KR101756632B1 - 강력한 ｈｃｖ 억제제의 결정질 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물의 신규한 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 콜린 및 N-메틸-D-글루카민 염 형태들 및 이들의 제조방법, 이들의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

강력한 ＨＣＶ 억제제의 결정질 염{CRYSTALLINE SALTS OF A POTENT HCV INHIBITOR}
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 신규한 결정질 염들, 이들의 제조방법, 이들의 약제학적 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물은 HCV NS3 세린 프로테아제의 선택적이고 강력한 억제제로서 공지되어 있다.
Figure 112012072930817-pct00001
화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 비사이클릭 펩타이드 계열의 HCV 억제제 그룹내에 속한다. 화학식 1의 화합물은 구체적으로 미국 특허 제7,585,845호에 화합물 # 1055로서 기재되어 있고, 미국 특허 제7,514,557호에 화합물 # 1008로서 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물은 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있으며, 이는 본원에 참고로 인용되어 있는 상기한 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 이의 화학적 구조의 다음과 같은 또 다른 묘사에 의해 공지될 수 있으며, 이는 상기한 구조에 상응한다:
Figure 112012072930817-pct00002
위의 화학식에서,
B는
Figure 112012072930817-pct00003
이고; L0는 MeO-이고; L1은 Br이고; R2는
Figure 112012072930817-pct00004
이다.
상기한 참고문헌에 기재된 일반적인 과정에 따라 합성하는 경우, 화학식 1의 화합물은 풀-스케일(full-scale) 약제학적 가공에 일반적으로 덜 적합한 형태인 무정형 고체로서 제조된다. 따라서, 제형이 엄격한 약제학적 요건 및 규격을 충족할 수 있도록 화학식 1의 화합물을 결정형으로 제조하는 것이 요구된다. 또한, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법은 대규모 제조에 맞게 보정할 수 있는 것일 필요가 있다. 추가로, 생성물은 손쉽게 여과할 수 있고 용이하게 건조시킬 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 마지막으로, 생성물이 특수한 저장 조건을 필요로 하지 않으면서 연장된 시간 동안 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
2009년 9월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/559,927호는 무정형 화합물에 비해 보다 유리한 약제학적 특성을 갖는 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정형 및 화학식 1의 화합물의 결정질 나트륨 염 형태를 기재하고 있다. 그러나, 결정질 나트륨 염은 생산에 있어서의 어려움, 예를 들면, 일관된 제형 확인, 제조(예를 들면, 건조 곤란) 및 취급에 있어서의 어려움을 야기할 수 있는 가변적인 수화물이다. 화학식 1의 화합물의 타입 A 결정형 및 결정질 나트륨 염에 비해 우수한 특성을 갖는 염, 예를 들면, 비-용매화 결정질 염이 대규모 생산 및 약제학적 제형화에 바람직하다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 놀랍고도 예기치 못하게도 화학식 1의 화합물이 결정질 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트로메타민) 형태로 및 또한 이의 결정질 콜린 염 형태 및 이의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염 형태로 제조될 수 있음을 처음으로 밝혀냈다. 따라서, 본 발명은 신규한 결정질 염 형태의 화학식 1의 화합물을 제공하며, 하나의 양태에서 이는 신규한 결정질 트로메타민 염이고, 또 다른 양태는 결정질 콜린 염 및 결정질 N-메틸-D-글루카민 염을 포함한다. 이러한 신규한 결정형은 무정형 형태의 사용시의 내재된 약제학적 가공상의 어려움을 극복하고, 또한, 특히 트로메타민 및 콜린 염은 아래에 상세하게 기재되는 바와 같이 약제학적 제형 가공에서 결정질 타입 A 및 나트륨 염 형태와 비교하여 이들을 특히 유리하게 만드는 다른 특성들을 갖는다.
화학식 1의 화합물의 이러한 신규한 결정형은 X선 분말 회절법(XRPD) 및 고체상 NMR(ssNMR)을 포함하는 다양한 기술을 사용하여 서로 확인되고 구별될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 본원에서 "TH"라고 하는 결정질 트로메타민 염 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본원에서 "HEA"라고 하는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 본원에서 "MU"라고 하는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다.
추가의 양태는 XRPD 또는 ssNMR 또는 XRPD와 ssNMR 둘 다에 의해 확인되는 바와 같은 각각의 TH, HEA 및 MU 염을 포함한다.
또 다른 양태는 TH, HEA 또는 MU 또는 이들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태는 치료학적 유효량의 TH, HEA 또는 MU 또는 이들의 혼합물을 HCV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 결정질 TH에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 결정질 TH에 대한 특징적인 13C 고체상 NMR 스펙트럼이다.
