CN117177964A - 制备鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备如本说明书所述的由式5表示的化合物或其盐的新方法，其中所述化合物或盐可以用作鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂。

Description

制备鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请基于2021年4月14日提交的韩国专利申请号10-2021-0048766要求优先权权益，该韩国专利申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，该合成途径的神经酰胺起始物质通过两种产生途径产生，即，从头生物合成途径以及细胞中的细胞膜成分鞘磷脂的降解。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制，并且已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的物质S1P介导各种细胞反应，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。S1P以与其它血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高浓度(100-1000nM)存在于血浆中，但以低浓度存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，并显示出不同的生物功能，迄今已知的S1P受体亚型有五种，即S1P1至S1P5，这些被命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知此类S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
近年来，许多研究已经发现通过这些受体的S1P信号传导过程在与多发性硬化相关的一系列反应(包括炎症反应和修复过程)中起重要作用，实际上，近来已批准非选择性S1P1激动剂作为多发性硬化的治疗剂。S1P受体在许多与诱发多发性硬化相关的细胞中广泛表达。特别地，S1P1受体在免疫系统中起非常重要的作用。S1P1受体主要表达于淋巴细胞如T细胞和B细胞的表面上并响应于S1P，从而参与淋巴细胞再循环。在正常条件下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织中，因此S1P浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而沿输出淋巴循环。然而，如果淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少了会造成中枢神经系统(CNS)炎症和组织损伤的自身侵袭性淋巴细胞的浸润。因此，获得对多发性硬化的治疗效果。已经批准非选择性S1P1激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化的口服药物。当它结合至S1P1受体并且被激活时，所述受体被降解或从淋巴细胞表面内在化。因此，反常地，芬戈莫德充当功能性S1P1拮抗剂。
关于S1P受体激动剂，韩国特许专利公开号10-2014-0104376公开了一种下式1的新型化合物作为有效的S1P受体激动剂。
[式1]
在式1中，
X为C或N，
R1为H或可取代的烷基，
R2为H、可取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
W为C、N、C-烷氧基、C-卤素或C-CN，
Q为CH2O或
S选自以下残基：
在上述结构中，
m和n为0、1、2或3，
R3至R10各自为H、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基，
R11为H，
R12为OH，NH2，
在所述文件的一个具体实施方式中，公开了通过以下反应1制备1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸(在反应1中，“SG35”是指“1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛”)。
[反应1]
在反应1中，在由1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛制备1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]哌啶-4-甲酸的过程中，中间产物“1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯”具有粘性油外观，并且在完成反应后以粗物质状态进行后续工序而没有进行单独的纯化工序。
然而，为了在后续API工序中提高反应纯度和最终API的纯度，需要对中间体1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯进行纯化。具体地，杂质例如N2异构体的去除不容易，因此中间产物的纯化是绝对必要的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目标是提供一种适合以高收率和高纯度生产式5化合物或其盐的新方法，所述化合物或盐能够用作鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。
[式5]
在式5中，
R1为氢、或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
R3和R4各自为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
R5为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
