WO2006064757A1 - アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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Hiromu Habashita
Haruto Kurata
Shinji Nakade
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    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a compound having sphingosine 1-phosphate (hereinafter sometimes abbreviated as S1P) receptor-binding ability useful as a medicament and a medicament comprising the same as an active ingredient. More specifically, the present invention
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Sphingosine 1-phosphate (S1P), whose structural formula is shown in formula (A), is a lipid that is synthesized by the turnover of sphingolipids in cells and the action of secreted sphingosine kinase outside the cells. It has been proposed to act as an intercellular and intracellular messenger (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).
  • SIP receptors include G protein-coupled receptor EDG-1 and its related molecules EDG-3, EDG-5, EDG-6 and EDG-8 (respectively SIP, SIP, SIP, S1 Also named P and SIP. ) are known and these are lysophosphatidic acid
  • the S1P receptor binds to S1P and transmits a signal into the cell via the G protein coupled to the receptor.
  • G s for G protein that can bind to S1P receptor
  • G, G, G, etc. are known, and this receptor promotes cell proliferation, suppresses cell proliferation i q 12/13
  • EDG-1 agonist may be used as a therapeutic agent for diseases resulting from angiogenesis failure.
  • peripheral arterial disease such as obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, Birja's disease, diabetic neuropathy, varicose veins such as hemorrhoids, anal fissure, fistula, dissecting aortic aneurysm or sepsis, vasculitis, nephritis, Inflammatory diseases such as pneumonia, ischemic abnormalities in various organs, various edema diseases resulting from abnormal blood permeability, such as myocardial infarction, cerebral infarction, angina, DIC (Disseminated intravascular coagulation: generalized blood vessels) (Internal coagulation), pleurisy, congestive heart failure, multiple organ failure, shock due to blood incompatibility at the time of blood transfusion, and Z or treatment.
  • Inflammatory diseases such as pneumonia, ischemic abnormalities in various organs, various edema diseases resulting from abnormal blood permeability, such as myocardial infarction,
  • It can also be used as an agent for enhancing wound healing of cornea, skin, digestive organs, etc., for example, prevention, Z, or treatment of misplacement, burns, ulcerative colitis, Crohn's disease.
  • it can also be used as a pro-surgical agent for transplantation of pre-, post-operative and Z or prognostic blood vessels associated with various organ transplants, such as heart transplant, kidney transplant, skin transplant, and liver transplant.
  • EDG-6 is used for lymphatic system such as spleen, leukocyte, lymph gland, thymus, bone marrow, lung and It is strongly expressed in blood cells and tissues, suggesting that it may be deeply involved in the inflammatory process or the action of S1P in the immune system (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).
  • EDG-6 polypeptide or its homologue EDG-1 it may be involved in immunoregulatory action, anti-inflammatory action, etc., and these may be involved in autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis).
  • EDG-8 is known to be highly expressed in neurons
  • various neurodegenerative diseases for example, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc.
  • Parkinson's disease for example, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc.
  • drugs acting on EDG-1, EDG-6, and Z or EDG-8 are effective for transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease (rapid grafts found in bone marrow transplants, etc.) Host-related diseases), autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, muscular dystrophy, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, hay fever, food allergies, drugs such as lidocaine anesthetics) Diseases with lymphocyte infiltration into tissues such as asthma, inflammation, infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor (cancer, etc.), leukemia, arteriosclerosis, multiple organ failure, ischemia reperfusion injury, etc.
  • neurodegenerative diseases for example, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, etc. It is considered to be.
  • EDG-1agost has been reported to be useful as an immunosuppressant.
  • EDG-6Agost or Antagost is described as being useful as an immunosuppressant. None (see Patent Document 1).
  • Ar s represents a phenyl group or a naphthyl group
  • a s represents a carboxyl group
  • n represents 2, 3 or 4
  • R 1S and R 2S each independently represent a hydrogen atom, halogen, Atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, Cl to 6 alkyl groups or 1 to 3 halogen atoms, substituted!
  • R 3S represents a hydrogen atom, or a Cl-4 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups or a halogen atom, and each R 4S independently represents a hydroxy group, a halogen atom child, a carboxyl group, etc.
  • C s is Cl ⁇ 8 alkyl group, Cl ⁇ 8 alkoxy group, Hue - shall or absent represents Le group
  • B s is phenyl group, a C5 ⁇ 16 alkyl group Represent (extract only necessary parts).
  • Ar T represents a phenyl group or a naphthyl group
  • a ′ represents a carboxyl group
  • m T represents 0 or 1
  • ⁇ ⁇ represents 0 or 1
  • R 1T and R 2T are independent of each other.
  • R 3T is a hydrogen atom, a hydroxy group or a halogen atom in substituted, even yo represent C1 ⁇ 4 alkyl group, their respective of R 4T is a halogen atom, Cl ⁇ 4 alkyl or Cl ⁇ 3 alkoxy group
  • C T is Cl ⁇ 8 alkyl Group, Cl-8 alkoxy group, phenol group, or the like
  • ⁇ ⁇ represents a phenyl group, C5 16 alkyl group, etc. (extracted only when necessary).
  • R represents a Cl 8 alkyl group, a Cl 8 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group or a trifluoromethyl group, and a ring
  • a z is a C5 7 monocyclic carbocyclic ring, or 12 nitrogen atoms , Represents a 5 7-membered monocyclic heterocycle containing one oxygen atom and Z or one sulfur atom, and E z represents —CH——O——S or —NR 6Z — (in the group, R 6Z is hydrogen
  • R 2Z represents a Cl 8 alkyl group, a Cl 8 alkoxy group, a halogen atom, a nitro group or a trifluoromethyl group
  • R 3Z represents a hydrogen atom or a Cl 8 alkyl group
  • R 42 represents a hydrogen atom or A force representing a Cl 8 alkyl group
  • G Z is CONR 7Z —
  • R 7Z represents a hydrogen atom, the same 18 alkyl group, etc.
  • ⁇ 3 2 represents the same 14 alkyl group, etc.
  • p z represents an integer of 0 or 15
  • q Z represents an integer of 4 6
  • ring A Y represents a cyclic group
  • ring B Y represents an optionally substituted cyclic group
  • X Y represents one atom of a bond or a spacer of ring B Y. Together with a substituent, it may have a substituent! /, Or may form a ring, and represents a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain, and Y Y is a bond
  • one atom of the spacer may be combined with the substituent of the ring ⁇ ⁇ to have a substituent or may form a ring, or may be a ring having 1 to 10 atoms in the main chain.
  • Zeta Upsilon represents optionally protected acidic groups
  • Itaupushiron represents 0 or 1
  • mY represents 1 and the R 1Y is hydrogen atom or a substituent
  • R 1Y represents a substituent (a plurality of R 1Ys may be the same or different when mY is 2 or more).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03Z061567
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z062248
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z062252 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 02Z092068 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005Z020882 Pamphlet
  • the immunosuppressive agent is useful for prevention and Z or treatment of inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases and rejection of Z or transplantation.
  • immunosuppressive drugs and drugs for treating autoimmune diseases cause serious side effects with considerable frequency.
  • many existing immunosuppressive drugs are not sufficiently sustained. Therefore, as an immunosuppressant and autoimmune disease drug, it is safe and has no side effects, is not affected by metabolic enzymes, and has a sufficiently long-lasting effect. A new drug is longing for.
  • the present inventors conducted extensive research on a compound having the ability to bind to sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor, which is useful as a pharmaceutical. And Z or EDG 6) were found to show strong agonist action. It was also found that some of the compounds of the present invention have EDG-8 agonist action. Furthermore, it has been found that these compounds of the present invention decrease the number of lymphocytes in peripheral blood and express immunosuppression. In addition, it was also found that the immunosuppressive action of the compound of the present invention persists after 24 hours. This is completely unpredictable from in vitro activity. Surprisingly, these compounds of the present invention were found to be safe with no side effects in a plurality of animal species, and the present invention was completed.
  • S1P sphingosine 1-phosphate
  • the present invention provides:
  • ring A represents a cyclic group
  • ring B represents a cyclic group which may further have a substituent
  • X represents an atom of a bond or a spacer together with the substituent of ring B. Therefore, whether it has a substituent or may form a ring, it represents a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • Y represents a bond atom or a spacer atom.
  • 1 represents a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain, which may have a substituent together with a substituent of ring B, or may form a ring
  • Z is Represents an optionally protected acidic group
  • n represents 0 or 1.
  • n force ⁇ m represents 1, and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, and n represents 1 , M represents 0 or an integer of 1 to 7, and R 1 represents a substituent (a plurality of R 1 may be the same or different when m is 2 or more).
  • [Five] represents an atom, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a Cl-8 alkoxy group, or a Cl-8 alkyl group, and p represents 0 or an integer of 1 to 4 (when p is 2 or more, a plurality of R 4 may be the same or different.)
  • the right-pointing arrow shall be linked to Z.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a Cl-8 alkyl group, or a protected V ⁇ Alternatively, it represents a Cl-8 alkyl group substituted with a hydroxyl group, or R 6 and R 7 and the carbon atom to which they are bonded together have a substituent to form a ring. It's okay to crawl
  • R 1 is a halogen atom, a Cl-8 alkyl group, or a Cl-8 alkoxy group
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • EDG-1, EDG-6 and Z or EDG-8 Diseases involving EDG-1, EDG-6 and Z or EDG-8 are rejection of organ, tissue and Z or cell transplantation, autoimmune disease, allergic disease, asthma, multiple organ failure,
  • autoimmune disease is collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, inflammatory bowel disease, autoimmune diabetes, pulmonary fibrosis and Z or liver fibrosis
  • S1P refers to sphingosine mono 1-phosphate ((2S, 3R, 4E) -2 amino 1 3
  • EDG Endotheli al Differentiation Gene, which is a collective term from EDG-1 to EDG-8.
  • E DG—1, EDG—3, EDG—5, EDG—6 and EDG—8 (separately SIP, S1
  • S1P receptor Is called S1P receptor.
  • an agonist as a compound having a receptor binding ability, an agonist (agonist 'agonist)
  • Antagost antagonist.antagonist
  • inverse ghost which includes fluagost and partial ghost.
  • the compound having S1P receptor binding ability may have EDG-6 agonist activity, EDG-1 agonist (agonist. Agonist) and / or EDG. — EDG-6 agonist (agonist / agonist) is preferred!
  • diseases associated with EDG-1 and Z or EDG-6 include, for example, transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease (acute grafts found in bone marrow transplants, etc.) against host disease), autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, muscular dystrophy, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, pollinosis, food allergies, drugs (eg Anesthetics such as lidocaine) Allergies, etc.), asthma, inflammation, infections, ulcers, lymphomas, malignant tumors (cancer etc.), leukemia, arterial stiffness, diseases involving lymphocyte infiltration into tissues, blood transfusion Shock due to blood incompatibility, acute heart failure, angina pectoris, stroke, traumatic injury, genetic disease, obstructive arteriosclerosis, occlusive thrombophlebitis, Bir
  • examples of diseases involving EDG-8 include neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative diseases include all diseases involving neuronal degeneration. It is not limited by the etiology.
  • the neurodegenerative diseases in the present invention include neurological disorders.
  • Preferable neurodegenerative diseases are, for example, diseases of the central nervous system, such as Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Arno's disease, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, familial amyotrophic lateral sclerosis.
  • Neurodegenerative disease More preferable examples of the neurodegenerative disease include Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Alzheimer's disease, and amyotrophic lateral sclerosis.
  • Neuropathy includes all neurological function disorders. That is, neurological disorders include those that are generally recognized as symptoms at the time of disease.
  • Parkinson's disease and Parkinson's syndrome include, for example, tremor, muscle rigidity (stiffness), slow movement, postural reflex disorder, autonomic disorder, lunging phenomenon, gait disorder, psychiatric symptoms, etc.
  • Alzheimer's disease for example, dementia symptoms are included.
  • amyotrophic lateral sclerosis and familial amyotrophic lateral sclerosis muscle atrophy, muscle weakness, upper limb dysfunction, walking
  • behavioral disorders articulation disorders, dysphagia, and respiratory problems.
  • rejection includes acute rejection occurring within 3 months and chronic rejection occurring thereafter, as well as graft-versus-host disease (eg, acute transplantation seen in bone marrow transplants, etc.) Including unilateral host disease).
  • the graft refers to a transplanted organ (for example, kidney, liver, heart, lung, small intestine, etc.), transplanted tissue (for example, skin (for example, full-thickness skin graft, epidermal graft, Dermal graft, day (Vice grafts, etc.), corneas, blood vessels, tendons, bones, fetal tissues, etc.) or transplanted cells (e.g., bone marrow cells, hematopoietic stem cells, peripheral blood stem cells, umbilical cord blood stem cells, islet cells, or parts thereof) Ngerhans islet cells, hepatocytes, nerve cells, intestinal epithelial cells, etc.).
  • transplanted organs include kidney, liver, heart, and lung.
  • Preferred examples of the tissue include skin, cornea, blood vessel, tendon, and bone.
  • Preferred cells include bone marrow cells, nerve cells, and spleen cells.
  • T cell-mediated refers to the involvement of T cells in any process of disease formation, exacerbation, or continuation.
  • the autoimmune disease includes, for example, collagen disease, systemic lupus erythematosus, behcet's disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, symptomatic Spotify syndrome, strong Dermatosis, polymyositis, psoriasis, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolysis Anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes (e.g., type I diabetes), uveitis, anti-receptor disease, severe myasthenia gravis, muscular dystrophy, thyrotoxicosis Thyroiditis and Hashimoto's disease.
  • collagen disease systemic lupus erythematosus,
  • the allergic disease refers to, for example, atopic dermatitis, rhinitis, conjunctivitis, hay fever, food allergy, drug (for example, anesthetic such as lidocaine) allergy and the like.
  • Preferred allergic diseases include atopic dermatitis, hay fever, and food allergies.
  • the immunosuppressive agent refers to a drug mainly used for the purpose of preventing rejection and Z or treating transplantation.
  • a drug mainly used for the purpose of preventing rejection and Z or treating transplantation for example, antimetabolites, alkylating drugs, T cell activity inhibitors (T cell function inhibitors), calcineurin inhibitors, growth signal inhibitors, steroid drugs, antibodies used for immunosuppression, other rejection treatments, etc. Is used. They are also used clinically for autoimmune diseases.
  • a lymphocytopenic agent is a decrease in lymphocytes in peripheral blood, a decrease in circulating lymphocytes, a decrease in lymphocyte infiltration, and homing of lymphocytes to secondary lymphoid tissues.
  • a drug having an action such as promotion and suppression of lymphocyte recirculation into the blood from lymph nodes.
  • secondary lymphoid tissues are lymph nodes, Peyer's patches (gut lymphoid tissues), spleen. It refers to the organs.
  • the homing promoting action on secondary lymphoid tissue refers to promoting the migration of lymphocytes to secondary lymphoid tissues, and sequestration of lymphocytes to secondary lymphoid tissues. , And prolonging the retention of lymphocytes in secondary lymphoid tissues, which can reduce lymphocytes from inflammatory sites or sites where rejection occurs. Furthermore, it can be expected to protect peripheral blood lymphocytes during cancer treatment.
  • the peripheral blood lymphocyte protective effect at the time of cancer treatment means that the lymphocytes in the peripheral blood are homing to the secondary lymphoid tissue at the time of cancer treatment (especially chemotherapy, radiotherapy, etc.). This refers to the action of protecting lymphocytes by placing them.
  • This effect also includes the lymphocyte protection effect when a large amount of anticancer drug is administered before transplantation. It is known that strong side effects such as decreased function of hematopoietic cells occur during cancer treatment with chemotherapy using anti-cancer drugs, etc., and that these side effects can be reduced by this action. it can.
  • the lymphocyte-reducing action of the compound of the present invention does not reduce the number of all lymphocytes present in the living body. Is also possible.
  • side effects associated with the use of immunosuppressants and therapeutic agents for autoimmune diseases include kidney disorders, liver disorders, infections, lymphomas, bradycardia or hypertension, diarrhea, Vomiting, hair loss, hirsutism, hyperlipidemia, respiratory disorders, central nervous system disorders, or effects on organ weight.
  • cyclic group means, for example, “carbocycle” or “heterocycle”.
  • C3-15 carbocyclic ring includes C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic aryl, part or all of which are saturated !, carbocyclic ring, spiro-linked polycyclic carbocyclic ring. And bridged polycyclic carbocycles.
  • C5-12 monocyclic or bicyclic carbocycle represents a C5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl or those partially or fully saturated.
  • C3-7 monocyclic carbocycle represents a C3-7 monocyclic carbocyclic aryl or those partially or fully saturated.
  • cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, benzene ring and the like can be mentioned.
  • examples of the “C 3-7 monocyclic saturated carbocycle” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • heterocycle is, for example, selected from “oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom”.
  • “Oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear atom, 3 to 15-membered heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected” includes 1 to 5 atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom Including 3 to 15 membered monocyclic or polycyclic heteroaryls, spiro-bonded polycyclic heterocycles and bridged polycyclic heterocycles, which may be partially or fully saturated It is.
  • a 5- to 12-membered monocyclic or polycyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may be partially or fully saturated.
  • heterocyclic ring means “a 5- to 12-membered monocyclic or polycyclic ring which may be partially or fully saturated, and includes 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power.
  • polycyclic aryl, spiro-bonded polycyclic heterocycle and bridged polycyclic heterocycle are examples of polycyclic heterocycle.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom means 1 to 2 nitrogen atoms.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic aryl containing an atom and one oxygen atom and Z or one sulfur atom, or a part or all thereof is saturated.
  • cyclic group in “optionally substituted cyclic group”, “optionally substituted cyclic group” and “substituted with a cyclic group” is as described above. The meaning is the same as “cyclic group”.
  • the "substituent” in “may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the substituents exemplified below.
  • (1) Replaced! Even ⁇ Cl-20 alkyl group, (2) substituted !, ⁇ C2-20 alkyl group, (3) substituted !, C2-20 alkyl group , (4) substituted !, Cl-20 alkylidene group, (5) optionally substituted cyclic group, (6) oxo group, (7) hydroxyl group, (8) substituted! /, May!
  • C1-20 alkyloxy group, (9) substituted ! may be C2-20 alkyloxy group, (10) optionally substituted C2-20 alkyloxy group Group, (11) hydroxyl group protected by an optionally substituted cyclic group, (12) optionally substituted Cl-20 acyloxy group, (13) thixo group, (14) mercapto group, (15) substituted May be V, C1-20 alkylthio group, (16) substituted !, may be C2-20 alkylthio group, (17) substituted !, may be C2-20 alkyl- Ruthio group, (18) substituted!
  • a sulfol group substituted with a cyclic group (27) an optionally substituted sulfino group, (28) substituted! /, May! /, A sulfo group, (29) substituted , Sulfamoyl groups (provided that when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, one to two nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or 1
  • Sulfamoyl groups (provided that when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are attached, one to two nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or 1
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 sulfur atom may be formed (this heterocycle may be substituted by a Cl-8 alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group).
  • an optionally substituted carbo group (31) an optionally substituted carboxy group, (32) an optionally substituted Cl-20 acyl group, (33) an optionally substituted May be rubamoyl group (however, when there are two substituents, together with the nitrogen atom to which they are bonded, one or two nitrogen atoms, one oxygen
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing an atom and Z or 1 sulfur atom may be formed, which is substituted by a C1-8 alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group.
  • examples of the “substituted” group in “optionally substituted” include (1) C1-20 alkyl group, (2) C2-20 alkyl group, (3) C2-20 alkyl group. -Lu group, (4) C1 ⁇ 20 alkylidene groups, (5) cyclic groups, (6) Cl-20 alkyl groups substituted with cyclic groups, (7) oxo groups, (8) hydroxyl groups, (9) C1-20 alkyloxy groups, (10) C2- 20 alkoxy groups, (11) C2-20 alkyloxy groups, (12) hydroxyl groups protected by cyclic groups, (13) C1-20 acyloxy groups, (14) thixo groups, (15) mercapto groups, (16) C1-20 alkylthio group, (17) C2-20 alkylthio group, (18) C2-20 alkylthio group, (19) mercapto group substituted with a cyclic group, (20) C1 ⁇ 20 alkyl sulfiel groups, (21) C 2
  • the Cl-20 alkyl group means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexyl Xadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl groups and isomers thereof.
  • the Cl-8 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkenyl group means ethyl, probe, butenyl, pentenole, hexenole, heptenore, otathenore, none nore, decele. -Nole, undecenyl, dodecyl, tridecenyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, icosenyl groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkyl group means ethynyl, probule, butur, pent-nore, hexnore, hept-nore, oct-nore, no-nore, decinore, undeci -Nole, dodecynyl, tridecynyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecynyl, icosyl groups and isomers thereof.
  • the Cl-20 alkylidene group means methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, otalidene, noridene, decylidene, undecylidene, dodecylidene, tridecylidene, tetradecylidene, pentadecylidene. Hexadecylidene, heptadecylidene, octadecylidene, nonadecylidene, icosilidene groups and isomers thereof.
  • the Cl-20 alkyloxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyl Oxy, hexadecyloxy, heptadecyloxy, octadecyloxy, nonadecyloxy, icosyloxy groups and isomers thereof.
  • the Cl-8 alkoxy group includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkoxy group means ethenyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, otaenyloxy, none-oxy, decenyloxy, undece-loxy, dodece-loxy Xi, tridecenole, x, tetradecenole, pentadecenole, hexadece-loxy, heptadece-loxy, octadece-loxy, nonadece-loxy, icosenyloxy and their isomers.
  • the C2-20 alkyloxy group means an ethuroxy, propoxy, butyroxy, pentynyloxy, hexuloxy, hepturoxy, ota turoxy, n-oxy, decyloxy, undecyloxy, Dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecoxy, pentadecoxy, hexadecoxy, heptadeoxy, octadecyloxy, nonadecioxy, i Cosyloxy groups and their isomers.
  • the Cl-20 alkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, undecylthio, dodecylthio, tridecylthio, tetradecylthio, penta Decylthio, hexadecylthio, heptadecylthio, octadecylthio, nonadecylthio, icosylthio groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkthio group means ethenylthio, probethio, butenylthio, pentenylthio, hexenylthio, heptenylthio, octenylthio, nonenylthio, decenylthio, undecenylthio, dodecenyl Ruthio, tridecenylthio, tetradecylthio, pentadecylthio, hexadecylthio, heptadecylthio, octadecenylthio, nonadecenylthio, icosenylthio groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkylthio group means ethynylthio, propylthio, butyrthio, pentynylthio, hexylthio, heptynylthio, octynylthio, nor-lthio, dec- Ruthio, undecylthio, dodecylthio, tridecylthio, tetradecylthio, pentadecylthio, hexadecylthio, heptadesurio, octadecylthio, nonadecylthio, icosylthio groups and their derivatives .
  • the Cl-20 alkylsulfier group means methylsulfier, ethyls norefininore, propinolesnorefininore, butinoresnorefininore, pentinoresnorefininore, hexinolesnorephi- Nore, Heptinoles Norefi, Otacinoles Norefi Nore, Noninoles Norefi Nore, Decyl Sulfiel, Undecyl Sulfiel, Dodecyl Sulfiel, Tridecyl Sulfiel, Tetradecyl Sulfiel, Pentadecylsulfyl, hexadecylsulfinyl, heptadecylsulfyl, octadecylsulfyl, nonadecylsulfyl, icosylsulfyl groups and isomers thereof.
  • the C2-20 alkenylsulfier group means etulsulfuryl, propeninores norefininore, buteninoresno refininore, penteninores norefininore, hexenoles norefininore, heptenoles Norefininore, Otateninoresnorefininore, Noneninoresnorefininore , Decenyl sulfier, undecenyl sulfier, dodecenyl sulfiel, tride senino lesno refininore, tetra deceno lesno refininore, pentadecenino lesno refininore, hexadecenyl Rufiel, heptadecenyl sulfier, octadecenyl sulfier, nonadecenyl sulf
  • the C2-20 alkylsulfier group means ethylsulfuryl, propyninolesnorefininore, butyninoresnorefininore, pentininoresnorefininore, hexnolesnorefininore, hepthi Ninoles Nolefininore, Talentininores Norefininore, Nonininores Norefininore, Decyl Sulfil, Undecyl Rusulfil, Dodecyl Sulfinyl, Tride Shininoles Norefininore, Tetradecinole Nosino Refininore , Pentadecininoresnorefininole, hexadecylsulfil, heptadesursulfil, octadecylsulfil, nonadecylsulfil, icosinylsulfier group and their isomers
  • the Cl-20 alkylsulfol group means methylsulfol, ethylsulfoninole, propinolesnorehoninore, butinolesnorehoninore, pentinoresnorehoninore, hexinolesnorenoninore , Heptinores norehoninore, octinores norehoninole, noninores norehoninole, decinores nole hole, undecyl sulfol, dodecyl sulfol, tridecyl sulfol, tetradecylsulfonyl, pentadecyl sulfone -Hexadecylsulfol, heptadecyl snorehoninore, octadesinolesnorehoninore, nonadecin
  • the C2-20 alkenylsulfol group refers to etulsulfol, probenolesnorenore, buteresnorenore, pentenorenorehoninore, hexenorenorenoninore, Hepteninoles Norehoninore, Tayteninores Norehoninore, Noneninoles Norehoninore, Teseninoles Norehoninore, Undense Nolesnore Nore, Dodeceninores Noreno Nore, Tridece Nolesnore Nore, Tetradecer Pentadecenyl sulfone, hexadecyl sulfone, heptadecenyl sulfone, octadecyl sulfone, nonadecyl sulfole, icosenyl sulfole group and is
  • C2-20 alkylsulfol group means ethylsulfol, propylene.
  • the Cl-20 acyl group means methanol, ethanol, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl, nonanoyl, decanol, undecanol, dodecanoyl, tridecanoyl, tridecanoyl, tridecanoyl, tridecanoyl, Heptadecanol, Octadecanol, Nonadecanol, Icosanol groups and their isomers.
  • the Cl-20 acyloxy group means methanoyloxy, ethanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanooxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, otanoyloxy, nonanoyloxy, decanoxydeoxy, decanoxydeoxy Nyloxy, tridecanoxy, tetradecanoxy, pentadecanoyloxy, hexadecanoyloxy, heptadecanoxy, hectadecanoxy, nonadecanoxy, icosanoxy Groups and their isomers.
  • the mono (Cl-8 alkyl) amino group means a methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino-containing heptylami-containing octylamino group and isomers thereof.
  • the di (Cl-8 alkyl) amino group includes a dimethylamino-containing diethylamino-containing dipropylamino-containing dibutylamino, a methylethylamino-containing methylpropylamino-containing pyramino group, and isomers thereof.
  • halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • the bond means that the bond is directly bonded without interposing another atom.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 10 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the number of 1, 2 cyclopentylene atoms is 2, and the number of 1, 3 cyclopentylene atoms is 3.
  • the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” include, for example, an optionally substituted Cl-10 alkylene group, a C2-10 alkylene group, a C2-10 alkylene group, a substituted group.
  • the heterocyclic ring which may be selected) One group isotropic force is also selected.
  • the number of main chain atoms is 1 to 4: L0 divalent group or the like, which also has a combination force of 1 to 4.
  • the Cl-10 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene and isomers thereof.
  • the C2-4 alkylene group includes ethylene, trimethylene, tetramethylene groups and isomers thereof.
  • the C2-10 alkylene group means an etylene, a probelene, a buterene, a pentylene, a hexylene, a heptylene, an otaterene, a none-lene. , Deselen groups and isomers thereof.
  • the C2-10 alkylene group means ethylene, propylene, petitylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, norlene, decylene. -Len group and isomers thereof.
  • a spacer having 1 to 9 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 9 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized. For example, 1,2 cyclopentylene is counted as 2, and 1,3 cyclopentylene is counted as 3.
  • spacer with 1-9 main chain atoms For example, an optionally substituted Cl-9 alkylene group, a C2-97 alkylene group, a C2-9 alkylene group, an optionally substituted nitrogen atom (—NH—), —CO—, —O —, — S one, —SO—, —SO —, one (optionally substituted carbocycle) —, (even substituted)
  • One group isotropic force A divalent group having 1 to 9 atoms in the main chain which can be selected from 1 to 4 combination forces.
  • the Cl-9 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene group and isomers thereof.
  • C2-9 ano-alkylene group refers to etylene, probelene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, otaterene, nonenelen group and the like. Is an isomer.
  • the C2-9 alkylene group means ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene group and These isomers.
  • a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 8 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized. For example, 1,2 cyclopentylene is counted as 2, and 1,3 cyclopentylene is counted as 3.
  • spacer having 1 to 8 atoms in the main chain examples include, for example, an optionally substituted Cl to 8 alkylene group, an optionally substituted C2 to 87 alkene group, and a substituted C2-8 alkylene group, optionally substituted nitrogen atom (one NH-), one CO, one O, one S-, one SO, one SO-, one (substituted)
  • Optionally carbocyclic ring), (optionally substituted heterocyclic ring), 1 group, optionally substituted 1, 2, 4 oxadiazole group isotropic force is also selected.
  • Examples thereof include a divalent group having 1 to 8 atoms in the main chain.
  • the Cl-8 alkylene group is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 anoalkylene group refers to etylene, probelene, butylene, Penterene, hexylene, heptylene, otaterene groups and isomers thereof.
  • the C2-8 alkylene group refers to ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene and isomers thereof. is there.
  • a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 7 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • 1,2 cyclopentylene is counted as 2
  • 1,3 cyclopentylene is counted as 3.
  • the “spacer having 1 to 7 atoms in the main chain” include, for example, an optionally substituted Cl-7 alkylene group, a C2-77 alkylene group, a C2-7 alkylene group, and a substituted group. Nitrogen atom (—NH—), —CO—, —O—, —S —SO—, —SO (optionally substituted carbocycle) —, (optionally substituted)
  • a good heterocycle a group, an optionally substituted 1, 2, 4-oxadiazol group, and the like. Also selected is a divalent group having 1 to 7 atoms in the main chain, which also has 1 to 4 combined forces. Can be mentioned.
  • the Cl-7 alkylene group is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene group and isomers thereof.
  • the -len group is an ethylene, a probelene, a buterene, a pentylene, a hexylene, a heptylene group or an isomer thereof.
  • the C2-7 alkylene group includes ethylene, propylene, petitylene, pentylene, hexylene, heptylene and isomers thereof.
  • R 3 represents the same meaning as described above. ), (10) tetrazolyl group and the like.
  • a ring optionally having a substituent in which one atom of a spacer represented by X is combined with a substituent of ring B is represented by X.
  • One spacer atom and ring A “substituent, may be a ring” formed by one of the substituents of B being joined together.
  • the “ring having a substituent may be a ring” has the same meaning as the above-mentioned “a cyclic group further having a substituent.
  • the “optionally substituted ring” in which one atom of the spacer represented by Y is combined with the substituent of ring B is the spacer represented by Y.
  • a ring having one substituent and one of the substituents of ring B formed together is a ring.
  • the “ring having a substituent may be a nitrogen-containing heterocyclic ring having a substituent”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “nitrogen-containing heterocycle having a substituent” include, for example, “including one nitrogen atom, and further oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur nuclear power”. And a 3 to 15-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 4 heteroatoms, which are also selected.
  • a “3- to 15-membered heterocycle containing 1 nitrogen atom and further containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power” includes 1 It contains a nitrogen atom and further contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, but is partially or fully saturated! Included are 3-15 membered monocyclic or polycyclic heterocyclic aryl, spiro-bonded polycyclic heterocyclic ring and bridged polycyclic heterocyclic ring.
  • the “9 to 15-membered polycyclic heterocycle” may contain “one nitrogen atom, and may further contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur nuclear power”. , 9- to 15-membered polycyclic heterocycle, which may be partially or fully saturated.
  • substituted represented by R 1 has the same meaning as the “substituent” in the above “optionally substituted”.
  • R 4 and R 4 -1 represent the same meaning as the “substituent” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” in the ring.
  • R 5 , R 5 — 1 and R 5 — 2 are each represented by Y: “one atom of the spacer is combined with the substituent of ring B and has a substituent. Or you can form a ring.
  • R 6 and R 7 and the carbon atom to which they are bonded together represent “having a substituent, which may be a ring” means the above-mentioned “further having a substituent, However, it represents the same meaning as “cyclic group”.
  • the ring A, ring B, X, Y, Z, All of the rings, groups and atoms represented by R 6 and R 7 are preferred. Preferred groups, preferred rings and preferred atoms are listed below, but all symbols used herein have the same meaning as the above symbols.
  • ring A is preferably “C3-15 carbocycle” or “oxygen atom, nitrogen atom” And sulfur nuclear power selected from 3 to 15-membered heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms, etc., more preferably “C3-7 monocyclic carbocycle” or “1 to 2 A 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing a nitrogen atom, one oxygen atom and Z or one sulfur atom ", particularly preferably a benzene or pyridine ring.
  • the "cyclic group" of the "cyclic group optionally having substituent (s)" of ring B is preferably "C3-15 carbocycle” and "3-15 membered heterocycle".
  • a ring, etc. more preferably, a “C5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring” and “a part containing 1-3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, Or a 5- to 12-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring which may be fully saturated, etc., particularly preferably a benzene, dihydronaphthalene, pyrazole, pyridine, benzothiophene ring and the like.
  • the "ring" in the "optionally substituted ring” represented by one atom of the spacer represented by Y together with the substituent of ring B is preferably Such as “a 3- to 15-membered heterocycle containing one nitrogen atom and further containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms”, etc. More preferably, it is a 9-15 membered polycyclic heterocycle which contains 1 nitrogen atom and may further contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms. Ring “and the like, particularly preferably tetrahydroisoquinoline, tetrahydro-carboline ring and the like.
