ES2519346T3 - Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo - Google Patents
Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2519346T3 ES2519346T3 ES11168698.6T ES11168698T ES2519346T3 ES 2519346 T3 ES2519346 T3 ES 2519346T3 ES 11168698 T ES11168698 T ES 11168698T ES 2519346 T3 ES2519346 T3 ES 2519346T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- oxy
- dihydro
- naphthalenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 330
- -1 EDG-6 Proteins 0.000 claims abstract description 234
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 11
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 11
- MBEDVVVLUQJGNW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 MBEDVVVLUQJGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 7
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- HPGMUBJLUAKSRV-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(Cl)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 HPGMUBJLUAKSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- JKSCSLJPXYMLCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(Cl)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 JKSCSLJPXYMLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGCLVQMEXRWWQR-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1C NGCLVQMEXRWWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YIGPRAVAOIAMEC-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-ethyl-2-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 YIGPRAVAOIAMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GFKSLFXLRFEROW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-ethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 GFKSLFXLRFEROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 claims description 5
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YQOZFYIHQYYWJW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1CC(CCC1=C2)=C(Cl)C1=CC=C2OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F YQOZFYIHQYYWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WDQIJTHJJIJFAK-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 WDQIJTHJJIJFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SJSOIJHNGLCUGF-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 SJSOIJHNGLCUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UDKKSPASLKUELG-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-(difluoromethoxy)-4-propylphenyl]methoxy]-1,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)OC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1C UDKKSPASLKUELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUYCBQQDLHMAHS-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-(difluoromethoxy)-4-propylphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)OC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 HUYCBQQDLHMAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKEABWRPTDPXLO-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[3-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(OC)=CC(COC=2C=C3CCC(CN4CC(C4)C(O)=O)=C(C)C3=CC=2)=C1 CKEABWRPTDPXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000025645 collagenopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DTDRHVVITPEYQK-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-[[4-ethoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(Cl)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 DTDRHVVITPEYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQNSBUBPUYIOKL-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-[[4-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(Cl)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 VQNSBUBPUYIOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCOLDGFMGUBILR-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[2-methyl-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 UCOLDGFMGUBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TTWOJIWUZYLEGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-(2-methylpropoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 TTWOJIWUZYLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIYDGEBIZPIFEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-(2-methylpropyl)-2-propan-2-yloxyphenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 OIYDGEBIZPIFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXKUJNBUFLNUEN-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-propan-2-yloxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 CXKUJNBUFLNUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBFSJWNFOWCMOM-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-propoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 LBFSJWNFOWCMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOOYODVRFKVSQI-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-tert-butyl-6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C(C)(C)C)C2=C1 FOOYODVRFKVSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYJCUHGHELQCTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-iodo-6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1I VYJCUHGHELQCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ANZPHJCXOOOYQI-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2,4-dimethoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 ANZPHJCXOOOYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIKGYIBIQXNBIB-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 MIKGYIBIQXNBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOPHRIHKNANPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-methylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 QAOPHRIHKNANPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZYDHTLMWSHYEA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(COC=2C=C3CCC(CN4CC(C4)C(O)=O)=C(C)C3=CC=2)C(OC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GZYDHTLMWSHYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMNMWHGSOKKURM-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 WMNMWHGSOKKURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROGNTKHWOFIKKA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 ROGNTKHWOFIKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IADGHJTXMLRYGD-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-butan-2-yl-2-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 IADGHJTXMLRYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIGWGGVVTVSYQT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-butyl-2-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 UIGWGGVVTVSYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWMJBJMUZGKJEA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(4-chloro-2-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 AWMJBJMUZGKJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNGAVTXFLGBJLX-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-chloro-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 GNGAVTXFLGBJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJNNBEQEGSGVRN-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-ethoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 SJNNBEQEGSGVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYOWXJHZWCATLX-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-3-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(CC(C)C)C(OC)=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 MYOWXJHZWCATLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCHWFUJFZLTVDR-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 GCHWFUJFZLTVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZTNWDQUKMRCCV-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 IZTNWDQUKMRCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIPZIVSNRHYGCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-5-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)C)C=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 PIPZIVSNRHYGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWOQUFZPJYMFEP-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[3-methoxy-5-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC(OC)=CC(COC=2C=C3CCC(CN4CC(C4)C(O)=O)=C(C)C3=CC=2)=C1 LWOQUFZPJYMFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFKJOJCXCUSQNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-(2,2-dimethylpropyl)-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 UFKJOJCXCUSQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYSVFVFPQKVXMH-SFHVURJKSA-N 1-[[6-[[4-[(2s)-butan-2-yl]oxy-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(O[C@@H](C)CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 PYSVFVFPQKVXMH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- SECQYMMDMSYYKF-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-butoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCCCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 SECQYMMDMSYYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGHIPMCLHJCFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-ethoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(OCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 AGHIPMCLHJCFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- QXNZMESJLFPBTD-UHFFFAOYSA-M potassium;1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C([O-])=O)C1 QXNZMESJLFPBTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 3
- RZZNYIDZOGQMRK-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-[(4-ethyl-2-methoxyphenyl)methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(Cl)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 RZZNYIDZOGQMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXMQEERLTAOUIV-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(OCC(F)(F)F)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 HXMQEERLTAOUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AASKTYUJMIMUEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-(2-methylpropyl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 AASKTYUJMIMUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UENWWQKIWWPIGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-methoxy-6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1OC UENWWQKIWWPIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPEJDFQSGGOWRN-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propan-2-ylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 XPEJDFQSGGOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCPWRRQHCUGAFK-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 VCPWRRQHCUGAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBEMHKTUHVEODI-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-5-iodo-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=C(I)C(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 FBEMHKTUHVEODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCIBQQKIGSVSHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 LCIBQQKIGSVSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLTWDMLVSYCOJW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]-n-methylazetidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)NC)CN1CC(CCC1=C2)=C(C)C1=CC=C2OCC1=CC=C(CC(C)C)C=C1OC FLTWDMLVSYCOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUSHRTNZJBGAQY-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(N)=O)CC2)C2=C1 YUSHRTNZJBGAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GGAGTIHHBGTPCE-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C=C(C=C(F)C=3)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 GGAGTIHHBGTPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CORRAUNDPDPPOR-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-(2-hydroxypropyl)-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)O)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 CORRAUNDPDPPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYSVFVFPQKVXMH-GOSISDBHSA-N 1-[[6-[[4-[(2r)-butan-2-yl]oxy-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(O[C@H](C)CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 PYSVFVFPQKVXMH-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 2
- SEVKGPVOVKEKQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(F)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 SEVKGPVOVKEKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSECDXUAFDJKJW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-methoxy-3-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(CC(C)C)C(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 MSECDXUAFDJKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 2
- CXRBOIFCDFDFHC-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2,4-dimethylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(C)=CC=3)C)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 CXRBOIFCDFDFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHMGCXMQZOCSQV-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-chloro-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 IHMGCXMQZOCSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJUURGIBPTTWNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-(1-hydroxypropyl)-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 IJUURGIBPTTWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 206010019315 Heart transplant rejection Diseases 0.000 claims 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims 1
- GBZLCISVGPSDCH-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(=O)NO)CC2)C2=C1 GBZLCISVGPSDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract description 15
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 abstract description 13
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 abstract description 12
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 11
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 154
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 85
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 17
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 14
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 11
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 11
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 10
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 7
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 7
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 7
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 5
- 208000002251 Dissecting Aneurysm Diseases 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 101100389128 Mus musculus Eng gene Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 208000004680 Rectal Fistula Diseases 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 description 5
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 5
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000024340 acute graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 206010002156 anal fistula Diseases 0.000 description 5
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 5
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCBr)C=C1 SCVWLBZEYMAAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRYFXBRMYYHUAL-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-chloro-6-(3-cyclohexylpropoxy)-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1CC(CCC1=C2)=C(Cl)C1=CC=C2OCCCC1CCCCC1 PRYFXBRMYYHUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 QDDQIPUKAXBMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 3
- 101000693269 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GXCLGNHLZMTTQJ-ZOULSWATSA-N L-alpha-D-Hepp-(1->3)-L-alpha-D-Hepp Chemical compound O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)CO)O[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O1 GXCLGNHLZMTTQJ-ZOULSWATSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 3
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 3
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 3
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 3
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 3
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWBAMKKXWDPOOG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4-propylphenyl)methanol Chemical compound CCCC1=CC=C(CO)C(OC)=C1 VWBAMKKXWDPOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene Chemical compound C1CCCCC2CCCC21 ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical compound N1CCNC2CCCCC21 MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOWDSHXWDYULHF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,10,10a-dodecahydroheptalene Chemical compound C1CCCCC2CCCCCC21 LOWDSHXWDYULHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical compound S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=N1 XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2C=CNNC2=C1 QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORZQDTYXWJPWES-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine Chemical compound C1COCN1.C1COCN1 ORZQDTYXWJPWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKQSESRNWBUFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C(C(F)(F)F)=C1 DPKQSESRNWBUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXNLLCATZGED-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-propan-2-yloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 XCIXNLLCATZGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEWAUYDLDLCDAL-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 PEWAUYDLDLCDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOUWOUHKLYNOQG-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-fluoro-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 SOUWOUHKLYNOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSMDKCHHQRI-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 BTCSSMDKCHHQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSYIVGWHPEVBP-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methoxyphenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)(C)O)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 LFSYIVGWHPEVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical compound S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSWXGZEJNNFSN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-1-benzazepine Chemical compound N1CCC=CC2=CC=CC=C21 WSSWXGZEJNNFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONCCC2=C1 BGDOLELXXPTPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVDVIXDYDGVLS-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1OC2 JLVDVIXDYDGVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 208000036187 Genetic neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N astromycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 TYNZVWXDLOJTIM-QQFWICJTSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N cyclododecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCC1 DDTBPAQBQHZRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 2
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 2
- SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCCC1 SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N cycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1 KYTNZWVKKKJXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019995 familial amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N heptalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=C21 DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030309 inherited neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N methyl azetidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CNC1 UOCWTLBPYROHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-8-methoxy-2-(trifluoromethyl)quinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)N=C1C(Cl)=CN(O)C=C1Cl NPGREARFJMFTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 2
- OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N oxadiazepane Chemical compound C1CCONNC1 OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N oxadiazepine Chemical compound O1C=CC=CN=N1 RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFOCMCJOCREBK-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4-propylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCC1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(OC)=C1 WCFOCMCJOCREBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- KRDCGZGYWRCHNN-NAWJVIAPSA-N (2s)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21.C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 KRDCGZGYWRCHNN-NAWJVIAPSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LREHXNMBUBVFHA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrodibenzofuran Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 LREHXNMBUBVFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMANQWHUUFJQOW-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[4.5]decane Chemical compound N1NCCC11CCCCC1 YMANQWHUUFJQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXJHQQLYKUVLIE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroacridine Chemical compound C1=CC=C2N=C(C=CCC3)C3=CC2=C1 UXJHQQLYKUVLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGILEVFPBXLEB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-propan-2-ylazulene Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C(C)C)=C(C)C(C)=C21 PXGILEVFPBXLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4,6-trithione Chemical compound S=C1NC(=S)NC(=S)N1 WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRAFTGAMMSJLO-UHFFFAOYSA-K 1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C XCRAFTGAMMSJLO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUNLUGXYSJVFQ-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine;7h-purine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=N1.N1=CC=CC2=CC=CN=C21 GVUNLUGXYSJVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHLOYVAOSHSFS-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methoxy-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 NMHLOYVAOSHSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRMXNGBZGFETQW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxy-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(CCl)C(OC)=C1 YRMXNGBZGFETQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASSLCYQJSLKH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethoxy)-3-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(OCOC)=C1 YHASSLCYQJSLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFYOWDVBQYPBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[1,5-dimethyl-6-[[4-propan-2-yloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1C GSFYOWDVBQYPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEZQNSQJRPWPO-UHFFFAOYSA-N 1-[[1-methyl-6-[[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCC=3C=C(C(OCC(F)(F)F)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 MNEZQNSQJRPWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEODECGKVZWEIA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 AEODECGKVZWEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQLDGAGEBHJLT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 SZQLDGAGEBHJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWWYKVAMYGPAT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(OCCCC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C(O)=O)C1 FYWWYKVAMYGPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWUZNYIGQXTNDI-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-[[2-methoxy-4-(2-methylpropyl)phenyl]methoxy]-1,5-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(CC(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1C TWUZNYIGQXTNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUXIJROFRXAWRB-KRWDZBQOSA-N 1-[[6-[[4-[(2s)-butan-2-yl]oxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(O[C@@H](C)CC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C(O)=O)CC2)C2=C1 RUXIJROFRXAWRB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FJGFHPNQSDXCFC-UHFFFAOYSA-N 1-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21NCCC2 FJGFHPNQSDXCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJGLFMPEZIRRP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(F)C=C1 LUJGLFMPEZIRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWFLXSLPQMCDU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-phenylmethoxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C=O)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XWWFLXSLPQMCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1CCCC2SCNC21 OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTXLEKPDFNVPY-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethoxy)-4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(C=O)C(OCOC)=C1 GZTXLEKPDFNVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEIOJVGBPVJOLC-BTJKTKAUSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]benzoic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1OCCN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 AEIOJVGBPVJOLC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,6-diamino-3-[[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N JVTNJDPXUPRGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-n-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCN(CC(=O)NO)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 VXYDHPDQMSVQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUFZXRNKJQHLD-CQSZACIVSA-N 2-[N-[(2R)-1-(1H-imidazol-5-yl)propan-2-yl]-C-phenylcarbonimidoyl]phenol Chemical compound C([C@@H](C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CNC=N1 SBUFZXRNKJQHLD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCC(CO)CCCCCC XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXAIVKUOFLCWFG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 VXAIVKUOFLCWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAAJSMRWJOIIA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-propylbenzaldehyde Chemical compound CCCC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 ODAAJSMRWJOIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 4-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AFLWPAGYTPJSEY-CODXZCKSSA-N 0.000 description 1
- ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CS1 ZDRVLAOYDGQLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRRBWIUGJBICB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-phenylmethoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C=1C=C2C(C)=CCCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BLRRBWIUGJBICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYGFXGAJRADCG-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CC2)C=O)C2=C1 OUYGFXGAJRADCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJVLUQRMDLJID-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C)=C(C=O)CCC2=CC=1OCCCC1=CC=C(F)C=C1 RGJVLUQRMDLJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSLYHOBSSTINB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1-methyl-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2C(C)=C(C=O)CCC2=C1 RMSLYHOBSSTINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYPPJQQGVXKAP-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 SAYPPJQQGVXKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028091 Albulin Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- 241001408449 Asca Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N Deprodone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-GNSLJVCWSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- PXIKRTCSSLJURC-UHFFFAOYSA-N Dihydroeugenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 PXIKRTCSSLJURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical compound C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- ALIVXCSEERJYHU-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen axetil Chemical compound FC1=CC(C(C)C(=O)OC(OC(C)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALIVXCSEERJYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000864393 Homo sapiens Protein BUD31 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000000386 Hypertensive Intracranial Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- QPJBONAWFAURGB-UHFFFAOYSA-L Lobenzarit disodium Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C([O-])=O QPJBONAWFAURGB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005190 Meige syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N Mequitazine Chemical compound C12=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CC1C(CC2)CCN2C1 HOKDBMAJZXIPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N Prednisolone tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HUMXXHTVHHLNRO-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940123950 Prostaglandin synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100030160 Protein BUD31 homolog Human genes 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N Ufenamate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JDLSRXWHEBFHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRZMINCDLZPDL-UHFFFAOYSA-N [amino(phenylmethoxy)phosphanyl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N)OCC1=CC=CC=C1 YQRZMINCDLZPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M amfenac sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QZNJPJDUBTYMRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC1 PVXOUGHWLCBJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N betamethasone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical compound C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N cascade blue Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(NCC)=CC=1C(C=1C=CC(=CC=1)N(CC)CC)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 CZPLANDPABRVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N ceftibuten dihydrate Chemical compound O.O.S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 SSWTVBYDDFPFAF-DKOGRLLHSA-N 0.000 description 1
- 229960000534 cefuroxime sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KATXJJSCAPBIOB-UHFFFAOYSA-N cyclotetradecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCC1 KATXJJSCAPBIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N dexamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- 229950000250 dexamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229950006825 dexamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N dimethothiazine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 JGKVKXPDDVRUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQFZRLGHCCPGG-UHFFFAOYSA-N ethyl azetidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CNC1 RZQFZRLGHCCPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001321 flunoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N flunoxaprofen Chemical compound N=1C2=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005941 flurbiprofen axetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- POOYFSLWYLDQMD-UHFFFAOYSA-N heptacalcium;zinc Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Zn+2] POOYFSLWYLDQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229960005042 mequitazine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINUELVOMOPTPA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)OC)C(OC)=C1 JINUELVOMOPTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960004832 netilmicin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940029358 orthoclone okt3 Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001060 parsalmide Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950007908 piconol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- RUPCGAKNDZJKSR-UHFFFAOYSA-M potassium;1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylate Chemical compound [K+].COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C([O-])=O)CC2)C2=C1 RUPCGAKNDZJKSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004259 prednisolone tebutate Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N proglumetacin dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MKFWBVKQDGNXDW-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 229950009147 repirinast Drugs 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229950000112 serrapeptase Drugs 0.000 description 1
- 108010038132 serratiopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- DINWKXIAVYHLQP-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[[6-[(2-methoxy-4-propylphenyl)methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].COC1=CC(CCC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C)=C(CN2CC(C2)C([O-])=O)CC2)C2=C1 DINWKXIAVYHLQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIJCFHPWJLGUIU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[[6-[[2,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1-methyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl]methyl]azetidine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1CC2=CC(OCC=3C(=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1CN1CC(C([O-])=O)C1 JIJCFHPWJLGUIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010035597 sphingosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940038774 squalene oil Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004533 streptodornase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000003755 striatonigral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N thiadiazepine Chemical compound S1C=CC=CN=N1 BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M tolmetin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC([O-])=O)N1C QGUALMNFRILWRA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010121 ufenamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Compuesto representado por la fórmula (IC-2):**Fórmula** donde Z representa (1) un grupo carboxilo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (2) un grupo hidroxi que puede estar protegido con alquilo C1-20, (3) un grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (4) un grupo ácido sulfónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (5) un grupo ácido borónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (6) un grupo carbamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (7) un grupo sulfamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (8) un grupo -P(>=O)(OR2)(OR3), donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-8, o R2 y R3 se unen conjuntamente para representar un grupo alquileno C2-4, o (9) un grupo tetrazolilo, R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, o alcoxi C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, el "sustituyente" en "que puede tener un sustituyente o sustituyentes" se selecciona entre (1) alquilo C1-20, (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C1-20, (21) alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo C1-20, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo, (32) carboxi, (33) acilo C1-20, (34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36) carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo de halógeno, R4 y R4-1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C-8, o alquilo C1-8, m es 2 o más, por lo cual una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo.
Description
E11168698
21-10-2014
DESCRIPCIÓN
Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo
La presente invención se refiere a un compuesto capaz de unirse al receptor de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como "S1P") que es útil como medicamento y a un medicamento que contiene el mismo como ingrediente activo.
10 Más específicamente, la presente invención se refiere a:
(1) un compuesto representado por la fórmula (IC-2):
donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen posteriormente; una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, y
(2) un medicamento que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo, una forma de 20 N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo como ingrediente activo.
La esfingosina-1-fosfato (S1P) representada por la fórmula (A) es un lípido que se sintetiza a raíz de la renovación 25 metabólica intracelular de esfingolípidos o la acción extracelular de esfingosina quinasa secretoria. Se ha señalado que la S1P actúa como mensajero intercelular e intracelular (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).
30 Se conocen, como receptores de S1P, EDG-1 que es un receptor acoplado a proteína G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (también denominados S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente). Estos se denominan familia EDG junto con EDG-2, EDG-4, y EDG-7 que son receptores de ácido lisofosfatídico (LPA). Los receptores de S1P se unen a S1P y suministran señales a las células a través de la proteína G acoplada a los receptores. Se conocen Gs, Gi, Gq, y G12/13, etc. como las proteínas G a las que se puede acoplar el receptor S1P, y
35 se considera que el receptor está implicado en respuestas tales como aumento de proliferación celular, supresión de proliferación celular, inducción de quimiotaxis celular, e inhibición de quimiotaxis celular.
Se conocen a partir de experimentos in vitro, como acciones biológicas de S1P, la inhibición de la migración de células de músculo liso o células cancerígenas, agregación de plaquetas, inducción de quimiotaxis celular, inhibición 40 de quimiotaxis celular, y similares y, como resultado de los experimentos in vitro, se conoce que la S1P muestra efectos de control de la presión sanguínea, estimulación de la angiogénesis, reducción del flujo sanguíneo renal, inhibición de fibrosis pulmonar, estimulación del retorno de linfocitos en órganos linfáticos, y similares. Se considera que estos efectos fisiológicos diversos están mediados por los receptores de S1P existentes en la membrana celular. Sin embargo, apenas se ha aclarado, exceptuando algunos casos, qué subtipos de receptores de S1P median estos
45 efectos en la práctica.
Recientemente, en un estudio con ratones que carecen de EDG-1, se ha indicado rotundamente que S1P inducía la angiogénesis a través de EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Por lo tanto, se ha sugerido que se use un agonista de EDG-1 como agonista para el tratamiento de enfermedades causadas por anangioplasia. Por ejemplo, 50 se usa como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedad arterial periférica tal como arteriosclerosis
E11168698
21-10-2014
obliterante, tromboangeítis obliterante, enfermedad de Buerger, o neuropatía diabética; venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal o fístula anal; aneurisma disecante de la aorta, sepsis, enfermedad inflamatoria tal como angeítis, nefritis o neumonía, diversas enfermedades edematosas implicadas en isquemia de diversos órganos y aumento de la permeabilidad sanguínea, por ejemplo, infarto del miocardio, infarto cerebral, angina, coagulación 5 intravascular diseminada (CID), pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo multiorgánico, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede usar como agente para potenciar la curación de heridas de córnea, piel, órganos digestivos, o similares o, por ejemplo, como agente para la prevención y/o el tratamiento de úlcera de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, o similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede usar como activador
10 preoperatorio, postoperatorio, y/o pronóstico para los vasos sanguíneos que acompañan el transplante de diversos órganos, por ejemplo, como activador de adhesión de órganos trasplantados tales como transplante de corazón, transplante renal, transplante dérmico o transplante de hígado.
Por otra parte, EDG-6 se localiza y se expresa fuertemente en células de los sistemas linfático y hematopoyético
15 incluyendo bazo, leucocitos, glándulas linfáticas, timo, médula ósea, pulmón y similares, lo que sugiere la posibilidad de que EDG-6 se encuentra estrechamente relacionado con los efectos de la S1P en el curso de inflamación o en el sistema inmune (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).
Además, se conoce que el polipéptido EDG-6 o su homólogo está implicado en inmunomodulación, antiinflamación y
20 similares de una forma similar a EDG-1, lo que contribuye al uso potencial de estas sustancias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, distrofia muscular, y similares), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína), y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer y
25 similares), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y similares.
Mientras tanto, se ha conocido que EDG-8 se expresa principalmente en células neuronales, de modo que se puede
30 usar EDG-8 para el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica).
Por lo tanto, se ha considerado que un fármaco que actúa sobre EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8 es útil como fármaco preventivo y/o fármaco terapéutico para el rechazo al transplante, supresión del órgano transplantado, enfermedad 35 de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped durante transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia gravis, y distrofia muscular), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína), y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia,
40 arteriosclerosis, enfermedades que implican infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica).
45 En los últimos años, se ha informado que el agonista de EDG-1 es útil como inmunosupresor. Sin embargo, no existe ninguna descripción de que el agonista o antagonista de EDG-6 sea útil como inmunosupresor (véase el Documento de Patente 1: WO 03/061567).
Por otra parte, se divulga que un compuesto representado por la fórmula (S): 50
donde Ars representa fenilo o naftilo; As representa carboxi, o similar; ns representa 2, 3 o 4; R1s y R2S representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-6 que 55 puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R3S representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 que puede estar sustituido con 1 a 3 hidroxi o átomos de halógeno; los R4S representan cada uno independientemente hidroxi, un átomo de halógeno, carboxi, o similar; CS representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, fenilo, o similar o CS es inexistente; y BS representa fenilo, alquilo
E11168698
21-10-2014
C5-16, o similar (se extraen solamente las partes necesarias de las definiciones de los símbolos); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (T):
donde ArT representa fenilo o naftilo; AT representa carboxi, o similar; mT representa 0 o 1; nT representa 0 o 1; R1T y R2T representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-4 o fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, o similar; R3T representa un átomo de 10 hidrógeno, alquilo C1-4 que puede estar sustituido con hidroxi o un átomo de halógeno, o similar; los R4T representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-3, o similar; CT representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, fenilo, o similar o CT es inexistente; y BT representa fenilo, alquilo C5-16, o similar (se extraen solamente las partes necesarias de las definiciones de los símbolos); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo son útiles como agonistas de EDG-1 (véanse el Documento de Patente 2: WO
15 03/062248 y el Documento de Patente 3: WO 03/062252).
