KR20220142388A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 사용될 수 있는 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 5]
[화학식 5]
Description
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 합성을 위한 신규한 제조방법에 관한 것이다.
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)는 세포 내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘린(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생 (morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경 세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
최근의 많은 연구에서는, 이들 수용체를 통한 S1P 신호전달과정이 염증반응과 수복(repair) 과정을 포함한 다발성 경화증과 관계된 일련의 반응에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 밝히고 있으며, 실제로 비선택적인 S1P1 효능제가 최근 다발성 경화증 치료제로 승인 받았다. S1P 수용체들은 다발성 경화증 유발과 관계된 많은 세포에서 동일하게 널리 발현되는데, 특히 S1P1 수용체는 면역체계에 있어 매우 중요한 역할을 하고 있다. S1P1 수용체는 T세포 및 B세포와 같은 림프구(lymphocyte) 표면에서 주로 발현되며, S1P와 반응하여 림프구의 재순환에 관여하게 된다. 정상 상태에서 S1P 농도는 림프양 조직(lymphoid tissue) 보다 체액에서 더 높기 때문에 림프구는 S1P 농도차에 따라 림프양 조직으로부터 떠나 원심성 림프(efferent lymph)를 따라 순환하게 된다. 그러나, S1P1 효능제에 의해서 림프구의 S1P1 수용체가 하향-조절(down-regulation)되면 림프양 조직으로부터 림프구의 이탈(egress)이 일어나지 않게 되고, 결국 CNS로 염증과 조직 손상을 일으키는 자가공격성(autoaggressive) 림프구의 침윤이 감소하게 되어 다발성 경화증에 치료 효과가 나타나게 된다. 경구용 다발성 경화증 치료제로 허가 받은 비선택적인 S1P1 효능제인 핀골리모드(fingolimod)의 경우, S1P1 수용체에 결합하여 활성화되면 역설적으로 수용체가 림프구 표면으로부터 내재화(internalization) 또는 분해(degradation)되어 기능적인 S1P1 길항(antagonism)으로 작용하게 된다.
이러한 S1P 수용체 효능제와 관련하여, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0104376호에서는 S1P 수용체 효능제로서 효과적인 하기 화학식 1의 신규 화합물을 개시하고 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 C 또는 N 이고,
R1은 H 또는 치환될 수 있는 알킬이고,
R2는 H, 치환될 수 있는 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
W는 C, N, C-알콕시, C-할로겐 또는 C-CN 이고,
Q는 CH2O 또는 
이고,
S는 하기의 잔기로부터 선택된다:
상기 구조식에서
m, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
R3 내지 R10은 각각 H, 알킬, 할로겐, 할로게노 알킬 또는 알콕시 알킬이고,
R11은 H, 
이고,
R12는 OH, NH2, 
또는 
이다.
상기 문헌의 구체적인 예시에 있어서, 다음의 반응식 1로 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 것을 개시하고 있다(반응식 1에서 "SG35"는 "1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드"를 일컫는다).
[반응식 1]
상기 반응식 1에서 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드로부터 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 제조하는 공정에서 중간 생성물인 "1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터"은 끈적거리는 오일(sticky oil)의 성상을 가지고 있어서 반응 완료 후 별도의 정제 공정을 거치지 않고 조질의 상태(crude)로 후속 공정이 수행되었다.
하지만 후속 API 공정에서 반응 순도 및 최종 API의 순도 개선을 위해서는 상기 중간 생성물인 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터의 정제가 필요해졌다. 특히, N2 이성질체 등의 불순물들은 제거가 쉽지 않았기 때문에 중간 생성물의 정제가 반드시 필요한 실정이다.
이에 본 발명의 목적은 우수한 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 사용될 수 있는 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 높은 수율 및 높은 순도로 생산하기에 적합한 신규한 방법을 제공하는 것에 있다.
[화학식 5]
상기 화학식 5에 있어서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
X는 C 또는 N이고,
Y는 N, O 또는 S이고,
m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다.
위와 같은 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 다음의 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 제공한다:
1) 환원 조건에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
2) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 내지 화학식 5에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
R6는 치환 또는 비치환 알킬이고,
X는 C 또는 N이고,
Y는 N, O 또는 S이고,
m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다.
상기 '알킬'이 치환된 알킬인 경우 치환기는 하나 이상일 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알킬옥시, 옥소, 비치환 설포닐 및 알킬로 치환된 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식의 R1은 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 수소, C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소, 또는 C1-C6의 치환 또는 비치환 알킬일 수 있으며, 상기 R5는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 또한, 상기 R6는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고, R2는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I)일 수 있다. 상기 R3 및 R4는 각각 수소일 수 있으며, 상기 R5는 Cl일 수 있다. 또한, 상기 R6는 에틸기일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 Y는 N 또는 O일 수 있고, m > 0, n > 0 및 m + n = 3 또는 4일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 Y는 N일 수 있고, m 및 n은 각각 2일 수 있다.
본 발명에 있어서, '화합물 또는 이의 염'을 지칭함에 있어서 상기 용어 '이의 염'은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 화학식 4의 화합물의 염 및 화학식 5의 화합물의 염은 각각 화학식 4의 화합물의 염산염 및 화학식 5의 화합물의 염산염일 수 있다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 1) 단계에서는 환원 조건에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조한다.
환원 조건에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물이 혼합되면 화학식 2의 카르보닐(C=O) 작용기의 탄소 위치에서 화학식 3의 화합물의 Y로 표시되는 헤테로 원자와의 결합이 형성되고, 카르보닐 작용기가 환원되어 화학식 4의 화합물이 제조될 수 있으나, 본 발명의 기전이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 환원제의 존재 하에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물이 반응하여 화학식 4의 화합물을 제조한다.
상기 환원제는 예를 들어 소듐트리아세트옥시보로하이드로라이드(NaBH(OAc)3), 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 중에서 선택되는 적어도 하나 이상을 사용하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 화학식 3의 화합물과 환원제는 반응의 효율의 측면에서 1:5 내지 5:1의 당량비로 사용하는 것일 수 있다. 예를 들어, 1:4 내지 4:1, 1:3 내지 3:1, 1:2 내지 2:1의 당량비로 사용하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구체예에 있어서, 화학식 3의 화합물과 NaBH(OAc)3는 1.5~1.8:1.5~1.8의 당량비로 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 단계 1)에서 화학식 4의 화합물의 수득 조건에 따라서 화학식 4의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 수득될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 단계 1)에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 반응을 종결한 후 결정화를 통해 화학식 4의 화합물의 염산염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 단계 1)에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 반응에 의해 제조되는 조질의(crude) 화학식 4의 화합물은 끈적거리는 오일의 성상을 나타낼 수 있으므로, 상기 반응을 종결한 후 결정화하는 단계를 더 포함하여 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 조질의 화학식 4의 화합물은 산성 조건에서 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건은 예를 들어 pH 3.0 이하의 조건, 구체적으로 화학식 3의 화합물 함유 용액의 pH가 1.0 내지 3.0이 되도록 산 화합물을 투입하여 결정화하는 것일 수 있다.