X为C或N，
Y为N、O或S，
m和n各自为0、1、2或3，并且m+n>0。
技术方案
为了实现上述目标，
本发明的一个方面提供了一种制备式5化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使式2化合物与式3化合物在还原条件下反应以制备式4化合物或其盐的步骤；以及
2)将所述式4化合物或其盐的酯基团转化为羧酸基团以制备式5化合物或其盐的步骤：
[式2]
[式3]
[式4]
[式5]
在式2至式5中，
R1为氢或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
R3和R4各自为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
R5为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
R6为取代或未取代的烷基，
X为C或N，
Y为N、O或S，
m和n各自为0、1、2或3，并且m+n>0。
当‘烷基’为取代的烷基时，可以有一个或多个取代基，并且取代基可以各自独立地选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、酮基、未取代的磺酰基以及烷基取代的磺酰基。
根据本发明的一个实施方式，上式中的R1可以是氢或者C1-C6取代或未取代的烷基，R2可以是氢、C1-C6取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3。R3和R4可以各自为氢、或者C1-C6取代或未取代的烷基，R5可以为F、Cl、Br或I。此外，R6可以为C1-C4取代或未取代的烷基。
根据本发明的另一个实施方式，R1可以是C1-C4取代或未取代的烷基，R2可以是卤素(F、Cl、Br或I)。R3和R4可以各自为氢，R5可以为Cl。此外，R6可以为乙基基团。
根据本发明的一个实施方式，Y可以为N或O，并且可以满足m>0，n>0，并且m+n＝3或4。
根据本发明的另一个实施方式，Y可以为N，并且m和n各自可以为2。
本发明中，在提及“化合物或其盐”时，术语“其盐”是指所述化合物的药学上可接受的盐。
所述药学上可接受的盐包括由下列酸形成的酸加成盐：无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸和马来酸；或磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸，所述酸形成了含有药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐。特别地，包括由硫酸、甲磺酸或氢卤酸形成的优选酸加成盐。
在本发明的一个实施方式中，式4化合物的盐和式5化合物的盐分别可以为式4化合物的盐酸盐和式5化合物的盐酸盐。
下文将更详细地描述本发明。
在本发明中，在步骤1)中，式4化合物或其盐是通过使式2化合物与式3化合物在还原条件下反应来制备。
当式2化合物与式3化合物在还原条件下混合时，与式3化合物的由Y表示的杂原子的键形成在式2的羰基(C＝O)官能团的碳位上，并还原所述羰基官能团以制备式4化合物，但本发明的机制不限于此。
在本发明的一个实施方式中，所述式4化合物是通过使式2化合物与式3化合物在还原剂的存在下反应来制备。
所述还原剂可以是例如但不限于选自三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、硼氢化钠(NaBH4)和氰基硼氢化钠(NaBH3CN)的至少一种或多种。
在本发明的另一个实施方式中，就反应效率而言，所述式3化合物和所述还原剂可以按1:5至5:1的当量比使用。例如，所述当量比可以为1:4至4:1、1:3至3:1或1:2至2:1。
在本发明的另一个实施方式中，所述式3化合物和NaBH(OAc)3可以按1.5-1.8:1.5-1.8的当量比使用。
在本发明的一个实施方式中，所述式4化合物的药学上可接受的盐可以按照步骤1)中用于得到式4化合物的条件来得到。
在本发明的另一个实施方式中，所述式4化合物的盐酸盐可以在步骤1)中完成式2化合物与式3化合物之间的反应后通过结晶来制备。
在本发明的一个实施方式中，通过步骤1)中的式2化合物与式3化合物之间的反应制备的式4化合物粗品可以表现出粘性油状外观，因此在完成反应后可以进一步进行结晶步骤，从而得到式4化合物或其盐。
在本发明的一个实施方式中，所述式4化合物粗品可以在酸性条件下结晶。
所述酸性条件可以是例如pH 3.0以下的条件。具体地，所述结晶可以通过加入酸化合物，使得含有式3化合物的溶液的pH变为1.0至3.0来进行。
作为用于形成酸性条件的酸化合物，可以使用已知的酸化合物，只要不破坏式4化合物的结构和物理性质即可，并且不限制所述酸化合物的类型。
根据本发明的一个实施方式，所述结晶可以通过向含有式4化合物的粗反应产物注入盐酸(HCl)来进行。
根据本发明的另一个实施方式，可以使用浓度为1N至8N的盐酸。优选地，可以使用浓度为3N至6N的盐酸。如果盐酸的浓度过高，则可能存在水的用量可能不足、B络合物的去除率可能较差和可能无法进行过滤的问题。
根据本发明的另一个实施方式，所述酸化合物可以分多份加入到含有式4化合物的粗反应产物中。结晶所需的酸化合物可以一次性滴加以进行结晶，但可以滴加结晶所需的酸化合物的一部分以在一定时间内诱导初步晶体生长，然后可以滴加剩余的酸化合物以显示出改善所得到的式4化合物的收率、纯度和可滤过性的效果。
根据本发明的另一个实施方式，可以向含有式4化合物的粗反应产物中注入3当量盐酸以诱导初步晶体生长，然后可以另外注入1当量盐酸，并且可以进行过滤，以得到式4化合物的盐酸盐晶体。
根据本发明的一个实施方式，就所得晶体的纯度、收率和可滤过性而言，可以在30℃以下的温度下，例如在0℃至30℃的温度下进行结晶，但结晶温度不限于此。
根据本发明的另一个实施方式，所述结晶可以在20℃至30℃的温度下进行。
根据本发明的一个实施方式，所述结晶可以根据反溶剂法来进行。