Por otra parte, se divulga que un derivado del ácido carboxílico representado por la fórmula (Z):
20 donde R1Z representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de halógeno, nitro, o trifluorometilo; el anillo AZ representa un anillo carbocíclico monocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre; EZ representa -CH2-, -O-, -S-o NR6Z-, en el que R6Z representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8; R2Z representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un átomo de
25 halógeno, nitro o trifluorometilo; R3Z representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8; R4Z representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8, o R2Z y R4Z se pueden tomar conjuntamente para formar -CH2CH2-o -CH=CH-; GZ representa -CONR7Z-, -NR7ZCO-, -SO2NR7Z-, -NR7ZSO2-, -CH2NR7Z-o -NR7ZCH2-, en los que R7Z representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8, o similar; QZ representa alquileno C1-4 o similar; pZ representa 0 o un número entero de 1 a 5; qZ representa un número entero de 4 a 6; rZ representa 0 o un número entero de 1 a 4; y ---
30 representa un enlace sencillo o un doble enlace, un profármaco del mismo, o una sal no tóxica del mismo se conoce que es agonista de EDG-1 (véase el Documento de Patente 4: WO 02/092068).
Además, se divulga que un compuesto representado por la fórmula (Y):
donde el anillo AY representa un grupo cíclico; el anillo BY representa un grupo cíclico que puede tener además un sustituyente o sustituyentes; XY representa un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos en la que un átomo del espaciador se puede tomar junto con un sustituyente del anillo BY para formar un 40 grupo anular que puede tener un sustituyente o sustituyentes; YY representa un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 10 átomos en la que un átomo del espaciador se puede tomar junto con un sustituyente del anillo BY para formar un grupo anular que puede tener un sustituyente o sustituyentes; ZY representa un grupo ácido que puede estar protegido; nY representa 0 o 1, donde cuando nY es 0, mY representa 1 y R1Y
E11168698
21-10-2014
representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y cuando nY es 1, mY es 0 o un número entero de 1 a 7 y R1Y representa un sustituyente en el que cuando mY es 2 o más, una pluralidad de R1Y son iguales o diferentes entre sí, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo, tiene capacidad de unión al receptor de S1P (véase el Documento de Patente 5: WO 2005/020882 ).
El documento de Patente WO 2004/113330 proporciona un inmunosupresor, útil en el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones con linfocitos, particularmente enfermedades asociadas con transducción de señal mediada por el receptor de EDG. Los compuestos tienen la siguiente fórmula:
10
en la que:
n es 1, 2 o3;
15 A se elige entre -X1C(O)OR6, -X1OP(O)(OR6)2, -X1P(O)(OR6)2, -X1S(O)2OR6, -X1P(O)(R6)OR6 y 1H-tetrazol-5-ilo; donde X1 se elige entre un enlace y alquileno C1-3; y cada R6 se elige independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; X es un enlace o se elige entre alquileno C1-4, -X1OX2-, -X1NR7X2-, -X1C(O)NR7X2-, -X1NR7C(O)X2-, -X1S(O)X2-, X1S(O)2X2-, -X1SX2-y heteroarileno C2-9; donde X1 y X2 se eligen independientemente entre un enlace y alquileno
20 C1-3; R7 se elige entre hidrógeno y alquilo C1-6; y cualquier heteroarileno de X está opcionalmente sustituido con un miembro del grupo elegido entre halo y alquilo C1-6; Y se elige entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9, donde cualquier arilo o heteroarilo de Y puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales elegidos entre halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido;
25 R1 se elige entre arilo C6-10 y heteroarilo C2-9; donde cualquier arilo o heteroarilo de R1 está opcionalmente sustituido con un radical elegido entre aril C6-10alquilo C0-4, heteroaril C2-9alquilo C0-4, cicloalquil C3-8alquilo C0-4, heterocicloalquil C3-8alquilo C0-4 o alquilo C1-6; donde cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R1 puede estar opcionalmente sustituido con uno a cinco radicales elegidos entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; y cualquier grupo alquilo de R1
30 puede tener opcionalmente un metileno reemplazado por un átomo o un grupo elegido entre -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NR7-y -O-; donde R7 se elige entre hidrógeno o alquilo C1-6; R2, R3, R4 y R5 se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, halo, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros y profármacos del mismo.
35 Documento de Patente 1: WO 03/061567 Documento de Patente 2: WO 2003/062248 Documento de Patente 3: WO 2003/062252 Documento de Patente 4: WO 2002/092068 Documento de Patente 5: WO 2005/020882
40
Divulgación de la invención
45 Un inmunosupresor es útil para prevenir y/o tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, y/o rechace a transplante. Sin embargo, los inmunosupresores y los fármacos terapéuticos para enfermedades autoinmunes, que se usan en la actualidad, causan graves efectos secundarios con una frecuencia considerable. Además, numerosos inmunosupresores existentes tienen un efecto de duración insuficiente. Por lo tanto, se desea un nuevo fármaco que sea seguro, no tenga ningún efecto sobre enzimas
50 metabólicas, y tenga una duración suficientemente prolongada y menos efectos secundarios como inmunosupresor y fármaco terapéutico para enfermedades autoinmunes.
55 Los inventores de la presente invención han realizado estudios exhaustivos en compuestos que tienen capacidad de unión al receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) útiles como fármacos médicos. Como resultado, inesperadamente,
E11168698
21-10-2014
descubrieron que los compuestos de la presente invención indicaron un fuerte efecto agonista con respecto a un receptor de S1P, particularmente, EDG-1 y/o EDG-6. Además, también descubrieron que: una parte de los compuestos de la presente invención tienen un efecto agonista con respecto a EDG-8; los compuestos de la presente invención redujeron el número de linfocitos en la sangre periférica y expresaron un efecto inmunodepresor;
5 y el efecto inmunodepresor de los compuestos de la presente invención continuó incluso después de 24 horas, pero esto no se puede esperar en absoluto de la actividad in vitro de los mismos. Además, sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de la presente invención no tienen efectos secundarios y son seguros para múltiples especies de animales. Por lo tanto, se ha completado la presente invención.
10 Es decir, la presente invención se refiere a:
donde Z representa (1) un grupo carboxilo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (2) un grupo hidroxilo
15 que puede estar protegido con alquilo C1-20, (3) un grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (4) un grupo ácido sulfónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (5) un grupo ácido borónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (6) un grupo carbamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (7) un grupo sulfamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (8) un grupo P(=O)(OR2)(OR3), donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un
20 grupo alquilo C1-8, o R2 y R3 se unen conjuntamente para representar un grupo alquileno C2-4, o (9) un grupo tetrazolilo, R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, o C1-8 alcoxi que puede tener un sustituyente o sustituyentes, el "sustituyente" en "que puede tener un sustituyente o sustituyentes" se selecciona entre (1) alquilo C1-20,
25 (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C120, (21) alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24)
30 alquilsulfonilo C1-20, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo,
(32) carboxi, (33) acilo C1-20, (34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36) carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo
35 de halógeno, R4 y R4-1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-8, o alquilo C1-8, cuando m es 2 o más, en ese caso una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo.
40
[2] el compuesto de acuerdo con el apartado anterior [1], que es ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,
45 ácido 1-[(6-([4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,
50 ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,
55 ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,
5
15
25
35
45
55
65
E11168698
21-10-2014
1-[(6-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato de etilo, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico monohidrato, clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico, 1-óxido de 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de etilo, 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxamida, 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-N-metil-3-azetidinacarboxamida, N-hidroxi-1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxamida, ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-[4-(1-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(5-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2,4-dimetoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(benciloxi)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil} metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(2,2-dimetilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isopropoxi-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil Metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isobutil-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-cloro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi)bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-5-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-4-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-{[4-propoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-butoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isobutoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-cloro-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil Metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2,4-dimetilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-((6-[(2-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isopropil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({5-metoxi-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-sec-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil} metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-cloro-6-([4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi)-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(5-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil} metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-ácido azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-{[4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-terc-butil-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(trifluorometil)bencil]oxil}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3
E11168698
21-10-2014
azetidinacarboxílico, ácido 1-({5-yodo-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-yodo-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico.
[3] el compuesto de acuerdo con el apartado anterior [1], que se selecciona entre
5 ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,
15 ácido 1-[(6-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-([4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxil]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico monohidrato, clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, y
25 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico.
[4] una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con el apartado anterior [2], una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo;
[5] la composición farmacéutica de acuerdo con el apartado anterior [4], para su uso como agonista de EDG-1.
[6] la composición farmacéutica de acuerdo con el apartado anterior [4] para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.
[7] la composición farmacéutica de acuerdo con el apartado anterior [4], para su uso como agente 35 inmunosupresor y/o agente que causa linfopenia.
[8] el compuesto de acuerdo con el apartado anterior [2], una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.
[9] el compuesto de acuerdo con el apartado anterior [2], una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para la preparación de un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia.
[10] un cristal de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3
45 azetidinacarboxílico, que tiene ángulos de difracción 2θ a 8,430, 10,497, 12,005, 13,233, 15,562, 16,347, 16,866, 17,622, 18,350, 18,640, 19,427, 19,742, 20,266, 21,053, 21,322, 22,124, 22,575, 23,191, 23,566, 24,051 y 24,789° en el espectro de difracción de rayos X en polvo y/o donde el punto de fusión es 155-165 ºC.
En la presente memoria descriptiva, S1P significa esfingosina-1-fosfato ((25,3R,4E)-2-amino-3-hidroxioctadec-4-enil1-fosfato). EDG significa gen de diferenciación endotelial que es un término genérico que incluye de EDG-1 a EDG
8. Entre los EDG, EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (denominados S1P1, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente) se consideran receptores de S1P.
En la presente memoria descriptiva, un compuesto que tiene la capacidad de unión a un receptor incluye un 55 agonista, un antagonista, y un agonista inverso. El agonista incluye un agonista total y un agonista parcial.
En la presente invención, un compuesto preferente que tiene la capacidad de unión al receptor de S1P es un agonista de EDG-1 que puede tener una actividad agonista frente a EDG-6 y/o un agonista de EDG-6 que puede tener una actividad agonista frente a EDG-1.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos de las enfermedades relacionadas con EDG-1 y/o EDG-6 incluyen rechazo al transplante, supresión del órgano transplantado, enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped durante transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia gravis, y distrofia muscular), 65 enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína)), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera,
E11168698
21-10-2014
linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican infiltración de linfocitos en un tejido, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, insuficiencia cardíaca aguda, angina de pecho, apoplejía cerebral, traumatismo, enfermedad genética, enfermedad arterial periférica tal como arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, enfermedad de Buerger, neuropatía
5 diabética, sepsis, angeítis, nefritis, neumonía, infarto cerebral, infarto del miocardio, trastorno edematoso, venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal, o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta, CID, pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo multiorgánico, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, úlcera de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, osteoporosis, fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar y fibrosis hepática), neumonía intersticial, hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia renal crónica, y esclerosis glomerular renal. Además, el EDG-1 también se refiere a un activador preoperatorio, postoperatorio, y/o pronóstico para los vasos sanguíneos que acompañan el transplante de diversos órganos, tejidos, y/o células, por ejemplo, un activador de adhesión de órganos, tejidos, y/o células trasplantados en transplante de corazón, transplante renal, transplante dérmico o transplante de hígado, y similares.
15 En la presente memoria descriptiva, ejemplos de la enfermedad relacionada con EDG-8 incluyen enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen todas las enfermedades que implican desnaturalización de nervios, y no están limitadas por las causas de las enfermedades. Las enfermedades neurodegenerativas de la presente invención también incluyen un trastorno nervioso. Ejemplos preferentes de las enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedades neurológicas centrales tales como enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral amiotrófica familiar, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana, atrofia olivopontocerebelosa, degeneración corticobasal, demencia familiar, demencia frontotemporal, demencia senil, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, degeneración estriatonigral, corea-atetosis, distonía, síndrome de Meige, atrofia cerebelosa cortical tardía, paraplejía espástica
25 familiar, enfermedad de la motoneurona, enfermedad de Machado-Joseph, síndrome de Pick, disfunción neurológica después de embolia cerebral (por ejemplo, hemorragia cerebral tal como hemorragia intracerebral hipertensiva, infarto cerebral tal como trombosis cerebral y embolización cerebral, ataque isquémico transitorio, y hemorragia subaracnoidea), disfunción neurológica después de traumatismo cerebroespinal, enfermedad desmielinizante (por ejemplo, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, cerebelitis aguda, y mielitis transversa), tumor cerebral (por ejemplo, astrocitoma), enfermedad del cerebro y la médula espinal que acompaña a una infección (por ejemplo, meningitis, absceso cerebral, CJD, y demencia por SIDA), y trastorno mental (por ejemplo, síndrome de trastorno de integración, trastorno bipolar, enfermedad nerviosa, trastorno psicosomático, y epilepsia). Como enfermedades neurodegenerativas, son más preferentes, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, y
35 similares. Además, los trastornos nerviosos incluyen todas las enfermedades con disfunción neuronal. Es decir, los trastornos incluyen generalmente trastornos reconocidos como síntomas en enfermedades. Ejemplos del trastorno en enfermedad de Parkinson o síndrome parkinsoniano incluyen temblores, rigidez muscular, movimiento lento, alteración de reflejos de posición, trastornos autonómicos, fenómenos de precipitación, trastorno de la marcha, y manifestación neurológica. La enfermedad de Alzheimer incluye demencia. La esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis lateral amiotrófica familiar incluyen atrofia muscular, debilidad muscular, disfunciones de las extremidades superiores, trastorno de la marcha, disartria, disfagia, y trastorno respiratorio.
En la presente memoria descriptiva, el rechazo incluye el rechazo agudo se produce dentro de 3 meses, el rechazo crónico que se produce a partir de entonces, y enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad
45 aguda de injerto contra huésped durante transplante de médula ósea y similares)
En la presente memoria descriptiva, el injerto significa un órgano transplantado (por ejemplo, riñón, hígado, corazón, pulmón, e intestino delgado), un tejido trasplantado (por ejemplo, piel tal como un injerto de piel de grosor completo, un injerto epidérmico, un injerto dérmico, y un injerto de Davis; córnea; vasos; médula; hueso; tejido fetal; y similares), o células trasplantadas (por ejemplo, células de médula ósea, células madre hematopoyéticas, células madre de sangre periférica, células madre de sangre medular, células de islote pancreático, siendo las células de islote de Langerhans parte de las mismas, hepatocitos, células neuronales, y células epiteliales intestinales). Como órganos preferentes, se pueden citar riñón, hígado, corazón y pulmón. Como tejidos preferentes, se pueden citar piel, córnea, vasos, médula, y huesos. Como células preferentes, se pueden citar células de médula ósea, neuronas,
55 y células de islote pancreático.
En la presente memoria descriptiva, "mediado por linfocitos T" significa que un linfocito T está implicado en cualquiera de los procesos de formación, exacerbación, y continuación de los trastornos.
En la presente memoria descriptiva, la enfermedad autoinmune incluye colagenosis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome nefrótico, nefritis lúpica, síndrome de Sjoegren, esclerodermia, miositis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, y similares), enfermedad mixta del tejido conectivo, mixedema primario, enfermedad de Addison, anemia hipoplásica, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, trombopenia
65 autoinmune, diabetes autoinmune (por ejemplo, diabetes del tipo I), uveítis, enfermedad antirreceptor, miastenia gravis, distrofitirotoxicosis muscular, tiroiditis, enfermedad de Hashimoto y similares.
E11168698
21-10-2014
En la presente memoria descriptiva, la enfermedad alérgica incluye dermatitis atópica, rinitis, conjuntivitis, enfermedades por polen, alergias alimentarias, alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína)), y similares. Como enfermedad alérgica preferente, se puede citar dermatitis atópica, enfermedades por polen, y
5 alergias alimentarias.
En la presente memoria descriptiva, el inmunosupresor significa un fármaco que se usa principalmente para la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante. Se puede usar como tal fármaco, por ejemplo, un antimetabolito, un agente alquilante, un inhibidor de la activación de linfocitos T (es decir, un supresor de la función de linfocitos T), un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de la señal de proliferación, un esteroide, un anticuerpo utilizado en la supresión inmune, otros remedios para el rechazo, y similares. Esos fármacos se usan clínicamente para las enfermedades autoinmunes.
En la presente memoria descriptiva, el agente que causa linfopenia significa un fármaco que tiene efectos de
15 reducción de linfocitos en la sangre periférica, reducción de linfocitos circulantes, reducción de la cantidad de linfocitos infiltrados, estimulación del retorno de linfocitos a un tejido linfático secundario, supresión de la recirculación de linfocitos desde los nódulos linfáticos a la sangre, y similares.
En la presente memoria descriptiva, el tejido linfático secundario incluye nódulos linfáticos, placa de Peyer (por ejemplo, un tejido linfático intestinal), bazo y similares.
En la presente memoria descriptiva, el efecto de estimulación del retorno de los linfocitos a un tejido linfático secundario significa estimulación de la migración de linfocitos a un tejido linfático secundario, aumento de la separación de linfocitos en un tejido linfático secundario, prolongación del mantenimiento de los linfocitos en un
25 tejido linfático secundario, y similares. Debido a estos efectos, se pueden reducir los linfocitos en un sitio que sufre inflamación o rechazo, o similares. Además, se puede esperar el efecto de protección de los linfocitos en la sangre periférica durante la terapia del cáncer. El efecto de protección de los linfocitos en la sangre periférica durante la terapia del cáncer significa un efecto de retorno preliminar de los linfocitos de la sangre periférica a un tejido linfático secundario antes de la terapia del cáncer (en particular, quimioterapia, radioterapia, etc.) para proteger de ese modo los linfocitos. Este efecto incluye la protección de linfocitos en una etapa previa al trasplante de administración de una gran cantidad de agente anticancerígeno. Se conoce que el tratamiento del cáncer mediante quimioterapia, o similares, con el uso de un agente anticancerígeno va acompañado de graves efectos secundarios tales como la hipofunción de las células hematopoyéticas, proporcionando de ese modo un paciente infectable. Se pueden reducir tales efectos secundarios mediante la función descrita anteriormente.
35 El compuesto de la presente invención se puede usar como fármaco antirrechazo y similares con un efecto preventivo para la infección bacteriana, por ejemplo, debido a que el compuesto que tiene efecto linfopénico no puede disminuir todos los linfocitos en el organismo.
En la presente memoria descriptiva, el efecto secundario implicado en el uso de un inmunosupresor significa trastorno renal, trastorno hepático, infección, linfoma, un trastorno circulatorio tal como bradicardia o hipertensión, diarrea, emesis, alopecia, hirsutismo, hiperlipidemia, un trastorno respiratorio, un trastorno del sistema nervioso central, y la influencia en el peso de un órgano.
45 En la presente memoria descriptiva, un "grupo cíclico" significa un "anillo carbocíclico" o un "anillo heterocíclico".
En la presente memoria descriptiva, un "anillo carbocíclico" se refiere a un "anillo carbocíclico C3-15", por ejemplo. Un "anillo carbocíclico C3-15" incluye un anillo monocíclico o un anillo arilo carbocíclico policíclico C3-15, un anillo carbocíclico saturado en una parte o la totalidad del mismo, un anillo carbocíclico policíclico que presenta un enlace espiro, y un anillo carbocíclico policíclico que presenta una reticulación. Ejemplos del mismo incluyen anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno,
55 tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno, 5H-benzo[7]anuleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, as-indaceno, s-indaceno, acenaftileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[5.5]undecano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.1]hept-2eno, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.1.1]hept-2-eno, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]oct-2-eno, adamantano, y noradamantano.
En la presente memoria descriptiva, un "anillo monocíclico o anillo carbocíclico bicíclico C5-12" se refiere a un anillo monocíclico o anillo arilo carbocíclico bicíclico C5-12 o el obtenido por saturación parcial o total del anillo. Ejemplos del mismo incluyen anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, 65 ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, dihidronaftaleno,
E11168698
21-10-2014
tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, 6,7-dihidro-5H-benzo(7)anuleno, 5H-benzo[7]anuleno, heptaleno, y perhidroheptaleno.
En la presente memoria descriptiva, un "anillo carbocíclico monocíclico C3-7" se refiere a un anillo arilo carbocíclico
5 monocíclico C3-7 o el obtenido por saturación parcial o total del anillo. Ejemplos del mismo incluyen anillos de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, y benceno.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos del "anillo carbocíclico saturado monocíclico C3-7" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y cicloheptano.
En la presente memoria descriptiva, un "anillo heterocíclico" se refiere a un "anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre". Un "anillo heterocíclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados 15 cada uno entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre" incluye un anillo monocíclico o un anillo arilo heterocíclico policíclico de 3 a 15 miembros que incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados cada uno entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre y el obtenido por saturación parcial o total del anillo, un anillo heterocíclico policíclico que presenta un enlace espiro, y un anillo heterocíclico policíclico que presenta una reticulación. Ejemplos del mismo incluyen anillos de pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzoxepina, benzoxazepina, 25 benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, carbazol, β-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofurano, xanteno, dibenzotiofeno, fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, perimidina, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), 35 dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, 45 tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatina, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dihidrocarbazol, tetrahidrocarbazol, perhidrocarbazol, dihidroacridina, tetrahidroacridina, perhidroacridina, dihidrodibenzofurano, dihidrodibenzotiofeno, tetrahidrodibenzofurano, tetrahidrodibenzotiofeno, perhidrodibenzofurano, perhidrodibenzotiofeno, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromeno, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaspiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano, ditiaespiro[4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano,
55 oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, oxazaespiro[2.5]octano, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decano, 2,7diazaespiro[4.5]decano, 1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano, y azabiciclo[2.1.1]hexano.
En la presente memoria descriptiva, un "anillo heterocíclico monocíclico o policíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre y el obtenido por saturación parcial o total del anillo" se refiere a un "anillo monocíclico o anillo arilo heterocíclico policíclico de 5 a 12 miembros que incluye de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, y un átomo de azufre, y el obtenido por saturación parcial o total del 65 anillo, un anillo heterocíclico policíclico que presenta un enlace estiro, y un anillo heterocíclico policíclico que presenta una reticulación". Ejemplos del mismo incluyen anillos de pirrol, imidazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina,
E11168698
21-10-2014
pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, 5 benzotiazol, benzoimidazol, cromeno, benzoxepina, dihidrobenzoxepina, benzoxazepina, benzoxadiazepina, benzotiepina, benzotiazepina, benzotiadiazepina, benzazepina, benzodiazepina, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isoxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, 15 tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, 25 tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, bezoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzoimidazol, perhidrobenzoimidazol, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina, tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, azaespiro[4.4]nonano, oxazaespiro[4.4]nonano, dioxaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, tiaespiro[4.5]decano, diazaespiro[4.5]decano, dioxaespiro[4.5]decano, oxazaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, oxaespiro[5.5]undecano, dioxaespiro[5.5]undecano, azabiciclo[2.2.1]heptano, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[2.2.2]octano, diazabiciclo[2.2.2]octano, oxazaespiro[2.5]octano, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decano, 2,7
35 diazaespiro[4.5]decano, 1,4,9-triazaespiro[5.5]undecano, y azabiciclo[2.1.1]hexano.
En la presente memoria descriptiva, un "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre" es el que se obtiene por saturación de un anillo arilo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre, o el obtenido por saturación parcial o total del anillo. Ejemplos del mismo incluyen anillos de pirrol, imidazol, pirazol, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol,
45 tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol, dihidrotiodiazol, tetrahidrotiodiazol, tetrahidrooxadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxazepina, perhidrooxadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, y tiomorfolina.
En la presente memoria descriptiva, el "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre" de "se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre" representa el mismo "anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que incluye de 1 a 2 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, y/o un átomo de azufre" que se ha mencionado anteriormente.
55 En la presente memoria descriptiva, el "grupo cíclico" de un "grupo cíclico que puede tener además un sustituyente o sustituyentes", un "grupo cíclico que puede estar sustituido", y "sustituido con un grupo cíclico" representa el mismo "grupo cíclico" que se ha mencionado anteriormente.