상기 산성 조건의 형성을 위해 사용되는 산 화합물은 상기 화학식 4의 화합물의 구조 및 물성을 해치지 않는 범위 내에서 공지의 산 화합물을 사용할 수 있는 것이며, 상기 산 화합물의 종류에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물 함유 조질의 반응 생성물에 염산(HCl)을 투입하여 결정화를 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 염산은 1N 내지 8N의 농도의 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 염산은 3N 내지 6N의 농도의 것을 사용할 수 있다. 상기 염산의 농도가 너무 높으면 결정화 시 물의 사용량이 부족하여 B complex의 제거율이 불량하여 여과가 진행되지 않는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물 함유 조질의 반응 생성물에 산 화합물을 여러 차례 나누어 투입하는 것일 수 있다. 결정화에 필요한 산 화합물을 일시에 적가한 후 결정화를 수행할 수도 있으나, 결정화에 필요한 산 화합물의 일부를 적가한 후 일정 시간 동안의 초기 결정 성장을 유도한 후 잔여의 산 화합물을 적가하여 수득되는 화학식 4의 화합물의 수율, 순도 및 여과성을 개선하는 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물 함유 조질의 반응 생성물에 3 당량의 염산을 투입하여 초기 결정 성장을 유도한 후 1 당량의 염산을 추가로 투입하고 여과하여 화학식 4의 화합물의 염산염 결정을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화는 이에 제한되는 것은 아니나, 수득되는 결정의 순도, 수율 및 여과성을 고려하여 30℃ 이하의 온도, 예컨대 0℃ 이상 30℃ 이하의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화는 반-용매법에 따라 수행하는 것일 수 있다.
상기 반-용매법에 따른 결정화를 위한 용매는 물; 메틸터셔러리부틸에테르(MTBE), 에틸아세테이트(EA), 디클로로메탄(DCM) 등과 같은 극성 유기 용매; 및 n-헥산 등과 같은 비극성 유기 용매로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 에테르계 단일 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '단일 용매'는 화학식 4의 화합물의 결정화를 위해 1종의 용매만을 첨가하는 것을 나타낸다. 이때 화학식 4의 화합물의 제조를 위한 반응 후 반응 용매를 증류하지 않고 결정화를 수행함으로써 반응기에 반응 용매가 잔류한 채로 결정화를 위해 1종의 용매를 추가하는 경우는 상기 '단일 용매'로부터 배제되지 않음은 통상의 기술자에게 자명하다.
또한, 상기 1종의 용매를 추가할 때 결정화 수율에 실질적으로 영향을 미치지 않는 수준의 미량의 이종의 용매가 포함되는 것 또한 단일 용매로부터 배제되는 것은 아니다. 예컨대, 결정화를 위해 추가한 총 용매의 부피를 기준으로 5 부피% 이하, 4 부피% 이하, 3 부피% 이하, 2 부피 % 이하, 1 부피 % 이하, 0.5 부피% 이하, 또는 0 부피%(즉, 전혀 포함되지 않음)의 함량으로 이종의 용매가 포함되는 것도 단일 용매의 사용으로 볼 수 있다.
상기 에테르계 용매는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 디이소아밀에테르, 에틸메틸에테르, 메틸프로필에테르, 메틸부틸에테르, 에틸프로필에테르 등의 디알킬에테르계 용매; 디페닐에테르, 아니솔 등의 아릴알릴에테르계 용매; 또는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등의 환형 에테르계 용매 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 에테르계 단일 용매는 메틸 터셔리부틸 에테르(methyl tert-butyl ether, MTBE)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 결정화에 필요한 양만큼 추가하여 결정화를 수행할 수 있으며, 용매의 사용량에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 결정화를 위한 용매는 결정화 수율, 공정 시간 및 공정 비용을 고려하여 대상의 용액의 4배 내지 10배의 양으로 사용하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구체예에 따르면, 조질의 화학식 4의 화합물 함유 반응 생성물에 6배 내지 8배, 구체적으로 8배의 MTBE를 추가하여 결정화를 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 2) 단계에서는 상기에서 수득된 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제조한다.
2) 단계에서 상기 화학식 4의 화합물은 상기 1) 단계에서 반응 후 정제 및 결정화 단계 없이 조질의 반응 생성물을 그대로 사용하거나, 정제 및/또는 결정화하여 사용할 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 1) 단계에서 결정화를 통해 수득되는 화학식 4의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대 화학식 4의 화합물의 염산염을 2) 단계의 반응물로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 염기의 존재 하에서 물, 알코올계 용매 또는 이들의 혼합 용매와 반응시켜서 에스테르기를 카르복실산기로 전환하는 것일 수 있다.
상기 카르복실산기로의 전환 반응을 위해 사용할 수 있는 알코올계 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올, n-부탄올, iso-부탄올, sec-부탄올, 및 tert-부탄올 중에서 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환 반응에 메탄올을 사용하는 경우, 후속 API 공정 시 잔류되는 메탄올에 의해 메틸 에스테르형의 불순물이 생성될 수 있으며, 이에 따라 에탄올을 사용하여 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환을 위한 반응 용매로서 에탄올을 이용하는 경우 에탄올을 단독으로 이용할 수 있으며, 이에 따라 메탄올을 이용하는 경우 함께 사용되는 THF 또한 함께 사용하지 않아 THF 제거 공정을 생략함으로써 공정을 단순화할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 카르복실기로의 전환 반응을 위해 사용할 수 있는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화바륨 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 염기는 수용액 상태로 이용하거나, 또는 고체 상태로 이용하는 것일 수 있다. 상기 고체 상태의 염기를 이용하는 경우 원료 보관 및 사용의 용이성의 측면에서 우수한 효과가 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, NaOH의 존재 하에서 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 에탄올을 혼합하고 40 내지 60℃의 온도에서 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 생성물의 순도의 측면에서 염기 3 내지 5 당량 및 용매 5 내지 7 당량의 사용량으로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 2) 단계에서 수득되는 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정화 단계는 1회 이상 수행하여 생성물의 수율 및 순도를 우수하게 개선할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화 단계를 3회 이상 반복하는 경우 대량 생산 시 오히려 불순물의 함량이 증가하는 문제가 있을 수 있으며, 상기 재결정화 단계는 1회 또는 2회 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계를 2회 수행하며, 1회 및 2회의 재결정화 시 서로 동일한 용매를 이용하여 수행하는 것일 수 있다.
상기 재결정화를 위한 용매는 예를 들어 물; 메틸터셔러리부틸에테르(MTBE), 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로필알코올(IPA), 에틸아세테이트(EA), 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF) 등과 같은 극성 유기 용매; 및 n-헥산, 자일렌(xylene) 등과 같은 비극성 유기 용매로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 첨가하여 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 DCM과 EtOAc의 혼합 용매를 이용하여 1회 또는 2회 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 재결정화하는 단계는 Xylene, THF/H2O, DCM/IPA 또는 DCM-MTBE(반-용매)를 이용하여 2회 수행하는 것일 수 있다.