根据反溶剂法的结晶溶剂可以是选自以下的一种或多种溶剂：水；极性有机溶剂，如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯(EA)和二氯甲烷(DCM)；以及非极性有机溶剂，如正己烷。
根据本发明的另一个实施方式，结晶溶剂可以为醚类单一溶剂。
在本发明中，“单一溶剂”是指仅加入一种类型的用于使式4化合物结晶的溶剂。对于本领域技术人员来说，很明显，“单一溶剂”不排除在用于制备式4化合物的反应后进行结晶而不蒸馏反应溶剂以使反应溶剂留在反应器中，并加入一种溶剂以用于结晶的情况。
此外，单一溶剂也不排除当加入一种类型的溶剂时包括与基本上不影响结晶收率的水平相对应的痕量异质溶剂。例如，以为了结晶而加入的总溶剂体积计，包括含量为5体积％以下、4体积％以下、3体积％以下、2体积％以下、1体积％以下、0.5体积％以下、或0体积％(即，完全不包括)的异质溶剂可以被视为使用了单一溶剂。
醚类溶剂的示例包括但不限于例如二烷基醚类溶剂如二乙基醚、二丙基醚、二丁基醚、二异戊基醚、乙基甲基醚、甲基丙基醚、甲基丁基醚和乙基丙基醚；芳基烯丙基醚类溶剂如二苯基醚和苯甲醚；或环醚类溶剂如四氢呋喃和四氢吡喃。
根据本发明的一个实施方式，所述醚类单一溶剂可以是甲基叔丁基醚(MTBE)。
根据本发明的一个实施方式，可以按结晶所需的量加入结晶溶剂以便进行结晶，并且对所述溶剂的用量没有特别限制。
根据本发明的另一个实施方式，就结晶收率、工序时间和工序成本而言，结晶溶剂的用量可以是目标溶液的4倍至10倍。
根据本发明的另一个实施方式，所述结晶可以通过向含有式4化合物的粗反应产物中加入6至8倍，具体为8倍的MTBE来进行。
在本发明中，在步骤2)中，所述式5化合物或其盐是通过将上面得到的式4化合物或其盐的酯基团转化为羧酸基团来制备。
对于步骤2)中的式4化合物，可以使用但不限于通过完成步骤1)中的反应且未进行纯化和结晶而得到的原样粗反应产物，或进行了纯化和/或结晶的反应产物。
在本发明的一个实施方式中，通过在步骤1)中进行结晶而得到的式4化合物的药学上可接受的盐，例如式4化合物的盐酸盐，可以用作步骤2)中的反应物。
在本发明的一个实施方式中，酯基团可以通过使式4化合物或其盐与水、醇类溶剂或其混合溶剂在碱的存在下反应而转化为羧酸基团。
可用于羧酸基团转化的醇类溶剂的示例可以包括但不限于例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
在本发明的一个实施方式中，当甲醇用于羧基基团的转化反应时，可能在后续API工序中通过剩余的甲醇生成甲酯型杂质，因此，可以使用乙醇来制备式5化合物或其盐。
在本发明的另一个实施方式中，如果使用乙醇作为用于羧基基团转化的反应溶剂，则可以单独使用乙醇，因此，没有一起使用在使用甲醇的情况下使用的THF，并且可以省略THF去除工序，从而实现了简化工序的优点。
在本发明的一个实施方式中，可用于羧基基团的转化反应的碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡。
在本发明的另一个实施方式中，所述碱可以以水溶液状态或固体状态使用。就原材料的储存和使用容易性而言，使用固体状态的碱可以达到优异的效果。
在本发明的另一个实施方式中，式4化合物或其盐与乙醇可以在NaOH的存在下混合，式5化合物或其盐可以在40℃至60℃的温度下制备。
在本发明的一个实施方式中，就产物的纯度而言，反应可以使用3至5当量的碱和5至7当量的溶剂来进行。
在本发明中，所述方法还可以包括使步骤2)中得到的式5化合物或其盐重结晶的步骤。
所述重结晶步骤可以进行一次或多次，以极好地提高产物的收率和纯度。
在本发明的一个实施方式中，如果重结晶步骤重复三次以上，则在大量生产的过程中可能反而存在杂质增加的问题，重结晶步骤可能优选进行一次或两次。
在本发明的另一个实施方式中，重结晶步骤可以进行两次，并且第一次重结晶和第二次重结晶可以使用相同的溶剂。
为了进行重结晶而加入的溶剂可以为但不限于例如选自以下的一种或多种：水；极性有机溶剂如甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EA)、二氯甲烷(DCM)和四氢呋喃(THF)；以及非极性有机溶剂如正己烷和二甲苯。
在本发明的一个实施方式中，所述重结晶步骤可以使用DCM与EtOAc的混合溶剂进行一次或两次。
在本发明的另一个实施方式中，所述重结晶步骤可以使用二甲苯、THF/H2O、DCM/IPA或DCM-MTBE(反溶剂)进行两次。
根据本发明制备的化合物或其盐可以用作鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂，但除了鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂之外，根据本发明制备的化合物还可以用于其它用途，并且本发明的用途不限于鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。
有益效果
通过使用本发明的制备方法，可以实现以高收率和纯度大量生产式5化合物或其盐的效果。
具体实施方式
下文将参考实施例在下面更详细地描述实施方式，以帮助理解本发明。然而，根据本发明的实施方式可以以不同的形式实施，而不应被视为局限于本文所述的实施方式。提供本发明的这些实施方式以便向本发明所属领域的普通技术人员更完整地解释本发明。
制备例1-1.3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将1H-吲唑-5-甲酸甲酯(6.2kg，35.19mol)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，5.64kg，42.2mol)和二甲基甲酰胺(DMF，31.0ml，5倍)注入反应器中，使反应混合物的内部温度升至75℃，然后反应1.5小时。