  • X is preferably an optionally substituted Cl to 8 alkylene group, an optionally substituted C2 to 87 alkene group, CO—, —S—, —0, substituted 1, 2, 4 oxazodiol group isotopes are also selected 1 to 4 divalent groups having 1 to 8 atoms in the main chain, more preferably
  • Y is preferably an optionally substituted Cl-10 alkylene group, may be substituted, may be a C2-10 alkylene group, may be substituted! Nitrogen atom (NH—), —CO—, —O—, —S—, — (optionally substituted aziridine) —, — (optionally substituted azetidine), (optionally substituted) Pyrrolidine) 1, (optionally substituted piperidine) —, — (optionally substituted piperazine) —, — (optionally substituted tetrahydropyridine) —group isotropic force is also selected 1 to It is a divalent group having 1 to 10 atoms in the main chain, which has a combination force of four, and more preferably —CH—NH— (CH 2) —, —CH
  • R 5 - - 2 2 2 2 2 2 cytidine 1 and R 5 -. 2 is a representative) such as defined above, and most preferably an CH (Azechijin).
  • the "protecting group" in "Protected! May be / is acidic group" of Z is preferably an optionally substituted Cl-20 alkyl group or the like.
  • Z is not protected Is also preferred.
  • R 1 is preferably a halogen atom, an optionally substituted Cl-8 alkyl group, an optionally substituted Cl-8 alkoxy group, and more preferably a chlorine atom, a fluorine atom, An ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a difluoromethoxy group, an isopropoxy group, or a sec-butoxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted Cl-8 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted Cl to 8 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 and R 4 - is preferably a 1, a hydrogen atom, a halogen atom, Cl ⁇ 8 alkyl Le group, Cl ⁇ 8 alkoxy, triflate Ruo Russia methyl, with triflate Ruo b methoxy group And more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group or the like.
  • R 5, R 5 - 1 and R 5 - is preferably a 2, a hydrogen atom, a halogen atom, Cl ⁇ 8 alkyl group, triflate Ruo Russia methyl group or a triflate Ruo b methoxy group, more preferably And hydrogen atom, chlorine atom, methyl group, trifluoromethyl group and the like.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, Cl ⁇ 8 alkyl group, optionally protected hydroxyl, optionally protected amino group, protected or unprotected hydroxyl A Cl-8 alkyl group substituted with a group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, or the like.
  • R 7 is preferably substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a Cl-8 alkyl group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, or an optionally protected hydroxyl group.
  • Cl-8 alkyl groups and the like more preferably a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, and the like.
  • R 6 and R 7 and the “optionally substituted ring” represented by the carbon atom to which R 6 and R 7 are bonded together are preferably “C 3-7 monocyclic carbon” Ring ”and the like, more preferably“ C3-7 monocyclic saturated carbocycle ”and the like, particularly preferably cyclopropane and cycline. Such as a robutane ring.
  • m is preferably 0, 1 or 2, and more preferably 2.
  • n is preferably 0 or 1, more preferably 1.
  • p is preferably 0, 1 or 2.
  • a compound of the general formula (I) containing a combination of the meanings listed above as a preferable group, a preferable ring and a preferable atom is preferable. More preferably, for example, the general formula (IA— 1)
  • m is preferably 2
  • the two R 1 groups may be the same or different.
  • the substitution positions are 2, 4, 3, 4 and 3, 5 are preferred, especially those substituted at the 2, 4 positions. Yes.
  • the compounds described in the examples, their salts, their N-oxides, their solvates, or their prodrugs are all preferred. Particularly preferably, 1 — ( ⁇ 6— [(2-methoxy-l-4-propylbenzyl) oxy] 1 methyl 3, 4 dihydrin 2 naphthalol ⁇ methyl) -3 azetidinecarboxylic acid, 1- ( ⁇ 6— [(4-Isobutyl 2 methoxybenzyl) oxy] 1 methyl 3, 4 dihydro 2 naphthalenyl ⁇ methyl) -3 azetidinecarboxylic acid, 1- ( ⁇ 6— [(4-isobutyl-3-methoxybenzyl) oxy ] 1-Methyl 3,4 dihydro-2-naphthalene ⁇ methyl) 3-azetidinecarboxylic acid, 1- ( ⁇ 6-— ((2-Ethoxy 4-isobutylbenzyl) oxy) 1-methyl-3,4 dihydro-2 n
  • the -len group, alkylene group, acyl group and acyloxy group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E-form, Z-form, cis-form, trans-form), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R-form, S-form, ⁇ -configuration, j8-configuration, Enantiomers, diastereomers), optically active isomers with optical activity (D-form, L-form, d-form, 1-form), polar isomers by chromatographic separation (high-polar isomer, low-polar isomer), equilibrium compounds, rotamers, All of these mixtures and racemic mixtures are included in the present invention. In the present invention, all isomers of tautomers are also included.
  • the compounds having the respective steric configurations described above are not limited to substantially pure and single compounds, and any compound that preferentially includes the three-dimensional structure may be used.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salts).
  • Tetraptyl ammonium salts etc.
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, almine Salts of ginine, N-methyl-D-dalkamine, etc., acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic Acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, Phenate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, darconate,
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • the quaternary ammonium salt represents a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is quaternized with an R ° group.
  • the R ° group may be substituted with a phenyl group, and may represent a C1-8 alkyl group.
  • the N-xoxide form of the compound represented by the general formula (I) represents an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the N-oxide form of the compound of the present invention is
  • the above-mentioned alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts may be used.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol and the like).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble, for example, monohydrate is preferred.
  • the solvates of the compounds of the present invention include the alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, and N oxide solvates of the compounds of the present invention. Is also included.
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above salt and the above solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I), its salt, its N-aged oxydide, and its solvate is converted into the compound represented by the general formula (I) by reaction with enzymes, gastric acid, etc. in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranyl, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group
  • the hydroxyl group is acylated, Alkylated, phosphorylated, borated compounds (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalloyed.
  • the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, Esterified, amidated compounds (for example, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, bivaloyl Oxymethyl esterification, ethoxycarbo-loxacetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo1, 3-dioxolene 4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonyl esterification, methylamidated compounds, etc.).
  • the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, bivaloyl Oxymethyl esterification, ethoxycarbo-loxacetyl esterification, phthalid
  • prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are physiological compounds as described in Yodogawa Shoten, 1990, “Development of pharmaceuticals”, Vol. 7, “Molecular design”, pages 163-198. It may be changed to a compound represented by the general formula (I) under conditions.
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 14 c, 35 s, 125 ⁇ , etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention, a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a compound of the present invention) Is a compound that is excellent in solubility and oral absorption, has long-term pharmacological activity (promoting action of lymphocytes and immunosuppressive action), is weakly inhibited by drug-metabolizing enzymes, and has low toxicity. These properties are the most important physical, chemical, and pharmaceutical properties required for development as pharmaceuticals, and the compounds of the present invention satisfy these conditions and have the potential to become highly superior pharmaceuticals. [See The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.] The Merck Manual of Ob Diagnosis 'and' Therapy (17th Edition), Merck & Co. Publishing .
  • the compound of the present invention has good solubility and oral absorption, long-term pharmacological activity, excellent safety, and particularly high safety index (SI).
  • SI high safety index
  • Usefulness as a medicinal product can be evaluated by the following experimental systems, methods described in biological examples, and methods that can be carried out by appropriately modifying them.
  • the fact that the compound of the present invention is kinetically superior in terms of, for example, the length of blood half-life, gastrointestinal stability, oral absorbability, no-availability, and the like is known methods such as It can also be easily evaluated by the method described in “Pharmaceutical Bioavailability (Science of Evaluation and Improvement)”, Hyundai Medical Co., Ltd., issued July 6, 1998.
  • test compound After stirring for 30 minutes at a constant temperature of 37 ° C, filter with a filter (in principle, DISMIC-13cp, cellulose acetate, hydrophilic, 0.20 m, advantec), and immediately filter the filtrate with an organic solvent (acetonitrile or Dilute twice with methanol) and stir.
  • a filter in principle, DISMIC-13cp, cellulose acetate, hydrophilic, 0.20 m, advantec
  • organic solvent acetonitrile or Dilute twice with methanol
  • Fasting beagle dogs receive pentagastrin (10 g / kg) by intramuscular injection (im), and 15 minutes later, each test compound is orally administered using water (20 mL) each (100 mg / kg). bo dy). After 15 minutes, pentagastrin (10 gZkg) is administered by intramuscular injection (i.m.). Blood was collected at 15, 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, and 7 hours after administration of the test compound, extracted with acetonitrile, and HPLC (internal standard Method) to measure the concentration of the compound in plasma. In addition, the area under the plasma concentration curve (AUC, / z g'minZmL) and the maximum plasma concentration (Cmax, ng / mL) can be determined using the obtained compound concentration in plasma.
  • AUC, / z g'minZmL area under the plasma concentration curve
  • Cmax maximum plasma concentration
  • the compound of the present invention has an immunosuppressive action.
  • the therapeutic effect of rejection on transplantation can be confirmed by transplantation models such as heart, kidney, liver, spleen, lung, bone marrow, and skin.
  • transplantation models such as heart, kidney, liver, spleen, lung, bone marrow, and skin.
  • a heart transplant model is shown below.
  • Experimental allergic meningitis is developed using various antigens such as spinal cord, MBP (myelin basic protein) and i ⁇ MOGAmyelin oligodendrocyteglycoprotein (Lewis foot).
  • MBP myelin basic protein
  • MOGAmyelin oligodendrocyteglycoprotein Lewis foot.
  • the therapeutic or prophylactic effect can be measured by comparing a group in which the test compound is orally administered with a group in which the test compound is not administered.
  • HEK293 cells overexpressing human ether-a-go-go-relatedgene (hERG) according to the report of Zou et al. (Biophys. J.), 74, pp. 230-241 (1998)) Used to maximize the hERG I current induced by the repolarization pulse following the depolarization pulse.
  • Kr Measure the large tail current using the patch clamp method, and calculate the rate of change (suppression rate) 10 minutes after application of the test substance to the maximum tail current before application of the test substance.
  • the effect of the test substance on the hERG I current can be evaluated based on this inhibition rate.
  • the name of the compound of the present invention is IU
  • the compounds of the present invention can be prepared by known methods such as WO02 / 092068 pamphlet, Synthetic Commun., 33 ⁇ , 19, 3347 (2003), Comprehensive “Organic” Transformations (No. 2nd edition) (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ecu) (Ricnard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)), etc. It can be produced by using a method according to it, or a method described in the examples as appropriate and combined. In each of the following production methods, the raw material mixture may be used as a salt. As such a salt, those described as the salt of the compound represented by the general formula (I) are used.
  • the compound of the present invention can be produced by the methods described in [A] to [H] below.
  • This Mitsunobu reaction is publicly known.
  • an organic solvent diichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • an azo compound jetyl carbonate diethyl (DEAD), azodicarboxylate diisopropyl, 1 , 1 '(azodicarbol) dipiperidine, 1,1, -azobis (N, N-dimethylformamide), etc.
  • phosphine compounds triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine) Etc.
  • a protective group of a carboxyl group, a hydroxyl group, a hydroxamic acid, a sulfonic acid, a boronic acid, a strong rubamoyl group, a sulfamoyl group, a phosphonic acid, a phosphoric acid, or a tetrazolyl group can be carried out by a known method, Described in Z, or Protective uroups in Organic Synthesis (by TW reene, John Wiley & Sons Inc, (1999)). This can be done using any other method.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively removed.
  • [0129] The compound represented by the general formula (1—1—A) includes the compound represented by the general formula (2) and the general formula (4)
  • L is a halogen atom, methanesulfuroxy group (OMs group), toluenesulfuroxy group (OTs group), trifluoromethanesulfuroxy group (OTf group), alkylthio group, alkylsulfiel group, alkyl Represents a leaving group such as a sulfol group or a hydroxysulfol group, and other symbols have the same meanings as described above), or a compound represented by the general formula (5)
  • This etherification reaction is known, for example, in an organic solvent (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.) Hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) , Cesium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof, and the reaction is carried out at about 0 to: L00 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed according to the method described above.
  • R 1Q2 is a hydrogen atom or a force that represents a substituent, and one spacer atom represented by Y 2 is bonded to R 1Q2 and has a substituent.
  • R 1Q2 is a hydrogen atom or a force that represents a substituent
  • one spacer atom represented by Y 2 is bonded to R 1Q2 and has a substituent.
  • a heterocycle containing at least one nitrogen atom May be formed.
  • This reductive amination reaction is publicly known, for example, an organic solvent (N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, etc. alone, or a mixed solvent in which any of a plurality of solvents also has arbitrary ratio power).
  • an organic solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, etc. alone, or a mixed solvent in which any of a plurality of solvents also has arbitrary ratio power).
  • ⁇ 1 and ⁇ 6 independently represent a bonder or a spacer having 1 to 9 atoms in the main chain (however, the total number of main chain atoms in ⁇ 1 and ⁇ 6 ) Is not to exceed 9.), all symbols have the same meanings as described above), ie compounds of the general formula (I 1 C)
  • This alkylation reaction is known, for example, in an organic solvent (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.) Hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) , Cesium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof, or a mixture thereof, and the reaction is performed at about 0 to: LOO ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed according to the method described above.
  • Y 4 represents a bonder or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain
  • R 1Q3 , R 1M and R 1Q5 each independently represents a hydrogen atom or a substituent; Represents the same meaning as described above), that is, the compound represented by the general formula (I 1 D)
  • the addition reaction of this amine is known, for example, a base (diisopropyl ether) in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethy carten etc.) or without solvent.
  • a base diisopropyl ether
  • organic solvent eg, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethychetan etc.
  • the reaction is carried out at about 78 ° C. to reflux temperature in the presence or absence.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be carried out according to the method described above.
  • Z represents an optionally protected hydroxyl group
  • Y represents
  • Y represents a bonder or a spacer having 1 to 9 atoms in the main chain.
  • the compound represented by formula (1) is a carboxyl group which is produced by the above-described method and Z may be protected, that is, the compound represented by the general formula (1-1)
  • R 1U1 represents a hydrogen atom or a protecting group (wherein the protecting group has the same meaning as the “protecting group” in the “optionally protected carboxyl group” of the Z group); The symbol of represents the same meaning as above.)
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to a reduction reaction and introducing a protecting group as necessary in the next step.
  • This reduction reaction is publicly known, and is carried out in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) with a reducing agent (lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borane-pyridine complex). , Borane-tetrahydrofuran complex, etc.) in the presence of about 10 ° C. to reflux temperature.
  • a reducing agent lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borane-pyridine complex.
  • Borane-tetrahydrofuran complex, etc. in the presence of about 10 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction of introducing a protecting group into a hydroxyl group was carried out by the method described in Protective Group-in-Organic Synthesis (TWureene ⁇ -, John Wiley & Sons Inc, (1999)). Can be used.
  • R “ 1 and R 1 are each independently a hydrogen atom or a protecting group (wherein the protecting group is a” protecting group “in the” protected! Hydroxamic acid "of the Z group). And the other symbols have the same meaning as described above.)
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidyl reaction, and then deprotecting the protecting group as necessary.
  • This amidyl reaction includes, for example, (1) a method using an acid, a ride, (2) a method using a mixed acid anhydride, and (3) a method using a condensing agent. Specifically, these methods are described below.
  • a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent.
  • Acid halides (oxalyl chloride, thioyl chloride, etc.) are reacted at about -20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylamine, dimethylaminopyridine). , Diisopropylethylamine, etc.) in the presence of amines and organic solvents (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.)
  • the reaction is carried out at a temperature of 40 ° C.
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • an alkaline aqueous solution sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide aqueous solution, etc.
  • the method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, and a base (pyridine, triethylamine, In the presence of dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.), acid chlorides (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or acid derivatives (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) And the resulting mixed anhydride is mixed with an organic solvent (chloroform form, dichloromethane, In ethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) by reacting with amine at about 0-40 ° C.
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl
  • a method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with a base (pyridine, pyridine, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in an organic solvent or without solvent.
  • a base pyridine, pyridine, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • This tetrazole ring formation reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, etc.) in an azide compound (azido sodium, azide trimer). Tilsilyl, tributyltin azide, etc.) in the presence of about -10 to 150 ° C.
  • the compound represented by the formula is produced by the method described above, and Z is a hydroxyl group, that is, a compound represented by the general formula (1-1-2)
  • reaction and oxidative reaction of this alcohol compound with a dialkyl phosphoramidite toy compound are known and are carried out in an organic solvent (for example, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, etc.).
  • organic solvent for example, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, etc.
  • tetrazole it is reacted with a dialkyl phosphoramidite compound (eg, dibenzylphospholoamidite, N, N jetinorey 1,5 dihydro-2,4,3 benzodioxaphosphine 3-amamine, etc.) and then oxidized.
  • an agent for example, metabenzoic perbenzoic acid, iodine, hydrogen peroxide, etc.).
  • This reduction reaction is also known, for example, a solvent [ether type (tetrahydrofuran, dixanthane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.) , Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrinoles (acetonitrinol, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more thereof]
  • Catalyst (Palladium—carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, platinum carbon, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, ASCA-2 catalyst (manufactured by ENC Chemcat Co., Ltd., 4.5% palladium on activated carbon—0.5 % Platinum catalyst, fine chemical, October 1, 2002,
  • [H-2] A compound of the general formula (1-5—H) wherein R 2 and R 3 are other than a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula (I 5— H-2)
  • R 2H — 2 and R 3H — 2 represent the same meaning as R 2 and R 3 , except that they do not represent hydrogen atoms.
  • This reaction is known and is carried out by reacting in an organic solvent (tetrahydrofuran, methylene, etc.) in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, butyllithium) at about ⁇ 78 ° C. to 40 ° C.
  • organic solvent tetrahydrofuran, methylene, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, butyllithium
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (16) used as a raw material can be easily produced by a known method with known force.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • reaction product is subjected to usual purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography (HPLC) using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, ion exchange resin, scavenger resin, column chromatography or washing, recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography (HPLC) using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography. It can be purified by a method such as chromatography, ion exchange resin, scavenger resin, column chromatography or washing, recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention has a sufficiently low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compound of the present invention is a compound having the ability to bind to the S1P receptor (in particular, EDG-1, EDG-6 and Z or EDG-8, preferably EDG-1 and Z or EDG-6), Mammals (eg, humans, non-human animals, eg, monkeys, hidges, ushis, horses, inu, Cats, rabbits, rats, mice, etc.), transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease (eg, acute graft-versus-host disease found in bone marrow transplants, etc.), autoimmune diseases (eg, Systemic lupus erythematosus, Behcet's disease, scleroderma, nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, muscular dystrophy, Multiple sclerosis, etc.), allergic diseases (eg,
  • cardiovascular diseases e.g. ischemia-reperfusion injury, arteriosclerosis, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, diabetic neuropathy, Acute heart failure, angina pectoris, etc.
  • various edema diseases resulting from abnormal blood permeability e.g.
  • the compound of the present invention is useful not only in vivo but also in vitro as a preparation agent such as a cell differentiation promoter.
  • the compound of the present invention or a combination agent of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but it is usually administered orally once to several times a day in the range of lng to lOOmg per adult. Or a parenteral dose of 1 to several times a day in the range of O.lng to 10 mg per adult or continuous intravenous administration in the range of 1 to 24 hours per day Is done.
  • the dose varies depending on various conditions, so a dose smaller than the above dose may be sufficient, or when administration beyond the range is necessary. Mame.
  • a solid preparation for internal use for oral administration a liquid preparation for internal use, an injection for parenteral administration, and an external preparation Used as suppositories, suppositories, eye drops, inhalants and the like.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, intraoral patches, orally disintegrating tablets.
  • one or more active substances can be used as is, or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose).
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances with excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate) Etc.), disintegrants (starch, L-hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling agents (hydroxypropyl senorelose, Hydroxypropinoremethinoresenololose, carboponole, canoleboxoxymethinocellulose, polybulal alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., swelling aids (dulose, funolectus, mannitole, xyli Tonole, erythritole, manoletoso
  • the intraoral patch is manufactured according to a known method.
  • one or more active substances with excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate) Etc.), disintegrants (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium fibrin glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (hydroxypropyl senorelose, hydroxypropiyl) Noremechinoresenorelose, carboponole, canoleboxoxymethinocellulose, polybulal alcohol, xanthan gum, guar gum, etc., adhesion aids (dulose, funolectose, mannitole, xylito) -Noreth, erythritol, manoleose, trenorose, phosphate
  • the intraoral quick disintegrating tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances can be used as they are or as a coating agent suitable for raw powder or granulated raw powder particles (ethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, acrylic acid Methacrylic acid copolymer, etc.), active materials coated with plasticizers (polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.), excipients (latatose, mannitol, dalcose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.) ), Binders (hydroxypropyl cellulose, polypyrrole pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (starch, L-hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cross force) Lumellose sodium, calcium calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), dispersion aids (glucose, fructos, etc
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like that are commonly used can be added as necessary.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, Eye drops and nasal drops are included. These contain one or more active substances and are produced by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester), waxes (honey beeswax, whale wax, ceresin, etc.) ), Surfactant (polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.), higher alcohol (cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic serine, white Petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol) 1 oil, di
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.) , Surfactants (polyethylenestearic acid monopolyacrylate, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene alkyl) Ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents selected one or a mixture of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (strongline, zinc oxide, talc, calcium) , Magnesium, etc.), water, solubilizer, tackifier Agent, anti-rash agent power Selected one or a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acid, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. alone or in two or more types, It is prepared by suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays include buffers other than commonly used diluents that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, such as sodium chloride salt, kenic acid. Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in the solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • Ophthalmic solutions for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, use-dissolving ophthalmic solutions, and eye ointments. These eye drops are manufactured according to known methods. Built. For example, one or more active substances can be dissolved, suspended or milked in a solvent. As the solvent for eye drops, for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oils) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (salt sodium, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (registered trademark), polyoxyl stearate 40 , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (salts, benzalcoum, parabens, etc.) are appropriately selected as necessary. . These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving in sterilized or aseptic sterilized purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents salt sodium, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (registered trademark)
  • polyoxyl stearate 40 Poly
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. The form to use may be sufficient. These inhalants are manufactured according to known methods. For example, in the case of inhalation solutions, preservatives (salts such as benzalcoum, parabens, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonic agents (salts sodium) , Concentrated glycerin, etc.), thickener (cariboxyvinyl polymer, etc.), absorption enhancer, etc., as necessary.
  • preservatives salts such as benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents such as sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonic agents salts sodium
  • thickener cariboxyvinyl polymer, etc.
  • absorption enhancer
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders denpun, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives
  • preservatives (Salt-bensal-comb, noben, etc.)
  • absorption enhancer etc.
  • a nebulizer one atomizer, one nebulizer
  • a powder drug inhaler is usually used when administering a powder for inhalation.
  • Other compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods. .
  • the compound of the present invention comprises
  • it may be administered as a concomitant drug.
  • the combined use of the compound of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be in the form of administration in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration with a time lag are included.
  • administration at a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method is the same or different.
  • concomitant drugs of the other compounds that complement and Z or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention are not limited to those exemplified herein.
  • combinations of other drugs that supplement and enhance or enhance the prevention or Z or therapeutic effect of the compounds of the present invention are those that have been found so far based on the mechanism described herein. This includes what will be found in the future.
  • Diseases that exert preventive and Z or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant agents are not particularly limited, and may be any diseases that complement and / or enhance the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • other immunosuppressive drugs antibiotics as other drugs used to prevent rejection of transplantation, which is a disease involving EDG 1 and Z or EDG 6, and to supplement and supplement Z or enhance therapeutic effects Etc.
  • autoimmune diseases include steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) , Slow-acting antirheumatic drugs), other immunosuppressive drugs, T cell inhibitors, anti-inflammatory enzymes, cartilage protective drugs, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, IL-1 inhibitors, IL 6 inhibitors (Including protein preparations such as anti-IL 6 receptor antibodies), TNFa inhibitors (including protein preparations such as anti-TNFa antibodies), interferon gamma agonists, phosphogesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors It is done.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs
  • DMARDs slow-acting antirheumatic drugs
  • other immunosuppressive drugs include T cell inhibitors, anti-inflammatory enzymes, cartilage protective drugs, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, IL-1 inhibitors,
  • allergic diseases for example, prevention and acupuncture or treatment supplements for atopic dermatitis And z or other drugs for enhancement include, for example, immunosuppressants, steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, antiallergic drugs, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin Preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • drugs for enhancement include, for example, immunosuppressants, steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, antiallergic drugs, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin Preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • immunosuppressive drugs include azathioprine (trade names: Imran, azanine), mizoribine (trade names: predinin), methotrexate (trade names: methotrexate, rheumatrex), and mofethyl mycofenolate (trade name: Celcept), Cyclophosphamide (trade name: Endoxan P), Cyclosporin A (trade name: Neoral, Sandimiyun), Tacrolimus (F K506, Trade name: Prograf), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus (Product name: Sartican) , Prednisolone (trade name: Predonin), Methylprednisolone (trade name: Medrol), Orthoclone ⁇ 3 (Product name: Moronab CD3), Anti-human lymphocyte globulin (ALG, Trade name: Aalbrin), Deoxyspargarine ( DSG, dasperimus hydrochloride, trade name Scan path - Jin), and the
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astrolosulfate Examples include mycin and ceftametopivoxil hydrochloride. Examples of inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, ceftametopivoxil hydrochloride, and the like.
  • steroidal drugs include topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluosinode, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflupre Donato, pudesodium, diflucortron valerate, amsinode, harcinodo, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, valeric acid Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, clobetas
  • Examples thereof include triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include: beclomethasone propionate, flutizone propionate, budezode, fluesolide, triamcinolone, ST-126P, ciclesodo, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate. , Deflazacoat, methylpred-zolonesleptinate, methylpred-zolone sodium succinate, and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin dialuminate, diflu-sal, indomethacin, spout fen, uenamate, dimethyl isopropylazulene, bufuexamac , Fenolebinac, Diclofenac, Tolmetine sodium, Crinolyl, Fenbufen, Napumetone, Promethascin, Indomethacin, Farnesyl, Acemetacin, Progouracacine maleate, Amphenac sodium, Mofezolac, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen Picconol, Naproxenol Flurbiprofen, flurbiprofen axetil, ketoprofen, fenoprofen calcium, thiaprofen, oxaprozin, pranoprofen , Loxopro
  • NSAIDs include,
  • Disease-modifying anti-rheumatic drugs include, for example, gold thioglucose, gold sodium thiomalate, auranofin, actarit, D-pice lice Preparations, oral benzaritoni sodium, bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfaviridine, methotrexate, leflunomide and the like.
  • anti-inflammatory enzyme examples include lysozyme chloride, bromelain, pronase, serrapeptase, streptokinase and streptodornase combination agent, and the like.
  • cartilage protective agents include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, polysulfate glycosaminodarlican, and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor antagonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), TX receptors (TP), etc. Can be mentioned.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridine, mesalazine, olsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, calpe mouth phene, diphenpyramide, flunoxaprofen , Flurbiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piproxene, piroxicam, piroxicam beta detas, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, pranoprofen, etc.
  • IL-1 inhibitors include anakinra.
  • IL-6 inhibitors include MRA and the like.
  • TNFa inhibitors include infliximab, adalimumab, etanercept, and the like.
  • Phosphodiesterase inhibitors include, for example, PDE4 inhibitors rolipram, siromirast (trade name arifuguchi), Bayl9-8004, NIK-616, oral flumilast (BY-217), cypamphyrin (BRL-61063) , Azozolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126 and the like.
  • mediator release inhibitors examples include tralast, sodium cromoglycate, Examples include amlexanox, lebilinast, ibudilast, dazanolast, and pemirolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latazine , Death mouth latazine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone mouthate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and ataribastine.
  • the compound of the present invention is a compound having an ability to bind to an S1P receptor (particularly EDG-1, EDG-6 and Z or EDG-8), and is therefore a mammal (eg, human, non-human animal, eg For example, in monkeys, hidges, rabbits, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.), rejection in transplantation, abolition of transplanted organs, graft-versus-host disease (eg, bone marrow transplantation, etc.) Acute graft-versus-host disease), autoimmune diseases (eg systemic lupus erythematosus, behcet's disease, scleroderma, nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, Crohn's disease, autoimmune hemolytic anemia, Idiopathic thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, muscular dystrophy, multiple sclerosis, etc.), allergic diseases (eg, a), a
  • the solvent in Katsuko shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the ammonia water used for TLC was 28% ammonia water.
  • the solvent in the box indicated at the NMR site indicates the solvent used for the measurement.
  • the powder X-ray diffraction spectrum was measured under the following conditions.
  • the relative intensity shown in the table is the ratio when the largest peak is 100%.
  • Differential scanning calorimetry (DSC) was measured under the following conditions.
  • DSC 822e manufactured by METTLER TOLEDO
  • Sample cell Aluminum open cell
  • Argon gas flow rate 40 mL / min
  • Temperature increase rate is described in each example.
  • N, N dimethylformamide (60 mL) was added dropwise to phosphorus oxychloride (26.7 g) at 0 ° C. and stirred for 20 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., poured into ice, allowed to stand for a while, and then extracted with a mixed solvent of hexyl acetate (1: 2).
  • the organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried and concentrated.
  • the obtained solid was washed with tert-butyl methyl ether to obtain the title compound (19.9 g) having the following physical property values.
  • Example 4 6-hydroxy-1-methyl-3.4 dihydronaphthalene-2-carboalthioanol (35 mL) was added trifluoroacetic acid (140 mL) at 0 ° C., and the compound prepared in Example 3 (9.17 g) was added little by little and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was placed on ice, 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added, and washed with tert-butyl methyl ether.
  • Example 9 tert-butyl 4- (4. 4. 5. 5-tetramethyl- 1.3.2 dioxaborolane 2 yl) 3.6 dihydro-1 (2H) pyridinecarboxylate
  • Example 14 Using the compound prepared in Example 14 instead of the compound prepared in Example 11, the same operation as in Example 12 was carried out, and the resulting compound was converted into di-tert-butyl di- A protective reaction was carried out using carbonate to obtain the title compound having the following physical properties.
  • ASCA-II catalyst (4.5% palladium-0.5% platinum Z carbon) (140 mg) in an argon gas atmosphere in a methanol / ethyl acetate mixed solution (4: 1, 5 mL) of the compound (290 mg) prepared in Example 15 was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred under a hydrogen gas atmosphere for 3 hours.
  • the mixture was replaced under an argon gas atmosphere.
  • the mixture was filtered using Celite (trade name), and the filtrate was concentrated.
  • Example 17 tert-butyl 2- (3 tert-butoxy-3-oxopropyl) 7- (3 phenylpropoxy) -1,2,3.4-tetrahydro-9H- ⁇ -carboline-9 carbosylate
  • Example 16 To a solution of the compound (112 mg) prepared in Example 16 in anhydrous tetrahydrofuran (2.0 mL) was added 3 phenol propane-1-ol (0.074 mL), 1, 1, monoazobi in an argon gas atmosphere.
  • Example 21 i4— “5— (4 Isobutylphenyl) 1. 2. 4 oxadiazol 3 yl ⁇ methanol ⁇ methanol
  • Example 20 The compound prepared in Example 20 was dissolved in N, N dimethylformamide (60 mL). To this solution was added 4 isobutylbenzoic acid (6.7 g), 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (7.28 g), and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (5.1 g) at room temperature. It was. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then stirred at 140 ° C for 2 hours. Water (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with an ethyl acetate-hexane mixture (10: 1).
  • the extract was washed successively with 0.5 mol ZL hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • the obtained solution was washed successively with 0.5 mol ZL potassium hydrogen sulfate aqueous solution, lmol / L hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 24 tert-butyl 3- (3-oxo-1-piperidinyl) propanoate
  • Example 25 tert-butyl 3— ⁇ 3— “4 (3-phenylpropoxy) benzylidene ⁇ ⁇ 1
  • Example 6 Using the corresponding aldehyde compound in place of the compound produced in Example 5, the same operation as in Example 6 was carried out to obtain each compound having the following physical property values.