본 발명에 따라 제조되는 화합물 또는 이의 염은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로 이용될 수 있으나, 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 용도 이외에 다른 용도로도 사용될 수 있는 것이며, 본 발명의 용도가 스핑고신-1-인산 수용체 효능제에만 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법을 이용하면 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 높은 수율 및 순도로 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
제조예 1-1. 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester)의 합성
1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(1H-Indazole-5-carboxylic acid methyl ester) (6.2 kg, 35.19 mol), N-클로로숙신이미드(NCS, 5.64 kg, 42.2 mol), 디메틸포름아마이드(DMF, 31.0 ml, 5 fold)를 반응기에 투입 후, 반응 혼합물의 내부 온도를 75℃로 승온하여 1.5 시간 반응하였다.
HPLC로 반응 이온쌍 크로마토그래피(IPC)를 진행하고 반응이 완료되어 (1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르:N/D) 외부 온도를 0℃로 설정하여 60분간 냉각을 진행하였다. 반응기 내부온도를 50℃로 유지하면서 K2CO3(10.7 kg, 77.4 mol)와 2-아이오도프로판(iodopropane, 8.98 kg, 52.8 mol)을 첨가하여 60℃에서 120 분간 알킬화(alkylation) 반응을 진행하였다.
HPLC로 반응 IPC를 진행한 결과 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트가 19.3%잔류하여 K2CO3 (2.14 kg, 15.5 mol)과 2-iodopropane (1.80 kg, 10.6 mol)를 2회 추가 투입하였다. 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트가 2.4% 잔류하여 K2CO3 (1.08 kg, 7.75 mol)과 2-iodopropane (0.9 kg, 5.3 mol)을 추가투입한 후 반응을 종결시켰다. (1% > 메틸 3-클로로-1H-인다졸-5-카르복실레이트).
반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고 물(43.4 L)과 EtOAc(43.4 L)를 투입한 뒤 30분간 교반 후 층분리하여 수층을 제거한 뒤 물(31.0 L)을 투입하여 유기층을 추가 세척하였다. 감압증류로 EtOAc를 제거한 후 EtOH(24.8 L)를 투입하고 40℃로 승온하여 맑은 용액(clear solution)이 되도록 가열하였다. 반응기를 냉각하여 내부 온도가 20℃가 되도록 유지한 후 물(24.8 L)을 천천히 적가하여 결정이 생성되도록 하였다. 생성된 고체를 30분간 숙성 후 결정을 여과하고 물(31.0 L)로 2회 세척 후 질소 건조하여 표제 화합물(6.56 kg, Net yield 64.9%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.58 (d, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H).
제조예 1-2. (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올
((3-Chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-yl)-methanol)의 합성
반응기에 THF (34.2 L, 6 fold)와 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 1-1, 5.7 kg, 22.6 mol)을 투입하고 내부 온도를 60℃까지 승온시켰다. 반응물에 NaBH4(1.68 kg, 44.4 mol)를 넣고 MeOH(5.7 L, 1 fold)를 80분간 천천히 적가한 뒤 30분간 반응을 진행시켰다. 90분 간격으로 NaBH4(0.44 kg, 11.6 mol)를 넣고 MeOH(1.69 L, 0.3 fold)를 2회 투입하고 30분간 반응한 뒤 HPLC를 이용하여 IPC를 진행하였다.
3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르가 14.3% 잔류하여 NaBH4 (0.22 kg, 5.8 mol)만 추가투입하고 120분 반응하였다. 3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르가 2.5%로 잔류하여 반응을 종결시키고 내부 온도가 10℃ 가 되도록 냉각을 진행하였다.
B-complex(NaBH4에 의해서 생성되는 것으로 (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 알코올에 보론(boron)이 컨쥬게이트되어 있는 복합체) 및 잔류 NaBH4를 제거하기 위하여 3N HCl (39.3 kg)을 60분간 천천히 투입하여 반응액의 pH를 3.0으로 유지하고 감압증류하여 용매를 제거하였다.
잔류물에 DCM (28.5 L)과 물 (57.0 L)를 투입한 뒤 층분리하여 수층을 제거하고 물(42.8 L)로 추가 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.32 kg, Net yield 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.5~1.7 (m, 6H), 1.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.70~5.10 (m, 2H), 7.30~7.50 (m, 2H), 7.62 (s, 1H).
제조예 1-3. 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸 (5-Bromomethyl-3-chloro-1-isopropyl-1H-indazole)의 합성
반응기에 MTBE(43.3 L, 8 fold), (3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올(실시예 1-2, 4.32 kg, 19.3 mol)를 투입하고 내부 온도를 0℃까지 냉각시켰다. 반응물에 PBr3(3.64 kg, 13.5 mol)를 90분간 천천히 투입하고 180분간 반응을 진행시켰다.
HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (실시예 1-2: N/D) 1.5N NaOH(34.7 L)를 60분간 천천히 투입하고 30분간 교반하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물에 물(21.7 L)을 투입하여 10분간 교반 및 층분리하여 수층을 제거하고 물 (17.3 L)로 추가 세척한 뒤 유기층을 감압증류하여 표제 화합물(4.97 g, Net yield 90.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.53 (d, 6H), 4.7 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.51-7.6 (m, 2H), 7.68 (s, 1H).
제조예 1-4. 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (6-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one)의 합성
반응기에 수 중 HBr(HBr in H2O) (47.2 L, 10 fold), 6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one) (4.72 kg, 26.8 mol)를 투입하고 외부 온도 100℃에서 16.5 시간 환류 반응시켰다.
HPLC를 이용하여 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온: 0.72%) 내부 온도를 10℃까지 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하였다. 물 (23.6 L)로 2회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(4.22 kg, Net yield 92.9%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.94-1.98 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 7.72 (d, 1H).
제조예 1-5. 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트 (5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl acetate)의 합성
반응기에 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(4.22 kg, 26.0 mol)과 DCM (20.2 L, 5 fold)을 투입하고 내부 온도를 0℃ 로 냉각하였다. AcCl (2.14 kg, 27.3 mol)를 10 ℃ 이하에서 15분간 적가하고 투입이 완료되면 TEA (3.02 kg, 29.8 mol)를 10 ℃ 이하에서 적가하여 반응을 진행하였다.
내부 온도를 20 ℃ 로 승온하여 1시간 반응 후 HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온: 0.6%) 반응물에 물 (20.2 L)를 투입하여 10분간 교반 후 층분리하여 물층을 제거하고 물 (20.2 L)로 추가 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.56 kg, Net yield 90.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.10 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)
제조예 1-6. 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트 (5-chloro-6-formyl-7,8-dihydronaphthalen-2-yl acetate)의 합성
반응기에 POCl3 (10.26 kg, 66.9 mol)를 투입하고 내부 온도를 0 ℃ 로 냉각한 뒤 DMF (8.16 kg, 111.6 mol)를 25 ℃ 이하에서 천천히 적가하고 60분동안 교반하였다. 반응기에 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트(4.56 kg, 22.3 mol)를 DMF (1.64 kg, 22.4 mol)로 희석하여 30 ℃ 이하에서 천천히 적가하고 적가가 완료되면 4 시간동안 반응을 진행하였다.
HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로타프탈렌-2-일 아세테이트: 0.4%) 반응을 종결시켰다. 다른 반응기에 물 (45.6 L, 10 fold)를 투입하고 내부 온도를 0 ℃ 로 냉각시킨다. 위 반응 혼합액을 EtOAc (31.9 L, 7 fold)로 희석하고 25 ℃가 넘지 않도록 천천히 적가하여 잔류하는 POCl3를 분해시켜 quenching을 진행하였다.
층분리를 진행하여 유기층은 다른 반응기에 모으고 수층을 EtOAc (13.7 L, 3 fold)로 추가 추출한 뒤 수층을 제거하고 첫 번째 층분리 유기층이 담겨있는 반응기에 투입하였다. 모아진 유기층을 물 (22.8 L, 5 fold)로 세척한 뒤 감압증류하여 표제 화합물(4.74 kg, Net yield 85.0%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 2.30 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 10.40 (s, 1H)
제조예 1-7. 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드 (1-chloro-6-hydroxy-3,4-dihydronaphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
반응기에 MeOH (22.8 L, 5 fold), K2CO3 (2.52 kg, 18.2 mol)을 투입하여 내부온도 30 ℃ 이하에서 2시간 반응을 진행하였다. HPLC로 IPC를 진행하고 5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트가 잔류하여 (5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트: 2.7%) 추가로 1시간 더 반응 시켰다.
HPLC로 IPC를 진행하고 반응이 종결되어(5-클로로-6-포밀-7,8-디하이드로나프탈렌-2-일 아세테이트: 0.75%) 내부온도를 5 ℃ 로 냉각시킨 뒤 3N HCl (18.9 L, 56.7 mol)과 물 (23.7 L, 5 fold)을 적가하여 결정화를 진행하였다. 결정이 생성되면 60분간 숙성 후 여과하고 물 (23.7 L, 5 fold)으로 세척 후 질소로 건조하여 SG35 (4.98 kg, 4 Step net yield 81.3%)를 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 2.48-2.52 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
실시예 1. 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드 (1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalene-2-carbaldehyde)의 합성
반응기에 5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸(제조예 1-3, 4.96 kg, 17.2 mol), 1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드(제조예 1-7, 3.56 kg, 17.1 mol), K2CO3 (3.62 kg, 26.2 mol), DMF (13.1 L, 4 fold)를 투입하고 내부 온도 30 ℃에서 4시간 50분 반응시켰다.
HPLC로 반응 IPC를 진행하고 반응이 완결되어 (1-클로로-6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-2-카르발데히드: 0.06%) 내부 온도를 10 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 EtOH (13.1 L, 4 fold), 물 (32.6 L, 10 fold) 혼합액을 천천히 투입하여 결정화를 진행하였다. 투입이 완료되면 내부 온도를 0 ℃로 냉각시키고 1시간 숙성시킨 뒤 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 물 (16.4 L)와 n-Hexane (16.3 L) 로 세척 후 질소로 건조하였다. 건조 후 K/F 기기를 이용하여 잔류 수분을 확인하였다(수분 함량: 0.20%) 최종적으로 표제 화합물(6.36 kg, Net yield 89.7%)을 합성하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3): 1.57 (d, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.79 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.82-6.93 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.33 (s, 1H).
실시예 2. 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염(1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)의 합성
반응기에 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드(4.9 kg, 11.8 mol), 트리에틸아민(TEA, 1.2 kg, 11.8 mol), DCM (19.6 L, 4 fold), MTBE (9.8 L, 2 fold), 에틸 아이소니피코테이트(ethyl isonipecotate, 2.3 kg, 14.8 mol)를 투입하였다. 30분 교반 후 NaBH(OAc)3 (3.90 kg, 18.4 mol)를 첨가한 뒤 2시간동안 반응을 진행시켰다.
HPLC로 반응 IPC를 진행하고 반응이 완결되어(1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드: 0.08%) 내부 온도를 10 ℃로 냉각시킨 뒤 3N HCl (12.3 kg, 3 equiv)를 적가하고 30분간 교반, 3N HCl (4.1 kg, 1 equiv)를 추가 투입하여 결정화를 진행하였다.
반응물에 MTBE (29.5 L, 6 fold)를 투입하고 내부 온도를 0 ℃로 냉각시킨 뒤 1시간동안 숙성하여 여과를 진행하였다. 여과된 고체를 물 (24.5 L, 5 fold)로 1회, 물 (14.7 L, 3 fold)로 1회 세척한 뒤 MTBE (24.5 L, 5 fold), MTBE (14.7 L, 3 fold)로 각 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(7.80 kg, Net yield 90.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.78 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.52 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.3 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.8-4.87 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 6.83-6.9 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.76(s, 1H).
실시예 3. 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 (1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride)의 합성
반응기에 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터(6.3 kg, 10.6 mol), EtOH (31.6 L, 5 fold), 물 (6.3 L, 1 fold), NaOH (1.6 kg, 40.0 mol)를 투입하였다. 내부 온도 40 ℃에서 5시간 20분동안 반응을 진행시키고 HPLC로 반응 IPC를 진행한 결과 반응이 완결되어(1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터: 0.05%) 내부 온도를 20 ℃로 냉각시켰다.
반응 혼합물에 DCM (6.3 L, 1 fold)을 투입 후 6N HCl (7.75 kg, 4 equiv)를 30 분간 천천히 적가하여 용액의 pH를 2.5로 산성화시킨 뒤 MTBE (63.0 L, 10 fold)를 투입하여 결정화를 진행하였다.
내부 온도를 5 ℃로 냉각하고 1시간동안 숙성 후 여과한 뒤 물 (31.5 L, 5 fold)로 2회, MTBE (18.9 L, 3fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(5.10 kg, yield 85.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.56 (d, 6H), 2.2 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.72(s, 1H).
실시예 4.
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 (1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride)의 1차 재결정화
반응기에 실시예 3(5.10 kg, 9.0 mol), EtOH (25.5 L, 5 fold), 물 (12.75 L, 2.5 fold), NaOH (0.70 kg, 18.0 mol)를 투입하였다. 내부 온도 40 ℃에서 30 분동안 가열한 뒤 내부온도를 20 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 DCM (5.1 L, 1 fold)과 EtOAc (5.1 L, 1 fold)를 투입 후 clear 한 상태를 확인하고 microfilter를 진행하여 다른 반응기로 이송하였다. 반응물에 6N HCl (4.1 kg, 2.5 equiv)를 90 분간 천천히 적가하여 용액의 pH를 2.5로 산성화시킨 뒤 내부 온도가 0 ℃가 되도록 냉각하고 결정화를 진행하였다. 약 1시간 숙성하여 여과한 뒤 물(25.5 L, 5 fold)로 2회, MTBE (15.3 L, 3fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(4.13 kg, yield 81.0%)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.56 (d, 6H), 2.2 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.72(s, 1H).