도 3은 결정질 HEA에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 결정질 HEA에 대한 특징적인 13C 고체상 NMR 스펙트럼이다.
도 5는 결정질 MU에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 결정질 MU에 대한 특징적인 13C 고체상 NMR 스펙트럼이다.
정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기재내용 및 문맥에 비추어 당업계의 숙련가들에 의해 제공되는 의미를 가져야 한다. 그러나, 본 출원 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
용어 "TH"는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염을 의미한다.
용어 "HEA"는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염을 의미한다.
용어 "MU"는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염을 의미한다.
용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 예를 들면, "약 3.7%"는 3.5 내지 3.9%, 바람직하게는 3.66 내지 3.74%를 의미한다. 용어 "약"이 일정 범위의 값과 연결되는 경우, 예를 들면, "약 X% 내지 Y%", 용어 "약"은 인용된 범위의 하한치(X)와 상한치(Y) 둘 다를 수식하는 것으로 의도된다. 예를 들면, "약 20% 내지 40%"는 "약 20% 내지 약 40%"에 상응한다.
본원에서 사용되는 물질과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는"은 물질이, 정상적인 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비를 제공하며, 상기 물질이 약제학적 조성물에 사용되는 경우 의도된 용도에 효과적인 것을 의미한다.
환자에서 질환-상태의 치료와 관련하여 용어 "치료하는"은
(i) 환자에서 질환-상태를 억제하거나 개선하는 것, 예를 들면, 이의 진행을 막거나 느리게 하는 것; 또는
(ii) 환자에서 질환-상태를 완화시키는 것, 즉, 질환-상태의 회복 또는 치료를 야기하는 것을 의미한다. HCV의 경우, 치료는 환자에서 HCV 바이러스 수치(viral load)의 수준을 감소시킴을 포함한다.
결정질 TH
화학식 1의 화합물은 본원에서 "TH"라고 하는 결정질 트로메타민 염 다형체로서 분리되며, X선 분말 회절법(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC) 및 고체상 NMR(ssNMR)을 사용하여 확인된다.
일반적으로, TH는 5.9, 9.8, 10.0, 16.4, 16.7, 20.3, 20.9 및 22.6에서 ° 2θ(±0.2° 2θ)로 표현되는 고 강도 피크들을 갖는 특징적인 X선 분말 회절("XRPD") 패턴을 나타낸다.
TH의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다. 도 1에서의 XRPD 패턴에 대한 특징적인 피크 위치 및 상대 강도는 아래 표 1에 나타내어져 있다(고 강도 피크들과 저 강도 피크들 둘 다 포함).
Figure 112012072930817-pct00005
TH 결정에 대해, 시차 주사 열량법(DSC)은 개시 온도가 201℃인 흡열성 용융/분해를 보여준다. 열중량 분석(TGA)은 165℃까지 0.15%의 중량 손실을 보여준다. 이러한 데이타는 TH가 비-용매화 결정질 고체 형태임을 나타낸다. TH 결정은 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption: DVS)에 의해 25℃에서 85% RH를 통해 약 <4% 수분 증가(moisture gain)를 나타내며, 이것은 분석에 사용되는 조건에서 비-흡습성 또는 약간 흡습성인 특성을 나타낸다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 본원에서 "TH"라고 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다.
또 다른 보다 구체적인 양태는 적어도 다음의 특징을 갖는 결정질 TH에 관한 것이다: CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 10.0 및 20.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 TH에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 10.0, 16.7, 20.3 및 20.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 TH에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 9.8, 10.0, 16.4, 16.7, 20.3, 20.9 및 22.6° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 TH에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 결정질 TH에 관한 것이다.
TH는 아래 표 2에 보고된 바와 같이 13C 화학적 이동을 갖는 고체상 NMR(ssNMR) 패턴(고 강도 피크들 및 저 강도 피크들 둘 다 포함)을 나타낸다.
Figure 112012072930817-pct00006
본원에 보고되고 청구된 모든 화학적 이동은, 달리 나타내지 않는 한, 오차가 ± 0.2ppm 이내이다.
TH의 대표적인 13C ssNMR 스펙트럼이 도 2에 도시되어 있다.
하나의 일반적인 양태는 178.3, 138.1 및 27.1 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다. 이러한 화학적 이동 피크들은 화학식 1의 화합물의 TH 염을 확인하고 이를 다른 결정형으로부터 구분하는데 충분한 것으로 믿어진다.