En la presente memoria descriptiva, el "sustituyente" en "que puede estar sustituido" se selecciona entre (1) alquilo C1-20, (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C1-24, (21) 65 alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo C120, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) C1-20
E11168698
21-10-2014
alquilsulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo, (32) carboxi, (33) acilo C1-20,
(34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36) carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo de halógeno. Pueden existir en cualquier posición
5 sustituible, y puede existir cualquier número de sustituyentes sustituible.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo C1-20" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, icosilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilo C1-8" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilo C2-20" incluye etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,
15 heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, icosenilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinilo C2-20" incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, undecinilo, dodecinilo, tridecinilo, tetradecinilo, pentadecinilo, hexadecinilo, heptadecinilo, octadecinilo, nonadecinilo, icosinilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquilideno C1-20" incluye metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, octilideno, nonilideno, decilideno, undecilideno, dodecilideno, tridecilideno, tetradecilideno, pentadecilideno, hexadecilideno, heptadecilideno, octadecilideno, nonadecilideno, icosilideno, y los
25 isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiloxi C1-20" incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi, dodeciloxi, trideciloxi, tetradeciloxi, pentadeciloxi, hexadeciloxi, heptadeciloxi, octadeciloxi, nonadeciloxi, icosiloxi, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alcoxi C1-8" incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alqueniloxi C2-20" incluye eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi,
35 hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi, noneniloxi, deceniloxi, undeceniloxi, dodeceniloxi, trideceniloxi, tetradeceniloxi, pentadeceniloxi, hexadeceniloxi, heptadeceniloxi, octadeceniloxi, nonadeceniloxi, icosenilxi, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiniloxi C2-20" incluye etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi, heptiniloxi, octiniloxi, noniniloxi, deciniloxi, undeciniloxi, dodeciniloxi, trideciniloxi, tetradeciniloxi, pentadeciniloxi, hexadeciniloxi, heptadeciniloxi, octadeciniloxi, nonadeciniloxi, icosiniloxi, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiltio C1-20" incluye metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, noniltio, deciltio, undeciltio, dodeciltio, trideciltio, tetradeciltio, pentadeciltio, hexadeciltio,
45 heptadeciltio, octadeciltio, nonadeciltio, icosiltio, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alqueniltio C2-20" incluye eteniltio, propeniltio, buteniltio, penteniltio, hexeniltio, hepteniltio, octeniltio, noneniltio, deceniltio, undeceniltio, dodeceniltio, trideceniltio, tetradeceniltio, pentadeceniltio, hexadeceniltio, heptadeceniltio, octadeceniltio, nonadeceniltio, icoseniltio, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquiniltio C2-20" incluye etiniltio, propiniltio, butiniltio, pentiniltio, hexiniltio, heptiniltio, octiniltio, noniniltio, deciniltio, undeciniltio, dodeciniltio, trideciniltio, tetradeciniltio, pentadeciniltio, hexadeciniltio, heptadeciniltio, octadeciniltio, nonadeciniltio, icosiniltio, y los isómeros de los mismos.
55 En la presente memoria descriptiva, el "alquilsulfinilo C1-20" incluye metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfnilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, hexilsulfinilo, heptilsulfinilo, octilsulfmilo, nonilsulfinilo, decilsulfnilo, undecilsulfinilo, dodecilsulfinilo, tridecilsulfinilo, tetradecilsulfinilo, pentadecilsulfinilo, hexadecilsulfinilo, heptadecilsulfinilo, octadecilsulfinilo, nonadecilsulfinilo, icosilsulfinilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilsulfinilo C2-20" incluye etenilsulfinilo, propenilsulfinilo, butenilsulfnilo, pentenilsulfinilo, hexenilsulfinilo, heptenilsulfinilo, octenilsulfnilo, nonenilsulfinilo, decenilsulfinilo, undecenilsulfinilo, dodecenilsulfinilo, tridecenilsulfinilo, tetradecenilsulfinilo, pentadecenilsulfinilo, hexadecenilsulfinilo, heptadecenilsulfinilo, octadecenilsulfinilo, nonadecenilsulfinilo, icosenilsulfinilo, y los isómeros de los mismos.
65 En la presente memoria descriptiva, el "alquinilsulfinilo C2-20" incluye etinilsulfinilo, propinilsulfinilo, butinilsulfinilo,
E11168698
21-10-2014
pentinilsulfinilo, hexinilsulfinilo, heptinilsulfinilo, octinilsulfinilo, noninilsulfinilo, decinilsulfinilo, undecinilsulfinilo, dodecinilsulfinilo, tridecinilsulfinilo, tetradecinilsulfinilo, pentadecinilsulfinilo, hexadecinilsulfinilo, heptadecinilsulfinilo, octadecinilsulfinilo, nonadecinilsulfinilo, icosinilsulfinilo, y los isómeros de los mismos.
5 En la presente memoria descriptiva, el "alquilsulfonilo C1-20" incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo, heptilsulfonilo, octilsulfonilo, nonilsulfonilo, decilsulfonilo, undecilsulfonilo, dodecilsulfonilo, tridecilsulfonilo, tetradecilsulfonilo, pentadecilsulfonilo, hexadecilsulfonilo, heptadecilsulfonilo, octadecilsulfonilo, nonadecilsulfonilo, icosilsulfonilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenilsulfonilo C2-20" incluye etenilsulfonilo, propenilsulfonilo, butenilsulfonilo, pentenilsulfonilo, hexenilsulfonilo, heptenilsulfonilo, octenilsulfonilo, nonenilsulfonilo, decenilsulfonilo, undecenilsulfonilo, dodecenilsulfonilo, tridecenilsulfonilo, tetradecenilsulfonilo, pentadecenilsulfonilo, hexadecenilsulfonilo, heptadecenilsulfonilo, octadecenilsulfonilo, nonadecenilsulfonilo, icosenilsulfonilo, y los isómeros de los mismos.
15 En la presente memoria descriptiva, el "alquinilsulfonilo C2-20" incluye etinilsulfonilo, propinilsulfonilo, butinilsulfonilo, pentinilsulfonilo, hexinilsulfonilo, heptinilsulfonilo, octinilsulfonilo, noninilsulfonilo, decinilsulfonilo, undecinilsulfonilo, dodecinilsulfonilo, tridecinilsulfonilo, tetradecinilsulfonilo, pentadecinilsulfonilo, hexadecinilsulfonilo, heptadecinilsulfonilo, octadecinilsulfonilo, nonadecinilsulfonilo, icosinilsulfonilo, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "acilo C1-20" incluye metanoílo, etanoílo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, undecanoílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, heptadecanoílo, octadecanoílo, nonadecanoílo, icosanoílo, y los isómeros de los mismos.
25 En la presente memoria descriptiva, el "aciloxi C1-20" incluye metanoiloxi, etanoiloxi, propanoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi, octanoiloxi, nonanoiloxi, decanoiloxi, undecanoiloxi, dodecanoiloxi, tridecanoiloxi, tetradecanoiloxi, pentadecanoiloxi, hexadecanoiloxi, heptadecanoiloxi, octadecanoiloxi, nonadecanoiloxi, icosanoiloxi, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "mono (alquil C1-8) amino" incluye metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, heptilamino, octilamino, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "di (alquil C1-8) amino" incluye dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, 35 dibutilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etilpropilamino y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "grupo protector" de un "grupo ácido que puede estar protegido", un "grupo carboxilo que puede estar protegido", un "grupo hidroxi que puede estar protegido", un "grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido", un "grupo ácido sulfónico que puede estar protegido", un "grupo ácido borónico que puede estar protegido", un "grupo carbamoílo que puede estar protegido", un "grupo sulfamoílo que puede estar protegido", y un "grupo amino que puede estar protegido" representa el mismo "sustituyente" del "que puede estar sustituido (con sustituyente)" que se ha mencionado anteriormente.
En la presente memoria descriptiva, el "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
45 En la presente memoria descriptiva, el "alquileno C1-10" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquileno C2-4" incluye etileno, trimetileno, tetrametileno, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenileno C2-10" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, decenileno, y los isómeros de los mismos.
55 En la presente memoria descriptiva, el "alquinileno C2-10" incluye etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno, decinileno, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquileno C1-9" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquenileno C2-9" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno, y los isómeros de los mismos.
65 En la presente memoria descriptiva, el "alquinileno C2-9" incluye etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, octinileno, noninileno, y los isómeros de los mismos.
E11168698
21-10-2014
En la presente memoria descriptiva, el "espaciador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos" significa un espaciador en el que están unidos continuamente de 1 a 8 átomos en su cadena principal. En este caso, el "número de átomos de la cadena principal" se debería contar de modo que el número de átomos en su cadena 5 principal sea mínimo. Por ejemplo, el número de átomos de 1,2-ciclopentileno se cuenta como 2, y el número de átomos de 1,3-ciclopentileno se cuenta como 3. El "espaciador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos" incluye un grupo divalente que tiene de 1 a 8 átomos en su cadena principal que está compuesto por 1 a 4 combinaciones seleccionadas entre el grupo que consiste en alquileno C1-8 que puede estar sustituido, un alquenileno C2-8 que puede estar sustituido, alquinileno C2-8 que puede estar sustituido, un átomo de nitrógeno (
10 NH-) que puede estar sustituido, -CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -(anillo carbocíclico que puede estar sustituido)-, -(anillo heterocíclico que puede estar sustituido)-, 1,2,4-oxadiazol que puede estar sustituido, y similares.
En la presente memoria descriptiva, el "alquileno C1-8" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, y los isómeros de los mismos
15 En la presente memoria descriptiva, el "alquenileno C2-8" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquinileno C2-8" incluye etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, 20 hexinileno, heptinileno, octinileno, y los isómeros de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, el "alquileno C1-7" incluye metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, y los isómeros de los mismos.
25 En la presente memoria descriptiva, el "alquenileno C2-7" incluye etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, y los isómeros de los mismos
En la presente memoria descriptiva, el "alquinileno C2-7" incluye etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno, heptinileno, y los isómeros de los mismos.
30 En la presente invención, un "grupo protector" de un "grupo ácido que puede estar protegido (con un grupo protector)" de Z es un grupo alquilo C1-20. Además, también es preferente un caso donde Z no está protegido.
En la presente invención, R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede estar sustituido o alcoxi C1-8
35 que puede estar sustituido, y más preferentemente representa un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo isopropoxi, o un grupo sec-butoxi, y similares.
En la presente invención, R4 y R4-1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo
40 halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi, y más preferentemente representan un átomo de hidrógeno, un átomo cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo y similares.
En la presente invención, m representa preferentemente 2.
45 En la presente invención, es preferente un compuesto representado por la fórmula (IC-2) que contiene las combinaciones que se han enumerado anteriormente como grupos preferentes, anillos preferentes, y átomos presentes.
50 Un compuesto que está representado por la siguiente fórmula, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo,
o un solvato del mismo, es lo más particularmente preferente:
fórmula (IC-2-1)
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente.
Además, en las fórmulas (IC-2), e (IC-2-1) mencionadas anteriormente, m es preferentemente 2, y la pluralidad de R1 son iguales o diferentes. Además, las posiciones de sustitución son preferentemente las posiciones 2 y 4, las 5 posiciones 3 y 4, y las posiciones 3 y 5, de forma particularmente preferente las posiciones 2 y 4.
Además, en la presente invención, los compuestos descritos en los Ejemplos, una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, y un solvato de los mismos, son todos preferentes. Ejemplos particularmente preferentes de los mismos incluyen ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-315 azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-((1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxi-bencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[{6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos y un solvato de los mismos. 25 Ejemplos aún más particularmente preferentes de los mismos incluyen ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos y un solvato de los mismos. Los ejemplos más preferentes de los mismos incluyen ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4
35 dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos y un solvato de los mismos.
Isómeros
A menos que se mencione específicamente otra cosa, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, acilo, y aciloxi incluyen los de cadena lineal y ramificada. Además, están incluidos en la presente invención todos los isómeros debidos a dobles enlaces, anillos, y anillos condensados (formas E, Z, cis y trans), isómeros debidos a la presencia de carbonos asimétricos o similares (configuración R, S, α
45 y β, enantiómeros, y diastereómeros), materiales ópticamente activos que tienen rotación óptica (formas D, L, d y l), compuestos polares por separación cromatográfica (compuesto más polar y compuesto menos polar), compuestos en equilibrio, rotámeros, una mezcla de los mismos en cualquier proporción, y una mezcla racémica. También están incluidos en la presente invención todos los tautómeros.
En la presente invención, a menos que se indique otra cosa, como es evidente para los expertos en la materia: un imagen10 símbolo
significa una configuración α; un símbolo
55 Sal, forma de N-óxido y solvato
Las sales del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables. Cada una de las sales es preferentemente no tóxica y soluble en agua. La sal del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) incluye preferentemente sales de metal alcalino (tal como potasio, sodio, y litio), sales de metal alcalinotérreo (tal como calcio y magnesio), sales de amonio (tales como sal de tetrametilamonio y sal de tetrabutilamonio), sales de amina orgánica (tal como trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil) metilamina, lisina, arginina, y N-metil-D-glucamina), y sales de adición de ácido (tales como sales de 65 ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, y nitrato), y sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato,
E11168698
21-10-2014
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, y gluconato), o similares). Entre ellas, es preferente la sal sódica, la sal potásica, la sal de calcio, o el clorhidrato.
Las sales incluyen además una sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario significa que en el 5 compuesto representado por la fórmula (I) el átomo de nitrógeno está cuaternarizado con un grupo R0. El grupo R0 representa alquilo C1-8 que puede estar sustituido con fenilo.
Una forma de N-óxido del compuesto representado por la fórmula (I) representa aquella en la que el átomo de nitrógeno del compuesto representado por la fórmula (I) está oxidado. Además, la forma de N-óxido de la presente invención puede ser una sal de metal alcalino(térreo), una sal de amonio, sales de amina orgánica, y sales de adición de ácido.
Ejemplos de un solvato apropiado del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen solvatos tales como hidrato y alcoholato (tal como metanolato y etanolato). Cada uno de los solvatos es preferentemente no tóxico y soluble en
15 agua, por ejemplo, es preferentemente monohidrato. Además, los solvatos del compuesto de la presente invención incluyen solvatos de sales de metal alcalino, sales de metal alcalinotérreo, sales de amonio, sales de amina orgánica, sales de adición de ácido, y formas de N-óxido del compuesto de la presente invención mencionado anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (IC-2) se puede convertir en cualquiera de las sales y los solvatos mencionados anteriormente mediante un método conocido convencionalmente.
Profármacos
25 Un profármaco del compuesto representado por la fórmula (IC-2), una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo significa un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula (IC-2) por reacción con una enzima, ácido gástrico, o similar, en el organismo. Por ejemplo, en lo que respecta a un profármaco del compuesto representado por la fórmula (IC-2), cuando el compuesto representado por la fórmula (IC2) tiene amino, los compuestos en los que el amino está, por ejemplo, acilado, alquilado, o fosforilado (por ejemplo, los compuestos en los que el amino del compuesto representado por la fórmula (IC-2) esta eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, o terc-butilado); cuando el compuesto representado por la fórmula (IC-2) tiene hidroxi, los compuestos donde el hidroxi está, por ejemplo, acilado, alquilado, fosforilado, o borado (por ejemplo, los compuestos en los que el hidroxi del compuesto representado por la fórmula (IC-2) esta acetilado, palmitoilado,
35 propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, o dimetilaminometilcarbonilado); y cuando el compuesto representado por la fórmula (IC-2) tiene carboxi, los compuestos donde el carboxi del compuesto representado por la fórmula (IC-2) está, por ejemplo, esterificado o amidado (por ejemplo, los compuestos en los que el carboxi del compuesto representado por la fórmula (IC-2) se han convertido en éster de etilo, éster de fenilo, éster de carboximetilo, éster de dimetilaminometilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarboniloxietilo, éster de ftalidilo, éster de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, éster de ciclohexiloxicarboniletilo, o metilamida). Estos compuestos se pueden preparar mediante un método conocido convencionalmente por sí mismo. El profármaco del compuesto representado por la fórmula (IC-2) puede ser un hidrato o un no hidrato. Un profármaco del compuesto representado por la fórmula (IC-2) también puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto representado por la fórmula (IC-2) en condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no kaihatsu", Vol. 7 "Bunshi-sekkei", pág. 163-198
45 (Hirokawa-Shoten), 1990. Además, el compuesto representado por la fórmula (IC-2) también se puede marcar con un radioisótopo (tal como 3H, 14C, 35S, 125I, etc.).
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (IC-2), una sal de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos, un solvato de los mismos, o un profármaco de los mismos (en lo sucesivo en el presente documento, también abreviados como "los compuestos de la presente invención") son excelentes en solubilidad y capacidad de absorción oral, exhiben una acción farmacológica prolongada (por ejemplo, estimulando la actividad de retorno de los linfocitos y la acción inmunosupresora de los linfocitos), apenas se ven afectados por enzimas metabólicas de fármacos y tienen baja toxicidad. Estas características son las propiedades físicas, químicas, y farmacéuticas más importantes requeridas en el desarrollo de fármacos. Al cumplir estos requisitos, los compuestos
55 de la presente invención serán probablemente excelentes fármacos (véase The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17ª Ed., Merck & Co.).
El hecho de que el compuesto de la presente invención que es excelente en solubilidad y capacidad de absorción oral, exhibe una acción farmacológica prolongada, es excelente en seguridad, y exhibe un alto índice de seguridad (IS) sea útil como fármaco medicinal se puede evaluar mediante un método que se describe en los diversos sistemas experimentales o ejemplos biológicos que siguen a continuación o un método que puede llevarse a cabo mejorando apropiadamente el método. También se puede evaluar fácilmente que el compuesto de la presente invención es excelente en términos de una prolongada semivida en suero, estabilidad en el tracto gastrointestinal, absorción de preparaciones orales, biodisponibilidad, o similares, mediante métodos conocidos convencionalmente,
65 por ejemplo, el método descrito en "Yakubutsu bioavailability (Hyouka to kaizen no kagaku)", 6 de julio de 1998, Gendaiiryou-sha" o similar.
E11168698
21-10-2014
(I) Experimentos para evaluar las propiedades del compuesto
Evaluación de la solubilidad del compuesto de la presente invención 5 [Método experimental]
Se toman muestras en un tubo de ensayo de aproximadamente 3 a 5 mg de un compuesto de ensayo que se había calentado a 37 ºC (medido con un termómetro en la práctica). A continuación, se añade a esto un disolvente (Solución Oficial I según se especifica en The Japanese Pharmacopoeia, Solución Oficial II según se especifica en The Japanese Pharmacopoeia y Solución Oficial II con la adición de ácido biliar bovino en jugo biliar artificial (0,5 % (p/p), SIGMA)), una solución tampón de pH 7-4 (preparada por dilución 4 veces de tampón de Mcllvaine), una solución tampón de pH 4,0 (preparada por dilución 4 veces de tampón de McIlvaine), agua purificada y solución salina, que se había calentado a 37 ºC en un baño de agua, para dar concentraciones de 1 y 5 mg/ml,
15 respectivamente. Después de agitar a una temperatura constante de 37 ºC durante 30 minutos, la mezcla se filtra a través de un filtro (en general, DISMIC-13cp, acetato de celulosa, hidrofílico, 0,20 μm, Advantec). Inmediatamente después, el producto filtrado se diluye dos veces con un disolvente orgánico en el que el compuesto de ensayo es altamente soluble (acetonitrilo o metanol) y se agita. La solubilidad del compuesto de ensayo se puede evaluar calculando su concentración mediante el método convencional externo con el uso de HPLC.
Ensayo de absorción del compuesto de la presente invención en administración oral a perros
[Método experimental]
25 A perros beagle adultos en ayunas, se les inyecta pentagastrina (10 μg/kg) por vía intramuscular (i.m.). Quince minutos después, se les administra cada compuesto de ensayo (100 mg/organismo) por vía oral con agua (20 ml). Quince minutos después, se les administra pentagastrina (10 μg/kg) por vía intramuscular (i.m.). A continuación, 15 y 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas después de la administración del compuesto de ensayo, se recoge la sangre del animal y se extrae con acetonitrilo. A continuación, se mide la concentración del compuesto en el plasma por cromatografía líquida de alto rendimiento (método del patrón interno). Usando las concentraciones de sangre en plasma obtenidas de ese modo, es posible determinar el área bajo la curva de concentración de plasma (AUC, μg mínima) y la concentración máxima en plasma (Cmax, ng/ml).
(II) Sistema experimental para evaluar la validez del compuesto de la presente invención (modelo patológico)
35 El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga una acción inmunosupresora se puede confirmar con el siguiente sistema. Por ejemplo, el hecho de que el compuesto tenga efecto terapéutico en el rechazo a trasplante se puede confirmar con un modelo de trasplante de corazón, riñón, hígado, páncreas, pulmón, médula ósea, piel, o similar. A continuación se proporciona una descripción de un modelo de trasplante de corazón como ejemplo.
Modelo de trasplante de corazón ectópico en rata
[Método experimental]
45 Usando ratas, se extrae el corazón de una rata donante y se trasplanta en el abdomen de una rata receptora. Administrando un compuesto de ensayo por vía oral con fines preventivos, se estiman los días de supervivencia al trasplante de corazón y de ese modo se puede evaluar el efecto terapéutico.
El hecho de que el compuesto de la presente invención tenga un efecto preventivo y/o terapéutico en una enfermedad autoinmune se puede confirmar con los siguientes experimentos. Por ejemplo, el hecho de que el compuesto tenga un efecto preventivo y/o terapéutico en una neuropatía (tal como esclerosis múltiple) se puede confirmar con el siguiente experimento.
Modelo experimental de encefalomielitis alérgica (EAE)
55 [Método experimental]
Usando ratas que Lewis, se induce encefalomielitis alérgica experimental usando diversos antígenos tales como médula espinal o MOG (glicoproteína oligodendrocítica de mielina). Comparando un grupo al que se administra un compuesto de ensayo por vía oral con un grupo al que no se le administra, se puede evaluar el efecto terapéutico o preventivo.
(III) Experimentos para evaluar la toxicidad del compuesto de la presente invención
65 Evaluación de la actividad del compuesto de la presente invención frente a la corriente IKr de hERG
E11168698
21-10-2014
[Método experimental]
De acuerdo con la publicación de Zou, et al. (Biophys. J., 74, 230-241 (1998)), usando células HEK293 con sobreexpresión del gen humano relacionado con el éter a go-go (hERG), se mide la corriente máxima de cola de la
5 corriente IKr de hERG inducida por el pulso de despolarización, seguido del pulso de repolarización, mediante registro de pinzamiento zonal. La velocidad de cambio (relación de inhibición) se calcula comparando la corriente máxima de cola antes de la adición del compuesto de ensayo y 10 minutos después. La influencia del compuesto de ensayo frente a la corriente IKr de hERG se puede evaluar mediante la relación de inhibición.
10 El compuesto de la presente invención se nombró usando ACD/NAME™ fabricado por Advanced Chemistry Development como programa de ordenador que produce mecánicamente un nombre IUPAC. Por ejemplo, el siguiente compuesto se nombró como ácido 1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina3-carboxílico.
15 [Procesos para la preparación del compuesto de la presente invención]
El compuesto de la presente invención se puede preparar modificando y combinando apropiadamente un método conocido tal como el método que se describe en el documento de Patente WO 02/092068, Synth. Commun., vol.
20 33(19), 3347 (2003), o en Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2ª Ed. (de Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)), el siguiente método y/o un método de acuerdo con el siguiente método, y un método descrito en un ejemplo. Se debería observar que se puede usar un material de partida del compuesto en forma de una sal en cada uno de los siguientes métodos. Se usa como tal sal la sal del compuesto representado por la fórmula (I) descrita anteriormente en el presente documento.
25 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos que se describen en los siguientes apartados (A) a (H).
(A) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que X se une a un anillo B a través de un 30 oxígeno, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-1-A):
donde xq representa un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal que tiene de 1 a 7 átomos, y los demás símbolos representan los mismos que los que han descrito anteriormente, se puede preparar mediante los métodos de los siguientes apartados (A-1) o (A-2).
