用。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が結節性紅斑（ＥＮ）である、請求項８に記載の使用。
前記皮膚腸管外症状（ＥＩＭ）が壊疽性膿皮症（ＰＧ）である、請求項８に記載の使用。
前記皮膚ＥＩＭが活動性皮膚ＥＩＭである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
前記治療有効量の化合物１が、前記皮膚ＥＩＭおよび前記ＩＢＤの両方に対して治療的に有効である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
治療有効量の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与することを含む、壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療を、それを必要とする個体において行う方法。
前記個体が、炎症性腸疾患、関節炎、血液疾患、および自己炎症性疾患からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１４に記載の方法。
前記個体が、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１４に記載の方法。
前記個体が、関節リウマチおよび血清陰性関節炎からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１４に記載の方法。
前記個体が、骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄線維症、骨髄化生、および単クローン性ガンマグロブリン血症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１４に記載の方法。
前記個体が、ＰＡＰＡ症候群および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項１４に記載の方法。
コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物製剤、抗炎症剤、および抗生物質からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
個体における壊疽性膿皮症（ＰＧ）の治療のための医薬品の製造における、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物の使用。
前記個体が、炎症性腸疾患、関節炎、血液疾患、および自己炎症性疾患からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項２１に記載の使用。
前記個体が、潰瘍性大腸炎およびクローン病からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項２１に記載の使用。
前記個体が、関節リウマチおよび血清陰性関節炎からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項２１に記載の使用。
前記個体が、骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄線維症、骨髄化生、および単クローン性ガンマグロブリン血症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項２１に記載の使用。
前記個体が、ＰＡＰＡ症候群および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される少なくとも１つの状態を有する、請求項２１に記載の方法。
コルチコステロイド、免疫抑制剤、生物製剤、抗炎症剤、および抗生物質からなる群から選択される治療有効量の化合物と組み合わせて、化合物１、またはその薬学的塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することをさらに含む、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
前記壊疽性膿皮症が古典的な壊疽性膿皮症である、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、壊疽性膿皮症の炎症性症状の発現を経験している、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、その脚に位置する少なくとも１つの潰瘍を有する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、その手に位置する少なくとも１つの潰瘍を有する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記壊疽性膿皮症が、以下：ストーマ周囲壊疽性膿皮症、水疱性壊疽性膿皮症、膿疱性壊疽性膿皮症、および栄養性壊疽性膿皮症のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、少なくとも１つの活動性壊疽性膿皮症の潰瘍を有する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、少なくとも１つの活動性の非治癒性壊疽性膿皮症の潰瘍を有する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、炎症性腸疾患を有しない、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、潰瘍性大腸炎を有しない、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記個体が、クローン病を有しない、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇ〜約５ｍｇに相当する量の化合物１である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜３７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜３７のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇ〜約２ｍｇに相当する量である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜３７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜３７のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約１ｍｇに相当する量の化合物１である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜３７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜３７のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、約２ｍｇに相当する量の化合物１である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜３７のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜３７のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１、化合物１のカルシウム塩、および化合物１のＬ−アルギニン塩から選択される、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４１のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４１のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１のＬ−アルギニン塩の無水の非溶媒和結晶形である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４１のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１の非溶媒和Ｌ−アルギニン塩の結晶性自由板晶癖である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４１のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、化合物１の無水の非溶媒和結晶形である、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４１のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４６のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、経口投与に好適なカプセルまたは錠剤として製剤化される、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４６のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、１日１回投与される、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４６のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４６のいずれか一項に記載の使用。
前記化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物が、食物なしで投与される、請求項１〜７、１２〜２０、および２８〜４９のいずれか一項に記載の方法、または請求項８〜１３および２１〜４９のいずれか一項に記載の使用。