  • Example 26 (3): Methyl 1 1 “(6 ⁇ ” (2R) — 2— (4 Fluorobenzyl) 3 Methylbutyl oxy ⁇ 1 Methyl 3.4 Dihydronaphthalene 2 yl) Methyl azetidine 3 —Carboxylate

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Description

アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用なスフインゴシン 1 リン酸 (以下 S1Pと略記することが ある。 )受容体結合能を有する化合物およびそれらを有効成分とする医薬に関する。 さらに詳しく言えば、本発明は
(1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ、および
(2)前記一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物 、またはそれらのプロドラッグを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
[0002] 構造式を式 (A)に示すスフインゴシン 1 リン酸（S1P)は細胞内でのスフインゴ 脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフインゴシンキナーゼの作用で合成される 脂質であり、細胞間および細胞内のメッセンジャーとして働くことが提唱されている（Bi ochem. Pharm., 58, 201 (1999))。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
[0003] SIPの受容体としては、 Gタンパク共役型受容体の EDG— 1とその類縁分子である EDG— 3、 EDG— 5、 EDG— 6および EDG— 8 (それぞれ SIP、 SIP、 SIP、 S1 Pおよび SIPとも命名されている。）が知られており、これらは、リゾホスファチジン酸
4 5
(LPA)受容体である EDG - 2、 EDG - 4および EDG - 7とあわせて EDGファミリー と呼ばれている。 S1P受容体は S1Pと結合し、同受容体にカップリングした Gタンパク を介して細胞内にシグナルを伝える。 S1P受容体に結合しうる Gタンパクとしては G、 s
G、 G、 G 等が知られており、同受容体は細胞増殖亢進作用、細胞増殖抑制作 i q 12/13
用、細胞遊走作用、細胞遊走抑制作用等の応答に関与すると考えられている。
[0004] S1Pの生物学的作用として、インビトロ (in vitro)実験では平滑筋細胞や癌細胞の 運動抑制作用、血小板凝集作用、細胞遊走促進作用、細胞遊走抑制作用等が、ま たインビボ (in vivo)実験では血圧調節作用、血管新生促進作用、腎血流減少作用、 肺線維化抑制作用、リンパ球のリンパ器官へのホーミング促進作用等が知られてい る。このような様々な生理作用は、細胞膜に存在する S1P受容体を介して起こると考 えられている力 実際に S1P受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているの かは、一部を除 、てほとんど明らかにされて 、なかった。
[0005] 近年、 EDG—1のノックアウトマウスの研究から、 S1Pの血管新生作用が EDG— 1 を介している可能性が強く示唆された (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000))。したがって 、 EDG— 1ァゴ-ストは血管形成不全からくる疾患の治療薬として用いられる可能性 がある。例えば、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャ一病、糖尿病性 ニューロバチ一等の末梢動脈疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈 瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎等の炎症性疾患、各臓器の虚血性異常、血 液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患、例えば、心筋梗塞症、脳梗塞、狭心症 、 DIC (Disseminated intravascular coagulation:汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うつ 血性心不全、多臓器不全、輸血時の血液不適合によるショック等の予防および Zま たは治療薬として利用できる。また、角膜、皮膚、消化器等の創傷治癒の亢進薬、例 えば、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病の予防および Zまたは治療薬とし ても利用できる。その他、各種臓器移植に伴う術前、術後および Zまたは予後の血 管賦活薬、例えば、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器の生着 促進薬としても利用できる。
[0006] 一方、 EDG— 6は、脾臓、白血球、リンパ腺、胸腺、骨髄、肺等のリンパ系および造 血系の細胞および組織に局在して強く発現しており、炎症過程あるいは免疫系にお ける S1Pの作用に深く関わっている可能性が示唆された（Biochem. Biophys. Res. C ommun., 268, 583 (2000))。
[0007] また、 EDG— 6ポリペプチドあるいはそのホモログ力 EDG—1と同様に免疫調節 作用、抗炎症作用等に関与する可能性があり、それらが、自己免疫性疾患 (全身性 エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、筋ジストロフィー等） 、アレルギー性疾患 (アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリド 力イン等の麻酔薬等)アレルギー等）、喘息、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫 瘍 (ガン等)、白血病、動脈硬化、多臓器不全、虚血再灌流障害等の組織へのリンパ 球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合によるショック等の治療に利用できる可能 性が知られている。
[0008] 一方、 EDG— 8は神経細胞に多く発現することが知られていることから、各種神経 変性疾患 (例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎 縮性側索硬化症等)の治療に利用できる可能性が知られて 、る。
[0009] したがって、 EDG—1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8に作用する薬剤は、移 植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病 (骨髄移植等に見られる急 性移植片対宿主病等)、自己免疫性疾患 (全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、 重症筋無力症、筋ジストロフィー等）、アレルギー性疾患 (アトピー性皮膚炎、花粉症 、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギー等）、喘息、炎 症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍 (ガン等)、白血病、動脈硬化、多臓器不全、 虚血再灌流障害等の組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合による ショック、神経変性疾患 (例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ァルツハイ マー病、筋萎縮性側索硬化症等)等の予防および Zまたは治療薬として有用である と考えられる。
[0010] 近年、 EDG— 1ァゴ-ストが免疫抑制剤として有用であることが報告された力 ED G— 6ァゴ-ストまたはアンタゴ-ストが免疫抑制剤として有用であるとの記載は全く ない (特許文献 1参照)。
[0011] 一方、一般式 (S) [化 3]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Arsはフエ-ル基またはナフチル基を表し、 Asはカルボキシル基等を表し、 n は 2、 3または 4を表し、 R1Sおよび R2Sはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒ ドロキシ基、カルボキシル基、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Cl〜6 アルキル基または 1〜3個のハロゲン原子で置換されて!、てもよ!/、フエ-ル基を表し、 R3Sは水素原子、または 1〜3個のヒドロキシ基またはハロゲン原子で置換されていて もよい Cl〜4アルキル基を表し、それぞれの R4Sは独立してヒドロキシ基、ハロゲン原 子、カルボキシル基等を表し、 Csは Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、フエ- ル基等を表すかまたは存在しないものとし、 Bsはフエニル基、 C5〜16アルキル基等 を表す (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物、および一般式 (T )
[化 4]
Figure imgf000006_0002
[式中、 ArTはフエニル基またはナフチル基を表し、 A'はカルボキシル基等を表し、 m Tは 0または 1を表し、 ητは 0または 1を表し、 R1Tおよび R2Tはそれぞれ独立して水素原 子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子で置換されていても よい Cl〜4アルキル基またはフエ二ル基等を表し、 R3Tは水素原子、またはヒドロキシ 基またはハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、C1〜4アルキル基等を表し、それぞ れの R4Tはハロゲン原子、 Cl〜4アルキル基または Cl〜3アルコキシ基等を表し、 CT は Cl〜8アルキル基、 Cl〜8アルコキシ基、フエ-ル基等を表す力、または存在しな いものとし、 Βτはフエ-ル基、 C5 16アルキル基等を表す (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩およびその水和物が EDG— 1ァゴ- ストとして有用であることが開示されている (特許文献 2および特許文献 3参照)。 また、一般式 (Z)
[化 5]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R は Cl 8アルキル基、 Cl 8アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基また はトリフルォロメチル基を表し、環 Azは C5 7の単環炭素環、または 1 2個の窒素 原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 7員の単環へテロ 環を表し、 Ezは— CH― — O— — S または— NR6Z—を表し (基中、 R6Zは水素
2
原子または Cl 8アルキル基を表す。）、 R2Zは Cl 8アルキル基、 Cl 8アルコキ シ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 R3Zは水素原子また は Cl 8アルキル基を表し、 R42は水素原子または Cl 8アルキル基を表す力、 R2Z と R42は一緒になつて CH CH または CH = CH を表し、 GZは CONR7Z—
2 2
NR7ZCO SO NR7Z NR7ZSO CH NR7Z または一 NR7ZCH
2 2 2 2
—を表し (基中、 R7Zは水素原子、じ1 8ァルキル基等を表す。）、<32はじ1 4ァル キレン基等を表し、 pzは 0または 1 5の整数を表し、 qZは 4 6の整数を表し、 は 0 または 1 4の整数を表し、
[化 6] は一重結合または二重結合を表す。 ]
で示されるカルボン酸誘導体、それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩力 ¾ DG— 1ァゴニストとして知られている（特許文献 4参照)。
また、一般式 (Y)
Figure imgf000008_0001
[式中、環 AYは環状基を表し、環 BYはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し 、 XYは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 BYの置換基と一緒になつて、置換基 を有して!/、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表し、 YY は結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 ΒΥの置換基と一緒になつて、置換基を有 して 、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表し、 ΖΥは、 保護されていてもよい酸性基を表し、 ηΥは 0または 1を表し、 ηΥが 0の場合、 mYは 1 を表し、かつ R1Yは水素原子または置換基を表し、 nYが 1の場合、 mYは 0または 1〜 7の整数を表し、かつ R1Yは置換基 (mYが 2以上のとき複数の R1Yは同じでも異なって いてもよい。）を表すものとする。 ]
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが S1P受容 体結合能を有することが開示されて!ヽる (特許文献 5参照)。
[0014] 特許文献 1：国際公開第 03Z061567号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z062248号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03Z062252号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 02Z092068号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2005Z020882号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 免疫抑制剤は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患および Zまたは 移植に対する拒絶反応の予防および Zまたは治療に有用である。し力しながら、現 在用いられている免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬は、かなりの頻度で重 篤な副作用が発現することが知られている。また、既存の免疫抑制剤には薬効の持 続性が十分でないものも多い。そこで、免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬と して副作用の少ない、安全で、かつ代謝酵素に影響されず、薬効が十分に持続性す る新し ヽ薬剤が切望されて ヽる。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、医薬として有用なスフインゴシン 1 リン酸 (S1P)受容体結合能 を有する化合物について鋭意研究を行ったところ、意外にも本発明化合物が S1P受 容体 (特に、 EDG 1および Zまたは EDG 6)に対して強いァゴ-スト作用を示す ことを見出した。また本発明化合物の一部は EDG— 8ァゴ-スト作用を有することも 見出した。さらにこれらの本発明化合物が末梢血中のリンパ球数を減少させ、免疫抑 制作用を発現することを見出した。加えて本発明化合物の免疫抑制作用が 24時間 後も持続していることもあわせて見出した力 これは in vitroの活性からは全く予測で きないことである。また驚くべきことにこれらの本発明化合物は、複数の動物種におい て副作用がなく安全であることも見出し、本発明を完成した。
[0017] すなわち、本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000009_0001
(式中、環 Aは環状基を表し、環 Bはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、 Xは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて、置換基を 有して 、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表し、 Yは 結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて、置換基を有し て!、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表し、 Zは保護 されていてもよい酸性基を表し、 nは 0または 1を表す。ただし、 n力^の場合、 mは 1を 表し、かつ R1は水素原子または置換基を表し、 nが 1の場合、 mは 0または 1〜7の整 数を表し、かつ R1は置換基 (mが 2以上のとき複数の R1は同じでも異なって 、てもよ い。）を表す。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、また はそれらのプロドラッグ；
[2] Zが、（1)保護されていてもよいカルボキシル基、（2)保護されていてもよい水 酸基、（3)保護されていてもよいヒドロキサム酸基、（4)保護されていてもよいスルホン 酸基、（5)保護されていてもよいボロン酸基、（6)保護されていてもよい力ルバモイル 基、（7)保護されていてもよいスルファモイル基、（8)— P ( = 0) (OR2) (OR3) (基中 、 R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基を表し、または と R3が一緒になつて C2〜4アルキレン基を表す。）、または（9)テトラゾリル基である前 項 [1]記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらの プロドラッグ；
[3] Yが
[化 9]
Figure imgf000010_0001
(式中、炭素原子上または窒素原子上の置換基は、置換可能な任意の位置に置換 可能な任意の数だけ置換していてもよぐ右向き矢印は、 Zと結合するものとする。 ) である前項 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ；
[4] 環 Bが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環または置換基を有して 、てもよ!/ヽ ジヒドロナフタレン環である前項 [1]記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、そ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[5]
Figure imgf000011_0001
原子、 トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 Cl〜8アルコキシ基、または Cl〜8ァ ルキル基を表し、 pは 0または 1〜4の整数を表し (pが 2以上のとき複数の R4は同じで も異なっていてもよい。）、右向き矢印は、 Zと結合するものとする。）である前項 [1]記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッ グ；
[6]
[化 11]
Figure imgf000011_0002
(式中、すべての記号は前項 [1]および [5]記載と同じ意味を表す。）である前項 [1] 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ；
[7] Xが
[化 12] または 八
Figure imgf000011_0003
(式中、 R6および R7はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護されていて もよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、 Cl〜8アルキル基、または保護されて Vヽてもよ 、水酸基で置換された Cl〜8アルキル基を表し、または R6と R7およびそれら が結合する炭素原子が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、環を形成して ヽても よぐ
[化 13]
、、、、 は、 α配置に結合していることを表し、
[化 14]
は、 j8配置に結合していることを表し、右向き矢印は、環 Bと結合するものとする。）で ある前項 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、またはそ れらのプロドラッグ；
[8] Xが
[化 15]
Η3σ H H CH3 H3C CH3 ▽
^o、 >^ ^o、 ^o、 ^ ^ ^ ^ ^o、 または z 、
(式中、すべての記号は前項 [7]記載と同じ意味を表す。）である前項 [7]記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[9] Xが
[化 16]
H、 、、CH3
(式中、すべての記号は前項 [7]記載と同じ意味を表す。）である前項 [8]記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[10] 環 Aがベンゼンまたはピリジン環である前項 [1]記載の化合物、その塩、そ の N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[11] R1がハロゲン原子、 Cl〜8アルキル基、または Cl〜8アルコキシ基である前 項 [1]記載の化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらの プロドラッグ；
[12]
[化 17]
Figure imgf000013_0001
(式中、すべての記号は前項 [1]および [5]記載と同じ意味を表す。）である前項 [5] 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ；
[13] Zが保護されて 、てもよ 、カルボキシル基である前項 [ 12]記載の化合物、 その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[14] Xが
[化 18] 、CH3 O
^^°^ または ^
(式中、右向き矢印は、環 Bと結合するものとし、その他の記号は前項 [7]記載と同じ 意味を表す。）である前項 [12]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[15] 環 Aがベンゼンまたはピリジン環である前項 [12]記載の化合物、その塩、そ の N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[16] R1がハロゲン原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、または置 換基を有していてもよい Cl〜8アルコキシ基である前項 [12]記載の化合物、その塩 、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[17] 一般式 (IC 2)
[化 19]
Figure imgf000014_0001
(式中、すべての記号は前項 [1]および [5]記載と同じ意味を表す。）で示される化 合物である前項 [12]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ；
[18] 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4 イソブチル 2—メトキシベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒドロー 2 ナ フタレニル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4—イソブチル—3— メトキシベンジル）ォキシ ]—1—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） —3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2 エトキシ— 4—イソブチルベンジル）ォ キシ]—1—メチル—3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジン力 ルボン酸、 1 [ (6—{ [4 イソプロポキシー2 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキ シ } 1 メチル 3 , 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカル ボン酸、 1 [ (6—{ [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1 メチル —3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル)メチル ]—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 —クロ口 6— [ (2 メトキシ一 4 プロピノレべンジノレ）ォキシ] 3, 4 ジヒドロ 2— ナフタレ-ル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口一 6— [ (4—イソ ブチル 2—メトキシベンジル）ォキシ ]—3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） —3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (1—クロ口 6— { [ (2S)— 3— (2, 4 ジフルォ 口フエ-ル） 2—メチルプロピル]ォキシ } 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル）メチ ル ] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 [ (6— { [4 エトキシ 2 （トリフルォロメチル )ベンジル]ォキシ } - 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3— ァゼチジンカルボン酸、 1 （{6— [ (4ーェチルー 2—メトキシベンジル）ォキシ ]ー1 —メチル一 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ ] 1, 5 ジメチノレ一 3, 4— ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2, 4 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } - 1—クロ口 3, 4 ジヒドロ 2 ナフ タレ-ル)メチル ]—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2— (ジフルォロメトキシ )—4 プロピルベンジル]ォキシ }—1, 5 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ -ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [4—エトキシ 3 (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチ ル] 3 ァゼチジンカルボン酸、または 1一（ { 6— [ (2—メトキシ 6 プロピル 3 —ピリジ -ル)メトキシ]— 1, 5 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル )一 3 ァゼチジンカルボン酸である前項 [1]記載の化合物、その塩、その N—ォキ シド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[19] 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、または 1— [ (6 { [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1ーメチルー 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸である前項 [17]記載の化 合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
[20] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[21] EDG— 1ァゴ-スト、 EDG 6ァゴ-ストおよび Zまたは EDG 8ァゴ-スト である前項 [ 20]記載の医薬組成物；
[22] EDG—1ァゴ-ストである前項 [21]記載の医薬組成物；
[23] EDG—1、 EDG 6および Zまたは EDG 8が関与する疾患の予防およ び Zまたは治療剤である前項 [20]記載の医薬組成物；
[24] EDG— 1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8が関与する疾患が臓器、組織 および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾 患、喘息、多臓器不全、虚血再灌流障害、悪性腫瘍および Zまたは神経変性疾患 である前項 [23]記載の医薬組成物；
[25] 臓器、組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応が腎臓、肝臓、心 臓、肺、皮膚、角膜、血管、腱、骨、骨髄細胞、神経細胞および Zまたは脾島細胞の 移植に対する拒絶反応であり、自己免疫性疾患が膠原病、全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、肺線維症 および Zまたは肝線維症であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、花粉症およ び Zまたは食物アレルギーである前項 [24]記載の医薬組成物；
[26] 免疫抑制剤および Zまたはリンパ球減少作用剤である前項 [20]記載の医 薬組成物；
[27] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、 T細胞 活性ィ匕阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫 抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および 抗真菌薬力 選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医薬；
[28] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における EDG 1、 EDG 6および Zまたは EDG 8が関与 する疾患の予防および Zまたは治療方法；
[29] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体 、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における免疫抑制および Zまたはリンパ球減少方法；
[30] EDG— 1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8が関与する疾患の予防およ び Zまたは治療剤を製造するための前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、 その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用；
[31] 免疫抑制剤および Zまたはリンパ球減少作用剤を製造するための前項 [1] 記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用；および
[32] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体
、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
本明細書中、 S1Pとは、スフインゴシン一 1—リン酸（（2S, 3R, 4E)— 2 ァミノ一 3
—ヒドロキシォクタデカ— 4—ェ-ル—1—リン酸）を表す。また、 EDGとは、 Endotheli al Differentiation Geneを表し、 EDG— 1から EDG— 8までを総称していう。そのうち E DG— 1、 EDG— 3、 EDG— 5、 EDG— 6および EDG— 8 (別にそれぞれ SIP、 S1
1
P、 S1P、 S1P、および S1Pと命名されている。）を S1P受容体という。
3 2 4 5
[0019] 本明細書中、受容体結合能を有する化合物としては、ァゴニスト (作動薬'作動剤）
、アンタゴ-スト (拮抗薬.拮抗剤）およびインバースァゴ-ストが挙げられ、ァゴ-スト には、フルァゴ-スト、およびパーシャルァゴ-ストが含まれる。
[0020] 本発明中、 S1P受容体結合能を有する化合物としては、 EDG— 6ァゴニスト活性を 有して 、てもよ 、EDG— 1ァゴ-スト (作動薬.作動剤）および/または EDG— 1ァゴ 二スト活性を有して 、てもよ 、EDG - 6ァゴ-スト (作動薬 ·作動剤）が好まし!/、。
[0021] 本明細書中、 EDG— 1および Zまたは EDG— 6が関与する疾患としては、例えば 、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病 (骨髄移植等に見られる 急性移植片対宿主病等)、自己免疫性疾患 (全身性エリテマトーデス、関節リウマチ 、多発性硬化症、重症筋無力症、筋ジストロフィー等）、アレルギー性疾患 (アトピー 性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、薬物 (例えばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギ 一等)、喘息、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍 (ガン等)、白血病、動脈硬 ィ匕、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患、輸血時の血液不適合によるショック、急性心 不全、狭心症、脳卒中、外傷性傷害、遺伝病、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血 管炎、バージャ一病、糖尿病性-ユーロバチ一の末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、 腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解 離性大動脈瘤、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全、輸血時の血液不適合 によるショック、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、骨粗しょう症、線維症 (例 えば、肺線維症、肝線維症等)、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全また は腎糸球体硬化症等が挙げられる。また EDG— 1は各種臓器、組織および Zまたは 細胞の移植に伴う術前、術後および Zまたは予後の血管賦活、例えば、心移植、腎 移植、皮膚移植、肝移植等における移植臓器、組織および,または細胞の生着促 進にも関与している。
[0022] 本明細書中、 EDG— 8が関与する疾患としては、例えば、神経変性疾患等が挙げ られる。ここで、神経変性疾患とは、神経細胞の変性を伴う疾患をすベて包含し、そ の病因によって限定されるものではない。本発明における神経変性疾患には、神経 障害も含まれる。神経変性疾患として好ましくは、例えば、中枢神経の疾患であり、例 えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルッノヽイマ一病、ダウン症、筋萎縮性 側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、脊髄 小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ォリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底 核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体 病、線条体 黒質変性症、舞踏病 無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晚 発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マツカードジヨセフ病、 Pic k病、脳卒中（例えば、脳出血 (例えば、高血圧性脳内出血等）、脳梗塞 (例えば、脳 血栓、脳塞栓等)、一過性虚血発作、クモ膜下出血等)後の神経機能障害、脳脊髄 外傷後の神経機能障害、脱髄疾患 (例えば、多発性硬化症、ギラン'バレー症候群、 急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎等)、脳腫瘍 (例えば、星状膠細 胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患 (例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフ ルドーャ コブ病、エイズ痴呆等）、精神疾患 (統合失調症、躁うつ病、神経症、心身症、てんか ん等)等が挙げられる。神経変性疾患としてより好ましくは、例えば、パーキンソン病、 パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症等である。また神経 障害は、神経機能の障害であればすべて包含する。すなわち、神経障害には、一般 に疾患時の症状として認識されるものも包含される。例えば、パーキンソン病やパー キンソン症候群においては、例えば、振戦、筋強剛（固縮)、動作緩慢、姿勢反射障 害、自律神経障害、突進現象、歩行障害、精神症状等が含まれ、例えば、アルッハ イマ一病においては、例えば、痴呆症状等が含まれ、例えば、筋萎縮性側索硬化症 や家族性筋萎縮性側索硬化症においては、筋萎縮、筋力低下、上肢機能障害、歩 行障害、構音障害、嚥下障害、呼吸障害等も含まれる。
[0023] 本明細書中でいう拒絶反応には、 3ヶ月以内に起こる急性拒絶反応およびそれ以 降に起こる慢性拒絶反応、ならびに移植片対宿主病 (例えば、骨髄移植等に見られ る急性移植片対宿主病等)を含む。
[0024] 本明細書中、移植片とは、移植臓器 (例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、小腸等)、移 植組織 (例えば、皮膚 (例えば、全層皮膚移植片、表皮移植片、真皮移植片、デー ヴイス移植片等)、角膜、血管、腱、骨、胎児組織等)、または移植細胞 (例えば、骨 髄細胞、造血幹細胞、末梢血幹細胞、臍帯血幹細胞、脾島細胞、その一部であるラ ンゲルハンス島細胞、肝細胞、神経細胞、腸管上皮細胞等）をいう。臓器として好ま しくは、腎臓、肝臓、心臓、肺が挙げられる。組織として好ましくは、皮膚、角膜、血管 、腱、骨が挙げられる。細胞として好ましくは、骨髄細胞、神経細胞、脾島細胞が挙 げられる。
[0025] 本明細書中、 T細胞介在性とは、疾患の形成、増悪、または継続の ヽずれかの過 程に T細胞が関与して 、ることを 、う。
[0026] 本明細書中、自己免疫性疾患とは、例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、ベ 一チヱット病、関節リウマチ、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、シヱ 一ダレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸 炎、クローン病等）、混合型結合組織病、原発性粘液水腫、アジソン病、再生不良性 貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血小板 減少症、自己免疫性糖尿病 (例えば、 I型糖尿病等)、ブドウ膜炎、抗受容体病、重 症筋無力症、筋ジストロフィー、甲状腺中毒症、甲状腺炎および橋本病等をいう。
[0027] 本明細書中、アレルギー性疾患とは、例えばアトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎、花 粉症、食物アレルギー、薬物（例えばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギー等をいう。 アレルギー性疾患として好ましくは、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギーが 挙げられる。
[0028] 本明細書中、免疫抑制剤とは、おもに移植に対する拒絶反応の予防および Zまた は治療の目的に用いられる薬剤をいう。例えば、代謝拮抗剤、アルキル化薬、 T細胞 活性ィヒ阻害薬 (T細胞機能抑制薬)、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬 、ステロイド薬、免疫抑制に用いる抗体、その他の拒絶反応治療剤等が用いられる。 これらは自己免疫性疾患に対しても臨床使用される。
[0029] 本明細書中、リンパ球減少作用剤とは、末梢血中のリンパ球の減少、循環リンパ球 の減少、リンパ球の浸潤量の減少、リンパ球の二次リンパ系組織へのホーミング促進 、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制等の作用を有する薬剤をいう。
本明細書中、二次リンパ系組織とは、リンパ節、パイエル板 (腸管リンパ組織)、脾 臓等をいう。
[0030] 本明細書中、二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、リンパ球が二次リン パ系組織へ移行するのを促進すること、リンパ球の二次リンパ系組織への隔離を増 強すること、リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるのを延長すること等をいい、 これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部位等からリンパ球を減少させること ができ、さらには、ガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用も期待できる。ここ でガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用とは、ガンの治療 (特に化学療法 、放射線療法等）時に末梢血中のリンパ球をあら力じめ二次リンパ系組織へホーミン グさせておくこと等によって、リンパ球を保護する作用をいう。本作用には移植前の抗 ガン剤の大量投与時におけるリンパ球保護作用も含む。抗ガン剤を用いた化学療法 等によるガンの治療時には、造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこり易感染 性になること等が知られている力 本作用によりこれらの副作用を軽減することができ る。
[0031] 本発明化合物が有するリンパ球減少作用は、生体内に存在するすべてのリンパ球 数を減少させるというものではないため、例えば、細菌感染予防作用のある拒絶反応 抑制薬等として使用することも可能である。
[0032] 本明細書中、免疫抑制剤および自己免疫性疾患治療薬の使用に伴う副作用とは 、腎障害、肝障害、感染症、リンパ腫、徐脈または高血圧等の循環器系障害、下痢、 嘔吐、脱毛、多毛、高脂血症、呼吸器系障害、中枢神経系障害または臓器重量へ の影響等をいう。
本明細書中、「環状基」とは、例えば「炭素環」または「複素環」をいう。
[0033] 本明細書中、「炭素環」とは、例えば「C3〜15の炭素環」をいう。「C3〜15の炭素 環」には、 C3〜15の単環、または多環式炭素環ァリール、その一部または全部が飽 和されて!、る炭素環、スピロ結合した多環式炭素環および架橋した多環式炭素環が 含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シ クロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロド デカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シ クロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェ ン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタ レン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフタレ ン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 6, 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [7]ァヌレン、 5H—ベンゾ [7]ァヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレ ン、ビフエ-レン、 as-インダセン、 s-インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレ オレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]へ プタ一 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビ シクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァ ダマンタン環等が挙げられる。
[0034] 本明細書中、「C5〜12の単環または二環式炭素環」とは、 C5〜12の単環または 二環式炭素環ァリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば 、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シク 口デカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シ クロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、 シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベ ンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、 パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [7]ァヌレン、 5H—べンゾ [7]ァ ヌレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。
[0035] 本明細書中、「C3〜7の単環式炭素環」とは、 C3〜7の単環式炭素環ァリールまた はそれらが一部または全部飽和したものを表す。例えば、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン 、シクロヘプテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、ベン ゼン環等が挙げられる。
本明細書中、「C3〜7の単環式飽和炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
[0036] 本明細書中、「複素環」とは、例えば「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選 択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の複素環」をいう。「酸素原子、窒素 原子および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の複素 環」には、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子 を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環または多環式複素環 ァリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環が含まれる。例 えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ビラ ジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォ フェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチ ァゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジア ゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベ ンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリン、ィ ソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キ ナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ク ロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェ ピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13一力 ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、 フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フ ェナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、 イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラ ゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒド ロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テト ラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ノ ーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒド 口ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォ キセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチ ォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチ ェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソ ォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール 、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチア ゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァ ゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テト ラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキ サゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピ ン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾー ル、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチア ジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロ チアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピ ン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン 、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラ ン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチオフヱ ン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾー ル、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン 、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチ リジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒド 口キノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒド 口シンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒド 口べンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾォキ サゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロベン ゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロべ ンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロベン ゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ノ ーヒドロカルバゾー ル、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフ ラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジべンゾチ オフヱン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジ ォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロメン、クロ マン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [ 4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキ サスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビ シクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン環等が挙 げられる。
本明細書中、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜3個のへテ 口原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 5〜 12員の単環または多環式 複素環」とは、「酸素原子、窒素原子および硫黄原子力 選択される 1〜3個のへテロ 原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 5〜 12員の単環または多環式複 素環ァリール、スピロ結合した多環式複素環および架橋した多環式複素環」を表す。 例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ ジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォ ピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フ ラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァ ゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、イン ドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフエ ン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キ ノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサ ゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ジヒドロ ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベン ゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾ リン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジ ン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン 、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テ トラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ノ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン 、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピ ン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジ ン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジ ヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テト ラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒ ドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォ キサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン 、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォ キサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロ チアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テ トラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン 、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチ アジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン 、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソ ベンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベン ゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロ インダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒド 口キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロ フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒ ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリ ン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナ ゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチ アン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロ ベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ 、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テト ラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサ インダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピ 口 [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピ 口 [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピ 口 [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサ スピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1]へ プタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシ クロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン、ォキサァザスピロ [2. 5]オクタン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ージァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァザビシク 口 [2. 1. 1]へキサン環等が挙げられる。
本明細書中、「1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原 子を含む 5〜7員の単環式複素環」とは、 1〜2個の窒素原子と、 1個の酸素原子およ び Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環ァリール、またはその一 部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピ 口リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジ ン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトロヒドロビラジン、ピぺラジン 、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テ トラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ノ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 テトラヒドロォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラ ヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール、ジヒド ロチォジァゾール、テトラヒドロチォジァゾール、テトラヒドロォキサジァジン、テトラヒド ロチアジアジン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサァゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアァゼピン、パーヒドロチ アジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
[0039] 本明細書中、「それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する、 1〜2個の窒 素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複 素環」における「1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原 子を含む 5〜7員の単環式複素環」とは、前記した「1〜2個の窒素原子、 1個の酸素 原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環」と同じ意味を表 す。
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい環状基」、「置換されていてもよい環 状基」および「環状基で置換された」における「環状基」とは、前記した「環状基」と同 じ意味を表す。
[0040] 本明細書中、「置換基を有していてもよい」における「置換基」とは、置換基であれ ば特に限定されないが、例えば以下に例示する置換基が挙げられる。（1)置換され て！、てもよ ヽ Cl〜20アルキル基、（2)置換されて!、てもよ ヽ C2〜20アルケ-ル基、 (3)置換されて!、てもよ ヽ C2〜20アルキ-ル基、（4)置換されて!、てもよ ヽ Cl〜20 アルキリデン基、（5)置換されていてもよい環状基、（6)ォキソ基、（7)水酸基、（8)置 換されて!/、てもよ!/、C1〜20アルキルォキシ基、（9)置換されて!、てもよ 、C2〜20ァ ルケ-ルォキシ基、（10)置換されていてもよい C2〜20アルキ-ルォキシ基、（11) 置換されていてもよい環状基で保護された水酸基、（12)置換されていてもよい Cl〜 20ァシルォキシ基、（13)チォキソ基、（14)メルカプト基、（15)置換されていてもよ V、C1〜20アルキルチオ基、（16)置換されて!、てもよ 、C2〜20アルケ-ルチオ基、 ( 17)置換されて!、てもよ ヽ C2〜20アルキ-ルチオ基、（ 18)置換されて!、てもよ！/ヽ 環状基で置換されたメルカプト基、（19)置換されていてもよい Cl〜20アルキルスル フィエル基、（20)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルフィエル基、（21)置 換されて!/、てもよ!/、C2〜20アルキニルスルフィエル基、（22)置換されて!、てもよ！/ヽ 環状基で置換されたスルフィエル基、 （23)置換されて!、てもよ 、C1〜20アルキルス ルホ-ル基、（24)置換されていてもよい C2〜20アルケニルスルホ -ル基、（25)置 換されて!/、てもよ!/、C2〜20アルキニルスルホ -ル基、（26)置換されて!、てもよ！/、環 状基で置換されたスルホ-ル基、 （27)置換されていてもよいスルフィノ基、 （28)置 換されて!/、てもよ!/、スルホ基、（29)置換されて!、てもよ 、スルファモイル基（ただし、 置換基が 2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜2個の窒素原 子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環 を形成してもよい。（この複素環は、 Cl〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によ つて置換されていてもよい。））、（30)置換されていてもよいカルボ-ル基、（31)置換 されていてもよいカルボキシ基、（32)置換されていてもよい Cl〜20ァシル基、（33) 置換されていてもよい力ルバモイル基 (ただし、置換基が 2個のとき、それらが結合す る窒素原子と一緒になつて、 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1 個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、 C1 〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（34)シ ァノ基、（35)置換されていてもよいアミジノ基 (ただし、置換基が 2個のとき、それらが 結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zま たは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環を形成してもよ 、。 （この複素環 は、 Cl〜8アルキル基、水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（ 36)ニトロ基、 （37)ニトロソ基、 （38)置換されていてもよいイミノ基、 （39)置換されて いてもよいアミノ基 (ただし、置換基が 2個のとき、それらが結合する窒素原子と一緒 になって、 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含 む 5〜7員の単環式複素環を形成してもよい。（この複素環は、 Cl〜8アルキル基、 水酸基、またはアミノ基によって置換されていてもよい。））、（40)トリフルォロメチル 基、（41)トリフルォロメトキシ基、（42)ハロゲン原子等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい」における「置換」基としては、例えば、（1) C1 〜20アルキル基、（2) C2〜20アルケ-ル基、（3) C2〜20アルキ-ル基、（4) C1〜 20アルキリデン基、（5)環状基、（6)環状基で置換された Cl〜20アルキル基、（7) ォキソ基、（8)水酸基、（9) C1〜20アルキルォキシ基、（10) C2〜20アルケ -ルォ キシ基、（11) C2〜20アルキ-ルォキシ基、（12)環状基で保護された水酸基、 (13 ) C1〜20ァシルォキシ基、（14)チォキソ基、（15)メルカプト基、（16) C1〜20アル キルチオ基、（ 17) C2〜 20アルケ-ルチオ基、（18) C2〜20アルキ-ルチオ基、（1 9)環状基で置換されたメルカプト基、（20) C1〜20アルキルスルフィエル基、（21) C 2〜 20アルケニルスルフィエル基、（22) C2〜20アルキ-ルスルフィエル基、（23) 環状基で置換されたスルフィエル基、（24) C1〜20アルキルスルホ-ル基、（25) C2 〜 20アルケニルスルホ -ル基、（26) C2〜20アルキニルスルホ -ル基、（27)環状 基で置換されたスルホ-ル基、（28)環状基で置換された Cl〜20アルキルスルホ二 ル基、（29)スルフィノ基、（30)スルホ基、（31)スルファモイル基、（32)カルボキシ基 、（33) C1〜20ァシル基、（34)環状基で置換された Cl〜20ァシル基、（35)環状 基で置換されたカルボニル基、（36)力ルバモイル基、（37)シァノ基、（38)アミジノ 基、（39)ニトロ基、（40)ニトロソ基、（41)イミノ基、（42)アミノ基、 (43)モノ (Cl〜8 アルキル）アミノ基、（44)ジ（Cl〜8アルキル）アミノ基、（45)トリフルォロメチル基、（ 46)トリフルォロメトキシ基、（47)ハロゲン原子等をいい、これらは置換可能な任意の 位置に、置換可能な任意の数だけ置換して 、てもよ 、。