(A-1) El compuesto representado por la fórmula (2):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente; y el compuesto representado por la fórmula (3):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente; se somete una reacción de Mitsunobu y a continuación se lleva a cabo la desprotección de los grupos protectores, si fuera necesario, para producir de ese modo el compuesto representado por la fórmula (I-1-A). La reacción de Mitsunobu se conoce en la técnica, y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como diclorometano, dimetiléter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, o tolueno), en presencia de un azocompuesto (tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1’(azodicarbonil)dipiperidina, o 1,1’-azobis(N,N-dimetilformamida)) y un compuesto de fosfina (tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, o trifenilfosfina soportada en un polímero), a una temperatura de aproximadamente 0 a 60 ºC. Además, la reacción de desprotección de los grupos protectores de un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, ácido hidroxámico, ácido sulfónico, ácido borónico, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, ácido fosfónico, ácido fosfórico, y un grupo tetrazolilo se puede llevar a cabo mediante un método conocido, por ejemplo, un método descrito en el documento de Patente WO 02/092068, un método que se ajuste al mismo y/o un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greeene, John Wiley & Sons Inc. (1999)). El grupo protector no está limitado siempre que el grupo se pueda desproteger fácil y selectivamente. (A-2) El compuesto representado por la fórmula (2) y el compuesto representado por la fórmula (4):
donde L representa grupos salientes tales como un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi (grupo OMs), un grupo toluenosulfoniloxi (grupo OTs), un grupo trifluorometanosulfoniloxi (grupo OTf), un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, y un grupo hidroxisulfonilo, y los demás símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente,
o el compuesto representado por la fórmula (5):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (3) se someten a reacción de eterificación y a continuación se lleva a cabo la desprotección de los grupos protectores, si fuera necesario, para producir de ese modo el compuesto representado por la fórmula (I-1-A). La eterificación se conoce en la técnica, y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, o terc-butil metil éter), en presencia de un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, o hidróxido de litio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario o hidróxido de calcio), un carbonato (tal como carbonato sódico, carbonato potásico, o carbonato de cesio), soluciones acuosas de los mismos, o mezclas de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ºC. La desprotección de los grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con el método que se ha escrito anteriormente.
(B) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto, en el que Y está representado por
E11168698
21-10-2014
heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno que puede tener un sustituyente o sustituyentes con un átomo del espaciador representado por Y2 junto con R102, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I-1-B)
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se puede preparar como sigue a continuación. El compuesto representado por la fórmula (6):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (7):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se somete a aminación reductora y a continuación se lleva a cabo la desprotección de los grupos protectores, si fuera
20 necesario. La aminación reductora se conoce en la técnica, y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano, o metanol por sí mismos, o un disolvente mixto que comprende cualquier parte de estos disolventes), en presencia o ausencia de un agente de deshidratación (tal como trimetoximetano, o trietoximetano), en presencia o ausencia de un ácido orgánico (tal como ácido acético), en
25 presencia o ausencia de una base (tal como trietilamina, hidrogenocarbonato sódico, o hidróxido sódico), usando un agente reductor (tal como triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de tetrabutilamonio, o borohidruro sódico) a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ºC. La desprotección de los grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con el método que se ha descrito anteriormente.
(C) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Y está representado por 30
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se puede preparar como sigue a continuación. El compuesto representado por la fórmula (8):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (9): 10 L-Y6-Z (9) donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, o el compuesto
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, y el compuesto
representado por la fórmula (11)
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente,
20 se someten a alquilación, respectivamente y a continuación se lleva a cabo la desprotección de los grupos protectores, si fuera necesario. La alquilación se conoce en la técnica, y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, cloroformo, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, o terc-butil metil éter), en presencia de un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, o hidróxido
25 de litio), un hidróxido de metal alcalinotérreo (tal como hidróxido de bario o hidróxido de calcio), un carbonato (tal como carbonato sódico, carbonato potásico, o carbonato de cesio), soluciones acuosas de los mismos, o mezclas de los mismos, a una temperatura de aproximadamente 0 a 100 ºC. La desprotección de grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con el método que se ha descrito anteriormente.
(D) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Y está representado por 30
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se puede preparar como sigue a continuación. El compuesto representado por la fórmula (12):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, y el compuesto representado por la fórmula (13):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente,
15 se someten a reacción de adición de la amina y a continuación se lleva a cabo la desprotección de los grupos protectores, si fuera necesario. Se conoce la reacción de adición de la amina, y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como metanol, etanol, propanol, benceno, tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, o dimetoxietano) o sin disolvente en presencia o ausencia de una base (tal como diisopropiletilamina) de aproximadamente -78 ºC a la temperatura
20 de reflujo. La desprotección de los grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con el método que se ha descrito anteriormente.
(E) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Z representa un grupo hidroxi que puede estar protegido, e Y representa
25 Y5-CH2
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se prepara sometiendo un compuesto, que se puede preparar mediante el método mencionado anteriormente, en el que Z representa un grupo carboxilo que puede estar protegido, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-1):
E11168698
21-10-2014
5 representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, a una reacción de reducción; e introducción de un grupo protector según sea necesario. Se conoce la reacción de reducción y se lleva a cabo en un disolvente orgánico (tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, o éter dietílico) en presencia de un agente reductor (tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro sódico, un complejo borano-piridina, o un complejo borano-tetrahidrofurano) de
10 aproximadamente -10 ºC a la temperatura de reflujo. La reacción para introducir un grupo protector en un grupo hidroxi se puede llevar acabo empleando un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis (de T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc, (1999)).
(F) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Z representa un grupo ácido
hidroxámico que puede estar protegido, es decir, un compuesto representado por una fórmula (1-3-F): 15
donde R121 y R122 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector que representa el mismo que el "grupo protector" en el "grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido" representado por el grupo Z, y los demás símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se prepara sometiendo un compuesto, que se puede preparar mediante el método mencionado anteriormente, en el que Z representa un grupo carboxilo, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-I-1):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente y un compuesto representado por una fórmula (14)
30
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, a una reacción de amidación; y desprotección de un grupo protector según sea necesario. Se conoce la reacción de amidación, y ejemplos de un método para la reacción incluyen (1) un método que
35 implica el uso de un haluro de ácido, (2) un método que implica el uso de un anhídrido de ácido mixto, y (3) un método que implica el uso de un agente de condensación. Estos métodos se describirán específicamente. Por ejemplo, (1) el método que implica el uso de un haluro de ácido se lleva a cabo: haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un agente de halogenación de ácido (tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico, o tetrahidrofurano) o sin disolvente de
40 aproximadamente -20 ºC a la temperatura de reflujo; y haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, o diisopropiletilamina) en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11168698
21-10-2014
tetrahidrofurano) a una temperatura de aproximadamente 0 a 40 ºC. Alternativamente, el método también se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el haluro de ácido resultante con una amina en un disolvente orgánico (tal como dioxano o tetrahidrofurano) mediante el uso de una solución acuosa alcalina (tal como una solución de hidrogenocarbonato sódico o una solución de hidróxido sódico) de aproximadamente 0 a 40 ºC. Por ejemplo, (2) el método que implica el uso de un anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo: haciendo reaccionar un ácido carboxílico con un haluro de ácido (tal como cloruro de pivaloílo, cloruro de tosilo, o cloruro de mesilo) o con un derivado de ácido (tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo) en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico, o tetrahidrofurano) o sin disolvente en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, o diisopropiletilamina) de aproximadamente 0 a 40 ºC; y haciendo reaccionar el anhídrido de ácido mixto resultante con una amina en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, éter dietílico, o tetrahidrofurano) de aproximadamente 0 a 40 ºC. Por ejemplo,
- (3)
- el método que implica el uso de un agente de condensación se lleva a cabo haciendo reaccionar un ácido carboxílico y una amina entre sí de aproximadamente 0 a 40 ºC en un disolvente orgánico (tal como cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, éter dietílico, o tetrahidrofurano) o sin disolvente en presencia o ausencia de una base (tal como piridina, trietilamina, dimetilanilina, o dimetilaminopiridina) mediante el uso de un agente de condensación (tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, o anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PPA)) y usando o sin usar 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). Cada una de estas reacciones (1), (2), y (3) se lleva a cabo deseablemente en atmósfera de un gas inerte (tal como argón o nitrógeno) en condiciones anhidras. La desprotección de los grupos protectores se puede llevar a cabo de acuerdo con el método que se ha descrito anteriormente.
- (G)
- Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Z representa un grupo tetrazolilo, es decir, un compuesto representado por una fórmula (1-4-G):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se puede preparar sometiendo un compuesto representado por una fórmula (15):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, a una reacción de formación de anillo de tetrazol. Se conoce la reacción de formación de anillo de tetrazol y se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (tal como dimetilformamida, dioxano, o tetrahidrofurano) en presencia de un compuesto de azida (tal como azida sódica, trimetilsilil azida, o tributilestaño azida) de aproximadamente -10 a 150 ºC.
(H) Entre los compuestos de la presente invención, un compuesto en el que Z representa -OP(=O)(OR2)(OR3) donde R2 y R3 representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-5-H):
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se puede preparar mediante cualquiera de los siguientes métodos [H-1] y [H-2].
(H-1) Entre los compuestos representados cada uno por la fórmula (I-5-H), un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-5-H1):
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, se prepara sometiendo un compuesto, que se puede preparar mediante el método mencionado anteriormente, en el que Z representa un grupo hidroxi, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-1-2):
y un compuesto de dialquilfosforoamidito, a una reacción; y sometiendo el producto resultante a una reacción de oxidación y a continuación a una reacción de reducción. Se conocen la reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidito, y la reacción de oxidación. La reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidito se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de alcohol con el compuesto de dialquilfosforoamidito (tal como dibencilfosforoamidito, o N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepina-3-amina) en un disolvente orgánico (tal como cloruro de metileno, tolueno, o tetrahidrofurano) en presencia de tetrazol. La reacción de oxidación se lleva a cabo posteriormente con un oxidante (tal como ácido m-cloroperbenzoico, yodo, o peróxido de hidrógeno). También se conoce la reacción de reducción y se lleva a cabo en un disolvente [tal como un éter (tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dietílico), un alcohol (tal como metanol o etanol), un benceno (tal como benceno o tolueno), una cetona (tal como acetona o metil etil cetona), un nitrilo (tal como acetonitrilo), una amida (tal como dimetilformamida), agua, acetato de etilo, ácido acético, o un disolvente mixto que contiene dos o más tipos de los mismos] en presencia de un catalizador de hidrogenación (tal como paladio-carbono, negro de paladio, paladio, hidróxido de paladio, dióxido de platino, platino-carbono, níquel, níquel Raney, cloruro de rutenio, o un catalizador ASCA-2 (fabricado por N.E. CHEMCAT CORPORATION, un catalizador de paladio al 4,5 % y platino al 0,5 % portados sobre carbón activado, véase Fine Chemical, 1 de octubre de 2002 , pág. 5 a 14)) en presencia o ausencia de un ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hipocloroso, ácido bórico, ácido tetrafluorobórico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, o ácido fórmico) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal o presión aumentada en presencia de formiato amónico o hidrazina a una temperatura de aproximadamente 0 a 200 ºC. Cada una de la reacción entre el compuesto de alcohol y el compuesto de dialquilfosforoamidito, la reacción de oxidación, y la reacción de reducción también se puede llevar a cabo mediante un método descrito en "Guide to Organic Chemistry Experiment 3-Synthesis Reaction [I]-" (editado por Toshio Goto, Tetsuo Shiba, y Teruo Matsuura, Kagaku-dojin Publishing Company, INC, 1990) además del método mencionado anteriormente. (H-2) Entre los compuestos representados cada uno por la fórmula (I-5-H), un compuesto en el que R2 y R3 representan cada uno un grupo excepto un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto representado por una fórmula (I-5-H-2):
donde R2H-2 y R3H-2 representan los mismos que R2 y R3 con la condición de que ninguno de ellos represente un átomo de hidrógeno, se puede preparar sometiendo el compuesto representado por la fórmula (I-1-2) y un compuesto representado por una fórmula (16):
E11168698
21-10-2014
donde todos los símbolos representan los mismos que los que se han descrito anteriormente, a una reacción.
5 Se conoce la reacción y se lleva a cabo en un disolvente orgánico (tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno) en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, o butillitio) de aproximadamente -78 ºC a 40 ºC.
En la presente invención, los compuestos que se usan como materiales de partida y están representados por las fórmulas (1) a (16) se conocen convencionalmente por sí mismos, o se pueden preparar mediante cualquier método
10 conocido convencionalmente.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, se puede usar un reactivo en fase sólida que está soportado sobre un polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol).
15 En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los productos obtenidos se pueden purificar mediante técnicas convencionales de purificación. Por ejemplo, la purificación se puede llevar a cabo por destilación a presión atmosférica o reducida, por cromatografía líquida de alto rendimiento usando gel de sílice o silicato de magnesio, por cromatografía en capa fina, mediante una resina de intercambio iónico, mediante una resina secuestradora, por cromatografía en columna, por lavado o por recristalización. Se puede realizar la purificación para cada reacción o
20 después de varias reacciones.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, como conocen bien los expertos en la materia, las reacciones con calentamiento se pueden llevar a cabo usando un baño de agua, un baño de aceite, un baño de arena, o microondas.
25 Toxicidad:
Los compuestos de la presente invención tienen toxicidades suficientemente bajas y, por lo tanto, se considera que son suficientemente seguros cuando se usan como fármacos.
30 Aplicación para preparaciones farmacéuticas:
El compuesto de la presente invención tiene la capacidad de unirse al receptor de S1P (particularmente, EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8, preferentemente EDG-1 y/o EDG-6). Por lo tanto, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos y 35 animales distintos de los seres humanos tales como un mono, oveja, vaca, caballo, perro, gato, conejo, rata, y ratón), el compuesto es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para rechazo a trasplante, supresión del órgano trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped durante el trasplante de médula ósea y similar), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, esclerodermia, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad 40 de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, distrofia muscular, y esclerosis múltiple), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, psoriasis, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína)), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal, o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angeítis, nefritis, neumonía, y hepatitis activa crónica), enfermedades respiratorias (por ejemplo, 45 fibrosis pulmonar, asma, y neumonía intersticial), enfermedades metabólicas y enfermedades endocrinas (por ejemplo, diabetes de tipo I), enfermedades del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos por isquemia reperfusión, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca aguda, y angina de pecho), diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de hiperpermeabilidad vascular (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, CID, pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, y fallo 50 multiorgánico), traumatismo (por ejemplo, úlcera de decúbito y quemaduras), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica, esclerosis de los glomérulos renales, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia, embolia cerebral, anomalía isquémica de diversos órganos, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, enfermedades genéticas, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y
55 esclerosis lateral amiotrófica), y similares. Además, el compuesto de la presente invención es útil, no solo in vivo sino también in vitro, como agente de ajuste tal como activador de la diferenciación de células o similar.
Cuando el compuesto de la presente invención o una preparación en combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco se usa para los fines que se han descrito anteriormente, se administra normalmente 60 sistémica o localmente, por administración oral o parenteral. La dosis que se administra se determina dependiendo, por ejemplo, de la edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico deseado, vía de administración, y duración del
E11168698
21-10-2014
tratamiento. En el humano adulto, la dosis por persona es generalmente de 1 ng a 100 mg, por administración oral, de una vez a varias veces por día, de 0,1 ng a 10 mg, por administración parenteral, de una vez a varias veces por día, o infusión continua de 1 a 24 horas por día en vena. Como se ha descrito anteriormente, la dosis que se administra depende de diversas condiciones. Por lo tanto, existen casos en los que se requiere que se administren
5 dosis inferiores o superiores a los intervalos descritos anteriormente.
Cuando se administra el compuesto de la presente invención o una preparación en combinación del compuesto de la presente invención y otro fármaco, se usa en forma de sólido para administración oral, en formas líquidas para administración oral, e inyecciones, linimentos, supositorios, gotas oculares, inhalaciones, o similares, para administración parenteral.
Las formas sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, medicamentos en polvo, y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas. Los comprimidos incluyen comprimidos sublinguales, comprimidos adhesivos bucales, comprimidos de disgregación oral rápida, y similares. Además, en
15 tales formas sólidas para la administración oral, se pueden usar directamente uno o más materiales activos o se puede mezclar con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, o almidón), un aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, o aluminatometasilicato de magnesio), un disgregante (tal como sal de calcio de glicolato de celulosa), lubricantes (tales como estearato de magnesio), un agente estabilizante, y un agente solubilizante (tal como ácido glutámico o ácido aspártico) y preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las formas sólidas se pueden revestir, si fuera necesario, con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), o revestir con dos o más capas. Además, el revestimiento puede incluir cápsulas elaboradas con materiales absorbibles tales como gelatina.
25 Los comprimidos sublinguales se preparan de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se usan una o más sustancias activas después de elaborarse en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica por mezcla con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal, o almidón), un aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, o aluminometasilicato de magnesio), un disgregante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, o sal de calcio de glicolato de celulosa), un lubricante (tal como estearato de magnesio), un agente expansor (tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma de xantano,
o goma guar), un adyuvante de expansión (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico o arginina), un agente estabilizante, un agente solubilizante (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico, o ácido aspártico), un agente aromatizante (tal como naranja, fresa,
35 menta, limón, o vainilla), y similares. Además, si fuera necesario, se pueden revestir con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), o revestir con dos o más capas. Además, si fuera necesario, también se pueden añadir a los mismos agentes aditivos utilizados generalmente tales como un antiséptico, un antioxidante, un colorante, y un agente edulcorante. Los comprimidos adhesivos bucales se producen o preparan de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se usan una
o más sustancias activas después de elaborarse en preparaciones farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica por mezcla con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal, o almidón), un aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, o aluminometasilicato de magnesio), un disgregante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, o sal de calcio de glicolato de celulosa), un lubricante (tal como estearato de magnesio), un agente de adherencia (tal 45 como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, goma de xantano, o goma guar), un adyuvante de adherencia (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico, o arginina), un agente estabilizante, un agente solubilizante (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico, o ácido aspártico), un agente aromatizante (tal como naranja, fresa, menta, limón, o vainilla) y similares. Además, si fuera necesario, se pueden revestir con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), o revestir con dos o más capas. Además, si fuera necesario, también se pueden añadir a los mismos agentes aditivos utilizados generalmente tales como un antiséptico, un antioxidante, un colorante, y un agente edulcorante. Los comprimidos de disgregación oral rápida se producen de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se usan una o más sustancias activas como tales o después de haberse elaborado en preparaciones 55 farmacéuticas de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica por mezcla de las sustancias activas, preparadas por revestimiento de las partículas del material en polvo o del material granulado con un agente de revestimiento apropiado (tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o copolímero de acrilato-metacrilato) y un plastificante (tal como polietilenglicol, o citrato de trietilo), con un vehículo (tal como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, sílice coloidal, o almidón), un aglutinante (tal como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, o aluminometasilicato de magnesio), un disgregante (tal como almidón, L-hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, o sal de calcio de glicolato de celulosa), un lubricante (tal como estearato de magnesio), un adyuvante de dispersión (tal como glucosa, fructosa, manitol, xilitol, eritritol, maltosa, trehalosa, fosfato, citrato, silicato, glicina, ácido glutámico, o arginina), un agente estabilizante, un agente solubilizante (tal como polietilenglicol, propilenglicol, ácido glutámico, o ácido aspártico), un agente aromatizante (tal
65 como naranja, fresa, menta, limón, o vainilla) y similares. Además, si fuera necesario, se pueden revestir con un agente de revestimiento (tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), o
E11168698
21-10-2014
revestir con dos o más capas. Además, si fuera necesario, también se pueden añadir a los mismos agentes aditivos utilizados generalmente tales como un conservante, un antioxidante, un colorante, y un agente edulcorante.
Las formas líquidas para la administración oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, y elixires
5 farmacéuticamente aceptables. En las formas líquidas, se pueden disolver, suspender, o emulsionar una o más sustancias activas en un diluyente utilizado habitualmente en la técnica (tal como agua purificada, etanol, o una mezcla de los mismos). Además, las formas líquidas pueden incluir también agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agente aromáticos, conservantes, o agente de tamponamiento.
El agente para la administración parenteral puede estar, por ejemplo, en forma de una pomada, un gel, una crema, una compresa húmeda, una pasta, un linimento, una nebulización, un inhalante, una pulverización, un aerosol, gotas oculares, un colunario, o similares. Estos agentes contienen cada uno una o más sustancias activas y se preparan mediante métodos conocidos convencionalmente o usados habitualmente en las formulaciones.
15 La pomada se prepara mediante formulaciones conocidas y utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se trituran o se disuelven uno o más materiales activos en una base para preparar tal pomada. La base de pomada se selecciona entre materiales conocidos o utilizados habitualmente. Por ejemplo, se pueden usar ácidos alifáticos superiores o ésteres de ácidos alifáticos superiores (por ejemplo, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, éster de ácido mirístico, éster de ácido palmítico, éster de ácido esteárico, y éster de ácido oleico), ceras (por ejemplo, cera de abejas, cera de ballena, y ceresina), agentes tensioactivos (por ejemplo, éster de ácido polioxietilenalquileterfosfórico), alcoholes superiores (por ejemplo, cetanol, alcohol estearílico, y alcohol cetoestearílico), aceites de silicona (por ejemplo, dimetilpolisiloxano), hidrocarburos (por ejemplo, petrolato hidrofílico, petrolato blanco, lanolina purificada, y parafina líquida), glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol,
25 propilenglicol, polietilenglicol, y macrogol), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, y aceite de trementina), aceites animales (por ejemplo, aceite de visón, aceite de yema de huevo, aceite de escualano, y aceite de escualeno), agua, aceleradores de la absorción, o un agente preventivo de erupciones, solos
o en combinación de dos o más de los mismos. La base puede incluir además un humectante, un conservante, un estabilizador, un antioxidante, un perfume, o similar.
El gel se prepara mediante formulaciones conocidas o utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se disuelven uno o más materiales activos en una base para preparar tal gel. La base de gel se selecciona entre materiales conocidos o utilizados habitualmente. Por ejemplo, se pueden usar un alcohol inferior (por ejemplo, etanol, alcohol isopropílico), un agente gelificante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa), un
35 agente neutralizante (por ejemplo, trietanolamina, y diisopropanolamina), un agente tensioactivo (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol), una goma, agua, un acelerador de la absorción, o un agente preventivo de erupciones, solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base de gel puede incluir además un conservante, un antioxidante, un perfume, o similar.
La crema se prepara mediante formulaciones conocidas o utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se disuelven o emulsionan uno o más materiales activos en una base para producir o preparar tal crema. La base de crema se selecciona entre materiales conocidos o utilizados habitualmente. Por ejemplo, se pueden usar ésteres de ácidos alifáticos superiores, alcoholes inferiores, hidrocarburos, alcoholes polivalentes (por ejemplo, propilenglicol, y 1,3butilenglicol), alcoholes superiores (por ejemplo, 2-hexildecanol, y cetanol), un emulgente (por ejemplo,
45 polioxietilenalquil éter, y ésteres de ácidos alifáticos), agua, un acelerador de la absorción, o un agente preventivo de erupciones, solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base de crema puede incluir además un conservante, un antioxidante, un perfume, o similar.
La compresa húmeda se prepara mediante formulaciones conocidas o utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se disuelven uno o más materiales activos en una base y a continuación se extiende la mezcla amasada y se aplica sobre un soporte para preparar tal compresa húmeda. La base de compresa húmeda se selecciona entre materiales conocidos o utilizados habitualmente. Por ejemplo, se pueden usar un agente espesante (por ejemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábiga, almidón, gelatina, y metilcelulosa), un agente humectante (por ejemplo, urea, glicerina, y propilenglicol), una carga (por ejemplo, caolín, óxido de cinc, talco, calcio, y magnesio),
55 agua, un agente solubilizante, un pegamento, y un agente preventivo de erupciones, solos o en combinación de dos
o más de los mismos. La base de compresa húmeda puede incluir además un conservante, un antioxidante, un perfume, o similar.
El agente de empaste se prepara mediante formulaciones conocidas o utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se disuelven uno o más materiales activos en una base y a continuación se extienden y se aplican sobre un soporte para preparar tal agente de empaste. La base del agente de empaste se selecciona entre materiales conocidos o utilizados habitualmente. Por ejemplo, se pueden usar base de polímero, grasa y aceite, ácidos alifáticos superiores, un pegamento, o un agente preventivo de erupciones, solos o en combinación de dos o más de los mismos. La base del agente de empaste puede incluir además un conservante, un antioxidante, un perfume, o similar.
65 El linimento se prepara mediante formulaciones conocidas o utilizadas habitualmente. Por ejemplo, se disuelven,
E11168698
21-10-2014
suspenden o emulsionan uno o más materiales activos en uno o una combinación de dos o más seleccionados entre agua, alcohol (por ejemplo, etanol y polietilenglicol), ácidos alifáticos superiores, glicerina, jabón, un emulgente, un agente de suspensión, y similares, para preparar tal linimento. El linimento puede incluir además un conservante, un antioxidante, un perfume, o similar.
