CN117203189A - 制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法 - Google Patents
制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备本说明书所述的化学式2的化合物的新方法，所述化合物可以有效地用于合成鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请基于2021年4月14日提交的韩国专利申请号10-2021-0048764要求优先权权益，该韩国专利申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种制备用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的关键中间体的方法。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，该合成途径的神经酰胺起始物质通过两种产生途径产生，即，从头生物合成途径以及细胞中的细胞膜成分鞘磷脂的降解。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制，并且已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的物质S1P介导各种细胞反应，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。S1P以与其它血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高浓度(100-1000nM)存在于血浆中，但以低浓度存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，并显示出不同的生物功能，迄今已知的S1P受体亚型有五种，即S1P1至S1P5，这些被命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知此类S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
近年来，许多研究已经发现通过这些受体的S1P信号传导过程在与多发性硬化相关的一系列反应(包括炎症反应和修复过程)中起重要作用，实际上，近来已批准非选择性S1P1激动剂作为多发性硬化的治疗剂。S1P受体在许多与诱发多发性硬化相关的细胞中广泛表达。特别地，S1P1受体在免疫系统中起非常重要的作用。S1P1受体主要表达于淋巴细胞如T细胞和B细胞的表面上并响应于S1P，从而参与淋巴细胞再循环。在正常条件下，体液中的S1P浓度高于淋巴组织中，因此S1P浓度差异导致淋巴细胞离开淋巴组织，从而沿输出淋巴循环。然而，如果淋巴细胞中的S1P1受体被S1P1激动剂下调，就不会发生淋巴细胞从淋巴组织流出，从而减少了会造成中枢神经系统(CNS)炎症和组织损伤的自身侵袭性淋巴细胞的浸润。因此，获得对多发性硬化的治疗效果。已经批准非选择性S1P1激动剂芬戈莫德作为治疗多发性硬化的口服药物。当它结合至S1P1受体并且被激活时，所述受体被降解或从淋巴细胞表面内在化。因此，反常地，芬戈莫德充当功能性S1P1拮抗剂。
关于S1P受体激动剂，韩国特许专利公开号10-2014-0104376公开了一种下式1的新型化合物作为有效的S1P受体激动剂。
[式1]
在式1中，
X为C或N，
R1为H或可取代的烷基，
R2为H、可取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
W为C、N、C-烷氧基、C-卤素或C-CN，
Q为CH2O或
S选自以下残基：
在上述结构中，
m和n为0、1、2或3，
R3至R10各自为H、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基烷基，
R11为H，
R12为OH，NH2，
在所述文件的一个具体实施方式中，公开了通过以下反应1制备1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸(在反应1中，“SG35”是指“1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛”)。
[反应1]
在反应1中，现详细描述制备1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的步骤。
(1-1)(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
将1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺中，在0℃缓慢滴加碘代异丙烷和氢化钠，然后在50℃搅拌8小时。向其中加入1N盐酸溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤所得物，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸馏滤液。通过以柱色谱法进行分离，得到1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。
将如此得到的1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺中，向其中滴加N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，然后室温搅拌18小时。向其中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤所得物，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸馏滤液。通过柱色谱法分离残余物，得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯。
将如此得到的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯溶解在四氢呋喃中，向其中滴加硼氢化锂铝。室温搅拌1小时后，依次加入水、6N氢氧化钠水溶液和水。向其中滴加硅藻土，并进行过滤。减压蒸馏滤液。通过柱色谱法分离残余物，得到(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇。