通过HPLC进行离子对色谱(IPC)反应，完成反应后(1H-吲唑-5-甲酸甲酯：N/D)，将外部温度设为0℃来冷却60分钟。在将反应器的内部温度保持在50℃的同时，加入K2CO3(10.7kg，77.4mol)和2-碘丙烷(8.98kg，52.8mol)，在60℃进行烷基化，历时120分钟。
作为通过HPLC进行IPC反应的结果，剩余19.3％的3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，额外两次注入K2CO3(2.14kg，15.5mol)和2-碘丙烷(1.80kg，10.6mol)。剩余2.4％的3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，额外注入K2CO3(1.08kg，7.75mol)和2-碘丙烷(0.9kg，5.3mol)，终止反应(1％>3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯)。
将反应混合物冷却到30℃，注入水(43.4L)和EtOAc(43.4L)，然后搅拌30分钟。进行层分离，并除去水层。注入水(31.0L)，另外洗涤有机层。通过减压蒸馏来除去EtOAc，注入EtOH(24.8L)，使温度升至40℃，加热所得物，直到得到澄清溶液。冷却反应器，将内部温度保持在20℃，然后缓慢滴加水(24.8L)以产生晶体。将如此产生的固体老化30分钟，然后过滤，用水(31.0L)洗涤两次，在氮气下干燥，得到标题化合物(6.56kg，净收率64.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58(d,6H),3.96(s,3H),4.81(m,1H),7.42(d,1H),8.06(dd,1H),8.44(s,1H)。
制备例1-2.(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
向反应器中注入THF(34.2L，6倍)和3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(实施例1-1，5.7kg，22.6mol)，使内部温度升至60℃。向反应混合物中加入NaBH4(1.68kg，44.4mol)，并在80分钟内缓慢滴加MeOH(5.7L，1倍)，然后反应30分钟。间隔90分钟，加入NaBH4(0.44kg，11.6mol)，两次注入MeOH(1.69L，0.3倍)，反应进行30分钟，使用HPLC进行IPC。
剩余14.3％的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，仅额外注入NaBH4(0.22kg，5.8mol)，然后反应120分钟。剩余2.5％的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，终止反应，并将所得物冷却到内部温度为10℃。
为了除去B-络合物(由NaBH4和硼与醇(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇)缀合的络合物产生)和剩余的NaBH4，在60分钟内缓慢注入3N HCl(39.3kg)，将反应溶液的pH保持在3.0，通过减压蒸馏除去溶剂。
将DCM(28.5L)和水(57.0L)注入残余物，进行层分离，除去水层，用水(42.8L)进行额外洗涤，并进行减压蒸馏，得到标题化合物(4.32kg，净收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.5-1.7(m,6H),1.82(m,1H),3.72(m,1H),4.70-5.10(m,2H),7.30-7.50(m,2H),7.62(s,1H)。
制备例1-3.5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑的合成
向反应器中注入MTBE(43.3L，8倍)和(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(实施例1-2，4.32kg，19.3mol)，将内部温度冷却到0℃。在90分钟内向反应混合物中缓慢注入PBr3(3.64kg，13.5mol)，反应进行180分钟。
使用HPLC进行IPC，完成反应(实施例1-2：N/D)。在60分钟内缓慢注入1.5N NaOH(34.7L)，然后搅拌30分钟以终止反应。向反应混合物中注入水(21.7L)，搅拌10分钟并进行层分离，除去水层，额外用水(17.3L)洗涤。然后，减压蒸馏有机层，以合成标题化合物(4.97g，净收率90.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.53(d,6H),4.7(s,2H),4.88(m,1H),7.51-7.6(m,2H),7.68(s,1H)。
制备例1-4.6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮的合成
向反应器中注入HBr水溶液(H2O中的HBr)(47.2L，10倍)和6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(4.72kg，26.8mol)，并在100℃的外部温度下回流16.5小时。
使用HPLC进行IPC，完成反应(6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮：0.72％)。将内部温度冷却至10℃，并滤出如此产生的固体。通过用水(23.6L)洗涤两次并在氮气下干燥，合成了标题化合物(4.22kg，净收率92.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):1.94-1.98(m,2H),2.48(m,2H),2.81(t,2H),6.62(d,1H),6.68-6.70(m,1H),7.72(d,1H)。
制备例1-5.乙酸5-酮基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯的合成