5 La nebulización, el inhalante, y la pulverización pueden incluir cada uno un estabilizante tal como hidrogenosulfito de sodio y un tampón capaz de proporcionar isotonicidad tal como un agente isotónico (por ejemplo, cloruro sódico, citrato sódico, y ácido cítrico).
La inyección para la administración parenteral puede estar en forma de solución, suspensión, emulsión, o inyección sólida que se disuelve o suspende en un disolvente al utilizarlo. La inyección se prepara por disolución, suspensión,
o emulsión de uno o más materiales activos en un disolvente. Como tal disolvente, se puede usar agua destilada para inyección, solución salina, aceites vegetales, alcoholes tales como propilenglicol, polietilenglicol, y etanol, o similares, y la combinación de los mismos. La inyección puede incluir además un estabilizante, un agente
15 solubilizante (por ejemplo, ácido glutámico, ácido aspártico, Polisorbato 80 (nombre comercial)), un agente de suspensión, un emulgente, un lenitivo, un tampón, un antiséptico, o similares. La inyección se esteriliza en la etapa final o se prepara mediante un proceso aséptico. Alternativamente, se puede usar un agente sólido aséptico tal como un producto liofilizado haciéndolo aséptico o disolviéndolo en agua destilada para inyección u otro disolvente aséptico antes de su uso.
Las gotas oculares para la administración parenteral pueden estar en forma de un líquido, suspensión, emulsión o pomada, o se pueden disolver en un disolvente al utilizarlas. Estas gotas oculares se preparan mediante métodos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, se disuelven, suspenden o emulsionan uno o más materiales activos en un disolvente. Como tal disolvente para gotas oculares, se puede usar agua esterilizada purificada, solución salina, y
25 otros disolventes acuosos o no acuosos para inyección (por ejemplo, aceite vegetal), y la combinación de los mismos. Las gotas oculares pueden incluir un agente isotónico (por ejemplo, cloruro sódico y glicerina concentrada), un agente de tamponamiento (por ejemplo, fosfato sódico y acetato sódico), un agente tensioactivo (por ejemplo, Polisorbato 80 (nombre comercial), estearato de polioxilo 40, aceite de ricino endurecido con polioxietileno), un estabilizante (por ejemplo, citrato sódico y edetato sódico), un antiséptico (por ejemplo, cloruro de benzalconio y Parabeno), o similares, para seleccionarse adecuadamente según sea necesario. Las gotas oculares se esterilizan o se preparan mediante un proceso aséptico en la etapa final. Alternativamente, se puede usar un agente sólido aséptico tal como un producto liofilizado haciéndolo aséptico o disolviéndolo en agua destilada para inyección u otro disolvente aséptico antes de su uso.
35 El inhalante para la administración parenteral puede estar en forma de aerosol, polvo para inhalación, o líquido para inhalación. El líquido para inhalación se puede disolver o suspender en agua u otro medio apropiado al utilizarlo. Estos inhalantes se preparan mediante un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, el líquido para inhalación se prepara a partir de materiales seleccionados adecuadamente entre antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio y Parabeno), colorantes, agentes de tamponamiento (por ejemplo, fosfato sódico y acetato sódico), agentes isotónicos (por ejemplo, cloruro sódico y glicerina concentrada), agentes espesantes (por ejemplo, polímero carboxivinílico), aceleradores de la absorción, y similares, si fuera necesario.
El polvo para inhalación se prepara a partir de materiales seleccionados adecuadamente entre lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico y sales del mismo), aglutinantes (por ejemplo, almidón y dextrina), vehículos (por ejemplo,
45 lactosa y celulosa), colorantes, antisépticos (por ejemplo, cloruro de benzalconio y Parabeno), aceleradores de la absorción, o similares, si fuera necesario.
Con el fin de administrar el líquido para inhalación, se usa normalmente un pulverizador (por ejemplo, atomizador y nebulizador). Con el fin de administrar el polvo para inhalación, se usa normalmente un inhalador de polvo.
Otros ejemplos de la composición para la administración oral incluyen supositorios para la administración rectal y pesarios para la administración vaginal preparados mediante formulación convencional e incluyendo uno o más materiales activos.
55 El compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de una preparación en combinación al combinarse con otros fármacos con el fin de
1) complementar y/o potenciar el efecto de prevención y/o el efecto de tratamiento del compuesto, 2) mejorar la farmacocinética y la absorción y reducción de dosis que se van a administrar del compuesto; y/o 3) reducir los efectos secundarios del compuesto.
La preparación en combinación del compuesto de la presente invención con otros fármacos se puede administrar en forma de un agente combinado en el que ambos componentes se combinan en una preparación o pueden estar en una forma en la que se administran por medio de preparaciones separadas. El caso de la administración por medio 65 de preparaciones separadas incluye la administración simultánea y las administraciones en intervalos temporales. En el caso de administraciones en intervalos temporales, el compuesto de la presente invención se puede
E11168698
21-10-2014
administrar en primer lugar, seguido de la administración del otro fármaco o el otro fármaco se puede administrar en primer lugar, seguido de la administración del compuesto de la presente invención. Los métodos para cada una de las administraciones pueden ser iguales o diferentes.
5 Las preparaciones en combinación con otros fármacos que complementan y/o potencian el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención no se limitan a las que se muestran a modo de ejemplo en la presente memoria descriptiva. Además, las preparaciones en combinación con otros fármacos que complementan y/o potencian el efecto de prevención y/o tratamiento del compuesto de la presente invención incluyen no solo las que se han descubierto hasta la fecha, sino también las que se descubrirán en el futuro basándose en los mecanismos descritos en la presente memoria descriptiva.
Las enfermedades frente a las que los fármacos combinados que se han descrito anteriormente tienen efectos preventivos y/o terapéuticos no se restringen de forma particular. En concreto, pueden ser enfermedades con las que los efectos preventivos y/o terapéuticos de los compuestos de la presente invención se pueden complementar 15 y/o potencial. Por ejemplo, se pueden citar otros inmunosupresores, antibióticos, o similares, como fármacos que se usan para complementar y/o potenciar los efectos preventivos y/o terapéuticos en el rechazo a transplante, que es una enfermedad relacionada con EDG-1 y/o EDG-6. Se pueden citar esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, fármacos antirreumáticos de acción lenta), otros inmunosupresores, inhibidores de linfocitos T, preparaciones enzimáticas antiinflamatorias, agentes protectores del cartílago, prostaglandinas, inhibidores de prostaglandina sintasa, inhibidores de IL-1, inhibidores de IL-6 (incluyendo preparaciones proteicas tales como un anticuerpo anti-receptor de IL-6), inhibidores de TNF-α (incluyendo preparaciones proteicas tales como un anticuerpo anti-TNF-α), agonistas del interferón γ, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de metaloproteinasa, y similares, como fármacos que se usan para complementar y/o potenciar la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Con respecto a los
25 fármacos que se usan para complementar y/o potenciar los efectos preventivos y/o terapéuticos en enfermedades alérgicas, ejemplos de fármacos que se usan para complementar y/o potenciar los efectos preventivos y/o terapéuticos en, por ejemplo, dermatitis atópica, incluyen inmunosupresores, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antialérgicos, inhibidores de la liberación de mediadores, fármacos antihistamínicos, preparaciones de forscolina, inhibidores de fosfodiesterasa, y estimulantes del receptor canabinoide 2.
Ejemplos de los inmunosupresores incluyen azatioprina (nombre comercial: IMULAN y AZANIN), mizoribina (nombre comercial: BREDININ), metotrexato (nombre comercial: METHOTREXATE, RHEUMATREX), micofenolato de mofetilo (nombre comercial: CELLCEPT), ciclofosfamida (nombre comercial: ENDOXAN P), ciclosporina A (nombre
35 comercial: NEORAL, SANDIM-MUN), tacrólimo (FK506, nombre comercial: PROGRAF), sirólimo (RAPAMYCIN), everólimo (nombre comercial: CERTICAN), prednisolona (nombre comercial: PREDONIN), metilprednisolona (nombre comercial: MEDROL), ortoclón OKT3 (nombre comercial: MUROMONAB CD3), globulina anti linfocito humano (ALG, nombre comercial: ALBULIN), desoxiespergualina (DSG, clorhidrato de gusperimus, y nombre comercial: SPANIDIN).
Ejemplos de los antibióticos incluyen cefuroxima sódica, trihidrato de meropenemo, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibutén, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, o clorhidrato de pivoxilo cefetamet. Ejemplos de antibióticos como inhalantes incluyen PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, o clorhidrato de pivoxilo cefetamet.
45 Ejemplos del esteroide, en el caso de preparaciones externas, incluyen propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furanocarboxilato de mometasona, dipropionato de betametasona, butirato propionato de betametasona, valerato de betametasona, difluprednato, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametasona, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butirato propionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, valerato acetato de prednisolona, acetonida de fluocinolona, propionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, pivalato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butirato de clobetasona, prednisolona, propionato de beclometasona, y fludroxicortida. Ejemplos de medicinas e inyecciones internas incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, sal sódica de fosfato de hidrocortisona, sal sódica de succinato de hidrocortisona, acetato
55 de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, sal sódica de succinato de prednisolona, butilacetato de prednisolona, sal sódica de fosfato de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, sal sódica de succinato de metilprednisolona, triamcinolona, acetato de triamcinolona, acetonida de triamcinolona, dexametasona, acetato de dexametasona, sal sódica de fosfato de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona, y betametasona. Ejemplos de inhalantes incluyen propionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, flunisolida, triamcinolona, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona, furanocarbonato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort, suleptanato de metilprednisolona, y sal sódica de succinato de metilprednisolona.
Ejemplos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyen sasapirina, salicilato sódico, aspirina,
65 formulación de dialuminato de aspirina, diflunisal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetilisopropil azuleno, bufexamaco, felbinaco, diclofenaco, tolmetina sódica, Clinoril, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, farnesil
E11168698
21-10-2014
indometacina, acemetacina, maleato de proglumetacina, amfenaco sódico, mofezolac, etodolac, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ketoprofeno, fenoprofeno cálcico, tiaprofeneno, oxaprozina, pranoprofeno, loxoprofeno sódico, aluminoprofeno, zaltoprofeno, ácido mefenámico, mefenamato de aluminio, ácido tolfenámico, floctafenina, cetofenilbutazona, oxifenbutazona, piroxicam, tenoxicam, anpiroxicam,
5 napageln crema, epirizol, clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, emorfazona, sulpirina, Migrenina, Saridon, Sedes G, Amipilo N, Sorbon, antipiréticos sistémicos de pirina, acetaminofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, formulación de simetrida, y antipiréticos sistémicos de antipirina.
Ejemplos del fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, fármaco antirreumático de acción lenta) incluyen aurotioglucosa, aurotiomalato sódico, auranofina, actarit, preparaciones de D-penicilamina, lobenzarit disódico, bucilamina, hidroxicloroquina, salazosulfapiridina, metotrexato, y leflunomida.
Ejemplos de las preparaciones enzimáticas antiinflamatorias incluyen cloruro de lisozima, bromelaína, pronasa, serrapeptasa, o formulación de estreptoquinasa-estreptodornasa.
15 Ejemplos de los agentes protectores del cartílago incluyen hialuronato sódico, glucosamina, sulfato de condroitina, y polisulfato de glucosaminoglicano.
Ejemplos de las prostaglandinas (en lo sucesivo el presente documento abreviadas como "PG") incluyen un agonista del receptor de PG, y un antagonista del receptor de PG. Ejemplos del receptor de PG incluyen receptor de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), receptor de PGD (DP, CRTH2), receptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), o receptor de TX (TP).
Ejemplos del inhibidor de prostaglandina sintasa incluyen salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4
25 aminosalicílico, JTE-522, auranofina, carprofeno, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, ketoprofeno, lomoxicam, loxoprofeno, Meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, piroxicam betadex, cinamato de piroxicam, indometacinato de tropina, zaltoprofeno, y pranoprofeno.
Ejemplos de los inhibidores de IL-1 (incluyendo preparaciones proteicas tales como un antagonista del receptor de IL-1 humano) incluyen anakinra.
Ejemplos de los inhibidores de IL-6 (incluyendo preparaciones proteicas tales como un anticuerpo anti-receptor de IL-6) incluyen MRA.
35 Ejemplos de los inhibidores de TNF-α (incluyendo preparaciones proteicas tales como un anticuerpo anti-TNF-α) incluyen infliximab, adalimumab, y etanorcept.
Ejemplos del inhibidor de fosfodiesterasa incluyen rolipram, cilomilast (nombre comercial: Ariflo), Bay 19-8004, NIK616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BGL-61063), atizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD168787, D-4396, IC-485, u ONO-6126 como inhibidor de PDE-4.
Ejemplos del inhibidor de la liberación de mediadores incluyen tranilast, cromoglicato sódico, anlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, y pemilolast potásico.
45 Ejemplos de los fármacos antihistamínicos incluyen fumarato de ketotifeno, mequitazina, clorhidrato de azelastina, oxatomida, terfenadina, fumarato de emedastina, clorhidrato de epinastina, astemizol, ebastina, clorhidrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, clorhidrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294, yolast, auranofina, y acrivastina.
El compuesto de la presente invención tiene la capacidad de unirse al receptor de S1P (particularmente, EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8, preferentemente EDG-1 y/o EDG-6). Por lo tanto, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos y animales distintos de los seres humanos tales como un mono, oveja, vaca, caballo, perro, gato, conejo, rata, y 55 ratón), el compuesto es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para rechazo a trasplante, supresión del órgano trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped durante el trasplante de médula ósea y similar), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, esclerodermia, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, distrofia muscular, y esclerosis múltiple), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, psoriasis, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína)), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal, o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angeítis, nefritis, neumonía, y hepatitis activa crónica), enfermedades respiratorias (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma, y neumonía intersticial), enfermedades metabólicas y enfermedades endocrinas (por 65 ejemplo, diabetes de tipo I), enfermedades del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos por isquemia reperfusión, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca
E11168698
21-10-2014
aguda, y angina de pecho), diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de hiperpermeabilidad vascular (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, coagulación intravascular diseminada (CID), pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, y fallo multiorgánico), traumatismo (por ejemplo, úlcera de decúbito y quemaduras), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica,
5 esclerosis de los glomérulos renales, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia, embolia cerebral, anomalía isquémica de diversos órganos, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, enfermedades genéticas, y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica), y similares.
La presente invención se escribía con mayor detalle mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, no se pretende que la presente invención quede restringida a los mismos.
15 En los ejemplos posteriores, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 no están dentro del alcance de la reivindicación 1 y se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Con respecto a la separación cromatográfica o TLC, el disolvente entre paréntesis corresponde al disolvente de elución o al disolvente de revelado empleado y se expresa la proporción en volumen. El amoníaco acuoso que se usa es amoníaco acuoso al 28 % disponible en el mercado.
El disolvente mostrado entre paréntesis en RMN es el que se usó para la medición.
El difractograma de rayos X en polvo se midió en las siguientes condiciones: Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER
25 con GADDS, fabricado por BRUKER axs; Objetivo: Cu; Filtro: Ninguno; Tensión: 40 kV; Corriente eléctrica: 40 mA; Tiempo de exposición: 5 min.
La intensidad relativa mostrada en las tablas se expresa como el porcentaje con respecto al pico más alto (que se ajusta a un 100 %).
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se midió las siguientes condiciones: Dispositivo: DSC 822e, fabricado por METTLER TOLEDO; Cubeta de muestra: cubeta de aluminio abierta; Caudal de gas argón: 40 ml/min; Velocidad de calentamiento: indicada en cada Ejemplo.
A una solución de 6-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (24,3 g) en acetona (160 ml), se añadieron bromuro de bencilo (29,4 ml) y carbonato potásico (31,1 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 40 ºC durante 3,5 horas. Después de retirar por filtración las materias insolubles y concentrar el filtrado, el producto resultante se lavó con un disolvente mixto de terc-butil metil éter-hexano (1:4), para obtener de ese modo el compuesto del título (34,5 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,38 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
Ejemplo 2: 7-(benciloxi)-4-metil-1,2-dihidronaftaleno
45 A una solución del compuesto (34,5 g) preparado en el Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (300 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio (solución de 3 mol/l en éter dietílico, 55 ml) a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se vertió en hielo-solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de añadir 2 mol/l de ácido clorhídrico, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo el compuesto del título (24,8 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 15:1).
Ejemplo 3: 6-(benciloxi)-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
55 A oxicloruro de fósforo (26,7 g), se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (60 ml) a 0 ºC, seguido de agitación durante 20 minutos. A esto, se añadió gota a gota lentamente a continuación una solución del compuesto (24,8 g) preparado en el Ejemplo 2 en cloruro de metileno (60 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se vertió en hielo y a continuación se dejó reposar durante un momento. A continuación, el producto resultante se extrajo con un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo (1:2). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada, se secó y se concentró. El sólido obtenido se lavó con terc-butil metil éter, para obtener de ese modo el compuesto del título (19,9 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
65 Ejemplo 4: 6-hidroxi-1-metil-3,4-dihidronaftaleno-2-carbaldehído
E11168698
21-10-2014
A tioanisol (35 ml), se añadió ácido trifluoroacético (140 ml) a 0 ºC. A continuación, el compuesto (9,17 g) preparado en el Ejemplo 3 se añadió en porciones a esto, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, seguido de adición de una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico. Después de lavar con terc-butil metil éter, se añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico a la fase acuosa, seguido de
5 extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 1 a 2:1), para obtener de ese modo el compuesto del título (6,03 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,26 (hexano:acetato de etilo = 3:1).
El procedimiento del Ejemplo I se llevó a cabo de forma similar aunque se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 4 como sustituto de 6-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona y se usó 1-bromo-3-(4-fluorofenil)propano como sustituto de bromuro de bencilo, para obtener de ese modo el compuesto del título que presentó las siguientes
15 propiedades físicas. TLC: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo = 3:1); RMN 1H (CDCl3): δ 1032 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,50, 5,50 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 8,50 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,692,75 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 5H), 2,04-2,14 (m, 2H).
20 Ejemplo 6: 1-({6[3-(4-fluorofenil)propoxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de metilo
25 A una solución en tetrahidrofurano (50 ml) del compuesto (5,04 g) preparado en el Ejemplo 5, se añadieron sucesivamente trietilamina (4,33 ml), clorhidrato de azetidina-3-carboxilato de metilo (4,71 g, que se preparó en el Ejemplo 38 que se describe posteriormente), y triacetoxiborohidruro sódico (9,88 g) con refrigeración en hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción con refrigeración en hielo. La mezcla resultante se concentró, y la solución obtenida se extrajo con acetato de etilo. El
30 extracto se lavó sucesivamente con a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua, y solución salina concentrada. El producto resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1 a 1:6), para obtener de ese modo el compuesto del título (6,12 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,52 (hexano:acetato de etilo = 1:3);
35 RMN 1H (CDCl3): δ 7,11-7,21 (m, 3H), 6,92-7,01 (m, 2H), 6,66-6,74 (m, 2H), 3,94 (t, J= 6,13 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,23-3,40 (m, 5H), 2,78 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,00-2,13 (m, 2H).
40
A una solución en metanol (120 ml) del compuesto (6,02 g) preparado en el Ejemplo 6, se añadió gota a gota 1 mol/l de hidróxido sódico acuoso (40 ml) con refrigeración en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas con refrigeración en hielo. Se añadió a la mezcla 1 mol/l de ácido clorhídrico (40 ml). La materia insoluble generada se
45 filtró, se lavó con agua, y se secó. El sólido obtenido se recristalizó en agua-tetrahidrofurano, para obtener de ese modo el compuesto del título (5,55 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. Punto de fusión: 154,0-155,3 ºC; TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,60, 2,56 Hz, 1H),
50 6,71 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 4,10-4,26 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,95 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 3,34-3,48 (m, 1H), 2,66-2,82 (m,
E11168698
21-10-2014
4H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98-2,10 (m, 2H).
Ejemplo 32: 1-(metoximetoxi)-3-propilbenceno
5 Se añadieron cloruro de metoximetilo (8,4 ml) y carbonato potásico (30 g) a una solución en N,N-dimetilformamida (150 ml) de 3-propilfenol (10 g) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 50 ºC durante un día. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. La materia insoluble se retiró por filtración, y se extrajo con un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo (1:1). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada. El producto resultante se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo obtenido se
10 purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano solo a hexano:acetato de etilo = 10:1), para obtener de ese modo el compuesto del título (8,0 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,64 (hexano:acetato de etilo = 10:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,18 (dd, J = 8,50, 7,50 Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 1,56-1,71 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
15
Ejemplo 33: 2-(metoximetoxi)-4-propilbenzaldehído
Se añadió terc-butillitio (solución de 1,56 mol/l en pentano, 33,9 ml) a una solución en hexano (100 ml) del compuesto (7,95 g) preparado en el Ejemplo 32 a 0 ºC, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió gota a
20 gota N,N-dimetilformamida (5,12 ml) a esto. Se añadió a la solución de reacción una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 14:1 a 10:1), para obtener de ese modo el compuesto del título (4,94 g) que presentó las siguientes propiedades físicas.
25 TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 10:1); RMN 1H (CDCl3): δ 10,44 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58-1,75 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
30 Se añadió una solución de 4 mol/l de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (50 ml) a una solución en 1,4-dioxano (10 ml) del compuesto (4,50 g) preparado en el Ejemplo 33, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (3,48 g) que presentó las siguientes propiedades físicas.
35 TLC: Rf 0,57 (hexano:acetato de etilo = 10:1); RMN 1H (CDCl3): δ 11,04 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58-1,74 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
40 Se añadieron carbonato potásico (3,79 g) y yoduro de metilo (1,71 ml) a una solución en N,N-dimetilformamida (40 ml) del compuesto (3,00 g) preparado en el Ejemplo 34 a temperatura ambiente, seguido de agitación a 40 ºC durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y se extrajo con un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo (3:1). La fase orgánica se lavó con solución salina concentrada, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró,
45 para obtener de ese modo el compuesto del título (8,0 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,40 (hexano:acetato de etilo = 10:1); RMN 1H (CDCl3): δ 10,41 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59-1,77 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Se añadió borohidruro sódico (958 mg) a una solución en metanol (40 ml) del compuesto (3,02 g) preparado en el Ejemplo 35 a 0 ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se
55 concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 a 3:1), para obtener de ese modo el compuesto del título (2,87 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 3:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
60
E11168698
21-10-2014
Se llevaron a cabo procedimientos similares a los de los Ejemplos 5, 6, y 7 aunque se usó 1-(bromometil)-2-metoxi4-propilbenceno (que se preparó por adición de tribromuro de fósforo al compuesto preparado en el Ejemplo 36 en
5 éter dietílico a 0 ºC, y reacción de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora) como sustituto de 1-bromo-3(4-fluorofenil)propano, para obtener de ese modo el compuesto del título que presentó las siguientes propiedades físicas. RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,73-6,86 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15-2,31 (m, 5H),
10 1,57-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); amorfo.
Ejemplos 37-1 a 37-16
El Ejemplo 37 se llevó a cabo de forma similar aunque se usó el correspondiente al compuesto de fenol como
15 sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 4 y se usó el correspondiente compuesto de alcohol como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 36, para obtener de ese modo el compuesto del título que presentó las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 37-1: ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-320 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,23 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4);
25 RMN 1H (CD3OD): δ 7,32 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,60, 2,74 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,71-6,75 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,11-4,27 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34-3,48 (m, 1H), 2,67-2,77 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 1,81-1,95 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,77 Hz, 6H).
Ejemplo 37-2: ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-330 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,17 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4);
35 RMN 1H (CD3OD): δ 7,32 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,12-4,26 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34-3,47 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,46 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,19-2,29 (m, 5H), 1,81-1,95 (m, 1H), 0,86 (d, J = 7,00 Hz, 6H).
E11168698
21-10-2014
Ejemplo 37-3: ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68-6,88 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 4,12-4,30 (m, 4H), 4,03-4,14 (m, 4H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,78
10 1,96 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 37-4: ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxil-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,23 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,58 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 4,08-4,24
20 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,35-3,47 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 2H], 2,19-2,28 (m, 5H), 1,33 (d, J = 6,00 Hz, 6H).
Ejemplo 37-5: ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
RMN 1H (CD3OD): δ 7,96-8,03 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,12-4,27 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,37-3,49 (m, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 5H); amorfo.
E11168698
21-10-2014
TLC: Rf 0,29 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m,
5 2H), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,35-3,51 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); cristal; Punto de fusión 157,9-158,0 ºC.
10 Ejemplo 37-7: ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
15 TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,24 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,19 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,37-3,50 (m, 1H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,41-2,52 (m, 4H), 1,80-1,97 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 6H);
20 amorfo.