실시예 5.
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염 (1-[1-Chloro-6-(3-chloro-1-isopropyl-1H-indazol-5-ylmethoxy)-3,4-dihydro-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride)의 2차 재결정화
반응기에 실시예 4(4.13 kg, 7.3 mol), EtOH (21.7 L, 5 fold), 물 (10.9 L, 2.5 fold), NaOH (0.65 kg, 16.3 mol)를 투입하였다. 내부 온도 40 ℃에서 30 분동안 가열한 뒤 내부 온도를 20 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 DCM(4.4 L, 1 fold)과 EtOAc (4.4 L, 1 fold)를 투입 후 clear 한 상태를 확인하고 microfilter를 진행하여 다른 반응기로 이송하였다. 반응물에 6N HCl (3.5 kg, 2.5 equiv)를 30 분간 천천히 적가하여 용액의 pH를 2.1로 산성화시킨 뒤 내부 온도가 0 ℃가 되도록 냉각하고 결정화를 진행하였다. 약 1시간 숙성하여 여과한 뒤 물 (21.7 L, 5 fold)로 2회, MTBE (13.0 L, 3fold)로 1회 세척 후 질소로 건조하여 표제 화합물(2.2 kg, 실시예 3으로부터의 수율: 43.1 %)을 합성하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 1.56 (d, 6H), 2.2 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.72 (bs, 1H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 3H), 7.72(s, 1H).
실험예 1.
1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염의 결정화 조건에 따른 수율 평가
상기 실시예 2의 합성 시 1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드와 에틸 아이소니피코테이트 간의 환원-합성 반응이 종결된 후 3N HCl 을 이용하여 산성 조건에서 MTBE 및 DCM 혼합 용매를 이용하여 결정화를 수행할 때 반응물 내 자기 환원(self-reduction)에 의한 불순물과 N2 이성질체 등의 불순물을 0.3% 이하로 제거할 수 있음이 확인되었다.
[염산의 농도에 따른 평가]
이에 따라 산성 조건에서 결정화 시 산의 농도, 결정화 온도 및 결정화 용매에 따른 생성물의 순도 및 수율을 평가하여 하기 표 1 및 표 2에 그 결과를 나타내었다.
먼저, 6N의 염산을 이용한 산성 조건에서 MTBE 사용량에 따른 결정화 수율을 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| Entry (1g) | Condition | HPLC purity (PAR%) | Yield (%) | 비고 |
| 1 | MTBE (4) | - | - | 결정 석출 안됨 |
| 2 | MTBE (6) | 96.7 | 75 | 여과 불량 |
| 3 | MTBE (8) | 95.9 | 78 | 여과 불량 |
| 4 | MTBE (12) | 94.8 | 74 | 여과 불량 |
상기 표 1에서와 같이, 6N HCl을 이용하여 산성화를 진행한 후 반용매(anti-solvent)로서 MTBE를 처리한 결과 MTBE의 사용량이 많아질수록 순도가 낮아지는 결과를 얻을 수 있었다. 또한 전체적으로 여과가 잘 진행되지 않았으며 이는 6N HCl 사용으로 인한 물 사용량 부족으로 인해 borane complex의 제거가 잘 이루어지지 않았기 때문으로 판단하였다.
[용매 사용량에 따른 평가]
다음으로, 3N의 염산을 이용한 산성 조건에서 MTBE 사용량에 따른 결정화 수율을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2에서 "SG50"은 "1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염"을 나타낸다.
| Entry |
HCl 사용량
(equiv) |
Anti-solvent
(fold) |
모액 내
SG50 (%) |
HPLC (PAR %)
SG50 |
비고 |
| 1 | 3.50 | MTBE (8) | 50.8 | - | 1. 3N HCl로 변경, 물 사용량 증가 →여과 개선 2. Assay 높이기 위한 세척 진행 - 물 세척 후 모액 분석: SG50 N/D - MTBE 세척 후 모액 분석: SG50 약 0.7 % 3. 최종 SG50 분석결과: HPLC purity 96.7 % |
| 3.75 | 38.1 | - | |||
| 4.00 | 31.7 | - | |||
| 4.25 | 22.3 | - | |||
| 4.50 | 21.6 | - | |||
| 5.00 | 8.0 | 96.6 | |||
| 2 | 5.00 | MTBE (6) | 17.9 | 96.8 | 모액 내 10 % 이상 잔류 |
| 3 | 5.00 | MTBE (10) | 4.8 | - | - |
| 5.50 | 4.8 | - | |||
| 6.00 | 4.3 | - | |||
| 6.50 | 4.4 | 95.9 | |||
| 4 | 5.00 | n-Hex (8) | 17.3 | - | - |
| n-Hex (8), MTBE (4) |
5.2 | 96.0 | - | ||
| 5 | 5.00 | n-Hep (8) | 18.7 | - | - |
| n-Hep (8), MTBE (4) |
5.9 | 96.1 | - |
상기 표 2를 통해, 먼저 3N HCl의 사용량에 따른 결정화 양상을 살펴 보면 사용량이 증가함에 따라 결정화가 많이 진행되었으며 5당량 사용 시 모액 내 잔류 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염(SG50)이 4 % 수준으로 대부분이 결정화되었음을 알 수 있었다(Entry 3).또한, 그 이상의 사용은 크게 변화가 없었기 때문에 3N HCl는 5 당량 사용하는 것이 효율적임을 확인하였다. 또한 MTBE의 사용량에 대한 실험 결과 10 fold 사용이 가장 좋은 결과를 보였다(Entry 3). 공용매(Co-solvent)로는 n-hexane, n-heptane 등도 이용하여 결정화를 진행하였다.