向反应器中注入6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(4.22kg，26.0mol)和DCM(20.2L，5倍)，并将内部温度冷却至0℃。在10℃以下，在15分钟内滴加AcCl(2.14kg，27.3mol)，完成注入后，在10℃以下滴加TEA(3.02kg，29.8mol)，并进行反应。
使内部温度升至20℃，反应进行1小时。然后，通过HPLC进行IPC，完成反应(6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮：0.6％)。向反应产物中注入水(20.2L)，搅拌10分钟，并进行层分离。除去水层，额外用水(20.2L)进行洗涤。减压蒸馏后，合成了标题化合物(4.56kg，净收率90.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.10(m,2H),2.30(s,3H),2.60(t,2H),2.95(t,2H),7.00(s,1H),7.05(d,1H),8.05(d,1H)。
制备例1-6.乙酸5-氯-6-甲酰基-7,8-二氢萘-2-基酯的合成
向反应器中注入POCl3(10.26kg，66.9mol)，将内部温度冷却至0℃，在25℃以下缓慢滴加DMF(8.16kg，111.6mol)，然后搅拌60分钟。在30℃以下向反应器中缓慢滴加被稀释在DMF(1.64kg，22.4mol)中的乙酸5-酮基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯(4.56kg，22.3mol)。完成滴加后，反应进行4小时。
通过HPLC进行IPC，完成反应(乙酸5-酮基-5,6,7,8-四氢萘-2-基酯：0.4％)，并终止反应。向另一个反应器中注入水(45.6L，10倍)，将内部温度冷却至0℃。将反应混合物稀释在EtOAc(31.0L，7倍)中，缓慢滴加以使得温度不会升至超过25℃以分解剩余的POCl3，从而使反应猝灭。
进行层分离，将有机层收集在另一个反应器中。另外用EtOAc(13.7L，3倍)萃取水层，除去水层，并且将剩余的层注入含有所分离的第一有机层的反应器。如此收集的有机层用水(22.8L，5倍)洗涤，减压蒸馏，合成了标题化合物(4.74kg，净收率85.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):2.30(s,3H),2.65(t,2H),2.85(t,2H),7.00(s,1H),7.05(m,1H),7.90(d,1H),10.40(s,1H)。
制备例1-7.1-氯-6-羟基-3,4-二氢萘-2-甲醛的合成
向反应器中注入MeOH(22.8L，5倍)和K2CO3(2.52kg，18.2mol)，反应在30℃以下的内部温度下进行2小时。通过HPLC进行IPC，因为乙酸5-氯-6-甲酰基-7,8-二氢萘-2-基酯有剩余(乙酸5-氯-6-甲酰基-7,8-二氢萘-2-基酯：2.7％)，因此反应另外进行1小时。
通过HPLC进行IPC后，完成反应(乙酸5-氯-6-甲酰基-7,8-二氢萘-2-基酯：0.75％)。将内部温度冷却至5℃，滴加3N HCl(18.9L，56.7mol)和水(23.7L，5倍)以进行结晶。使如此产生的晶体老化60分钟，过滤，用水(23.7L，5倍)洗涤并在氮气下干燥，以合成SG35(4.98kg，4个步骤净收率81.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):2.48-2.52(m,4H),6.71(s,1H),6.77(d,1H),7.66(d,1H),10.20(s,1H),10.28(s,1H)。
实施例1. 1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛 的合成
向反应器中注入5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑(制备例1-3，4.96kg，17.2mol)、1-氯-6-羟基-3,4-二氢萘-2-甲醛(制备例1-7，3.56kg，17.1mol)、K2CO3(3.62kg，26.2mol)和DMF(13.1L，4倍)，并在30℃的内部温度下反应4小时50分钟。
通过HPLC进行IPC并完成反应(1-氯-6-羟基-3,4-二氢萘-2-甲醛：0.06％)后，将内部温度冷却至10℃。向反应混合物中缓慢注入EtOH(13.1L，4倍)与水(32.6L，10倍)的混合物以进行结晶。完成注入后，将内部温度冷却至0℃，老化1小时，滤出如此产生的固体。如此滤出的固体用水(16.4L)和正己烷(16.3L)洗涤，并在氮气下干燥。干燥后，使用K/F仪检测残余水分(水分含量：0.20％)。最后，合成了标题化合物(6.36kg，净收率89.7％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):1.57(d,6H),2.62(m,2H),2.80(t,2H),4.79(m,1H),5.19(s,2H),6.82-6.93(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.71(s,1H),7.80(d,1H),10.33(s,1H)。
实施例2.1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基 甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的合成
向反应器中注入1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛(4.9kg，11.8mol)、三乙胺(TEA，1.2kg，11.8mol)、DCM(19.6L，4倍)、MTBE(9.8L，2倍)和异哌啶酸乙酯(2.3kg，14.8mol)。搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(3.90kg，18.4mol)，允许反应进行2小时。