(1-2)1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛的合成
首先，在0℃向6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮溶解在甲苯中的溶液中滴加N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氧氯化磷(POCl3)，然后在70℃搅拌6小时。将反应混合物倒入冰中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，如此得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝20:1至10:1)进行纯化，得到1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛。
然后，在0℃将氯化铝(AlCl3)加入到1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛溶解在二氯甲烷中的溶液中，然后在50℃搅拌6小时。将反应混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层干燥并浓缩，然后将如此得到的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:四氢呋喃＝5:1至3:1)进行纯化，得到1-氯-6-羟基-3,4-二氢-2-萘甲醛。
(1-3)1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的合
成
将上面得到的(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇和1-氯-6-羟基-3,4-二氢-2-萘甲醛溶解在甲苯中，然后向其中滴加三丁基膦(PBu3)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)。室温搅拌18小时后，加入过量的己烷。过滤并减压蒸馏后，通过柱色谱法纯化残余物，得到1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛。
然而，上述反应在生产临床API时可能存在如下问题。
首先，在合成3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的过程中，可能存在与N2异构体产生比相应的问题。用于合成(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的氢化锂铝(LAH)的缺点在于它在用于大规模合成时稳定性非常有限并且容易被水分解。
此外，在旨在获得1-氯-6-甲氧基-3,4-二氢-2-萘甲醛的维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应的过程中，因在70℃的高温下发生反应而可能存在放热问题。此外，在旨在获得1-氯-6-羟基-3,4-二氢-2-萘甲醛的反应中，可能会因使用AlCl3而存在反应器污染问题或因使用危险的试剂而存在稳定性问题。如果使用AlCl3，因反应终止或副反应进展导致出现批处理失败而存在稳定性问题，并且总收率为70％，因此需要提高收率。
此外，用于(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇与1-氯-6-羟基-3,4-二氢-萘-2-甲醛的偶联的1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADD)就低收率问题和成本而言不是优选的。
因此，本发明的发明人已发明了一种新的合成方法，如下面的反应2所示，用于通过更简单的方法以高收率大量生产中间体化合物如1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛。
[反应2]
在上面的反应2中，如下更详细地描述了制备1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的步骤(在反应2中，“SG26”是指“6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮”)。
(2-1)5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑的合成
将二氯甲烷(DCM)、甲基叔丁基醚(MTBE)和(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇注入反应器中，并将内部温度冷却至0℃。将PBr3缓慢滴加到反应混合物中，历时70分钟，反应进行80分钟。使用HPLC进行离子对色谱法(IPC)，完成反应(3％>(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇)后，在120分钟内缓慢注入氢氧化钠以终止反应。将DCM注入反应混合物，进行搅拌历时30分钟，进行层分离，并除去水层。用水洗涤有机层，减压蒸馏有机层，得到5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑。
(2-2)6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮的合成
将溶解在水中的HBr和6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮注入反应器中，然后在120℃的外部温度下回流52小时。使用HPLC进行IPC，完成反应(3％>6-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮)。将内部温度降至10℃，并过滤所得固体。用水洗涤并用氮气干燥后，得到6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(SG26)。
(2-3)6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮的合成