[0042] 本明細書中、 Cl〜20アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチ ル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシ ル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナ デシル、ィコシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 Cl〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体である。
[0043] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ル基とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテニル、ペンテ -ノレ、へキセ-ノレ、ヘプテ-ノレ、オタテ-ノレ、ノネ-ノレ、デセ-ノレ、ゥンデセ-ノレ、ド デセ -ル、トリデセニル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタ デセニル、ォクタデセ -ル、ノナデセニル、ィコセ-ル基およびそれらの異性体であ る。 [0044] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ル基とは、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチ -ノレ、へキシュノレ、へプチ-ノレ、ォクチ-ノレ、ノ--ノレ、デシ-ノレ、ゥンデシ-ノレ、ド デシニル、トリデシニル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、へキサデシ-ル、ヘプタデ シニル、ォクタデシ-ル、ノナデシニル、ィコシ-ル基およびそれらの異性体である。
[0045] 本明細書中、 Cl〜20アルキリデン基とは、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、 ブチリデン、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン、ノ-リデン、デ シリデン、ゥンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシ リデン、へキサデシリデン、ヘプタデシリデン、ォクタデシリデン、ノナデシリデン、ィコ シリデン基およびこれらの異性体である。
[0046] 本明細書中、 Cl〜20アルキルォキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト キシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォ キシ、デシルォキシ、ゥンデシルォキシ、ドデシルォキシ、トリデシルォキシ、テトラデ シルォキシ、ペンタデシルォキシ、へキサデシルォキシ、ヘプタデシルォキシ、ォクタ デシルォキシ、ノナデシルォキシ、ィコシルォキシ基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 Cl〜8アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ぺ ンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ基およびそれらの 異性体である。
[0047] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ルォキシ基とは、ェテニルォキシ、プロぺニルォキ シ、ブテニルォキシ、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、ヘプテニルォキシ、オタ テニルォキシ、ノネ-ルォキシ、デセニルォキシ、ゥンデセ -ルォキシ、ドデセ -ルォ キシ、トリデセニノレ才キシ、テトラデセニノレ才キシ、ペンタデセニノレ才キシ、へキサデセ -ルォキシ、ヘプタデセ -ルォキシ、ォクタデセ -ルォキシ、ノナデセ -ルォキシ、ィ コセニルォキシ基およびそれらの異性体である。
[0048] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ルォキシ基とは、ェチュルォキシ、プロピ-ルォキ シ、ブチュルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ、ヘプチュルォキシ、オタ チュルォキシ、ノ- -ルォキシ、デシ-ルォキシ、ゥンデシ-ルォキシ、ドデシ-ルォ キシ、トリデシ-ルォキシ、テトラデシ-ルォキシ、ペンタデシュルォキシ、へキサデシ -ルォキシ、ヘプタデシュルォキシ、ォクタデシ-ルォキシ、ノナデシ-ルォキシ、ィ コシ-ルォキシ基およびそれらの異性体である。
[0049] 本明細書中、 Cl〜20アルキルチオ基とは、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチ ォ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニ ルチオ、デシルチオ、ゥンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシル チォ、ペンタデシルチオ、へキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、ォクタデシルチオ 、ノナデシルチオ、ィコシルチオ基およびそれらの異性体である。
[0050] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ルチオ基とは、ェテニルチオ、プロべ-ルチオ、ブ テニルチオ、ペンテ二ルチオ、へキセニルチオ、ヘプテニルチオ、ォクテ二ルチオ、ノ ネニルチオ、デセニルチオ、ゥンデセニルチオ、ドデセ二ルチオ、トリデセニルチオ、 テトラデセ-ルチオ、ペンタデセ-ルチオ、へキサデセ-ルチオ、ヘプタデセ -ルチ ォ、ォクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、ィコセ二ルチオ基およびそれらの異性 体である。
[0051] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ルチオ基とは、ェチニルチオ、プロピ-ルチオ、ブ チュルチォ、ペンチ二ルチオ、へキシュルチオ、へプチ二ルチオ、ォクチ二ルチオ、 ノ--ルチオ、デシ-ルチオ、ゥンデシ-ルチオ、ドデシ-ルチオ、トリデシ-ルチオ 、テトラデシ-ルチオ、ペンタデシュルチオ、へキサデシ-ルチオ、ヘプタデシュル チォ、ォクタデシ二ルチオ、ノナデシ二ルチオ、ィコシ二ルチオ基およびそれらの異 性体である。
[0052] 本明細書中、 Cl〜20アルキルスルフィエル基とは、メチルスルフィエル、ェチルス ノレフィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、ペンチノレスノレフィニノレ、へキ シノレスノレフィ-ノレ、ヘプチノレスノレフィ-ノレ、オタチノレスノレフィ-ノレ、ノニノレスノレフィ-ノレ 、デシルスルフィ -ル、ゥンデシルスルフィエル、ドデシルスルフィエル、トリデシルス ルフィエル、テトラデシルスルフィ -ル、ペンタデシルスルフィ -ル、へキサデシルス ルフィニル、ヘプタデシルスルフィ -ル、ォクタデシルスルフィ -ル、ノナデシルスルフ ィ -ル、ィコシルスルフィ-ル基およびそれらの異性体である。
[0053] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ルスルフィエル基とは、エテュルスルフィ -ル、プロ ぺニノレスノレフィニノレ、ブテニノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレス ノレフィニノレ、ヘプテニノレスノレフィニノレ、オタテニノレスノレフィニノレ、ノネニノレスノレフィニノレ 、デセニルスルフィエル、ゥンデセニルスルフィエル、ドデセニルスルフィエル、トリデ セニノレスノレフィニノレ、テトラデセニノレスノレフィニノレ、ペンタデセニノレスノレフィニノレ、へキ サデセニルスルフィエル、ヘプタデセニルスルフィエル、ォクタデセニルスルフィエル 、ノナデセ-ルスルフィエル、ィコセニルスルフィエル基およびそれらの異性体である
[0054] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ルスルフィエル基とは、ェチ-ルスルフィ -ル、プロ ピニノレスノレフィニノレ、ブチニノレスノレフィニノレ、ペンチニノレスノレフィニノレ、へキシュノレス ノレフィニノレ、へプチニノレスノレフィニノレ、才クチニノレスノレフィニノレ、ノニニノレスノレフィニノレ 、デシ-ルスルフィ -ル、ゥンデシ-ルスルフィ -ル、ドデシ-ルスルフィ -ル、トリデ シニノレスノレフィニノレ、テトラデシニノレスノレフィニノレ、ペンタデシニノレスノレフィニノレ、へキ サデシ-ルスルフィ -ル、ヘプタデシュルスルフィ -ル、ォクタデシ-ルスルフィエル 、ノナデシ-ルスルフィ -ル、ィコシニルスルフィエル基およびそれらの異性体である
[0055] 本明細書中、 Cl〜20アルキルスルホ-ル基とは、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレス ノレホニノレ、ヘプチノレスノレホニノレ、ォクチノレスノレホニノレ、ノニノレスノレホニノレ、デシノレスノレ ホ -ル、ゥンデシルスルホ -ル、ドデシルスルホ -ル、トリデシルスルホ -ル、テトラデ シルスルホニル、ペンタデシルスルホ -ル、へキサデシルスルホ -ル、ヘプタデシル スノレホニノレ、ォクタデシノレスノレホニノレ、ノナデシノレスノレホニノレ、ィコシノレスノレホニノレ基 およびそれらの異性体である。
[0056] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ルスルホ -ル基とは、エテュルスルホ -ル、プロべ ニノレスノレホ-ノレ、ブテ レスノレホ-ノレ、ペンテ-ノレスノレホニノレ、へキセ-ノレスノレホニ ノレ、ヘプテニノレスノレホニノレ、才クテニノレスノレホニノレ、ノネニノレスノレホニノレ、テセニノレス ノレホニノレ、ゥンデセ-ノレスノレホ-ノレ、ドデセニノレスノレホ-ノレ、トリデセ-ノレスノレホ-ノレ 、テトラデセ-ルスルホ -ル、ペンタデセニルスルホ -ル、へキサデセ-ルスルホ -ル 、ヘプタデセニルスルホ -ル、ォクタデセ-ルスルホ -ル、ノナデセ-ルスルホ -ル、 ィコセニルスルホ-ル基およびそれらの異性体である。
[0057] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ルスルホ -ル基とは、ェチ-ルスルホ -ル、プロピ ニノレスノレホニノレ、ブチニノレスノレホニノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシュノレスノレホニ ノレ、へプチニノレスノレホニノレ、ォクチニノレスノレホニノレ、ノニニノレスノレホニノレ、デシニノレス ノレホニノレ、ゥンデシ-ノレスノレホ-ノレ、ドデシ-ノレスノレホ-ノレ、トリデシ-ノレスノレホニノレ 、テトラデシ-ルスルホ -ル、ペンタデシュルスルホ -ル、へキサデシ-ルスルホ-ル 、ヘプタデシュルスルホ -ル、ォクタデシ-ルスルホ -ル、ノナデシ-ルスルホ -ル、 ィコシニルスルホ-ル基およびそれらの異性体である。
[0058] 本明細書中、 Cl〜20ァシル基とは、メタノィル、エタノィル、プロパノィル、ブタノィ ル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィル、 ゥンデカノィル、ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へ キサデカノィル、ヘプタデカノィル、ォクタデカノィル、ノナデカノィル、ィコサノィル基 およびそれらの異性体である。
[0059] 本明細書中、 Cl〜20ァシルォキシ基とは、メタノィルォキシ、エタノィルォキシ、プ ロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプ タノィルォキシ、オタタノィルォキシ、ノナノィルォキシ、デカノィルォキシ、ゥンデカノ ィルォキシ、ドデカノィルォキシ、トリデカノィルォキシ、テトラデカノィルォキシ、ペン タデカノィルォキシ、へキサデカノィルォキシ、ヘプタデカノィルォキシ、ォクタデカノ ィルォキシ、ノナデカノィルォキシ、ィコサノィルォキシ基およびそれらの異性体であ る。
[0060] 本明細書中、モノ（Cl〜8アルキル）ァミノ基とは、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロ ピルァミノ、ブチルァミノ、ペンチルアミ入へキシルアミ入ヘプチルアミ入ォクチル アミノ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ジ（Cl〜8アルキル）ァミノ基とは、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジ プロピルアミ入ジブチルァミノ、メチルェチルアミ入メチルプロピルアミ入ェチルプ 口ピルアミノ基等およびそれらの異性体等である。
[0061] 本明細書中、「保護されていてもよい酸性基」、「保護されていてもよいカルボキシ ル基」、「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいヒドロキサム酸基」、「 保護されていてもよいスルホン酸基」、「保護されていてもよいボロン酸基」、「保護さ れて 、てもよ 、力ルバモイル基」、「保護されて!、てもよ!/、スルファモイル基」、「保護さ れて 、てもよ 、ァミノ基」における「保護」基としては、前記した「置換されて 、てもよ!/ヽ 」における「置換」基と同じ意味を表す。
[0062] 本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
[0063] 本明細書中、「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜10個連 なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよ うに数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シクロ ペンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」として は、例えば、置換されていてもよい Cl〜10アルキレン基、 C2〜10アルケ-レン基、 C2〜10アルキ-レン基、置換されていてもよい窒素原子（—NH—）、— CO—、 - O—、—S—、—SO—、 -SO 一、 （置換されていてもよい炭素環）—、 （置換さ
2
れていてもよい複素環）一基等力も選ばれる 1〜4個の組み合わせ力もなる、主鎖の 原子数 1〜： L0の二価基等が挙げられる。
[0064] 本明細書中、 Cl〜10アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ チレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレ ン、デカメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C2〜4アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およ びそれらの異性体である。
[0065] 本明細書中、 C2〜10アルケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、 ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン、デセ-レン基 およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C2〜10アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、 ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ--レン、デシ-レン基 およびそれらの異性体である。
[0066] 本明細書中、「主鎖の原子数 1〜9のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜9個連な つている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよう に数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シクロべ ンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜9のスぺーサ一」としては、 例えば、置換されていてもよい Cl〜9アルキレン基、 C2〜97ルケ-レン基、 C2〜9 アルキ-レン基、置換されていてもよい窒素原子（—NH―)、— CO—、— O—、— S 一、—SO—、—SO —、 一（置換されていてもよい炭素環）—、 （置換されていても
2
よい複素環）一基等力 選ばれる 1〜4個の組み合わせ力もなる、主鎖の原子数 1〜 9の二価基等が挙げられる。
[0067] 本明細書中、 Cl〜9アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ レン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン 基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C2〜9ァノレケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、 ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン基およびそれら の異性体である。
本明細書中、 C2〜9アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、 ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ二-レン基およびそれら の異性体である。
[0068] 本明細書中、「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜8個連な つている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよう に数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シクロべ ンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」としては、 例えば、置換されていてもよい Cl〜8アルキレン基、置換されていてもよい C2〜87 ルケ-レン基、置換されていてもよい C2〜8アルキ-レン基、置換されていてもよい 窒素原子（一 NH―)、 一 CO 、 一 O 、 一 S―、 一 SO 、 一SO―、 一（置換され
2
ていてもよい炭素環）一、 （置換されていてもよい複素環）一基、置換されていても よい 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ル基等力も選ばれる 1〜4個の組み合わせ力もなる、 主鎖の原子数 1〜8の二価基等が挙げられる。
[0069] 本明細書中、 Cl〜8アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ レン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン基およびそれら の異性体である。
本明細書中、 C2〜8ァノレケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、 ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン基およびそれらの異性体で ある。
本明細書中、 C2〜8アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、 ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン基およびそれらの異性体で ある。
[0070] 本明細書中、「主鎖の原子数 1〜7のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜7個連な つている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよう に数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シクロべ ンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜7のスぺーサ一」としては、 例えば、置換されていてもよい Cl〜7アルキレン基、 C2〜77ルケ-レン基、 C2〜7 アルキ-レン基、置換されていてもよい窒素原子（—NH―)、— CO—、— O—、— S —SO—、—SO （置換されていてもよい炭素環）—、 （置換されていても
2
よい複素環）—基、置換されていてもよい 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル基等力も選ば れる 1〜4個の組み合わせ力もなる、主鎖の原子数 1〜7の二価基等が挙げられる。
[0071] 本明細書中、 Cl〜7アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ レン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン基およびそれらの異性体である 本明細書中、 C2〜7ァノレケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、 ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C2〜7アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、 ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン基およびそれらの異性体である。
[0072] 本明細書中、酸性基としては、保護されていてもよい次に挙げる基、すなわち（1) カルボキシル基、（2)酸性を呈する水酸基 (例えば、フ ノール性水酸基等）、（3)ヒ ドロキサム酸基、（4)スルホン酸基、（5)ボロン酸基、（6)力ルバモイル基、 （7)スルフ ァモイル基、 (8)— P ( = 0) (OH)基、 (9)— P ( = 0) (OR2) (OR3)基 (基中、 R2およ
2
び R3は前記と同じ意味を表す。）、（10)テトラゾリル基等が挙げられる。
[0073] 本明細書中、 Xで示されるスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて表 す「置換基を有していてもよい環」とは、 Xで示されるスぺーサ一の原子 1つおよび環 Bの置換基の 1つが一緒になつて形成する「置換基を有して 、てもよ 、環」である。該 「置換基を有して 、てもよ 、環」は、前記した「さらに置換基を有して 、てもよ 、環状 基」と同じ意味を表す。
本明細書中、 Yで示されるスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて表 す「置換基を有していてもよい環」とは、 Yで示されるスぺーサ一の原子 1つおよび環 Bの置換基の 1つが一緒になつて形成する「置換基を有して 、てもよ 、環」である。該 「置換基を有して 、てもよ 、環」としては例えば、「置換基を有して 、てもよ 、含窒素 複素環」が挙げられる。該「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」における「含窒 素複素環」としては、例えば「1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子およ び硫黄原子力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 3〜15員の複 素環」等が挙げられる。「1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および 硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 3〜15員の複素 環」には、 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選 択される 1〜4個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、、一部または全部飽和されて！、て もよい 3〜15員の単環または多環式複素環ァリール、スピロ結合した多環式複素環 および架橋した多環式複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、テトラゾール、ピラゾール、ァゼピン、ジァゼピン、インドール、イソインドール、 インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、 ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベン ゾチアゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチアゼピン、ベ ンゾチアジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、ピ ロロピリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾトリァゾ ール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、フエノチアジン、フエノ キサジン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピラゾ口イソキノリン、ピラゾ口 ナフチリジン、ピリミドインドール、インドリジノインドール、アジリジン、ァゼチジン、ピロ リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、 テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピベリジ ン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピ リミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ノ ーヒドロピリ ダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピ ン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォ キサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン 、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキ サジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン 、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒ ドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ノ ーヒドロ ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリ ジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、 チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パー ヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイ ソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒ ドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノ キサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロ ピロ口ピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロ ベンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾ チアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベン ゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾ ジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力 ルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、テトラピリドナフチリジン、ジヒドロー — カルボリン、テトラヒドロー β カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、へキサヒドロア ゼピノインドール、テトラヒドロビラゾロイソキノリン、テトラヒドロビラゾロナフチリジン、ジ ヒドロアゼピノインダゾール、へキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾ口ピリド ァゼピン、へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロ チアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロォキサジノインドール、テ トラヒドロォキサジノインドール、へキサヒドロインドリジノインドール、ジヒドロインドロべ ンゾジァゼピン、ォクタヒドロインドロキノリジン、へキサヒドロイミダゾピリドインドール、 へキサヒドロピロ口チアゼピノインドール、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4 . 4]ノナン、ォキサァザスピロ [2. 5]オクタン、ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 3, 8 ト リアザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9ートリアザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ァ ザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァザビシクロ [2. 1. 1]へキサン等が挙 げられる。
本明細書中、「1個の窒素原子を含み、 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子力も選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 9〜15員の多環式複素環」には、「1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原 子および硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい、一部ま たは全部飽和されていてもよい 9〜 15員の多環式複素環」が含まれる。例えば、イン ドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレ バゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサジン、 フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダ ゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリ ン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラ ジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナ フチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ノ ーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジ ン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジ ヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テト ラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テト ラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロー j8—カルボリン、テトラヒド 口一 β一力ノレボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、 ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、ォ キサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。
[0076] 本明細書中、 R1で表される「置換基」は、前記「置換基を有していてもよい」におけ る「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、 R4および R4— 1は、環 Βの「さらに置換基を有していてもよい環状基」の「 置換基」と同じ意味を表す。
[0077] 本明細書中、 R5、 R5— 1および R5— 2は、 Yで示される「スぺーサ一の原子 1つが環 Bの 置換基と一緒になつて、置換基を有して ヽてもよ 、環を形成してもよ ヽ主鎖の原子数
1〜10のスぺーサ一」の「置換基」と同じ意味を表す。
本明細書中、 R6と R7およびそれらが結合する炭素原子が一緒になつて表す「置換 基を有して 、てもよ 、環」とは、前記「さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基」と同じ 意味を表す。
[0078] 本発明【こお 、て、環 A、環 B、 X、 Y、 Z、
Figure imgf000040_0001
R6お よび R7が表すそれぞれの環、基および原子はいずれも好ましい。以下に好ましい基 、好ましい環および好ましい原子を列記するが、ここで用いられる記号はすべて前記 の記号と同じ意味を表す。
[0079] 本発明中、環 Aとして好ましくは、「C3〜15の炭素環」または「酸素原子、窒素原子 および硫黄原子力 選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の複素環」等 であり、より好ましくは「C3〜7の単環式炭素環」または「1〜2個の窒素原子、 1個の 酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜7員の単環式複素環」等であり、 特に好ましくはベンゼンまたはピリジン環等である。
[0080] 本発明中、環 Bの「さらに置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」として好ま しくは、「C3〜 15の炭素環」および「3〜 15員の複素環」等であり、より好ましくは「C5 〜12の単環または二環式炭素環」および「酸素原子、窒素原子および硫黄原子から 選択される 1〜3個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 5〜1 2員の単環または多環式複素環」等であり、特に好ましくはベンゼン、ジヒドロナフタレ ン、ピラゾール、ピリジン、ベンゾチォフェン環等である。
[0081] 本発明中、 Yで示されるスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて表す 「置換基を有していてもよい環」における「環」として好ましくは、「1個の窒素原子を含 み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子 を含んでいてもよい、 3〜15員の複素環」等であり、より好ましくは「1個の窒素原子を 含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原 子を含んでいてもよい、 9〜 15員の多環式複素環」等であり、特に好ましくはテトラヒ ドロイソキノリン、テトラヒドロ— —カルボリン環等である。
[0082] 本発明中、 Xとして好ましくは、置換されていてもよい Cl〜8アルキレン基、置換さ れていてもよい C2〜87ルケ-レン基、 CO—、— S―、—0 、置換されていても よい 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ル基等力も選ばれる 1〜4個の組み合わせ力もなる、 主鎖の原子数 1〜8の二価基等であり、より好ましくは
[化 20]
Figure imgf000041_0001
、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
等であり、さらに好ましくは
[化 21]
?H3 H3C* H
、 ^o、 、
Figure imgf000041_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
等であり、特に好ましくは
[化 22]
、CH3 O
または ^ 、
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
等である。
[0083] 本発明中、 Yとして好ましくは、置換されていてもよい Cl〜10アルキレン基、置換さ れて 、てもよ 、C2〜 10ァルケ-レン基、置換されて!、てもよ 、窒素原子（ NH— ) 、— CO—、— O—、— S―、—（置換されていてもよいアジリジン）—、—（置換されて いてもよいァゼチジン）一、 （置換されていてもよいピロリジン）一、 （置換されてい てもよぃピペリジン）—、—（置換されていてもよいピぺラジン）—、—（置換されていて もよぃテトラヒドロピリジン）—基等力も選ばれる 1〜4個の組み合わせ力もなる、主鎖 の原子数 1〜10の二価基等であり、より好ましくは— CH— NH— (CH ) ―、— CH
2 2 2 2
- (ァゼチジン）―、 -CH - (ピペリジン）―（CH ) —、―（テトラヒドロピリジン） - (
2 2 2
CH ) 一、 -CH = CH-CH― NH— (CH ) 一、― CR5— 1 = CR5— 2― CH - (ァゼ
2 2 2 2 2 2 チジン） - (基中、 R5—1および R5— 2は前記と同じ意味を表す。）等であり、最も好ましくは CH （ァゼチジン）一である。
2
[0084] 本発明中、 Zとして好ましくは、保護されていてもよい酸性基等であり、より好ましく は保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基 (例えば、― OP ( = 0) (OR2) (OR3) (基中、 R2および R3は前記と同じ意味を表す。）等を含む。 ) 、保護されていてもよいヒドロキサム酸基、保護されていてもよいスルホン酸基、保護 されていてもよいボロン酸基、保護されていてもよい力ルバモイル基、保護されていて もよぃスルファモイル基、― P ( = 0) (OR2) (OR3) (基中、 R2および R3は前記と同じ意 味を表す）、またはテトラゾリル基等であり、特に好ましくは保護されていてもよいカル ボキシル基等である。
[0085] 本発明中、 Zの「保護されて!ヽてもよ!/ヽ酸性基」における「保護基」として好ましくは、 置換されていてもよい Cl〜20アルキル基等である。さらに、 Zが保護されていない場 合も好ましい。
本発明中、 R1として好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよい Cl〜8アルキ ル基、置換されていてもよい Cl〜8アルコキシ基等であり、より好ましくは塩素原子、 フッ素原子、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、ト リフルォロメチル基、メトキシ基、ジフルォロメトキシ基、イソプロポキシ基または sec-ブ トキシ基等である。
[0086] 本発明中、 R2として好ましくは、水素原子または置換されていてもよい Cl〜8アル キル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
本発明中、 R3として好ましくは、水素原子または置換されていてもよい Cl〜8アル キル基等であり、より好ましくは水素原子またはメチル基等である。
[0087] 本発明中、 R4および R4—1として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、 Cl〜8アルキ ル基、 Cl〜8アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等であり、よ り好ましくは水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルォロメチル基等であ る。
本発明中、 R5、 R5—1および R5— 2として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、 Cl〜8 アルキル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等であり、より好ましくは水 素原子、塩素原子、メチル基、トリフルォロメチル基等である。
[0088] 本発明中、 R6として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、 Cl〜8アルキル基、保護 されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸 基で置換された Cl〜8アルキル基等であり、より好ましくは水素原子、メチル基、メト キシ基等である。
本発明中、 R7として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、 Cl〜8アルキル基、保護 されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい水酸 基で置換された Cl〜8アルキル基等であり、より好ましくは水素原子、メチル基、メト キシ基等である。
[0089] 本発明中、 R6と R7およびそれらが結合する炭素原子が一緒になつて表す「置換基 を有していてもよい環」として好ましくは、「C3〜7の単環式炭素環」等であり、より好 ましくは「C3〜7の単環式飽和炭素環」等であり、特に好ましくはシクロプロパン、シク ロブタン環等である。
[0090] 本発明中、 mとして好ましくは、 0、 1または 2であり、より好ましくは 2である。
本発明中、 nとして好ましくは、 0または 1であり、より好ましくは 1である。 本発明中、 pとして好ましくは、 0、 1または 2である。
[0091] 本発明においては、好ましい基、好ましい環および好ましい原子として上に列挙し た意味の組み合わせを含む一般式 (I)の化合物が好ましい。より好ましくは、例えば 一般式 (IA— 1)
[化 23]
Figure imgf000044_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0092] 一般式 (IA - 2)
[化 24]
Figure imgf000044_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0093] 一般式 (IA - 3)
[化 25]
Figure imgf000044_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0094] 一般式 (IA—4) [化 26]
Figure imgf000045_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0095] 一般式 (IA— 5)
[化 27]
Figure imgf000045_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または
[0096] 一般式 (IA— 6)
[化 28]
Figure imgf000045_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ等であり、
[0097] 特に好ましくは、例えば一般式 (IB— 1)
[化 29]
Figure imgf000045_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
一般式 (IB— 2)
[化 30]
- 3}
Figure imgf000046_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
一般式 (IB— 4)
[化 32]
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または
[0101] 一般式 (IB— 6)
[化 34]
Figure imgf000047_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ等であり、
[0102] とりわけ好ましくは、例えば一般式 (IC—1)
[化 35]
Figure imgf000047_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0103] 一般式 (IC 2)
[化 36]
Figure imgf000047_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0104] 一般式 (ID— 1)
[化 37]
Figure imgf000048_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または
[0105] 一般式 (ID— 2)
[化 38]
Figure imgf000048_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグであり、
最も好ましくは、一般式 (IC 1)
[化 39]
Figure imgf000048_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[0107] 一般式 (IC 2— 1)
[化 40]
Figure imgf000048_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または
一般式 (ID— 2— 1)
[化 41]
Figure imgf000049_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグである。
また、前記した一般式 (IC—1)、（IC— 2)、（1じー1 1)ぉょび(1じー2—1)にぉ いて、 mは 2が好ましぐそのときの 2個の R1は同じでも異なっていてもよぐその置換 位置は 2, 4位、 3, 4位、 3, 5位が好ましぐ特に 2, 4位に置換しているものが好まし い。
また、本発明においては、実施例に記載された化合物、その塩、その N—ォキシド 体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはすべて好ましい。特に好ましくは、 1 — ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒド 口 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4—イソブ チル 2 メトキシベンジル）ォキシ] 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレニ ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4—イソブチル—3—メトキシ ベンジル）ォキシ ] 1—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） 3 ァ ゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2 エトキシ一 4—イソブチルベンジル）ォキシ] 1ーメチルー 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸 、 1— [ (6— { [4—イソプロポキシ 2— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1— メチル 3 , 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 [ (6—{ [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1ーメチルー 3, 4— ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口一 6 - [ (2 メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ- ル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口 6— [ (4 イソブチル 2 —メトキシベンジル）ォキシ ]—3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） 3 ァゼ チジンカルボン酸、 1— [ (1—クロ口一 6— { [ (2S)— 3— (2, 4 ジフルオロフェ-ル )一 2 メチルプロピル]ォキシ } 3, 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル)メチル ] 3— ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [4 エトキシ— 2— (トリフルォロメチル）ベンジル ]ォキシ } - 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジン カルボン酸、 1— ( { 6— [ (4 ェチル 2 メトキシベンジル）ォキシ] 1 メチル - 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ ] 1, 5 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2 —ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2—ジフルォロメ トキシ 4 プロピノレベンジル）ォキシ]― 1ーメチノレ 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ -ル }メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2, 4 ビス（トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1—クロ口一 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル）メチル] - 3 —ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2— (ジフルォロメトキシ）—4 プロピルベン ジル]ォキシ }— 1, 5 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル)メチル ]—3— ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [4 エトキシ— 3— (トリフルォロメチル）ベンジル ]ォキシ } - 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジン カルボン酸、または 1— ({6— [ (2—メトキシ一 6 プロピル一 3 ピリジ-ル)メトキシ ]— 1, 5 ジメチル— 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジン力 ルボン酸、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ が挙げられる。とりわけ好ましくは、 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル） ォキシ ] 1—メチル—3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジン カルボン酸、 1— [ (6— { [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ メ チルー 3, 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル）メチル ] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 ( { 1—クロ口 6— [ (2 メトキシ一 4 プロピノレべンジノレ）ォキシ] 3, 4 ジヒドロ 2 -ナフタレ-ル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口 6— [ (4— イソブチル 2—メトキシベンジル）ォキシ ]—3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチ ル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 [ (6—{ [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジ ル]ォキシ } 1—クロ口一 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジ ンカルボン酸、 1— [ (6— { [2— (ジフルォロメトキシ） 4 プロピルベンジル]ォキシ }— 1, 5 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル)メチル ]—3 ァゼチジン力 ルボン酸、 1 [ (6— { [4 エトキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1 ーメチルー 3, 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル)メチル ] 3 ァゼチジンカルボン酸、 または 1— ({ 6— [ ( 2 メトキシ一 6 プロピル一 3 ピリジ -ル)メトキシ] 1 , 5 ジ メチル—3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、そ の塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられ、 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒ ドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、または 1— [ (6— { [2, 4 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } - 1—メチルー 3, 4 -ジヒドロ 2 ナ フタレニル)メチル ] 3—ァゼチジンカルボン酸、その塩、その N—ォキシド体、その 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが最も好ま 、。
[0110] [異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキルォキシ基、アルコキシ基、アル ケ-ルォキシ基、アルキ-ルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホ-ル基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基、ァシル基お よびァシルォキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結 合、環、縮合環における異性体 (E体、 Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等 による異性体 (R体、 S体、 α配置、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋 光性を有する光学活性体 (D体、 L体、 d体、 1体)、クロマトグラフィー分離による極性 体 (高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の 混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変 異性体による異性体をもすベて包含する。
[0111] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 42]
、、、 は、 α配置に結合していることを表し、
[化 43]
Ζ
は、 j8配置に結合していることを表し、
[化 44]
ノ
は、 α配置、 j8配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。ただし、 本発明において、表記したそれぞれの立体配置を有する化合物は実質的に純粋で 単一なものに限定されず、その立体を優位に含むものであればよい。
[0112] [塩、 N—ォキシド体、および溶媒和物]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩と しては、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金 属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、 テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチル ァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタ ノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アル ギニン、 N—メチル—D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 (無機酸塩 (塩酸塩、臭化 水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリ フルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息 香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が 挙げられ、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムの塩または塩酸塩が好ましい。
[0113] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R°基によって四級化されたものを表す。 R°基は、 フエ-ル基によって置換されて 、てもよ 、C1〜8アルキル基を表す。
[0114] 一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の 窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物の N—ォキシド体は、さら に上記のアルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となつ ていてもよい。
[0115] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましぐ例えば、一水和物が好ましい。また、本発 明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属 塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、 N ォキシド体の溶媒和物も含ま れる。
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換 することができる。
[0116] [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒和物のプロド ラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式 (I)で示される化合 物に変換される化合物をいう。一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとしては、 例えば、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシルイ匕 、アルキル化、リン酸ィ匕された化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のァミノ 基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチルー 2— ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ -ル化 、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert-ブチル化 された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基が ァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸ィ匕された化合物（例えば、一般式 (I)で示さ れる化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、 サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化 合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ 基がエステル化、アミド化されたィ匕合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物のカル ボキシ基がェチルエステル化、フエ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ -ルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 -ジォキソレン 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェ チルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物は それ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合 物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式 (I) で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊， 「医薬品の開発」，第 7卷， 「 分子設計」， 163-198頁に記載されているような、生理的条件で一般式 (I)で示される 化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位 元素 (例えば、 、 14c、 35s、 125ι等)等で標識されていてもよい。
[0117] 本発明の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和 物、またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶 解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性 (リンパ球のホーミング促進作 用および免疫抑制作用）が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱ぐ毒性も低い 化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最も重要 な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満たし、大 変優れた医薬品となる可能性を有して 、る [ザ ·メルク ·マニュアル ·ォブ ·ダイァグノウ シス 'アンド'セラピー（第 17版）、メルク & Co.出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)参照]。
[0118] 本発明化合物が、良好な溶解性および経口吸収性を有し、かつ長時間薬理活性 が持続し、しカゝも安全性に優れ、とりわけ高い安全性指標（SI : safety index)を示す医 薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物学的実施例に記載の方 法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価することができる。また、本 発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管内安定性、経口吸 収性、ノィォアベイラビリティ等の点において優れているということは、公知の方法、 例えば、「薬物バイオアベイラビリティ (評価と改善の科学)」，現代医療社， 1998年 7 月 6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
[0119] (I)化合物の物性を評価する実験系
本発明化合物の溶解件評価
[実験方法] 試験管にあらかじめ 37°C (実温度計測定）に加温しておいた被験化合物を約 3〜5 mg測り取り、ここにあら力じめ水浴中で 37°Cに加温しておいた溶媒（日本薬局方記 載の局方第 I液、日本薬局方記載の局方第 II液、人工胆汁 (0.5% (w/w)のゥシ胆汁 酸 (シグマ社)を局方第 II液にカ卩えて調製した。）、 pH7.4緩衝液 (マッキルバイン緩衝 液を 4倍希釈して調製した。）、 pH4.0緩衝液 (マッキルバイン緩衝液を 4倍希釈して 調製した。）、精製水または生理食塩水）を、それぞれ 1.5mgZmLの濃度になるよう に加える。 37°Cの恒温下で 30分間撹拌後、フィルター（原則として DISMIC-13cp、酢 酸セルロース、 hydrophilic、 0.20 m、 advantec)でろ過し、直ちにろ液を被験化合物 が易溶な有機溶媒 (ァセトニトリルまたはメタノール)で 2倍希釈し撹拌する。高速液 体クロマトグラフィー（HPLC)による外部標準法にて濃度の算出を行なうことで、被験 化合物の溶解性を評価できる。
[0120] 本 S月 ·のィヌ 口 の ,験
[実験方法]