[증류 공정의 추가 및 용매 조성에 따른 평가]
| Entry |
SG50 결정화 조건 (fold)
5 eq HCl acidify |
NMR
assay (%) |
Net yield (%) |
HPLC purity
(PAR %) |
비고 |
| 1 | MTBE (5)+HEX (5)+H2O [2] | 88.7 | 92.7 | 92.4 | 여과 불량 |
| 2 | Eva., DCM (1)+MTBE (2)+HEX (5) | 73.5 | 87.8 | 93.0 | 여과 불량 |
| 3 | Eva., MTBE (2)+HEX (5) dropwise | 75.5 | 89.6 | 92.0 | 여과 불량 |
| 4 | DCM separation, Eva. MTBE (2)+DCM(1)+HEX (5) dropwise | 97.1 | 76.8 | 95.2 | 여과 양호 |
| 5 | DCM separation, MTBE (3)+HEX (3) Dropwise | 97.6 | 53.9 | 95.9 | 여과 양호 |
| 6 | 반응 용매 변경:DCM (6)→ DCM(2)+MTBE (6) | 80.3 | 58.1 | 94.3 | 여과 양호 |
| 7 | 반응 용매 변경:DCM (6) → DCM(4)+MTBE (2) pH 7 층분리, eva. pH 2, 결정화 |
95.1 | 86.7 | 92.9 | 여과 양호 |
| 8 | Scale up test (10 g) DCM(4)+MTBE (2) pH 7 층분리, pH 2, 결정화 MTBE (5) |
90.7 | 86.6 | 93.1 | 1.05 |
| 9 | Scale up test (20 g) DCM(4)+MTBE (2) Direct crystalization MTBE (5)+HEX (5)+H2O [2] | 78.9 | 85.7 | 92.1 | - |
상기 표 3에서와 같이, 결정화 용매의 사용량 감소 및 여과성 개선을 위해 산성화 후 증류 공정을 추가할 경우(Eva.) 여과성이 불량하며 수율적인 측면에서 유의미한 장점이 없음을 확인하였다(Entry 2, 3).이는, 반응 후 혼합 용액에 존재하는 borane complex 등 다양한 염 물질이 여과를 방해하는 것으로 판단되어 산성화 후 DCM layer를 층분리하여 따로 결정화를 진행한 결과(Entry 4, 5, 6), 여과성은 개선되었으나 수층으로 생성물(SG50)이 손실되는 문제가 발견되어 층분리를 먼저 진행한 후 산성화시키는 방법을 적용하는 것이 효과적임을 확인하였다. 이를 통해 수층으로의 손실을 줄일 수 있었으며 기존과 유사한 85% 의 수율로 결정화를 진행할 수 있었다.
[결정화 방법에 따른 평가-1]
상기 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염의 용매 별 용해도를 스크리닝하여 MeOH와 DCM 각각에서 높은 용해도를 나타내는 것을 확인하였다. 이에 따라 MeOH와 DCM 용매를 이용하여 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염의 N2 이성질체 제거를 위해 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터의 합성 반응 종결 후 EtOAc로 정제한 후 결정화를 수행하여 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
하기 표 4에서, "SG20"은 "5-브로모메틸-3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸"을 나타낸다.
| Entry | 결정화 방법 (fold) |
N2 isomer
(HPLC, %) |
Gross
Yield(%) |
비고 |
| 0 | SG20 (N2 : 11 %) →SG50 → EA 정제(w/u) | 11.1 | - | - |
| 1 | DCM (4) →3N HCl → MTBE (7), Hex (5) → filter | 4.6 | 71 | HCl 투입 시 결정화 되지 않고emulsion 상태 →MTBE, Hex 투입 시 기벽에 짙은 갈색의 aggregation 입자 발림 |
| 2 | DCM (4) →MTBE (7), Hex (5) → 3N HCl → filter | 5.6 | - | MTBE, Hex 투입 시 짙은 갈색의 미세 입자 생성 →HCl 투입 시 해당 입자들 aggregation 되면서 기벽에 발림 |
| 3 | DCM (4) → 40 ℃ → MTBE (7), Hex (5) → 3N HCl → cooling → filter | 6.3 | - | 40 ℃에서도 미세 입자 동일하게 발생 |
| 4 | DCM (4) → 5 ℃ → MTBE (7), Hex (5) → 3N HCl → filter | 7.2 | - | HCl 투입 후 급격한 aggregation 으로 한 덩어리로 뭉치나 숙성 중 서서히 풀림 |
| 5 | DCM (4) → 3N HCl → Hex (12) → filter | 4.6 | 46 | 필터 시, filterate로 많이 빠져나가는 것으로 보임 |
| 6 | DCM (4) → 3N HCl →ether (12) → filter | 5.4 | 99 | 취급 및 안전상의 이유로 large scale 에서 사용할 수 없음 |
| 7 | DCM (4) → 3N HCl → H2O (12) → MTBE (12) → filterr | 4.9 | 86 | H2O만 넣었을 때 emulsion 상태, MTBE를 추가적으로 동량 투입 입적결정 생성 |
| 8 | MeOH (2) → 3N HCl → MTBE (7), Hex (5) → filter | 3.1 | 77 | SG50 loss 심함 |
| 9 | DCM (2), THF (2) → 3N HCl → MTBE (7), Hex (5) → filter | 6.2 | 93 | - |
| 10 | DCM (4) → 3N HCl → H2O (5) 바로 MTBE (8) → filter |
4.2 | 85 % | MTBE 7f 넣고 추가 1f 투입 |
| 11 | DCM : MeOH = 95:5 (4) → 3N HCl → MTBE (7), Hex (5) → filter | 6.1 | 107 % | MTBE (7), Hex (5) 6 ml 투입 시, 고체생성 및 beige 색으로 변함 |
| 12 | DCM : ACN = 3:1 (4) → 3N HCl → H2O (5) 바로 MTBE (8) → filter |
2.9 | 71 % | 미분상태로 filtrate에 많이 빠짐 |
상기 표 4에서와 같이, 용해도 테스트 결과 용해도가 좋았던 DCM을 사용하여 용해 후 산성화 및 반-용매 투입 등을 통하여 결정화 양상을 살펴보았다. 대부분의 경우 50 % 수준의 N2 이성질체 제거 효과를 보여주었으나 응집(aggregation)이 쉽게 발생하였으며 기벽에 입자가 발리는 등의 문제점들이 있었다.DCM 대신 MeOH을 사용하거나(Entry 8) 공용매로 THF, MeOH, acetonitrile을 혼합 사용하여 제거 효과를 확인한 결과(Entry 9, 11, 12), 공용매로 acetonitrile을 사용한 경우 높은 제거 효과를 보여주었지만 생성물(SG50)이 미분으로 생성되어 손실이 생기는 것으로 확인되었다(Entry 12).
이상의 결과를 통해 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터 염산염의 결정화는 정제 과정 없이 수행하는 것으로 이후 공정을 진행하였다.
[결정화 방법에 따른 평가-2]
위의 결과에 따라, 정제 과정 없이 결정화를 수행할 때 용매에 따른 수율을 평가하여 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
하기 표 5에서, "SG40"은 "1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-카르발데히드"를 나타낸다.