将5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑、6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮、K2CO3和DMF注入反应器中，在25℃的内部温度下反应3小时。使用HPLC进行IPC，剩余5％的6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮。因此，额外注入5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑以完成反应(1％>6-羟基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮)。将水加入反应器，将内部温度降至0℃，然后滤出由此产生的固体。滤出的固体分别用水和MTBE依次洗涤，然后用氮气干燥，得到6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮。
(2-4)1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛的合
成
将磷酰氯(POCl3)注入反应器中，并将内部温度降至0℃。缓慢滴加DMF，在50℃的内部温度下进行搅拌2小时，注入6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-2H-萘-1-酮，并在50℃的内部温度下反应3小时。在反应过程中可能会生成过量的HCl气体，安装通风管线，以便过量的HCl气体可以通过NaOH捕集器进行中和。使用HPLC进行IPC，并完成反应。将内部温度降至0℃，然后将冷水、己烷(Hex)和MTBE注入另一个反应器。向其中缓慢滴注上述反应混合物，历时90分钟，以形成晶体。滤出如此得到的固体，分别用水和MTBE/HEX混合溶剂依次洗涤，并干燥，得到1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-6-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-甲醛。
根据上述反应，可以解决由于维尔斯迈尔-哈克反应导致的生热问题，同时提高N2异构体的产生比，并且可以在不使用ADD的情况下进行偶联反应，因此，有望通过更简单的工艺实现大量生产，同时确保用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的关键中间体的化合物稳定性和制备条件稳定性。
发明内容
技术问题
因此，本发明的一个目标是提供一种合适的方法来产生式2化合物，所述化合物是用于优异的鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新型高收率合成方法的关键中间体。
[式2]
在式2中，
R1为氢、或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
X为C或N，并且
L为离去基团。
技术方案
为了实现上述目标，
根据本发明的一个方面提供了一种制备式2的中间体化合物的方法，所述方法包括在醚类单一溶剂的存在下用离去基团取代式3化合物的醇基团的步骤。
[式2]
[式3]
在式2和式3中，
R1为氢、或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
X为C或N，并且
L为离去基团。
在“烷基”被取代的情况下，在烷基中，取代基可以是一个或多个，并且取代基可以各自独立地选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、酮基、未取代的磺酰基和烷基取代的磺酰基。
根据本发明的一个实施方式，上式中的R1可以是氢或者C1-C6取代或未取代的烷基，R2可以是氢、C1-C6取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3。
根据本发明的另一个实施方式，R1可以是C1-C4取代或未取代的烷基，R2可以是卤素(F、Cl、Br或I)。
根据本发明的一个实施方式，离去基团(L)是在式2化合物与醇类化合物的取代反应过程中为式2化合物提供取代位置的反应基团，并且可以选自但不限于氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(Oms)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)。
根据本发明的另一个实施方式，L可以是Br。
本发明提供了一种式2化合物，所述化合物是通过用离去基团取代式3化合物的末端醇基团来合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂时的关键中间体，特别地，一个技术特征是通过在醚类单一溶剂中进行“用离去基团取代醇基团的步骤”(下文将称为“离去基团取代步骤”)显著降低了N2异构体的产生比。
在本发明中，“单一溶剂”表示在离去基团取代反应的反应器中仅包括一种类型的溶剂。在这种情况下，不排除单一溶剂中包括基本上不影响离去基团取代反应的反应器中的反应产物收率的程度的少量异质溶剂。例如，以用于离去基团取代反应的溶剂的总体积计，所述异质溶剂的包括量为5体积％以下、4体积％以下、3体积％以下、2体积％以下、1体积％以下、0.5体积％以下、或0体积％(即，完全不包括)可被视为使用了单一溶剂。
醚类溶剂可以包括例如但不限于二烷基醚类溶剂，如二乙基醚、二丙基醚、二丁基醚、二异戊基醚、乙基甲基醚、甲基丙基醚、甲基丁基醚和乙基丙基醚；芳基烯丙基醚类溶剂，如二苯基醚和苯甲醚；或环醚类溶剂，如四氢呋喃和四氢吡喃。
在根据本发明的一个实施方式中，所述醚类单一溶剂可以是甲基叔丁基醚(MTBE)。
在根据本发明的另一个实施方式中，所述式2化合物可以通过将式3化合物与MTBE混合，冷却至0℃，然后与PBr3反应来得到。
在根据本发明的另一个实施方式中，通过将式3化合物与MTBE混合、冷却至0℃并与PBr3反应来完成反应后，可以用水洗涤并过滤以得到式2化合物。
在根据本发明的另一个方面，所述式3化合物可以通过包括以下步骤的方法来制备：
1)将取代基R1和R2引入下式4化合物中，并通过包括醇溶剂的结晶溶剂进行结晶以得到式5化合物的步骤；以及
2)使所述式5化合物与还原剂反应以得到所述式3化合物的步骤：
[式4]
[式5]
在式4和式5中，
R1、R2和X与式2或式3中所定义相同，
R3为C1-C6取代或未取代的烷基。
根据本发明的一个实施方式，R3可以为C1-C4取代或未取代的烷基。
