CN113072585B - 手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备方法，以手性亚磷酸环二酯非对映异构体混合物作底物，与芳基卤代物在催化条件下偶联反应，得到磷原子构型保持的手性目标化合物，同时实现不对称动力学控制，其主产物占比可达95％以上，并将其应用到具有抗器官纤维化活性的手性菲罗啉膦酸环二酯衍生物的制备中。

Description

手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备
技术领域
本发明涉及药物和农药领域，具体涉及手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的不对称制备方法，所述的一部分化合物可应用于开发器官靶向性抗纤维化治疗药物。
背景技术
芳基膦酸环二酯及其衍生物是一类含有磷手性中心的化合物，作为药物中间体、农药、功能材料以及配体等方面可显示出优秀的性质(Baumgartner,T.；Réau,R.Chem.Rev.2006,106,4681.；White,A.K.；Metcalf,W.W.Annu.Rev.Microbiol.2007,61,379.；Clercq,E.D.Med.Res.Rev.2009,30,667.)；此外，一些含有磷(膦)酸酯的前药被应用于靶向治疗药物(J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312，554)，有文献报道应用1，3-二醇与膦酸形成的膦酸环二酯可实现肝脏靶向给药(J.Med.Chem.2008，51，666)。本公司的授权专利(WO2015154716)公开了一类菲罗啉膦酸环二酯类化合物在预防或治疗与纤维化相关的疾病中的应用。本发明提供一种手性芳基膦酸环二酯及其衍生物的制备方法，并应用于前述授权专利中抗纤维化药物(化合物I-c1)的合成，具体路线如下：
上述制备方法的核心步骤是采用从光学活性二醇制备的亚磷酸环二酯(例如化合物III-a1)非对映异构体混合物作为底物，在过渡金属络合物催化条件下(例如Buchwald催化)，与芳基卤代物(例如化合物II-a1)发生偶联反应，得到动力学控制的的手性膦酸环二酯产物(例如化合物I-b2)作为主要产物，主产物比例可达到95％以上。
发明内容
定义和一般术语：
除非另有说明，应当应用本文所使用的下列定义。有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
“手性”是具有与其镜像不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过HPLC、硅胶柱层析或重结晶等方法进行分离。
本发明所使用的的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry ofOrganic Compounds”，JohnWiley&Sons，Inc.,NewYork,1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀R和S表示分子关于其中一个或多个手性中心的绝对构型，使用符号“*”表示分子关于其中一个或多个原子手性中心；使用波浪线表示该化合物作为非对映异构体混合物形式存在，该非对映异构体混合物中与此键相连的原子手性构型定义为R或S。
本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例/实施方案里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
本文中使用的措词“一个(种)”实体指的是一或多个实体：举例来说，化合物制得是一或多种化合物或至少一种化合物。因而，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”以及“至少一个(种)”在本文中可互换使用。
术语“约”(也由～表示)是指引用的数值是在标准试验误差内变化的范围的一部分。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
本发明所述的取代基包括，但不限于F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)0-2R10、-C(＝O)R11、-OS(＝O)1-2R10a、-OC(＝O)R11a、-C(＝O)OR11a、-N(R12a)C(＝O)R12、-OC(＝O)NR13R13a、-NR14R14a、N(R15)S(＝O)1-2R15a、-N(R16)C(＝O)NR16aR16b、-R17-S(＝O)0- 2R10、-R17-C(＝O)R11、-R17-OS(＝O)1-2R10a、-R17-OC(＝O)R11a、-R17-N(R12a)C(＝O)R12、-R17-OC(＝O)NR13R13a、-R17-NR14R14a、-R17-N(R15)S(＝O)1-2R15a、或-R17-N(R16)C(＝O)NR16aR16b、-(CH2)0-3OP(＝O)(OR18)(OR19)、-(CH2)0-3OP(＝O)(NR18)(NR19)、-(CH2)0-3OP(＝O)(OR18)(NR19)；R10、R10a、R11、R11a、R12、R12a、R13、R13a、R14、R14a、R15、R15a、R16、R16a、R16b、R17、R18和R19具有本发明所述定义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“...各自独立地为”和“..各自独立地选自”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另有说明，烷基基团含有1-12个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2),正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3),叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2),2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3),正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少一个不饱和位点，即有一个C＝C双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。所述烯基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个C≡C三键。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子和分子其余部分相连，其中烷基基团具有本发明所述的定义，除非另外详细说明，所述烷氧基基团包含1-12个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包括，但并不限于，三氟甲基、三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基等。
术语“羟烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的定义。除非另有说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子；这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-,CH3CH2OCH2-,CH2SCH2-,(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-,CH3OCH2CH2-,CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“环烷基”，除非另有说明，是指一价饱和或部分不饱和(但非芳香族)的单环或多环烃。在一些实施方案，所述环烷基基团可以使桥接或非桥接的、螺环或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。当环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由环烷基包含的任何芳香环或非芳香环上，可独立地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“环烷基烷基”表示烷基基团可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基具有如本发明所述定义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基乙基等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基。
术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连。术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子；这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-),亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明使用的术语“芳烷基”，除非另有说明，是指被如本发明所定义的一个或两个芳基基团取代的烷基基团，其中所述烷基基团是与分子其余部分连接的点。这样的实例包括，但并不限于苯甲基、苯乙-1-基、苯乙-2-基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基、3,3-二苯基丙基或3-苯基丙基；所述芳烷基各自任选地在环上被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