通过HPLC进行反应IPC，完成反应(1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛：0.08％)。将内部温度冷却至10℃后，滴加3N HCl(12.3kg，3当量)，搅拌30分钟，另外注入3N HCl(4.1kg，1当量)以进行结晶。
向反应混合物中注入MTBE(29.5L，6倍)，将内部温度冷却至0℃，进行老化1小时，然后进行过滤。滤出的固体用水(24.5L，5倍)洗涤一次，用水(14.7L，3倍)洗涤一次，用MTBE(24.5L，5倍)洗涤一次，并用MTBE(14.7L，3倍)洗涤一次，用氮气干燥，以合成标题化合物(7.80kg，净收率90.0％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):1.25(t,3H),1.61(d,6H),1.78(m,2H),1.91(m,2H),2.12(t,2H),2.29-2.35(m,1H),2.52(t,2H),2.82(t,2H),2.89-2.92(m,2H),3.3(s,2H),4.16(q,2H),4.8-4.87(m,1H),5.2(s,2H),6.83-6.9(m,2H),7.46-7.60(m,3H),7.76(s,1H)。
实施例3.1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基 甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐的合成
向反应器中注入1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(6.3kg，10.6mol)、EtOH(31.6L，5倍)、水(6.3L，1倍)和NaOH(1.6kg，40.0mol)。反应在40℃的内部温度下进行了5小时20分钟。作为通过HPLC进行反应IPC的结果，完成反应(1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯：0.05％)，将内部温度冷却至20℃。
向反应混合物中注入DCM(6.3L，1倍)，缓慢滴加6N HCl(7.75kg，4当量)历时30分钟以使溶液酸化至pH 2.5，然后注入MTBE(63.0L，10倍)以进行结晶。
将内部温度冷却至5℃，老化1小时，进行老化和过滤，用水(31.5L，5倍)洗涤两次，用MTBE(18.9L，3倍)洗涤一次，用氮气干燥，以合成标题化合物(5.10kg，收率85.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):1.56(d,6H),2.2(d,2H),2.59(t,2H),2.72(bs,1H),2.93(t,2H),3.25(bs,2H),3.59(bs,2H),4.18(s,2H),4.95(m,1H),5.26(s,2H),6.95-6.99(m,2H),7.55-7.66(m,3H),7.72(s,1H)。
实施例4.
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌 啶-4-甲酸盐酸盐的第一次重结晶
向反应器中加入实施例3(5.10kg，9.0mol)、EtOH(25.5L，5倍)、水(12.75L，2.5倍)和NaOH(0.70kg，18.0mol)。在40℃的内部温度下加热30分钟，然后将内部温度冷却至20℃。向反应混合物中注入DCM(5.1L，1倍)和EtOAc(5.1L，1倍)，检查澄清状态，并进行微滤以转运至另一个反应器。向反应混合物中滴加6N HCl(4.1kg，2.5倍)，历时90分钟，以使溶液酸化至pH 2.5，进行冷却以达到内部温度为0℃，然后进行结晶。老化约1小时，并进行过滤。所得物用水(25.5L，5倍)洗涤两次并用MTBE(15.3L，3倍)洗涤一次，然后用氮气干燥，以合成标题化合物(4.13kg，收率81.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):1.56(d,6H),2.2(d,2H),2.59(t,2H),2.72(bs,1H),2.93(t,2H),3.25(bs,2H),3.59(bs,2H),4.18(s,2H),4.95(m,1H),5.26(s,2H),6.95-6.99(m,2H),7.55-7.66(m,3H),7.72(s,1H)。
实施例5.
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌 啶-4-甲酸盐酸盐的第二次重结晶
向反应器中注入实施例4(4.13kg，7.3mol)、EtOH(21.7L，5倍)、水(10.9L，2.5倍)和NaOH(0.65kg，16.3mol)。在40℃的内部温度下加热30分钟，然后将内部温度冷却至20℃。向反应混合物中注入DCM(4.4L，1倍)和EtOAc(4.4L，1倍)，检查澄清状态，并进行微滤以转运至另一个反应器。向反应混合物中缓慢滴加6N HCl(3.5kg，2.5当量)，历时30分钟，以使溶液酸化至pH 2.1，冷却溶液使得内部温度变为0℃，然后进行结晶。老化约1小时，进行过滤，用水(21.7L，5倍)洗涤两次并用MTBE(13.0L，3倍)洗涤一次，用氮气干燥，以合成标题化合物(2.2kg，收率：从实施例3为43.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):1.56(d,6H),2.2(d,2H),2.59(t,2H),2.72(bs,1H),2.93(t,2H),3.25(bs,2H),3.59(bs,2H),4.18(s,2H),4.95(m,1H),5.26(s,2H),6.95-6.99(m,2H),7.55-7.66(m,3H),7.72(s,1H)。
实验例1.