根据本发明的另一个实施方式，R3可以为甲基基团。
在上述步骤1)中，将取代基R1和R2引入到式4化合物中，通过包含醇溶剂的结晶溶剂进行结晶，以制备式5化合物。
结晶用醇溶剂可以是例如但不限于选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇的一种或多种溶剂。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶溶剂可以是醇溶剂和水的混合溶剂。通过使用醇溶剂和水的混合溶剂作为结晶溶剂，可以实现降低N2异构体收率的效果。
在根据本发明的另一个实施方式中，鉴于式5的收率，结晶用混合溶剂可以使用体积比为5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2、2:1至1:1或1.5:1至1:1的醇溶剂和水。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶溶剂可以是乙醇和水的混合溶剂。特别地，可以使用ETOH:H2O体积比为2:1至1:2、2:1至1:1、1.5:1至1:1或1:1的乙醇和水。
在根据本发明的另一个实施方式中，如果结晶溶剂是醇溶剂和水的混合溶剂，则可以依次或同时注入醇溶剂和水以进行结晶。
在根据本发明的另一个实施方式中，式5化合物可以通过向引入取代基的反应产物中注入醇溶剂，例如EtOH，冷却到0℃至20℃，然后注入水以进行结晶来获得。
在根据本发明的另一个实施方式中，结晶可以在对引入取代基的反应产物进行纯化后进行。通过纯化反应产物，可以除去用于反应的未反应残余化合物，从而显示出提高结晶收率的效果。
纯化可以使用例如极性溶剂来进行，所述极性溶剂可以使用例如极性有机溶剂、水或其混合溶剂。
所述极性有机溶剂可以为例如但不限于选自乙酸乙酯、己烷和二氯甲烷的一种或多种溶剂。
在根据本发明的另一个实施方式中，式5化合物可以通过使用乙酸乙酯(EtOAc)与水的混合溶剂对引入取代基的反应产物进行纯化，然后结晶来得到。
在根据本发明的另一个实施方式中，可以将引入取代基的反应产物冷却到25℃至35℃，可以使用体积比为2:1至1:2的乙酸乙酯和水除去水层，除去除水以外的极性溶剂，然后结晶。
在根据本发明的另一个实施方式中，通过纯化后使用极性有机溶剂与水的混合溶剂使引入取代基的反应产物结晶，可以防止取代基的引入反应中使用的K2CO3与反应产物沉淀，或者可以减少其沉淀量，从而提高晶体的纯度。
在本发明中，R1和R2取代基的取代可以通过R1取代再R2取代、R2取代再R1取代或R1和R2同时取代来进行。
在根据本发明的另一个实施方式中，R2可以在R1之前取代在式4化合物上。如果体积较大的R1首先取代在式4化合物上，例如，如果体积较大的R1首先取代在吲唑(其中X为N)的3位上，则可以抑制N2异构体的产生，并且可以提高收率。
在步骤2)中，使式5化合物与还原剂反应，得到式3化合物。
步骤2)中使用的还原剂可以使用将酯基还原为醇的常用还原剂，例如但不限于选自硼氢化钠(NaBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼烷(BH3)和二异丁基氢化铝(DIBAH)的一种或多种。
在根据本发明的一个实施方式中，在式5化合物的还原反应中，在反应开始时将还原剂和溶剂一起注入，根据反应的进展，可以额外注入还原剂。额外注入还原剂可以通过与在反应开始时一起注入的溶剂一起加入，或仅加入还原剂而不加入溶剂来进行。
在根据本发明的另一个实施方式中，在式5化合物的还原反应中，如果在反应开始时将还原剂和溶剂如MeOH一起注入，然后根据反应的进展，额外注入还原剂和甲醇以使剩余的式5化合物反应，则可以显示出进一步提高所得到的式3化合物的收率的效果。
在根据本发明的一个实施方式中，在完成式5化合物的还原反应后，可以对反应产物进行纯化，得到式3化合物。在这种情况下，为了对还原反应的反应产物进行纯化，可以使用有机溶剂例如二氯甲烷(DCM)、乙酸异丙酯和乙酸乙酯、水或其混合溶剂。
在根据本发明的另一个实施方式中，在完成式5化合物的还原反应后，可以通过注入DCM和水来除去水层，从而显示出进一步提高式3化合物的收率的效果。
根据本发明制备的化合物可以用作合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的关键中间体。根据本发明制备的化合物可以用作已知鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂合成方法中的关键中间体，并且可以用作将在本申请后开发的新型合成方法中的关键中间体。本发明的用途不局限于鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的具体合成方法。
此外，根据本发明制备的化合物可以用于除合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂以外的其它用途，并且本发明的用途不局限于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂。
有益效果
通过使用本发明的制备方法，可以实现以高收率大量生产式2化合物的效果。
具体实施方式
下文将参考实施例在下面更详细地描述实施方式，以帮助理解本发明。然而，根据本发明的实施方式可以以不同的形式实施，而不应被视为局限于本文所述的实施方式。提供本发明的这些实施方式以便向本发明所属领域的普通技术人员更完整地解释本发明。
实施例1-1.3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的合成
将1H-吲唑-5-甲酸甲酯(6.2kg，35.19mol)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，5.64kg，42.2mol)和二甲基甲酰胺(DMF，31.0ml，5倍)注入反应器中，使反应混合物的内部温度升至75℃，然后反应1.5小时。
通过HPLC进行离子对色谱(IPC)反应，完成反应后(1H-吲唑-5-甲酸甲酯：N/D)，将外部温度设为0℃来冷却60分钟。在将反应器的内部温度保持在50℃的同时，加入K2CO3(10.7kg，77.4mol)和2-碘丙烷(8.98kg，52.8mol)，在60℃进行烷基化，历时120分钟。