本发明使用的术语“杂芳基烷基”，除非另有说明，是指被如本发明所定义的一个或两个杂芳基基团取代的烷基基团，其中所述烷基基团是与分子其余部分连接的点。所述杂芳基烷基的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基、噻唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等；其各自任选地在任一环上被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“亚烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。除非另外详细说明，亚烯基基团含有2-12个碳原子。这样的实例亚亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH2CH＝CH-)等等。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“亚炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。亚炔基基团的实例包括，但不限于，亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)等等。所述的亚炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。术语“n”“m”典型地描述分子中成环原子的数目，n是正整数，在一些实施方案中，n表示1-4；在一些实施方案中“m”表示0-9。
术语“杂原子”是指O、S、N和P，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含至少一个芳环的一价C6-14碳环体系，其中所述芳环体系是单环、二环、或三环。所述芳基可通过其任何环即任何芳香环或非芳香环连接至主结构上。在一些实施方案，芳基是苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基。所述芳基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，是指一价单环或多环芳香基团，其中所述至少一个环原子是独立地选自所述环中的O、S(O)0-2和N的杂原子。所述杂芳基基团是通过换体系中的任何原子，其化合物价规则允许的情况下，连接至分子其余部分。在一些实施方案，杂芳基基团的每个环可含有1或2个O原子、1或2个S原子、和/或1至4个N原子、或其组合，条件是每个环中的杂原子的总数不超过4个，以及每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案，单环杂芳基基团包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异恶唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基和三唑基。在某些实施方案，双环杂芳基基团包括但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异恶唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噁唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡咯基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在某些实施方案，三环杂芳基基团包括，但不限于，吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，咟啶基，菲罗啉基，菲啶基和吩嗪基。所述杂芳基可任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表任何可取代的位置取代。例如所述式(I)化合物的内酯环上各个可取代的位置独立任选地被0～9个R2取代；具体言之如式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29、I-30、I-31、I-32、I-33等所示：
术语“氰基取代烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C1-10直链或支链烷基基团，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或或环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个独立的选自O、S(O)0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子；所述杂环基可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。一个或多个氮原子和硫原子可任选地被氧化，一个或多个单原子可任选地被季铵化，一个或多个碳原子可任选地被羰基化。
术语“溶剂”或“反溶剂”(如反应、结晶等或晶格和/或吸收的溶剂中使用的)包括C1-8醇，C1-8醚、C1-8酮、C1-8酯、C1-8氯代烃、C1-7腈、混杂溶剂，C5-12饱和烃、和C6-12芳香烃、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂中的至少一种。
C1至C12为具有直链/支链/或环/非环的碳原子。
“任选的”、“任选地”、“任选自”或“选自”意指所述的事件或情形可以发生但不一定发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它没有发生的情况。
1、本发明提供式(I)和(I')化合物及其制备方法，
包括如下步骤，
步骤A：在溶剂中，在碱作用下，手性二醇(IV)与三氯化磷在适当温度下发生取代反应，再向反应混合液中加入醇，反应完成后，经后处理得到式(III和III’)的不等比例的非对映异构体混合物(反应式(1))；
步骤B：在溶剂中，在碱和过渡金属及配体催化作用下，芳基或杂芳基卤代物(II)与上述混合物(III和III’)发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I)和(I’)，其中之一为主要产物，依手性碳原子构型和取代基的不同，主要产物可达到95％以上(反应式(2))；
R各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基取代的烷基、芳基或卤素；
X选自卤素，优选自Cl、Br或I；
Ar选自芳基或杂芳基，其中Ar独立任选地被1、2、3或4个R1取代；
R1各自独立地选自氰基、硝基、羟基、氨基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、-S(＝O)0-2R10、-C(＝O)R11、-OS(＝O)1-2R10a、-OC(＝O)R11a、-C(＝O)OR11a、-N(R12a)C(＝O)R12、-OC(＝O)NR13R13a、-NR14R14a、N(R15)S(＝O)1-2R15a、-N(R16)C(＝O)NR16aR16b、-R17-S(＝O)0-2R10、-R17-C(＝O)R11、-R17-OS(＝O)1-2R10a、-R17-OC(＝O)R11a、-R17-N(R12a)C(＝O)R12、-R17-OC(＝O)NR13R13a、-R17-NR14R14a、-R17-N(R15)S(＝O)1-2R15a、-R17-N(R16)C(＝O)NR16aR16b、-(CH2)0-3OP(＝O)(OR18)(OR19)、-(CH2)0-3OP(＝O)(NR18)(NR19)或-(CH2)0-3OP(＝O)(OR18)(NR19)；
R10、R10a、R11、R11a、R12和R15a分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；
R12a、R13和R13a分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基；
R14和R14a分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基或芳烷基；
R15、R16、R16a、R16b分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基；
R17选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、氰基取代的亚烷基或卤代亚烷基；
R18、R19分别独立地选自H、C1-6烷基、-CH2OCO-(C1-6烷基)或-CH2OCOO-(C1-6烷基)、芳基、杂芳基、卤素取代的芳基或杂芳基；
Q选自芳基、杂芳基、卤代芳基或烷基；
X选自Cl、Br或I；
m选自0～9的整数；