絶食下のビーグル成犬に、ペンタガストリン（10 g/kg)を筋肉注射 (i.m.)により投 与し、 15分後に、被験化合物を、各々水（20mL)を用いて、経口投与する（100mg/bo dy)。さらに、 15分後に、ペンタガストリン（10 gZkg)を筋肉注射 (i.m.)により投与 する。被験ィ匕合物を投与して力ら 15、 30分、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 10、 24、 48および 7 2時間後に採血し、ァセトニトリルで抽出し、 HPLC (内部標準法）により、血漿中の化 合物濃度を測定する。また、得られた血漿中の化合物濃度を用いて、血漿中濃度曲 線下面積 (AUC、 /z g'minZmL)、最高血漿中濃度（Cmax、 ng/mL)を求めることが できる。
[0121] (II)本発明化合物の有効性評価実験系 (病態モデル）
本発明化合物が、免疫抑制作用を有することは、以下の系によって確認することが できる。例えば、移植に対する拒絶反応の治療効果を有することは、心臓、腎臓、肝 臓、脾臓、肺、骨髄、皮膚等の移植モデルによって確認することができる。例として、 心移植モデルについて、以下に示す。
[0122] ラット異所性心移植モデル
[実験方法] ラットを用いてドナーラットより心臓を摘出し、レシピエントラットの腹部に心臓を移植 する。被験化合物をレシピエントラットに予防的に経口投与することにより、心臓の生 着日数を評価することにより、治療的効果を測定することができる。
本発明化合物が、自己免疫性疾患の予防および Zまたは治療効果を有することは
、以下の系によって確認することができる。例えば、神経疾患（多発性硬化症等）の 予防および Zまたは治療効果を有することは、以下の系によって確認することができ る。
[0123] EAE (実験的アレルギー性脳脊髄炎）モデル
[実験方法]
Lewisフットを用 ヽ飞、 Spinal cord、 MBP (myelin basic protein)また i^MOGAmyelin oligodendrocyteglycoprotein)など、各種抗原を用いて、実験的アレルギー性脳髄膜 炎を発症させる。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより 、治療的もしくは、予防的効果を測定することができる。
[0124] (III)本発明化合物の毒性評価実験系
本発明化合物の hERG 1 雷流に針する作用の評
Ik
[実験方法]
Zouらの報告（バイオフィジカル 'ジャーナル（Biophys. J.) , 74卷， 230- 241頁 (1998 年)）に従い、ヒト ether— a— go— go— relatedgene (hERG)を過剰発現した HEK293細胞を 用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導される hERG I 電流の最
Kr 大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対 する被験物質適用 10分後の変化率 (抑制率)を算出する。被験物質による hERG I 電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。 本発明化合物の命名は、 IU
Kr
PAC名を機械的に生成するコンピュータープログラムである、 Advanced Chemistry D evelopment社の ACDZNAME™を用いて行った。例えば以下に示す化合物は、 1 { [1 クロロー 6—（3 シクロへキシノレプロポキシ） 3, 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル]メチル }ァゼチジン 3—力ルボン酸と命名された。
[化 45]
Figure imgf000057_0001
[0125] [本発明化合物の製造方法]
本発明化合物は、公知の方法、例えば WO02/092068号パンフレット、シンセテイツ ク 'コミュニケーションズ（Synth. Commun.) , 33卷， 19号， 3347頁（2003年）、コンプレ ヘンシブ'オーガニック 'トランスフォーメーションズ（第 2版） (Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ecu) (Ricnard C. Larock著， John Wiley & Sons Inc. (1999) )等に記載の方法、あるいは以下に示す方 法および Zまたはそれに準じた方法、または実施例記載の方法を適宜改良して組み 合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原 料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式 (I)で示さ れる化合物の塩として記載したものが用いられる。
[0126] 本発明化合物は、以下に示した [A]〜[H]に記載した方法により製造することがで きる。
[A]本発明化合物のうち、 Xが環 Bと酸素を介して結合している化合物、すなわち 一般式 (I 1 A)
[化 46]
Figure imgf000057_0002
(式中、 Xqは結合手または主鎖の原子数 1〜7のスぺ一サーを表し、その他の記号は 前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下に示す [A— 1]あるいは [A— 2 ]の方法によって製造することができる。
[A- 1]一般式 (1—1 -A)で示される化合物は、一般式 (2)
[化 47]
Figure imgf000058_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式 (3) [化 48]
Figure imgf000058_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を光延反応に付 し、次 、で必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。
[0128] この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジェチルエーテル 、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ァゾ化合物（ァゾジカ ルボン酸ジェチル（DEAD)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1, 1 ' （ァゾジカル ボ -ル）ジピペリジン、 1, 1，ーァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミド）等）およびホス フィン化合物（トリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリ マーサポートトリフエ-ルホスフィン等）の存在下、約 O〜60°Cで反応させることにより 行なわれる。また、カルボキシル基、水酸基、ヒドロキサム酸、スルホン酸、ボロン酸、 力ルバモイル基、スルファモイル基、ホスホン酸、リン酸、テトラゾリル基の保護基の脱 保護反応は、公知の方法、例えば WO02/092068号パンフレットに記載の方法、それ に準じた方法および Zまたはプロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセ ンス (Protective uroups in Organic Synthesis) (T.W. reene著, John Wiley & Sons I nc, (1999))に記載された方法を用いて行なうことができる。保護基としては、容易に かつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。
[0129] [A— 2]—般式 (1—1— A)で示される化合物は、一般式（2)で示される化合物と、 一般式 (4)
[化 49]
Figure imgf000058_0003
(式中、 Lはハロゲン原子、メタンスルホ -ルォキシ基（OMs基）、トルエンスルホ-ル ォキシ基（OTs基）、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基（OTf基）、アルキルチオ 基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ-ル基、ヒドロキシスルホ -ル基等の脱 離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは 、一般式 (5)
[化 50]
Figure imgf000059_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式 (3)で 示される化合物をエーテル化反応に付し、次 ヽで必要に応じて保護基を脱保護する ことで製造することができる。
[0130] このエーテルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、 tert-ブチルメチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウ ム、水酸ィ匕カルシウム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム 等)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約 0〜： L00°Cで反応させる ことにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことがで きる。
[0131] [B]本発明化合物のうち、 Yが
[化 51]
Figure imgf000059_0002
(式中、 Y2および Y3は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺ 一サーを表し (ただし、 Y2と Y3の主鎖の原子数の総数は 8を超えないものとする。）、 R1Q2は水素原子または置換基を表す力、 Y2で示されるスぺーサ一の原子 1つは R1Q2と 一緒になつて、置換基を有していてもよい少なくとも 1つの窒素原子含有する複素環 を形成してもよい。）である化合物、すなわち一般式 (I—1— B)
[化 52]
Figure imgf000060_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (6) [化 53]
Figure imgf000060_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式 (7) [化 54]
HN—— Y2— Z (7)
^ ノ
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元的ァミノ 化反応に付し、次 、で必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる
[0132] この還元的ァミノ化反応は、公知であり、例えば、有機溶媒 (N, N—ジメチルホル ムアミド、ジクロロメタン、メタノール等単独で、あるいはそれらのうち複数の溶媒の任 意の割合力もなる混合溶媒）中、脱水剤（トリメトキシメタン、トリエトキシメタン等)存在 下または非存在下、有機酸 (酢酸等)存在下または非存在下あるいは、塩基 (トリェチ ルァミン、炭酸水素ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム等)存在下または非存在下、還元剤（ トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テ トラブチルアンモ-ゥム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、約 0〜100°Cの温度で 反応させることにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行な うことができる。
[0133] [C]本発明化合物のうち、 Yが [化 55]
— Y― Ν— Υ6—
102
R
(式中、 Υ1および Υ6は、それぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜9のスぺ 一サーを表し (ただし、 Υ1と Υ6の主鎖の原子数の総数は 9を超えないものとする。）、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。）である化合物、すなわち一般式 (I 1 C )
[化 56]
Figure imgf000061_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (8) [化 57]
Figure imgf000061_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式 (9) [化 58]
L ~~ Υ6— Ζ (9)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、あるいは一般 式（10)
[化 59]
Figure imgf000061_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（11) R102
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をそれぞれアル キル化反応に付し、次いで必要に応じて保護基を脱保護することにより製造すること ができる。
[0134] このアルキルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド 、ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン、 tert-ブチルメチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウ ム、水酸ィ匕カルシウム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，炭酸セシウム 等)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約 0〜： LOO°Cで反応させる ことにより行なわれる。保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行なうことがで きる。
[0135] [D]本発明化合物のうち、 Yが
[化 61]
p 103 D105
— Y— N— C― C―
j^102 j^104 H
(式中、 Y4は結合手または主鎖の原子数 1〜7のスぺーサーを表し、 R1Q3、 R1Mおよび R1Q5はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を表し、他の記号は前記と同じ意 味を表す。）である化合物、すなわち一般式 (I 1 D)
[化 62]
(1-1 -D》
Figure imgf000062_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（12) [化 63]
Figure imgf000063_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（13) [化 64]
Figure imgf000063_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物をァミンの付カロ 反応に付し、次 、で必要に応じて保護基を脱保護することで製造することができる。
[0136] このァミンの付加反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えば、メタノール、エタノー ル、プロパノール、ベンゼン、トルエン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ シェタン等）中もしくは無溶媒で、塩基 (ジイソプロピルェチルァミン等)存在下または 非存在下、約 78°C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。保護基の脱保 護反応は前記した方法に準じて行なうことができる。
[0137] [E]本発明化合物のうち、 Zが保護されていてもよい水酸基を表し、かつ Yが
[化 65]
― Y5-CH2—
(式中、 Yは結合手または主鎖の原子数 1〜9のスぺ一サーを表す。 )
を表す化合物、すなわち、一般式 (I 2— E)
[化 66]
Figure imgf000063_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつ Zが保護されていてもよいカル ボキシル基、すなわち、一般式 (1—1)
[化 67]
Figure imgf000064_0001
(式中、 R1U1は、水素原子または保護基 (基中、保護基は、 Z基の「保護されていても よいカルボキシル基」における「保護基」と同じ意味を表す。）を表し、他の記号は前 記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を還元反応に付し、次!ヽで必要に応じて保護基を導入することで 製造することができる。
[0138] この還元反応は公知であり、有機溶媒 (メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等）中で還元剤（水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウ ム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン一ピリジン錯体、ボラン一テトラヒドロフラン錯体等 )存在下、約 10°C〜還流温度で反応させることにより行なわれる。水酸基への保護 基の導入反応は、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シンセシス (Protec tive uroups in Organic synthesis) (T.W.ureene^-, John Wiley & Sons Inc, (1999)) に記載された方法を用いて行なうことができる。
[0139] [F]本発明化合物のうち、 Zが保護されていてもよいヒドロキサム酸基を表すィ匕合物 、すなわち、一般式 (I 3— F)
[化 68]
Figure imgf000064_0002
(式中、 R"1および R1 はそれぞれ独立して、水素原子または保護基 (基中、保護基 は、 Z基の「保護されて!ヽてもよ ヽヒドロキサム酸」における「保護基」と同じ意味を表 す。）を表し、他の記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつ Zがカルボキシル基、すなわち 、一般式 (I 1 1)
[化 69]
Figure imgf000065_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物と一般式（14)
[化 70]
OR122
HN (14)
(すべての記号は前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、次 、で必要に応じて保護基を脱保護するこ とで製造することができる。
このアミドィ匕反応は公知であり、例えば、（1)酸ノ、ライドを用いる方法、（2)混合酸無 水物を用いる方法、（3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を具体的 に説明すると、（1)酸ノヽライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で
、酸ハライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と約— 20°C〜還流温 度で反応させ、得られた酸ノヽライドを塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァユリ ン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶 媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、約 0〜
40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウ ム溶液等）を用いて、ァミンと約 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。 ( 2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジ クロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピリ ジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチ ルァミン等）の存在下、酸ノヽライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルクロラ イド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約 0〜40 °Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと約 0〜40°Cで反応させることにより 行なわれる。（3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（ クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン等）中、または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメ チルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシルカ ルボジイミド（DCC)、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（ EDC)、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ -ゥム ヨウ素、 1 プロピノレホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cyclic anhydr ide、 PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)を用いるか用いない で、約 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。これら（1)、（2)および（3)の反応 は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行なうことが望ま しい。保護基の脱保護は、前記した方法に準じて行なうことができる。
[G]本発明化合物のうち、 Zがテトラゾリルを表すィ匕合物、すなわち一般式 (1—4— G)
[化 71]
Figure imgf000066_0001
(すべての記号は、前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、一般式（15)
[化 72]
Figure imgf000066_0002
(すべての記号は、前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物をテトラゾール環形成反応に付すことで製造することができる。 このテトラゾール環形成反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジメチルホルムアミ ド、ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アジド化合物（アジィ匕ナトリウム、アジィ匕トリメ チルシリル、アジ化トリブチルスズ等）の存在下、約— 10〜150°Cで反応させることに より行なわれる。
[0142] [H]本発明化合物のうち、 Zがー OP ( = 0) (OR2) (OR3) (基中、 R2および R3は前 記と同じ意味を表す。）を表す化合物、すなわち一般式 (I 5— H)
[化 73] (卜 5-H》
Figure imgf000067_0001
(すべての記号は、前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、以下に示す [H—1]および [H— 2]の方法により製造すること ができる。
[0143] [H—1]—般式 (1— 5— H)で示される化合物のうち、 R2および R3が水素原子を表 す化合物、すなわち一般式 (I 5— H— 1)
[化 74]
Figure imgf000067_0002
(すべての記号は、前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物は、前記した方法で製造され、かつ Zが水酸基、すなわち、一般式 (1- 1 - 2)
[化 75]
Figure imgf000067_0003
で示される化合物と、ジアルキルホスホロアミダイト化合物を反応に付し、酸化反応、 次いで還元反応に付すことにより製造することができる。
このアルコール化合物とジアルキルホスホロアミダイトイヒ合物との反応および酸化反 応は公知であり、有機溶媒 (例えば、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等）中 、テトラゾール存在下、ジアルキルホスホロアミダイトイ匕合物（例えば、ジベンジルホス ホロアミダイト、 N, N ジェチノレー 1, 5 ジヒドロー 2, 4, 3 ベンゾジォキサホスフ ェピン 3—ァミン等）と反応させ、引き続き酸化剤（例えば、メタクロ口過安息香酸、ョ ゥ素、過酸化水素等）により行なわれる。また、この還元反応も公知であり、例えば溶 媒 [エーテル系（テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル 等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、 ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリノレ系（ァセトニトリノレ等）、アミド系（ジ メチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等] 中、水素化触媒 (パラジウム—炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、 二酸化白金、白金 炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム、 ASCA—2 触媒 (ェヌ.ィーケムキャット (株)製、活性炭担持の 4.5%パラジウム— 0.5%白金触媒 、ファインケミカル 2002年 10月 1日号， 5-14頁参照）等）の存在下、酸 (塩酸、硫酸、 次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルォロホウ酸、酢酸、 p トルエンスルホン酸、シユウ酸 、トリフルォロ酢酸、ギ酸等)の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰 囲気下、ギ酸アンモ-ゥム存在下またはヒドラジン存在下、約 0〜200°Cの温度で行 なわれる。アルコール化合物とジアルキルホスホロアミダイトイ匕合物との反応、酸ィ匕反 応、次いで還元反応は、上記方法の他に「有機化学実験のてびき 3—合成反応〔I〕 一」（後藤俊夫、芝哲夫、松浦輝夫監修、化学同人、 1990年)記載の方法によっても 行なうことができる。
[H— 2]—般式 (1— 5— H)で示される化合物のうち、 R2および R3が水素原子以外 を表す化合物、すなわち一般式 (I 5— H— 2)
[化 76]
Figure imgf000068_0001
(式中、 R2H— 2および R3H— 2は R2と R3と同じ意味を表す。ただし、水素原子は表さないも のとする。 )
で示される化合物は、一般式 (I 1 2)で示される化合物と、一般式（16) [化 77]
Figure imgf000069_0001
(すべての記号は、前記と同じ意味を表す。 )
で示される化合物を反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、メチレン等）中、塩基 (例えば 、ピリジン、トリェチルァミン、ブチルリチウム）存在下、約— 78°C〜40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
[0146] 本発明において、原料として用いられる一般式（1)〜（16)で示される化合物は、そ れ自体公知である力、ある 、は公知の方法により容易に製造することができる。 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0147] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー（HPLC)、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー 榭脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製するこ とができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0148] [毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬として使用するために十分に 安全であることが確認された。
[0149] [医薬品への適用]
本発明化合物は、 S1P受容体 (特に、 EDG—1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8、好ましくは EDG— 1および Zまたは EDG— 6)結合能を有する化合物であり、した がって、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、 ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）において、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、 移植片対宿主病 (例えば、骨髄移植等に見られる急性移植片対宿主病等)、自己免 疫性疾患 (例えば、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、強皮症、ネフローゼ症 候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性 血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、アレル ギー性疾患 (例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、食物アレルギー、乾癬、薬物 (例え ばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギー等）、炎症 (例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静 脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等） 、呼吸器系疾患 (例えば、肺線維症、喘息、間質性肺炎等)、代謝系疾患や内分泌 系疾患 (例えば、 I型糖尿病等)、循環器系疾患 (例えば、虚血再灌流障害、動脈硬 ィ匕、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿病性ニューロバチ一、急性心不 全、狭心症等)、血液透過性亢進異常からくる各種浮腫性疾患 (例えば、心筋梗塞 症、脳梗塞、 DIC、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全等)、外傷性傷害 (例えば、 とこずれ、火傷等)、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性腎不全、腎糸 球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍 (例えば、ガン等）、白血病、脳卒中 、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、神経変性疾 患 (例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側 索硬化症等)等の予防および Zまたは治療薬として有用である。本発明化合物は、 i n vivoにおいてのみでなぐ in vitroにおいても細胞の分化促進剤等の調製剤として 有用である。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いる には、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量 は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成 人一人当たり、一回につき、 lngから lOOmgの範囲で一日一回から数回経口投与さ れるか、または成人一人当たり、一回につき、 O.lngから 10mgの範囲で一日一回か ら数回非経口投与される力 または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続 投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上 記投与量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合 もめ 。
[0151] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口 投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外 用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
[0152] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また 錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠等が含まれる。このような内服用 固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま力、または賦形剤 (ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒ ドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム 等)、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従 つて製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキ シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して いてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収され うる物質のカプセルも包含される。
[0153] 舌下錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性 物質に賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダル シリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセル口 ース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコーノレ 酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、膨潤剤（ヒドロキシプロピル セノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポーノレ、カノレボキシメチノレセ ルロース、ポリビュルアルコール、キサンタンガム、グァーガム等）、膨潤補助剤（ダル コース、フノレクトース、マンニトーノレ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マノレトース、トレノヽロ ース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グノレタミン酸、ァノレギニン等）、安定 剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパ ラギン酸等）、香味料 (オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等)等と混合され 、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて 常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口 腔内貼付錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活 性物質に賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、コロイダ ルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、繊維素グリコール 酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、付着剤（ヒドロキシプロピル セノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カーボポーノレ、カノレボキシメチノレセ ルロース、ポリビュルアルコール、キサンタンガム、グァーガム等）、付着補助剤（ダル コース、フノレクトース、マンニトーノレ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マノレトース、トレノヽロ ース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グノレタミン酸、ァノレギニン等）、安定 剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、ァスパ ラギン酸等）、香味料 (オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラ等)等と混合され
、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチ ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。また、必要に応じて 常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口 腔内速崩壊錠は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の 活性物質をそのまま、あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコーティング剤（ ェチノレセノレロース、ヒドキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 、アクリル酸メタクリル酸コポリマー等）、可塑剤（ポリエチレングリコール、クェン酸トリ ェチル等）を用いて被覆を施した活性物質に賦形剤（ラタトース、マン-トール、ダル コース、微結晶セルロース、コロイダルシリカ、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（ デンプン、 Lーヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロス力 ルメロースナトリウム、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネ シゥム等）、分散補助剤（グルコース、フルクトース、マン-トール、キシリトール、エリス リトーノレ、マノレトース、トレハロース、リン酸塩、クェン酸塩、ケィ酸塩、グリシン、グルタ ミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（ポリエチレングリコール、プロピレンダリ コール、グルタミン酸、ァスパラギン酸等）、香味料 (オレンジ、ストロベリー、ミント、レ モン、バニラ等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によ りコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレート等）で被覆して 、てもよ 、し、また 2以上の層で被覆して!/ヽ てもよい。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添 加物をカ卩えることもできる。
[0154] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0155] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアロゾル剤、点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公 知の方法または通常使用されている処方により製造される。
[0156] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ミリスチン 酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、 ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエー テルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトス テアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (親水ヮ セリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (エチレングリコ 一ノレ、ジエチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコーノレ、マクロゴ ール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、 卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるも の単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、 抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0157] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (エタノール、イソプ 口ピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノール ァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレンダリ コール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。
[0158] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3— ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、 乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収 促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0159] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メ チルセルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (力 ォリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0160] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
[0161] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等 )、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独ま たは 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤 、着香剤等を含んでいてもよい。
[0162] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0163] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0164] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。これらの点眼剤は公知の方法に準じて製 造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳 ィ匕させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、そ の他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等)等およびそれらの組 み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等)、緩衝 ィ匕剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤 (ポリソルベート 80 (登録商 標）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤 ( クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン 等)等を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅 菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品 を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解し て使用することもできる。
[0165] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造さ れる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等 )、着色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム 、濃グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応 じて適宜選択して調製される。
[0166] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザル コ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。
[0167] 本発明化合物は、
1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、 2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、
および Zまたは
3)その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよ 、。
[0168] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差をおいての投与が含まれる 。また時間差をおいての投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与 してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよぐそれぞ れの投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0169] 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する他 の薬剤の併用剤は、本明細書中に例示したものに限定されない。また、本発明化合 物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤の併用 剤には、本明細書中に示したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているもの だけでなぐ今後見出されるものも含まれる。
[0170] 上記併用剤により予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患 であればよい。例えば、 EDG 1および Zまたは EDG 6が関与する疾患である移 植の拒絶反応の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のために 用いる他の薬剤として、他の免疫抑制薬、抗生物質等が挙げられる。自己免疫性疾 患の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のために用いる他の 薬剤としては、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、疾患修飾性抗リウマ チ薬 (DMARDs、遅効性抗リウマチ薬)、他の免疫抑制薬、 T細胞阻害薬、消炎酵素 薬、軟骨保護薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL—1 阻害薬、 IL 6阻害薬 (抗 IL 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)、 TNF a阻害 薬 (抗 TNF a抗体等の蛋白質製剤を含む）、インターフェロン γ作動薬、ホスホジェ ステラーゼ阻害薬、メタ口プロティナーゼ阻害薬等が挙げられる。また、アレルギー性 疾患の中で、例えばアトピー性皮膚炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完 および zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド薬 、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー薬、メディエーター遊 離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナ ピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。
[0171] 免疫抑制薬としては、例えば、ァザチォプリン (商品名：イムラン、ァザニン）、ミゾリ ビン (商品名：プレディニン）、メトトレキサート（商品名：メトトレキセート、リウマトレック ス）、ミコフエノール酸モフエチル（商品名：セルセプト）、シクロホスフアミド（商品名：ェ ンドキサン P)、シクロスポリン A (商品名：ネオーラル、サンディミユン）、タクロリムス（F K506、商品名：プログラフ）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス（商品名：サーテ ィカン）、プレドニゾロン（商品名：プレドニン）、メチルプレドニゾロン（商品名：メドロー ル）、オルソクローン ΟΚΤ3 (商品名：モロナブ CD3)、抗ヒトリンパ球グロブリン (ALG 、商品名：アールブリン）、デォキシスパーガリン（DSG、塩酸ダスペリムス、商品名：ス パ-ジン)等が挙げられる。
[0172] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA-1806、 IB-367,トブラマイシン、 PA -1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げら れる。吸入の抗生薬としては、例えば、 PA-1806、 IB-367、トブラマイシン、 PA-1420, ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。
[0173] ステロイド薬としては、例えば、外用薬として、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が 挙げられる。内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロ コルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プ レドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン 、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベ タメタゾン等が挙げられる。吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン 酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST-126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレド-ゾロンナトリ ゥムスクシネート等が挙げられる。
[0174] 非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウ ム、アスピリン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、インドメタシン、スプ 口フェン、ゥフエナマート、ジメチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエノレビナ ク、ジクロフエナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログ ルメタシン、インドメタシンフアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノ ール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフ ェン、フエノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン 、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフ ェナム酸アルミニウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフエ-ルブタゾン、ォキ シフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スルピリン、ミグレニン 、サリドン、セデス G、アミピロ N、ソノレボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエ ナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられ る。
[0175] 疾患修飾性抗リウマチ薬 (DMARDs、遅効性抗リウマチ薬）としては、例えば、金チ ォグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ァクタリット、 D ぺ-シラミ ン製剤、口ベンザリットニナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルフアビ リジン、メトトレキセート、レフルノミド等が挙げられる。
[0176] 消炎酵素薬としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラぺプ ターゼ、ストレプトキナーゼ 'ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ダルコサミン、コンドロイチン 硫酸、多硫酸グリコサミノダリカン等が挙げられる。
[0177] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。）としては、 PG受容体ァゴ-スト、 PG 受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 PG受容体としては、 PGE受容体 (EP1、 EP2 、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP) 、 TX受容体 (TP)等が挙げられる。
[0178] プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、サラゾスルフアビリジン、メサ ラジン、オルサラジン、 4ーァミノサリチル酸、 JTE-522、オーラノフィン、カルプ口フエ ン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケト プロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、ォキサプロジン、パーサ ルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデッタス、ピロキシカムシンナ メート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる
[0179] IL— 1阻害薬 (ヒ HL— 1レセプターアンタゴ-スト等の蛋白質製剤を含む）としては 、例えば、アナキンラ等が挙げられる。
IL— 6阻害薬 (抗 IL— 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)としては、例えば、 M RA等が挙げられる。
TNF a阻害薬 (抗 TNF a抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、例えば、インフリ キシマブ、ァダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
[0180] ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、 PDE4阻害薬であるロリプラム、シロ ミラスト（商品名ァリフ口）、 Bayl9- 8004、 NIK- 616、口フルミラスト（BY- 217)、シパムフ ィリン（BRL- 61063)、ァチゾラム（CP- 80633)、 SCH- 351591、 YM- 976、 V- 11294A、 P D-168787, D-4396、 IC-485、 ONO- 6126等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙 げられる。
[0181] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 NIP-530、モメタゾンフ口 エート、ミゾラスチン、 BP-294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げら れる。
発明の効果
[0182] 本発明化合物は、 S1P受容体（特に、 EDG—1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8)結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例 えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）において、移植 に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病 (例えば、骨髄移植等に見られ る急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患 (例えば、全身性エリテマトーデス、ベ 一チヱット病、強皮症、ネフローゼ症候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病 、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロ フィ一、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患 (例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、 乾癬、食物アレルギー、薬物 (例えばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギー等）、炎症（ 例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、 腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等)、呼吸器系疾患 (例えば、肺線維症、喘息、間質性 肺炎等)、代謝系疾患や内分泌系疾患 (例えば、 I型糖尿病等)、循環器系疾患 (例 えば、虚血再灌流障害、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿 病性ニューロバチ一、急性心不全、狭心症等）、血液透過性亢進異常からくる各種 浮腫性疾患（例えば、心筋梗塞症、月 梗塞、 DIC (Disseminated intravascular coagul ation:汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全等）、外傷性傷 害 (例えば、とこずれ、火傷等)、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性 腎不全、腎糸球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍 (例えば、ガン等)、白 血病、脳卒中、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、 神経変性疾患 (例えば、パーキンソン病、パーキンソン症候群、アルッノ、イマ一病、 筋萎縮性側索硬化症等)等の予防および Zまたは治療薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0183] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用し た溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。 TLCに用いたアンモニア 水は 28%アンモニア水を用いた。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している 粉末 X線回折スペクトルは以下の条件で測定した。
装置： BRUKER axs製 BRUKER D8 DISCOVER with GADDS ;ターゲット： Cu;フィルタ 一：なし；電圧： 40kV；電流： 40mA；露光時間： 5min。
なお、表中に示した相対強度は、最も大きなピークを 100%とした時の割合である。 示差走査熱量 (DSC)は以下の条件で測定した。
装置： METTLER TOLEDO製 DSC 822e;試料セル：アルミニウムオープンセル；アル ゴンガス流量： 40mL/min；昇温速度はそれぞれの実施例中に記載した。
[0184] 実施例 1 : 6 （ベンジロキシ） 3. 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H) オン
6 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン（24.3g)のアセトン（160m L)溶液に室温で臭化べンジル (29.4mL)および炭酸カリウム（31. lg)をカ卩え、 40°Cで 3.5時間撹拌した。不溶物をろ去後、濃縮し、 tert-ブチルメチルエーテル—へキサン (1 :4)混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物 (34.5g)を得た。 TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。
[0185] 実施例 2 : 7— (ベンジロキシ） 4 メチル 1. 2 ジヒドロナフタレン
実施例 1で製造した化合物（34.5g)のテトラヒドロフラン (300mL)溶液にメチルマグ ネシゥムブロミド（3mol/Lジェチルエーテル溶液、 55mL)を 0°Cでカ卩え、室温で 1時間 撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、氷 飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液にあけ、 2mol /L塩酸を加え室温で 3時間撹拌した。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を水、飽和 食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物 (24.8g)を得た。
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチノレ = 15 : 1)。
[0186] 実施例 3 : 6— (ベンジロキシ）一 1—メチル 3. 4 ジヒドロナフタレン一 2 カルボ アルデヒド
ォキシ塩化リン（26.7g)に 0°Cで N, N ジメチルホルムアミド（60mL)を滴下し、 20 分撹拌した。ここに、実施例 2で製造した化合物（24.8g)の塩化メチレン (60mL)溶液 をゆっくり滴下し、室温で 90分撹拌した。反応液を 0°Cに冷却し、氷にあけしばらく放 置後、へキサン 酢酸ェチル（1 : 2)混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩 水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体を tert-ブチルメチルエーテルに て洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（19.9g)を得た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。
[0187] 実施例 4： 6 ヒドロキシ一 1 メチルー 3. 4 ジヒドロナフタレン一 2 カルボアル チオア-ノール（35mL)に 0°Cでトリフルォロ酢酸（140mL)を加え、ここに実施例 3で 製造した化合物（9.17g)を少しずつ加え、室温にて 4時間撹拌した。反応液を氷にあ け、 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液をカ卩え、 tert-ブチルメチルエーテルにて洗浄 した。水層に ImolZL塩酸を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃 縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 5 ： 1→2： 1)にて精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (6.03g)を得た。
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)。
[0188] 実施例 5 : 6—「3—（4 フルオロフェニル）プロポキシ Ί 1ーメチルー 3. 4 ジヒド ロナフタレン 2—カルボアルデヒド
6 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H) オンの代わりに実施例 4で製 造した化合物を、臭化ベンジルの代わりに 1ーブロモー 3—（4 フルオロフェ -ル） プロパンを用いて、実施例 1と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 を得た。 TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 10.32 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50
3
Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H)。
[0189] 実施例 6：メチル 1 6—「3—（4 フルオロフェニル）プロポキシ Ί 1 メチル
- 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボキシレート [化 78]
Figure imgf000084_0001
実施例 5で製造した化合物（5.04g)のテトラヒドロフラン (50mL)溶液に、トリェチルァ ミン（4.33mL)、メチル ァゼチジン— 3—カルボキシレート'塩酸塩（4.71g本品は、後 記する実施例 38で製造した。）、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (9.88g)を氷冷 下で順次加えた。反応混合物を室温で 2.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水 を加えた。混合物を濃縮し、得られた溶液を酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 2 : 1→1： 1→1 : 6)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（6.12 g)を得た。
TLC： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 3)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 7.11-7.21 (m, 3H), 6.92—7.01 (m, 2H), 6.66—6.74 (m, 2H), 3.