| Entry | SG40 N2 isomer (HPLC, %) |
결정화 방법 (fold) | N2 isomer (HPLC, %) |
Net Yield(%) |
Remark (anti-solvent 총 사용량) |
| 1 | 1.1 | 3N HCl → MTBE (10) | 0.3 | 84.4 | 반응 용매 : DCM(6)재결정 시, 기벽에 발리는 현상 |
| 2 | 1.1 | 3N HCl → MTBE (8) | 0.4 | 93.4 | 재결정 시, 기벽에 발리는 현상 |
| 3 | 0.87 | 3N HCl → MTBE (6) | 0.3 | 84.7 | MTBE (8)기벽에 코팅 약함 |
| 4 | 0.97 | 3N HCl → MTBE (4) | 0.3 | 82.4 | MTBE (6)기벽에 코팅 약함 |
| 5 | 0.97 | 3N HCl → MTBE (6), Hex (2) | 0.5 | 83.7 | MTBE (8), Hex (2) |
| 6 | 1.72 | 3N HCl → MTBE (4), Hex (4) | 0.9 | 77.2 | MTBE (6) Hex (4) |
| 7 | 1.80 | 3N HCl → MTBE (6), H2O (2) | 0.8 | 76.5 | MTBE (8), H2O (2) |
| 8 | 9.6 | Distill → EA (3), Hex (7) → 3N HCl | 7.2 | 73.4 | EA (3), Hex (7) MTBE 보다 더 기벽에 발리는 현상 |
| 9 | 9.6 | 3N HCl → EA (1), Hex (8) | 5.1 | 74.9 | MTBE (2), EA (1), Hex (8)MTBE 보다 더 기벽에 발리는 현상 |
| 10 | 9.6 | EtOH (1), Hex (7) →3N HCl | 5.8 | 87.0 | 반응 용매 : DCM(3), MTBE(3)여과성 좋지 않음 |
| 11 | 9.6 | 3N HCl →EA (1), MTBE (7) | 3.6 | 79.6 | 반응 용매 : DCM(3), MTBE(3)여과성 좋지 않음 |
| 12 | 9.6 | 3N HCl →MTBE (7) | 3.6 | 82.5 | 반응 용매 : DCM(3), MTBE(3) |
상기 표 5와 같이, 결정화를 통해 N2 이성질체 제거 효과도 확인하기 위해 초기 N2 이성질체 대비 결정화 후 N2 이성질체의 HPLC purity 값과 net yield 비교를 통해 가장 좋은 용매 종류와 양을 선정하였다.동일 조건에서 반용매로로 MTBE를 사용할 때 반용매의 양이 증가할수록 net yield가 증가하는 것을 확인할 수 있었다(Entry 2, 3, 4). 또한 반용매 사용량이 8 fold의 경우 60% 수준의 높은 N2 이성질체 제거 효과와 90% 이상의 높은 수율이 확인되었다(Entry 2).
또한, MTBE에 공용매로 n-Hexane 또는 물을 사용하거나(Entry 5, 7) 반용매로 EtOH, EtOAc, n-Hexane 등을 혼합하여 사용할 경우 여과성이 좋지 않고 net yield가 감소하거나 N2 이성질체 제거 효과 등에 유의미한 장점이 없음을 확인하였다(Entry 8, 9, 10, 11).
이상의 실험을 통해, 결정화 시 MTBE 단일 용매로 8 fold 사용하는 것이 효과적임을 확인하였다 (Entry 2)
[산의 농도 및 사용량에 따른 평가]
상기에서 결정화가 3N HCl 3 equiv 투입 후에 진행되는 것을 확인한 후 산성화에 사용하는 HCl 용액의 농도와 사용량, 온도 등에 따른 경향성을 확인한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| Entry | HCl | 결정화 method | 코팅 | 여과성 | 유동성 | Filter cake HPLC purity (% PAR) | ||
| SG50 | N2 (SG40: 0.46) |
Self-reduction | ||||||
| 1 | 3N, 3eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 3N HCl (3 eq) → MTBE (8) | 하 | 중 | 상 | 97.97 | 0.24 | 0.18 |
| 2 | 3N, 4eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 3N HCl (4 eq) → MTBE (8) | 하 | 중 | 중 | 97.94 | 0.39 | 0.27 |
| 3 | 3N, 5eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 3N HCl (5 eq) → MTBE (8) | 하 | 하 | 중 | 97.84 | 0.43 | 0.28 |
| 4 | 0.5N, 4eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 0.5N HCl (4 eq) → MTBE (8) | 하 | 중 | 중 | 96.92 | 0.39 | 0.43 |
| 5 | 1N, 4eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 1N HCl (4 eq) → MTBE (8) | 중 | 중 | 중 | 97.67 | 0.39 | 0.58 |
| 6 | 3N, 4eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 3N HCl (4 eq) → MTBE (8) | 하 | 하 | 중 | 97.93 | 0.37 | 0.29 |
| 7 | 3N, 4eq | Rxn → 3N HCl (4 eq) at 30 ℃ → MTBE (8) → 상온 숙성 | 하 | 상 | 상 | 97.86 | 0.26 | 0.13 |
| 8 | 3N, 4eq | Rxn → 3N HCl (4 eq) at r.t. → MTBE (8) → 상온 숙성 | 하 | 상 | 상 | 98.42 | 0.28 | 0.13 |
| 9 | 3N, 4eq | Rxn → cooled to < 10 ℃ → 3N HCl (4 eq) → MTBE (8) | 하 | 중 | 중 | 97.84 | 0.39 | 0.30 |
| 10 | 3N, 4eq | Rxn → 3N HCl (4 eq) at r.t. → MTBE (8) | 하 | 상 | 상 | 97.89 | 0.32 | 0.15 |
| 11 | 3N, 4eq | Rxn → cooled to 10 ℃ → 3N HCl (4 eq) → MTBE (8) →slurry for 30min at r.t. | 하 | 중 | 중 | 98.02 | 0.37 | 0.24 |
| 12 | 3N, 4eq | Rxn → 3N HCl (3 eq) → 결정화 → slurry for 30 min → 3N HCl (1 eq) → MTBE (8) | 하 | 상 | 상 | 98.28 | 0.33 | 0.13 |
상기 표 6과 같이, HCl 사용량이 감소할수록(Entry 1, 2, 3) 농도는 묽을수록 (Entry 4, 5, 6) 순도 및 여과성이 개선되는 경향을 보였으나 그 차이가 유의미하게 나타나지는 않았다.한편, 결정화 온도의 경우 상온 혹은 30 ℃에서 산성화를 진행하는 것이 저온에서 산성화를 진행하는 것에 비해 여과성이 개선되는 것을 관찰할 수 있었다 (Entry 7, 8, 9). 이를 통해 용액의 산성화 시 발열을 억제하기 위해 저온에서 HCl 을 투입하는 경우 여과성이 악화될 수 있을 것으로 판단하였다.
또한, HCl 초기 결정이 생성된 후 적가를 중지하여 결정을 충분히 키운 후 나머지 당량을 투입하는 방법도 여과성 개선에 효과가 있음을 확인하였다(Entry 12). 재현성 확인을 위해 5 g scale에서 상온 산성화만 적용하여 실험한 결과 여과성 개선 효과가 떨어졌다. 이에 따라 추가적으로 상온 산성화를 진행하면서 초기 결정의 성장 시간을 주는 방법을 동시에 적용한 결과 여과성 개선이 잘 재현되면서 순도도 개선될 수 있음을 확인하였다.