n选自1～4的整数；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的溶剂优选自卤代烃类溶剂或醚类溶剂；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的溶剂为二氯甲烷时，所述溶剂与式(IV)化合物的体积质量比优选自8mL/g～15mL/g；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的三氯化磷与式(IV)化合物的摩尔比优选自1:1～1.1:1；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的碱优选自三乙胺或吡啶；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的碱与所述式(IV)化合物的摩尔比优选自2:1～3:1；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的加料方式优选自：三氯化磷与式(III)化合物混合溶解于DCM中，滴加碱；三氯化磷做底物溶解在DCM中，滴加式(III)化合物与碱的混合液；在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的醇与所述式(IV)化合物的摩尔比优选自1.1:1～2:1；进一步优选1.2:1；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的醇加料方式优选滴加；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的低温优选-80℃～5℃；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述的反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，当采用HPLC监测方法时，一般采用UV检测器，观测220nm波长，以面积归一化法计算峰面积百分比；通常以式(IV)化合物峰面积百分比不超过1.0％为反应终点；在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，反应优选包括以下后处理步骤：加入冰水，搅拌，分液，有机相加入饱和食盐水，搅拌，分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式(III)化合物；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤A中，所述后处理得到的式(III)化合物为非对映异构体混合物，直接用于下一步反应，和/或，通过组合溶剂重结晶进一步提纯后用于下一步反应；所述重结晶组合溶剂各自独立优选自甲苯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚或二氯甲烷；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的溶剂选自醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂或腈类溶剂的一种或多种；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶、DBU、DIPEA或叔丁醇钾的一种或多种；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的碱与所述式(II)化合物的摩尔比优选1:1～3:1；在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的过渡金属催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)、CuI、Cu(OAc)2、CuCl、CuBr、Mn(OAc)2或Co(OAc)2的一种或多种；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的过渡金属催化剂与式(II)化合物的摩尔百分比优选0.1％～20％；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的配体选自dppf、PPh3、PCy3、dppp、dppb、BINAP、Xantphos、dba或TMEDA的一种或多种；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的配体与式(II)化合物的摩尔百分比优选0.1％～20％；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的式(III)与式(II)化合物的摩尔比选自1:1～1:3；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的偶联反应温度优选自55℃～120℃；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的加料方式选自：式(II)与(III)混合物作为底物，催化条件下滴加可溶性有机碱方式；式(II)化合物与碱混合物作为底物，催化剂条件下快速倾入可溶性式(III)化合物方式或所有底物进行混合(式(II)、(III)混合物及碱、催化剂混合)；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的反应气体环境优选惰性气体；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述的偶联反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(II)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，当采用NMP作为反应溶剂时，所述的偶联反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，降至室温，通过离心过滤反应液，有机相倾入水中析出产品，用溶剂溶解；加入EDTA溶液洗涤；饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂得到式(I)化合物；溶解溶剂优选酯类溶剂或卤代烃类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷；
在制备式(I)和(I’)化合物的步骤B中，所述粗品的重结晶溶剂优选醚类溶剂、脂类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂的一种或多种组合。
2、本发明提供式(I-a)和(I’-a)化合物及其制备方法，
在溶剂中，在碱作用下和过渡金属及配体催化作用下，芳基或杂芳基卤化合物(II)与非对映异构体混合物(III-a和III’-a，由手性1,3-二醇按反应式(1)中步骤A制得)发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-a)和(I’-a)混合物，其中之一为主要产物，依手性碳原子构型和取代基的不同，主产物可达到95％以上(反应式(3))。在此反应中，主产物为来自较稳定椅式构象中磷原子上的氢在横键上的产物(I-a)；
Q的取代位置为内酯环上的3位或5位；
R、X、Ar如权利要求1所述；
m选自0～5的整数；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述溶剂选自醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂的一种或多种；所述的酰胺类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的溶剂与所述式(II)化合物的体积质量比优选3mL/g～50mL/g；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、DBU或DIPEA的一种或多种；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的碱与式(II)化合物的摩尔比优选1:1～3:1，进一步优选1.5:1～2:1；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的过渡金属催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)、CuCl、CuBr或Mn(OAc)2的一种或多种；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的过渡金属催化剂与式(II)化合物的摩尔百分比优选0.5％～20％；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的配体优选自dppf、PPh3、PCy3、BINAP、Xantphos或dba的一种或多种；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的配体与式(II)化合物的摩尔百分比优选0.5％～20％；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的偶联反应温度优选自55℃～120℃；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的加料方式优选自：式(II)化合物与式(III-a)、(III’-a)非对映异构体混合物作为底物，催化条件下滴加可溶性有机碱方式；式(II)化合物与碱混合物作为底物，催化剂条件下快速倾入式(III-a)、(III’-a)混合物方式或所有底物进行混合(式(II)化合物、式(III-a)、(III’-a)化合物、碱和催化剂混合)；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的反应气体环境优选惰性气体；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述的偶联反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(II)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点，反应时间优选10min～2h；