Ejemplo 37-9: ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxil-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 8,60 Hz, 1H) 7,21 (d, J = 2,60 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 8,60, 2,60 Hz, 1H) 6,74-6,87 (m, 2H) 5,14 (s, 2H) 4,11-4,31 (m, 4H) 4,02-4,15 (m, 4H) 3,34-3,50 (m, 1H) 2,73 (t, J = 6,80
30 Hz, 2H) 2,14-2,32 (m, 5H) 1,40 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
Ejemplo 37-10: ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
E11168698
21-10-2014
TLC: Rf 0,28 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,30 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,74-6,85 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,08-4,24 5 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 1H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,18-2,28 (m, 5H), 1,24 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 37-11: ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
10
TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,27 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 7,50, 1,00 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 1H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,56-2,63
15 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 8H), 1,59-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 37-12: ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
20
TLC: Rf 0,15 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,42 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 2H), 6,82 (t, J = 74,00 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,35-3,49 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,61 (t, J
25 = 7,50 Hz, 2H), 2,19-2,28 (m, 5H), 1,58-1,72 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 37-13: ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,92-8,08 (m, 3H), 7,61 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,07-4,25 (m, 6H),
E11168698
21-10-2014
3,36-3,49 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H); cristal.
Ejemplo 37-14: ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,24 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4);
10 RMN 1H (CD3OD): δ 7,43 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 74,00 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,34-3,47 (m, 1H), 2,702,77 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 8H), 1,59-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,50 Hz, 3H); cristal.
15 Ejemplo 37-15: ácido 1-[{6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil}bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
20 TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:20:4); RMN 1H (CD3OD): δ 7,58-7,64 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,11-4,25 (m, 6H), 4,08 (s, 2H), 3,35-3,48 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 5H), 1,41 (t, J = 7,00 Hz, 3 H); cristal.
25
Ejemplo 38: clorhidrato de azetidina-3-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota metanol (70 ml) con agitación a 0 ºC a cloruro de tionilo (23,4 ml), y se añadió ácido azetidina3-carboxílico (Nº CAS 36476-78-5, 25 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución
30 de reacción se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (36 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,68 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD); δ 4,18-4,33 (m, 4H), 3,72-3,81 (m, 4H).
Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 38 aunque se usó etanol como sustituto del metanol. Se obtuvo de ese modo el compuesto del título, que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
40 RMN 1H (DMSO-d6): δ 9,19-9,59 (m, 1H), 9,01-9,26 (m, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95-4,15 (m, 4H), 3,60-3,76 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 41: 2-metoxi-4-propilfenol
45 Se añadió paladio-carbono (5 % en masa, 54 mg) a una solución en 2-propanol (2,5 ml) de eugenol (Nº CAS 97-530, 500 mg) en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a una temperatura externa de 50 ºC con flujo de hidrógeno durante aproximadamente 4,5 horas. La solución de reacción se filtró a través de Celite,
E11168698
21-10-2014
y el filtrado se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (447 mg) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,55 (hexano:acetato de etilo = 6:1).
Se añadió piridina (63,3 ml) a una solución en acetonitrilo (450 ml) del compuesto (100,0 g) preparado en el Ejemplo
41. La solución de reacción se enfrió a una temperatura interna de -4 ºC, y se añadió lentamente gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (108,6 ml), seguido de agitación a una temperatura interna de aproximadamente 0 a 10 ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió a la solución de reacción 0,5 mol/l de ácido clorhídrico (400 ml), y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada, se secó, y se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (178,7 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,63 (hexano:acetato de etilo = 6:1);
15 RMN 1H(CDCl3): δ 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,40, 2,00 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 1,59-1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,20 Hz, 3H).
Ejemplo 43: 2-metoxi-4-propilbenzoato de metilo
A una solución en un disolvente mixto de dimetilsulfóxido (20 ml) y metanol (15 ml) del compuesto (5,00 g) preparado en el Ejemplo 42, se añadieron trietilamina (4,70 ml), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP, 346 mg), y acetato de paladio (94 mg), seguido de agitación vigorosa a una temperatura interna de aproximadamente 70 ºC en atmósfera de monóxido de carbono durante aproximadamente 2,5 horas. La solución de reacción se enfrió, y se diluyó con metil terc-butil éter (20 ml), y se añadieron una solución acuosa al 3,5 % de bicarbonato sódico (67,5 ml),
25 ácido tiocianúrico (201 mg), y carbón activado (500 mg), seguido de agitación vigorosa a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El precipitado se filtró. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada, se secó, y se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (3,10 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,50 (hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,77-6,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 1,59-1,73 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 44: (2-metoxi-4-propilfenil)metanol
35 Se añadió lentamente una solución de Al rojo/tolueno (contenido de un 66,5 %, 2,05 g) a una solución en tetrahidrofurano (3 ml) del compuesto (1,00 g) preparado en el Ejemplo 43 a una temperatura interna de 5 ºC, seguido de agitación a una temperatura interna de aproximadamente 35 ºC durante aproximadamente 2,5 horas. Se añadió metanol (0,5 ml) a la solución de reacción a una temperatura interna de 9 ºC para detener la reacción. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa al 50 % de tartrato sódico potásico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina concentrada, se secó, y se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (0,91 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,43 (hexano:acetato de etilo = 2:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,16 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,58-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
45
Ejemplo 45: 1-(clorometil)-2-metoxi-4-propilbenceno
Se añadió piridina (79 ml) a una solución en dimetoxietano (640 ml) del compuesto (160 g) preparado en el Ejemplo 44, y se añadió lentamente gota a gota cloruro de tionilo (71,3 ml) con agitación, seguido de agitación adicional durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió, se añadió agua enfriada con hielo, y se extrajo con metil tercbutil éter. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución salina concentrada, se secó, y se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (169 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,65 (hexano:acetato de etilo = 10:1);
55 RMN 1H (CDCl3): δ 7,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,53-2,64 (m, 2H), 1,57-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 46: 6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenocarbaldehído
Se añadió fosfato potásico (189 g) a una solución en N,N-dimetilacetamida (584 ml) del compuesto (146 g) preparado en el Ejemplo 4 y el compuesto (162 g) preparado en el Ejemplo 45, seguido de agitación a 60 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, y se añadió agua. El precipitado se filtró y se secó. La mezcla en bruto obtenida (263 g) se recristalizó en un disolvente mixto de acetato de etilo (520 ml) y heptano (2600 ml), para obtener de ese modo el compuesto del título (213 g) que presentó las siguientes propiedades físicas.
65 TLC: Rf 0,25 (hexano:acetato de etilo = 6:1); RMN 1H (CDCl3): δ 10,30 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz,
E11168698
21-10-2014
1H), 6,84 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 5H), 1,58-1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
5 Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 46 de forma similar aunque se usó cloruro de 2,4-bis (trifluorometil)bencilo (Nº CAS 195136-46-0) como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 45. Se obtuvo de ese modo el compuesto del título, que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo = 5:1);
10 RMN 1H(CDCl3): δ 10,33 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 2,48-2,55 (m, 5H).
15 Se añadieron trietilamina (95,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (145 g) a 0 ºC a una solución en tetrahidrofurano (800 ml) del compuesto (200 g) preparado en el Ejemplo 46, seguido de agitación durante 10 minutos. Se añadió gota a gota a la mezcla resultante una solución en acetonitrilo (400 ml) del compuesto (113 g) preparado en el Ejemplo 38-1, seguido de agitación de 30 a 40 ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la solución de reacción una
20 solución acuosa de carbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico, se secó, y se concentró, para obtener de ese modo el compuesto del título (281 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,31 (hexano:acetato de etilo = 1:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,33 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 5,06 (s, 2H),
25 4,16 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,25-3,38 (m, 5H), 2,64-2,72 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,72 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
30 Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 47 de forma similar aunque se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 46-1 como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 46. Se obtuvo de ese modo el compuesto del título, que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,13 (hexano:acetato de etilo = 2:1);
35 RMN 1H (CDCl3): δ 7,91-7,97 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,16 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 3,51-3,61 (m, 2H), 3,23-3,37 (m, 5H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
Se añadió una solución acuosa (135 ml) de hidróxido sódico (28 g) a una solución en metanol (1320 ml) del compuesto (262 g) preparado en el Ejemplo 47, seguido de agitación a 40 ºC durante 2 horas. Se añadieron a la solución de reacción 5 mol/l de ácido clorhídrico (135 ml) y agua (1050 ml), y el precipitado se filtró. El precipitado
45 obtenido se lavó con un disolvente mixto de metanol y agua (1:1) (470 ml), y se secó. El polvo obtenido se suspendió en acetona (2,0 l), seguido de agitación a 60 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió. El precipitado se filtró y se lavó con acetona (390 ml), para obtener de ese modo el compuesto del título (191 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. Punto de fusión 158-163 ºC;
50 TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,18 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,72 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,65 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,50 Hz, 3H); IR (KBr): 3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993, 489 cm-1;
55 Espectro de difracción de rayos X en polvo: los resultados de la medición se muestran en la Tabla 1 y el gráfico se muestra en la Figura 1.
[Tabla 1]
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- d = 10,48375
- 8,427 67,8
- d = 9,48985
- 9,312 24,9
- d = 8,47631
- 10,428 19,9
E11168698
21-10-2014
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- d = 7,47227
- 11,834 48,0
- d = 6,99142
- 12,651 76,4
- d = 5,85132
- 15,129 10,1
- d = 5,27542
- 16,792 65,6
- d = 4,98672
- 17,772 49,7
- d = 4,84775
- 18,286 100,0
- d = 4,72367
- 18,771 34,0
- d = 4,60305
- 19,267 19,1
- d = 4,45544
- 19,912 37,8
- d = 4,19597
- 21,157 74,6
- d = 4,12497
- 21,525 34,5
- d = 3,99689
- 22,224 34,2
- d = 3,91138
- 22,716 27,2
- d = 3,79347
- 23,432 65,7
- d = 3,71787
- 23,915 42,7
- d = 3,50995
- 25,355 28,2
- d = 3,37123
- 26,417 16,4
- d = 3,29393
- 27,048 22,0
Calorimetría diferencial de barrido (DSC, velocidad de calentamiento: 5 ºC/min): se confirmó un pico endotérmico cerca de 170 ºC. El gráfico se muestra en la Figura 2.
Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 48 de forma similar aunque se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 47-1 como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 47. Se obtuvo de ese modo el compuesto del
10 título, que presentó las siguientes propiedades físicas. Punto de fusión 155-165 ºC; TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,89-8,02 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,13-4,29 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,68-2,79 (m, 2H), 2,17-2,33 (m, 5H);
15 Espectro de difracción de rayos X en polvo: los resultados de la medición se muestran en la Tabla 2 y el gráfico se muestra en la Figura 3.
[Tabla 2]
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- 10,47991
- 8,430 13,7
- 8,42050
- 10,497 11,1
- 7,36612
- 12,005 22,3
- 6,68490
- 13,233 17,2
- 5,68958
- 15,562 13,7
- 5,41787
- 16347 64,1
- 5,25255
- 16,866 13,6
- 5,02870
- 17,622 31,6
- 4,83075
- 18,350 100,0
E11168698
21-10-2014
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- 4,75633
- 18,640 43,4
- 4,56545
- 19,427 44,9
- 4,49335
- 19,742 29,9
- 4,37825
- 20,266 27,6
- 4,21626
- 21,053 29,1
- 4,16364
- 21,322 20,9
- 4,01449
- 22,124 44,6
- 3,93543
- 22,575 17,4
- 3,83216
- 23,191 34,6
- 3,77205
- 23,566 46,3
- 3,69712
- 24,051 31,4
- 3,58566
- 24,789 35,6
Calorimetría diferencial de barrido (DSC, velocidad de calentamiento 10 ºC/min): se confirmó un pico endotérmico cerca de 172 ºC. El gráfico se muestra en la Figura 4.
Se añadió un disolvente mixto de metanol (150 ml) y agua (15 ml) al compuesto (3,10 g) preparado en el Ejemplo 48. La mezcla resultante se calentó a 60 ºC hasta que se disolvió completamente. Se añadió agua a la solución
10 resultante (210 ml), y se dejó en reposo a 0 ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró. El precipitado obtenido se lavó con un disolvente mixto de metanol y agua (2:3) y se secó, para obtener de ese modo el compuesto del título (cristal de tipo A) (2 89 g) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD) δ 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,70-6,87 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,12-4,28 (m,
15 4H), 4,09 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,57-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); Espectro de difracción de rayos X en polvo: los resultados de la medición se muestran en la Tabla 3 y el gráfico se muestra en la Figura 5.
20 [Tabla 3]
- valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- d = 9,97990
- 8,854 100,0
- d = 7,93331
- 11,144 18,9
- d = 7,68139
- 11,511 24,0
- d = 7,28869
- 12,133 13,4
- d = 6,66106
- 13,281 64,6
- d = 6,32713
- 13,986 28,7
- d = 6,10808
- 14,490 12,0
- d = 5,80013
- 15,264 6,1
- d = 5,08879
- 17,413 61,6
- d = 4,77069
- 18,584 22,7
- d = 4,73380
- 18,730 19,6
- d = 4,59884
- 19,285 14,2
- d = 4,46361
- 19,875 21,8
- d = 4,23432
- 20,963 19,2
E11168698
21-10-2014
- valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- d = 3,99706
- 22,223 52,3
- d = 3,95885
- 22,440 42,5
- d = 3,72944
- 23,840 22,2
- d = 3,70683
- 23,988 24,2
- d = 3,57303
- 24,900 24,0
- d = 3,54316
- 25,113 29,1
Calorimetría diferencial de barrido (DSC, velocidad de calentamiento 5 ºC/min): se confirmaron picos endotérmicos cerca de 123 ºC y cerca de 168 ºC. El gráfico se muestra en la Figura 6.
5 Se añadió una solución mixta de metil etil cetona y agua (10:1) (3,75 ml) con calentamiento a 70 ºC al compuesto del título (cristal de tipo A) (500 mg) preparado en este ejemplo. Después de que la mezcla se disolviera completamente, la solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche, y posteriormente se dejó en reposo a baja temperatura (aproximadamente 5 ºC) durante 2 días. El sólido obtenido se recogió con un filtro, y se secó a 40 ºC a presión reducida (aproximadamente 6 mmHg) durante 4 horas, para obtener de ese modo un sólido
10 de color blanco del compuesto del título (cristal de tipo B) (305 mg) que presentó las siguientes propiedades físicas.
Espectro de difracción de rayos X en polvo: los resultados de la medición se muestran en la Tabla 4 y el gráfico se muestra en la Figura 7.
15 [Tabla 4]
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- d = 9,73547
- 9,076 77,1
- d = 7,87100
- 11,233 31,7
- d = 7,58344
- 11,660 29,3
- d = 6,83790
- 12,936 71,2
- d = 6,49668
- 13,619 59,4
- d = 6,18156
- 14,317 13,9
- d = 5,60660
- 15,794 20,6
- d = 5,24141
- 16,902 71,3
- d = 5,10255
- 17,366 86,8
- d = 4,90216
- 18,081 49,1
- d = 4,71929
- 18,788 27,4
- d = 4,43114
- 20,022 87,8
- d = 4,14036
- 21,444 30,5
- d = 4,10430
- 21,635 30,2
- d = 3,96738
- 22,391 100,0
- d = 3,90770
- 22,738 61,3
- d = 3,79457
- 23,425 32,7
- d = 3,71500
- 23,934 41,6
- d = 3,62279
- 24,553 31,4
- d = 3,50981
- 25,356 28,3
- d = 3,05410
- 29,218 28,8
Calorimetría diferencial de barrido (DSC, velocidad de calentamiento 5 ºC/min): se confirmaron picos endotérmicos cerca de 115 ºC y cerca de 167 ºC. El gráfico se muestra en la Figura 8.
E11168698
21-10-2014
Ejemplo 49-1: ácido 1-[(6-([2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico monohidrato
Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 49 de forma similar aunque se usó el compuesto preparado en el
5 Ejemplo 48-1 como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 48. Se obtuvo de ese modo el compuesto del título, que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20;5;1), RMN 1H (CD3OD): δ 7,91-8,03 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,79-6,88 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,13-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,17-2,33 (m, 5H);
10 Espectro de difracción de rayos X en polvo: los resultados de la medición se muestran en la Tabla 5 y el gráfico se muestra en la Figura 9.
[Tabla 5]
- Valor d (Angstrom)
- Ángulo de difracción (2θ, °) Intensidad relativa (%)
- 11,56944
- 7,635 76,2
- 7,75051
- 11,407 38,0
- 7,43156
- 11,899 59,1
- 6,95904
- 12,710 49,7
- 6,69471
- 13,214 20,1
- 6,49820
- 13,615 38,1
- 6,04854
- 14,633 14,3
- 5,80619
- 15,247 25,5
- 5,28185
- 16,771 36,8
- 5,13914
- 17,241 50,6
- 4,89009
- 18,126 20,7
- 4,66002
- 19,029 100,0
- 4,44685
- 19,950 75,8
- 4,37032
- 20,303 36,3
- 4,26592
- 20,805 96,7
- 4,17962
- 21,240 18,8
- 4,05539
- 21,899 13,6
- 3,87521
- 22,930 64,0
- 3,78047
- 23,513 85,5
- 3,64590
- 24,394 23,1
Ejemplo 50: clorhidrato de ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
15 Calorimetría diferencial de barrido (DSC, velocidad de calentamiento 10 ºC/min): el gráfico se muestra en la Figura
10.
20 Se añadió gradualmente 0,1 mol/l de ácido clorhídrico (5,54 ml) a una solución en un disolvente mixto de metanol (8 ml) y agua (2 ml) del compuesto (201 mg) preparado en el Ejemplo 48 en un baño de hielo. La solución se liofilizó, para obtener de ese modo el compuesto del título (218 mg) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
25 RMN 1H (CDCl3): δ 7,17-7,48 (m, 2H), 6,63-6,92 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,23-4,71 (m, 12H), 2,65-2,82 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,41 Hz, 2H), 2,31-2,45 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,50-1,79 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Ejemplo 50-1: clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
30 Se llevó a cabo el procedimiento del Ejemplo 50 de forma similar aunque se usó el compuesto preparado en el Ejemplo 48-1 como sustituto del compuesto preparado en el Ejemplo 48. Se obtuvo de ese modo el compuesto del
E11168698
21-10-2014
título, que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,87-8,09 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 6,76-6,95 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 4,21-4,50 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 3,57-3,82 (m, 1H), 2,58-2,83 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 5H).
5
Ejemplo 51: 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato sódico
Al compuesto (200 mg) preparado en el Ejemplo 48, se añadió solución acuosa de 0,1 mol/l de hidróxido sódico (4,56 ml), y la solución se liofilizó. El residuo obtenido se disolvió en agua y se liofilizó de nuevo, para obtener de ese modo el compuesto del título (209 mg) que presentó las siguientes propiedades físicas. TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,21-7,30 (m, 2H), 6,99-7,15 (m, 1H), 6,59-6,78 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,33-3,49 (m, 2H), 3,07-3,30 (m, 5H), 2,45-2,70 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,51-1,68 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,23 Hz,
15 3H).
Ejemplos 51-2 a 51-5
Se llevó a cabo un procedimiento similar al del Ejemplo 51 usando una solución acuosa de hidróxido potásico o una solución acuosa de hidróxido de calcio en lugar de una solución acuosa de hidróxido sódico y usando el compuesto preparado en el Ejemplo 48-1 en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo 48, para obtener de ese modo los compuestos respectivos, que presentaron las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 51-2: 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato 25 potásico
TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,21-7,37 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,50-6,87 (m, 3H), 4,94 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,303,47 (m, 2H), 3,03-3,26 (m, 4H), 2,82-2,99 (m, 1H), 2,41-2,68 (m, 4H), 2,06-2,20 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,46-1,71 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Ejemplo 51-3: sal de hemicalcio de ácido 1-({6-[{2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico
35 TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,17-7,40 (m, 2H), 6,67-6,90 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 3,94-4,42 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27-3,56 (m, 1H), 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52-2,62 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,54-1,72 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 51-4: 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxilato sódico
TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,89-8,10 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 1H), 6,73-6,85 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,51-3,73 (m, 2H), 3,3545 3,48 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 1H), 2,56-2,78 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 51-5: 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxilato potásico
TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,84-8,12 (m, 3H), 7,16-7,38 (m, 1H), 6,65-6,87 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,353,50 (m, 4H), 3,13-3,27 (m, 1H), 2,62-2,77 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 52: 1-óxido de 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-355 azetidinacarboxilato de etilo
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (57,3 mg) en un baño de hielo a una solución en diclorometano (2 ml) del compuesto (100 mg) preparado en el Ejemplo 47, seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, y diclorometano a la solución de reacción. La fase orgánica se lavó con solución salina concentrada, se secó, y se concentró. La sustancia amorfa obtenida (128 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 4:1 a diclorometano:metanol = 10:1) para aislar individualmente de ese modo los compuestos del título que presentaron cada uno las siguientes propiedades físicas. Compuesto menos polar
65 TLC: Rf 0,26 (acetato de etilo:metanol = 4:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,24-7,38 (m, 2H), 6,65-6,92 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 4,42-4,69 (m, 2H), 4,27-4,40 (m, 2H), 4,22 (c,
E11168698
21-10-2014
J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,18-3,34 (m, 1H), 2,51-2,85 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,58-1,74 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Compuesto más polar TLC: Rf 0,13 (acetato de etilo:metanol = 4:1);
5 RMN 1H (CDCl3): δ 7,19-7,39 (m, 2H), 6,60-6,98 (m, 4H), 5,08 (s, 2H), 4,49-4,67 (m, 2H), 4,03-4,26 (m, 6H), 3,813,98 (m, 4H), 2,47-2,95 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,55-1,74 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 53: 1-óxido de ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxil-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3azetidinacarboxílico
Se añadió una solución acuosa de 5 mol/l de hidróxido sódico (700 ml) en un baño de hielo a una solución en un disolvente mixto de tetrahidrofurano-metanol (1:1) (2,8 ml) del compuesto (compuesto menos polar, 43 mg) preparado en el Ejemplo 52, seguido de agitación durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1), para
15 obtener de ese modo el compuesto del título (27 mg) que presentó las siguientes propiedades físicas. Compuesto menos polar TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,20-7,37 (m, 2H), 6,65-6,92 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,82-5,00 (m, 2H), 4,40-4,59 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27-3,42 (m, 1H), 2,63-2,78 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,36-2,53 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,53-1,75 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 3H).
El compuesto (compuesto más polar) preparado en el Ejemplo 52 se sometió al mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente, para obtener de ese modo el compuesto del título que presentó las siguientes propiedades físicas.
25 Compuesto más polar TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CDCl3): δ 7,21-7,35 (m, 2H), 6,66-6,90 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,49-4,77 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,52-3,69 (m, 1H), 2,37-2,77 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,52-1,75 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplos 56-1 a 56-9
Se llevaron a cabo procedimientos similares a los de los Ejemplos 5 y 6, y si fue necesario, al procedimiento del Ejemplo 7, usando el correspondiente compuesto de bromuro de bencilo en lugar de 1-bromo-3-(4fluorofenil)propano y usando el correspondiente compuesto de azetidina en lugar de clorhidrato de azetidina-3
35 carboxilato de metilo, para obtener de ese modo los compuestos del título que presentaron cada uno las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 56-1: 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxamida
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso= 280:30:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,25 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,68-6,81 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,48-3,58 (m, 2H), 3,31-3,41 (m, 5H), 2,58-2,72 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,14 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,98 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,59 Hz, 6H).
45
Ejemplo 56-2: 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-N-metil-3azetidinacarboxamida
TLC: Rf 0,47 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 280:30:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,26 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 6,68-6,82 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,19-3,41 (m, 5H), 2,72 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,81-1,96 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,59 Hz, 6H).
Ejemplo 56-3: N-hidroxi-1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-355 azetidinacarboxamida
TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 80:10:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,26 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,66-6,83 (m, 4H), 5,02 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 4H), 3,10-3,26 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,47 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 2,14-2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,96 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,59 Hz, 6H).
Ejemplo 56-6: ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
65 TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,33 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H),
E11168698
21-10-2014
5,05 (s, 2H), 4,13-4,25 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 4H), 2,18-2,28 (m, 5H), 1,15 (d, J = 6,00 Hz, 3H).
Ejemplo 56-7: ácido 1-[(6-{[4-(1-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-35 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,14 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,26-7,35 (m, 2H), 7,00 (d, J= 1,28 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,78, 1,28 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,41, 2,74 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,74 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6,50 Hz, 1H), 4,09-4,26 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,65-2,76 (m, 2H), 2,16-2,29 (m, 5H), 1,64-1,83 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
Ejemplos 57-1 a 57-87
Se llevaron a cabo procedimientos similares a los de los Ejemplos 5, 6, y 7 usando el haluro correspondiente en 15 lugar de 1-bromo-3-(4-fluorofenil)propano, para obtener de ese modo los compuestos del título, que presentaron cada uno las siguientes propiedades físicas.