作为通过HPLC进行IPC反应的结果，剩余19.3％的3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，额外两次注入K2CO3(2.14kg，15.5mol)和2-碘丙烷(1.80kg，10.6mol)。剩余2.4％的3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，额外注入K2CO3(1.08kg，7.75mol)和2-碘丙烷(0.9kg，5.3mol)，终止反应(1％>3-氯-1H-吲唑-5-甲酸甲酯)。
将反应混合物冷却到30℃，注入水(43.4L)和EtOAc(43.4L)，然后搅拌30分钟。进行层分离，并除去水层。注入水(31.0L)，另外洗涤有机层。通过减压蒸馏来除去EtOAc，注入EtOH(24.8L)，使温度升至40℃，加热所得物，直到得到澄清溶液。冷却反应器，将内部温度保持在20℃，然后缓慢滴加水(24.8L)以产生晶体。将如此产生的固体老化30分钟，然后过滤，用水(31.0L)洗涤两次，在氮气下干燥，得到标题化合物(6.56kg，净收率64.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58(d,6H),3.96(s,3H),4.81(m,1H),7.42(d,1H),8.06(dd,1H),8.44(s,1H)。
实施例1-2.(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的合成
向反应器中注入THF(34.2L，6倍)和3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(实施例1-1，5.7kg，22.6mol)，使内部温度升至60℃。在80分钟内向反应混合物中缓慢滴加NaBH4(1.68kg，44.4mol)和MeOH(5.7L，1倍)，然后反应30分钟。间隔90分钟，加入NaBH4(0.44kg，11.6mol)，两次注入MeOH(1.69L，0.3倍)，反应进行30分钟，使用HPLC进行IPC。
剩余14.3％的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，仅额外注入NaBH4(0.22kg，5.8mol)，然后反应120分钟。剩余2.5％的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，终止反应，冷却所得物，将内部温度设为10℃。
为了除去B-络合物(由NaBH4和硼与醇(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇)缀合的络合物产生)和剩余的NaBH4，在60分钟内缓慢注入3N HCl(39.3kg)，将反应溶液的pH保持在3.0，通过减压蒸馏除去溶剂。
将DCM(28.5L)和水(57.0L)注入残余物，进行层分离，除去水层，用水(42.8L)进行额外洗涤，并进行减压蒸馏，得到标题化合物(4.32kg，净收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.5-1.7(m,6H),1.82(m,1H),3.72(m,1H),4.70-5.10(m,2H),7.30-7.50(m,2H),7.62(s,1H)。
实施例1-3.5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑的合成
向反应器中注入MTBE(43.3L，8倍)和(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(实施例1-2，4.32kg，19.3mol)，将内部温度冷却到0℃。在90分钟内向反应混合物中缓慢注入PBr3(3.64kg，13.5mol)，反应进行180分钟。
使用HPLC进行IPC，完成反应(实施例1-2：N/D)。在60分钟内缓慢注入1.5N NaOH(34.7L)，然后搅拌30分钟以终止反应。向反应混合物中注入水(21.7L)，进行搅拌和层分离，历时10分钟，除去水层，额外用水(17.3L)洗涤。然后，减压蒸馏有机层，以合成标题化合物(4.97g，净收率90.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.53(d,6H),4.7(s,2H),4.88(m,1H),7.51-7.6(m,2H),7.68(s,1H)。
实验例1.用离去基团取代(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-乙醇的醇的反应过程中的反应溶剂的评估
参考合成例1
根据与实施例1-3相同的方法得到5-溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑，但在取代反应过程中使用DCM/MTBE 4:1混合溶剂，并且在萃取反应产物过程中使用DCM代替水。
在制备参考合成例1的过程中，如果在DCM和MTBE下进行离去基团取代反应，则可以连续不断地观察到粘性油包覆在反应器壁上的现象，并且可以证实，当使用NaOH终止反应时，该粘性油通过溶解消失。
为了检查反应过程中产生的粘性油组分，进行了HPLC分析，证实了N2:N1异构体比为1.5:1，并且N2异构体比非常高。此外，证实了(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇型没有被离去基团取代。
根据所述结果，证实了在用离去基团取代(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的醇基团的反应过程中，使用单一溶剂MTBE有效除去了N2异构体并提高了收率。
在用离去基团取代(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇的醇基团的反应过程中，根据反应溶剂和萃取条件，N2异构体和目标化合物((3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇)的收率的测量结果示于下表1中。
在下表1中，“SG15”表示“(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-甲醇”，“SG20”表示“5- 溴甲基-3-氯-1-异丙基-1H-吲唑”。
[表1]
如上表1所证实，证实了在MTBE单一溶剂下用离去基团进行所述醇的取代反应并且使用MTBE进行萃取时，可以将N2异构体减至小于2％。