在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，采用NMP作为反应溶剂时，所述的偶联反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，降至室温，通过离心过滤反应液，有机相倾入水中析出产品，用溶剂溶解；加入EDTA溶液洗涤；饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂得到式(I)化合物；溶解溶剂优选酯类溶剂、卤代烃类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯，所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述EDTA溶液的质量浓度优选1g/100mL～10g/100mL；在制备式(I-a)和(I’-a)化合物中，所述粗品的重结晶溶剂优选醚类溶剂、脂类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂的一种或多种。
3、本发明提供一种式(I-a1)与(I’-a1)化合物及其制备方法，
包括如下步骤，
步骤A：在溶剂中，在碱作用下，手性二醇(IV-a)与三氯化磷在适当温度下发生取代反应，再向反应混合液中加入醇，反应完成后，经后处理得到式(III-a1和III’-a1)的不等比例的非对映异构体混合物(反应式(4))；
反应式4
步骤B：在溶剂中，在碱和过渡金属及配体催化作用下，芳基或杂芳基卤代物(II)与上述混合物(III-a1和III’-a1)发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-a1)和(I’-a1)，其中(I-a1)为主要产物，可达到95％以上(反应式(5))；
X如权利要求1所述；
Q选自
Ar选自
G选自Cl或OR’；
R'选自H、-C(O)-(C1-6烷基)、-PO(OR2)2或-CH2OPO(OR2)2；
R2各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基取代的烷基或芳基；
Z选自H、-CH2OP(OH)2、-CH2OP(OR3)(OR4)、烷基、杂烷基、氰基取代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、-CH2OCO-(C1-6烷基)、-CH2OCOO-(C1-6烷基)、环烷基烷基、杂环基烷基或卤代烷基；
R3、R4各自独立选自H、C1-6烷基、-CH2OCO-(C1-6烷基)、-CH2OCOO-(C1-6烷基)、芳基、杂芳基或卤代芳基；
在制备式(I-a1)和(I’-a1)化合物步骤A中；式(IV-a)化合物绝对构型为S；
在制备式(I-a1)和(I’-a1)化合物步骤B中；式(III-a)化合物与所述式(IV-a)化合物的摩尔比为1:1～1:2。
4、本发明提供一种式(I-x)化合物及其制备方法，
Z选自H或/>
路线3
包括下列步骤，
步骤A：在溶剂中，使3-溴-8-氨基喹啉与原甲酸三乙酯、麦氏酸反应得到式(VI)化合物(反应式(6))；
步骤B：在溶剂中，将式(VI)化合物加热脱羧环化，得到式(V)化合物(反应式(7))；
步骤C：在溶剂中，在碱作用下使式(V)化合物与二叔丁基氯甲基磷酸酯进行亲核取代反应，得到式(II-a1)化合物(反应式(8))；
步骤D：在溶剂中，在吡啶作用下，手性二醇(IV-a1)与三氯化磷在适当温度下发生取代反应，再向反应混合液中加入醇，反应完成后，经后处理得到式(III-a2和III’-a2)的不等比例的非对映异构体混合物(反应式(9))；
步骤E：在溶剂中，在碱和过渡金属及配体催化作用下，式(V)与上述混合物(III-a2和III’-a2)发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-b1)和(I’-b1)，其中式(I-b1)为主要产物，可达到95％以上(反应式(10))，可选择进一步重结晶纯化提升手性纯度；
步骤F：在溶剂中，在碱和过渡金属及配体催化作用下，芳基或杂芳基卤代物(II)与上述混合物(III-a2和III’-a2)发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-b2)和(I’-b2)，其中(I-b2)为主要产物，可达到95％以上(反应式(11))；
步骤G：在溶剂中加入酸，可选择加入碳正离子捕获剂，使上述混合物(I-b2和I’-b2)与酸发生水解反应得到磷原子构型保持的化合物式(I-c1)和(I’-c1)，其中(I-c1)为主要产物，主产物比例可达到95％以上(反应式(12))将反应混合液倾入不良溶剂中析出式(I-c1)和(I’-c1)混合物；可选择进一步重结晶纯化，干燥得到高手性纯度的式(I-c1)化合物(％d.e.>99.0％)；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，所述的溶剂优选自醇类溶剂，进一步优选乙醇；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，所述溶剂与3-溴-8-氨基喹啉的体积质量比优选自6mL/g～15mL/g；进一步优选10mL/g～14mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，所述3-溴-8-氨基喹啉与原甲酸三乙酯、麦氏酸的摩尔比优选自1:1:1～1:2:2，进一步优选1:1.4:1.4；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，所述的反应温度优选自40℃～80℃；进一步优选76℃～80℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，所述的缩合反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以3-溴-8-氨基喹啉消失(TLC监测方法)为反应终点；反应时间优选30min～3h；进一步优选2h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤A中，反应优选包括以下后处理步骤：降温，析晶，过滤，乙醇淋洗滤饼，烘料得到式(VI)化合物；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤B中，所述的溶剂优选醚类溶剂、酰胺类溶剂或卤代芳烃类溶剂中的一种或多种，进一步优选卤代芳烃类溶剂；所述的卤代芳烃类溶剂优选邻二氯苯；所述的醚类溶剂优选二苯醚；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤B中，所述的溶剂为二苯醚时，所述溶剂与式(VI)化合物的体积质量比优选5ml/g～20mL/g；进一步优选6mL/g；
所述溶剂为邻二氯苯时，所述溶剂与式(VI)化合物的体积质量比优选5ml/g～20mL/g；进一步优选5mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤B中，所述的溶剂为二苯醚时，所述反应温度优选230℃～250℃；进一步优选230℃～235℃；所述的溶剂为邻二氯苯时，所述反应温度优选170℃～180℃；进一步优选180℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤B中，所述的取代反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(VI)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点；所述的溶剂为二苯醚时，反应时间优选10min～2h，进一步优选20min；所述的溶剂为邻二氯苯时，反应时间优选10h～20h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤B中，所述的溶剂为二苯醚时，反应优选包括以下后处理步骤：降温，向反应混合物中滴加反溶剂，析晶，过滤，滤饼采用异丙醇与甲醇重结晶，热滤，滤液搅拌析晶，过滤得到式(V)化合物，所述的反溶剂优选醚类溶剂或烷烃类溶剂；醚类溶剂优选乙醚或甲基叔丁基醚；烷烃类溶剂优选石油醚(30～60)或正己烷；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述碱优选自碳酸钾或碳酸铯；进一步优选碳酸钾；在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的碱与所述式(V)化合物的摩尔比优选自1.5:1～2.5:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的二叔丁基氯甲基磷酸酯与所述式(V)化合物的摩尔比优选自1:1～1.5:1；进一步优选1.05：1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的反应溶剂优选自亚砜类溶剂或酰胺类溶剂；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的溶剂与所述式(V)化合物的体积质量比优选自5mL/g～12mL/g；进一步优选10mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的反应温度优选自25℃～50℃，进一步优选40℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，所述的取代反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