또 다른 양태는 178.3, 173.9, 173.1, 150.2, 147.9, 138.1 및 27.1 (모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 178.3, 176.0, 173.9, 173.1, 150.2, 147.9, 138.1, 36.7, 27.1, 22.8 및 18.6 ppm(모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 2에 도시된 바와 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 상기한 XRPD 및 13C ssNMR 양태들의 임의의 조합에 따르는 XRPD 패턴과 13C ssNMR 스펙트럼 둘 다를 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 트로메타민 염에 관한 것이다. 예를 들면, CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우의 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴, 및 178.3, 138.1 및 27.1 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 트로메타민 염.
본 발명은 아래 기재된 조건하에서 TH를 결정화시킴을 포함하는 TH의 제조방법을 제공한다. TH가 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있으며, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공하는 것이 가능하다.
TH는 다음의 단계들을 포함하는 방법으로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 방법 또한 본 발명의 양태이다:
(i) 화학식 1의 화합물을 적합한 용매 속에서 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄 1당량과 배합하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 약 50℃로 가열하고, 약 3 내지 5시간 동안 교반시키는 단계;
(iii) 슬러리를 약 20℃로 냉각시키는 단계;
(iv) 상기 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 적합한 용매로 세정하는 단계;
(v) 상기 고체를 진공하에 약 70℃에서 건조시키는 단계.
적합한 용매는 아세톤 및 아세토니트릴을 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤이다. 생성된 TH의 결정은 당업계에 공지된 통상의 방법으로 회수할 수 있다.
최종 단계(iv) 및 (v)에서, 단계(iii)에서 수득된 고체를 통상의 수집 및 고온 건조 기술, 예를 들면, 여과 및 진공 오븐을 사용하여 수집하고 고온에서 건조시킬 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 단계(i)에서 화학식 1의 화합물 1g당 아세톤 10mL의 비로 화학식 1의 화합물 및 1당량의 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄을 아세톤 속에서 배합하고, 단계(ii)에서 약 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반시키며, 단계(iv)에서 아세톤으로 세정한다.
또 다른 양태에서, 단계(iii)에서 약 4 내지 12시간 동안 냉각시키면서 슬러리를 교반시킨다.
또 다른 양태에서, 이전의 제조로부터 수득된 TH의 시드를 단계(ii) 동안 가한다.
또 다른 양태에서, 단계(v)에서 고체를 약 4 내지 12시간 동안 건조시킨다.
공정 단계들은 물론 통상의 애지테이션(agitation) 기술, 예를 들면, 교반 및 공정을 촉진하기 위한 것으로 널리 이해되는 기타의 통상적인 기술에 의해 촉진시킬 수 있다.
결정질 HEA
화학식 1의 화합물은 본원에서 "HEA"라고 하는 결정질 콜린 염 다형체로서 분리된다. 일반적으로, HEA는 7.5, 14.2, 14.9, 17.5, 21.8, 22.1, 22.7 및 24.3에서 ° 2θ(±0.2° 2θ)로 표현되는 고 강도 피크들을 갖는 특징적인 X선 분말 회절("XRPD") 패턴을 나타낸다.
HEA의 XRPD 패턴은 도 3에 도시되어 있다. 도 3에서의 XRPD 패턴에 대한 특징적인 피크 위치 및 상대 강도는 아래 표 3에 나타내어져 있다(고 강도 피크들과 저 강도 피크들 둘 다 포함).
Figure 112012072930817-pct00007
HEA 결정에 대해, 시차 주사 열량법(DSC)은 개시 온도가 264℃인 흡열성 용융/분해를 보여준다. 열중량 분석(TGA)은 230℃까지 0.045%의 중량 손실을 보여준다. 이러한 데이타는 HEA가 비-용매화 결정질 고체 형태임을 나타낸다. HEA 결정은 동적 증기 흡착(DVS)에 의해 25℃에서 85% RH를 통해 약 <2.5% 수분 증가를 나타내며, 이것은 분석에 사용되는 조건에서 비-흡습성인 특성을 나타낸다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 본원에서 HEA라고 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다.
또 다른 보다 구체적인 양태는 적어도 다음의 특징을 갖는 결정질 HEA에 관한 것이다: CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 7.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 7.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 14.9 및 17.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 HEA에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 7.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 14.9, 17.5, 22.1 및 24.3° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 HEA에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 7.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 14.2, 14.9, 17.5, 21.8, 22.1, 22.7 및 24.3° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 HEA에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 결정질 HEA에 관한 것이다.
HEA는 아래 표 4에 보고된 바와 같이 13C 화학적 이동을 갖는 고체상 NMR(ssNMR) 패턴(고 강도 피크들 및 저 강도 피크들 둘 다 포함)을 나타낸다.