根据1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的结晶条件对收率的评估
证实了在合成实施例2的过程中，在完成1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛与异哌啶酸乙酯之间的还原合成反应后，以及在酸性条件下使用3N HCl、使用MTBE与DCM的混合溶剂进行结晶的过程中，反应混合物中由自还原导致的杂质以及N2异构体等杂质的去除率为0.3％以下。
[根据盐酸浓度的评估]
因此，在酸性条件下结晶的过程中，根据酸浓度、结晶温度和结晶溶剂对产物的纯度和收率进行评估，结果示于下表1和表2中。
首先，测量了在使用6N盐酸的酸性条件下根据MTBE用量的结晶收率，结果示于下表1中。
[表1]
如上表1中，使用6N HCl进行酸化并用MTBE作为反溶剂进行处理后，随着MTBE用量的增加，得到了纯度降低的结果。此外，过滤总体上表现不佳，并且认为得到了这些结果是由于因使用6N HCl导致水的用量不足而造成硼烷络合物的去除不顺利。
[根据溶剂用量的评估]
接下来，测量了在使用3N HCl的酸性条件下根据MTBE用量的结晶收率，结果示于下表2中。
在表2中，“SG50”表示“1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐”。
[表2]
通过上表2，当首先根据3N HCl的用量检查结晶方面时，可以发现，随着用量的增加，结晶也随之增加，在使用5当量的情况下，母液中剩余的1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(SG50)为4％的水平，并且它们大部分已结晶(条目3)。此外，使用超过5当量的量显示变化不大，证实了使用5当量3N HCl是有效的。此外，根据MTBE用量的实验结果，使用10倍显示出了最佳结果(条目3)。还使用正己烷、正庚烷等作为共溶剂进行结晶。
[根据增加蒸发工序和溶剂组成的评估]
[表3]
如上表3所示，如果在酸化后增加蒸发工序(蒸发)，以便减少结晶溶剂的用量和提高可滤过性，证实了可滤过性不良，并且就收率而言没有显著优势(条目2，3)。这被认为是反应后的混合物溶液中存在的各种盐物质(包括硼烷络合物)抑制了过滤。作为对酸化后的DCM层进行层分离后进行结晶(条目4，5，6)的结果，提高了可滤过性，但发现了产物(SG50)流失到水层中的问题，并且证实了应用首先进行层分离然后进行酸化的方法是有效的。由此，可以减少流失到水层中，并且可以以85％的收率进行结晶，这与常规收率类似。
[根据结晶方法的评估-1]
根据溶剂筛检1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的溶解度，证实了MeOH和DCM各自显示出了高溶解度。因此，在完成1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的合成反应后，为了使用MeOH和DCM溶剂除去1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的N2异构体，在用EtOAc纯化后进行结晶，结果示于下表4中。
在下表4中，“SG20”表示“5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑”。
[表4]
如表4所示，通过使用显示良好溶解度作为测试结果的DCM进行溶解，酸化并注入反溶剂来检查结晶方面。多数情况下，显示出50％水平的N2异构体的去除效果，但容易发生聚集，并显示出粒子涂覆在反应器壁上的问题。作为使用MeOH代替DCM(条目8)或使用THF、MeOH或乙腈的混合物作为共溶剂(条目9，11，12)证实去除效果的结果，使用乙腈作为共溶剂时显示出较高去除效果，但证实了因产生微粉型产物(SG50)(条目12)而导致发生损失。
通过所述结果，进行了下文的1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐的结晶工序，而没有进行纯化工序。
[根据结晶方法的评估-2]
根据所述结果，评估了进行结晶而不进行纯化时根据溶剂的收率，结果示于下表5中。
在下表5中，“SG40”表示“1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛”。
[表5]
如在表5中，为了证实结晶对N2异构体的去除效果，通过比较结晶后N2异构体与初始N2异构体的HPLC纯度值和净收率来选择溶剂的最佳类型和用量。在相同的条件下，证实了如果使用MTBE作为反溶剂，则净收率随着反溶剂用量的增加而增加(条目2，3，4)。此外，还证实了如果反溶剂的用量为8倍，则N2异构体的高去除效果达到60％的水平，并且达到90％以上的高收率(条目2)。
此外，如果使用MTBE和正己烷或水作为共溶剂(条目5，7)，或者如果将EtOH、EtOAc、正己烷等混合并用作反溶剂，证实了可滤过性不良且净收率降低，或者在N2异构体的去除效果方面没有显著优势(条目8，9，10，11)。
通过上述实验，证实了在结晶过程中使用8倍MTBE单一溶剂是有效的(条目2)。
[根据酸的浓度和用量的评估]
证实了注入3当量3N HCl后的结晶性能后，将根据用于酸化的HCl溶液的浓度和用量、温度等的倾向性的已证实结果示于下表6中。
[表6]