(V)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点，反应时间优选10h～40h，进一步优选15h～30h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤C中，当采用DMF做溶剂时，反应优选包括以下后处理步骤：降至室温，过滤，滤饼用水打浆，滤液加入水析出固体，收集固体用乙醇打浆，过滤，收集滤饼得到式(II-a1)化合物；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述DCM与式(IV-a1)化合物的体积质量比优选自8mL/g～15mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的三氯化磷与式(IV-a1)化合物的摩尔比优选自1:1～1.1:1；进一步优选1:1～1.05:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述吡啶与所述式(IV-a1)化合物的摩尔比优选自2:1～3:1；进一步优选2:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的加料方式优选三氯化磷做底物，滴加式(IV-a1)化合物与吡啶的混合液；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的叔丁醇醇与所述式(IV-a1)化合物的摩尔比优选自1.1:1～1.6:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的醇加料方式优选滴加；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的低温优选-20℃～5℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，所述的反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，当采用HPLC监测方法时，一般采用UV检测器，观测220nm波长，以面积归一化法计算峰面积百分比；通常以式(IV-a1)化合物峰面积百分比不超过1.0％为反应终点；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤D中，反应优选包括以下后处理步骤：加入冰水，搅拌，分液，有机相加入饱和食盐水，搅拌，分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到不等比例的式(III-a1)和(III’-a1)非对映异构体混合物；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的溶剂选自酰胺类溶剂、醚类溶剂或芳烃类溶剂中的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的溶剂与所述式(V)化合物的体积质量比优选5mL/g～50mL/g；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、DBU或DIPEA的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的碱与所述式(V)化合物的摩尔比优选1:1～3:1；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的过渡金属催化剂优选醋酸钯或氯化钯；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的过渡金属催化剂与式(V)化合物的摩尔百分比优选0.5％～20％；所述的配体与式(V)化合物的摩尔百分比优选0.5％～20％；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的式(III-a1)和(III’-a1)非对映异构混合物中式(III-a1)化合物的含量(以HPLC紫外检测器220nm通道中峰面积百分比×混合物重量)与式(V)化合物的摩尔比优选1:1～1:1.5；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的偶联反应温度优选自55℃～120℃；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的反应气体环境优选惰性气体；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的偶联反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(V)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点，反应时间优选10min～2h；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述的偶联反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，降至室温，倾入水中析出，固体用DCM打浆，抽滤得粗品，滤饼可选重结晶进一步纯化；
在制备式(I-x)化合物的步骤E中，所述粗品的重结晶溶剂优选醚类溶剂、脂类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂的一种或多种组合；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的溶剂选自醚类溶剂、芳烃类溶剂、酰胺类溶剂或亚砜类溶剂的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的溶剂与所述式(II-a1)化合物的体积质量比优选5mL/g～10mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、DBU或DIPEA的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的碱与所述式(II-a1)化合物的摩尔比优选1:1～3:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的过渡金属催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)、CuCl、CuBr或Mn(OAc)2的一种或多种组合；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的过渡金属催化剂与式(II-a1)化合物的摩尔百分比优选1％～10％；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述配体选自dppf、PPh3、PCy3、BINAP、Xantphos或dba的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的配体与式(II-a1)化合物的摩尔百分比优选1％～10％；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的式(III-a1)和(III’-a1)非对映异构体混合物中(III-a1)含量(以HPLC紫外检测器220nm通道中峰面积百分比×混合物重量)与式(II-a1)化合物的摩尔比优选1:1～1:1.5；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的偶联反应温度优选自55℃～75℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的加料方式优选自：式(II-a1)化合物与式(III-b)化合物混合物作为底物，催化条件下滴加可溶性有机碱方式或式(II-a1)化合物、式(III-b)和(III’-b)混合物、碱和催化剂混合方式；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的反应气体环境优选惰性气体；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的偶联反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以式(II-a1)化合物消失(TLC监测方法)为反应终点，反应时间优选10min～2h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述的偶联反应优选包括以下后处理步骤：反应结束后，降至室温，通过离心过滤反应液，有机相倾入水中析出产品，用溶剂溶解；加入EDTA溶液洗涤；饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥后减压去除溶剂得到式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构体混合物；溶解溶剂优选酯类溶剂或卤代烃类溶剂；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述粗品的重结晶溶剂优选醚类溶剂、脂类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂的一种或多种；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的溶剂优选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种；当所述的酸为甲酸时，所述酸同时作为溶剂而不再加入其它溶剂；