3
94 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.23—3.40 (m, 5H), 2.78 (t, J =7.50Hz, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.00—2.13 (m, 2
H)。
[0190] 実施例6 (1)〜6 (10)
実施例 5で製造した化合物の代わりに、相当するアルデヒドを用いて、実施例 6と同 HZ 'ω) Ι0·Ζ—ΐ6·9 '{HZ 'ω) 9ΓΖ-80"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ0 ·8=1" 'Ρ) 8ΓΖ 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
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S9.ii0/S00idf/X3d 06 .S.l790/900i OAV
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[9 ISO]
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• ： OS： 08 = ： Λ^ ^ ： ^Λ^ ^) 62 JH： 丄
( 纖）
°(Η 'ω) ΐ8·ΐ- ΐ '(HS 'ω) SZ'Z
-SVZ '{ 9 -2-S9"2 '(Ηΐ 'ω) S S— Γε '(HS 'ω) S0^-S6"S '(Η2 'S) 90· '(Η
'ω) ΖΖ' -<ο^ '(Ηΐ 'ZHOS =1" 'Ρ) 0Γ9 '(Ηΐ 'ZHOS '0S"8=f 'ΡΡ) 9 HZ 'ZHOS'8
=f 'P) LVL HZ 'zH0S'8=f 'P) fZ'L '(HI 'zH0S"8=f 'P) OS"Z 9 '· (GO QD) 顺- HT
• ： OS： 08 = ： Λ^ ^ ： ^Λ^ ^) 62 JH： 丄
C#一 ίί ） 飆ベ^ / ベ ^ ε— Λ^≠ { -Ζ- s{\ ^ ,呦 o)止 «
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• ： OS： 08 = ： Λ^ ^ ： ^Λ^ ^) ZZ^ ：つ 丄 wm ·雞べ^ ベ ε （ ^ /- -Ζ- '£- -I- ^ ( ェ ΰ / -^)-^J-9})-i: (9) 8| ¾？第 [6120]
°(HS '
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=f 'Ρ) ΐε· '(Ηΐ 'zH0S"8=f 'Ρ) SS"Z WZ 'zH0S"8=f 'P) WL 9 '· (ac dつ） H N-HT
• ： OS： 08 = ： Λ^ ^ ： ^Λ^ ^) LVO ： 丄 / ベ ^ ε— [_Λ^≠ -Z- s{\ ^- ■£- -!-{
^ -Ζ- / ェ cm -V) \\ -9) \-V- (^) 8|ϋ>¾ϊ¾ [8 ISO]
°(Η 'ω) 69 -½ '(Η
Ζ 'ω) OZ'Z-LVZ '(HS 's) ΙΖ'Ζ '{ΗΖ 'ω) ^UZ-l^Z '{HZ <s) SL'Z '(HZ <s) ΐ9·ε '(Ηΐ
) 8Γε- 99·ε '{ΗΖ <s) 9Vf zvf-svf '(HI '^ vz=i '?) 9"9 '(HI '^rnvz '
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'P) TS"Z 9 ： (ao'aD) H N-HT 腳
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[ ]
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[0220] 実施例 9 :tert-ブチル 4— (4. 4. 5. 5—テトラメチルー 1. 3. 2 ジォキサボロラ ン 2 ィル） 3. 6 ジヒドロー 1 (2H) ピリジンカルボキシレート
tert-ブチル 4ーォキソピペリジン 1 カルボキシレートと 1, 1, 1 トリフルオロー N—フエ-ルー N— [ (トリフルォロメチル）スルホ -ル]メタンスルホンアミドと 4, 4, 4， , 4' , 5, 5, 5' , 5，一オタタメチル一 2, 2，一ビ一 1, 3, 2 ジォキサボランを用いて 、テトラへドロンレターズ， 2000年， 41号， 3705-3708頁（Tetrahedron Letters, 2000, 4 1, 3705-3708)に記載の方法と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
JH-NMR (CDC1 )： δ 6.25—6.70 (m, 1H), 3.86—4.02 (m, 2H), 3.44 (t, J=5.58Hz, 2H
3
), 2.12-2.34 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 9H), 1.26 (s, 12H)。
[0221] 実施例 10 : tert-ブチル 4一「2 メチルー 4一（3 フエニルプロポキシ）フエニル Ί
3. 6 ジヒドロー 1 (2H) ピリジン力ノレボキシレート
1 -ブロモ 2 メチル 4— (3 フエ-ルプロボキシ）ベンゼン（641mg)の無水 N , N—ジメチルホルムアミド（lOmL)溶液に実施例 9で製造した化合物（620mg)、炭酸 カリウム（829mg)、ジクロ口 [ (ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π) (88mg) を順次加えた。反応混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アン モ-ゥム水（20mL)と tert-ブチルメチルエーテル（30mL)を加えた。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 20 : 1→1 : 1)によって精製し、以下の物 性値を有する標題化合物（180mg)を得た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 7.24-7.38 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.23Hz, 1H
3
), 6.72 (d, J=2.56Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.23, 2.56Hz, 1H), 5.41—5.60 (m, 1H), 3.98— 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.67Hz, 2H), 2.74-2.87 (m, 2H), 2. [88^ ]
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S9.ii0/S00idf/X3d 96 .S.l790/900i OAV [0231] 実施例 15 :tert-ブチル 7 （ベンジルォキシ） 2—（3— 6 -ブトキシー3—ォキ ソプロピル）一 1. 2. 3. 4—テトラヒドロ一 9H— β—カルボリン一 9 カルボキシレー h
実施例 11で製造した化合物の代わりに、実施例 14で製造されたィ匕合物を用いて、 実施例 12と同様の操作をし、得られたィ匕合物をジ— tert-ブチル ジカーボネートを 用いて、保護反応をし、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC： Rf 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
JH-NMR (CDCl )： δ 7.80-7.86 (m, IH), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.
3
27 (d, J=8.42Hz, IH), 6.93 (dd, J=8.42, 2.38Hz, IH), 5.12 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.9 3 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.54 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
[0232] 実施例 16 :tert-ブチル 2—（3—tert-ブトキシ 3 ォキソプロピル） 7 ヒドロ キシ 1. 2. 3. 4ーテトラヒドロー 9H— β一力ノレボリンー 9一力ノレボキシレート
実施例 15で製造したィ匕合物（290mg)のメタノール 酢酸ェチル混合溶液 (4: 1, 5 mL)にアルゴンガス雰囲気下 ASCA-II触媒（4.5%パラジウム— 0.5%白金 Zカーボン）（ 140mg)を室温で加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下で 3時間撹拌した。混合物 をアルゴンガス雰囲気下に置換した。混合物をセライト (商品名）を用いてろ過し、ろ 液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラム（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)によつ て精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (203mg)を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 7.54-7.68 (m, IH), 7.20 (d, J=8.42Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.42,
3
2.29Hz, IH), 4.54-5.36 (m, IH), 3.90 (s, 2H), 2.87—3.03 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 2H ), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.45—2.58 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
[0233] 実施例 17 :tert-ブチル 2—（3 tert-ブトキシー 3 ォキソプロピル） 7—（3 フ ェニルプロポキシ）一1, 2. 3. 4—テトラヒドロ一 9H— β—カルボリン一 9 カルボキ シレート
実施例 16で製造したィ匕合物（112mg)の無水テトラヒドロフラン (2.0mL)溶液に、ァ ルゴンガス雰囲気下で 3 フエ-ルプロパンー1一オール（0.074mL)、 1, 1， 一ァゾビ
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S9.ii0/S00idf/X3d 66 .S.l790/900i OAV ヒドロキシルァミン塩酸塩（5.2g)、 4— (ヒドロキシメチル）ベンゾ-トリル（5.0g)、炭酸 水素ナトリウム（12.6g)のメタノール (50mL)溶液を 20時間加熱還流した。反応液を室 温で冷却した後、セライト (商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値 を有する標題ィ匕合物を得た。得られた化合物は、さらに精製することなしに次の反応 に用いた。
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =8 : 1 : 0.1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 7.61 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.10Hz, 2H), 4.61 (s, 2
3
H)。
[0238] 実施例 21 : i4—「5—（4 イソブチルフエニル） 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル Ίフエ-ル }メタノール
実施例 20で製造したィ匕合物を N, N ジメチルホルムアミド (60mL)に溶解した。こ の溶液に 4 イソブチル安息香酸（6.7g)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩（7.28g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物（5.1g) を室温で加えた。反応液を室温で 30分撹拌した後、 140°Cで 2時間撹拌した。反応 混合物に水（50mL)を加え、酢酸ェチル—へキサン混合液（10 : 1)で抽出した。抽 出物を 0.5molZL塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン→へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)によって精製し、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物 (4.14g)を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
1H-NMR (CD OD)： δ 8.13 (d, J=8.60Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.53 (d, J=
3
8.60Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.42Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.61 (d, J=7.14Hz, 2H), 1.86-2. 04 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
[0239] 実施例 22 :4—「5—（4 イソブチルフエニル） 1. 2. 4 ォキサジァゾ一ルー 3— ィル 1ベンズアルデヒド
塩化ォキザリル（1.74mL)の塩化メチレン（40mL)溶液にアルゴンガス雰囲気下、 78°Cでジメチルスルホキシド（2.13mL)を加えた。反応混合物を— 78°Cで 10分間撹 拌した後、実施例 21で製造したィ匕合物（2.14g)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン (14.6mL)を— 78°Cで加えた。反応混合物を室温で 3時間撹拌した。混合物を濃縮 し、得られた残さを酢酸ェチルで希釈した。得られた溶液を 0.5molZL硫酸水素カリ ゥム水溶液、 lmol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合 物（1.4g)を得た。
TLC： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 10.11 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.23Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.42Hz, 2H
3
), 8.03 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.23Hz, 2H), 2.59 (d, J=7.32Hz, 2H), 1.82-2.0 7 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
[0240] 実施例 23 : 2— (i4-「5—（4 イソブチルフエニル） 1. 2. 4ーォキサジァゾール
3—ィル Ίベンジル }ァミノ）エタノール
[化 91]
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実施例 22で製造した化合物（lOOmg)の 5%酢酸含有 1, 2 ジクロロェタン溶液（1. OmL)に 2 アミノエタノール（0.030mL)、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（138mg )を加えた。反応混合物を 18時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残さを酢酸 ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール：アンモニア水 = 160 : 10 : 1)によって精製し、以下の物性値を有 する標題化合物（75mg)を得た。
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =8 : 1 : 0.1)；
JH-NMR (CD OD)： δ 8.12-8.16 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.23Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.23
3
Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (t, J=5.50Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.50Hz, 2H), 2.60 (d, J=7. 32Hz, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.59Hz, 6H)。
[0241] 実施例 24 :tert-ブチル 3—（3 ォキソ 1ーピペリジニル）プロパノエート
実施例 11で製造した化合物の代わりに、ピぺリジン 3 オール用いて、実施例 1 2→実施例 22と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC： Rf 0.71 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =8 : 1 : 0.1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 3.02 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.14Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.40
3
(t, J=7.14Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.77Hz, 2H), 1.87—2.01 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
[0242] 実施例 25： tert-ブチル 3— ί3—「4一（3 フエニルプロポキシ）ベンジリデン Ί 1
ーピペリジニル }プロパノエート（Ε体、 Ζ体の混合物）
アルゴンガス雰囲気下でジメチルスルホキシド（20mL)に水素化ナトリウム（60%油中 分散、 800mg)を室温で加えた。反応混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応混合物 を室温で冷却した。得られた溶液のうち 1.3mLを、トリフエ-ル [4— (4—フエ-ルブチ ル）ベンジル]ホスホ-ゥム臭化物塩 (830mg)のジメチルスルホキシド溶液（2.0mL)に 室温で加えた。反応混合物を室温で 30分間撹拌した後、実施例 24で製造した化合 物（830mg)のジメチルスルホキシド（2.0mL)溶液を加えた。反応混合物を 50°Cで 18 時間撹拌した。混合物に水（lOmL)を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)によって精製し、以下の物性値を 有する標題化合物（112mg)を得た。
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
JH-NMR (CDC1 )： δ 7.16-7.35 (m, 5H), 7.04-7.16 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.87Hz, 2H
3
), 6.24-6.34 (m, IH), 3.89—4.03 (m, 2H), 2.98—3.21 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.6 0-2.75 (m, 2H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, IH), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.20-2.3 1 (m, IH), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.66—1.82 (m, IH), 1.51—1.67 (m, IH), 1.36—1.49 (m,
9H)。
[0243] 実施例 26 (1)〜26 (16)
実施例 5で製造した化合物の代わりに、相当するアルデヒドィ匕合物を用いて、実施 例 6と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。
[0244] 実施例 26 (1)：メチル 1—「（6—ί「（2Ε)—3—(4 フルオロフェニル） 2 メチ ルプロパ 2 ェニル Ίォキシ } 1 メチル 3. 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル）メ チル Ί_ァゼチジン 3—カルボキシレーヒ TLC： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 3)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 7.17-7.30 (m, 3H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 6.
3
58 (s, IH), 4.55 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50—3.61 (m, 2H), 3.25—3.41 (m, 5H), 2.64— 2.74 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.94 (d, J=1.46Hz, 3H)。
[0245] 実施例 26 (2)：メチル 1一「（6 i「（2S)— 2—（4 フルォロベンジル）ブチル Ίォ キシ } 1 メチル 3. 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル）メチル Ίァゼチジン 3 力 ノレボキシレート
[化 92]
Figure imgf000105_0001
TLC： Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1)；
JH-NMR (CDCl )： δ 7.20 (d, J=8.42Hz, IH), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.86—7.01 (m, 2H
3
), 6.51-6.77 (m, 2H), 3.88—4.05 (m, 2H), 3.78 (d, J=4.94Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 -3.62 (m, 5H), 2.64 - 2.80 (m, 4H), 2.26—2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89—2.01 (m, IH), 1.39-1.56 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.20Hz, 3H)。
[0246] 実施例 26 (3)：メチル 1一「（6 ί「（2R)— 2—（4 フルォロベンジル） 3 メチ ルブチル Ίォキシ } 1 メチル 3. 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル）メチル Ίァゼチ ジン 3—カルボキシレート
[化 93]
Figure imgf000105_0002
TLC： Rf 0.34 (クロロホノレム：メタノ
Ή-NMR (CDC1 )： δ 7.07-7.21 (m, 3H), 6.80—7.02 (m, 2H), 6.49-6.72 (m, 2H), 3.
3
80 (d, J=5.12Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58—3.68 (m, 2H), 3.22—3.49 (m, 5H), 2.57-2.8 3 (m, 4H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.79—1.99 (m, 2H), 0.97—1.03 (m, 6H)。 ε·ΐ- 60·ΐ '(ΗΖ 'ω) 88·ΐ- 09·ΐ '{ΗΖ
Figure imgf000106_0001
' ) ΖΥΖ '{ΗΖ ' ) 9L'Z '(HS 'ω) 6V£-LZ'£
Figure imgf000106_0002
ST '(HS 's) ΐ Τ '(Η2 'ΖΗΖ·9=ί" S6T '(Ηΐ 'ΖΗΖ = f 'Ρ) Ζ9"9 '(Ηΐ 'ΖΗΖ '9·8=ί" 'ΡΡ) L'9 '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) Ϊ3"Ζ 9 '· (OQD) Η Ν-ΗΤ — 一 ε ベ ^ / ΐ / -z - Λ^Δ^Λ^一 ' ε- {^^ ^/^^ ^ - ε) -9-nn^-l\}-\ / ： ( )92|ιί}¾ϊ¾ [0S20]
°(Η2 'ω) 8ΪΉ0 '(Η2 'zHS" =f 08 '(HS 'ω) S 'S— 6S'S '(Η2 'ω)
'(HS 's) ΐΖ·ε HZ 's) ε8·ε '(HS 'zHS'9=f 66·ε '(H 'ω) 90"Z-88"9 HZ 'ZHS'S '
Figure imgf000106_0003
'P) 9S'Z 9 ： (OQD) H N-HT
• (I： ΟΖ=Λ^ ^ - ^ΓΛ^ ^) yQ m： 丄
>^-l- l^^ ^ ェ ΰ / →)-£]-9\)-1 ： (9 ) 92|ϋ>¾ϊ¾ [6 ]
(HS 'ΖΗ8·9=1" 'Ρ) 00·ΐ '(Η9 <s) ΖΖ Hf 'ω) ^Z-L^Z '(Ηΐ 'ΖΗΓΖ 'VZ\=[ 'ΡΡ) Ζ ' Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ0·9 'VZ\=[ 'ΡΡ) 98 '{HZ <s) ZVZ '(HS 'ω) ZVZ-ZZ'Z '{HZ 'zHS'9=f ' ) 9
ST '{HZ <s) Ϊ Τ '(HS 'zH6'S=f 'Ρ) 9ZT '(HI 's) 82"9 '(HI ^WZ'Z '2"8=f 'PP) 29"9 ' (Ηΐ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ) S8'9 '(HS 'ω) 20"Z-68"9 '(Η2 'ω) 8ΓΖ-80"Ζ 9 ： ODOD) Η Ν-ΗΤ
• (I： ΟΖ=Λ^ ^ - ^ΓΛ^ ^) yQ m： 丄
^A^^C
[_Λ^≠ { / -Z - Λ^Δ^Λ^ - '£- /^^→ ー L 厶
≠— 7>— ( ェ ΰ / -^) -S-(SS)J}-9)J-I ： (9) 92|ιί}¾ϊ¾ [8 ]
°(HS 'ΖΗΖΖ·9
=f 'Ρ) εθ·ΐ '(Ηΐ 'ω) '(HS 'ω) ^Z-LVZ '(HS 68 — SZ '{HZ 'ZHS8"S
=f 'Ρ) ΐ8·ε '(Ηΐ 'ZH9S =f 'Ρ) ZL'9 '(Ηΐ 'ZH9S '8Ζ·8=ί" 'ΡΡ) 08·9 '{ΗΖ 'ω)
•9 '{ΗΖ 'ω) LVL-9Q-L '(Ηΐ
Figure imgf000106_0004
'Ρ) 6Ζ-Ζ '(Ηΐ 's) εε·0ΐ 9 : (OQD) Η Ν-ΗΤ
: (ΐ:(Η= ^エ邈 4S:ベ ^ ^)09'0J ： 丄
Λ^ ^ ^ -Ζ- Λ^^ ^τ\^ - 'ε L ^
Figure imgf000106_0005
[LfZO
S9.ii0/S00idf/X3d 0 V ^90/900Z OAV vz-z^z '(HS ονζ- ζτ '{ΗΖ 'ω) 63·ε- os's '(Ηε 's) ο τ '{ w -zz^ '(
HZ 'ω) 6 -9-0 -9 '(H 'ω) ΐ0· 8·9 '(Ηΐ '^ΗΖ¥8=ί 'Ρ) 6ΓΖ 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
: (9:1；= ^エ邈 4S:ベ ^ ^)SrOJ ： 丄
マ
— ^^^ / ε ベ ^ {Λ^≠{Λ^-Ζ - Λ^Δ^Λ^→ 'ε-
L^^Hェ（ 、^/ェ ci / - )-Z\-9})-\ ： (01) 9Z r [SSSO]
°(HS <zH8"9=f 'Ρ) 00·ΐ '(Ηΐ 'ω) SZ'Z- ΖΥΖ
Figure imgf000107_0001
SZ '(Η
ΐ 'ζΗε·9 ' τΐ=ί 'ΡΡ) WZ '(Η9 'ω) 6 'ε- 8S'S '{ΗΖ 'ΖΗ2· =Γ ST '(Η2 ιζ·ε
ΗΖ 'zH6"S=f 'Ρ) 9ΖΤ '(Ηΐ 'ΖΗΖ =1" 'Ρ) 39"9 '(Ηΐ l VZ '9·8=ί" 'ΡΡ) ZL'9 ΗΖ 'ΖΗ
VS=i 'Ρ) ΟΓΖ '{HZ <zW8=f 'Ρ) τΐ '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) IS'Z 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
• (I： ΟΖ=Λ^ ^ - ^ΓΛ^ ^) yQ m： 丄
ID
0&Η ヽ 10
4— ^^^ / 一 ε—べ
Figure imgf000107_0002
°(HS 'ω) εΐ - 00 '{HZ <zW8=f ε 'ω) e8"2-0 "2 '(HS 'ω) LYZ-^Z'Z '(HZ 'zHS'9=f 9ST '(HS 's) ιζ·ε
'(Η2
Figure imgf000107_0003
'ΖΗ
Ζ'8=ί 'Ρ) £VL HZ 'zH2"8=f 'Ρ) 32" '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) WL 9 '· (OQD) Η Ν-ΗΤ
• (I： Ζ=Λ^ ^ ： ^Λ^ ^) 9S JH： 丄
4— ^^^ ε— ^^J. {Λ^≠{Λ^-Ζ - Λ^Δ^Λ^→ 'ε-L
Figure imgf000107_0004
[TSSO]
°(HS 'ω) ΐΟ"ΐ-28 '(Η9 'ω) 6
S9.ii0/S00idf/X3d 901- .S.l790/900i OAV /^^^ / S— ^^Ι· {Λ^≠ {Λ^-Ζ- Λ^^^ή^→ 'ε-
Figure imgf000108_0001
[ZS20]
°(HS 'ω) εΐ - 66·ΐ
Figure imgf000108_0002
9
Z'Z HZ 'zHS" =f L9'Z HZ 'zHS" =f SZ '(Η9 'ω) V£-ZZ'£ HZ 'ω)
OST '(HS 's) O T '(HS 's) 6 T '(HS 'zH2"9=f 6·ε '(HS 'ω) 9- 99·9 '(Η2 '^Η
9·8=ί" 'Ρ) S8'9 '{HZ 'ΖΗ9"8=Γ 'Ρ) ZVL '(Ηΐ 'zHS'8=f 'Ρ) 8ΓΖ 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
• (I： ΟΖ=Λ^ ^ - ^ΓΛ^ ^) ZVO m： 丄
マ
Figure imgf000108_0003
[9S20]
°(Η9 'zH0S'9=f 'Ρ) S6 '(Ηΐ 'ω) SO - ΐ6·ΐ '(HS 80 '{ΗΖ 'ω) OS - Ζ
Z'Z ΗΖ 'ζΗΟΟ'ΐ '00· =1" 'ΡΡ) 6£'Ζ ΗΖ 'ω) \fZ- WZ '(HS 'ω) ST- Z'£ HZ 'ω
) ST- TST '(HS 's) O T '(HS 's) 60"S '(HI 'ZHOS =f 'P) 6Z"9 '(HI 'ZHOS 'OS'8
=f 'PP) S8"9 '(HI 'zH0S'8=f 'Ρ) 8ΓΖ '(Ηΐ '^Η 00·ΐ=ί" 6S"Z 9 ： (OQD) H N-HT
4— ^^^ / 一 ε—
Figure imgf000108_0004
[ssso]
°(HS 'ΖΗ0 ·9=1" 'Ρ) ZVl '(HS 's) 80 '{HZ 'ω) ιε '{Hz 'ω) Ή9 '(HS 'ω) ονζ- ζτ '{ηζ
Figure imgf000108_0005
'(Ηε ο τ
'(Ηΐ 'ZHSO'S '6Ζ·6=Γ 'ΡΡ) 66·ε '(Ηΐ 'ZHZ9'S '6 ·6=ί" 'ΡΡ) fVf '(Ηΐ 'ω) 69^-93^ '( ΗΖ 'ω) SZ"9-Z9"9 '(Η 'ω) ΐΟ·Ζ— Ζ8·9 '(Ηΐ
Figure imgf000108_0006
'Ρ) 6ΓΖ 9 ： ODOD) Η Ν-ΗΤ
• (9： I
Figure imgf000108_0007
JH： 丄
^
/^^^ / S— ^^Ι· {Λ^≠ {Λ^-Ζ- Λ^^^ή^→ 'ε-
Figure imgf000108_0008
[ SS0]
°(Ηε <s) 60 '{ΗΖ 'ω)
Figure imgf000108_0009
'{ηζ ε
S9.ii0/S00idf/X3d 901· .S.l790/900i OAV I ^^WV-z - ^Δ^Λ^一 ， ε— -I- ^ I -ェ s—
Figure imgf000109_0001
[1920]
Figure imgf000109_0002
{9l)lZ-{l)lZmm [0920] °(HS
Figure imgf000109_0003
'Ρ) 00·ΐ '(HS 'ΖΗ00·ΐ=ί" 'Ρ) WZ '(Ηΐ
'ω) 92"2-SrS '(Ηΐ 'ZHOS'Z '0S"ST=f 'ΡΡ) Z 'Z '(Ηΐ 'ZHOS'9 '0S"ST=f 'ΡΡ) fS'Z '(Η z 'ΖΗ οοΉ 'ρ) 9ζ '(Ηε 'ω) ετ- οε·ε ΗΖ 。9·ε- ·ε '(Ηε 's) ζ ζ ΗΖ 'Ζ
Η00·9=ί" 'Ρ) S T '(Ηΐ 'ζΗΟΟ'ΐ '00· =1" S9"S ΗΖ 'ΖΗ00·6=1" 'Ρ) ZS'9 HZ 'zH0S •8=1" 'Ρ) 0ΓΖ HZ 'zH0S'8=f 'Ρ) fZ'L ΗΖ 'ΖΗ00·6=1" 'Ρ) 0S"Z 9 '· (OQD) Η Ν-ΗΤ
： (ε:ΐ= ^エ邈 4S:ベ ^ ^)8rOJ ： 丄
4—
Figure imgf000109_0004
- -£- {SZ) ] \→) -£- {Ή.Ζ) ]- \Λ^≠： (91) 9Ζ [6S20]
°(H9 <s) Ϊ0 '(Η6 <s) 68 '(HS
<s) so '(Ηε οε — π '{ΗΖ '^) o z-z^z '{nz 膽' =f 'ρ) zvz '(HS ιζ
•ε ΗΖ 'ω) ΗΖ 'ω) '(HS 0 T ΗΖ 'Z9"S=f 'ΡΡ) Ζ8 τ '{ΗΖ 'ω) ΐΖ·9— ΐ9·9 '{ΗΖ 'ω) 86·9— 68·9 '(HS 'ω) 6ΓΖ-80"Ζ 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
• (I： 6= — ^^： ^ΓΛ^ ^) 03 JH： 丄
4— ^^^ Z- ^^J. {Λ^≠{Λ^~ L fi^ ( ^^ ） }-SJ-9})-I - (91) 9Zmm [8S20]
°(HS <s) 80 '( 'ω)
Figure imgf000109_0005
'(HS ινζ- ζτ '{nz 6s's— os's '(HS 'S
) 0ZT '{ 'ω) 6ΐΉ0· '(Ηΐ 'z服 =f 'Ρ) 69·9 '(Ηΐ 'ζ服 'Ζ¥8=ί 'ΡΡ) S -9 '( HZ 'ω) 8·9— 08·9 '{ΗΖ 'ω) 00·Ζ—ΐ6·9 '(Ηΐ '^ΗΖ¥8=ί 'Ρ) 6ΓΖ 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
: (S:I= ^エ邈 4S:ベ ^ ^)IS'0J ： 丄
S9.ii0/S00idf/X3d Z0I- .S.l790/900i OAV
Figure imgf000110_0001
[96^ ] 飆ベ / 一 ε
ベ ΙΛ^≠ { / -z - Λ^Δ^Λ^一 ·ε— -I- L
^^ -^ ^ - ) -Z- (HS)J}-9)J-i: (S) S|iM¾
°(H ε 'ZHOS'Z:!" 86 HZ 8s'i— ζε·ΐ '(HI 'ω) εο - ε8·ΐ '(Η2 'ω) se-s-srs '(Η ε <s) OS '(Η 'ω) 8 - 9 '(Ηΐ 'ω) 8 'ε— τε '{ΗΖ 'ζ 'S=f 'Ρ) 08·ε '{HZ <s) 9
0·， 'ω) QZ'f - 60·， '(Ηΐ 'ZH9S =1" 'Ρ) Z9"9 '(Ηΐ 'ZH9S '09·8=ί" 'ΡΡ) ZL'9 '(Η
Ζ 'ω) ΐΟ·Ζ— 06·9 ΗΖ 'ω) 6ΓΖ-0ΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ09·8=1" 'Ρ) 6ΖΊ 9 '· (GO QD) Η顺 Ητ
Figure imgf000110_0002
L ^ （ べ:^ ci / 一 ） -Z- (SS) J}-9)J-i: (S) LZm , [2920]
°(HS 'ζΗΟΓΐ:!" 'Ρ) 98·ΐ '(HS ZVZ '{ΗΖ ' '(Η2 'ω) ΜΖ-Ζ^Ζ '(Ηΐ 'ω) OS'S- 9ΐ'ε '(Η2 Ζβτ '{ΗΖ 'ω) Ζ0· - S6
τ '(Η Ζ 'ω) 0Γ '(Η2 's) 6 · '(Ηΐ OS'9 '(Ηΐ 'ΖΗ S =1" 'Ρ) 89·9 '(Ηΐ
'Ζ '0¥8=ί 'ΡΡ) fL'9 '{ΗΖ 'ω) 86·9 - 88·9 '(HS 'ω) ^- -SF 9 ： (OQD) Η Ν-ΗΤ
• (^：02：08 =氺 -¾べ ： /— ^ ：マ fmcu^SS'OJ ： 丄
難べ^ / 一 ε— ^^
S9.ii0/S00idf/X3d 801· .S.l790/900i OAV
Figure imgf000111_0001
ΐ '(Η9 's) ΖΖ'\ '(HS 'ω) LZ'Z-m'Z '(Ηΐ 'ΖΗ8" 'S"ST=f 'ΡΡ) SS '(Ηΐ 'ΖΗ9·9 '3X1= f 'ΡΡ) WZ '(Ηΐ 'ω) OS'S- Γε '{ΗΖ 'ΖΗ ·3=Γ 'Ρ) 6ΖΤ '(Η2 88Τ '(Η 'ω) 2^-8
0· '(Ηΐ 's) 09·9 '(Ηΐ '^ΗΖ'Ζ '2"8=Γ 'ΡΡ) 89·9 '(Ηΐ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ) 8·9 '(Η2 'ΖΗ ·8=1"
Ζ6·9 '(Ηΐ 'zH2"8=f 'Ρ) 30"Ζ '(Η2 'ZHS'S ' ·8=ί" 'ΡΡ) LVL 9 '· (<3〇 つ） Η顺- HT
• ： OS： 08 = ^Ι^^ Ι^ - - ^Λ^ ^) LZ'Om： 丄
雞ベ / 一 ε—べ;^
Figure imgf000111_0002
ο\ ^Λ^≠-Ζ- ( ェ ΰ / 一 ） -£- {SZ) ]\ -9) { ) ΙΖ [S920] °(HS 'ΖΗΖΖ·9=ί" 'Ρ) Ϊ0·ΐ '(Ηΐ 'ω) - 60 ΗΖ 'ω) OS - 0 '(Ηΐ 'ΖΗ89" '9
Figure imgf000111_0003
-ιυζ '(ΗΪ 6 'ε- 9ε'ε 98·ε— sz's '{ηζ <s)
LVf '{ 'ω) Ζ - 6ΐ· '(Ηΐ 'ZH8S =1" 'Ρ) SZ'9 '(Ηΐ 'ZH8S '09·8=ί" 'ΡΡ) 08·9 '(Η
Ζ 'ω) C0"Z-06"9 ΗΖ 'ω) qZ'L-OVL '(Ηΐ 'ΖΗ09·8=【 'Ρ) SS"Z 9 '· (ac dつ） Η Ν-ΗΤ
• (I: ：0S =氺：邈 ,^ l I)9rOJ ： 3 1
Figure imgf000111_0004
[ 6^ ] 雞ベ / 一 ε
Figure imgf000111_0005
-Ζ- ( ェ ΰ / 一 ） ε 」 }一 9 cm — ΐ )」一 ΐ： ( ） ΙΖ [ 9S0]
°(
HS 'ΖΗ09·9=1" 'Ρ) Ϊ0·ΐ '(HS 'zH0S"9=f 'Ρ) εθ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 6·ΐ— 08·ΐ '{ΗΖ 'ω) ZS'S— 9ΐ
•ζ '(Ηε 's) 6Γ2 '{ 'ω)
Figure imgf000111_0006
68·ε- 8 ·ε '{ηζ <s)
90·， '{ 'ω) 80·， '(Ηΐ 'ZH9S =1" 'Ρ) 29"9 '(Ηΐ 'ZH9S 'Ζ¥8=ί 'ΡΡ) 89·9 '(Η
Ζ 'ω) εθ"Ζ-88"9
Figure imgf000111_0007
'Ρ) SZ'L 9 '· (αθ。0) Η顺- Ητ
S9.ii0/S00idf/X3d 601· .S.l790/900i OAV
Figure imgf000112_0001
[86^ ] 雞ベ / ≠— 7>— / ェ 一 ） ε— (SS)」j— 9 cm ΐ)」一 ΐ : (6) 2|ιί}¾ϊ¾ [6920]
°(HS ZI'S- 96·ΐ '(Η2 'ω) IS
'Z-OVZ 'ω) ^Z-Z Z '(Ηΐ 'ω) IS'S- SS'S '{HZ 'zHS'9=f ' ) Z6T '(Η2 's) Ζΐ·
'zH2"8=f 'Ρ) S '(Ηΐ 'ZHZ =1" 'Ρ) SZ'9 '(Ηΐ l VZ '9·8=ί" 'ΡΡ) 08·9 ΗΖ 'ΖΗ
9·8=ί" 'Ρ) 8ΓΖ ΗΖ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) ΖΊ '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) SS"Z 9 '· (QO^QD) Η Ν-ΗΤ
• ： OS： 08 = ： — ^^： ^Λ^ ^) ： 丄
Figure imgf000112_0002
[8920]
°{ΗΖ 'ω) 20"T-S8 '(Η9 'ω) ΐ ·ΐ- εΐ·ΐ '(ΗΖ 'ω) 8·ΐ— 09·ΐ '(Η2 'zHS'Z=f WZ
Ζ6Τ '(Η2 8ΐ· '(Η
Figure imgf000112_0003
S'Z 9 '· (ac dつ） Η顺- Ητ
• ： OS： 08 = ： — ^^： ^Λ^ ^) ： 丄
難べ ^ / ε— ^^ Λ^≠ ΐ / -z - Λ^Δ^Λ
'£- {^^ l^^^ ^-Z) -9-nn^-\\ } - 1： (Z) ΙΖ 920] °(HZ 'ω) SI'S— 10
Figure imgf000112_0004
ΐ0· f '{ 'ω) 8ΐ· -0ΐ· '{HZ <s) IS' '(HS 'ω) 90Ή6·9 '{HZ 'ZHS'S '8·8=ί" 'PP) IZ'L
'(Ηΐ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ) LZ'L '(Ηΐ 's) 6S"Z '(HI '^H 8"8=f 'P) OL'L 9 '· (ac dつ） 顺- HT
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TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 7.18 (dd, .1=8.50, 7.50Hz, 1H), 6.80—6.88 (m, 3H), 5.16 (s, 2
3
H), 3.48 (s, 3H), 2.56 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.50Hz, 3H)
[0287] 実施例 33 : 2— (メトキシメトキシ）—4 プロピルべンズアルデヒド
実施例 32で製造した化合物（7.95g)のへキサン（lOOmL)溶液に 0°Cで tert-ブチル リチウム（1.56mol/Lペンタン溶液， 33.9mL)をカ卩え、 30分間撹拌した。ここに N, N— ジメチルホルムアミド (5.12mL)を滴下した。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン:酢酸ェチル = 14 : 1→10： 1)によって精製し、以下の物性値を有する標題化合 物 (4.94g)を得た。
TLC： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)；
'H-NMR (CDC1 )： δ 10.44 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, J
3
=7.9Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.62 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.58—1.75 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。
[0288] 実施例 34 : 2 ヒドロキシー 4 プロピルべンズアルデヒド
実施例 33で製造した化合物（4.50g)の 1, 4 ジォキサン（lOmL)溶液に 4molZL 塩化水素 Zl, 4 ジォキサン溶液 (50mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を 濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (3.48g)を得た。
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)；
1H-NMR (CDC1 )： δ 11.04 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.83 (d, J
3
=7.9Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.61 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.58—1.74 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H)0
[0289] 実施例 35： 2 メトキシ 4 プロピルべンズアルデヒド 実施例 34で製造した化合物（3.00g)の N ジメチルホルムアミド (40mL)溶液に 室温で炭酸カリウム (3.79g)およびヨウ化メチル（1.71mL)を加え、 40°Cで 2時間撹拌 した。反応溶液に水を加え、へキサン—酢酸ェチル（3 : 1)混合溶媒にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、以下の物性値 を有する標題化合物 (8.0g)を得た。
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)；
JH-NMR (CDC1 )： δ 10.41 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9Hz, 1H),
3
6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.59-1.77 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H)0
[0290] 実施例 36 : 1 （ヒドロキシメチル） 2 メトキシー 4 プロピルベンゼン
実施例 35で製造した化合物（3.02g)のメタノール (40mL)溶液に 0°Cで水素化ホウ 素ナトリウム (958mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 1→3： 1)によつ て精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (2.87g)を得た。
TLC： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
JH-NMR (CDC1 )： δ 7.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.