实验例2.3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯合成过程中的结晶溶剂的评估1
参考合成例2
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在完成烷基化反应后，通过注入水而不进行纯化步骤来进行结晶。
参考合成例3
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在纯化反应混合物并除去EtOAc后，通过注入相同量的正己烷代替EtOH来进行结晶。
参考合成例4
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在纯化反应混合物并除去EtOAc后，通过注入相同量的异丙醇(IPA)代替EtOH来进行结晶。
作为根据实施例1-1以及参考合成例2至参考合成例4得到的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的量和N2异构体的量的比较评估的结果，证实了鉴于N2异构体的去除率，除未使用有机溶剂的参考合成例2外，实施例1-2以及参考合成例3和参考合成例4均为优异的。
特别地，在使用EtOH与水的混合溶剂的实施例1-2的情况下，证实了N2异构体去除率和目标化合物回收率都显示出了优异的效果。
烷基化反应和纯化后根据结晶溶剂对3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的收率的测量结果示于下面的表2和表3中。
在下面的表2和表3中，“SG10”表示“3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯”。
[表2]
[表3]
在表2的实验过程中，如果使用t-BuOH或DCM作为结晶溶剂，则在结晶过程中观察到聚集现象，如果使用IPA，则鉴于净收率，观察到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯损失增加的现象。此外，如表3所证实，可以证实，通过使用含有约17％的N2异构体的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯并分别使用EtOH、IPA和正己烷作为结晶溶剂进行结晶，除去了约10％的N2异构体。
通过表2和表3，可以证实，当使用EtOH作为结晶溶剂时，N2异构体去除率和回收率均为优异的。此外，可以证实，如果用作反溶剂的H2O的量增加，则随着老化温度降低，N2异构体的去除效果降低。
实验例3.3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯合成过程中的结晶溶剂的评估2
参考合成例5
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在结晶过程中使用体积比为3:7的EtOH:H2O。
参考合成例6
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在结晶过程中使用体积比为1:1的EtOH:H2O。
参考合成例7
通过与实施例1-1相同的方法得到3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，但在结晶过程中使用体积比为7:3的EtOH:H2O。
从根据参考合成例5至参考合成例7得到的3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯的量和N2异构体的量的比较评估结果，证实了如果EtOH的用量增加且H2O的用量减少，则剩余的N2异构体的量减少。
特别地，如果EtOH的用量增加，则观察到收率损失现象，并且证实了鉴于N2异构体减少和目标化合物回收率，以1:1比例使用分别为反应产物4倍量的EtOH和H2O是有效的。
根据3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯结晶过程中使用的EtOH与H2O的体积比对收率的测量结果示于下表4中。
[表4]
/>
Claims (8)
1.一种制备下式2的中间体化合物的方法，所述方法包括：在醚类单一溶剂下用离去基团取代下式3化合物的醇基团的步骤：
[式2]
[式3]
在式2和式3中，
R1为氢、或者取代或未取代的烷基，
R2为氢、取代或未取代的烷基、卤素、CN、CF3或COCF3，
X为C或N，并且
L为离去基团。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述醚类单一溶剂为二烷基醚类溶剂、芳基烷基醚类溶剂或环醚类溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述醚类单一溶剂为甲基叔丁基醚(MTBE)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式3化合物是通过包括以下步骤的方法来制备：
1)将取代基R1和R2引入下式4化合物中，并通过包括醇溶剂的结晶溶剂进行结晶以得到式5化合物的步骤；以及
2)使所述式5化合物与还原剂反应以得到所述式3化合物的步骤：
[式4]
[式5]
在式4和式5中，
R1、R2和X与上述相同，并且
R3为C1-C6取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤1)中的所述结晶溶剂是醇溶剂与水的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述结晶溶剂是体积比为2:1至1:1的EtOH:H2O混合溶剂。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述式3化合物是在步骤2)中对所述式5化合物进行还原反应后，通过使用极性有机溶剂与水的混合溶剂进行纯化而得到。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中R1为C1-C4取代或未取代的烷基，
R2为卤素，并且
L为选自氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)、甲磺酸酯(Oms)、对甲苯磺酸酯(OTs)和三氟甲磺酸酯(OTf)的离去基团。
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