Figure 112012072930817-pct00008
본원에 보고되고 청구된 모든 화학적 이동은, 달리 나타내지 않는 한, 오차가 ± 0.2ppm 이내이다.
결정질 HEA의 대표적인 13C ssNMR 스펙트럼이 도 4에 도시되어 있다.
하나의 일반적인 양태는 175.1, 137.6 및 27.2 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다. 이러한 화학적 이동 피크들은 화학식 1의 화합물의 HEA 염을 확인하고 이를 다른 결정형으로부터 구분하는데 충분한 것으로 믿어진다.
또 다른 양태는 175.1, 172.6, 172.2, 147.8, 147.1, 137.6 및 27.2 (모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 175.1, 172.6, 172.2, 170.2, 154.9, 149.5, 147.8, 147.1, 137.6, 27.2 및 15.7 ppm(모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 상기한 양태들의 임의의 조합에 따르는 XRPD 패턴과 13C ssNMR 스펙트럼 둘 다를 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 콜린 염에 관한 것이다. 예를 들면, CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우의 7.5° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴, 및 175.1, 137.6 및 27.2 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 콜린 염.
본 발명은 아래 기재된 조건하에서 HEA를 결정화시킴을 포함하는 HEA의 제조방법을 제공한다. HEA가 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있으며, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공하는 것이 가능하다.
HEA는 다음의 단계들을 포함하는 방법으로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 방법 또한 본 발명의 양태이다:
(i) 화학식 1의 화합물을 적합한 용매와 배합하고, 약 60℃로 가열하는 단계;
(ii) 적합한 용매 중의 약 1.1당량의 수산화콜린 스톡 용액을 가하는 단계;
(iii) 약 5℃로 냉각시키는 단계;
(iv) 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 적합한 용매로 세정하는 단계;
(v) 상기 고체를 진공하에 약 70℃에서 건조시키는 단계.
적합한 용매는 아세토니트릴 및 아세톤을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴이다. 적합한 수산화콜린의 스톡 용액은, 임의로 아세토니트릴로 희석된, 메탄올 중의 용액 또는 수용액을 포함한다. 바람직한 스톡 용액은 아세토니트릴로 희석된 메탄올 중의 45중량% 용액이다. 생성된 HEA의 결정은 당업계에 공지된 임의의 통상의 방법으로 회수할 수 있다.
최종 단계(iv) 및 (v)에서, 단계(iv)에서 수득된 고체를 통상의 수집 및 고온 건조 기술, 예를 들면, 여과 및 진공 오븐을 사용하여 수집하고 고온에서 건조시킬 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 단계(i)에서 화학식 1의 화합물 1g당 아세토니트릴 10mL의 비로 화학식 1의 화합물을 아세토니트릴과 배합하고, 메탄올 중의 수산화콜린의 45중량% 용액을 원래 용적의 5배로 되도록 아세토니트릴로 희석시킴으로써 단계(ii)에서 사용되는 수산화콜린의 스톡 용액을 제조한다. 또 다른 양태에서, 상기 제조로부터 수득된 HEA의 시드를, 수산화콜린을 가한 후 단계(ii) 동안 가한다.
또 다른 양태에서, 단계(iii)에서, 냉각은 교반시키면서 약 4시간에 걸쳐 일어난다. 또 다른 양태에서, 고체를 단계(v)에서 약 4 내지 12시간 동안 건조시킨다.
공정 단계들은 물론 통상의 애지테이션 기술, 예를 들면, 교반 및 공정을 촉진하기 위한 것으로 널리 이해되는 기타의 통상적인 기술에 의해 촉진시킬 수 있다.
결정질 MU
화학식 1의 화합물은 본원에서 "MU"라고 하는 결정질 N-메틸-D-글루카민 염 다형체로서 분리된다. 일반적으로, MU는 2.5, 4.4, 5.1, 11.7, 15.5, 15.9 및 20.9에서 ° 2θ(±0.2° 2θ)로 표현되는 고 강도 피크들을 갖는 특징적인 X선 분말 회절("XRPD") 패턴을 나타낸다.
MU의 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있다. 도 5에서의 XRPD 패턴에 대한 특징적인 피크 위치 및 상대 강도는 아래 표 5에 나타내어져 있다(고 강도 피크들과 저 강도 피크들 둘 다 포함).
Figure 112012072930817-pct00009
MU 결정에 대해, 시차 주사 열량법(DSC)은 하나는 20℃ 내지 69℃이고 다른 하나는 155℃ 내지 187℃인 두 개의 넓은 흡열 사례를 보여준다. 열중량 분석(TGA)은 MU가 헤미펜타하이드레이트 형태임을 나타내는 1차 흡열 사례(20℃ 내지 69℃)와 관련된 3.13%의 중량 손실을 보여준다.