실험예 2. 1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터의 합성 반응 시 반응물과 환원제의 사용량에 따른 수율 평가
1-[-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스터의 합성 시 에틸 아이소니피코테이트와 환원제(NaBH(OAc)3)의 혼합 비율에 따른 수율을 평가하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
하기 표 7에서 "Amine"은 "에틸 아이소니피코테이트"를 나타낸다.
| Entry | Amine | NaBH(OAc)3 | Purity (HPLC %) | |
| SG50 | self-reduction | |||
| 1 | 1 | 1.5 | 84.92 | 6.95 |
| 2 | 1 | 1.5 | 84.7 | 7.22 |
| 3 | 1.25 | 1.5 | 86.35 | 5.96 |
| 4 | 1.25 | 1.5 | 86.04 | 6.24 |
| 5 | 1.5 | 1.5 | 86.65 | 5.71 |
| 6 | 1.5 | 1.5 | 86.86 | 5.56 |
| 7 | 1 | 1.75 | 84.54 | 7.51 |
| 8 | 1 | 1.75 | 84.33 | 7.66 |
| 9 | 1.25 | 1.75 | 86.82 | 6.97 |
| 10 | 1.25 | 1.75 | 84.19 | 7.48 |
| 11 | 1.25 | 1.75 | 85.54 | 6.92 |
| 12 | 1.25 | 1.75 | 85.65 | 6.76 |
| 13 | 1.5 | 1.75 | 85.75 | 6.68 |
| 14 | 1.5 | 1.75 | 86.3 | 6.26 |
| 15 | 1 | 2 | 83.96 | 8.13 |
| 16 | 1 | 2 | 83.52 | 8.47 |
| 17 | 1.25 | 2 | 84.77 | 7.39 |
| 18 | 1.25 | 2 | 84.57 | 7.8 |
| 19 | 1.5 | 2 | 85.65 | 6.9 |
| 20 | 1.5 | 2 | 85.60 | 6.9 |
상기 표 7에서와 같이, 에틸 아이소니피코테이트의 당량이 증가할수록 자기 환원에 의한 불순물이 감소하며, NaBH(OAc)3의 당량이 감소할 수록 반응 생성물(SG50)의 전체 순도가 높아지는 경향을 확인할 수 있었다. 일련의 실험을 통해, TEA 사용량 1~3 당량, 에틸 아이소니피코테이트 사용량 1.23~1.5 당량, NaBH(OAc)3 사용량 1.5~1.8인 경우 수율이 우수함을 확인하였다.
실험예 3. 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 재결정화에 따른 수율 평가
다양한 방법에 따라 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염을 재결정하였을 때 수율을 평가하여 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
하기 표 8에서, "SG65"는 "재결정화 전 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염(실시예 3)"을 나타낸다.
| Entry | 재결정화 방법 (fold) |
RRT 0.98
(% PAR) |
SG65
(% PAR) |
Recovery yield (%) |
| - | Crude SG65 | 0.6 | ||
| A | Xylene (5), EA (5), water (5), MeOH (2.2)→ 70 ℃ → Clear → 0 ℃ → MTBE (10)→ aging 2h | 0.33 | 97.3 | 88.8% |
| A-2 | Same as A | 0.19 | 97.74 | 90.3% |
| B | EA (5), H2O (5), MeOH (1f) → 70 ℃ → clear→ DCM (5) at 40 ℃ → MTBE (2f) at 0 ℃→ aging 2h | 0.36 | 97.6 | 90.4% |
| B-2 | Same as B | 0.15 | 98.4 | 89.3% |
| C | THF (2.5), H2O (5) → 40 ℃ → suspension→ DCM (10) → MTBE (2.5) at 0 ℃ → aging 2h | 0.16 | 98.31 | 63.6% |
| D | THF (2.5), H2O (5) → 40 ℃ → suspension→ DCM (5) → MTBE (5) at 0 ℃ → aging 2h | 0.21 | 97.98 | 71.6% |
| E | EA (5), H2O (5), MeOH (1) → 70 ℃ → clear→ DCM (5) at 40 ℃ → MTBE (2) at 0 ℃→ aging 2h | 0.52 | 95.9 | 85.94% |
| E-2 | Same as E | 0.23 | 97.65 | 84% |
| F | DCM (10), IPA (2) → 50 ℃ → suspension→ RT → MTBE (10) at 0 ℃ → aging 2h | 0.62 | 96.5 | 85% |
| F-2 | Same as F | 0.36 | 97.6 | 88.5% |
상기 표 8과 같이, 2회 반복 재결정을 통하여 생성물의 순도를 개선할 수 있었으며, 전체적으로 70% 이상의 회수율이 나타나 수율 또한 우수함을 확인하였다. 이와 같이 2회 동일 조건에서의 반복 재결정을 통해 0.15% 이하의 수준으로 불순물을 제거할 수 있음을 확인하였다.
Claims (10)
- 다음의 단계를 포함하는 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
1) 환원 조건에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
2) 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 에스테르기를 카르복실산기로 전환하여 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 내지 화학식 5에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환 알킬이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 할로겐, CN, CF3 또는 COCF3이고,
R3 및 R4는 각각 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 또는 할로겐이고,
R5는 수소, 치환 또는 비치환 알킬 또는 할로겐이고,
R6는 치환 또는 비치환 알킬이고,
X는 C 또는 N이고,
Y는 N, O 또는 S이고,
m 및 n은 각각 0, 1, 2 또는 3이고, m+n > 0 이다. - 청구항 1에 있어서,
R1은 C1-C4의 치환 또는 비치환된 알킬이고,
R2는 할로겐이고,
R3 및 R4는 각각 수소 또는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고,
R5는 할로겐이고,
R6는 C1-C4의 치환 또는 비치환 알킬이고,
X는 N이고,
Y는 N이고,
m > 0, n > 0 및 m + n = 3 또는 4인 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 1) 단계에서 화학식 4의 화합물의 염산염을 수득하고,
상기 2) 단계에서 화학식 5의 화합물의 염산염을 수득하여서, 화학식 5의 화합물의 염산염을 제조하는 것인 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 1) 단계의 환원 조건을 위해 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 및 소듐 사이아노보로하이드라이드 중에서 선택되는 적어도 하나 이상을 사용하는 것인 제조방법. - 청구항 4에 있어서,
상기 1) 단계에서, 화학식 3의 화합물과 환원제는 1:2 내지 2:1의 당량비로 사용하는 것인 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
상기 1) 단계에서 제조되는 조질의 화학식 4의 화합물을 산성 조건에서 결정화하여 수득되는 생성물을 상기 2) 단계의 반응물로 사용하는 것인 제조방법. - 청구항 1 또는 청구항 6에 있어서,
상기 1) 단계에서 제조되는 조질의 화학식 4의 화합물을 20 내지 30℃의 온도에서 결정화하여 수득되는 생성물을 상기 2) 단계의 반응물로 사용하는 것인 제조방법. - 청구항 1 또는 청구항 6에 있어서,
상기 1) 단계에서 제조되는 조질의 화학식 4의 화합물을 에테르계 단일 용매에 의해 결정화하여 수득되는 생성물을 상기 2) 단계의 반응물로 사용하는 것인 제조방법. - 청구항 1에 있어서,
3) 화학식 5의 화합물 또는 이의 염을 1회 이상 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법. - 청구항 9에 있어서,
상기 재결정화하는 단계를 동일한 용매를 이용하여 2회 수행하는 것인 제조방법.
Applications Claiming Priority (2)
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| KR20210048766 | 2021-04-14 |
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-
2022
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