Ejemplo 57-15: ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,31 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31-7,42 (m, 2H), 6,90-7,01 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,11-4,24 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,35-3,47 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,49 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,192,28 (m, 5H), 1,79-1,94 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
25
Ejemplo 57-16: ácido 1-({6-[(5-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,30 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,50, 2,00 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,11-4,23 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,36-3,45 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,18-2,28 (m, 5H), 1,70-1,84 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,10-4,27 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,34-3,48 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17-2,30 (m, 5H).
Ejemplo 57-18: ácido 1-[(6-{[4-(benciloxi)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
45 TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,23-7,48 (m, 7H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,10-4,29 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,17-2,29 (m, 5H).
Ejemplo 57-19: ácido 1-({6-[(3-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,21 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
55 RMN 1H (CD3OD): δ 7,32 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,50, 2,00 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,50, 2,00 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,10-4,24 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,34-3,48 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,54 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,19-2,28 (m, 5H), 1,87-2,02 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-20: ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,21 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 65 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,01-4,18 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,34-3,45 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,44 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,18-2,29 (m, 5H), 1,77-1,93 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,50 Hz,
E11168698
21-10-2014
6H).
Ejemplo 57-21: ácido 1-({6-[(4-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
5 TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72-6,86 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,34-3,49 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,15-2,31 (m, 5H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,30-1,44 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 57-22: ácido 1-[(6-{[4-(2,2-dimetilpropil)-2-metoxibencil]oxi)-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); 15 RMN 1H (CD3OD): δ 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68-6,88 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,12-4,28 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33-3,51 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 0,92 (s, 9H).
Ejemplo 57-23: ácido 1-({6-[(4-isopropoxi-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,36 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,53-4,66 (m, 1H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
25
Ejemplo 57-25: ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67-6,88 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 4,57-4,70 (m, 1H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,77-1,95 (m, 1H), 1,31 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 57-26: ácido 1-[(6-{[4-isobutil-2-(trifluorometil)bencil)oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-335 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,17 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,62 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,786,85 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,11-4,25 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,35-3,49 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,57 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,19-2,27 (m, 5H), 1,84-1,97 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-27: ácido 1-({6-[(2-cloro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
45 TLC: Rf 0,23 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,10-4,24 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,19-2,25 (m, 5H), 1,81-1,92 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-28: ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
55 RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,29-4,45 (m, 1H), 4,11-4,28 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,51 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16-2,29 (m, 5H), 1,54-1,79 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 57-29: ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,32 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 65 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,29-4,45 (m, 1H), 4,11-4,28 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,33-3,51 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,16-2,29 (m, 5H), 1,54-1,79 (m, 2H), 1,26 (d, J
E11168698
21-10-2014
= 6,0 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 57-30: ácido 1-({6-[(3-isobutil-5-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
5 TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,78-6,86 (m, 4H), 6,62-6,66 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,10-4,26 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 2,44 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 5H), 1,791,91 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-31: ácido 1-({6-[(3-isobutil-4-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
15 RMN 1H (CD3OD): δ 7,30 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,00, 2,00 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,07-4,22 (m, 4H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 2H), 2,46 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,18-2,27 (m, 5H), 1,81-1,96 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-32: ácido 1-[(1-metil-6-{[4-propoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,3 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,60, 25 2,60 Hz, 1H), 6,74-6,87 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,50 Hz, 2H), 3,34-3,49 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,74-1,89 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
Ejemplo 57-33: ácido 1-[(6-{[4-butoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,59 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,60, 2,60 Hz, 1H), 6,75-6,86 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 2,16-2,31 (m, 5H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,40 Hz, 3H).
35
Ejemplo 57-36: ácido 1-[(6-{[4-isobutoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,33 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,60 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,40, 2,60 Hz, 1H), 6,73-6,88 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,10-4,30 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,80 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 3,33-3,50 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,30 Hz, 2H), 2,16-2,32 (m, 5H), 1,99-2,16 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,60 Hz, 6H).
Ejemplo 57-37: ácido 1-({6-[{2-cloro-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-345 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,15 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD); δ 7,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,00, 1,50 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,11-4,26 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,18-2,28 (m, 5H), 1,56-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 57-39: ácido 1-({6-[(2,4-dimetilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftatenil}metil)-3-azetidinacarboxílico
55 TLC: Rf 0,15 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,33 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,50, 2,50 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,12-4,25 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19-2,28 (m, 5H).
Ejemplo 57-40: ácido 1-[(6-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,15 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,74 (dd, J = 7,50, 7,50 Hz, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,50, 65 2,50 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,11-4,25 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,36-3,48 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 5H).
E11168698
21-10-2014
Ejemplo 57-43: ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
5 TLC: Rf 0,28 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,28-7,42 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,64-6,76 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,53-4,67 (m, 1H), 4,11-4,27 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,33-3,50 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16-2,30 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 57-44: ácido L-({6-[(4-isopropil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,18 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,23-7,33 (m, 2H), 6,74-6,88 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 4,10-4,24 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 15 3,35-3,47 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 2H), 2,13-2,32 (m, 5H), 1,25 (d, J = 6,95 Hz, 6H).
Ejemplo 57-49: ácido 1-[(6-{[3,fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 2H), 6,80-6,93 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,104,26 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,74 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 2,14-2,31 (m, 5H).
Ejemplo 57-50: ácido 1-[(6-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-325 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,71-7,83 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 9,20, 2,70 Hz, 1H), 7,30-7,46 (m, 2H), 6,76-6,88 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,09-4,26 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,33-3,48 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 5H).
Ejemplo 57-51: ácido 1-({6-[(3-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
35 RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8,32 Hz, 1H), 6,76-6,87 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,50-4,64 (m, 1H), 4,09-4,27 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,04 Hz, 6H).
Ejemplo 57-52: ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,21 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,53-7,66 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,66-4,80 (m, 1H), 4,08-4,27 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,34-3,51 (m, 1H), 2,66-2,79 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18
45 2,29 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,04 Hz, 6H).
Ejemplo 57-57: ácido 1-({5-metoxi-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,30 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,30 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,70, 1,30 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,13-4,28 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,34-3,49 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,30 Hz, 2H), 2,11-2,27 (m, 5H), 1,57-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
55
Ejemplo 57-59: ácido 1-({6-[(4-sec-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,24 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD); δ 7,22-7,35 (m, 2H), 6,72-6,87 (m, 4H), 5,04 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,35-3,47 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,14-2,31 (m, 5H), 1,53,1,69 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,95 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,32 Hz, 3H).
Ejemplo 57-60: ácido 1-({1-cloro-6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-365 azetidinacarboxílico
E11168698
21-10-2014
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,55 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H), 6,78 (dd, J = 7,70, 1,60 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (d, J = 8,20 Hz, 4H), 4,17 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,83 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 2,64 (c, J = 7,50 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,50 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
5
Ejemplo 57-61: ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,59 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,60 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,60, 2,60 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,60, 2,60 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,23 (d, J = 8,10 Hz, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (c, J = 7,00 Hz, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,00 Hz, 3H).
TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,52-7,64 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61-4,75 (m, 1H), 4,23 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,36-3,51 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Ejemplo 57-63: ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
25 TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,69-6,88 (m, 4H), 5,03 (s, 2H), 4,10-4,26 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,64-2,79 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15-2,29 (m, 5H).
Ejemplo 57-64: ácido 1-({6-[(4-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,19 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,28-7,38 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,14, 1,65 Hz, 1H), 6,76-6,85 (m, 2H), 35 5,05 (s, 2H), 4,09-4,24 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,35-3,49 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 2H), 2,14-2,31 (m, 5H).
Ejemplo 57-70: ácido 1-[(6-{[2-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,11 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,58 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 6,76-6,90 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,12-4,27 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,35-3,50 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 5H).
Ejemplo 57-71: ácido 1-({6-[(5-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-345 azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,13 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,29-7,38 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,78, 2,74 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,13-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,36-3-52 (m, 1H), 2,66-2,81 (m, 2H), 2,16-2,31 (m, 5H).
Ejemplo 57-72: ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1);
55 RMN 1H (CD3OD): δ 7,24 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,69-6,82 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,10-4,27 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33-3,49 (m, 1H), 2,81 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 7,10 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 1,79-1,97 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,80 Hz, 6H).
Ejemplo 57-73: ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso =20:5:1); RMN 1H (CD3OD); δ 7,24 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,71-6,85 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,10-4,27 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33-3,50 (m, 1H), 2,81 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 2,26 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 1,56-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,30 Hz, 3H).
65
Ejemplo 57-74: ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3
E11168698
21-10-2014
TLC: Rf 0,26 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,27 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 1,50 5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,50, 1,50 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34-3,43 (m, 1H), 2,69-2,77 (m, 2H), 2,48 (d, J = 7,00 Hz, 2H), 2,17-2,27 (m, 8H), 1,81-1,95 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,50 Hz, 6H).
Ejemplo 57-75: ácido 1-[(6-{{4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,20 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,58-7,65 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,68-4,81 (m, 1H), 4,11-4,24 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3,36-3,47 (m, 1H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 8H), 1-34 (d, J = 6,00 Hz, 6H).
15
Ejemplo 57-76: ácido 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,62-7,74 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79-6,90 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,66 (c, J = 8,2 Hz, 2H), 4,13-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,35-3,51 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15-2,30 (m, 5H).
Ejemplo 57-77: ácido 1-[(1-metil-6-{[4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-225 naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,35 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,53-7,64 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77-6,89 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,46-4,60 (m, 1H), 4,12-4,29 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,34-3,50 (m, 1H), 2,73 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,17-2,30 (m, 5H), 1,61-1,81 (m, 2H), 1,30 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 57-80: ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
35 TLC: Rf 0,25 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,31 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 6,77-6,85 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,11-4,25 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35-3,46 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 4H), 2,19-2,28 (m, 5H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 57-81: ácido 1-({1-terc-butil-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,27 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,35 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 45 5,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,03-4,23 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,33-3,43 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 1,58-1,73 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,50 Hz, 3H).
Ejemplo 57-82: ácido 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,24 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,69 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,42, 2,74 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,60, 2,54 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,64 (c, J = 8,29 Hz, 2H), 4,10-4,27 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,343,50 (m, 1H), 2,68-2,79 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
55
Ejemplo 57-84: ácido 1-({5-yodo-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico
TLC: Rf 0,38 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 7,44 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,12-4,27 (m, 4H), 4,10 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,36-3,49 (m, 1H), 2,87-2,99 (m, 2H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,13-2,33 (m, 5H), 1,55-1,73 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,41 Hz, 3H).
Ejemplo 57-85: ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-yodo-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-365 azetidinacarboxílico
E11168698
21-10-2014
TLC: Rf 0,28 (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 20:5:1); RMN 1H (CD3OD): δ 8,24-8,30 (m, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,15-4,32 (m, 4H), 4,14 (s, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 2,90-3,01 (m, 2H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
5 [Ejemplos Biológicos]
Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se confirmaron mediante los siguientes Ejemplos Biológicos. Todas las operaciones se llevaron a cabo mediante métodos convencionales preparando células con elevada expresión génica basándose en las técnicas fundamentales de ingeniería genética. Además, se mejoran los métodos de medición en la presente invención para la evaluación de los compuestos de la presente invención en cuanto al método de medición, la exactitud de la medición, y/o la sensibilidad de la medición. Los detalles se describen posteriormente. La preparación de preparaciones histológicas también se llevó a cabo mediante métodos convencionales basándose en técnicas de ingeniería genética con una modificación apropiada.
15 Ejemplo Biológico 1: medición de la actividad inhibitoria del compuesto de la presente invención en la unión de [3H]-PhS1P a EDG-6
[Método Experimental]
Usando fracción de membrana celular de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) que sobreexpresan EDG-6 y 1 mg de proteína/ml de la fracción de membrana, la reacción se llevó a cabo en una placa de ensayo de 96 pocillos. En cada pocillo, se añadieron 80 μl de una solución de vehículo (DMSO) diluida con Tampón de Unión 2 x (Tris de 100 mmol/l a pH 7,5, NaCl 200 mM, NaF 30 mM, BSA al 1 %) o una solución de ligando que tenía una concentración dos veces superior y 40 μl de [3H]-PhS1P (5,5,6,6-tetratritio-fitoesfingosina-1-fosfato) de 10 nmol/l, que se preparó de 25 la siguiente manera. Se hizo reaccionar un compuesto (anti-7, (4S)-4-[(1S,2R)-1-(benciloxi)-2-hidroxihexadec-3-in-1il]-2,2-dimetil-1,3-oxazolizin-3-carboxilato de terc-butilo) preparado de acuerdo con un método descrito en la bibliografía (Tetrahedron Lett., 38(34), 6027-6030 (1997)) con bromuro de bencilo en tetrahidrofurano en presencia de hexametildisililamiduro de potasio, para proteger de ese modo el grupo hidroxi. A continuación, se trató con una solución de cloruro de hidrógeno/metanol para desbloquear el grupo acetónido. El compuesto obtenido de ese modo se hizo reaccionar con N,N-dietil-1,5-dihidro-2,4,3-benzodioxafosfepin-3-amina en cloruro de metileno en presencia de tetrazol y a continuación se oxidó con ácido m-cloroperbenzoico. A continuación, se hizo reaccionar el presencia de catalizador ASCA-2 (fabricado por N.E. CHEMCAT CORPORATION, un catalizador de paladio al 4,5 % y platino al 0,5 % portados sobre carbón activo, véase, Fine Chemical, 1 de octubre de 2002, pág. 5 a 14) en metanol en una atmósfera de tritio. El compuesto obtenido se trató con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano en
35 cloruro de metileno para obtener de ese modo el compuesto deseado. Además, se añadieron 40 μl de solución de la fracción de membrana y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtró por aspiración con un UNI-FILTER de 96 pocillos, se lavó tres veces con 50 ml de un tampón de lavado (Tris de 50 mmol/l a pH 7,5, BSA al 0,5 %) y se secó a 60 ºC durante 45 minutos. A continuación, se añadieron 50 μl/pocillo de MicroScint 20 y la placa se cubrió con TopSeal-P. A continuación, se midió la radiactividad con TopCount (fabricado por Perkin Elmer Inc.).
[Resultados]
Los compuestos de la presente invención mostraron actividades inhibitorias en la unión de [3H]-PhS1P a EDG-6.
45 Ejemplo Biológico 2: recuento del número de linfocitos en sangre
[Método Experimental]
Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral a ratones macho BALB/c o a ratas Sprague-Dawley macho (Charles River Laboratories, Japón, Inc., 6 semanas de edad en el momento del uso). De 4 a 72 horas después de la administración, se recogió sangre de la aorta abdominal con anestesia de éter. El número del recuento total de leucocitos, el recuento de linfocitos, el recuento de neutrófilos, el recuento de eritrocitos, el recuento de plaquetas en sangre y el valor del hematocrito se midieron con un contador de células sanguíneas automático multifunción (SF
55 3000, fabricado por Sysmex Corporation). La evaluación se realizó ajustando a un 100 % el recuento medio de células sanguíneas de un grupo al que se administró vehículo (grupo de vehículo) y calculando el porcentaje de vehículo a partir del recuento medio de células sanguíneas de cada grupo al que se administró el compuesto de ensayo. Basándose en las dosis de compuesto de ensayo y en los porcentajes de vehículo con las dosis, se calculó la dosis de compuesto requerida para disminuir el recuento de células sanguíneas a un 50 % como DE50.
[Resultados]
Los compuestos de la presente invención disminuyeron considerablemente el número de linfocitos en la sangre con una dosis oral de 10 mg/kg. Por ejemplo, los valores de DE50 después de 24 horas tras la administración de los
65 compuestos preparados en el Ejemplo 27-7 y en el Ejemplo 37 fueron 1,6 mg/kg y 0,029 mg/kg, respectivamente.
E11168698
21-10-2014
Ejemplo Biológico 3: evaluación de la actividad agonista frente a EDG del compuesto de la presente invención mediante monitorización de los cambios en la concentración de ión calcio intracelular [Ca2+]i
[Método Experimental]
5 Se cultivaron células CHO que sobreexpresan el gen EDG-1, EDG-3, EDG-5, o EDG-8 humano en medio F12 de Ham (fabricado por Gibco BRL) que contenía FBS (suero bovino fetal) al 10 %, penicilina/estreptomicina, y blasticidina (5 μg/ml). Las células cultivadas se incubaron en una solución 5 μM de Fura2-AM (medio F12 de Ham que contenía un 10 % de FBS, tampón HEPES 20 mM (pH 7,4), y probenecid 2,5 mM) a 37 ºC durante 60 minutos. Después de lavar una vez con solución de Hanks que contenía tampón HEPES 20 mM (pH 7,4) y probenecid 2,5 mM, la placa se empapó en la misma solución. A continuación, la placa se colocó en un sistema de análisis sistemático de fármacos por fluorescencia (FDSS 6000; Hamamatsu Photonics K. K.) y se midió la concentración de ión calcio intracelular sin estimulación durante 30 segundos. Se añadió un compuesto de ensayo (concentración final: 1 nM a 10 μM, solución en dimetilsulfóxido (DMSO)) y se añadió S1P (concentración final: 100 nM) 5 minutos
15 después. A continuación, se midió el aumento de la concentración de ión calcio intracelular antes y después de la adición de S1P en intervalos de 3 segundos (longitud de onda de excitación: 340 nm y 380 nm, longitud de onda de fluorescencia: 500 nm).
La actividad agonista del compuesto frente a cada EDG se determinó usando el valor de pico debido a la estimulación de S1P en un pocillo que contenía DMSO como sustituto del compuesto evaluado como valor de control (A), comparando el valor antes de la adición del compuesto evaluado con el valor aumentado (B) en la proporción de fluorescencia después de la adición, y calculando la proporción de aumento (%) en la concentración del ion calcio intracelular [Ca2+]i como: proporción de aumento (%) = (B/A) x 100. Se determinaron las proporciones de aumento del compuesto para concentraciones individuales y se calcularon los valores de CE50.
25 [Resultados]
Se observó que los compuestos de la presente invención mostraron actividad agonista frente a EDG-1. Por ejemplo, los valores de CE50 de los compuestos preparados en los Ejemplos 18, 13-4, 29-1, 27-7, 37, y 37-6 fueron 662 nmol/l, 41 nmol/l, 133 nmol/l, 0,7 nmol/l, 1,0 nmol/l, y 0,7 nmol/l, respectivamente.
Ejemplo Biológico 4: modelo de dermatitis en ratón causada por la aplicación continua de hapteno
[Método Experimental]
35 Se aplicó una solución al 1 % (p/v) de 4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolin-5-ona (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "oxalón") (20 µl) al pabellón auricular (derecho, por ambas caras) de ratones (macho BALB/c) para llevar a cabo una sensibilización primaria. Siete días después de la sensibilización, se aplicó una solución al 1 % (p/v) de oxalón (20 µl) al pabellón auricular para la estimulación (Día 0). Se repitió el mismo procedimiento que en el Día 0 en los Días 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, y 16. Se disolvió un compuesto de ensayo en un vehículo y a continuación se administró por vía oral o se aplicó a ambas caras de la oreja derecha (20 µl) antes de la aplicación de oxalón. Solo se aplicó vehículo al grupo de control. Inmediatamente antes de la administración del compuesto de ensayo y 24 horas después de la aplicación de oxalón, se midió el grosor del pabellón auricular del ratón con Dialthicknessgauge (OZAKI MFG. CO., LTD.) como indicación de la eficacia en el modelo de dermatitis
45 inducida en ratón mediante la aplicación continua de hapteno.
Ejemplo Biológico 5: modelo de artritis inducida por adyuvante
[Método Experimental]
La evaluación se realizó usando ratas Lewis macho o hembra de 7 semanas de edad. Después de medir el volumen de la pata trasera izquierda de las ratas, se inyectó por vía subcutánea una suspensión en parafina líquida de 500 µg/rata de células secas de Mycobacterium butiricum (Difco), que se empleó como adyuvante, en la almohadilla de la pezuña de la pata trasera derecha de cada rata, produciendo de este modo ratas para el modelo de artritis
55 inducida por adyuvante. Por comparación de un grupo de ensayo, al que se administró por vía oral el compuesto de ensayo, con un grupo de control, al que no se administró el compuesto ensayo, se midieron los efectos terapéuticos
o preventivos.
Ejemplo Biológico 6: modelo de encefalomielitis alérgica experimental (EAE)
(Caso 1) Administración del compuesto de la presente invención desde el día de sensibilización
[Método Experimental]
65 Se suspendió Mycobacterium tuberculosis muerto (M.tuberculoses H37 Ra, Difco, Nº de Cat. 231141) en agua destilada para inyección para disolver MBP (proteína básica de mielina, SIGMA, Nº de Cat. M-2295) (Mycobacterium
E11168698
21-10-2014
tuberculosis muerto: 1000 µg/ml, MBP: 60 µg/ml). Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, Nº de Cat. AR001) para preparar de ese modo una emulsión. Se sensibilizaron a antígeno ratas hembra LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japón, Inc., 6 semanas de edad en el momento de la adquisición, 7 semanas de edad en el momento de la sensibilización) mediante una inyección
5 subcutánea individual (0,1 ml/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pezuña de la pata derecha con ligera anestesia de éter, induciendo de ese modo los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El día de la sensibilización se definió como Día 0.
Se observaron los síntomas de EAE de las ratas cada día desde el Día 8 hasta el Día 20, y se evaluaron basándose en los siguientes criterios: relajación de la cola: 1 punto, parálisis incompleta de las patas traseras: 1 punto, parálisis completa de las patas traseras: otro punto, e incontinencia: 1 punto. La puntuación máxima fue 4 puntos. La muerte fue 5 puntos.
Usando una solución al 0,5 % de MC (solución de metilcelulosa de 400 cP al 0,5 % p/v, Wako Pure Chemical
15 Industries, Ltd., Nº de Cat. 133-14255) como vehículo, se administró el compuesto de ensayo por vía oral a la fuerza en una cantidad de 5 ml/kg una vez al día desde antes del día de la sensibilización hasta el Día 19. Se administró a un grupo de control la misma cantidad de solución al 0,5 % de MC por vía oral a la fuerza una vez al día durante el mismo periodo. Se midió el peso corporal cada día desde el Día 0 y se determinó la dosis basándose en el peso corporal de cada día.
[Resultados]
La eficacia del compuesto de ensayo se evaluó por comparación del grupo de ensayo, al que se administró por vía oral el compuesto de ensayo, con el grupo de control, al que solo se administró por vía oral el vehículo. En este
25 periodo de administración, el compuesto preparado en el Ejemplo 37 inhibió casi completamente el desarrollo de síntomas con una dosis oral de 0,1 mg/kg, e inhibió completamente el desarrollo de síntomas con una dosis oral de 0,3 mg/kg. El compuesto preparado en el Ejemplo 37-5 inhibió casi completamente el desarrollo de síntomas con una dosis oral de 0,3 mg/kg.
(Caso 2) Administración del compuesto de la presente invención inmediatamente antes del desarrollo de síntomas
[Método Experimental]
Se suspendió Mycobacterium tuberculosis muerto (M.tuberculoses H37 Ra, Difco, Nº de Cat. 231141) en agua
35 destilada para inyección para disolver MBP (proteína básica de mielina, SIGMA, Nº de Cat. M-2295) (Mycobacterium tuberculosis muerto: 1000 µg/ml, MBP: 60 µg/ml). Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, Nº de Cat. AR001) para preparar de ese modo una emulsión. Se sensibilizaron a antígeno ratas hembra LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japón, Inc., 6 semanas de edad en el momento de la adquisición, 7 semanas de edad en el momento de la sensibilización) mediante una inyección subcutánea individual (0,1 ml/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pezuña de la pata derecha con ligera anestesia de éter, induciendo de ese modo los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El día de la sensibilización se definió como Día 0.
Se observaron los síntomas de EAE de las ratas cada día desde el Día 7 hasta el Día 20, y se evaluaron basándose
45 en los siguientes criterios: relajación de la cola: 1 punto, parálisis incompleta de las patas traseras: 1 punto, parálisis completa de las patas traseras: otro punto, e incontinencia: 1 punto. La puntuación máxima fue 4 puntos. La muerte fue 5 puntos.