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，当采用非甲酸作为溶剂时，所述的溶剂与式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的体积质量比优选2mL/g～50mL/g；当采用甲酸作为溶剂时，所述的溶剂与式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的体积质量比优选1.5mL/g～10mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的酸作为亚磷酸酯的脱保护试剂，优选自甲酸或三氟乙酸；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的亚磷酸酯的脱保护试剂与所述的式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的摩尔比为2:1～40:1；当采用甲酸做亚磷酸酯的脱保护试剂时，所述的亚磷酸酯的脱保护试剂与所述的式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的摩尔比优选20:1～40:1；当采用三氟乙酸做亚磷酸酯的脱保护试剂时，所述的亚磷酸酯的脱保护试剂与所述的式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的摩尔比优选2:1～20:1；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的碳正离子捕获剂优选苯甲醚；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述脱保护反应温度优选25℃；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的脱保护反应进程可以采用本领域中常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，当采用HPLC监测方法时，选用UV检测器，270nm波长通道，以面积归一化法计算峰面积百分比；通常以式(I-b2)化合物峰面积百分比不超过1.0％且亚磷酸单酯脱保护中间体峰面积百分比不好过1.0％为反应终点；当选用甲酸作为亚磷酸酯的脱保护试剂时，反应时间优选1.5h～2h；当选用三氟乙酸作为亚磷酸酯的脱保护试剂时，反应时间优选1h～1.5h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤F中，所述不良溶剂优选自甲醇或乙腈；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，当采用非甲酸作为反应溶剂时，所述不良溶剂加入前采用减压蒸馏方式去除溶剂，所述不良溶剂与式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的体积/质量比优选10mL/g～15mL/g；当采用甲酸作为反应溶剂时，反应结束后，所述不良溶剂直接倾入反应液中，所述不良溶剂与式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构混合物的体积/质量比优选10mL/g～15mL/g；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的脱保护反应优选包括以下后处理步骤：抽滤，干燥；所述烘料方式优选减压真空干燥，所述干燥温度优选40℃，所述干燥时间优选8-12h；在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述式(I’-c1)与式(I-c1)的摩尔比例通常为5:95～3:97，所述摩尔比例计算方法根据HPLC紫外检测器中270nm波长通道，运用面积归一化法比较式(I’-c1)与式(I-c1)化合物的峰面积百分比；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的重结晶溶剂优选自甲酸、水、甲醇、丙酮或乙腈的一种或多种组合；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的水溶性有机溶剂优选乙腈、丙酮或甲醇；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述产品干燥方式优选真空干燥，干燥温度优选30℃～40℃，干燥时间优选8h～12h；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述的高手性纯度产品中式(I’-c1)与式(I’-c1)的摩尔比例通常为0.1:99.9～0.5:99.5，所述摩尔比例计算方法根据HPLC紫外检测器中270nm波长通道，运用面积归一化法比较式(I’-c1)化合物与式(I-c1)化合物的峰面积百分比；
在制备式(I-x)化合物的方法步骤G中，所述重结晶过程中产生的结晶母液可以循环利用。这样可以提高重结晶的回收率，重结晶母液回收的产品进一步通过多次重结晶可以达到符合原料药质量标准的纯度，提升产品收率。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中所述的密闭体系是指与周围环境只有能量交换没有物质交换的体系。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对苯发明实施例的进一步理解，构成本专利的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。
图1.化合物II-a1的单晶结构热椭球图；
图2.化合物I-b1的单晶结构热椭球图；
图3.化合物I-c1的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下面所描述的实施例，反应温度计量单位定为摄氏度。
试剂购买于商品供应商如西陇化工，上海吉至化工，国药集团，陕西瑞科，天津光复购买得到，使用时没有经过进一步纯化。
在实施例中使用了下列缩写：
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
EDTA 乙二胺四乙酸
PCl3 三氯化磷
DBDE 二苯醚
DMSO 二甲亚砜
Pyridine 吡啶
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
MeCN 乙腈
NMP N-甲基吡咯烷酮
i-PrOH 异丙醇
TFA 三氟乙酸
Acetone 丙酮
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯
甲烷络合物
K2CO3 碳酸钾
t-BuOH 叔丁醇
DMF N,N-二甲基甲酰胺
o-DCB 1,2-二氯苯
在说明书中，除非另有指明，化合物是以游离形式(非盐)得到的。
实施例1：化合物4的制备
向20000mL三口瓶中加入13000mL无水乙醇，机械搅拌下依次加入3-溴-8-氨基喹啉(1000g,4.50mol)，麦氏酸(908g，6.31mol)，原甲酸三乙酯(932g，6.29mol),将反应体系升温至回流，搅拌反应3小时，TLC监测反应完全。将反应体系降温至10℃，搅拌晶析2小时，过滤，滤饼用500mL冰无水乙醇淋洗,湿品于70℃鼓风干燥8h得1410g,化合物VI，淡黄色固体，摩尔收率82.8％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.71(d,J＝14.4Hz,1H),8.84-9.02(m,2H),8.37(s,1H),7.52-7.74(m,3H),1.79(s,6H)。
反应浓度、原料投料量、反应温度优化见下表1：
表1
实施例2：化合物5的制备
/>
向20L四口瓶中，加入二苯醚12000mL，安装常压蒸馏装置，通入氮气吹扫反应体系，机械搅拌下加入化合物VI(1500g，4.00mol)，将反应体系升温，缓慢将反应梯度升温缓冲至240℃，在此温度下保温反应45分钟，TLC监测反应结束。将反应体系降温至室温，搅拌下将反应液倾入70L石油醚中，晶桨于20℃晶析2小时，抽滤，滤饼用500mL石油醚淋洗，所得粗品加入甲醇15L和15L异丙醇，加入50g活性炭，升温至回流，脱色30分钟，趁热抽滤，滤液降温至15℃搅拌晶析2小时，减压过滤，滤饼用冰乙醇200mL淋洗，70℃烘料8h得718.5g黄色固体结晶(化合物V)，收率66％，HPLC纯度99.6％。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.43(d,J＝4.8Hz,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.2,6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H)。
由式(VI)化合物制备式(V)化合物的反应条件优化见表：
反应溶剂、浓度及反应温度的优化见表2：
表2
实施例3：式(V)化合物的制备方法二
向反应釜中加入二氯苯20L，倾入化合物VI(1700g，4.52mol)，氮气吹扫体系，缓慢升温回流至内温180℃，保温搅拌反应16h，TLC监测无原料剩余，反应终止；降至室温，析晶2h，抽滤，滤饼用邻二氯苯淋洗、THF淋洗，所得固体于70℃鼓风干燥12h，所得粗品加入14L乙腈和28L异丙醇混合溶液，加入50g活性炭，加热至回流脱色30min，趁热过滤，滤液减压浓缩近干，抽滤，滤饼用乙腈淋洗，70℃鼓风干燥12h，得到淡黄色固体粉末830g(化合物V)，收率67％，HPLC纯度：99.2％。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.43(d,J＝4.8Hz,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.2,6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H)。