3
65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3Hz , 3H)。
[0291] 実施例 37 : 1 6—「（2 メトキシー 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル
- 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸
[化 101]
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1ーブロモー 3—（4 フルオロフェ -ル）プロパンの代わりに 1—(ブロモメチル）ー2 ーメトキシ 4 プロピルベンゼン (本品は実施例 36で製造した化合物にジェチルェ 一テル中、三臭化リンを 0°Cで加え、室温で 1時間反応させることで製造した。）を用 いて、実施例 5→実施例 6→実施例 7と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題 化合物を得た。
1H-NMR (CD OD)： δ 7.31 (d, J=8.4Hz, IH), 7.25 (d, J=7.7Hz, IH), 6.73—6.86 (m,
3
4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, IH) , 2.72 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 2 H), 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H) ;
ァモノレファス。
[0292] 実窗列 37 (1)〜37 (16)
実施例 4で製造したィ匕合物の代わりに相当するフエノールイ匕合物を、実施例 36で 製造した化合物の代わりに相当するアルコールィ匕合物を用いて、実施例 37と同様の 操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合物を得た。
[0293] ¾ 列 37 (ί )： 1 （ ί 6 _「 (4 イソプチルー 2 メトキシベンジル)ォキシ Ί ίーメ チルー 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
[化 102]
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TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 :4)；
JH-NMR (CD OD)： δ 7.32 (d, J=8.60Hz, IH), 7.26 (d, J=7.68Hz, IH), 6.83 (dd, J
3
=8.60, 2.74Hz, IH), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, IH), 5.04 (s, 2H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34—3.48 (m, IH), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.48 (d, J=7.32Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.18—2.28 (m, 2H), 1.81—1.95 (m, IH), 0.91 (d, J=6.77 Hz, 6H)0
[0294] ¾ 列 37 (2) : l - (i6- r (4 イソブチル 3 メトキシベンジル)ォキシ， ίーメ チル一 3^ 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル}メチル)—3 ァゼチジン ルボン酸 霸ベ / ^^J. ε— [_Λ^≠ ( - -Ζ- s{\ ^一 ·ε— -I- L べ: ^( ^ ΰ / fH) -Z-^^ ^y- \-9) -V-(^)LZ , [9620]
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S9.ii0/S00idf/X3d ゼチジン力ノレボン酸
[化 109]
Figure imgf000124_0001
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 :4)；
1H-NMR (CD OD)： δ 7.53 (d, J=8.6Hz, IH), 7.15-7.31 (m, IH), 6.81—6.94 (m, 2H
3
), 6.71-6.81 (m, 2H), 3.97-4.18 (m, 6H), 3.83 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.31-3.46 (m, IH), 2.76-2.92 (m, 3H), 2.59 (dd, J=14.1, 7.9Hz, IH), 2.44 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.15-2.31 (m, IH), 1.01 (d, J=6.8Hz, 3H)。
[0301] 実施例 37 (9) : 1 - Γ (6- (「4 エトキシー 2 （トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキ シ 1— 1 メチル 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル）メチル Ί 3 ァゼチジンカル ボン酸
[化 110]
Figure imgf000124_0002
TLC： Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 :4)；
1H-NMR (CD OD)： δ 7.59 (d, J=8.80Hz, IH) 7.34 (d, J=8.60Hz, IH) 7.21 (d, J=2.
3
60Hz, IH) 7.15 (dd, J=8.60, 2.60Hz, IH) 6.74-6.87 (m, 2H) 5.14 (s, 2H) 4.11—4.31 (m, 4H) 4.02-4.15 (m, 4H) 3.34—3.50 (m, IH) 2.73 (t, J=6.80Hz, 2H) 2.14-2.32 (m, 5H) 1.40 (t, J=7.00Hz, 3H)。
[0302] 実施例 37 ( 10) : 1 （ ί 6—「（4 ェチノレー 2 メトキシベンジル)ォキシ Ί 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
[化 111]
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S9.ii0/S00idf/X3d 931- .S.l790/900i OAV Ή-NMR (CD OD)： δ 7.62 (d, J=7.32Hz, IH), 7.22 (d, J=8.78Hz, IH), 6.82 (d, J=
3
8.78Hz, IH), 6.77 (d, J=7.32Hz, IH), 5.00 (s, 2H), 4.08—4.24 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, IH), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.61—2.69 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 8H), 1.64-1.85 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.41Hz, 3H) ;
結晶。
[0309] 実施例 38：メチル ァゼチジン 3 カルボキシラート ·塩酸塩
塩化チォ -ル（23.4mL)に 0°Cでメタノール（70mL)を撹拌しながら滴下し、ここにァ ゼチジン 3—力ルボン酸（CAS No.36476-78-5, 25g)を加え、室温で 2時間撹拌し た。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (36g)を得た。
TLC： Rf 0.68 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
'H-NMR (CD OD)： δ 4.18-4.33 (m, 4H), 3.72-3.81 (m, 4H)。
3
[0310] M38 ( l)：ヱチル ァゼチジン 3 カルボキシラート ' 酴塩
メタノールの代わりにエタノールを用いて、実施例 38と同様の操作をし、以下の物 性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC： Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
'H-NMR (DMSO-d )： δ 9.19-9.59 (m, IH), 9.01-9.26 (m, IH), 4.13 (q, J=7.1Hz,
6
2H), 3.95-4.15 (m, 4H), 3.60—3.76 (m, IH), 1.20 (t, J=7.1Hz, 3H)。
[0311] 実施例 39：ェチル 1一べンジルァゼチジン 3 カルボキシラート
ジェチル 1—ベンジルァゼチジン— 3, 3 ジカルボキシラート（7.00g、本品はシン セティック 'コミュニケーションズ（Synthetic Communications)、 33卷 19号、 3347頁、 20 03年に記載の方法に従って製造した。）の 1, 3 ジメチルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ - 2 (1H) ピリミジノン（DMPU、 40mL)溶液に酢酸テトラエチルアンモ -ゥム 四水 和物（9.42g)をカ卩え、 130°Cで 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル— へキサン（1 : 1)混合溶媒にて抽出した。有機層を水洗後、へキサンを加え、 0.5mol ZL塩酸にて抽出した。水層を tert-ブチルメチルエーテルにて洗浄後、 5molZL 水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて pH8とし、酢酸ェチルにて再度抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する標題 化合物 (3.21g)を得た。 TLC : Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.11-7.41 (m, 5H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.46—
3
3.58 (m, 2H), 3.23—3.41 (m, 3H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H)。
[0312] 実施例 40：ェチル ァゼチジン 3 力ノレボキシラート'塩酸塩
実施例 39で製造した化合物（2.00g)の 1, 4 ジォキサン (5mL)溶液に 4N塩ィ匕水 素 Zジォキサン溶液 (4.6mL)を加え、しばらく撹拌後濃縮した。ここにエタノール (30 mL)および 20%水酸化パラジウム Z炭素（約 50%wet、 200mg)を加え、水素雰囲気下 70°Cで 7時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物（1.60g)を得た。
TLC： Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 10 : 1)。
[0313] 実施例 41 : 2-メトキシ 4 プロピルフエノール
アルゴン雰囲気下、オイゲノール（CAS No.97-53-0, 500mg)の 2 プロパノール（2 .5mL)溶液に、パラジウム 炭素（5質量％、 54mg)を加えた。水素気流下、外温 50°C で約 4.5時間激しく撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し、以下の物性値 を有する標題化合物 (447mg)を得た。
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 6： 1)。
[0314] 実施例 42 : 2 メトキシー 4 プロピルフエニル トリフルォロメタンスルホナート
実施例 41で製造した化合物（lOO.Og)のァセトニトリル (450mL)溶液に、ピリジン (63 .3mL)をカ卩えた。反応液を内温—4°Cまで冷却後、無水トリフルォロメタンスルホン酸（ 108.6mL)をゆっくり滴下後、内温 0〜10°C付近で約 30分撹拌した。反応液に、 0.5m ol/L塩酸 (400mL)をカ卩え、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（178.7g)を得た。
TLC : Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.00Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.
3
40, 2.00Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.59 (t, J=7.60Hz, 2H), 1.59—1.73 (m, 2H), 0.96 (t, J =7.20Hz, 3H)。
[0315] 実施例 43：メチル 2 メトキシ 4 プロピルべンゾアート
実施例 42で製造した化合物（5.00g)のジメチルスルホキシド (20mL) メタノール（1 5mL)混合溶液に、トリェチルァミン（4.70mL)、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロ パン（DPPP、 346mg)および酢酸パラジウム（94mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、内 温 70°C付近で約 2.5時間激しく撹拌した。反応液を冷却し，メチル tert-ブチルエーテ ル（20mL)にて希釈し、 3.5%重曹水溶液（67.5mL)、チオシァヌル酸（201mg)、活性 炭 (500mg)を加え、室温で約 30分間激しく撹拌した。沈殿をろ別し、有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (3.10g) を得た。
TLC : Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.73 (d, J=8.00Hz, IH), 6.77-6.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87
3
(s, 3H), 2.61 (t, J=7.50Hz, 2H), 1.59—1.73 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。
[0316] 実施例 44 : (2 メトキシー 4 プロピルフエニル）メタノール
実施例 43で製造した化合物（l.OOg)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、内温 5°Cで 、 Red— A1/トルエン溶液（含量 66.5%、 2.05g)をゆっくり加え、内温 35°C付近で約 2.5 時間撹拌した。反応液に内温 9°Cでメタノール (0.5mL)を加え、反応を停止させた。 反応液を 50%酒石酸ナトリウムカリウム 四水和物水溶液中にあけ、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、以下の物性値 を有する標題化合物 (0.91g)を得た。
TLC : Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.16 (d, J=7.50Hz, IH), 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, IH), 6.71 (
3
d, J=1.50Hz, IH), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.58 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.20 (s, IH), 1 .58-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。
[0317] 実施例 45 : 1 （クロロメチル） 2 メトキシー 4 プロピルベンゼン
実施例 44で製造した化合物（160g)のジメトキシェタン (640mL)溶液にピリジン (79 mL)をカ卩ぇ撹拌下、塩ィ匕チォ-ル (71.3mL)をゆっくり滴下し、さらに 30分撹拌した。 反応液を冷却し、氷水をカ卩え、メチル tert-ブチルエーテルにて抽出した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物（169g)を得た。
TLC : Rf 0.65 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1)； H-NMR(CDC1 )： δ 7.24 (d, J=7.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.71 (
3
d, J=1.50Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.53—2.64 (m, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.50Hz, 3H)。
[0318] 実施例 46 : 6—「（ 2 メトキシ 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル 3. 4 ジヒドロ 2—ナフタレンカルボアルデヒド
実施例 4で製造した化合物（146g)と実施例 45で製造した化合物（162g)の N, N— ジメチルァセトアミド (584mL)溶液に、リン酸カリウム（189g)を加え、 60°Cで 2時間撹 拌した。反応液を冷却し、水を加え、析出物をろ過後、乾燥した。得られた粗生成物（ 263g)を酢酸ェチル (520mL) ヘプタン (2600mL)混合溶媒にて再結晶して、以下 の物性値を有する標題化合物 (213g)を得た。
TLC : Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 10.30 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.50Hz, 1H)
3
, 6.89 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.50Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.50Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.56-2. 63 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 5H), 1.58—1.73 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.50Hz, 3H)。
[0319] 実施例 46 (1) : 6- ί Γ2. 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキシ } 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレンカルボアルデヒド
実施例 45で製造したィ匕合物の代わりに 2, 4 ビス（トリフルォロメチル)ベンジルク ロリド（CAS Νο.195136- 46- 0)を用いて、実施例 46と同様の操作をし、以下の物性値 を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 10.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.85 (d, J
3
=9.00Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.82—6.88 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.71-2.78 ( m, 2H), 2.48-2.55 (m, 5H)。
[0320] 実施例 47 :ェチル 1 6—「（2 メトキシー4 プロピルベンジル）ォキシ Ί—1 —メチル一 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボキシラ 実施例 46で製造した化合物（200g)のテトラヒドロフラン (800mL)溶液に 0°Cでトリエ チルァミン（95.5mL)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（145g)を加え、 10分 撹拌した。ここに実施例 38 (1)で製造したィ匕合物（113g)のァセトニトリル (400mL)溶 液を滴下し、 30〜40°Cで 1.5時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、乾燥後濃縮し 、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (281g)を得た。
TLC : Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.33 (d, J=7.50Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76—6.84 (m
3
, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52—3.60 ( m, 2H), 3.25-3.38 (m, 5H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.55—2.63 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2 H), 2.09 (s, 3H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.00Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.00Hz, 3H)
[0321] 実施例 47 (1) :ェチル 1一「（6— ί「2. 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキ シ 1— 1—メチル 3. 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル）メチル Ί— 3—ァゼチジンカル ボキシラート
実施例 46で製造したィ匕合物の代わりに実施例 46 (1)で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 47と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.91-7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.50Hz
3
, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.00Hz, 2H), 3.51—3.61 (m, 2H), 3.23-3.37 (m, 5H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, J=7 •00Hz, 3H)。
[0322] 実施例 48 : 1 6—「（2 メトキシー4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル
- 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸
実施例 47で製造した化合物（262g)のメタノール（1320mL)溶液に水酸化ナトリウム (28g)の水（135mL)溶液をカ卩え、 40°Cで 2時間撹拌した。反応液に 5molZL塩酸（ 135mL)および水（1050mL)を加え、析出物をろ過した。得られた析出物を、メタノー ルー水（1： 1)混合溶媒 (470mL)にて洗浄後乾燥した。得られた粉末をアセトン (2.0L )に懸濁させ、 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却し、析出物をろ過し、アセトン (3 飆ベ^ / ベ ^ ε— [_Λ^≠ ( - -Z- s{\ ^- ■£- I {^^Ι ^ >- ( ^^ ΰ / fH) Υ → 'Ζ\\-9)\-1- (I)8Wm¾
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S9.ii0/S00idf/X3d .S.l790/900i OAV 実施例 48と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
融点 155-165°C ;
TLC： Rf 0.18 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR (CD OD)： δ 7.89—8.02 (m, 3H), 7.33 (d, J=8.43Hz, IH), 6.77-6.86 (m, 2
3
H), 5.32 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33—3.49 (m, IH), 2.68-2.79 (m 2H), 2.17-2.33 (m, 5H) ;
粉末 X線回折スペクトル:測定結果を表 2に、チャートを図 3に示す。
[表 2]
Figure imgf000134_0001
示差走査熱量測定 (DSC、昇温速度： 10°C/min) : 172°C付近に吸熱ピークを有する ことがわかった。チャートを図 4に示す。
実施例 49： 1一（ ί 6—「（2 メトキシ 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル 1メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸 一水和 ML
実施例 48で製造したィ匕合物（3. lOg)にメタノール（150mL)—水（15mL)混合溶媒を 加え、 60°Cに加熱し、完全に溶解させた。ここに水（210mL)をカ卩え、 0°Cで 1時間静 置し、析出物をろ過した。得られた析出物をメタノール—水 (2 : 3)混合溶媒で洗浄後
、乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物 (A型晶）（2.89g)を得た。
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR (CD OD)： δ 7.30 (d, J=8.6Hz, IH), 7.24 (d, J=7.7Hz, IH), 6.70—6.87 (m,
3
4H), 5.04 (s, 2H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, IH), 2.72 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.59 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.57-1.74 (m, 2H ), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H) ;
粉末 X線回折スペクトル：測定結果を表 3に、チャートを図 5に示す。
[表 3]
Figure imgf000135_0001
示差走査熱量測定 (DSC、昇温速度: 5°C/min) : 123°C付近および 168°C付近に吸 熱ピークを有することがわ力つた。チャートを図 6に示す。
また、本実施例で製造した標題化合物 (A型晶） (500mg)に 70°Cで加熱しながら、 メチルェチルケトン—水（10 : 1)混合溶液 (3.75mL)をカ卩え、完全に溶解後、室温に てー晚静置し、次いで低温 (約 5°C)で二日間静置した。得られた固体をフィルターで ろ取し、 40°Cにて減圧 (約 6 mmHg)下、 4時間乾燥し、以下の物性値を有する標題 化合物（B型晶）（305mg)の白色固体を得た。 粉末 X線回折スペクトル:測定結果を表 4に、チャートを図 7に示す。
[表 4]
Figure imgf000136_0001
示差走査熱量測定 (DSC、昇温速度: 5°C/min) : 115°C付近および 167°C付近に吸 熱ピークを有することがわ力つた。チャートを図 8に示す。
実施例 49 (1)： 1一「（6 ί「2. 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキシ }一 1 メチル 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル）メチル 1 3 ァゼチジンカルボン酸 一水和物
実施例 48で製造したィ匕合物の代わりに実施例 48 (1)で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 49と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.18 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.91-8.03 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.60Hz, IH), 6.79—6.88 (m, 2
3
H), 5.34 (s, 2H), 4.13-4.29 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.33—3.49 (m, IH), 2.68-2.78 (m: 2H), 2.17-2.33 (m, 5H) ;
粉末 X線回折スペクトル：測定結果を表 5に、チャートを図 9に示す。
[表 5] 備 回折角 相対強度
(Angstrom) (20 ,度) ( )
11,56944 7.635 76.2
7.75051 11.407 38.0
7.43156 11.899 59.1
6.95904 12.710 49.7
6.69471 13.214 20.1
6, 49820 13.615 38.1
6, 04854 14.633 14.3
5.80619 15.247 25.5
5.28185 16.771 36.8
5.13914 17.241 50.6
4.89009 18.126 20.7
4.66002 19.029 100.0
4.44685 19.950 75.8
4.37032 20.303 36.3
4.26592 20.805 96.7
4.17962 21.240 18.8
4.05539 21.899 13.6
3.87521 22.930 64.0
3.78047 23.513 85.5
3.64590 24.394 23.1
示差走査熱量測定 (DSC、昇温速度： 10°C/min)：チャートを図 10に示す。
[0326] 実施例 50: 1 6—「（2 メトキシー 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル
-3.4ージヒドロー 2 ナフタレニル チル） 3 ァゼチジンカルボン酸 ·塩酸塩 実施例 48で製造した化合物（201mg)のメタノール (8mL)一水（2mL)の混合溶液に 、氷浴で 0.1mol/L塩酸 (5.54mL)を徐々にカ卩えた。その溶液を凍結乾燥し、以下の物 性値を有する標題化合物 (218mg)を得た。
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20:5:1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.17-7.48 (m, 2H), 6.63—6.92 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.23-4.7
3
1 (m, 12H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.57 (t, J=7.41Hz, 2H), 2.31—2.45 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.50-1.79 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.32Hz, 3H)。
[0327] 実施例 50 (1) :1-Γ(6-(Γ2.4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキシ } 1
メチル 3.4 ジヒドロー 2 ナフタレニル）メチル 1 3 ァゼチジンカルボン酸 · 請塩
実施例 48で製造したィ匕合物の代わりに実施例 48 (1)で製造したィ匕合物を用いて、 実施例 50と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.18 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20:5:1)； 1H-NMR(CD OD)： δ 7.87—8.09 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.05Hz, 1H), 6.76—6.95 (m, 2
3
H), 5.35 (s, 2H), 4.21-4.50 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.57—3.82 (m, 1H), 2.58—2.83 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 5H)。
[0328] 実施例 51 : 1 6—「（2 メトキシー 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル
- 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸ナトリウム 実施例 48で製造したィ匕合物（200mg)に 0.1mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4.56 mL)を加え、その溶液を凍結乾燥した。得られた残さを水に溶解し、再度凍結乾燥し 、以下の物性値を有する標題化合物（209mg)を得た。
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCDCl )： δ 7.21-7.30 (m, 2H), 6.99—7.15 (m, 1H), 6.59—6.78 (m, 3H), 4.9
3
5 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33—3.49 (m, 2H), 3.07—3.30 (m, 5H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2 .06-2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.51—1.68 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.23Hz, 3H)。
[0329] 実施例 51 (2)〜51 (5)
水酸ィ匕ナトリウム水溶液の代わりに水酸ィ匕カリウム水溶液または水酸ィ匕カルシウム 水溶液を用い、実施例 48で製造したィ匕合物の代わりに実施例 48 (1)で製造したィ匕 合物を用いて、実施例 51と同様の操作をし、以下の物性値を有するそれぞれの化合 物を得た。
[0330] 実施例 51 (2) : 1— 6—「（2 メトキシー 4 プロピルベンジル)ォキシ， 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル^チル）—3 ァゼチジンカルボン酸カリウム TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.21-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=9.15Hz, 1H), 6.50—6.87 (m, 3H)
3
, 4.94 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.30—3.47 (m, 2H), 3.03—3.26 (m, 4H), 2.82-2.99 (m, 1 H), 2.41-2.68 (m, 4H), 2.06—2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.46—1.71 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.32Hz, 3H)0
[0331] 実施例 51 (3) : 1一 （ί 6—「（2 メトキシー 4一プロピルベンジル)ォキシ Ί一 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸 1Z2 カルシウム
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)； H-NMR(CDC1 )： δ 7.17-7.40 (m, 2H), 6.67—6.90 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.94—4.4
3
2 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.56 (m, IH), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.5 2-2.62 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H)0
[0332] 実施例 51 (4) : 1 - Γ (6- (「2. 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキシ } 1
メチル 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル）メチル 1 3 ァゼチジンカルボン酸ナ トリウム
TLC： Rf 0.18 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.89-8.10 (m, 3H), 7.18-7.36 (m, IH), 6.73—6.85 (m, 2H), 5.
3
33 (s, 2H), 3.51-3.73 (m, 2H), 3.35—3.48 (m, 4H), 3.17—3.26 (m, IH), 2.56-2.78 (m , 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。
[0333] 実施例 51 (5) : 1—「（6 ί「2. 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ίォキシ 1 1 メチル 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル）メチル， 3 ァゼチジンカルボン酸力
TLC： Rf 0.18 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.84-8.12 (m, 3H), 7.16-7.38 (m, IH), 6.65—6.87 (m, 2H), 5.
3
33 (s, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.13—3.27 (m, IH), 2.62-2.77 (m , 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)。
[0334] 実施例 52 :ェチル 1— (ί6—「（2 メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί—1 —メチル一 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボキシラ ート 1一才キシド
実施例 47で製造した化合物（lOOmg)のジクロロメタン (2mL)溶液に、氷浴でメタク ロロ過安息香酸 (57.3mg)を加え、 30分撹拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム 水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンをカ卩え、有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られたアモルファス（128mg)をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 4： 1→ジクロロメタン：メタノール = 1
0 : 1)にて精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物をそれぞれ単離した。
低極性体 TLC : Rf 0.26 (酢酸ェチル：メタノール =4 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.24-7.38 (m, 2H), 6.65—6.92 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.42-4.6
3
9 (m, 2H), 4.27-4.40 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.1 8-3.34 (m, IH), 2.51-2.85 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.58—1.74 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。
高極性体
TLC : Rf 0.13 (酢酸ェチル：メタノール =4 : 1)；
'H-NMRCCDCl )： δ 7.19-7.39 (m, 2H), 6.60—6.98 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.49—4.6
3
7 (m, 2H), 4.03-4.26 (m, 6H), 3.81—3.98 (m, 4H), 2.47-2.95 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H)。
実施例 53 : 1 6—「（2 メトキシー 4 プロピルベンジル）ォキシ Ί 1 メチル - 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル 1メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸 1—ォキ idi
実施例 52で製造した化合物 (低極性体、 43mg)のテトラヒドロフラン メタノール（1： 1)混合溶液 (2.8mL)に、氷浴で 5mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (700 μ L)を加え、 3 0分撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メ タノール：アンモニア水 = 20： 5： 1)にて精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（ 27mg)を得た。
低極性体
TLC： Rf 0.32 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CDC1 )： δ 7.20-7.37 (m, 2H), 6.65—6.92 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 4.82—5.0
3
0 (m, 2H), 4.40-4.59 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, IH), 2.63-2 .78 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.36—2.53 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.53—1.75 (m, 2H) , 0.90-0.99 (m, 3H)。
また、実施例 52で製造した化合物 (高極性体)を上記と同様の操作に付し、以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
高極性体
TLC： Rf 0.30 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)； (Sui6) (q)SS呦^；] QTfi ( 09) (B) 呦^ 遨 呦 O)止！^、つ ¾
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[08S0]
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[ 0]
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8=f 'P) L '(HI 'ZH00 =1" 'Ρ) 06"Z '(Ηΐ 'ZHOO =1" 'Ρ) 9 ·8 9 : (αθ^つ） WN— Ητ
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[ 6S0]
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H0S"8=f 'Ρ) 0 9 HZ 'zH0S"8=f 'Ρ) 3ΓΖ '(HS 'ω) 9Z'LSVL 9： ((30 つ） WN— Ητ
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WZ '(Ηΐ 'ω
) 8 'ε— εε'ε '{ηζ <S) 80· '{ '^) 9 - 60· '(ΗΪ ζ·— ss' '{ηζ <s) rs '(HI '
ZH9 =f 'Ρ) S8'9 '(Ηΐ 'ZH9 '9·8=ί" 'ΡΡ) Ζ8·9 '(Ηΐ l iZ '9·8=ί" 'ΡΡ) ΟΖΊ '(Ηΐ '^Η ίτ=ί 'Ρ) SZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1" 'Ρ) WL 9 '· (acAl 顺- Ητ
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f： ^Λ^ ^) IZ'O ： 丄 雞ベ^ / ベ ^ — S— { /^{ /—Λ^Δ^ -Ζ- - 'Ζ-Λ^≠-
S9.ii0/S00idf/X3d 9 1 ^90/900Ζ OAV •40Hz, IH), 7.23 (dd, J=8.40, 2.60Hz, IH), 6.88 (dd, J=8.40, 2.40Hz, IH), 6.84 (d, J=2.40Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 4.64-4.78 (m, IH), 4.09—4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3. 33-3.49 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.74 (t, J=8.20Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 5H), 1.35 (d, J=6.00Hz, 6H)。
[0395] 実施例 57 (49) : 1—「（6 ί「3 フルオロー 5 （トリフルォロメチル）ベンジル Ίォ キシ } 1 メチル 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル）メチル Ί 3 ァゼチジン力 ルボン酸
TLC： Rf 0.25 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.60 (s, IH), 7.49 (d, J=9.70Hz, IH), 7.30-7.43 (m, 2H), 6.8
3
0-6.93 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.10—4.26 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33—3.49 (m, IH), 2 .74 (t, J=8.10Hz, 2H), 2.14—2.31 (m, 5H)。
[0396] 実施例 57 (50)： 1—「（6— ί「4 フルオロー 2 （トリフルォロメチル）ベンジル Ίォ キシ 1 1 メチル 3. 4 ジヒドロ 2 ナフタレニル）メチル， 3 ァゼチジン力 ルボン酸
TLC： Rf 0.25 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
NMR(CD OD)： δ 7.71-7.83 (m, IH), 7.52 (dd, J=9.20, 2.70Hz, IH), 7.30-7.46
3
(m, 2H), 6.76-6.88 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.09—4.26 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.33—3. 48 (m, IH), 2.74 (t, J=6.60Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H)。
[0397] 実施例 57 (51) : 1—（i6—「（3 フルオロー 4 イソプロポキシベンジル）ォキシ Ί — 1—メチル 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン 酸
TLC： Rf 0.19 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 7.31 (d, J=8.60Hz, IH), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J=8.32H
3
z, IH), 6.76-6.87 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.50—4.64 (m, IH), 4.09-4.27 (m, 4H), 4.0 7 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, IH), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1 .32 (d, J=6.04Hz, 6H)。
[0398] 実施例 57 (52) : 1 - Γ (6- (「4 イソプロポキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンジ /kJォキシ L— 1—メチルー 3」 4 -ジヒヒ、口 2 ナフタレ-ル _}メチル 1 3 -ァゼチジ ΐ=Γ 'ΡΡ) 8S '(Η2 'ω) WZ-ZVZ '(Ηΐ 'ΖΗ9·9 'S'W=f 'ΡΡ) 06 '(Ηΐ 'ω) \^Z-WZ '
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(HI 'zH0S'I=f 'P) ZS'9 '(HI 's) 8ΓΖ '(HI 'zH0S" =f 'P) SZ'L 9 '· (acAl 顺- HT
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'Ρ) ΙΖ'Ι 9 : (00。 )Η顺- Ητ
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• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) SS'O JH： 丄
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°(HS 'ΖΗ9·9=ί" 'Ρ) 30"ΐ '(Η9 'ω) OS'S—SI'S '(Ηΐ 'ZHS'Z '£'
S9.ii0/S00idf/X3d 891- .S.l790/900i OAV z
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'(HI
) L'f-Wf '{HZ <s) 9Γ3 '(HI S8'9- S8'9 '(Ηΐ 'ZH9 '2"8=Γ 'ΡΡ) 88·9 '(Ηΐ '^ΗΘ
•z '9·8=ί" 'ρρ) erz '(ΗΪ 'ΖΗ9 =1" 'ρ) ΘΓΖ m 'ω) WL-Z^L 9 : (α〇εαつ） WN— HT
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) SS'O JH： 丄
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Ρ) ZZ'f '(HZ <s) 9Γ3 '(HI S
8·9- S8'9 '(HI 'ZH09 '09·8=ί" 'ΡΡ) Z8"9 '(Ηΐ 'ZH09 '09·8=ί" 'ΡΡ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ09· Ζ=ί 'Ρ) TZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ09·8=1" 'Ρ) 83"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ09·8=1" 'Ρ) 63"Ζ 9： (acAl 顺- Ητ
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) SS'O JH： 丄
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) 06·9- ΐ8·9 '(Ηΐ
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• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) SS'O JH： 丄 雞ベ^ / ベ ^ — ε— { /^{ /—Λ^Δ^ -ζ- ^ζ^ - 'ε—
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[90 0]
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) 28 '(HS 'zHS6'9=f 'Ρ) ΖΖ '{ΗΖ 'ω) 69·ΐ— SS'I '(HS 'ω) ΐεΉΐ '(Ηΐ 'ω) 9
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• (1：9：02 =氺 べ ：へ (一f^f： ^Λ^ ^) fZ'O ： 丄
S9.ii0/S00idf/X3d 691- .S.l790/900i OAV H), 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H)。
[0409] 実施例 57 (63) : 1 （ί 6—「（2 メトキシー4 メチルベンジル）ォキシ Ί 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.19 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 7.31 (d, J=8.42Hz, IH), 7.23 (d, J=7.50Hz, IH), 6.69—6.88 (
3
m, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.10—4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33—3.49 (m, 1 H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 5H)。
[0410] 実施例 57 (64) : 1 6—「（4 クロロー 2 メトキシベンジル）ォキシ Ί 1ーメチ ルー 3. 4 ジヒドロー 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.19 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
NMR(CD OD)： δ 7.28-7.38 (m, 2H), 7.03 (d, J=1.65Hz, IH), 6.95 (dd, J=8.14,
3
1.65Hz, IH), 6.76-6.85 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.8 7 (s, 3H), 3.35-3.49 (m, IH), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.14-2.31 (m, 5H)。
[0411] 実施例 57 (65)： 1— 6—「（2 メトキシベンジル）ォキシ Ί 1ーメチルー 3. 4— ジヒドロ 2 ナフタレニル }メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.21-7.43 (m, 3H), 6.97-7.03 (m, IH), 6.88—6.96 (m, IH), 6.