如表6中所示，随着HCl用量的减少(条目1，2，3)和浓度的降低(条目4，5，6)，纯度和可滤过性倾向于提高，但差异不显著。同时，在结晶温度的情况下，可以观察到在室温或30℃进行酸化时，与在低温进行酸化的情况相比，可滤过性有所提高(条目7，8，9)。由此，认为在溶液酸化的过程中，如果在低温下注入HCl以抑制加热，则可能会使可滤过性变差。
此外，还证实了通过在产生HCl初始晶体后停止滴加，然后注入剩余的当量来使晶体充分生长的方法对提高可滤过性有效(条目12)。根据仅在室温下以5g规模进行酸化以证实再现性而获得的实验结果，提高可滤过性的效果降低。因此，证实了作为另外应用提供初始晶体一起生长时间同时在室温下进行酸化的方法的结果，可以提高纯度，同时很好地再现可滤过性提高。
实验例2.根据1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯合成反应过程中的反应物和还原剂的用量对收率的评估
在合成1-[-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯的过程中，根据异哌啶酸乙酯与还原剂(NaBH(OAc)3)的混合比对收率进行评估，结果示于下表7中。
在表7中，“胺”表示“异哌啶酸乙酯”。
[表7]
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如在表7中，可以证实随着异哌啶酸乙酯当量增加，因自还原产生的杂质减少，随着NaBH(OAc)3当量减少，反应产物(SG50)的总纯度倾向于提高。通过一系列实验，证实了在TEA用量为1-3当量，异哌啶酸乙酯用量为1.23-1.5当量，NaBH(OAc)3用量为1.5-1.8当量的情况下，收率为优异的。
实验例3.根据1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐的重结晶对收率的评估
对通过不同方法得到的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐的重结晶收率进行了评价，结果示于下表8中。
在表8中，“SG65”表示“重结晶前的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐(实施例3)”。
[表8]
如在表8中，证实了通过两次重复重结晶可以提高产物的纯度，总回收率为70％以上，也显示了优异的收率。如上所述，证实了通过在相同的条件下重复重结晶两次，可以将杂质去除到0.15％以下的水平。

Claims (10)

1.一种制备式5化合物或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使式2化合物与式3化合物在还原条件下反应以制备式4化合物或其盐的步骤；以及
2)将所述式4化合物或其盐的酯基团转化为羧酸基团以制备式5化合物或其盐的步骤：
[式2]
[式3]
[式4]
[式5]
在式2至式5中，
R1为氢、或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
R3和R4各自为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
R5为氢、取代或未取代的烷基、或者卤素，
R6为取代或未取代的烷基，
X为C或N，
Y为N、O或S，
m和n各自为0、1、2或3，并且m+n>0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中
R1为C1-C4取代或未取代的烷基，
R2为卤素，
R3和R4各自为氢、或者C1-C4取代或未取代的烷基，
R5为卤素，
R6为C1-C4取代或未取代的烷基，
X为N，
Y为N，
m>0，n>0，并且m+n＝3或4。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中
在步骤1)中得到所述式4化合物的盐酸盐，并且
在步骤2)中得到所述式5化合物的盐酸盐，从而制备所述式5化合物的盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中用于步骤1)的所述还原条件的还原剂至少使用选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠和氰基硼氢化钠的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述式3化合物和所述还原剂在步骤1)中以1:2至2:1的当量比使用。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中将通过使步骤1)中制备的所述式4化合物的粗产物在酸性条件下结晶而得到的产物用作步骤2)中的反应物。
7.根据权利要求1或权利要求6所述的制备方法，其中将通过使步骤1)中制备的所述式4化合物的粗产物在20℃至30℃的温度下结晶而得到的产物用作步骤2)中的反应物。
8.根据权利要求1或权利要求6所述的制备方法，其中将通过以醚类单一溶剂使步骤1)中制备的所述式4化合物的粗产物结晶而得到的产物用作步骤2)中的反应物。
9.根据权利要求1所述的制备方法，所述方法还包括3)使所述式5化合物或其盐重结晶一次或多次的步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述重结晶步骤使用相同的溶剂进行两次。
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