实施例4：化合物II-a1的制备方法一，
向50L双层玻璃反应釜中加入DMF(30.0L)，加入化合物V(3.00kg，10.95mol)，搅拌10min后，加入K2CO3(3.0kg，2.17mol)，反应液升温至40℃，搅拌下加入的氯甲基磷酸二叔丁酯(4.0kg，15.50mol)，氮气保护下，稳定控温40℃左右反应40小时，HPLC监测反应结束，搅拌下将反应液倾入300L水中，搅拌下析晶0.5小时，过滤的湿品，于55℃烘干后，得粗品重3.96kg,粗品加入15L乙醇搅拌打浆1小时，过滤，55℃烘料，得精品3.734kg(化合物II-a1)，摩尔收率68％。
碱种类、当量及溶剂种类、浓度的优化见表3：
/>
表3
实施例5：化合物II-a1制备方法二
向2L三颈瓶中加入DMF 750mL，机械搅拌下依次加入化合物V(140g，0.51mol)，DBU(155g，1.02mol)，将反应液升温至40℃，取二叔丁基氯甲基磷酸酯(263g，1.02mol)溶于375ml DMF中，机械搅拌下滴加入反应体系中，40℃反应10h；TLC监测反应完全。两批投料量相同的平行批次合批倾入10.0L水中，搅拌1h析晶，过滤，滤饼用500ml乙醇在15℃下打浆1h，过滤，滤饼再次用500ml乙醇打浆1h，抽滤，湿品于40℃真空干燥得到黄色固体粉末230g(化合物II-a1)，摩尔收率：45％。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝11.6Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),1.21(s,1H)。
实施例6：化合物III-a2和III’-a2的制备
氮气吹扫30L双层玻璃反应釜5min，加入4L DCM，低温冷却液循环泵降温-20℃，加入PCl3(558.6g，4.07mol)；取(S)-1-(3-氯苯基)丙基-1,3-二醇(IV-a1，721.4g，3.87mol)，Pyridine(612g，7.74mol)溶解于2LDCM中，机械搅拌下，维持内温-20℃，快速滴加混合溶液，滴毕继续搅拌1h，取叔丁醇(458.0g，4.64mol)溶解于2LDCM中，机械搅拌下，维持内温-20℃，滴加叔丁醇的DCM溶液，滴毕继续搅拌1h，HPLC监测反应结束；向反应液中倾入10L冰水，搅拌分液，有机相再用8L饱和食盐水洗涤，搅拌分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，DCM回收套用；得到无色透明油状物818g(化合物III-a2和III’-a2非对映异构体混合物)，收率91％；HPLC纯度：化合物III’-a2与化合物III-a2在220nm紫外波长下的峰面积百分比为：21.4％，67.1％。
实施例7：化合物III-a2与III’-a2的纯化
取化合物III-a2与III’-a2非对映异构体混合物粗品195g(化合物III-a2 HPLC纯度：67％)，加入3.5L甲苯溶解，于-20℃搅拌下，逐步滴加正己烷6.2L，有油状物析出于釜底；搅拌30min，静置30min；上清液减压浓缩得到56g无色透明油状物(化合物III-a2 HPLC纯度：82％，在220nm紫外波长下的峰面积百分比计)
实施例7：化合物I-b2和I’-b2的合成：
于10L玻璃夹套反应釜内，加入化合物II-a1(606g，1.22mol)，K2CO3(337g，2.44mol)，氩气保护下；取化合物III-a2和III’-a2非对映异构体混合物(426g，1.82mol，纯度67.4％，以化合物III-a2在HPLC 220nm紫外波长下的峰面积百分比计)，溶解于600mlNMP中，倾入恒压滴液漏斗备用；氩气保护下加入催化剂Pd(dppf)Cl2·DCM(50g，0.061mol)，搅拌下快速将恒压漏斗内的化合物III-a2和III’-a2混合物的NMP溶液倾入反应体系，待内温70℃，反应1h，TLC监测反应完成；将反应液降温至30℃，抽滤，滤液倾入36.3L 5％EDTA钙钠盐溶液中析晶，弃上清，釜内固体用3.6LNMP溶解后倾入36.3L 5％EDTA钙钠盐溶液中再次析晶，弃上清，使用EA 3.6L溶解，加入1.3L 5％EDTA钙钠盐溶液洗涤一次，有机相用1.3L饱和食盐水洗涤一次，静置分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至黄色固体发泡，得792g黄色发泡固体，收率100％；HPLC纯度(88.3％，以化合物I-b2在270nm波长下的峰面积百分比计，化合物I’-b2在270nm波长下的峰面积百分比为3.4％，d.e.％＝92.6％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.35(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),9.15(dd,J＝15.6,2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝16.8,8.4Hz,2H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.41-7.50(m,3H),6.96-7.15(m,2H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(d,J＝11.2Hz,1H),4.75-4.89(m,1H),4.50-4.67(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.28(d,J＝14.8Hz,1H),1.18(d,J＝8.0Hz,18H)。
反应条件优化见表4：
表4
实施例8：化合物I-b1和I’-b1的合成：
取化合物V(20g，73mmol)，碳酸钾(20g，146mmol)与100ml NMP于250mL四口瓶中混合，取化合物III-a2和III’-a2非对映异构体混合物(37.5g，108mmol，纯度66.5％，以化合物III-a2在HPLC 220nm紫外波长下的峰面积百分比计)100ml茄形瓶内，加入20ml NMP震荡溶解，倾入恒压滴液漏斗内备用，Ar保护下，从侧口加入预分装的催化剂Pd(dppf)Cl2·DCM(5.9g，7mmol)，一次性加入环内酯的NMP溶液，将反应体系油浴加热70℃，30min TLC监测示反应完全；
将反应体系降温至30℃，静置5min，上层液体倾入盛有420ml 2％亚硫酸氢钠溶液中析出，析出固体用150ml DCM溶解，机械搅拌下向体系快速滴加60ml 1M盐酸溶液，有大量固体析出，抽滤，滤饼用DCM 50ml洗涤，室温真空干燥10h，称重27.3g，加入120ml DCM机械搅拌600RPM*8h，抽滤，得到黄色固体21.2g，加入甲醇500ml，电热套加热至回流，热过滤，滤液室温放置2h，转入4℃冰箱冷藏析晶16h，抽滤，滤饼用20ml MeOH洗涤，室温真空干燥2h得到淡黄色固体11.9g，收率：38％；HPLC纯度(98.98％，以化合物I-b1在270nm波长下的峰面积百分比计，化合物I’-b1在270nm波长下的峰面积百分比为0.12％，％d.e.＝99.7％)；
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.53(d,J＝5.6Hz,1H),9.34(d,J＝4.8Hz,1H),9.15(d,J＝15.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(t,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.49-7.41(m,3H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.96(d,J＝11.2Hz,1H),4.82(t,J＝12.0Hz,1H),4.60(ddd,J＝20.0Hz、11.2Hz、3.2Hz，1H),2.70-2.55(m,1H),2.30(t,J＝14.0Hz,1H)。
实施例9：化合物I-c1和I’-c1的合成方法一
取化合物I-b2和I’-b2非对映异构体混合物688g(化合物I-b2 HPLC纯度90.5％，以270nm波长下的峰面积百分比计)于5L三颈瓶内，加入0.69L无水甲酸，机械搅拌下溶解，加入344g苯甲醚，机械搅拌下室温反应3h，HPLC监测反应完全；将混合溶液转移至20L四口瓶内，机械搅拌下向其中倾入10.32L无水甲醇，室温下机械搅拌3h；减压抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤，真空干燥12h后称重232.4g，粗品收率：45％，HPLC纯度(92.8％，以化合物I-c1在270nm波长下的峰面积百分比计，化合物I’-c1在270nm波长下的峰面积百分比为2.7％，d.e.％＝94.3％)
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.34-9.41(m,1H),9.08-9.19(m,1H),8.36-8.44(m,1H),8.09-8.23(m,2H),7.53-7.62(m,1H),7.40-7.51(m,3H),6.86-7.10(m,2H),6.39-6.46(m,1H),5.89-5.99(m,1H),4.75-4.86(m,1H),4.51-4.68(m,1H),3.17(s,1H),2.55-2.64(m,1H),2.21-2.31(m,1H)。
实施例10：化合物I-c1和I’-c1的合成方法二