하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 본원에서 MU라고 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다.
또 다른 보다 구체적인 양태는 적어도 다음의 특징을 갖는 결정질 MU에 관한 것이다: CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 4.4° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 4.4° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 2.5 및 5.1° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 MU에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 4.4° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 2.5, 5.1, 11.7 및 15.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 MU에 관한 것이다.
또 다른 양태는 CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우 상기한 바와 같이 4.4° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하고, 2.5, 5.1, 11.7, 15.5, 15.9 및 20.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크들을 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 결정질 MU에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 5에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타내는 결정질 MU에 관한 것이다.
MU는 아래 표 6에 보고된 바와 같이 13C 화학적 이동을 갖는 고체상 NMR(ssNMR) 패턴(고 강도 피크들 및 저 강도 피크들 둘 다 포함)을 나타낸다.
Figure 112012072930817-pct00010
본원에 보고되고 청구된 모든 화학적 이동은, 달리 나타내지 않는 한, 오차가 ± 0.2ppm 이내이다.
MU의 대표적인 13C ssNMR 스펙트럼이 도 6에 도시되어 있다.
하나의 일반적인 양태는 178.4, 138.0 및 27.0 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다. 이러한 화학적 이동 피크들은 화학식 1의 화합물의 MU 염을 확인하고 이를 다른 결정형으로부터 구분하는데 충분한 것으로 믿어진다.
또 다른 양태는 178.4, 175.6, 159.8, 154.2, 151.2, 138.0 및 27.0 ppm(모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 178.4, 175.6, 173.4, 172.3, 159.8, 154.2, 151.2, 138.0, 27.0, 24.7 및 20.8 ppm(모두 ±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 도 6에 도시된 바와 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 나타내는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다.
또 다른 양태는 상기한 양태들의 임의의 조합에 따르는 XRPD 패턴과 13C ssNMR 스펙트럼 둘 다를 갖는 화학식 1의 화합물의 결정질 N-메틸-D-글루카민 염에 관한 것이다. 예를 들면, CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우의 4.4° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴, 및 178.4, 138.0 및 27.0 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는 결정질 N-메틸-D-글루카민 염.
본 발명은 아래 기재된 조건하에서 MU를 결정화시킴을 포함하는 MU의 제조방법을 제공한다. MU가 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있으며, 실제로 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공하는 것이 가능하다.
MU는 다음의 단계들을 포함하는 방법으로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 방법 또한 본 발명의 양태이다:
(i) 화학식 1의 화합물을 적합한 용매 속에서 N-메틸-D-글루카민 1당량과 배합하는 단계;
(ii) 상기 혼합물을 약 50℃로 가열하는 단계;
(iii) 적합한 용매를 충전하여 4시간에 걸쳐 MU의 용해도를 감소시키는 단계;
(iv) 슬러리를 3시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각시키는 단계;
(v) 상기 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 적합한 용매 또는 용매 혼합물로 세정하는 단계;
(vi) 상기 고체를 진공하에 약 ≤30℃에서 건조시키는 단계.
적합한 용매는 메틸 아세테이트(MeOAc)/H2O 또는 이소프로필 알코올(IPA)/H2O를 포함한다. 바람직한 용매는 MeOAc/H2O 혼합물이다. 생성된 MU의 결정은 당업계에 공지된 통상의 방법으로 회수할 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 단계(i)에서 화학식 1의 화합물 1g당 MeOAc/H2O 4.68g의 비로 화학식 1의 화합물과 1당량의 N-메틸-D-글루카민을 MeOAc/H2O(9.2중량%) 속에서 배합하고, 약 50℃로 가열하고, 단계(iii)에서 화학식 1의 화합물 1g당 MeOAc 7.13g을 4시간에 걸쳐 가하고, 단계(v)에서 MeOAc/H2O 혼합물(화학식 1의 화합물 1g당 MeOAc 1.75g + H2O 0.035g)로 세정한다.
또 다른 양태에서, 상기 제조로부터 수득된 MU의 시드를 단계(iii) 동안 가한다.
공정 단계들은 물론 통상의 애지테이션 기술, 예를 들면, 교반 및 공정을 촉진하기 위한 것으로 널리 이해되는 기타의 통상적인 기술에 의해 촉진시킬 수 있다.
염 특징
트로메타민 염 형태 TH 및 콜린 염 HEA는 예기치 못하게도, 이들을 약제학적 제형 가공에 특히 유리하게 만드는 독특한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, TH 및 HEA는 제조 동안 보다 용이한 확인, 가공 및 취급을 제공하는 특정한 특성들을 갖는다.
먼저, TH는 예기치 못하게도, 비-용매화 및 비-흡습성 또는 약간 흡습성(85% RH 이하 주위 온도에서) 결정형으로 존재하는 것으로 밝혀졌다. HEA는 또한 비-용매화 및 비-흡습성 결정형(85% RH 이하 주위 온도에서)으로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 예측가능한 특성은 아니다. 예를 들면, 나트륨 염(NA)은 일관된 제형 확인, 제조(예를 들면, 건조 곤란) 및 취급에 있어서의 어려움을 야기할 수 있는 가변적인 수화물로서 존재하는 것으로 밝혀졌다.
더욱이, TH는 예상치 못하게도, 표 7에 나타나 있는 바와 같이 나트륨 염 또는 HEA보다 pH 6.8에서 10배 이상 높은 용해율을 갖는 것으로 나타났다. HEA는 나트륨 염에 필적할 수 있다. 흡수 및 생체이용율을 위해서는 증가된 용해도가 유리할 수 있다.
Figure 112012072930817-pct00011
이러한 결과를 야기하는데 사용되는 방법이 확인 분야의 방법에서 아래에 기재되어 있다.
화학식 1의 화합물의 각종 결정질 염에 대해 수득된 상기 결과는, 화합물의 상이한 염 형태들, 특히 화학식 1의 화합물에 대한 상이한 염 형태들 간의 흡습성, 용매화물 형태 또는 용해도에 있어서의 이러한 차이를, 이러한 형태가 성공적으로 제조된 후에도, 예측하는 것이 일반적으로 가능하지 않기 때문에, 예기치 못한 것이다.
약제학적 조성물 및 방법
TH, HEA 및 MU 염 형태를 포함한, 화학식 1의 화합물의 상기한 형태는 HCV NS3 세린 프로테아제에 대한 화학식 1의 화합물의 입증된 억제 활성 측면에서 항-HCV 제제로서 유용하다. 따라서, 이러한 형태들은 포유동물에서 HCV 감염을 치료하는데 유용하며, 환자에서 HCV 감염을 치료하거나 이의 하나 이상의 증상들을 완화시키기 위한 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 특정 환자를 위한 적합한 투여량 및 섭생은 당업계에 공지된 방법에 의해 및 미국 특허 제6,323,180호 및 제7,585,845호의 기재내용을 참고로 하여 결정할 수 있다. 일반적으로, 포유동물에서 HCV 감염의 치료를 위한 치료학적 유효량이 투여된다. 하나의 양태에서, 1일 성인당 약 50mg 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 120mg 내지 약 480mg이 1회 또는 다수회 용량으로 투여된다.
임의의 특정 환자를 위한 구체적인 최적 투여량 및 치료 섭생은 물론 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 병용, 감염의 중증도 및 경과, 환자의 감염에 대한 소인 및 치료 담당의의 판단을 포함한 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는, 해롭거나 불리한 부작용을 야기하지 않으면서 일반적으로 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공하는 농도 수준으로 투여된다.
선택된 투여량 수준의 화학식 1의 화합물의 TH, HEA 및 MU 결정질 염 형태는 통상적으로 약제학적 조성물을 통해 환자에게 투여된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 조성물의 다양한 유형에 대해서는, 예를 들면, 미국 특허 제6,323,180호 및 제7,585,845호의 설명을 참고한다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 몇몇 경우에, 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증가시키기 위해 제형의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조절할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 제제의 형태로, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액으로서 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤 제제(예를 들면, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 화학식 1의 화합물의 TH, HEA 또는 MU 염, 또는 이들의 혼합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 경구 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 경구 약제학적 조성물은 정제, 액체-충전된 캡슐제를 포함한 캡슐제(예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구적으로 허용되는 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 사용될 수 있는 연질 젤라틴 캡슐의 예는 제EP 649651 B1호 및 미국 특허 제5,985,321호에 기재된 것들을 포함한다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제 및/또는 방향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
앞서 주지한 제형 및 조성물에 적합한 비히클 또는 담체는 표준 약제학적 교재, 예를 들면, 문헌[참조; "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995]에서 찾아볼 수 있다.
명백히, 결정질 TH, HEA 또는 MU 염을 액체 비히클에서, 예를 들면, 액체-충전된 캡슐을 포함한 경구 투여 또는 주사용 액체 용액 또는 현탁액으로서 제형화하는 경우, 염은 이의 결정질 성질을 상실한다. 그럼에도 불구하고, 최종 액체계 약제학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 신규한 TH, HEA 또는 MU 염을 함유하며, 이에 따라, 이것은 본 발명에 의해 포함되는 별도의 양태로서 간주된다.
확인 방법
1. X선 분말 회절
X선 분말 회절 분석은 CuKa 방사선을 사용하여 위스콘신주 매디슨에 소재하는 브루커 에이엑스에스 인코포레이티드(Bruker AXS, Inc.)로부터 시판되는 Bruker AXS X선 분말 회절계 모델 D8 디스커버 상에서 수행하였다. 스텝 스캔은 스텝당 0.05°, 스텝당 4초에서 2 내지 35° 2-θ로 수행하였다. 기기 정렬을 확인하기 위해 기준 석영 표준을 사용하였다. 샘플은 제로 백그라운드 실리콘 홀더(zero background silicon holder)를 충전함으로써 분석용으로 제조하였다.
2. DSC 분석
TA 기기 Q1000을 DSC 분석을 위해 사용하였다. 대략 5mg의 샘플을 개방된 밀폐형 알루미늄 팬에 칭량 부가하였다. 표준 램프 모드는 가열 속도를 10℃/분으로 하여 20℃ 내지 300℃를 사용하였다. 가동시키면서 DSC 셀을 50mL/분 질소로 퍼징시켰다.
3. TGA 분석
TA 기기 Q500을 TGA 분석에 사용하였다. 대략 10mg의 샘플을 무게를 단 백금 TGA 팬 상에 두었다. 샘플을 가열 속도를 10℃/분으로 하여 25℃ 내지 300℃에서 스캐닝하였다. TGA 노(furnace)를 60mL/분 질소로 퍼징시키면서, 나머지는 40mL/분 질소로 퍼징시켰다.
4. 동적 증기 흡착
동적 수분 흡착 분석은 표면 측정 시스템 DVS 또는 DVS-HT, 또는 VTI SGA-100 기기를 사용하여 수행하였다. 샘플 크기는 4mg 내지 13mg에 이르렀다. 수분 흡착/탈착의 3회 사이클을 상대 습도의 변화를 5 - 10% 증분으로 하여 5% 내지 95%에서 25℃에서 수행하였다. 스텝을 위한 기준은 0.002% 이하의 중량 변화 또는 3시간의 최대 시간이었다.
5. 고체상 NMR
고체상 NMR(SSNMR) 데이타는 9.4T(1H=400.46 MHz, 13C=100.70 MHz)에서 Bruker Avance III NMR 분광계(Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA) 상에서 획득하였다. 샘플을 Kel-F® 드라이브 팁이 있는 4mm O.D. 지르코니아 로터에 충전하였다. 데이타 획득 및 매직 앵글(54.74°) 주위를 회전하는 샘플을 위해 Bruker 모델 4BL CP BB WVT 프로브를 사용하였다. 샘플 스펙트럼 획득을 위해 12kHz의 회전 속도를 사용하였다. 표준 교차-편파 펄스 시퀀스는 주위 온도 및 압력에서 양성자 채널 상의 램핑된 하르트만-한 매치 펄스(ramped Hartman-Hahn match pulse)를 사용하였다. 펄스 시퀀스는 5밀리초 접촉 펄스와 2초 리사이클 딜레이(recycle delay)를 사용하였다. 2-펄스 위상 조절된(tppm) 디커플링이 또한 펄스 시퀀스에서 사용되었다. 자유 유도 감쇄(free incution decay)의 퓨리에 변환 전에 급격한 라인 브로드닝(line broadening)은 사용되지 않았다. 아다만탄의 부가적인 표준을 사용하여 화학적 이동의 기준을 삼았으며, 업필드 공진(upfield resonance)은 29.5ppm으로 설정하였다. 매직 앵글은 5kHz의 회전 속도에서 KBr 분말로부터의 79Br 시그널을 사용하여 설정하였다.
6. 용해도 연구
고유 용해율은 37℃에서 100rpm의 회전 속도로 Van Kel VK7000 용해 시험기 및 400mL 용해 욕을 사용하여 평가하였다. 샘플은 Carver 프레스에 의한 15초 체류 시간(dwell time) 및 3kN의 압축력으로 6mm 직경 우드 다이(Wood's die)에서 대략 50mg의 API를 사용하여 제조하였다. 시험은 400mL의 pH 6.8(20mM 인산나트륨) 속에서 수행하였다. 샘플을 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분 및 30분째에 수집하고, 수집한 샘플을 여과하지 않거나, 0.2㎛ PDVF 필터를 사용하여 여과하였다. 약물의 농도는 등용매 방법(isocratic Method)과 형광 검출을 사용한 HPLC에 의해 측정하였다.
본 발명을 보다 충분히 이해하기 위해, 다음의 실시예를 기재한다. 당해 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위한 목적이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예에서 사용되는 출발 물질, 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제6,323,180호, 제7,514,557호 및 제7,585,845호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
실시예
실시예 1: 화학식 1의 화합물의 트로메타민 염의 제조
화학식 1의 화합물(5g) 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(0.696g)을 아세톤 50mL에서 배합한다. 상기 혼합물을 교반시키고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 생성된 슬러리를 교반시키면서 서서히 20℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 총 12시간 동안 교반시킨다. 생성된 혼합물을 진공 여과하고, 생성된 고체를 아세톤(2 x 10mL)으로 세정한다. 고체를 진공하에 12시간 동안 70℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 트로메타민 염(TH)을 수득한다.
TH의 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있고, TH의 13C ssNMR 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있다.
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 콜린 염의 제조
화학식 1의 화합물(5g)을 아세토니트릴 50mL와 배합하고 교반시키며, 60℃로 가열한다. MeOH 중의 수산화콜린 45중량% 용액 5mL를 총 용적이 25mL로 되도록 아세토니트릴로 희석시켜 미리 제조한 수산화콜린 스톡 용액 4.52mL를 60℃에서 교반시키면서 6시간에 걸쳐 서서히 가한다. 혼합물을 교반시키고, 4시간에 걸쳐 5℃로 서서히 냉각시킨다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 생성된 고체를 아세토니트릴(2 x 10mL)로 세척한다. 이어서, 고체를 진공하에 12시간 동안 70℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 콜린 염(HEA)을 수득한다.
HEA의 XRPD 패턴은 도 3에 도시되어 있고, HEA의 13C ssNMR 스펙트럼은 도 4에 도시되어 있다.
실시예 3: 화학식 1의 화합물의 N-메틸-D-글루카민 염의 제조
화학식 1의 화합물(20g) 및 N-메틸-D-글루카민(4.49g)을 H2O 8.63g 및 메틸 아세테이트(MeOAc) 85g과 배합한다. 혼합물을 교반시키고, 50℃로 가열한다. MeOAc 142.5g을 ≥4시간에 걸쳐 혼합물에 충전한다(시딩이 바람직하지만, MeOAc 첨가 전에는 필요치 않다). 생성된 슬러리를 교반시키면서 ≥3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 MeOAc/H2O 혼합물(MeOAc 35.15g + H2O 0.717g)로 세정한다. 고체를 진공하에 ≥12시간 동안 ≤30℃에서 건조시켜 화학식 1의 화합물의 N-메틸-D-글루카민 염(MU)을 수득한다.
MU의 XRPD 패턴은 도 5에 도시되어 있고, MU의 13C ssNMR 스펙트럼은 도 6에 도시되어 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 화합물의 결정형 트로메타민 염으로서, CuKα 방사선을 사용하여 측정하는 경우의 5.9° 2θ(±0.2° 2θ)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴, 및 178.3, 138.1 및 27.1 ppm(±0.2 ppm)의 화학적 이동들(chemical shifts)에서의 피크들을 포함하는 13C 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는, 화학식 1의 화합물의 결정형 트로메타민 염.
    화학식 1
    Figure 112017016410396-pct00012
  2. 삭제
  3. 제1항에 따르는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료용 약제학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
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  8. 삭제
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  13. 삭제
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA018603B1 (ru) * 2008-09-16 2013-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кристаллические формы 2-тиазолил-4-хинолинилоксипроизводного, активного ингибитора hcv
BRPI0918653A2 (pt) 2008-09-17 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina.
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
WO2013059638A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Abbvie Inc. Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
CN103826627B (zh) 2011-10-21 2016-02-24 艾伯维公司 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
ES2735355T3 (es) 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
AU2017364349A1 (en) * 2016-11-28 2019-07-11 Sarin PARAYIL Novel organic crystalline salt of haloacetic acid

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7585845B2 (en) * 2003-05-21 2009-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69426408T2 (de) 1993-09-28 2001-07-12 Scherer Gmbh R P Herstellung von Weichgelatinekapseln
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UY28240A1 (es) 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
EP1753775B1 (en) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
EA018603B1 (ru) 2008-09-16 2013-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Кристаллические формы 2-тиазолил-4-хинолинилоксипроизводного, активного ингибитора hcv
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7585845B2 (en) * 2003-05-21 2009-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor compounds

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