3
77-6.88 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.08-4.26 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35- 3.49 (m, IH), 2.64-2.82 (m, 2H), 2.12-2.31 (m, 5H)。
[0412] 実施例 57 (66) : 1 ί「6 （ベンジルォキシ） 1 メチルー 3. 4 ジヒドロ 2— ナフタレニル，メチル } 3—ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 7.22-7.46 (m, 6H), 6.85 (dd, J=8.72, 2.74Hz, IH), 6.81 (d, J
3
=2.74Hz, IH), 5.08 (s, 2H), 4.12—4.30 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.33—3.51 (m, IH), 2. 66-2.80 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 5H)。
[0413] 実施例 57 (67) : 1 （ ί 6—「（2 メトキシー 6 プロピル 3 ピリジニル）メトキシ Ί — 1—メチル 3. 4 ジヒドロ一 2 ナフタレニル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン 酸 °(HS 'ω) ΐε - 91 '(Η2 'ω) 6L'Z-L9'Z '(Ηΐ 'ω) OS'S- SS'S '(Η ε <s) 6·ε '(Η2 's) 60·
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) Ζ8·9- ε ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ09·8=1" 'Ρ) ZZ'L '(Ηΐ 'zH0S" =f 'Ρ) WL 9 '· (acAl 顺- Ητ
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'{ΗΖ 'ω) LVZ- -Z '(Ηΐ 'ω) ZYZ-WZ '(HS S8X '(HS 'S) LQ-f 'ω)
· HZ 's) SO'S '(HI 'ZHOS'I 'OS"Z=f 'PP) SZ"9 '(HI 'zHOS"T=f 'Ρ) 8Γ9 '(HI 'ZHOS' 8=f 'P) S8"9 '(HI 'zH0S'8=f 'P) IZ'L '(HI 'zHOS" =f 'P) LZ'L 9 '· (acAl 顺- HT
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) 92 JH： 丄
w
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[os o]
°(HS 'ZHOS' =f ' ) 6·0 '{HZ 'ω) Ζ·ΐ— 9S'I '{HZ
'ζΗ0ΐ·8=ί" 92 ζΗ0ΐ·8=ί" Ϊ8 '(Ηΐ 'ω) OST-SS
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[6刺
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) S8'9- 69·9 '(Ηΐ 'ΖΗ00·6=1" 'Ρ) ZO'L '(Ηΐ 'zH0 =f 'Ρ) fZ'L 9 : (acAl 顺- Ητ
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f： ^Λ^ ^) οε·0 JH： 丄 雞ベ^ / ベ ^ ε /^ / -Z- s{ \ ^ -
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isi o
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S9.ii0/S00idf/X3d 391 ^90/900Z OAV • (1：9：02 =氺 べ ： 4 — " ： ^Λ^ ^) Z'O m： 丄
雞べ^ / ベ ^
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°(HS 'zHS'Z=f 66 '(HS 'zH0"9=f 'P) OS"! '(HS
'ω) ΐ8·ΐ— ΐ9·ΐ '(HS 'ω) Οζ-Ζ-LVZ '{HZ <ΖΗΓ8=Γ ' ) ZVZ '(Ηΐ 'ω) OS'S- TS '{HZ <s ) ΟΓ '{Hf 'ω) ^ -ZV '(Ηΐ 'ω) 09·，- 9 · '(Η2 W '{ΗΖ 'ω) 68·9- ·9 '(Ηΐ
'zW8=f 'Ρ) ΓΖ '(Ηΐ 'zW8=f 'Ρ) SS" '(Η2 'ω) WL-Z^'L 9 '· (αθ^つ） Ητ
• (1：9：02 =氺 べ ：へ【一ί f '■ ^Λ^ ^) SS'O JH： 丄
飆ベ^ / ベ ^ ε— ΙΛ^≠ (
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S9.ii0/S00idf/X3d 99 V ^90/900Z OAV H), 6.88 (d, J=8.60Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.15-4.32 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.36-3.5 0 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。
[0432] 実施例 57 (86) : 1 - ( Γ1 -ェチル 6—（4 フエニルブトキシ） 3. 4 ジヒドロ
2 ナフタレニル 1メチル } 3 ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.29 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
1H-NMR(CD OD)： δ 7.30 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.08-7.27 (m, 5H), 6.74 (dd, J=8.60,
3
2.70Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.09—4.26 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.92—4.01 ( m, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 2.60-2.77 (m, 6H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.72—1.81 (m, 4 H), 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H)。
[0433] 実施例 57 (87) : 1—（i6—「3—（4 クロ口フ ニル）プロポキシ Ί 1ーェチルー 3 . 4ージヒドロー 2 ナフタレニル }メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸
TLC： Rf 0.30 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 20 : 5 : 1)；
^-NMRCCD OD)： δ 7.29 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2
3
H), 6.73 (dd, J=8.60, 2.70Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.70Hz, 1H), 4.07-4.24 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33—3.46 (m, 1H), 2.63-2.79 (m, 6H), 2.15-2.26 ( m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.41Hz, 3H)。
[0434] [生物学的実施例]
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体 の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常 法となっている方法を活用した。また、本発明化合物を評価するための、本発明の測 定方法は、測定方法、測定精度および Zまたは測定感度に改良等を加えたものであ る。以下に詳細を示す。組織プレパラートの作製についても、基本的な遺伝子工学 的手法に基づき、常法となっている方法を活用し、適宜改良等を加えた。
[0435] 生物学的実施例 1： faHl PhS IPの EDG— 6への結合に対する本発明化合物の 阳.害作用の測定
[実験方法]
EDG— 6を過剰発現させたチャイニーズノヽムスターォーノ リー (CHO)細胞膜画分 を用いて、膜各分 lmg proteinZmLを使用し、 96穴アツセィプレート内で反応した。 各ウエノレに 2 X Binding Buffer (100mmol/L Tris pH7.5, 200mM NaCl, 30mM NaF, 1% BSA)で希釈した vehicle (DMSO)溶液または 2倍濃度のリガンド溶液 80 μ Lと 40 /z Lの 10nmol/L [3H]— PhSlP (5, 5, 6, 6—テトラトリチウムフイトスフインゴシン 1リン酸:本品は以下の方法に従って製造した。文献 (テトラへドロン'レターズ (Tetra hedron Lett.) . 38(34). 6027-6030 (1997))記載の方法に準じて製造した化合物（anti - 7 :tert-ブチル (4S) -4- [ (lS, 2R)—1— (ベンジロキシ）一 2 ヒドロキシへキ サデカー 3 インー1ーィル ]—2, 2 ジメチルー 1, 3 ォキサゾリジン 3 カルボ キシラート）を、カリウムへキサメチルジシリルアミド存在下テトラヒドロフラン中臭化べ ンジルと反応させることにより水酸基を保護し、続 ヽて塩ィ匕水素 Zメタノール溶液で 処理し、ァセトニド基を脱保護した。得られたィ匕合物を塩化メチレン中テトラゾール存 在下 N, N ジェチル一 1, 5 ジヒドロ一 2, 4, 3 ベンゾジォキサホスフエピン一 3 ーァミンと反応させた後、メタクロ口過安息香酸により酸ィ匕後、八3じ八ー2触媒(ェヌ' ィーケムキャット (株)製、活性炭担持の 4.5%ノ《ラジウム— 0.5%白金触媒、ファインケ ミカル， 2002年 10月 1日号， 5-14頁参照）存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反 応させた。得られたィ匕合物を塩化メチレン中、 4N塩化水素 Z1, 4—ジォキサン溶液 で処理して、 目的とする化合物を得た。 )を加えた後、膜画分溶液 40 μ Lを加えて室 温で 60分反応させた。反応後、 96穴 UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファ 一（50mmol/L Tris pH7.5, 0.5% BSA) 50mLで 3回洗浄した後、 60°Cで 45分間乾 燥させた。 MicroScint20 50 μ L/wellをカ卩えて、プレートを TopSea Pでカバーした 後、 TopCount (Perkin Elmer社製)で放射活性を計測した。
[結果]
本発明化合物は、 [3H]—PhS IPの EDG— 6への結合に対して阻害活性を示した 生物学的実施例 2：血中リンパ球数の測定
雄性 BALB/c系マウスまたは雄性 Sprague- Dawleyラット（日本チヤ一ルス ·リバ一（株 )、使用時 6週齢)を用いて、被験化合物を経口投与し、 4時間後から 72時間後に、 エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。血液中の総白血球数、リンパ 球数、好中球数、赤血球数、血小板数、へマトクリット値を多項目自動血球計数装置 (SF-3000, Sysmex社製）にて測定した。評価方法は、溶媒投与群 (Vehicle群）にお ける平均血球数を 100%とし、各化合物投与群の平均血球数から％ of Vehicle値を算 出した。被験化合物投与量とその用量での％ of Vehicle値から、血中血球数を 50% にまで落とすのに必要な化合物投与量を ED 値として算出した。
50
[結果]
本発明化合物は、血中リンパ球数を 1 OmgZkgの経口投与量で有意に減少させた 。例えば、実施例 27 (7)で製造したィ匕合物および実施例 37で製造した化合物の投 与 24時間後の ED 値は、それぞれ 1.6mgZkg、および 0.029mgZkgであった。
[0437]
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による本 明化合物の EDGァゴニスト活件の評
EDG—1、 EDG— 3、 EDG— 5または EDG— 8遺伝子をそれぞれ過剰発現させた CHO細胞を、 10%FBS (ゥシ胎児血清）、ペニシリン Zストレプトマイシンおよびブラ ストサイジン（5 μ g/ml)含有の Ham， sFl2培地（GIBCO BRL社製）で培養した。培 養した細胞を 5 μ M Fura2- AM溶液（10%FBS、 20mM HEPES緩衝液（pH7.4)、およ び 2.5mMプロべネシド含有の Ham，sF12培地）中で、 37°C、 60分間インキュベー トした。 20mM HEPES緩衝液（pH7.4)および 2.5mMプロベネシドを含む Hanks液で 1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（FDSS6000 ;浜松ホト 二タス (株)）にプレートをセットし、 30秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測 定した。被験薬（終濃度： 1ηΜ〜10 μ Μ、ジメチルスルホキシド（DMSO)溶液）を添 加し、その 5分後に S1P (終濃度： ΙΟΟηΜ)を添加して、 S1P添加前後の細胞内カル シゥムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した (励起波長 340nmおよび 380nm、蛍光 波長 500nm)。
[0438] 化合物の各 EDGに対するァゴニスト活性は、評価化合物の代わりに DMSOを添カロ したゥエルでの S1P刺激でのピーク値をコントロール値 (A)とし、評価化合物の添カロ 前の値力 添加後の蛍光比の上昇値 (B)とを比較し、細胞内カルシウムイオン [Ca2+ ]濃度上昇率を％で、上昇率 (％) = (B/A) X 100で算出した。化合物の各濃度で の上昇率を求め EC 値を算出した。
50
[結果] 本発明化合物は、 EDG—1ァゴ-スト活性を示すことがわ力 た。例えば実施例 1 8で製造した化合物の EC 値は、 662nmolZL、実施例 13 (4)で製造したィ匕合物の
50
EC 値は、 41nmolZL、実施例 29 (1)で製造した化合物の EC 値は、 133nmol
50 50
ZL、実施例 27 (7)で製造したィ匕合物の EC 値は、 0.7nmolZL、実施例 37で製造
50
した化合物の EC 値は、 1.0nmolZL、および実施例 37 (6)で製造したィ匕合物の E
50
C 値は、 0.7nmol/Lであった。
50
[0439] 生物学的実施例 4：マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
[実験方法]
マウス (雄性 BALB/c)の耳介 (右耳両側）に 1 % (w/v) 4—エトキシメチレン— 2 フ ェニルー 2—ォキサゾリン 5 オン (以下、ォキザロンと略記する。）溶液を塗布 (20 μ L)し、初回感作を行った。感作から 7日後、マウス耳介に 1% (w/v)ォキザロン溶 液を塗布（20 /z L)することにより惹起を行った（DayO)。さらに Day2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16に、 DayOと同様の操作を繰り返した。被験化合物は溶媒に溶解し、ォキ ザロン塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布 (20 ひした。対照群には溶 媒のみを塗布した。被験化合物投与の直前およびォキザロン塗布 24時間後に、 Dial thicknessgauge ( (株)尾崎製作所)を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン 連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とした。
[0440] 牛物学的 ¾施例 5 :アジュバント昔 J3閗節炎モデル
[実験方法]
7週齢の Lewis雄性ラットもしくは、雌性ラットを用いて評価した。ラット左後肢容積を 測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリゥムブチリカム乾 燥菌体 (Difco) 500 gZ個体を右後肢足躕皮内に注射し、アジュバント関節炎ラット を作製した。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治 療的もしくは、予防的効果を測定した。
[0441] 生物学的実施例 6：実験的アレルギー性脳脊髄炎 (EAE)モデル
(その 1)感作日より本発明化合物を投与した場合
[実験方法]
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、 Difco, Cat No.231141)を注射用蒸留水に懸 濁し、 MBP (Myelin basic protein, SIGMA, Cat No.M- 2295)を溶解させた（結核死 菌： 1000 gZmL、 MBP： 60 μ g/mL)。この溶液を FCA (フロイント完全アジュバ ント、 CHEMICON, Cat No.AROOl)と等量混合してェマルジヨンを調製し、そのエマ ルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性 LEW/CriCrljラット（日本チヤ一ルス ·リバ一（株） 、購入時 6週齢、感作時 7週齢)の右足躕に単回皮下注入 (O.lmLZラット)して抗原 感作することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日を DayOとした
Day8から Day20まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア： 1、後肢麻痺 (不 完全）にスコア： 1、後肢麻痺 (完全）に進行するとさらにスコア： 1、失禁にスコア： 1、 最大スコア: 4として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア： 5をつけた。
被験化合物は 0.5%MC溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution,和光純 薬工業 (株）、 Cat No.133- 14255)を溶媒とし、 5111し71¾の容量で感作前ょり0& 19 まで 1日 1回強制経口投与を行った。対照群は 0.5% MC溶液を同容量及び同期間 、 1日 1回強制経口投与した。体重は DayOより毎日測定し、投与量はその日の体重 をもとに算出した。
[結果]
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することに より、被験化合物の有効性を評価した。今回の投与期間で実施例 37で製造したィ匕 合物は O.lmgZkgの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制し、 0.3mgZkgの経 口投与量で完全にその発症を抑制した。実施例 37 (5)で製造したィ匕合物は 0.3mg Zkgの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制した。
(その 2)発症直前より本発明化合物を投与した場合
[実験方法]
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、 Difco、 Cat No.231141)を注射用蒸留水に懸 濁し、 MBP (Myelin basic protein, SIGMA, Cat No.M- 2295)を溶解させた（結核死 菌： 1000 g/mL, MBP： 60 μ g/mL)。この溶液を FCA (フロイント完全アジュバ ント、 CHEMICON, Cat No.AROOl)と等量混合してェマルジヨンを調製し、そのエマ ルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性 LEW/CriCrljラット（日本チヤ一ルス ·リバ一（株） 、購入時 6週齢、感作時 7週齢)の右足躕に単回皮下注入 (O.lmLZラット)して抗原 感作することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日を DayOとした
[0443] Day7から Day20まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア： 1、後肢麻痺 (不 完全）にスコア： 1、後肢麻痺 (完全）に進行するとさらにスコア： 1、失禁にスコア： 1、 最大スコア: 4として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア： 5をつけた。
[0444] 被験化合物は 0.5%MC溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution,和光純 薬工業 (株）、 Cat No.133- 14255)を溶媒とし、 5mLZkgの容量で発症前の Day9よ り Day 19まで 1日 1回強制経口投与を行った。対照群は 0.5%MCを同容量及び同 期間、 1日 1回強制経口投与した。体重は Day9より毎日測定し、投与量はその日の 体重をもとに算出した。
[結果]
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することに より、被験化合物の有効性を評価した。今回の投与期間で実施例 37で製造したィ匕 合物は 0.3mgZkgの経口投与量でほぼ完全にその発症を抑制した。実施例 37 (5) で製造した化合物は 0.3mgZkgの経口投与量でその発症抑制効果が認められた。
[0445] (その 3)発症後から本発明化合物を投与した場合
[実験方法]
結核死菌（M. tuberculosis H37 Ra、 Difco、 Cat No.231141)を注射用蒸留水に懸 濁し、 MBP (Myelin basic protein, SIGMA, Cat No.M- 2295)を溶解させた（結核死 菌： 1000 gZmL、 MBP： 60 μ g/mL)。この溶液を FCA (フロイント完全アジュバ ント、 CHEMICON, Cat No.AROOl)と等量混合してェマルジヨンを調製し、そのエマ ルジョンをエーテル軽麻酔下の雌性 LEW/CriCrljラット（日本チヤ一ルス'リバ一、購 入時 6週齢、感作時 7週齢)の右足躕に単回皮下注入 (O.lmLZラット）して抗原感作 することで実験的アレルギー性脳脊髄炎を発症させた。感作当日を DayOとした。
Day 10から Day20まで毎日ラットの症状を観察し、尾弛緩にスコア： 1、後肢麻痺（ 不完全）にスコア： 1、後肢麻痺 (完全）に進行するとさらにスコア： 1、失禁にスコア： 1 、最大スコア: 4として症状評価を行った。ただし死亡時はスコア： 5をつけた。 被験化合物は 0.5%MC溶液（0.5 w/v% Methyl Cellulose 400cP Solution,和光純 薬工業、 Cat No.133- 14255)を溶媒とし、 5mLZkgの容量で全例発症後の Dayl l もしくは Dayl2より Dayl9まで 1日 1回強制経口投与を行った。対照群は 0.5%MC を同容量及び同期間、 1日 1回強制経口投与した。体重は DaylOより毎日測定し、 投与量はその日の体重をもとに算出した。
[結果]
被験化合物を経口投与した群と溶媒のみを経口投与した対照群を比較することに より、被験化合物の有効性を評価した。
[0446] 牛. · 実施例 7：心 ィ乍) ¾ (m の ^ff
[実験方法]
哺乳動物 (例えば、 SDラット、ゥサギ等)を用い、頸静脈および頸動脈 (あるいは大 腿静脈および大腿動脈）にカテーテルを挿入し、動脈力-ユーレの先端を圧トランス デューサー（DX-100, 日本光電工業 (株)）に接続し、ひずみ圧力用アンプ (AP-641 G, 日本光電工業 (株)）を介して血圧を、また瞬時心拍計ユニット (AT-601G, 日本 光電工業 (株)）を介して心拍数をそれぞれ測定した。あるいは心電図により心拍数を 計測した。麻酔下にて、または覚醒を促して覚醒下にて、被験物質を静脈内投与、ま たは経口投与して血圧および心拍数の変動を測定した。
[結果]
本発明化合物の心毒性に対する影響は軽微であった。例えば、実施例 37で製造 した化合物は 0.01mg/kgの静脈内投与量で、ゥサギに対して 20%以上の心拍数の 低下を認めなかった。
また、生物学的実施例 2に記載の方法で算出した化合物投与 24時間後の ED 値
50 を CmgZkgとし、本生物学的実施例に記載の方法で測定した心拍数が 20%低下 する投与量を D mgZkgとしたとき、その比 (D ZC)を化合物の安全性指標 (A) (SI
A A
： safetv index A)とすることができる。
A
[0447] 牛.物学的実施例 8 : 全件評価
[実験方法]
本発明化合物を 1日 1回、 4日間〜 14日間、 SDラット（Crj:CD (SD) IGS系，雄， 6週 齢)を用いて経口ゾンデにて胃内に強制経口投与した。投与終了翌日に解剖し、各 種器官重量測定、病理組織学的検査、血液学検査および血液生化学検査を実施し た。
[結果]
本発明化合物は十分な安全性を有していることがわ力つた。
[0448] また、生物学的実施例 2に記載の方法で算出した化合物投与 24時間後の ED 値
50 を CmgZkgとし、本生物学的実施例に記載の方法で有意に肝重量の増加を認めた 投与量を D mgZkgとしたとき、その比 (D ZC)を化合物の安全性指標 (B) (SI： sa
B B B
fety index B)とすることができる。
[0449] [製剤例]
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例 1 :
1— { [1 クロ口一 6— (3 シクロへキシノレプロポキシ） - 3, 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル]メチル }ァゼチジンー3—力ルボン酸（100g)、カルボキシメチルセルロー スカルシウム (崩壊剤）（20.0g)、ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤）（lO.Og)、微結晶 セルロース (870g)の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活 性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
[0450] 製剤例 2 :
1— { [1 クロ口一 6— (3 シクロへキシノレプロポキシ） - 3, 4 ジヒドロナフタレン 2 ィル]メチル }ァゼチジン 3—力ルボン酸（100g)、マン-トール（2kg)、蒸留水 (50L)の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 10mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
産業上の利用可能性
[0451] 本発明化合物は、以下に示すような医薬品への適用が可能である。
本発明化合物は、 S1P受容体（特に EDG—1、 EDG 6および Zまたは EDG 8 )結合能を有する化合物であり、したがって、哺乳動物 (例えば、ヒト、非ヒト動物、例 えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）において、移植 に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病 (例えば、骨髄移植等に見られ る急性移植片対宿主病等）、自己免疫性疾患 (例えば、全身性エリテマトーデス、ベ 一チヱット病、強皮症、ネフローゼ症候群、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病 、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、筋ジストロ フィ一、多発性硬化症等）、アレルギー性疾患 (例えば、アトピー性皮膚炎、花粉症、 乾癬、食物アレルギー、薬物 (例えばリドカイン等の麻酔薬等)アレルギー等）、炎症（ 例えば、痔核、裂肛、痔瘻等の静脈瘤、解離性大動脈瘤あるいは敗血症、血管炎、 腎炎、肺炎、慢性活動性肝炎等)、呼吸器系疾患 (例えば、肺線維症、喘息、間質性 肺炎等)、代謝系疾患や内分泌系疾患 (例えば、 I型糖尿病等)、循環器系疾患 (例 えば、虚血再灌流障害、動脈硬化、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、糖尿 病性ニューロバチ一、急性心不全、狭心症等）、血液透過性亢進異常からくる各種 浮腫性疾患（例えば、心筋梗塞症、月 梗塞、 DIC (Disseminated intravascular coagul ation :汎発性血管内凝固症）、胸膜炎、うつ血性心不全、多臓器不全等）、外傷性傷 害 (例えば、とこずれ、火傷等)、骨粗しょう症、肝硬変、肝線維症等の線維症、慢性 腎不全、腎糸球体硬化症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍 (例えば、ガン等)、白 血病、脳卒中、各臓器の虚血性異常、輸血時の血液不適合によるショック、遺伝病、 神経変性疾患 (例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症 等)等の予防および Zまたは治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[図 1]実施例 48で製造したィ匕合物の粉末 X線結晶回折スペクトルチャートを示す。
[図 2]実施例 48で製造したィ匕合物の示差走査熱量測定 (DSC)チャートを示す。
[図 3]実施例 48 (1)で製造したィ匕合物の粉末 X線結晶回折スペクトルチャートを示す
[図 4]実施例 48 (1)で製造した化合物の示差走査熱量測定 (DSC)チャートを示す。
[図 5]実施例 49で製造したィ匕合物 (A型晶）の粉末 X線結晶回折スペクトルチャートを 示す。
[図 6]実施例 49で製造したィ匕合物 (A型晶）の示差走査熱量測定 (DSC)チャートを 示す。 [図 7]実施例 49で製造したィ匕合物 (B型晶）の粉末 X線結晶回折スペクトルチャートを 示す。
[図 8]実施例 49で製造したィ匕合物 (B型晶）の示差走査熱量測定 (DSC)チャートを 示す。
[図 9]実施例 49 (1)で製造したィ匕合物の粉末 X線結晶回折スペクトルチャートを示す [図 10]実施例 49 (1)で製造した化合物の示差走査熱量測定 (DSC)チャートを示す

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000178_0001
[式中、環 Aは環状基を表し、環 Bはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、 Xは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて、置換基を 有して 、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜8のスぺ一サーを表し、 Yは 結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒になつて、置換基を有し て!、てもよ 、環を形成してもよ 、主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表し、 Zは保護 されていてもよい酸性基を表し、 nは 0または 1を表す。ただし、 n力^の場合、 mは 1を 表し、かつ R1は水素原子または置換基を表し、 nが 1の場合、 mは 0または 1〜7の整 数を表し、かつ R1は置換基 (mが 2以上のとき複数の R1は同じでも異なって 、てもよ い。）を表す。]
で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[2] Zが、（1)保護されていてもよいカルボキシル基、（2)保護されていてもよい水酸基 、（3)保護されていてもよいヒドロキサム酸基、（4)保護されていてもよいスルホン酸基 、（5)保護されていてもよいボロン酸基、（6)保護されていてもよい力ルバモイル基、（ 7)保護されていてもよいスルファモイル基、（8)— P ( = 0) (OR2) (OR3) [基中、 R2お よび R3はそれぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル基を表し、または R2と が 一緒になつて C2〜4アルキレン基を表す。 ]、または（9)テトラゾリル基である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ。
[3] Yが
[化 2]
Figure imgf000179_0001
[式中、炭素原子上または窒素原子上の置換基は、置換可能な任意の位置に置換 可能な任意の数だけ置換していてもよぐ右向き矢印は、 zと結合するものとする。 ] である請求項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[4] 環 Bが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環または置換基を有して 、てもよ 、ジヒド ロナフタレン環である請求項 1記載の化合物、その塩、その N ォキシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[5] [化 3]
Figure imgf000179_0002
[式中、
Figure imgf000179_0003
R5、 R5 1および R5 2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 Cl〜8アルコキシ基、または Cl〜8ァ ルキル基を表し、 pは 0または 1〜4の整数を表し (pが 2以上のとき複数の R4は同じで も異なっていてもよい。）、右向き矢印は、 Zと結合するものとする。 ]
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ (
[6] [化 4]
Figure imgf000180_0001
[式中、すべての記号は請求項 1および 5記載と同じ意味を表す。 ]
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[7] が
[化 5]
R。
Οχ
Figure imgf000180_0002
、 または 八
[式中、 R6および R7はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護されていて もよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、 Cl〜8アルキル基、または保護されて Vヽてもよ 、水酸基で置換された Cl〜8アルキル基を表し、または R6と R7およびそれら が結合する炭素原子が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、環を形成して ヽても よぐ
[化 6]
、、、、 は、 α配置に結合していることを表し、
[化 7]
は、 j8配置に結合していることを表し、右向き矢印は、環 Bと結合するものとする。 ] である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[8] が
[化 8]
Figure imgf000181_0001
[式中、すべての記号は請求項 7記載と同じ意味を表す。 ]
である請求項 7記載の化合物、その塩、その Ν—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[9] が
[化 9]
、、Cn3
[式中、すべての記号は請求項 7記載と同じ意味を表す。 ]
である請求項 8記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[10] 環 Aがベンゼンまたはピリジン環である請求項 1記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[11] R1がハロゲン原子、 Cl〜8アルキル基、または Cl〜8アルコキシ基である請求項 1 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロド ラッグ。
[12] [化 10]
Figure imgf000181_0002
[式中、すべての記号は請求項 1および 5記載と同じ意味を表す。 ]
である請求項 5記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグ。
[13] Zが保護されていてもよいカルボキシル基である請求項 12記載の化合物、その塩、 その N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[14] Xが
[化 11] H、、、CH3 Q
、^^0 または 、
[式中、右向き矢印は、環 Bと結合するものとし、その他の記号は請求項 7記載と同じ 意味を表す。 ]
である請求項 12記載の化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶媒和物、また はそれらのプロドラッグ。
[15] 環 Aがベンゼンまたはピリジン環である請求項 12記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[16] R1がハロゲン原子、置換基を有していてもよい Cl〜8アルキル基、または置換基を 有していてもよい Cl〜8アルコキシ基である請求項 12記載の化合物、その塩、その
N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
[17] 一般式 (IC 2)
[化 12]
Figure imgf000182_0001
[式中、すべての記号は請求項 1および 5記載と同じ意味を表す。」
で示される化合物である請求項 12記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、そ の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
1 - ({6- [ (2—メトキシ 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒ ドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4—イソブ チル 2 メトキシベンジル）ォキシ] 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレニ ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (4—イソブチル—3—メトキシ ベンジル）ォキシ ] 1—メチル 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） 3 ァ ゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2 エトキシ一 4—イソブチルベンジル）ォキシ] 1ーメチルー 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸 、 1— [ (6— { [4—イソプロポキシ 2— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1— メチル 3 , 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 [ (6—{ [2, 4 ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1ーメチルー 3, 4— ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口一 6 - [ (2 メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ] 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ- ル}メチル） 3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({ 1 クロ口 6— [ (4 イソブチル 2 —メトキシベンジル）ォキシ ]—3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル） 3 ァゼ チジンカルボン酸、 1— [ (1—クロ口一 6— { [ (2S)— 3— (2, 4 ジフルオロフェ-ル )一 2 メチルプロピル]ォキシ } 3, 4 ジヒドロー 2 ナフタレ-ル)メチル ] 3— ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [4 エトキシ— 2— (トリフルォロメチル）ベンジル ]ォキシ } - 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァゼチジン カルボン酸、 1— ( { 6— [ (4 ェチル 2 メトキシベンジル）ォキシ] 1 メチル - 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— ({6— [ (2—メトキシ一 4 プロピルベンジル）ォキシ ] 1, 5 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 2 —ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2, 4 ビス（トリフ ルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1—クロ口一 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル）メ チル]—3 ァゼチジンカルボン酸、 1— [ (6— { [2— (ジフルォロメトキシ）—4 プロ ピルベンジル]ォキシ }— 1, 5 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル)メチル ]一 3 ァゼチジンカルボン酸、 1 [ (6— { [4 エトキシ 3 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } - 1 メチル 3, 4 ジヒドロ 2 ナフタレ-ル)メチル] 3 ァ ゼチジンカルボン酸、または 1— ({6— [ (2—メトキシ一 6 プロピル一 3 ピリジ-ル )メトキシ]— 1, 5 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ一 2 ナフタレ-ル}メチル）一3 ァゼ チジンカルボン酸である請求項 1記載の化合物、その塩、その Ν—ォキシド体、その 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
1— ( { 6— [ ( 2—メトキシ 4 プロピルベンジル）ォキシ] 1 メチル 3 , 4 ジヒ ドロ 2 ナフタレ-ル}メチル）—3 ァゼチジンカルボン酸、または 1— [ (6— { [2, 4 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } - 1—メチルー 3, 4 -ジヒドロ 2 ナ フタレニル)メチル ]—3 ァゼチジンカルボン酸である請求項 17記載の化合物、そ の塩、その Ν—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 [20] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[21] EDG—1ァゴ-スト、 EDG— 6ァゴ-ストおよび Zまたは EDG— 8ァゴ-ストである 請求項 20記載の医薬組成物。
[22] EDG— 1ァゴ-ストである請求項 21記載の医薬組成物。
[23] EDG 1、 EDG 6および Zまたは EDG 8が関与する疾患の予防および Zまた は治療剤である請求項 20記載の医薬組成物。
[24] EDG— 1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8が関与する疾患が臓器、組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、喘 息、多臓器不全、虚血再灌流障害、悪性腫瘍および Zまたは神経変性疾患である 請求項 23記載の医薬組成物。
[25] 臓器、組織および Zまたは細胞の移植に対する拒絶反応が腎臓、肝臓、心臓、肺 、皮膚、角膜、血管、腱、骨、骨髄細胞、神経細胞および Zまたは脾島細胞の移植 に対する拒絶反応であり、自己免疫性疾患が膠原病、全身性エリテマトーデス、関節 リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、肺線維症およ び Zまたは肝線維症であり、アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、花粉症および Zまたは食物アレルギーである請求項 24記載の医薬組成物。
[26] 免疫抑制剤および Zまたはリンパ球減少作用剤である請求項 20記載の医薬組成 物。
[27] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N 才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、 T細胞活性化阻 害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、 免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬 力 選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医薬。
[28] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る哺乳動物における EDG 1、 EDG 6および Zまたは EDG 8が関与する疾患 の予防および Zまたは治療方法。 [29] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶 媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る哺乳動物における免疫抑制および Zまたはリンパ球減少方法。
[30] EDG— 1、 EDG— 6および Zまたは EDG— 8が関与する疾患の予防および Zまた は治療剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、そ の N—ォキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
[31] 免疫抑制剤および Zまたはリンパ球減少作用剤を製造するための請求項 1記載の 一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、その溶媒和物、または それらのプロドラッグの使用。
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