取化合物I-b2和I’-b2非对映异构体混合物139g(化合物I-b2 HPLC纯度86％，以在270nm下峰面积百分比计，化合物I’-b2在270nm下峰面积百分比：1.5％，d.e.％＝96.5％)于圆底烧瓶中，机械搅下加入1.40L DCM倾入反应瓶内，取苯甲醚116ml倾入反应瓶，取TFA 143ml倾入反应瓶，室温机械搅拌反应60min，TLC监测反应完全；
将反应液转移至2L圆底烧瓶，减压浓缩去除DCM和部分TFA，浓缩液转移至2L三口瓶中，室温机械搅拌下通过加料漏斗一次性加入1.4L无水甲醇，室温机械搅拌3.5h，减压抽滤，滤饼用无水甲醇冲洗，滤饼加入700ml甲醇打浆1h，静置30min，抽滤，滤饼室温真空干燥10h，得到63g淡黄色固体，粗品收率：64％；HPLC纯度(97.1％，以化合物I-c1在270nm波长下的峰面积百分比计，化合物I’-c1在270nm波长下的峰面积百分比为1.7％，d.e.％＝96.5％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ9.34-9.41(m,1H),9.08-9.19(m,1H),8.36-8.44(m,1H),8.09-8.23(m,2H),7.53-7.62(m,1H),7.40-7.51(m,3H),6.86-7.10(m,2H),6.39-6.46(m,1H),5.89-5.99(m,1H),4.75-4.86(m,1H),4.51-4.68(m,1H),3.17(s,1H),2.55-2.64(m,1H),2.21-2.31(m,1H)。
实施例11：化合物II-a1的单晶X-射线结晶学测量
化合物II-a1的单晶X-射线晶体结构(见附图1)。化合物II-a1的晶体结构产生单斜晶架群P21，晶胞参数：α＝γ＝90°，β＝101.359(3)°，晶胞体积/>晶胞内分子数Z＝4，单位化学计量式为C21H26BrN2O5P，相对分子质量为496.31，理论密度为1.478g/cm3。
在Rigaku Synergy CCD区域检测器上收集X-射线强度数据，其使用温度为99.99(10)K的Cu-Kα辐射在8.218°≤2θ≤144.534°，-7≤h≤15，-27≤k≤25，-15≤l≤11的范围内测量总共13936个反射，从而产生4128个独特反射角(Rint＝0.0581)。结构可靠因子S＝2.029。
结构通过直接法进行解析。基于F2使用SHELXL-2014通过全矩阵最小二乘法修正。在修正过程使用全反射。加权方案使用w＝l/[σ2(Fo 2)+0.2000P2]，其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3。非-氢原子各向异性修正，氢原子使用“波束”模型进行修正，修正集中至R1＝0.1187(I≥2σ(I)),wR2＝0.3932；GOF＝2.017。两个最显著峰在最终差异Fourier中是+6.81和/>
实施例12：化合物I-b1的单晶X-射线结晶学测量
化合物I-b1的单晶X-射线晶体结构(见附图2)。化合物I-b1的晶体结构产生单斜晶架群P212121，晶胞参数：α＝β＝γ＝90°，晶胞体积/>晶胞内分子数Z＝4，单位化学计量式为C21H16ClN2O3P，相对分子质量为426.05，理论密度为1.749g/cm3。
在Siemens R3m单晶衍射仪上收集X-射线强度数据，其测试温度为298(2)K的Mo-Kα辐射 在3.408°≤2θ≤52.778°，-8≤h≤8，-19≤k≤15，-24≤l≤20的范围内测量总共11806个反射，从而产生4227个独特反射角(Rint＝0.0295)。结构可靠因子S＝1.931。
结构通过直接法进行解析。基于F2使用SHELXL-2014通过全矩阵最小二乘法修正。在修正过程使用全反射。加权方案使用w＝l/[σ2(Fo 2)+0.2000P2]，其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3。非-氢原子各向异性修正，氢原子使用“波束”模型进行修正，修正集中至R1＝0.137(I≥2σ(I)),wR2＝0.387；GOF＝1.931。Flack绝对结构参数修正至0.08(3),因此对应(2R,4S)的立体化学。
实施例13：通过HPLC法测定化合物I-c1纯度
HPLC条件：
在上述HPLC条件下，化合物I-c1测得纯度99.01％(见附图3)。

Claims (1)

1.式(I-x)化合物的制备方法：
Z选自H、合成方法包括下列步骤，
步骤A：在溶剂中，3-溴-8-氨基喹啉与原甲酸三乙酯、麦氏酸发生反应得到式(VI)化合物(反应式(6))；
步骤B：在溶剂中，将式(VI)化合物加热脱羧环化，得到式(V)化合物(反应式(7))；
步骤C：在溶剂中，在碱作用下，式(V)化合物与二叔丁基氯甲基磷酸酯发生亲核取代反应，得到式(II-a1)化合物(反应式(8))；
步骤D：在溶剂中，在吡啶作用下，手性二醇(IV-a1)与三氯化磷在适当温度下发生取代反应，再向反应混合液中加入醇，反应完成后，经后处理得到式III-a2和式III’-a2的不等比例的非对映异构体混合物(反应式(9))；
步骤E：在溶剂中，在碱和过渡金属催化剂催化作用下，式(V)与式非等比的III-a2和III’-a2混合物发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-b1)和(I’-b1)，其中式(I-b1)为主要产物，主产物比例可达到95％以上(反应式(10))，可选择进一步重结晶纯化提升手性纯度；
步骤F：在溶剂中，在碱和过渡金属催化剂催化作用下，式(II-a1)化合物与非等比的III-a2和III’-a2混合物发生偶联反应，得到磷原子构型保持的化合物式(I-b2)和(I’-b2)非对映异构体混合物，其中(I-b2)为主要产物，主产物比例可达到95％以上(反应式(11))；
步骤G：在溶剂中加入酸，使式I-b2和式I’-b2的混合物与酸发生水解反应得到磷原子构型保持的化合物式(I-c1)和(I’-c1)非对映异构体混合物，其中(I-c1)为主要产物，主产物比例可达到95％以上(反应式12)将反应混合液倾入不良溶剂中析出式(I-c1)和(I’-c1)混合物；可选择进一步重结晶纯化，干燥得到高手性纯度的式(I-c1)化合物,％d.e.可达到99.0％以上；
所述的式(I-x)化合物制备方法，其特征在于，
步骤A所述原甲酸三乙酯与3-溴-8-氨基喹啉的摩尔比为1:1～1.5:1；所述麦氏酸与3-溴-8-氨基喹啉的摩尔比为1:1～1.5:1；
步骤B所述溶剂选自二苯醚、二氯苯或酰胺类溶剂的一种或多种；
反应温度为160～260℃；
步骤C所述碱选自碳酸钾或DBU的一种或多种；
步骤C所述的碱与所述式(V)化合物的摩尔比为1:1～3:1；
步骤C所述的反应溶剂选自DMF；
步骤C所述氯甲基磷酸二叔丁酯与所述式(V)化合物的摩尔比为1:1～3:1；所述的亲核取代反应温度为0℃～60℃；
步骤D所述溶剂选自醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂或芳烃类溶剂的一种或多种；
步骤D所述三氯化磷与式(IV-a1)化合物的摩尔比为1:1～1.5:1；
步骤D所述吡啶与式(IV-a1)化合物的摩尔比为1:1～3:1；
步骤D所述醇选自C1-6烷基醇；
步骤D所述醇与式(IV-a1)化合物的摩尔比为1:1～2:1；
步骤D所述的适当温度为-80℃～5℃；
步骤E所述的溶剂选自NMP、DME；
步骤E所述的溶剂与所述式(V)化合物的体积质量比选自5mL/g～50mL/g；
步骤E所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的一种或多种；
步骤E所述的过渡金属催化剂选自Pd(dppf)Cl2·DCM；
步骤E所述的过渡金属催化剂与式(V)化合物的摩尔百分比选自0.5％～20％；
步骤E所述的配体与式(V)化合物的摩尔百分比选自0.5％～20％；
步骤E所述的偶联反应温度选自55℃～120℃；
步骤E所述的偶联反应包括以下后处理步骤：反应结束后，降至室温，倾入水中析出，固体用DCM打浆，抽滤得粗品，滤饼可选重结晶进一步纯化；所述粗品的重结晶溶剂选自醚类溶剂、脂类溶剂、卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂或醇类溶剂的一种或多种组合；
步骤F所述的式(III-a2)和(III’-a2)非对映异构混合物中式(III-a2)化合物与所述式(II-a1)化合物的摩尔比为1:1～1:2；
步骤F所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的一种或多种；
步骤F所述的碱与所述化合物(II-a1)的摩尔比为1:1～2:1；
步骤F所述过渡金属催化剂选自Pd(dppf)Cl2·DCM；
步骤F所述过渡金属催化剂与所述化合物(II-a1)的摩尔比为1:100～1:10；
步骤F所述溶剂选自NMP、DME；
步骤F所述的偶联反应温度为55℃～75℃；
步骤G所述的溶剂选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或多种；
步骤G所述的酸作为脱保护试剂，选自甲酸、三氟乙酸或盐酸的一种或多种；
步骤G当采用甲酸做亚磷酸酯的脱保护试剂时，不再添加其他溶剂，甲酸与所述的式(I-b2)化合物的摩尔比为20:1～50:1；
步骤G反应温度为25℃～40℃；
步骤G所述不良溶剂选自腈类溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中的一种或多种；
步骤G所述重结晶溶剂选自水、甲酸、腈类溶剂或醇类溶剂的两种或多种；
步骤G所述重结晶温度为25℃～40℃。
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