Usando una solución al 0,5 % de MC (solución de metilcelulosa de 400 cP al 0,5 % p/v, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Nº de Cat. 133-14255) como vehículo, se administró el compuesto de ensayo por vía oral a la fuerza en una cantidad de 5 ml/kg una vez al día desde el Día 9 antes de la sensibilización hasta el Día 19. Se administró a un grupo de control la misma cantidad de solución al 0,5 % de MC por vía oral a la fuerza una vez al día durante el mismo periodo. Se midió el peso corporal cada día desde el Día 9 y se determinó la dosis basándose en el peso corporal de cada día.
55 [Resultados]
La eficacia del compuesto de ensayo se evaluó por comparación del grupo de ensayo, al que se administró por vía oral el compuesto de ensayo, con el grupo de control, al que solo se administró por vía oral el vehículo. En este periodo de administración, el compuesto preparado en el Ejemplo 37 inhibió casi completamente el desarrollo de síntomas con una dosis oral de 0,3 mg/kg. Se confirmó que el compuesto preparado en el Ejemplo 37-5 tenía el efecto de inhibir el desarrollo de síntomas con una dosis oral de 0,3 mg/kg.
(Caso 3) Administración del compuesto de la presente invención después del desarrollo de síntomas
65 [Método Experimental]
E11168698
21-10-2014
Se suspendió Mycobacterium tuberculosis muerto (M.tuberculoses H37 Ra, Difco, Nº de Cat. 231141) en agua destilada para inyección para disolver MBP (proteína básica de mielina, SIGMA, Nº de Cat. M-2295) (Mycobacterium tuberculosis muerto: 1000 µg/ml, MBP: 60 µg/ml). Esta solución se mezcló con una cantidad equivalente de FCA
5 (Adyuvante Completo de Freund, CHEMICON, Nº de Cat. AR001) para preparar de ese modo una emulsión. Se sensibilizaron a antígeno ratas hembra LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japón, Inc., 6 semanas de edad en el momento de la adquisición, 7 semanas de edad en el momento de la sensibilización) mediante una inyección subcutánea individual (0,1 ml/rata) de la emulsión en la almohadilla de la pezuña de la pata derecha con ligera anestesia de éter, induciendo de ese modo los síntomas de la encefalomielitis alérgica experimental. El día de la sensibilización se definió como Día 0.
Se observaron los síntomas de EAE de las ratas cada día desde el Día 10 hasta el Día 20, y se evaluaron basándose en los siguientes criterios: relajación de la cola: 1 punto, parálisis incompleta de las patas traseras: 1 punto, parálisis completa de las patas traseras: otro punto, e incontinencia: 1 punto. La puntuación máxima fue 4
15 puntos. La muerte fue 5 puntos.
Usando una solución al 0,5 % de MC (solución de metilcelulosa de 400 cP al 0,5 % p/v, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Nº de Cat. 133-14255) como vehículo, se administró el compuesto de ensayo por vía oral a la fuerza en una cantidad de 5 ml/kg una vez al día desde el Día 11 o el Día 12 hasta el Día 19 después de que todas las ratas desarrollaran los síntomas de EAE. Se administró a un grupo de control la misma cantidad de solución al 0,5 % de MC por vía oral a la fuerza una vez al día durante el mismo periodo. Se midió el peso corporal cada día desde el Día 10 y se determinó la dosis basándose en el peso corporal de cada día.
[Resultados]
25 La eficacia del compuesto de ensayo se evaluó por comparación del grupo de ensayo, al que se administró por vía oral el compuesto de ensayo, con el grupo de control, al que solo se administró por vía oral el vehículo.
Ejemplo Biológico 7: evaluación de cardiotoxicidad (bradicardia)
[Método Experimental]
Se insertó un catéter en la vena yugular y en la arteria carótida (o en la vena femoral y en la arteria femoral) de mamíferos (por ejemplo, rata SD y un conejo). El extremo de la cánula arterial se conectó a un transductor de
35 presión (DX-100, fabricado por NIHON KOHDEN CORP.), midiendo de ese modo la presión sanguínea a través de un amplificador de presión de esfuerzo (AP-641G, fabricado por NIHON KOHDEN CORP.) y midiendo la frecuencia cardíaca a través de una unidad de medición instantánea de frecuencia cardiaca (AT-601G, fabricada por NIHON KOHDEN CORP.), respectivamente. Alternativamente, se midió la frecuencia cardíaca con un electrocardiograma. El compuesto de ensayo se administró por vía intravenosa o se administró por vía oral con anestesia o en estado de consciencia después de inducir el despertar. A continuación, se midieron los cambios en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca.
[Resultados]
45 La influencia del compuesto de la presente invención en la cardiotoxicidad fue leve. Por ejemplo, cuando se administró el compuesto preparado en el Ejemplo 37 por vía intravenosa a conejos con una dosis de 0,01 mg/kg, la frecuencia cardiaca de los conejos disminuyó tan solo un 20 % o inferior.
Cuando los valores de DE50 después de 24 horas tras la administración del compuesto de ensayo con una dosis determinados mediante el método de acuerdo con el Ejemplo Biológico 2 se definieron como Cmg/kg y la dosis determinada mediante el método de acuerdo con el presente ejemplo biológico, con la que la frecuencia cardiaca disminuyó un 20 %, se definió como DAmg/kg, se puede definir la proporción (DA/C) como un índice de seguridad (A) (ISA: índice de seguridad A) del compuesto.
55 Ejemplo Biológico 8: evaluación de la seguridad del compuesto de la presente invención
[Método Experimental]
El compuesto de la presente invención se administró a la fuerza por vía oral, a través de una sonda, en el estómago de ratas SD (Crj:CD (SD) IGS, macho, 6 semanas de edad) una vez al día durante un periodo de 4 días a 14 días. Se diseccionaron las ratas el día posterior a la finalización de la administración, y se llevaron a cabo la medición del peso de diversos órganos, ensayos histopatológicos, ensayos hematológicos, y ensayos de bioquímica de sangre.
[Resultados]
65 Se provoque el compuesto de la presente invención es suficientemente seguro.
E11168698
21-10-2014
Cuando los valores de DE50 después de 24 horas tras la administración del compuesto de ensayo con una dosis determinados mediante el método de acuerdo con el Ejemplo Biológico 2 se definieron como Cmg/kg y la dosis determinada mediante el método de acuerdo con el presente ejemplo biológico, con la que el peso del hígado
5 aumentó considerablemente, se definió como DBmg/kg, se puede definir la proporción (DB/C) como un índice de seguridad (B) (ISB: índice de seguridad B) del compuesto.
Ejemplos de Formulación
Los Ejemplos de Formulación que se pueden llevar a cabo en la presente invención se muestran a continuación.
Ejemplo de Formulación 1
Se mezclaron ácido 1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina-3-carboxílico (100 g),
15 carboximetilcelulosa de calcio (disgregante, 20,0 g), estearato de magnesio (lubricante, 10,0 g) y celulosa microcristalina (870 g) de manera convencional, y se troquelaron para obtener 10.000 comprimidos, conteniendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.
Ejemplo de Formulación 2
Se mezclaron ácido 1-{[1-cloro-6-(3-ciclohexilpropoxi)-3,4-dihidronaftalen-2-il]metil}azetidina-3-carboxílico (100 g), manitol (2 kg) y agua destilada (50 l) de manera convencional. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro a prueba de polvo, y a continuación se cargaron alícuotas de 5 ml en ampollas, que se trataron en autoclave para obtener 10.000 ampollas, conteniendo cada una 10 mg del ingrediente activo.
25 [Aplicabilidad industrial]
El compuesto de la presente invención se puede aplicar a los siguientes fármacos.
El compuesto de la presente invención tiene la capacidad de unirse al receptor de S1P (particularmente, EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8, preferentemente EDG-1 y/o EDG-6). Por lo tanto, el compuesto es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para mamíferos (por ejemplo, seres humanos y animales no humanos tales como simios, óvidos, bóvidos, équidos, cánidos, félidos, lepóridos, ratas, y ratones), para: rechazo a trasplante, supresión del órgano trasplantado, enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped
35 durante el trasplante de médula ósea y similar), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behcet, esclerodermia, síndrome nefrótico, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, distrofia muscular, y esclerosis múltiple), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, psoriasis, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína)), enfermedades inflamatorias (por ejemplo, venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal, o fístula anal, aneurisma disecante de la aorta o sepsis, angeítis, nefritis, neumonía, y hepatitis activa crónica), enfermedades respiratorias (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma, y neumonía intersticial), enfermedades metabólicas y enfermedades endocrinas (por ejemplo, diabetes de tipo I), enfermedades del sistema circulatorio (por ejemplo, trastornos por isquemia reperfusión, arteriosclerosis, arteriosclerosis obliterante, tromboangeítis obliterante, neuropatía diabética, insuficiencia cardíaca
45 aguda, y angina de pecho), diversos trastornos edematosos desarrollados a partir de hiperpermeabilidad vascular (por ejemplo, infarto de miocardio, infarto cerebral, CID (coagulación intravascular diseminada), pleuritis, insuficiencia cardíaca congestiva, y fallo multiorgánico), traumatismo (por ejemplo, úlcera de decúbito y quemaduras), osteoporosis, hepatitis crónica, fibrosis tal como fibrosis hepática, insuficiencia renal crónica, esclerosis de los glomérulos renales, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia, embolia cerebral, anomalía isquémica de diversos órganos, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, enfermedades genéticas, y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica), y similares.
55 La Figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo de un compuesto preparado en el Ejemplo 48. La Figura 2 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 48. La Figura 3 es un difractograma de rayos X en polvo de un compuesto preparado en el Ejemplo 48 (1). La Figura 4 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 48 (1). La Figura 5 es un difractograma de rayos X en polvo de un compuesto (cristal de tipo A) preparado en el Ejemplo
49. La Figura 6 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (cristal de tipo A) preparado en el Ejemplo 49.
65 La Figura 7 es un difractograma de rayos X en polvo de un compuesto (cristal de tipo B) preparado en el Ejemplo
49.
E11168698
21-10-2014
La Figura 8 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto (cristal de tipo B) preparado en el Ejemplo 49. La Figura 9 es un difractograma de rayos X en polvo de un compuesto preparado en el Ejemplo 49 (1). La Figura 10 es un gráfico de calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto preparado en el Ejemplo 49 (1).
Claims (10)
- E1116869821-10-2014REIVINDICACIONES1. Compuesto representado por la fórmula (IC-2):
imagen1 donde Z representa (1) un grupo carboxilo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (2) un grupo hidroxi que puede estar protegido con alquilo C1-20, (3) un grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (4) un grupo ácido sulfónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (5) un grupo ácido borónico que 10 puede estar protegido con alquilo C1-20, (6) un grupo carbamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20,(7) un grupo sulfamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (8) un grupo -P(=O)(OR2)(OR3), donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-8, o R2 y R3 se unen conjuntamente para representar un grupo alquileno C2-4, o (9) un grupo tetrazolilo, R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, o alcoxi C1-815 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, el "sustituyente" en "que puede tener un sustituyente o sustituyentes" se selecciona entre (1) alquilo C1-20, (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio20 C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C1-20, (21) alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo C1-20, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo, (32) carboxi, (33) acilo C1-20, (34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36)25 carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo de halógeno,R4-1R4 y representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C-8, o alquilo C1-8, m es 2 o más, por lo cual una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes,30 una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,35 ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}Metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-na0ftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,40 ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,45 ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato de etilo, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico monohidrato,50 clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico, 1-óxido de 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de etilo,55 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxamida, 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-N-metil-3-azetidinacarboxamida, N-hidroxi-1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxamida, ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(1-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,61ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(5-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2,4-dimetoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(benciloxi)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(2,2-dimetilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isopropoxi-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isobutil-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-cloro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-5-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-isobutil-4-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-{[4-propoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-butoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isobutoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-cloro-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2,4-dimetilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isopropil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(3-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({5-metoxi-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-sec-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}Metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(5-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-[4-{[(1S)-1-metilpropil]oxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-terc-butil-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, ácido 1-({5-yodo-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-yodo-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftatenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,62ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico monohidrato, clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, y 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico.
-
- 4.
- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.
-
- 5.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso como agonista de EDG-1.
-
- 6.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.
-
- 7.
- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso como agente inmunosupresor y/o agente que causa linfopenia.
-
- 8.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.
-
- 9.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para la preparación de un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia.
-
- 10.
- Un cristal de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3azetidinacarboxílico, que tiene ángulos de difracción 2θ a 8,430, 10,497, 12,005, 13,233, 15,562, 16,347, 16,866, 17,622, 18,350, 18,640, 19,427, 19,742, 20,266, 21,053, 21,322, 22,124, 22,575, 23,191, 23,566, 24,051 y 24,789° en el espectro de difracción de rayos X en polvo y/o donde el punto de fusión es 155-165 ºC.
63
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004360539 | 2004-12-13 | ||
JP2004360539 | 2004-12-13 | ||
JP2005125740 | 2005-04-22 | ||
JP2005125740 | 2005-04-22 | ||
JP2005233790 | 2005-08-11 | ||
JP2005233790 | 2005-08-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2519346T3 true ES2519346T3 (es) | 2014-11-06 |
Family
ID=36587812
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13154050.2T Active ES2526544T3 (es) | 2004-12-13 | 2005-12-12 | Derivado de ácido aminocarboxílico y uso médico del mismo |
ES05814226T Active ES2378776T3 (es) | 2004-12-13 | 2005-12-12 | Derivado de ácido aminocarboxílico y uso medicinal del mismo |
ES11168698.6T Active ES2519346T3 (es) | 2004-12-13 | 2005-12-12 | Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13154050.2T Active ES2526544T3 (es) | 2004-12-13 | 2005-12-12 | Derivado de ácido aminocarboxílico y uso médico del mismo |
ES05814226T Active ES2378776T3 (es) | 2004-12-13 | 2005-12-12 | Derivado de ácido aminocarboxílico y uso medicinal del mismo |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7906549B2 (es) |
EP (3) | EP2592066B1 (es) |
JP (2) | JP4318087B2 (es) |
KR (1) | KR101262400B1 (es) |
AT (1) | ATE541830T1 (es) |
AU (1) | AU2005314938B2 (es) |
BR (1) | BRPI0519012A2 (es) |
CA (1) | CA2591399C (es) |
DK (1) | DK1826197T3 (es) |
ES (3) | ES2526544T3 (es) |
IL (1) | IL183876A (es) |
MX (1) | MX2007006916A (es) |
NO (1) | NO20072993L (es) |
NZ (1) | NZ555810A (es) |
PL (1) | PL1826197T3 (es) |
PT (1) | PT1826197E (es) |
TW (1) | TWI433830B (es) |
WO (1) | WO2006064757A1 (es) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005272619A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity |
US7919519B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-04-05 | Epix Pharmaceuticals Inc. | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
CA2630714C (en) | 2005-11-23 | 2014-01-14 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
TW200806633A (en) | 2006-03-21 | 2008-02-01 | Epix Pharm Inc | S1P receptor modulating compounds and use thereof |
MX2008012738A (es) | 2006-04-03 | 2009-02-06 | Astellas Pharma Inc | Heterocompuesto. |
JPWO2007129745A1 (ja) * | 2006-05-09 | 2009-09-17 | 第一三共株式会社 | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 |
WO2007129473A1 (ja) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性アリール誘導体 |
JP5253401B2 (ja) * | 2006-09-07 | 2013-07-31 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 免疫調節薬としてのピリジン−4−イル誘導体 |
PT2069335E (pt) * | 2006-09-08 | 2013-03-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de piridin-3-ilo como agentes imunomoduladores |
US8044076B2 (en) * | 2006-09-21 | 2011-10-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phenyl derivatives and their use as immunomodulators |
EP2081916A1 (en) * | 2006-09-29 | 2009-07-29 | Novartis AG | Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties |
EP2125797B1 (en) * | 2007-03-16 | 2014-01-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
EP2188252B1 (en) | 2007-09-20 | 2011-04-13 | Amgen Inc. | 1-(4-(4-benzylbenzamido)-benzyl)azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as s1p receptor modulators for the treatment of immune disorders |
WO2009053481A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Compositions and methods for modulating nk and t cell trafficking |
CA2703987A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Cyclobutyl carboxylic acid derivatives |
GB0725101D0 (en) * | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
PE20091339A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-09-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1 |
GB0725105D0 (en) | 2007-12-21 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
ES2523580T3 (es) | 2008-01-11 | 2014-11-27 | Albany Molecular Research, Inc. | Piridoindoles substituidos con (1-Azinona) |
US8212010B2 (en) | 2008-02-25 | 2012-07-03 | Expression Drug Designs, Llc | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
WO2009108633A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Expression Drug Designs, Llc. | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
CA2714665A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridine compounds |
MY183039A (en) * | 2008-03-07 | 2021-02-08 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents |
GB0807910D0 (en) | 2008-04-30 | 2008-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
NZ590474A (en) | 2008-07-23 | 2012-10-26 | Arena Pharm Inc | SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS |
CN102197038B (zh) | 2008-08-27 | 2016-04-20 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗自身免疫性病症和炎性病症的作为s1p1受体激动剂的经取代的三环酸衍生物 |
JP5578083B2 (ja) | 2008-12-05 | 2014-08-27 | アステラス製薬株式会社 | 2h−クロメン化合物及びその誘導体 |
AR074760A1 (es) * | 2008-12-18 | 2011-02-09 | Metabolex Inc | Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico. |
GB0910674D0 (en) | 2009-06-19 | 2009-08-05 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2011005295A1 (en) * | 2009-06-24 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8629158B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003005A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011007324A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives |
UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
JP5856980B2 (ja) | 2010-01-27 | 2016-02-10 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | (R)−2−(7−(4−シクロペンチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロシクロペンタ[b]インドール−3−イル)酢酸およびその塩の調製のためのプロセス |
EP2542554B1 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
RU2448696C1 (ru) * | 2011-01-11 | 2012-04-27 | Владимир Михайлович Плотников | Средство, обладающее иммунодепрессивной активностью |
AU2012208325B2 (en) | 2011-01-19 | 2016-12-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
CN106278999B (zh) | 2011-02-07 | 2019-10-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
AU2012242827A1 (en) * | 2011-04-14 | 2013-10-31 | Allergan, Inc. | Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators |
WO2012142268A1 (en) * | 2011-04-14 | 2012-10-18 | Allergan, Inc. | Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators |
US8507686B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-08-13 | Allergan, Inc. | Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators |
CN103781766A (zh) * | 2011-04-18 | 2014-05-07 | 阿勒根公司 | 用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物 |
ES2668694T3 (es) * | 2012-07-27 | 2018-05-21 | Biogen Ma Inc. | Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios |
WO2014120764A1 (en) * | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Biogen Idec Ma Inc. | S1p modulating agents |
EP2958913B1 (en) | 2013-02-20 | 2018-10-03 | LG Chem, Ltd. | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
CN105474014B (zh) | 2013-08-20 | 2017-04-05 | 明治制果药业株式会社 | S1p1受体激动剂的评价方法和筛选方法 |
US11471436B2 (en) | 2014-12-04 | 2022-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene derivative |
UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
CN107667104B (zh) | 2015-05-20 | 2022-03-22 | 爱杜西亚药品有限公司 | (s)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇的结晶形式 |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
GB201516504D0 (en) | 2015-09-17 | 2015-11-04 | Astrazeneca Ab | Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer |
CN106166193A (zh) * | 2016-08-19 | 2016-11-30 | 朱路 | 一种可以缓解婴幼儿打嗝不适的植物成分滴剂 |
KR20190113955A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-08 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US11534424B2 (en) | 2017-02-16 | 2022-12-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
WO2019163917A1 (ja) * | 2018-02-22 | 2019-08-29 | 小野薬品工業株式会社 | S1p5受容体作動活性を有する化合物 |
EP3847158A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
JP7354960B2 (ja) * | 2019-08-20 | 2023-10-03 | 小野薬品工業株式会社 | S1p5介在性疾患の予防および/または治療剤 |
WO2021033729A1 (ja) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 小野薬品工業株式会社 | S1p5受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形 |
EP4051250A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator |
ES2964482T3 (es) * | 2019-12-03 | 2024-04-08 | Lg Chemical Ltd | Agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato, método de preparación del mismo y composición farmacéutica que comprende el mismo como agente activo |
KR20220142380A (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-21 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형 |
WO2022220600A1 (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형 |
KR102658762B1 (ko) * | 2021-04-14 | 2024-04-19 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 |
WO2022220598A1 (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형 |
KR20220142385A (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-21 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 결정형 |
CN117177964A (zh) * | 2021-04-14 | 2023-12-05 | 株式会社Lg化学 | 制备鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法 |
WO2022220613A1 (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법 |
KR20220142382A (ko) * | 2021-04-14 | 2022-10-21 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형 |
WO2024036112A1 (en) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Amide prodrugs and uses thereof |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861783A (en) * | 1988-04-26 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
CN1167485A (zh) | 1994-11-01 | 1997-12-10 | 泰尔茂株式会社 | 四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂 |
PT971878E (pt) | 1997-02-27 | 2008-07-08 | Takeda Pharmaceutical | Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta |
EP1087937A1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-04-04 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
WO2001021577A2 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
CA2420869A1 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Allergan, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome p450rai |
US20040058915A1 (en) * | 2000-08-29 | 2004-03-25 | Khanna Ish Kumar | Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists |
BR0114437A (pt) | 2000-10-05 | 2003-07-01 | Bayer Ag | Derivados de acido propiÈnico |
ATE416762T1 (de) | 2001-05-10 | 2008-12-15 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel |
US20040235794A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-11-25 | Shinji Nakade | Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller |
AU2003202994B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists |
AU2003216054B2 (en) | 2002-01-18 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
US7479504B2 (en) | 2002-01-18 | 2009-01-20 | Merck & Co., Inc. | Edg receptor agonists |
US20040058894A1 (en) * | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
NZ535885A (en) | 2002-04-26 | 2007-05-31 | Hoffmann La Roche | Isoquinoline derivatives and their use as monoamine oxidase B inhibitors |
PT1562595E (pt) | 2002-09-19 | 2008-07-28 | Lilly Co Eli | Éteres diarílicos como antagonistas de receptor de opióides |
JP4516430B2 (ja) | 2002-12-20 | 2010-08-04 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 1−(アミノ)インダン並びに(1,2−ジヒドロ−3−アミノ)−ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール |
WO2004071442A2 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Irm Llc | Novel bicyclic compounds and compositions |
CA2524027C (en) * | 2003-05-19 | 2013-03-19 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
CN1791592B (zh) * | 2003-05-19 | 2012-07-04 | Irm责任有限公司 | 免疫抑制剂化合物和组合物 |
DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
CN1874991A (zh) | 2003-08-29 | 2006-12-06 | 小野药品工业株式会社 | 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途 |
AU2004268455B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-12-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof |
JP5315611B2 (ja) * | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
-
2005
- 2005-12-12 KR KR1020077015933A patent/KR101262400B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-12-12 EP EP13154050.2A patent/EP2592066B1/en not_active Not-in-force
- 2005-12-12 ES ES13154050.2T patent/ES2526544T3/es active Active
- 2005-12-12 EP EP05814226A patent/EP1826197B1/en not_active Not-in-force
- 2005-12-12 NZ NZ555810A patent/NZ555810A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-12 EP EP11168698.6A patent/EP2371811B1/en not_active Not-in-force
- 2005-12-12 MX MX2007006916A patent/MX2007006916A/es active IP Right Grant
- 2005-12-12 PL PL05814226T patent/PL1826197T3/pl unknown
- 2005-12-12 BR BRPI0519012-6A patent/BRPI0519012A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-12 ES ES05814226T patent/ES2378776T3/es active Active
- 2005-12-12 US US11/721,601 patent/US7906549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-12 CA CA2591399A patent/CA2591399C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-12 ES ES11168698.6T patent/ES2519346T3/es active Active
- 2005-12-12 PT PT05814226T patent/PT1826197E/pt unknown
- 2005-12-12 JP JP2006548823A patent/JP4318087B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-12 WO PCT/JP2005/022765 patent/WO2006064757A1/ja active Application Filing
- 2005-12-12 DK DK05814226.6T patent/DK1826197T3/da active
- 2005-12-12 AU AU2005314938A patent/AU2005314938B2/en not_active Ceased
- 2005-12-12 AT AT05814226T patent/ATE541830T1/de active
- 2005-12-13 TW TW094143998A patent/TWI433830B/zh active
-
2007
- 2007-06-12 IL IL183876A patent/IL183876A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-12 NO NO20072993A patent/NO20072993L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315456A patent/JP4947041B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-01-07 US US12/986,760 patent/US8575134B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-09-23 US US14/033,972 patent/US20140023636A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2519346T3 (es) | Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo | |
JP5928915B2 (ja) | S1p受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 | |
JP5315611B2 (ja) | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 | |
RU2390519C2 (ru) | Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение | |
RU2433121C2 (ru) | Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях |