JP2021504297A - Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 - Google Patents

Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 Download PDF

Info

Publication number
JP2021504297A
JP2021504297A JP2020517339A JP2020517339A JP2021504297A JP 2021504297 A JP2021504297 A JP 2021504297A JP 2020517339 A JP2020517339 A JP 2020517339A JP 2020517339 A JP2020517339 A JP 2020517339A JP 2021504297 A JP2021504297 A JP 2021504297A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
xrpd
peaks
degrees
exhibits
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020517339A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7199739B2 (ja
Inventor
オリバー，ネルソン，ビー．
レディー，キラン
ボテラ，ガブリエル，マルティネス
ロン，マグナス
ラスカー，ポール，エイ．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Praxis Precision Medicines Inc
Original Assignee
Praxis Precision Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Praxis Precision Medicines Inc filed Critical Praxis Precision Medicines Inc
Publication of JP2021504297A publication Critical patent/JP2021504297A/ja
Priority to JP2022199092A priority Critical patent/JP2023036708A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7199739B2 publication Critical patent/JP7199739B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、化合物１の塩、その結晶形態、それらの調製方法、それらの医薬組成物、及びそれらの使用方法に関する。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１９日に出願された米国出願第１６／５１７，３６９号、及び２０１８年８月３１日に出願された米国仮出願第６２／７２５，８０５号の優先権を主張し、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（１’−イミダゾリル）−５α−プレグナン−２０−オンの塩、その結晶形態、並びにそのような塩及び結晶形態を調製する方法に関する。
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（１’−イミダゾリル）−５α−プレグナン−２０−オン（化合物１）は、合成神経活性ステロイドである。その主要な分子標的は、γ−アミノ酪酸タイプＡ（ＧＡＢＡＡ）受容体であり、チャネル機能の正のアロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、ＰＡＭ）として機能する。化合物１の構造式を以下に示す。
Figure 2021504297
神経活性ステロイドＧＡＢＡＡのＰＡＭは、てんかん、産後鬱病、及び大鬱病における臨床効果を実証している。
単離可能で安定した化合物１の塩及びそれを作製するためのプロセスが必要である。
本開示は、化合物１の塩及びそのような塩を作製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、結晶性である。本開示はまた、化合物１の塩を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、グルクロン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マロン酸、アミノサリチル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、ゲンチジン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ジクロロ酢酸塩、シクラミン酸塩、及びエタン−１，２−ジスルホン酸塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、グルクロン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、マロン酸、アミノサリチル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、ゲンチジン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ジクロロ酢酸塩、シクラミン酸塩、及びエタン−１，２−ジスルホン酸塩の結晶形態を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩の結晶形態（「化合物１ＨＢｒ塩」）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のクエン酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のクエン酸塩の結晶形態（「化合物１クエン酸塩」）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）を提供する。一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）を提供する。
本開示はまた、化合物１の塩の治療有効量を投与することを含む、疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。本開示は、化合物１の塩を投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は経口投与される。いくつかの実施形態では、前記疾患、障害、又は状態は、てんかん、産後鬱病、大鬱病性障害、双極性障害、治療抵抗性鬱病、及び不安症から選択される。
図１は、化合物１遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン（パターンＡ）を示す図である。 図２は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図３は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 図４は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す図である。 図５は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 図７は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す図である。 図８は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図９は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 図１０は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す図である。 図１１は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１２は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 図１３は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１４は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム及び熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。 図１５は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１６は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１７は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１８は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１９は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図２０は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図２１は、化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２２は、化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２３は、化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図２４は、化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図２５Ａは、化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２５Ｂは、化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２６は、化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２７は、化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図２８は、化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図２９は、化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図３０は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図３１は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図３２は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図３３は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図３４は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図３５は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図３６は、化合物１フマル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図３７は、化合物１フマル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図３８は、化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図３９は、化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図４０は、化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図４１は、化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４２は、化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４３は、化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４４は、化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図４５は、化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図４６は、化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４７は、化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４８は、化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図４９は、化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図５０は、化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図５１は、化合物１グルクロン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図５２は、化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図５３は、化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図５４は、化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図５５は、化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図５６は、化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図５７は、化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図５８は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図５９は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図６０は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図６１は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６２は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６３は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図６４は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図６５は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６６は、化合物１マロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６７は、化合物１マロン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図６８は、化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図６９は、化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図７０は、化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図７１は、化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図７２は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図７３は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図７４は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図７５は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図７６は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図７７は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図７８は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図７９は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８０は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８１は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８２は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図８３は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図８４は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８５は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８６は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８７は、化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図８８は、化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図８９は、化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図９０は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図９１は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図９２は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図９３は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図９４は、化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図９５は、化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図９６は、化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図９７は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図９８は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図９９は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１００は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１０１は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１０２は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１０３は、化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１０４は、化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１０５は、化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１０６は、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１０７は、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１０８は、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１０９は、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１１０は、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１１１は、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１１２は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１１３は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１１４は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１１５は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１１６は、化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１１７は、化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１１８は、化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１１９は、化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１２０は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１２１は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム及びＴＧＡサーモグラムを示す図である。 図１２２は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを示す図である。 図１２３は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。 図１２４は、化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
定義
数値の直前にある「約」という用語は、範囲（例えば、その値のプラス又はマイナス１０％）を意味する。本開示の文脈で特に明記されていないか、そのような解釈と矛盾しない限り、例えば、「約５０」は４５〜５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００〜２７，５００などを意味する場合がある。例えば、「約４９、約５０、約５５、…」などの数値の列挙では、「約５０」は、前後の値の間の間隔の半分未満に及ぶ範囲、例えば、４９．５超〜５２．５未満を意味する。さらに、「約・・・未満」という語句又は「約・・・より大きい」値は、本明細書で提示される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値又は値の範囲（例えば、「約１０、２０、３０」又は「約１０−３０」）の前にある場合の「約」という用語は、それぞれ、一連の全ての値、又は範囲の端点を意味する。
本開示全体を通して、様々特許、特許出願、及び刊行物（非特許文献を含む）が参照される。これらの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、本開示の日付における当業者に公知の最新技術をより充分に説明するために、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本開示に援用される。引用されている特許、特許出願、刊行物と本開示との間に何らかの不一致がある場合、本開示に準拠する。
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。別段の定義がない限り、本開示で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物１若しくはその薬学的に許容される塩又は化合物１若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に直接投与することを指す。
本明細書で使用される「非プロトン性溶媒（ａｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）」、「非プロトン性溶媒（ｎｏｎｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）」、又は「非プロトン性溶媒（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）」という用語は、強塩基性反応物の存在下で容易に脱プロトン化されない有機溶媒又は有機溶媒の混合物を指す。非プロトン性溶媒の非限定的な例には、エーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルメチルケトン（ＭＥＫ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホルアミド、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが含まれる。
本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、材料、組成物、又はビヒクル、例えば、ある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を意味する。
「障害」という用語は、本開示において、特に明記しない限り、疾患、状態、又は病気を意味するために使用され、それらと互換的に使用される。
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本開示において互換的に使用され、患者に投与されたときに意図された結果を果たすことができる化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはエステルの量を指す。例えば、化合物１の塩の有効量は、患者の鬱病の少なくとも１つの症状を軽減するのに必要な量である。「有効量」又は「治療有効量」を構成する実際の量は、疾患の重症度、患者の体格及び健康、並びに投与経路を含むがこれらに限定されない多くの状態に応じて変化する。実務経験のある医師は、医学分野で公知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。
「異性体」という用語は、同じ化学式を有するが、異なる立体化学式、構造式、又は原子の特別な配置を有する化合物を指す。異性体の例には、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が含まれる。
「ピーク」という用語は、標準的なＸＲＰＤ収集手法を使用してサンプルから得られたＸＲＰＤディフラクトグラム（又はパターン）で相当の強度を持つ線を指す。例えば、ピークは、例えば、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおける最大のピークの強度の少なくとも約１０％である強度を有するＸＲＰＤディフラクトグラムにおける線である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題や合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する「プロトン性溶媒」という用語は、未反応の強塩基性反応中間体をプロトン化する目的で酸として機能することができる溶媒又は溶媒混合物を指す。プロトン性溶媒の非限定的な例には、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、又は３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールなどが含まれる。
本明細書で使用される「塩」という用語は、遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものであれば、重要な意味を持つものではない。「塩」という用語は、水和物などの付加塩の溶媒和物、並びに付加塩の多形体も含む。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。塩では、化合物１の遊離塩基と有機酸又は無機酸との間でプロトン移動が起こる。ただし、プロトン移動が不完全な場合もある。このような場合、化合物１と固体内の「コフォーマー（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）」分子（すなわち、「コクリスタル（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）」）は、水素結合などの非イオン力によって相互作用する。
酸コフォーマーが約２３℃（すなわち、室温）で固体であり、化合物１と前記酸コフォーマーとの間にプロトン移動がないか部分的である場合、前記コフォーマーと化合物１とのコクリスタル（共結晶）が提供される。本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、化合物１の共結晶形態を包含する。
本明細書で使用される「実質的に類似」という用語は、ピーク位置及びピーク強度の両方において参照スペクトルに非常に類似する、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムなどの分析スペクトルを意味する。
患者に関して本明細書で使用される「治療する」という用語は、患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治癒、改善、又は少なくとも部分的に改善することとし得る。
本明細書で使用される「治療効果」という用語は、方法及び／又は組成物によって提供される所望の又は有益な効果を指す。例えば、前記鬱病を治療する方法は、その方法が患者の鬱病の少なくとも１つの症状を軽減する場合に治療効果を提供する。
本明細書で使用される場合、記号「≦」は、「以下（上回らない）」又は「以下（同じか下回る）」を意味する。「＜」は「より小さい（下回る）」を意味する。「≧」は「以上（下回らない）」又は「以上（同じか上回る）」を意味する。「＞」は「より大きい（上回る）」を意味する。さらに、本明細書で純度又は不純物含有量に関連して使用される場合、数値には、正確な数だけでなく、その数のおよその範囲も含まれる。例えば、「純度９９．０％」という語句は、約９９．０％の純度を意味する。
化合物１の塩
化合物１は、臨床段階の神経活性ステロイド（アロプレグナノロン、ガナキソロン、ＳＡＧＥ−２１７、アルファキソロン）と同様の高い効力を持つ神経活性ステロイドＧＡＢＡ−Ａ正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。化合物１は下部消化管で見られるｐＨでは難溶性であるため、化合物１の経口バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が制限される可能性がある。
化合物１の合成は、米国公開第２００４／０３４００２号及び第２００９／０１１８２４８号に記載されており、化合物１の遊離塩基の結晶多形は、米国公開第２００６／００７４０５９号に記載されており、化合物１を含有する医薬組成物は、米国公開第２００９／０１３１３８３号に記載されており、これらは、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に援用される。
本開示は、化合物１の塩及びその結晶形態を提供する。
化合物１の結晶塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の塩の結晶形態を提供する。多形は、同じ構造式を維持しながら、化合物が異なる結晶形態に結晶化する能力として特徴付けることができる（すなわち、化合物の共有結合は、異なる結晶形態でも同じである）。特定の原薬の結晶多形は、同じように互いに結合した同じ原子を含むという点で、その原薬の任意の他の結晶多形と化学的に同じであるが、結晶形態が異なり、安定性、溶解度、融点、かさ密度、流動特性などの１又は複数の物理的特性又はバイオアベイラビリティなどの薬理学的特性に影響を与える可能性がある。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって決定される格子面間隔（ｉｎｔｅｒｌａｔｔｉｃｅ ｐｌａｎｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）によって特徴付けられる。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、通常、ピーク強度対ピーク位置をプロットした図、すなわち度単位の回折角２θ（２シータ）で表した図で表される。特定のＸＲＰＤディフラクトグラムの特徴的なピークは、この結晶構造を他の構造から簡単に区別できるように、ピーク位置とその相対強度とに従って選択され得る。最も強いピークに対するピークの％強度は、Ｉ／Ｉｏとして表すことができる。本開示を通して説明されるＸＲＰＤディフラクトグラムは、銅Ｋアルファ放射線を使用して得られた。
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態のＸＲＰＤピーク位置及び／又は強度の測定値が誤差の範囲内で変動することを認識されたい。度数２θは、適切な誤差を許容する。通常、誤差は「±」で表される。例えば、約「８．７１６±０．２」の度数２θは、約８．７１６＋０．２、すなわち約８．９１６から約８．７１６−０．２、すなわち約８．５１６の範囲を示す。試料調製技術、機器に適用される較正技術、人間の操作上の変動などに応じて、当業者は、ＸＲＰＤの適切な誤差が約±０．７、±０．６、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、±０．０５又はそれ以下であり得ることを認識する。
ＸＲＰＤ分析に使用される方法及び機器のさらなる詳細については、実施例のセクションで説明する。
いくつかの実施形態では、前記結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは通常、ワット数／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で正規化された熱流対測定サンプルの温度（℃）をプロットした図で表される。ＤＳＣサーモグラムは通常、推定開始温度及び終了（発生）温度、ピーク温度、及び融解熱について評価される。この結晶構造を他の結晶構造と区別するための特性ピークとして、ＤＳＣサーモグラムのピーク特性値がよく使用される。
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態のＤＳＣサーモグラムの測定値が誤差の範囲内で変動することを認識されたい。「℃」で表される単一ピーク特性値の値により、適切な誤差が得られる。通常、誤差は「±」で表される。例えば、約「５３．０９±２．０」の単一ピーク特性値は、約５３．０９＋２、すなわち約５５．０９から約５３．０９−２、すなわち約５１．０９の範囲を示す。試料調製技術、機器に適用される較正技術、人間の操作上の変動などに応じて、当業者は、単一のピーク特性値に対する適切な誤差が±２．５、±２．０、±１．５、±１．０、±０．５又はそれ以下であり得ることを認識する。
ＤＳＣサーモグラム分析に使用される方法及び機器のさらなる詳細については、実施例のセクションで説明する。
臭化水素酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の臭化水素酸塩（「化合物１ＨＢｒ塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．６、１５．２、１６．３、１９．８、及び２２．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、±０．２の誤差で、約７．６、１５．２、１６．３、１９．８、及び２２．９度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１５．５、１９．２、２０．６、２６．１、及び３１．３度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、以下の表１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１．化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態は、ＸＲＰＤパターンにおいて１５．２±０．２〜１６．３±０．２度（２θ）の範囲内で、形態Ａが３つのピークのみを示す化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、図２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２４３．１℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、図３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、図３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜２３０℃の温度範囲内で約０．０〜１．９％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、図４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．１％（重量）の重量測定吸湿（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、１６．３、１７．７、２１．４、及び２３．５度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．４、１８．７、２４．８、２７．３、及び２８．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、以下の表２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２．化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、図５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１２１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、図６と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、図６と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で約０．０〜３．４％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、図７と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約０．２％（重量）の重量測定吸湿を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）は、以下と実質的に類似のユニットセルパラメータによって定義される：ａ＝９．３（４）Å、ｂ＝１０．８（４）Å、ｃ＝２５．２（１１）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、空間群Ｐ２１２１２１、分子／非対称単位１、約１２０Ｋでの結晶形態である。
一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．９、１３．８、２０．８、２１．６、及び２７．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．８、２５．６、２７．５、３６．２、及び３７．３度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、以下の表３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３．化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、図８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１４１℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、図９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、図９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）のＴＧＡサーモグラムは、２５−１７０℃の温度範囲内で約０．０−４．１％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、図１０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）は、相対湿度８０％で約０．２５％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．７、１５．２、１５．６、１６．４、及び２３．１度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１８．２、１９．９、２１．３、２２．２、及び２３．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、以下の表４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４．化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、図１１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２４８℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、図１２と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）は、図１２と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）のＴＧＡサーモグラムは、２９〜１５０℃の温度範囲内で約０．０〜１．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．６、１５．２、１６．３、２２．９、及び２３．２度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、±０．２の誤差で、約７．６、１５．２、１６．３、２２．９、及び２３．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約９．６、１７．４、２２．４、２３．６、及び３１．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、以下の表５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５．化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態は、ＸＲＰＤパターンにおいて１５．２±０．２〜１６．３±０．２度（２θ）の範囲内で、形態Ｅが２つのピークのみを示す化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、図１３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２４５℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、図１４と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、図１４と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）のＴＧＡサーモグラムは、２８〜１５０℃の温度範囲内で約０．０〜０．５％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、以下と実質的に類似のユニットセルパラメータによって定義される：ａ＝７．５（１０）Å、ｂ＝１５．０（２）Å、ｃ＝２３．０（２）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、空間群Ｐ２１２１２１、分子／非対称単位１、約１２０Ｋでの結晶形態である。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）は、以下と実質的に類似のユニットセルパラメータによって定義される：ａ＝２３．３（５）Å、ｂ＝１５．０（３）Å、ｃ＝７．５（１０）Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、空間群Ｐ２１２１２１、分子／非対称単位１、約２９８Ｋでの結晶形態である。
クエン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のクエン酸塩（「化合物１クエン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．７、１１．９、１７．１、２０．１、及び２０．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、±０．２の誤差で、約５．７、１１．９、１７．１、２０．１、及び２０．３度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．７、１３．０、１３．６、１５．３、及び１６．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、以下の表６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表６．化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約：５．７±０．２；１２．５±０．２及び１３．０±０．２；又は５．７±０．２、１２．５±０．２、及び２０．１±０．２；又は５．７±０．２；１２．５±０．２及び２０．３±０．２；又は５．７±０．２；１２．７±０．２及び１３．０±０．２；又は５．７±０．２；１２．７±０．２及び２０．３±０．２；又は５．７±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２；又は５．７±０．２、１６．８±０．２、及び２０．１±０．２；又は５．７±０．２；２０．１±０．２及び２０．３±０．２；又は１２．５±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２；又は１２．７±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２；又は１６．８±０．２、２０．１±０．２及び、２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、図１５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約８９．０℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約８９．０±２．０℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１３９．５℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、約１３９．５±２．０℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、図１６と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、図１６と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜６５℃の温度範囲内で０．０〜２．６％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、図１７と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約３．６％（重量）の重量測定吸湿を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、以下と実質的に類似のユニットセルパラメータによって定義される：ａ＝８．９（１０）Å、ｂ＝１２．２（１０）Å、ｃ＝１６．５（１０）Å、α＝７３．７（１０）°、β＝７６．６（１０）°、γ＝８３．２（１０）°、空間群Ｐ１、分子／非対称単位２、約１２０．００Ｋでの結晶形態である。
一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．５、５．７、１０．９、１６．３、及び２０．５度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、１１．８、１４．６、１７．２、及び２１．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表７．化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、図１８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約７７．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１２１．５℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１３６．６℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、図１９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、図１９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で約０．０〜４．５％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、図２０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約２．８％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１５．４、１８．７、１９．７、２０．６、及び２７．１度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１３．５、１５．５、１６．２、１７．０、及び２２．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）は、以下の表８に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表８．化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）は、図２１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
メシル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のメシル酸塩（「化合物１メシル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１メシル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１メシル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、７．１、１４．２、１９．１、及び２５．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．７、１２．７、１７．８、１９．４、及び２１．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、以下の表９に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表９．化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、図２２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１７０．９℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０９．７℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、図２３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、図２３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１５０℃の温度範囲内で０．０〜０．５％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、図２４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約３．４％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．１、１４．３、１５．９、２１．４、及び２２．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表１０Ａに示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１０Ａ．化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）は、図２５Ａと実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．５、１５．０、１９．４、２２．５、及び３０．２度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）は、以下の表１０Ｂに示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１０Ｂ．化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）は、図２５Ｂと実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．４、１５．０、及び２２．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）は、以下の表１１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１１．化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）は、図２６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
リン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のリン酸塩（「化合物１リン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１リン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１リン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．３、３．６、５．４、９．９、及び１３．１度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１６．１、１７．９、２０．９、２３．７、及び２６．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、以下の表１２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１２．化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、図２７と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２１７．６℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、図２８と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、図２８と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜２０４℃の温度範囲内で０．０〜１．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、図２９と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１リン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約２．１％（重量）の重量測定吸湿を示す。
酒石酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の酒石酸塩（「化合物１酒石酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のＤ（−）−酒石酸塩（「化合物１Ｄ（−）−酒石酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のＬ（＋）−酒石酸塩（「化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩」）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１酒石酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｄ（−）−酒石酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、４．７、１３．９、１８．６、及び２２．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．６、１７．８、及び１８．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、以下の表１３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１３．化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、図３０と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０７．６℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、図３１と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、図３１と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１８９℃の温度範囲内で０．０〜１．２％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、図３２と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．６％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、４．６、１２．４、１３．９、及び２２．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．８、１８．３、及び１８．５度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、以下の表１４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１４．化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、図３３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０７．３℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、図３４と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、図３４と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５−１８０℃の温度範囲内で０．０−０．６％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、図３５と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約１．７％（重量）の重量測定吸湿を示す。
フマル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のフマル酸塩（「化合物１フマル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１フマル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１フマル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．５及び１６．０度（２θ）に１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、以下の表１５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１５．化合物１フマル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、図３６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約８７．０℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、図３７と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）は、図３７と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜７５℃の温度範囲内で０．０〜０．９％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、１１．０、１６．２、及び１７．５度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表１６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１６．化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、図３８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約８９．９℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、図３９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、図３９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１５０℃の温度範囲内で０．０〜１．８５％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、図４０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約７．２％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．５、１５．４、１６．７、１７．６、及び２８．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．４、１９．７、２０．５、２２．９、及び３８．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）は、以下の表１７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１７．化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）は、図４１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．２、１２．２、１５．２、１５．５、及び１９．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１０．４、１３．６、１４．２、２１．２、及び２２．３度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）は、以下の表１８に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１８．化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）は、図４２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
トシル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のトシル酸塩（「化合物１トシル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１トシル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１トシル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、９．８、１０．３、１２．５、及び１５．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１７．４、１７．９、１９．６、２３．２、及び２６．０度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、以下の表１９に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表１９．化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、図４３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１８６．２℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、図４４と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、図４４と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１７５℃の温度範囲内で０．０〜０．９％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、図４５と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．５％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１０．０、１５．２、１５．５、１７．２、及び１９．４度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１０．３、１６．７、１９．１、２０．１、及び２０．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表２０に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２０．化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）は、図４６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．４、１０．２、１２．５、１８．３、及び１９．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約９．８、１４．７、１６．６、１７．８、及び２３．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）は、以下の表２１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２１．化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）は、図４７と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
グルクロン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のグルクロン酸塩（「化合物１グルクロン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のＤ−グルクロン酸塩（「化合物１Ｄ−グルクロン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のＬ−グルクロン酸塩（「化合物１Ｌ−グルクロン酸塩」）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１グルクロン酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｄ−グルクロン酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ−グルクロン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約４．３、１２．９、１６．８、２０．２、及び２０．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．３、１４．７、１７．３、２１．６、及び２４．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、以下の表２２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２２．化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、図４８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１１６．２℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１３９．３℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、図４９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、図４９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜３．０％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、図５０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．４％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．７、１６．７、１７．０、２０．０、及び２０．４度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．５、１５．０、１９．５、２２．５、及び２４．３度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表２３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２３．化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｄ−グルクロン酸塩（形態Ｂ）は、図５１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
エタンスルホン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のエタンスルホン酸塩（「化合物１エタンスルホン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１エタンスルホン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、３．７、７．６、１５．３、及び２３．０度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約２３．３及び３０．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、以下の表２４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２４．化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、図５２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１７７．９℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０７．０℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、図５３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、図５３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１８０℃の温度範囲内で０．０〜２．９％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、図５４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．４％（重量）の重量測定吸湿を示す。
硫酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の硫酸塩（「化合物１硫酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１硫酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１硫酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、５．２、７．８、８．１、及び１５．１度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．７、１７．４、１８．２、１８．４、及び１９．７度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、以下の表２５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２５．化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、図５５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１６７．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、図５６と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、図５６と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜１．０％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、図５７と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１硫酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約６．２％（重量）の重量測定吸湿を示す。
アスコルビン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１アスコルビン酸塩（「化合物１アスコルビン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１アスコルビン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、５．６、１６．６、１９．６、及び１９．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１１．５、１１．９、２１．６、２４．１、及び２４．５度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、以下の表２６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２６．化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、図５８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約４６．３℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１２４．３℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、図５９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、図５９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜５．６％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、図６０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約５．７％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．５、１６．６、１９．７、２０．１、及び２８．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．７及び２３．６度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表２７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２７．化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）は、図６１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
ナパジシル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のナパジシル酸塩（「化合物１ナパジシル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ナパジシル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．３、９．４、１４．２、１６．４、及び１７．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約９．７、１７．３、２０．３、２４．４、及び２６．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、以下の表２８に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２８．化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、図６２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約４１．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、図６３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、図６３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜０．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）は、図６４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩は、相対湿度８０％で約３．１％（重量）の重量測定吸湿を示す。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．０、１４．２、１８．１、１９．０、及び２０．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．０、１６．９、１８．４、１９．４、及び２４．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表２９に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表２９．化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）は、図６５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
マロン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のマロン酸塩（「化合物１マロン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１マロン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１マロン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１５．１、１８．０、１８．８、２３．４、及び２３．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、１３．８、１５．６、２１．４、及び２７．６度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、以下の表３０に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３０．化合物１マロン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、図６６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約３６．９℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１２４．６℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、図６７と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）は、図６７と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１マロン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜１．９％の重量損失を示す。
ベシル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のベシル酸塩（「化合物１ベシル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ベシル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．７、１５．８、２２．１、２３．２、及び２６．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．７、１６．２、１７．８、１９．５、及び３０．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、以下の表３１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３１．化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、図６８と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１９４．２℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、図６９と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、図６９と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜３．３％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、図７０と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約４．０％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．３、１４．７、２２．１、２３．２、及び２９．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．９、１６．２、１６．４、１７．２、及び３０．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表３２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３２．化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）は、図７１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
イセチオン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のイセチオン酸塩（「化合物１イセチオン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１イセチオン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．６、１６．７、１６．９、１８、及び２０．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．７、１５．７、１６．２、２０．７、及び２５．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、以下の表３３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３３．化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、図７２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１５３．３℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、図７３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、図７３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜０．０％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、図７４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約４．９％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．５、１５．８、１７．９、１８．１、及び１８．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１１．４、１３．１、１４．２、１５．０、及び１７．０度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表３４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３４．化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）は、図７５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
ゲンチジン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のゲンチジン酸塩（「化合物１ゲンチジン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ゲンチジン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、３．６、７．０、１４．６、及び２１．４度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１６．０、１８．０、１８．５、１９．５、及び２１．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、以下の表３５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３５．化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、図７６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１１７．７℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、図７７と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、図７７と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜２００℃の温度範囲内で０．０〜９．０％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、図７８と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約３．１％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．５、１０．９、１６．４、２１．９、及び２２．８度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約９．２、１３．０、１７．２、１８．７、及び２７．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表３６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３６．化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）は、図７９と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．３、１５．２、１５．９、２１．４、及び２６．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．６、１０．６、１３．８、１６．９、及び１９．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）は、以下の表３７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３７．化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）は、図８０と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（「化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．２、６．２、１３．８、２１．２、及び２１．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１３．４、１６．２、１９．９、２０．２、及び２４．７度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、以下の表３８に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３８．化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、図８１と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約５７．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約７９．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１１６．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１６４．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、図８２と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、図８２と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜３．６％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、図８３と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約４．６％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．０、８．６、１３．５、１３．８、及び２０．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．４、１５．２、１６．１、２１．４、及び２３．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）は、以下の表３９に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表３９．化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｂ）は、図８４と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．５、１３．７、１４．２、１７．３、及び２１．４度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約７．７、１５．４、２０．２、２０．６、及び２１．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）は、以下の表４０に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４０．化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｃ）は、図８５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１０．４、１２．９、１３．５、２０．４、及び２０．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．３、９．１、１１．２、１３．２、及び１９．９度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）は、以下の表４１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４１．化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ｄ）は、図８６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
シクラミン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のシクラミン酸塩（「化合物１シクラミン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１シクラミン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．６、７．２、１８．５、１９．５、及び２１．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．３、１４．８、１７．２、１７．６、及び１８．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、以下の表４２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４２．化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、図８７と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約６０．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１６８．５℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、図８８と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、図８８と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１８０℃の温度範囲内で０．０〜５．１％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、図８９と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約７．３％（重量）の重量測定吸湿を示す。
エタン−１，２−ジスルホン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のエタン−１，２−ジスルホン酸塩（「化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１６．２、１６．５、１７．５、２０．７、及び２１．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．７、５．５、１３．８、１４．７、及び２６．０度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、以下の表４３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４３．化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、図９０と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約５９．０℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１５４．８℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、図９１と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、図９１と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜０．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、図９２と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１２．９％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．５、１６．４、１７．４、１７．６、及び２０．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１０．９、１３．７、１４．６、２１．２、及び２２．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）は、以下の表４４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４４．化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）は、図９３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
ジクロロ酢酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のジクロロ酢酸塩（「化合物１ジクロロ酢酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ジクロロ酢酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、３．６、１６．２、１７．１、及び１９．５度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．１、１１．４、１２．８、１６．７、及び２０．０度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、以下の表４５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４５．化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、図９４と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１１７．７℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、図９５と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、図９５と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１５０℃の温度範囲内で０．０〜３．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、図９６と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．８％（重量）の重量測定吸湿を示す。
リンゴ酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のＤ−リンゴ酸塩（「化合物１リンゴ酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のリンゴ酸塩（「化合物１リンゴ酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の Ｌ−リンゴ酸塩（「化合物１Ｌ−リンゴ酸塩」）を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１リンゴ酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｄ−リンゴ酸塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．２、１２．５、１４．４、１５．７、及び１８．４度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、６．１、１３．２、１８．９、及び２１．１度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、以下の表４６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４６．化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、図９７と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１２０．９℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１４２．３℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、図９８と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、図９８と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１０５℃の温度範囲内で０．０〜０．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、図９９と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約２．０％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．６、１３．４、１７．３、２０．８、及び２３．２度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．７、１１．２、１４．４、１４．９、及び１７．８度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、以下の表４７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４７．化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、図１００と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１０８．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１４３．３℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、図１０１と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、図１０１と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜１．２％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、図１０２と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約３．５％（重量）の重量測定吸湿を示す。
塩酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の塩酸塩（「化合物１塩酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１塩酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１塩酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、５．２、１４．２、１７．４、及び１７．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．８、１３．４、１４．９、１８．９、及び２０．４度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、以下の表４８に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４８．化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、図１０３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２２５．０℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２３２．７℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、図１０４と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、図１０４と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１５０℃の温度範囲内で０．０〜１．２％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、図１０５と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約３．６％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．３、７．８、１５．４、１６．６、及び２３．２度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１５．０、１８．８、２０．４、２３．５、及び２６．５度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、以下の表４９に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表４９．化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、図１０６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約８７．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０７．３℃で鋭い吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、図１０７と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、図１０７と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜０．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、図１０８と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｂ）は、相対湿度８０％で約２．９％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１４．６、１６．５、１８．０、２１．５、及び２１．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．６、１８．８、１９．９、２２．１、及び２３．７度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、以下の表５０に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５０．化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、図１０９と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１３２．９℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、図１１０と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、図１１０と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１２０℃の温度範囲内で０．０〜３．８％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、図１１１と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１塩酸塩（形態Ｃ）は、相対湿度８０％で約０．７％（重量）の重量測定吸湿を示す。
ナプシル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のナプシル酸塩（「化合物１ナプシル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ナプシル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約３．４、９．５、１６．６、１７．０、及び１７．５度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．３、８．７、１９．８、２５．０、及び２５．５度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、以下の表５１に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５１．化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、図１１２と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１００．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約２０２．３℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩は、図１１３と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、図１１３と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１８０℃の温度範囲内で０．０〜１．７％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、図１１４と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約３．９％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約９．１、１５．６、１６．１、１８．２、及び１９．７度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約８．６、１２．９、１７．１、２５．８、及び２６．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表５２に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５２．化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）は、図１１５と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
シュウ酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のシュウ酸塩（「化合物１シュウ酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１シュウ酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．１、１８．２、１９．１、１９．８、及び２４．３度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．１、１３．９、２１．１、２１．７、及び２４．７度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、以下の表５３に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５３．化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、図１１６と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１６３．８℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１９８．６℃で吸熱ピーク（例えば、鋭い吸熱ピーク）を含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩は、図１１７と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、図１１７と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５〜１５０℃の温度範囲内で０．０〜０．４％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、図１１８と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約１．４％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．０、６．３、１８．２、１８．８、及び２０．０度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．１、１２．５、１７．８、２０．７、及び２３．５度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）は、以下の表５４に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５４．化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）は、図１１９と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
ｐ−アミノサリチル酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のｐ−アミノサリチル酸塩（「化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約５．４、１３．８、１５．７、２０．７、及び２１．２度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．５、１３．５、１５．３、１９．２、及び２７．６度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、以下の表５５に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５５．化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、図１２０と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約９７．１℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、約±２．５、約±２．０、約±１．５、約±１．０、約±０．５又はそれ以下（特に、約±２．０）の誤差で、約１４６．８℃で吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、図１２１と実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、図１２１と実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）のＴＧＡサーモグラムは、２５−１２０℃の温度範囲内で０．０−４．０％の重量損失を示す。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、図１２２と実質的に類似のＤＶＳ等温線プロットを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）は、相対湿度８０％で約４．０％（重量）の重量測定吸湿を示す。
一実施形態では、本開示は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１２．３、１５．２、１７．３、１９．９、及び２２．９度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．３、１２．５、１４．８、１６．４、及び２０．７度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）は、以下の表５６に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５６．化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）は、図１２３と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
マレイン酸塩
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のマレイン酸塩（「化合物１マレイン酸塩」）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１マレイン酸塩の結晶形態を提供する。
一実施形態では、本開示は、化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）は、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約６．４、９．５、１１．２、１３．１、１５．０、及び１７．６度（２θ）に１つ以上のピーク（特に、３つ以上のピーク）を含むＸＲＰＤを示す。いくつかの実施形態では、前記化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤは、約±０．５、約±０．４、約±０．３、約±０．２、約±０．１、約±０．０５又はそれ以下（特に、約±０．２）の誤差で、約１１．２、１２．６、１４．０、１６．７、及び１９．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む。
いくつかの実施形態では、前記化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）は、以下の表５７に示すピークを含むＸＲＰＤを示す。
表５７．化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）のＸＲＰＤの表
Figure 2021504297
いくつかの実施形態では、前記化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）は、図１２４と実質的に類似のＸＲＰＤを示す。
化合物１の塩の調製方法
化合物１の塩（及びその結晶形態）は、例えば、適切な溶媒中で化合物１遊離塩基及び酸（塩酸など）を混合して、適切な溶媒中の懸濁液として化合物１塩を提供することによって調製できる。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の遊離塩基と酸との混合物の緩慢な蒸発、緩慢な冷却、又は前記混合物への貧溶媒の添加によって調製されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の塩の結晶形を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の塩の結晶形態の懸濁液を提供するのに十分な時間、適切な溶媒に懸濁される。
いくつかの実施形態では、化合物１の塩を適切な溶媒に溶解して溶液を提供し、化合物１の塩の結晶形態が溶液から沈殿する。さらなるいくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１の塩と適切な溶媒との混合物を加熱することにより溶解される。さらなるいくつかの実施形態では、前記溶液を冷却することにより、化合物１の塩の結晶形態が溶液から沈殿する。さらなる他の実施形態では、前記化合物１の塩の結晶形態は、貧溶媒（すなわち、化合物１の塩の結晶形態の溶解度を低下させる溶媒）を前記溶液に添加することにより、前記溶液から沈殿する。さらなる他の実施形態では、前記化合物１の塩の結晶形態は、適切な溶媒の一部を前記溶液から蒸発させることにより、前記溶液から沈殿する。特定のさらなる実施形態では、前記適切な溶媒は水を含む。
いくつかの実施形態では、化合物１の塩を加熱して溶融物を提供し、溶融物を冷却して前記化合物１の塩の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の塩の結晶形態を提供するのに十分な圧力及び時間（例えば、５ｍＰａで５分間）で圧縮される。いくつかの実施形態では、化合物１の塩を粉砕し（例えば、乳鉢と乳棒又はミルを使用）、前記化合物１の塩の結晶形態を提供する。さらなるいくつかの実施形態では、化合物１の塩を適切な溶媒の存在下で粉砕して、前記化合物１の塩の結晶形態を得る。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１の塩の結晶形態を提供するのに十分な時間、相対湿度、及び温度（例えば、４５℃で７５％の相対湿度）に曝される。
いくつかの実施形態では、前記適切な溶媒は非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、前記非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、メチルメチルケトン（ＭＥＫ）、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホルアミド、ジエトキシメタン，テトラヒドロフラン、トルエン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル，テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、及びｔ−ブチルメチルエーテルから選択される少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、前記非プロトン性溶媒は、アセトンである。いくつかの実施形態では、前記非プロトン性溶媒は、酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、前記非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、前記適切な溶媒はプロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、前記プロトン性溶媒は、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、又は３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、及びグリセロールから選択される少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、前記プロトン性溶媒は、２−プロパノールと水の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、前記適切な溶媒は単一の溶媒である。いくつかの実施形態では、前記溶剤は溶剤の混合物である。いくつかの実施形態では、前記適切な溶媒は、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物である。
特定の実施形態では、前記化合物１の塩（又は塩の結晶形態）は、それらが調製された後に単離される。前記塩（又は塩の結晶形態）の単離は、濾過、デカンテーション、遠心分離、又は他の適切な分離技術などの方法を使用して達成することができる。
特定の実施形態では、前記単離された塩（又は塩の結晶形態）は、所望により、貧溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、又はそれらの組み合わせなどの液体で洗浄される。
特定の実施形態では、上記の実施形態によって調製された前記化合物１の塩は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩の化学純度（例えば、化合物１塩酸塩）は、前記化合物１の塩の少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、又は約９５％を含んでいてもよい。化学的純度は、当業者に公知の方法（例えば、適切な溶媒及び２１０ｎｍの波長を検出するカラムを用いたＨＰＬＣクロマトグラフィー）を使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、前記実質的な純度は重量パーセント（％）基準で決定される。いくつかの実施形態では、前記実質的な純度は、曲線下面積基準で決定される。
いくつかの実施形態では、上記の実施形態により調製された化合物１の塩は結晶性である。特定の実施形態では、上記の実施形態によって調製された化合物１の結晶塩は、実質的に純粋である。例えば、いくつかの実施形態では、前記化合物１の結晶塩の多形純度（例えば、化合物１塩酸塩）は、単結晶形態（例えば、化合物１塩酸塩（形態Ａ））の少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、又は約５０％を含んでいてもよい。多形純度は、当業者に公知の方法を使用して決定してもよい（特に、参照によりその全体が本明細書に援用される、「Ｓｈａｈ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ／ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐｈａｓｅｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｏｌｉｄｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００６，９５（８），ｐａｇｅｓ １６４１−１６６５」に記載のＸ線粉末結晶学）。
いくつかの実施形態では、上記の実施形態によって調製された化合物１の塩は、化合物１遊離塩基出発物質のエピマー純度と比較して、１又は複数の位置でエピマー的に濃縮されている。例えば、いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１の１７−βエピマー：１７αエピマーを、少なくとも約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、又は約２０：１で含み得る。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１の３α−ヒドロキシ：３β−ヒドロキシを、少なくとも約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、又は約２０：１で含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の塩のエピマー純度は、化合物１遊離塩基出発物質のエピマー純度と実質的に同じである。
医薬組成物
一態様では、本開示は、化合物１の塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩、化合物１クエン酸塩、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩、化合物１メシル酸塩、化合物１リン酸塩、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩、化合物１塩酸塩、化合物１トシル酸塩、化合物１グルクロン酸塩、又は化合物１エタンスルホン酸塩。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩（形態Ａ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩（形態Ｂ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩（形態Ｃ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩（形態Ｄ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１の臭化水素酸塩（形態Ｅ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）である。いくつかの実施形態では、前記化合物１の塩は、化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）である。
前記組成物は、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含むがこれらに限定されない適切な経路によって投与され得る。前記組成物は、液体、半液体、又は固体の形態であってよく、当業者に公知の方法を使用して、各投与経路に適した方法で製剤化されていてもよい。
経口投与剤形には、例えば、固体剤形（錠剤、カプセル、丸剤、顆粒など）及び液体剤形（経口溶液、経口懸濁液、シロップなど）が含まれる。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、治療有効量の化合物１の塩又はその溶媒和物及び医薬上許容される賦形剤を含む。
使用方法
一態様では、本発明は、治療有効量の化合物１の塩を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患又は状態を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、鬱病である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、治療抵抗性鬱病である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、産後鬱病である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、大鬱病性障害である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、双極性障害である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、てんかんである。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、不安症である。
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は、上述の実施形態と同様に、例示的なものであり、決して本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。「（ｍ）ＤＳＣ」は、（変調）示差走査熱量測定を意味する。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。「ＡＲ」は分析的に純粋であることを意味する。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する。「ＤＩ」は、蒸留されたことを意味する。「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味する。「ＤＶＳ」は、動的蒸気吸着を意味する。「ｅ．ｑ．」は、当量を意味する。「ＥｔＯＨ」は、エチルアルコールを意味する。「ＦａＳＳＩＦ」は、絶食状態の模擬腸液を意味する。「ＦｅＳＳＩＦ」は、摂食状態の模擬腸液を意味する。「１Ｈ−ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴を意味する。「ＩＰＡ」は、イソプロパノールを意味する。「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルを意味する。「ＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味する。「ＬＣ」は、低い結晶化度を意味する。「ＭＥＫ」は、メチルメチルケトンを意味する。「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコールを意味する。「ＭＩＢＫ」は、メチルイソブチルケトンを意味する。「ＭＴＢＥ」は、メチル−ｔ−ブチルエーテルを意味する。「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。「ＰＬＭ」は、偏光顕微鏡を意味する。「ＲＨ」は、相対湿度を意味する。「ＲＲＴ」は、相対保持時間を意味する。「ＲＴ」は、室温を意味する。「ＲＴ（分）」は、保持時間を意味する。「ＳＧＦ」は、模擬胃液を意味する。「ＴＧＡ」は、熱重量分析を意味する。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを意味する。「ＸＲＰＤ」は、Ｘ線粉末回折計を意味する。
場合によっては、本明細書に記載の化合物１の塩における化合物１：酸の比率は、以下の方法を使用してイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）によって決定した：２５μＬの１０．０μｇ／ｍＬサンプル又は標準物質を、１．０ｍＬ／分の流量でＤｉｏｎｅｘ ＩｏｎＰａｃ ＡＧ１８カラムに注入し、導電率検出器であるＴｈｅｒｍｏ ＩＣＳ−２１００で検出した。ＡＳＲＳ−４ｍｍサプレッサーは３８ｍＡに設定され、カラム温度は３０℃であった。クロマトグラフィーによる溶出は１５ｍＭのＫＯＨで行い、合計実行時間は２０分間であった。
Ｘ線粉末回折パターンは、粉末回折計のＲｉｇａｋｕ Ｄ／Ｍａｘ−２２００／ＰＣ又はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅで収集した。４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するジェネレーターを用いて、サンプルに銅Ｋ−アルファＸ線（λ＝１．５４１７９Å）を照射した。サンプルは３°〜４０°までの連続モードでスキャンされ、サンプルの回転速度は１５ｒｐｍ、スキャン速度は１０°／分であった。
単結晶Ｘ線分析：単結晶Ｘ線回折データを、Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ−Ｒ（Ｃｕ）（Ｍｉｃｒｏ−Ｍａｘ００７ＨＦ Ｃｕモード、ＣｕＫa：λ＝１．５４１８４Å、Ｈｙｐｉｘ６０００ＨＥ検出器）回折計を使用して得た。
以下のＳＣＸＲＤ装置パラメータを使用した。
Figure 2021504297
回折品質の良い適切な単結晶をブロック状の結晶サンプルから分離し、パラトンＮ（油性凍結防止剤）で包んだ。結晶をランダムな方向でマイラーループ（ｍｙｌａｒ ｌｏｏｐ）にマウントし、以下の実施例で規定した温度で窒素流に浸漬した。Ｒｉｇａｋｕ ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｒ（銅Ｋα放射線、λ＝１．５４１８４Å）回折計で予備検査とデータ収集を行い、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ、Ｖ１．１７１．４０．１４ｅ、２０１８）ソフトウェアパッケージで分析した。
構造はＳｈｅｌＸＴ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５、Ａ７１，３−８．）構造解析プログラムで、固有位相決定（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ）法を用いて行い、ＳｈｅｌＸＬ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１７／１；Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２０１５，Ｃ７１，３−８）精密化パッケージでＯＬＥＸ２に含まれるＦ２に対するフルマトリックス最小二乗により精密化した（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ，Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．＆Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９−３４１）。非水素原子は全て異方的に精製された。炭素原子に結合した水素原子の位置は幾何学的に計算され、ライディングモデルを使用して調整されたが、窒素原子及び酸素原子に結合した水素原子は、差分フーリエマップに基づいて自由に調整した。
ＤＳＣデータはＴＡ Ｑ２０００で収集した。分析した各サンプルについて、約１ｍｇのサンプルをピンホールのある密閉アルミニウムパンに入れ、２５℃〜２５０℃に加熱し、１０℃／分で昇温した。
ＴＧＡデータはＴＡ Ｑ５０００で収集した。分析した各サンプルについて、約４ｍｇの材料を開放プラチナパンに入れ、３０℃〜３００℃又は重量％＜８０％に１０℃／分の速度で加熱した。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は、ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ １システムを使用して収集した。分析した各サンプルについて、約１０ｍｇの材料をＤＶＳ機器に移し、以下のパラメータを使用して、２５℃での大気湿度に対する重量変化を記録した：平衡ｄｍ／ｄｔ：０．０１％／分（最小：１０分、最大：１８０分）、乾燥設定は１２０分間０％ＲＨ、１０％でのＲＨ（％）測定工程及び０−９０−０％のＲＨ（％）測定工程範囲。
１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ磁石で収集した。分析する各サンプルについて、約６ｍｇの材料を０．６ｍＬのｄ６−ＤＭＳＯに溶解して分析した。当業者に公知のように、１Ｈ−ＮＭＲ共鳴の相対ｐｐｍシフト及び積分値は、は、例えば、ｄ６−ＤＭＳＯ中の水分含有量、サンプル中のイオン濃度などを含む様々なサンプル因子に応じて変動し得る。したがって、以下の実施例で報告される１Ｈ−ＮＭＲ値は、それぞれの塩及び多形形態に特徴的であると見なされるべきではない。
Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣ（検出波長：２１０ｎｍ）により、０．５μＬのサンプル又は標準物質を０．８ｍＬ／分の流速でＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８カラムに注入してＵＰＬＣデータを収集した。カラムは、０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液を含む移動相Ａで平衡化した。移動相Ｂは、アセトニトリル（ＡＣＮ）とした。クロマトグラフィーによる溶出を以下のようにプログラムし、再平衡化のためにさらに１分、合計実行時間を６分に設定した。
Figure 2021504297
本明細書に記載の結晶塩は、偏光顕微鏡法によって特性評価した。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の結晶塩は、結晶化度を示す複屈折性を示す。
実施例１：化合物１の臭化水素酸塩の調製
化合物１の臭化水素酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）：
エタノール（２．８４ｋｇ、９％（ｗ／ｗ）の水）に化合物１（１．２ｋｇ）を入れた。エタノール（０．９５ｋｇ、９％（ｗ／ｗ）の水）を追加し、溶液が得られるまで攪拌しながら、得られた混合物を内部温度５５〜６５℃に加熱した。得られた溶液を１０μｍのフィルターに通し、３０℃未満の内部温度に冷却した。４８％（ｗ／ｗ）のＨＢｒ水溶液（５２３ｇ）及びアセトン（９４０ｇ）で構成した溶液を、３０℃未満の温度を維持しながら１時間攪拌した。アセトン（８．４７ｋｇ）を添加し、得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、アセトン（１．８８ｋｇ）で洗浄した。得られた固形物を真空下５０℃で乾燥させて、化合物１のＨＢｒ塩を得た（１．１７ｋｇ、収率８２％）。
得られた固形物は、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）である。イオンクロマトグラフィーによって決定されるように、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）中の化合物１：ＨＢｒの比は１：１．０２である。ＸＰＲＤを図２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図３に示し、ＤＶＳを図４に示す。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）：
１ｇの化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）を２０ｍＬの水分活性０．６０３の溶液（アセトン中１４．５％の水（ｖ／ｖ））に懸濁して、５０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を生成した。前記懸濁液を７００ｒｐｍで攪拌し、５０℃で２６時間保持した。前記懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した。得られた湿潤生成物を３０℃で３日間真空乾燥し、７０．８２％の収率の粉末を得た。イオンクロマトグラフィーによって決定されるように、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）中の化合物１：ＨＢｒの比は１：１．０１である。ＸＰＲＤを図５に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図６に示し、ＤＶＳを図７に示す。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）：
５００ｍｇの化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）を４．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解して透明な溶液を生成し、次に３１．５ｍＬの水（貧溶媒）をＤＭＳＯ溶液に添加した。溶液を室温で７日間放置した。その後、沈殿した物質を単離した。得られた湿潤生成物を３０℃で３日間真空乾燥し、６６．１％の収率の粉末を得た。イオンクロマトグラフィーによって決定されるように、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）中の化合物１：ＨＢｒの比は１：１．０９である。ＸＰＲＤを図８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図９に示し、ＤＶＳを図１０に示す。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｄ）：
形態Ｂを１６０°Ｃに加熱した際にＶＴ−ＸＲＰＤによって形態Ｄが観察される。ＸＲＰＤを図１１に示し、ＴＧＡ及びＤＳＣを図１２に示す。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）：
攪拌棒付きの２０ｍＬバイアル内で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で化合物１（１．００ｇ、１．０当量）を６０℃で３０分間攪拌した。ＨＢｒ（水中４８％（ｗ／ｗ）、０．３ｍＬ、１．１当量）を混合物に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル貧溶媒（５ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。前記混合物を氷浴中に３０分間保持し、続いて濾過し、固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１ＨＢｒ（８７６ｍｇ、収率７３．７％）を得た。ＸＲＰＤを図１３に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１４に示す。
化合物１ＨＢｒを調製するための一般的な手順
化合物１ＨＢｒを調製するために、以下の一般的な手順を実施した。
一般的な手順１
攪拌棒付きの２０ｍＬバイアル内で、溶媒（１５ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ（化合物１））中で化合物１（１．００ｇ、１．０当量）を６０℃で３０分間攪拌した。ＨＢｒ（水中４８％ｗ／ｗ、０．３ｍＬ、１．１当量）を反応に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を氷浴中に３０分間保持し（手順１及び２は２５°Ｃに保った）、続いて濾過し、固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１ＨＢｒを得た。
一般的な手順２
攪拌棒付きの２０ｍＬバイアル内で、溶媒（３．５ｍＬ、３．５ｍＬ／ｇ（化合物１））中で化合物１（１．００ｇ、１．０当量）を６０℃で３０分間攪拌した。アセトン（３．５ｍＬ、３．５ｍＬ／ｇ（化合物１））中のＨＢｒ（水中４８％ｗ／ｗ、０．３ｍＬ、１．１当量）を反応に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、１時間撹拌した。前記混合物を氷浴中に３０分間保持し、続いて濾過し、固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１ＨＢｒを得た。
一般的な手順３
攪拌棒付きの２０ｍＬバイアル内で、ＥｔＯＨ（５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ（化合物１））中で化合物１（１．００ｇ、１．０当量）を６０℃で３０分間攪拌した。ＨＢｒ（水中４８％（ｗ／ｗ）、０．３ｍＬ、１．１当量）を混合物に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に貧溶媒（５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ（化合物１））を反応混合物に加え、１時間撹拌した。前記混合物を氷浴中に３０分間保持し、続いて濾過し、固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１ＨＢｒ塩を得た。
以下の表に、これらの一般的な手順による化合物１ＨＢｒ塩の調製をまとめる。
Figure 2021504297
化学的及び物理的安定性試験
各塩について、およそ５ｍｇの化合物を複数の穴を有するアルミホイルキャップ付きの８ｍＬガラスバイアルに添加し、６０℃、４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した。光安定性試験では、キャップなしのバイアル内の化合物を光安定性チャンバーに保持し、１２０万ルクス時間の総照度に曝露した一方、アルミホイルで完全に覆われたバイアル内のサンプルは、暗所対照と見なした。目視による外観観察を記録した後、残留固形分の純度評価及びＸＰＲＤデータ収集を行った。
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験結果を以下の表に示す。

Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
各塩について、約４−６ｍｇの化合物１又はその塩を２ｍＬバイアルに３連で添加した。次に、１ｍＬの生体関連培地（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、又はＦｅＳＳＩＦ）を各バイアルに添加した。全てのバイアルをサーモミキサーに入れ、７００ｒｐｍで振とうしながら３７℃に保った。化合物が培地に完全に溶解した場合は、培養系が懸濁液になるまで追加の化合物を添加した。化合物の濃度が２５ｍｇ／ｍＬを超えた場合は、追加の材料を添加しなかった。３７℃で２４時間振とうした後、各培養系から３００μＬの懸濁液を単離して分析した。サンプルを１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（４／１、Ｖ／Ｖ）で１０倍に希釈した後、上清をＵＰＬＣで分析した。生体関連培地の最終ｐＨ値を測定して記録した。化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｃ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。

Figure 2021504297
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）の単結晶Ｘ線分析
ＳＣＸＲＤの特性評価に使用した化合物１の臭化水素酸塩（形態Ｂ）のブロック状の単結晶を、ＭｅＯＨ／ＭＥＫ（１：３、ｖ／ｖ）溶媒混合物から緩慢に蒸発法で結晶化した。
ＰＬＭ及びＸＲＰＤによる塩の特性評価は、単結晶が化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｂ）であることを示した。
ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ、Ｖ１．１７１．４０．１４ｅ、２０１８）ソフトウェアにより、３．４８８°＜θ＜７５．８３６°の範囲で４５４１６反射の設定角度を使用して、データ収集用のセルパラメータ及び方向行列を取得し調整（最小二乗法による調整）した。データは、１２０．００Ｋで３．５０６°の最小回折角（θ）及び６８．２４３°の最大回折角（θ）まで収集した。最終的な完全性は１００％である。データの平均Ｉ／σは９１．７で、達成された最大解像度は０．８３Åであった。
本明細書に記載の方法により得られたＳＣＸＲＤデータを以下の表に提示する。

Figure 2021504297
化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）の単結晶Ｘ線分析
ＳＣＸＲＤの特性評価に使用した化合物１臭化水素酸塩（形態Ｅ）のブロック状の単結晶を、低速蒸発法によってＭｅＯＨ／ＭＥＫ（１：３、ｖ／ｖ）溶媒混合物から結晶化した。ＰＬＭ及びＸＲＰＤによる塩の特性評価は、結晶が化合物１ＨＢｒ塩（形態Ｅ）であることを示した。
１２０Ｋでのデータ収集：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ、Ｖ１．１７１．４０．１４ｅ、２０１８）ソフトウェアにより、３．４９９°＜θ＜７５．６５７°の範囲で１０１９６反射の設定角度を使用して、データ収集用のセルパラメータ及び方向行列を取得し調整（最小二乗法による調整）した。データは、１２０．００（１０）Ｋで３．５０８°の最小回折角（θ）及び６６．５５３°の最大回折角（θ）まで収集した。最終的な完全性は１００％である。データの平均Ｉ／σは１９．３で、達成された最大解像度は０．８４Åであった。
室温でのデータ収集：ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ、Ｖ１．１７１．４０．１４ｅ、２０１８）ソフトウェアにより、３．４８３°＜θ＜７５．８２５°の範囲で１７５５１反射の設定角度を使用して、データ収集用のセルパラメータ及び方向行列を取得し調整（最小二乗法による調整）した。データは、室温で３．４９６°の最小回折角（θ）及び６６．５９７°の最大回折角（θ）まで収集した。最終的な完全性は９９．８％である。データの平均Ｉ／σは４０．０で、達成された最大解像度は０．８４Åであった。
本明細書に記載の方法により得られたＳＣＸＲＤデータを以下の表に提示する。
Figure 2021504297
実施例２：化合物１のクエン酸塩の調製
化合物１のクエン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）：
エタノール（２．３７ｋｇ、９％（ｗ／ｗ）の水）及び酢酸イソプロピル（２．６１ｋｇ）の混合物に化合物１（１ｋｇ）を入れた。追加分のエタノール（０．３９ｋｇ、９％（ｗ／ｗ）の水）及び酢酸イソプロピル（０．４４ｋｇ）を入れた。得られた混合物を、溶液が得られるまで撹拌しながら５５−６５℃に加熱した。得られた溶液を１０μｍのフィルターに通した。クエン酸一水和物（５４１ｇ）のエタノール（０．７９ｋｇ、９％（ｗ／ｗ）の水）及び酢酸イソプロピル（０．８７ｋｇ）の溶液を攪拌しながら投入した。追加分のエタノール（０．３９ｋｇ）及び酢酸イソプロピル（０．４４ｋｇ）を使用して、反応器へのクエン酸の移動を定量化した。得られた混合物を攪拌しながら０−５℃に１時間冷却し、得られた固形物を濾過により収集し、酢酸イソプロピル（１．２９ｋｇ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させて、化合物１クエン酸塩（１．１７４ｋｇ、収率８１％）を得た。
得られた固形物は、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）であった。化合物１：化合物１クエン酸塩（形態Ａ）中のクエン酸の比は、ＨＰＬＣ測定により１：１．０２である。ＸＰＲＤを図１５に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１６に示し、ＤＶＳを図１７に示す。
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．４８−０．８８（ｍ，７Ｈ）２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．４６−２．８６（ｍ，２８Ｈ）３．００−３．１７（ｍ，３Ｈ）３．１９−３．４６（ｍ，５Ｈ）４．７４−５．３５（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）：
５００ｍｇの化合物１クエン酸塩（形態Ａ）を４．０ｍＬの水分活性０．９０１の溶液（アセトン中６５％の水（ｖ／ｖ））に溶解して、１２５ｍｇ／ｍＬの懸濁液を生成した。前記懸濁液を３００ｒｐｍで攪拌し、５０℃で３日間保持した。前記懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した。湿潤粗生成物を３０℃で１日間真空乾燥し、５６．９％の収率の粉末を得た。イオンクロマトグラフィーによって決定されるように、化合物クエン酸塩（形態Ｂ）中の化合物１：クエン酸の比は１：１．１７である。ＸＰＲＤを図１８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１９に示し、ＤＶＳを図２０に示す。
化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．５３−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８５−１．７６（ｍ，２４Ｈ）１．９９−２．１４（ｍ，３Ｈ）２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，６Ｈ）３．００−３．０９（ｍ，２Ｈ）４．８９−５．１３（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１クエン酸塩（形態Ｃ）：
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のサンプルをアセトニトリルの懸濁液として５０℃で撹拌した。得られた固形物を濾過により単離した。
化合物１クエン酸塩を調製するための一般的な手順
化合物１クエン酸塩を調製するために、以下の一般的な手順を実施した。
一般的な手順Ａ
攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、化合物（１．００ｇ、１．０当量）及び溶媒又は共溶媒を入れた。得られた混合物を６０℃に３０分間加熱した。混合物に、クエン酸一水和物（０．５４ｇ、１．１当量）を溶媒又は共溶媒（予熱して溶解）中で６０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、ウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をアセトンで洗浄した。固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１クエン酸塩を得た。
一般的な手順Ａ−２
攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、化合物（１．００ｇ、１．０当量）及び共溶媒（１０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ（化合物１））を入れた。得られた混合物を６０℃に３０分間加熱した。混合物に、クエン酸一水和物（０．５４ｇ、１．１当量）を共溶媒（２ｍＬ、２ｍＬ／ｇ（化合物１））（予熱して溶解）中で６０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却した（ｐｐｔなし）。混合物を真空下で乾燥させ、６０℃で共溶媒（３ｍＬ、３ｍＬ／ｇ（化合物１））を加えた。反応物を２５℃に冷却し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、ウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をアセトンで洗浄した。固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１クエン酸塩を得た。
一般的な手順Ｂ
攪拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、化合物（１．００ｇ、１．０当量）及びＥｔＯＨ（３．５ｍＬ，３．５ｍＬ／ｇ（化合物１））を入れた。得られた混合物を６０℃に３０分間加熱した。混合物に、クエン酸一水和物（０．５４ｇ、１．１当量）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ（化合物１））（予熱して溶解）中で６０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、貧溶媒（５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ（化合物１））を２５℃で加えた。反応物を０℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、次に１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をアセトンで洗浄した。固形物を収集し、２５℃で一晩真空乾燥して、化合物１クエン酸塩を得た。
一般的な手順Ｃ
メカニカルスターラー（５．５ｃｍ撹拌羽、１００ｒｐｍ）、温度計、及び窒素（Ｎ２）注入口を備えた２５０ｍＬ四ツ口フラスコに、化合物１（５．００ｇ、１．０当量）及びＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ（１：１、４０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ（化合物１））を入れた。得られた混合物を６０℃に３０分間加熱した。混合物に、クエン酸一水和物（２．７３ｇ、１．１当量）をＥｔＯＨ／ＩＰＡｃ（１：１、１０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ（化合物１））（予熱して溶解）中で６０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、次に１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次に３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をアセトンで洗浄した。固形物を収集し、５０℃で一晩真空乾燥して、化合物１クエン酸塩を得た。
以下の表に、これらの一般的な手順による化合物１クエン酸塩の調製をまとめる。
Figure 2021504297
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１クエン酸塩（形態Ａ）、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のＩＣＨ安定性試験
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）の安定性は、加速安定性研究のＩＣＨガイドラインに従ってテストした。加速安定性研究の結果を以下の表に示す。３か月の時点で、データは、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）のアッセイ、純度、及び多形安定性が維持されていることを示している。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１クエン酸塩（形態Ａ）、化合物１クエン酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）の単結晶Ｘ線構造
ＳＣＸＲＤ特性評価に使用されるブロック状の単結晶サンプル化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、低速蒸発法によりＴＨＦ溶媒から結晶化された。
ＰＬＭ及びＸＲＰＤによる塩の特性評価は、結晶が化合物１クエン酸塩（形態Ａ）であることを示した。
ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ、Ｖ１．１７１．４０．１４ｅ、２０１８）ソフトウェアにより、３．７５８０°＜θ＜７５．８７２０°の範囲で６４３９３反射の設定角度を使用して、データ収集用のセルパラメータ及び方向行列を取得し調整（最小二乗法による調整）した。データは、１２０．００Ｋで３．７８５°の最小回折角（θ）及び６６．５９７°の最大回折角（θ）まで収集した。最終的な完全性は９９．３％である。データの平均Ｉ／σは８１．３で、達成された最大解像度は０．８４Åであった。
本明細書に記載の方法により得られたＳＣＸＲＤデータを以下の表に提示する。
Figure 2021504297
実施例３：化合物１のメシル酸塩の調製
化合物１のメシル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１メシル酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、６０℃で１時間保持した。続いて、ＥｔＯＡｃ（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のメタンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた湿潤生成物を３５℃で２２時間真空乾燥し、９４．５％の収率で２３４．５２ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１メシル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１メシル酸塩（形態Ａ）中のメタンスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０８である。ＸＰＲＤを図２２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図２３に示し、ＤＶＳを図２４に示す。
化合物１メシル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．５４−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１Ｈ）１．８４−２．１７（ｍ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．５９（ｍ，２０Ｈ）２．６５−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．２２−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．５１（ｍ，６Ｈ）４．９６−５．５２（ｍ，１Ｈ）４．９６−５．５２（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．７７（ｍ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）。
化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、６０℃で１時間保持した。続いて、ＥｔＯＡｃ（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のメタンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた湿潤生成物を３５℃で２２時間真空乾燥し、９４．１％の収率で２３４．５２ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１メシル酸塩（形態Ｂ）である。ＸＰＲＤを図２５Ａに示す。
化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）：
化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）は、ＡＣＮ溶媒及びメタンスルホン酸を使用して調製した。液体の対イオンの場合、５０ｍｇの化合物１を２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて７４３μＬの溶媒をバイアルに加えた。その後、１．１当量の対応する溶媒の対イオン溶液（２５７μＬ、濃度：０．５ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させた。
得られた固形物は、化合物１メシル酸塩（形態Ｃ）である。ＸＰＲＤを図２５Ｂに示す。
化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）：
およそ５ｍｇの化合物１メシル酸塩（形態Ａ）を複数の穴を有するアルミホイルキャップ付きの８ｍＬガラスバイアルに添加し、６０℃、４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した。目視による外観観察を記録した後、残留固形分の純度評価及びＸＰＲＤデータ収集を行った。得られた固形物は、化合物１メシル酸塩（形態Ｄ）である。乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った。
ＸＰＲＤを図２６に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１メシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１メシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例４：化合物１のリン酸塩の調製
化合物１のリン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のリン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を３０℃で４２時間真空乾燥し、９３．３％の収率で２３３．５１ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１リン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１リン酸塩（形態Ａ）中のリン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９である。ＸＰＲＤを図２７に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図２８に示し、ＤＶＳを図２９に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１リン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１リン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例５：化合物１のＬ（＋）−酒石酸塩の調製
化合物１のＬ（＋）−酒石酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、１．１当量のＬ（＋）−酒石酸粉末（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を３０℃で４２時間真空乾燥し、８５．９％の収率で２３７．９５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）中の酒石酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．１５である。ＸＰＲＤを図３０に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図３１に示し、ＤＶＳを図３２に示す。
化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．４９−０．８４（ｍ，７Ｈ）０．９０−１．７５（ｍ，２１Ｈ）１．９４−２．２１（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．５８（ｍ，１４Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，２Ｈ）３．２３−３．３４（ｍ，３Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ）４．８０−５．１９（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）。
化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、６０℃で１時間保持した。続いて、１．１当量のＬ（＋）−酒石酸粉末（７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＲＸ−０００１１７５溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた湿潤生成物を３５℃で２２時間真空乾燥し、９１．７％の収率で２５４．０８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）である。化合物１：化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）中の酒石酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．１９である。ＸＰＲＤを図３３に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図３４に示し、ＤＶＳを図３５に示す。
化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．５０−０．８２（ｍ，６Ｈ）１．９１−２．２２（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ）３．２４（ｓ，２Ｈ）３．１４−３．５３（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）４．５４−５．２１（ｍ，２Ｈ）６．７１−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ａ）、化合物１Ｌ（＋）−酒石酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例６：化合物１のフマル酸塩の調製
化合物１のフマル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１フマル酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。１．１当量のフマル酸粉末（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を前記化合物１に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。その後、２倍量のヘプタンをアセトン混合物に加え、懸濁液を生成した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した後、２５℃で４２時間真空乾燥し、２９．１％の収率で７５．５８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１フマル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１フマル酸塩（形態Ａ）中のフマル酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．３７である。ＸＰＲＤを図３６に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図３７に示す。
化合物１フマル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．４５−０．８０（ｍ，７Ｈ）１．９７−２．１３（ｍ，３Ｈ）２．４７−２．５８（ｍ，１２Ｈ）２．６３−２．７８（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）４．８０−５．１４（ｍ，１Ｈ）４．８０−５．１４（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｓ，３Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６９（ｍ，１Ｈ）。
化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、６０℃で１時間保持した。１．１当量のフマル酸粉末（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を化合物１の溶液に加えた。前記溶液を６０℃で３時間保持した後、２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。冷却プロセスの間、透明な溶液は懸濁液になった。この懸濁液を続いて遠心分離し、沈殿物を収集した後、３５℃で２２時間真空乾燥し、６０．４％の収率で１５６．７８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）である。化合物１：化合物１フマル酸塩（形態Ｂ）中のフマル酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．５５である。ＸＰＲＤを図３８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図３９に示し、ＤＶＳを図４０に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．４３−０．７９（ｍ，８Ｈ）１．８８−２．１３（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ）３．１０−３．３９（ｍ，４Ｈ）４．３８−５．２１（ｍ，３Ｈ）６．６１（ｓ，２Ｈ）６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ）６．７４−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）：
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のフマル酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬの溶媒ＡＣＮをバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で４８時間乾燥させた。
得られた固形物は、化合物１フマル酸塩（形態Ｃ）である。乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った。
ＸＰＲＤを図４１に示す。
化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）：
およそ５ｍｇの化合物１フマル酸塩（形態Ａ） を複数の穴を有するアルミホイルキャップ付きの８ｍＬガラスバイアルに添加し、６０℃、４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した。目視による外観観察を記録した後、残留固形分の純度評価及びＸＰＲＤデータ収集を行った。得られた固形物は、化合物１フマル酸塩（形態Ｄ）である。乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った。ＸＰＲＤを図４２に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１フマル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１フマル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例７：化合物１のトシル酸塩の調製
化合物１のトシル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１トシル酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのＡＣＮに溶解し、６０℃で１時間保持した。続いて、ＡＣＮ（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のｐ−トルエンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、ＡＣＮで洗浄した。得られた湿潤生成物を３５℃で２２時間真空乾燥し、４９．２％の収率で１４１．８５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１トシル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１トシル酸塩（形態Ａ）中のトルエンスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０９である。ＸＰＲＤを図４３に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図４４に示し、ＤＶＳを図４５に示す。
化合物１トシル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．５０−０．７９（ｍ，７Ｈ）１．９８−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．２８（ｓ，４Ｈ）２．４９（ｓ，２３Ｈ）２．６０−２．７６（ｍ，１Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ）３．２１−３．３４（ｍ，５Ｈ）４．８５−５．４５（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．７８ Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．７３（ｍ，３Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）。
化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）：
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のパラトルエンスルホン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させた。
得られた固形物は、化合物１トシル酸塩（形態Ｂ）である。ＸＰＲＤを図４６に示す。
化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）：
およそ５ｍｇの化合物１トシル酸塩（形態Ａ）を複数の穴を有するアルミホイルキャップ付きの８ｍＬガラスバイアルに添加し、６０℃、４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した。目視による外観観察を記録した後、残留固形分の純度評価及びＸＰＲＤデータ収集を行った。得られた固形物は、化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）である。乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った。
得られた固形物は、化合物１トシル酸塩（形態Ｃ）である。ＸＰＲＤを図４７に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１トシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１トシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例８：化合物１のグルクロン酸塩の調製
化合物１のグルクロン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、１．１当量のＤ−グルクロン酸固体（２４８．６２ｍｇ）を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、９８．７６％の収率で７３９．３２ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）中のグルクロン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０９である。ＸＰＲＤを図４８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図４９に示し、ＤＶＳを図５０に示す。
化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４９−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７３（ｍ，２２Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ）２．９０−３．０８（ｍ，３Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝９．７６ Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．１４（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝７．７５ Ｈｚ，１Ｈ）４．７８−５．１１（ｍ，４Ｈ）６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。

Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）、化合物１グルクロン酸塩（形態Ａ）、及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１グルクロン酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のＤ−グルクロン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図５１）。
実施例９：化合物１のエタンスルホン酸塩の調製
化合物１のエタンスルホン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のエタンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、８４．６８％の収率で５４６．８８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）中のエタンスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．１７である。ＸＰＲＤを図５２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図５３に示し、ＤＶＳを図５４に示す。
化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５２−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７８（ｍ，２５Ｈ）１．９９−２．１７（ｍ，３Ｈ）２．３９（ｑ，Ｊ７．４２ Ｈｚ，２Ｈ）２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．４３（ｂｒｓ，４Ｈ）５．１１−５．４６（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．７７（ｍ，２Ｈ）９．０２（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１エタンスルホン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例１０：化合物１の硫酸塩の調製
化合物１の硫酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのＡＣＮに溶解し、６０℃で１時間保持した。続いて、ＡＣＮ（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量の硫酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、ＡＣＮで洗浄した。得られた湿潤生成物を３５℃で２２時間真空乾燥し、７０．９％の収率で１７７．３８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１硫酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１硫酸塩（形態Ａ）中の硫酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０３である。ＸＰＲＤを図５５に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図５６に示し、ＤＶＳを図５７に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１硫酸酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１硫酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例１１：化合物１のアスコルビン酸塩の調製
化合物１のアスコルビン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）：
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、１．１当量のアスコルビン酸の粉末（２２６ｍｇ）を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、３６．３％の収率で２６４．１ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）中のアスコルビン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９８である。ＸＰＲＤを図５８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図５９に示し、ＤＶＳを図６０に示す。
化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５１−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７６（ｍ，２２Ｈ）１．９８−２．１４（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．４１−３．４５（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．６５ Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄ，Ｊ＝１．５１ Ｈｚ，１Ｈ）４．８７−５．１１（ｍ，３Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１アスコルビン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１アスコルビン酸塩（形態Ｂ）：
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のアスコルビン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
得られた乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図６１）。
実施例１２：化合物１のナパジシル酸塩の調製
化合物１のナパジシル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のナフタレン−１，５−ジスルホン酸四水和物を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、６９．３８％の収率で６７５．６２ｍｇの淡いピンク色の粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）中のナフタレン−１，５−ジスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．７である。ＸＰＲＤを図６２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図６３に示し、ＤＶＳを図６４に示す。
化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５１−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８５−１．７６（ｍ，２１Ｈ）２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，４Ｈ）５．１６−５．３８（ｍ，２Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８８ Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝８．６３ Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ナパジシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１ナパジシル酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のナフタレン−１，５−ジスルホン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ）溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図６５）。
実施例１３：化合物１のマロン酸塩の調製
化合物１のマロン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のマロン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥した。
得られた固形物は、化合物１マロン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１マロン酸塩（形態Ａ）中のマロン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．２８である。ＸＰＲＤを図６６に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図６７に示す。
化合物１マロン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５０−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８４−１．７５（ｍ，２０Ｈ）１．９１（ｓ，１Ｈ）２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）３．１３（ｓ，３Ｈ）４．９２−５．１５（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．２０（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１マロン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。

Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１マロン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例１４：化合物１のベシル酸塩の調製
化合物１のベシル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のベンゼンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、９２．５６％の収率で６５４．６８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）中のベンゼンスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９４である。ＸＰＲＤを図６８に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図６９に示し、ＤＶＳを図７０に示す。
化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５３−０．８０（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７８（ｍ，２１Ｈ）１．９９−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．２９−２．３（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，４Ｈ）４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）５．１５−５．３９（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ）７．５５−７．７０（ｍ，４Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ベシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１ベシル酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のベンゼンスルホン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
得られた乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図７１）。
実施例１５：化合物１のイセチオン酸塩の調製
化合物１のイセチオン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量の２−ヒドロキシエタンスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、７４．６４％の収率で４９３．１２ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）中の２−ヒドロキシエタンスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０９である。ＸＰＲＤを図７２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図７３に示し、ＤＶＳを図７４に示す。
化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３−０．８１（ｍ，７Ｈ）０．８４−１．７８（ｍ，２２Ｈ）２．０１−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝６．８２ Ｈｚ，２Ｈ）２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝６．７５ Ｈｚ，２Ｈ）５．１４−５．３８（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１イセチオン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１イセチオン酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１を２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて７４３μＬのＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ）溶媒をバイアルに加えた。その後、１．１当量の２−ヒドロキシエタンスルホン酸の対イオン（２５７μＬ、濃度：０．５ ｍｏｌ／Ｌ）をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、バイアルは透明な溶液を示した。３０℃の真空オーブンで溶媒を蒸発させた。
得られた固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図７５）。
実施例１６：化合物１のゲンチジン酸塩の調製
化合物１のゲンチジン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のゲンチジン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、３１．３９％の収率で２８１．５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）中のゲンチジン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０３である。ＸＰＲＤを図７６に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図７７に示し、ＤＶＳを図７８に示す。
化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５３−０．８０（ｍ，７Ｈ）０．８５−１．７２（ｍ，２０Ｈ）２．００−２．１３（ｍ，５Ｈ）２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）４．９０−５．１２（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，３．０６ Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．７８−７．８６（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）９．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
Figure 2021504297
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のゲンチジン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図７９）。
化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ｃ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のゲンチジン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ）溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図８０）。
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ゲンチジン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。

Figure 2021504297
実施例１７：化合物１の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の調製
化合物１の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、６８．１５％の収率で６７５．３６ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ａ）である。化合物１：化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）中の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．１５である。ＸＰＲＤを図８１に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図８２に示し、ＤＶＳを図８３に示す。
化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４９−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８２−１．７６（ｍ，２２Ｈ）１．９６−２．１６（ｍ，４Ｈ）２．６３−２．７６（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ）４．９８−５．２２（ｍ，２Ｈ）７．１９−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．６２（ｍ，２Ｈ）７．７２−７．８６（ｍ，２Ｈ）８．１６−８．２９（ｍ，２Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図８４）。
化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ｃ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図８５）。
化合物１１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（形態Ｄ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体の１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ）溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図８６）。
実施例１８：化合物１のシクラミン酸塩の調製
化合物１のシクラミン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のシクラミン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、７４．４８％の収率で７１５．８１ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）中のシクラミン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．００である。ＸＰＲＤを図８７に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図８８に示し、ＤＶＳを図８９に示す。
化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４９−０．８０（ｍ，７Ｈ）０．８４−１．７７（ｍ，３０Ｈ）１．８３−２．１４（ｍ，５Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．０９（ｍ，３Ｈ）３．３５−３．６０（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）４．８７−５．１６（ｍ，２Ｈ）６．９７−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．９１（ｍ，３Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１シクラミン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例１９：化合物１のエタン−１，２−ジスルホン酸塩の調製
化合物１のエタン−１，２−ジスルホン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のエタン−１，２−ジスルホン酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、７１．６１％の収率で７０４．４５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）中のエタン−１，２−ジスルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：２．４である。ＸＰＲＤを図９０に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図９１に示し、ＤＶＳを図９２に示す。
化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５２−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８２−１．７７（ｍ，２２Ｈ）１．９７−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．７８（ｍ，４Ｈ）３．０３（ｓ，２Ｈ）３．２３（ｓ，４Ｈ）５．１３−５．４０（ｍ，２Ｈ）７．５６−７．７１（ｍ，２Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のエタン−１，２−ジスルホン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ）溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間一定に攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図９３）。
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１エタン−１，２−ジスルホン酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例２０：化合物１のジクロロ酢酸塩の調製
化合物１のジクロロ酢酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のジクロロ酢酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、８３．４１％の収率で５５９．９８ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）中のジクロロ酢酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．１４である。ＸＰＲＤを図９４に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図９５に示し、ＤＶＳを図９６に示す。
化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４６−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８２−１．７５（ｍ，２１Ｈ）１．９６−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．０２（ｓ，２Ｈ）４．９８−５．２７（ｍ，３Ｈ）６．３０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ジクロロ酢酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例２１：化合物１のＬ−リンゴ酸塩の調製
化合物１のＬ−リンゴ酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のＬ−リンゴ酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。溶液を窒素により蒸発させて、有機溶媒を除去した。得られた湿潤生成物を２５℃で４２時間真空乾燥し、８５．９％の収率で２３０．９３ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）中のリンゴ酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．３５である。ＸＰＲＤを図９７に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図９８に示し、ＤＶＳを図９９に示す。
化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．５７−０．８６（ｍ，４Ｈ）０．７０−０．８６（ｍ，４Ｈ）０．８９−１．７９（ｍ，２１Ｈ）２．００−２．２１（ｍ，３Ｈ）２．３３−２．７８（ｍ，１３Ｈ）３．１０（ｓ，２Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，５．４４ Ｈｚ，１Ｈ）４．８５−５．１９（ｍ，２Ｈ） ７．００（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．８４（ｍ，１Ｈ）。
化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）：
１０ｇの化合物１を、２００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で３５０ｍＬのアセトンに懸濁し、６０℃で０．５時間保持した。続いて、アセトン（５０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のＬ−リンゴ酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、バイアルを開放した状態で２５℃で７２時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した後、３０℃で２４時間真空乾燥し、３３．８６％の収率で４．４４ｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）である。化合物１：化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）中のリンゴ酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．２６である。ＸＰＲＤを図１００に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１０１に示し、ＤＶＳを図１０２に示す。
化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４５−０．７９（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７３（ｍ，２０Ｈ）１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６９，７．４０ Ｈｚ，１Ｈ）２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，５．５２ Ｈｚ，１Ｈ）４．８６−５．１０（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ａ）、化合物１Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｂ）、及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例２２：化合物１の塩酸塩の調製
化合物１の塩酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１塩酸塩（形態Ａ）：
２００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１０．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（１．０２７ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量の塩酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で４２時間真空乾燥し、７６．９％の収率で１６８．１５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１塩酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１塩酸塩（形態Ａ）中の塩酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９４である。ＸＰＲＤを図１０３に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１０４に示し、ＤＶＳを図１０５に示す。
化合物１塩酸塩（形態Ｂ）：
５００ｍｇの塩酸塩（形態Ａ）を４．０ｍＬのエタノールに５０℃で溶解しました。溶液を濾過し、次いで溶液に６．２５倍容量のヘプタンを滴下して、懸濁液を生成した。この懸濁液を５００ｒｐｍで一定に攪拌し続け、５０℃で２４時間保持した。懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した後、３０℃で２４時間真空乾燥し、７３．０％の収率で３６５ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）。化合物１：化合物１塩酸塩（形態Ｂ）中の塩酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９６である。ＸＰＲＤを図１０６に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１０７に示し、ＤＶＳを図１０８に示す。
化合物１塩酸塩（形態Ｃ）：
３００ｍｇの塩酸塩（形態Ａ）を、６．０ｍＬの水分活性０．９０１の溶液に５０℃で７００ｒｐｍで攪拌しながら懸濁し、透明な溶液を生成した。次に、塩酸塩２００ｍｇを加え、懸濁液を生成した。懸濁液を７００ｒｐｍで一定の攪拌下に維持し、５０℃で１週間保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集した後、３０℃で２４時間真空乾燥し、８０．０％の収率で４００ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）である。化合物１：化合物１塩酸塩（形態Ｃ）中の塩酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９７である。ＸＰＲＤを図１０９に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１１０に示し、ＤＶＳを図１１１に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１塩酸塩（形態Ａ）、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１塩酸塩（形態Ａ）、化合物１塩酸塩（形態Ｂ）、化合物１塩酸塩（形態Ｃ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液における溶解度の結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
実施例２２：化合物１のナプシル酸塩の調製
化合物１のナプシル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）：
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のナフタレン−２−スルホン酸水和物を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、８９．１７％の収率で６９０．４１ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）中のナフタレン−２−スルホン酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０４である。ＸＰＲＤを図１１２に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１１３に示し、ＤＶＳを図１１４に示す。
化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５１−０．８０（ｍ，８Ｈ）０．８２−１．７７（ｍ，２５Ｈ）２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７５ Ｈｚ，２Ｈ）２．５４−２．７８（ｍ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，６Ｈ）４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）５．１５−５．３６（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．７３（ｍ，５Ｈ）７．８３−８．０１（ｍ，３Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ナプシル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１ナプシル酸塩（形態Ｂ）：
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のナフタレン−２−スルホン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
得られた乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図１１５）。
実施例２３：化合物１のシュウ酸塩の調製
化合物１のシュウ酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで攪拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量のシュウ酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、９６．３２％の収率で５９５．７６ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）中のシュウ酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：０．９１である。ＸＰＲＤを図１１６に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１１７に示し、ＤＶＳを図１１８に示す。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。

Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１シュウ酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１シュウ酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のシュウ酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図１１９）。
実施例２４：化合物１のｐ−アミノサリチル酸塩の調製
化合物１のｐ−アミノサリチル酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）
５００ｍｇの化合物１を、５００ｒｐｍで撹拌しながら、６０℃で１６．０ｍＬのアセトンに溶解し、６０℃で１．５時間保持した。続いて、アセトン（２．５６５ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）中の１．１当量の４−アミノサリチル酸を化合物１溶液に加え、６０℃で３時間インキュベートし、次に２５℃に冷却し、２５℃で一晩保持した。この懸濁液を遠心分離し、沈殿物を収集し、アセトンで洗浄した。得られた湿潤生成物を２５℃で７２時間真空乾燥し、８３．３７％の収率で５８３．３２ｍｇの粉末を得た。
得られた固形物は、化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）である。化合物１：化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）中の４−アミノサリチル酸の比は、イオンクロマトグラフィー測定により１：１．０３である。ＸＰＲＤを図１２０に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡを図１２１に示し、ＤＶＳを図１２２に示す。
化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）を、重水素化ＤＭＳＯで１Ｈ−ＮＭＲによって分析したところ、以下の化学シフトが生じた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５１−０．８０（ｍ，７Ｈ）０．８３−１．７４（ｍ，２２Ｈ）１．９７−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．６８（ｂｒｔ，Ｊ＝８．６９ Ｈｚ，１Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，４Ｈ）４．８３−５．１０（ｍ，２Ｈ）５．８８−６．１１（ｍ，３Ｈ）６．７６（ｔ，Ｊ＝８．１９ Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６３ Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）。
化学的及び物理的安定性試験
化学的及び物理的安定性試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の化学的及び物理的安定性試験の結果を以下の表に示す。

Figure 2021504297
模擬胃液及び腸液における溶解度試験
模擬胃液及び腸液での溶解度試験は、実施例１に記載の手順を使用して実施した。化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ａ）及び化合物１遊離塩基の生体関連溶液での溶解度結果（ｍｇ／ｍＬ）を以下の表に示す。
Figure 2021504297
化合物１ｐ−アミノサリチル酸塩（形態Ｂ）
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体の４−アミノサリチル酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＡＣＮ溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。５００ｒｐｍで２１時間攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で１８時間乾燥させた。
乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図１２３）。
実施例２５：化合物１のマレイン酸塩の調製
化合物１のマレイン酸塩は、以下の例示的な方法を使用して化合物１から調製され得る。
化合物１マレイン酸塩（形態Ａ）：
５０ｍｇの化合物１及び１．１当量の固体のマレイン酸の対イオンを個別に２ｍＬバイアルに量り入れ、続いて１ｍＬのアセトン溶媒をバイアルに加えた。バイアルを撹拌棒付きのサーモミキサーに載せ、５０℃に加熱した。９００ｒｐｍで１８時間攪拌しながら５０℃に保った後、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固形物を遠心分離により単離し、真空オーブンで３０℃で一晩乾燥させた。
得られた乾燥固形物は、ＰＬＭとＸＲＰＤとによる特性評価を行った（図１２４）。
実施例２６：化合物１の塩の調製の試み
以下の酸はいくつかの条件下で非結晶塩を形成した。
Figure 2021504297
Figure 2021504297
実験条件：上記の表に記載されている２０種類の酸のそれぞれについて、以下の手順に従って４つの溶媒（アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、及びＩＰＡ／水（９５／５、Ｖ／Ｖ））を使用して、化合物１の単離可能な塩が特定の溶媒と酸の組み合わせによって得られるかどうかを判断した。
約５０ｍｇの化合物１及び１．１モル当量の酸を２ｍＬバイアルに入れた。約１ｍＬの溶媒をバイアルに加えた。バイアルを攪拌棒付きのサーモミキサーに置き、５０℃に加熱した。５０℃で２１時間攪拌（５００ｒｐｍ）した後、バイアルを２５℃に冷却し、２５℃で１時間保持し、固形物の形成についてバイアルをモニターした。約１時間の攪拌後、いずれの実験でも固形物は得られなかった。各実験において、溶媒は３０℃の真空オーブンで蒸発させた。これらの条件下では、上記の表に記載されている酸のいずれも、化合物１の単離可能な塩を提供するものではなかった。
実施例２７：化合物１の塩の特性
化合物１クエン酸塩（形態Ａ）、化合物１リン酸塩（形態Ａ）、化合物１酒石酸塩（形態Ａ）、化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）、及び化合物１遊離塩基（形態Ａ）のかさ密度、タップ密度、カー指数（Ｃａｒｒ’ｓ Ｉｎｄｅｘ）、及びハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ Ｒａｔｉｏ）を測定した。結果を以下の表に示す。
Figure 2021504297
試験した形態の中で、化合物１クエン酸塩（形態Ａ）の物理的特性は、固形医薬品剤形（錠剤製剤など）の調製及び医薬品有効成分（ＡＰＩ）（すなわち、かさ密度）の経済的な保管に最適である。
圧縮性はＡＰＩの重要な特性であり、一般に、圧縮性の高いＡＰＩは、圧縮性の低いＡＰＩよりも簡単に錠剤の製剤に圧縮される。カー指数は粉末の圧縮率の尺度であり、カー指数が低いと粉末の圧縮率が高く、カー指数が高いと圧縮率が低いことを示す。化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、他の試験した多形体と比較して大幅に低いカー指数を有し、試験した形態の中で最も良い圧縮性を示している。
ＡＰＩの流動特性は、賦形剤との調合、錠剤の圧縮、カプセルの充填、製造の規模拡大など、多くの製薬業務において非常に重要である。ハウスナー比は、粉体の流動特性の指標である。高いハウスナー比は、粉体の流動性が悪いことを示し、低いハウスナー比は、良好な流動性を示す。化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、他の試験した多形体と比較して大幅に低いハウスナー比を有し、試験した形態の中で最も良い流動特性を示している。
クエン酸塩の製造性（形態Ａ）：化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は優れた製造性を備えており、キログラム規模で製造された（実施例２）。大規模な合成は、薬学的に許容される溶媒を利用し、結晶化に化合物１クエン酸塩（形態Ａ）をシーディングする必要がない。
クエン酸塩の安定性（形態Ａ）：化合物１クエン酸塩（形態Ａ）は、少なくとも３か月間（実施例２を参照）、高温高湿条件に対して安定しており、ＡＰＩに望ましい。
ＨＢｒ塩の製造（形態Ａ）：化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）は優れた製造性を備えており、キログラム規模で製造された（実施例１）。大規模合成は、製薬上許容される溶媒を利用し、結晶化に化合物１ＨＢｒ塩（形態Ａ）をシーディングする必要がない。
参照による援用
本明細書に引用される全ての参考文献、論文、出版物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により援用される。しかしながら、本明細書に引用されている参考文献、論文、出版物、特許、特許公開、及び特許出願についての言及は、それらが有効な先行技術を構成すること、又は世界のいずれかの国における技術常識の一部を形成することの承認又はいかなる形態の示唆とも見なされるべきではない。

実施形態
１． 化合物１のクエン酸塩の結晶形態Ａであって、前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、前記クエン酸塩の結晶形態Ａ。
２． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び１７．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
３． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
４． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
５． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
６． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
７． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
８． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
９． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１０． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１１． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１２． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）に４つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１３． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１４． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１５． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１６． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１７． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１８． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、実施形態１２のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
１９． 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．７±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、及び１６．８±０．２度（２θ）に１つ以上のピーク、例えば、２つ以上のピーク、例えば、３つ以上のピーク、例えば、４つ以上のピーク、例えば、５つのピークのピークをさらに含む、先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２０． 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．７±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、実施形態１〜１８のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２１． 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１３．０±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、実施形態１〜１８及び２０のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２２． 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１３．６±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、実施形態１〜１８、２０、及び２１のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２３． 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１５．３±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、実施形態１〜１８及び２０〜２２のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２４． 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１６．８±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、実施形態１〜１８及び２０〜２３のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２５． 前記ＸＲＰＤパターンは実質的に図１５で観察されるとおりである、先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
２６． 前記形態Ａは、１２０Ｋで以下と実質的に類似のユニットセルパラメータを有する、先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ：
ａ＝８．９Å
ｂ＝１２．２Å
ｃ＝１６．５Å
α＝７３．７°
β＝７６．６°
γ＝８３．２°
空間群Ｐ１、
分子／非対称単位２。

２７． 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、実施形態２６のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
ａ＝８．９±０．５Å
ｂ＝１２．２±０．５Å
ｃ＝１６．５±０．５Å
α＝７３．７±２°
β＝７６．６±２°
γ＝８３．２±２°
空間群Ｐ１、
分子／非対称単位２。
２８． 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、実施形態２７のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
ａ＝８．９±０．３Å
ｂ＝１２．２±０．３Å
ｃ＝１６．５±０．３Å
α＝７３．７±１°
β＝７６．６±１°
γ＝８３．２±１°
空間群Ｐ１、
分子／非対称単位２。
２９． 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、実施形態２８のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
ａ＝８．９±０．２Å
ｂ＝１２．２±０．２Å
ｃ＝１６．５±０．２Å
α＝７３．７±０．５°
β＝７６．６±０．５°
γ＝８３．２±０．５°
空間群Ｐ１、
分子／非対称単位２。
３０． 前記形態Ａは、約８９．０±２．０℃又は約１３９．５±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行する実施形態いずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
３１． 前記形態Ａは、約８９．０±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
３２． 前記形態Ａは、約１３９．５±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩の結晶形態Ａ。
３３． 先行する実施形態のいずれか１つのクエン酸塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
３４． 前記組成物が錠剤である、実施形態３３の医薬組成物。
３５． 化合物１の臭化水素酸塩。
３６． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態３５の臭化水素酸塩。
３７． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態３５の臭化水素酸塩。
３８． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態３５の臭化水素酸塩。
３９． 前記塩の少なくとも約９５重量％が単結晶形態である、実施形態３５の臭化水素酸塩。
４０． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態３６〜３９のいずれか１つの臭化水素酸塩。
４１． 前記形態Ａは、約７．６±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１９．８±０．２、及び２２．９±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態４０の臭化水素酸塩。
４２． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約１５．５±０．２、１９．２±０．２、２０．６±０．２、２６．１±０．２、及び３１．３±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態４１の臭化水素酸塩。
４３． 前記形態Ａは、図２と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態４０の臭化水素酸塩。
４４． 前記形態Ａは、約２４３．１±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態４０〜４３のいずれか１つの臭化水素酸塩。
４５． 前記形態Ａは、図３と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態４０〜４３のいずれか１つの臭化水素酸塩。
４６． 前記形態Ａは、図３と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態４０〜４３のいずれか１つの臭化水素酸塩。
４７． 前記結晶形態が形態Ｅである、実施形態３６〜３９のいずれか１つの臭化水素酸塩。
４８． 前記形態Ｅは、約７．６±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、２２．９±０．２、及び２３．２±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態４７の臭化水素酸塩。
４９． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約９．６±０．２、１７．４±０．２、２２．４±０．２、２３．６±０．２、及び３１．２±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態４８の臭化水素酸塩。
５０． 前記形態Ｅは、図１３と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態４７の臭化水素酸塩。
５１． 前記形態Ｅは、約２４５．０±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態４７〜５０のいずれか１つの臭化水素酸塩。
５２． 前記形態Ｅは、図１４と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態４７〜５０のいずれか１つの臭化水素酸塩。
５３． 前記形態Ｅは、図１４と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態４７〜５０のいずれか１つの臭化水素酸塩。
５４． 化合物１のクエン酸塩。
５５． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態５４のクエン酸塩。
５６． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態５４のクエン酸塩。
５７． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態５４のクエン酸塩。
５８． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶形態である、実施形態５４のクエン酸塩。
５９． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態５５〜５８のいずれか１つのクエン酸塩。
６０． 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態５９のクエン酸塩。
６１． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約１２．７±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、及び１６．８±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態６０のクエン酸塩。
６２． 前記形態Ａは、図１５と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態５９のクエン酸塩。
６３． 前記形態Ａは、約８９．０±２．０℃又は約１３９．５±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態５９〜６２のいずれか１つのクエン酸塩。
６４． 前記形態Ａは、図１６と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態５９〜６３のいずれか１つのクエン酸塩。
６５． 前記形態Ａは、図１６と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態５９〜６３のいずれか１つのクエン酸塩。
６６． 化合物１のＬ−リンゴ酸塩。
６７． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態６６のＬ−リンゴ酸塩。
６８． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態６６のＬ−リンゴ酸塩。
６９． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態６６のＬ−リンゴ酸塩。
７０． 前記塩の少なくとも約９５重量％が単結晶形態である、実施形態６６のＬ−リンゴ酸塩。
７１． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態６７〜７０のいずれか１つのＬ−リンゴ酸塩。
７２． 前記形態Ａは、約３．２±０．２、１２．５±０．２、１４．４±０．２、１５．７±０．２、及び１８．４±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態７１のＬ−リンゴ酸塩。
７３． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約３．６±０．２、６．１±０．２、１３．２±０．２、１８．９±０．２、及び２１．１±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態７２のＬ−リンゴ酸塩。
７４． 前記形態Ａは、図９７と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態７１のＬ−リンゴ酸塩。
７５． 前記形態Ａは、約１２０．９±２．０℃又は約１４２．３±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態７１〜７４のいずれか１つのＬ−リンゴ酸塩。
７６． 前記形態Ａは、図９８と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態７１〜７５のいずれか１つのＬ−リンゴ酸塩。
７７． 前記形態Ａは、図９８と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態７１〜７６のいずれか１つのＬ−リンゴ酸塩。
７８． 化合物１のメシル酸塩。
７９． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態７８のメシル酸塩。
８０． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態７８のメシル酸塩。
８１． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態７８のメシル酸塩。
８２． 前記塩の少なくとも約９５重量％が単結晶形態である、実施形態７８のメシル酸塩。
８３． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態７９〜８２のいずれか１つのメシル酸塩。
８４． 前記形態Ａは、約３．６±０．２、７．１±０．２、１４．２±０．２、１９．１±０．２、及び２５．９±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態８３のメシル酸塩。
８５． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約７．７±０．２、１２．７±０．２、１７．８±０．２、１９．４±０．２、及び２１．４±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態８４のメシル酸塩。
８６． 前記形態Ａは、図２２と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態８３のメシル酸塩。
８７． 前記形態Ａは、約１７０．９±２．０℃又は約２０９．７±２．０oＣにピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態８３〜８６のいずれか１つのメシル酸塩。
８８． 前記形態Ａは、図２３と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態８３〜８７のいずれか１つのメシル酸塩。
８９． 前記形態Ａは、図２３と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態８３〜８８のいずれか１つのメシル酸塩。
９０． 化合物１のＬ（＋）−酒石酸塩。
９１． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態９０のＬ（＋）−酒石酸塩。
９２． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態９０のＬ（＋）−酒石酸塩。
９３． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態９０のＬ（＋）−酒石酸塩。
９４． 前記塩の少なくとも約９５重量％が単結晶形態である、実施形態９０のＬ（＋）−酒石酸塩。
９５． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態９１〜９４のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
９６． 前記形態Ａは、約３．６±０．２、４．７±０．２、１３．９±０．２、１８．６±０．２、及び２２．８±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態９５のＬ（＋）−酒石酸塩。
９７． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約１４．６±０．２、１７．８±０．２、及び１８．１±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態９６のＬ（＋）−酒石酸塩。
９８． 前記形態Ａは、図３０と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態９５のＬ（＋）−酒石酸塩。
９９． 前記形態Ａは、約２０７．６±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態９５〜９８のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１００． 前記形態Ａは、図３１と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態９５〜９９のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０１． 前記形態Ａは、図３１と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態９５〜１００のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０２． 前記結晶形態が形態Ｂである、実施形態９１〜９４のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０３． 前記形態Ｂは、約３．６±０．２、４．６±０．２、１２．４±０．２、１３．９±０．２、及び２２．７±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１０２のＬ（＋）−酒石酸塩。
１０４． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約１４．８±０．２、１８．３±０．２、及び１８．５±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態１０３のＬ（＋）−酒石酸塩。
１０５． 前記形態Ｂは、図３３と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１０３のＬ（＋）−酒石酸塩。
１０６． 前記形態Ｂは、約２０７．３±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態１０２〜１０５のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０７． 前記形態Ｂは、図３４と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態１０２〜１０６のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０８． 前記形態Ｂは、図３４と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態１０２〜１０７のいずれか１つのＬ（＋）−酒石酸塩。
１０９． 化合物１のリン酸塩。
１１０． 前記塩の少なくとも約８０重量％が結晶性である、実施形態１０９のリン酸塩。
１１１． 前記塩の少なくとも約８０重量％が単結晶形態である、実施形態１０９のリン酸塩。
１１２． 前記塩の少なくとも約９５重量％が結晶性である、実施形態１０９のリン酸塩。
１１３． 前記塩の少なくとも約９５重量％が単結晶形態である、実施形態１０９のリン酸塩。
１１４． 前記結晶形態が形態Ａである、実施形態１１０〜１１３のいずれか１つのリン酸塩。
１１５． 前記形態Ａは、約３．３±０．２、３．６±０．２、５．４±０．２、９．９±０．２、及び１３．１±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１１４のリン酸塩。
１１６． 前記Ｘ線粉末回折パターンは、約１６．１±０．２、１７．９±０．２、２０．９±０．２、２３．７±０．２、及び２６．４±０．２度（２θ）に１つ以上のピークをさらに含む、実施形態１１５のリン酸塩。
１１７． 前記形態Ａは、図２７と実質的に類似のＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１１４のリン酸塩。
１１８． 前記形態Ａは、約２１７．６±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、実施形態１１４〜１１８のいずれか１つのリン酸塩。
１１９． 前記形態Ａは、図２８と実質的に類似の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを示す、実施形態１１４〜１１７のいずれか１つのリン酸塩。
１２０． 前記形態Ａは、図２８と実質的に類似の熱重量分析サーモグラムを示す、実施形態１１４〜１１９のいずれか１つのリン酸塩。
１２１． 実施形態３５〜１２０のいずれか１つの塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
１２２． 前記組成物が錠剤である、実施形態１２１の医薬組成物。
１２３． 鬱病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の実施形態１〜３２及び３５〜１２０のいずれか１つの塩又は実施形態３３、３４、１２１及び１２２のいずれか１つの組成物を投与することを含む方法。
１２４． 前記鬱病は、大鬱病性障害、産後鬱病、及び治療抵抗性鬱病から選択される、実施形態１２３の方法。
１２５． てんかん、双極性障害、及び不安症から選択される疾患又は状態の方法であって、それを必要とする患者に有効量の実施形態１〜３２及び３５〜１２０のいずれか１つの塩又は実施形態３３、３４、１２１、及び１２２のいずれか１つの組成物を投与することを含む方法。

Claims (47)

  1. 化合物１のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  2. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１２．５±０．２、及び１３．０±０．２度（２θ）にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  3. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１２．５±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  4. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１２．５±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  5. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１２．７±０．２、及び１３．０±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  6. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１２．７±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  7. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  8. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１６．８±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  9. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  10. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．５±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  11. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．７±０．２、１３．０±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  12. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１６．８±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  13. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  14. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）に３つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  15. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び１７．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  16. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  17. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１１．９±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  18. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  19. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  20. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約５．７±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  21. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  22. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  23. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１１．９±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  24. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  25. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）に４つ以上のピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  26. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．１±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  27. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  28. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  29. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  30. 前記形態Ａは、約１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  31. 前記形態Ａは、約５．７±０．２、１１．９±０．２、１７．１±０．２、２０．１±０．２、及び２０．３±０．２度（２θ）にピークを含む、銅Ｋ−アルファ放射線を使用したＸＲＰＤパターンを示す、請求項２５に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  32. 前記形態Ａは、銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．７±０．２、１３．０±０．２、１３．６±０．２、１５．３±０．２、及び１６．８±０．２度（２θ）に３つ以上のピークをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  33. 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１２．７±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  34. 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１３．０±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、請求項１〜３１及び３３のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  35. 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１３．６±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、請求項１〜３１、３３、及び３４のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  36. 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１５．３±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、請求項１〜３１及び３３〜３５のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  37. 銅Ｋ−アルファ放射線を使用した約１６．８±０．２度（２θ）に追加的ピークをさらに含む、請求項１〜３１及び３３〜３６のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  38. 前記ＸＲＰＤパターンは実質的に図１５で観察されるとおりである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  39. 前記形態Ａは、１２０Ｋで以下と実質的に類似のユニットセルパラメータを有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
    ａ＝８．９Å
    ｂ＝１２．２Å
    ｃ＝１６．５Å
    α＝７３．７°
    β＝７６．６°
    γ＝８３．２°
    空間群Ｐ１、
    分子／非対称単位２。
  40. 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、請求項３９に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
    ａ＝８．９±０．５Å
    ｂ＝１２．２±０．５Å
    ｃ＝１６．５±０．５Å
    α＝７３．７±２°
    β＝７６．６±２°
    γ＝８３．２±２°
    空間群Ｐ１、
    分子／非対称単位２。
  41. 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、請求項４０に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
    ａ＝８．９±０．３Å
    ｂ＝１２．２±０．３Å
    ｃ＝１６．５±０．３Å
    α＝７３．７±１°
    β＝７６．６±１°
    γ＝８３．２±１°
    空間群Ｐ１、
    分子／非対称単位２。
  42. 前記形態Ａは、以下のとおり１２０Ｋでユニットセルパラメータを有する、請求項４１に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ：
    ａ＝８．９±０．２Å
    ｂ＝１２．２±０．２Å
    ｃ＝１６．５±０．２Å
    α＝７３．７±０．５°
    β＝７６．６±０．５°
    γ＝８３．２±０．５°
    空間群Ｐ１、
    分子／非対称単位２。
  43. 前記形態Ａは、約８９．０±２．０℃又は約１３９．５±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１〜４２のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  44. 前記形態Ａは、約８９．０±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１〜４３のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  45. 前記形態Ａは、約１３９．５±２．０℃にピーク値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１〜４４のいずれか１項に記載のクエン酸塩の結晶形態Ａ。
  46. 請求項１〜４５のいずれか１項に記載のクエン酸塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  47. 前記組成物が錠剤である、請求項４６に記載の医薬組成物。
JP2020517339A 2018-08-31 2019-08-30 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 Active JP7199739B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022199092A JP2023036708A (ja) 2018-08-31 2022-12-14 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862725805P 2018-08-31 2018-08-31
US62/725,805 2018-08-31
US16/517,369 2019-07-19
US16/517,369 US10562930B1 (en) 2018-08-31 2019-07-19 Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
PCT/US2019/049103 WO2020047434A1 (en) 2018-08-31 2019-08-30 Salts and crystal forms of gabaa positive allosteric modulator

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022199092A Division JP2023036708A (ja) 2018-08-31 2022-12-14 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021504297A true JP2021504297A (ja) 2021-02-15
JP7199739B2 JP7199739B2 (ja) 2023-01-06

Family

ID=69528249

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020517339A Active JP7199739B2 (ja) 2018-08-31 2019-08-30 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態
JP2022199092A Pending JP2023036708A (ja) 2018-08-31 2022-12-14 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022199092A Pending JP2023036708A (ja) 2018-08-31 2022-12-14 Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態

Country Status (13)

Country Link
US (4) US10562930B1 (ja)
EP (1) EP3710465B1 (ja)
JP (2) JP7199739B2 (ja)
KR (1) KR20210054546A (ja)
CN (1) CN113473991A (ja)
AU (1) AU2019333310A1 (ja)
BR (1) BR112021003727A2 (ja)
CA (1) CA3111193A1 (ja)
IL (1) IL281143A (ja)
MA (1) MA50921A (ja)
MX (1) MX2021002382A (ja)
TW (2) TWI823999B (ja)
WO (1) WO2020047434A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017007902B1 (pt) * 2014-10-16 2023-12-05 Sage Therapeutics, Inc Composto e seu sal, composição farmacêutica e uso do referido composto e seu sal na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
US10562930B1 (en) 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
CN113939298A (zh) * 2018-12-14 2022-01-14 普拉西斯精密医药公司 用于治疗抑郁症的方法
CN115551514A (zh) 2020-03-25 2022-12-30 萨奇治疗股份有限公司 用于治疗呼吸系统病症的药物的用途
WO2022006541A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of adjustment disorder
EP4294819A1 (en) 2021-02-18 2023-12-27 Praxis Precision Medicines, Inc. Hemi-citrate salts of gaba-a positive allosteric modulator and crystalline form thereof
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
US20240207366A1 (en) 2021-04-27 2024-06-27 Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation Food composition and pharmaceutical composition for preventing or alleviating sarcopenia, containing low-molecular-weight collagen as active ingredient
WO2023159035A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
WO2023164386A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543218A (ja) * 1999-04-29 2002-12-17 パーデュー ファーマ リミテッド 麻酔活性を有する、３α−ヒドロキシ−３βメトキシメチル−２１−複素環式置換ステロイド
JP2008542419A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69634039T2 (de) 1995-06-06 2005-12-08 Euro-Celtique S.A. Steroidderivate der Androstan- und der Pregnanreihe
US6780853B1 (en) 1995-06-06 2004-08-24 Euro-Celtique S.A. Neuroactive steroids of the androstane and pregnane series
WO2005105822A2 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Euro-Celtique S.A. 3-alpha-hydroxy 21-n- heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
US20060074059A1 (en) 2004-08-26 2006-04-06 Goliber Philip A Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
BR112017007902B1 (pt) * 2014-10-16 2023-12-05 Sage Therapeutics, Inc Composto e seu sal, composição farmacêutica e uso do referido composto e seu sal na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
AU2018364659A1 (en) 2017-11-10 2020-05-28 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disoders
US10562930B1 (en) 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
CN113939298A (zh) 2018-12-14 2022-01-14 普拉西斯精密医药公司 用于治疗抑郁症的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543218A (ja) * 1999-04-29 2002-12-17 パーデュー ファーマ リミテッド 麻酔活性を有する、３α−ヒドロキシ−３βメトキシメチル−２１−複素環式置換ステロイド
JP2008542419A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 神経刺激性ステロイドの医薬組成物及びその使用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
平山令明編, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6011053065, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 84, ISSN: 0004567600 *
芦澤一英, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6018028449, 2002, pages 56 - 102, ISSN: 0004567598 *
長瀬博監訳, 最新 創薬化学 下巻, JPN6008054607, 25 September 1999 (1999-09-25), pages 347 - 365, ISSN: 0004567599 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210054546A (ko) 2021-05-13
TW202024108A (zh) 2020-07-01
US10927141B2 (en) 2021-02-23
BR112021003727A2 (pt) 2021-05-25
MA50921A (fr) 2020-09-23
EP3710465A1 (en) 2020-09-23
TW202408461A (zh) 2024-03-01
AU2019333310A1 (en) 2021-04-08
CA3111193A1 (en) 2020-03-05
US20200071350A1 (en) 2020-03-05
US20220024967A1 (en) 2022-01-27
IL281143A (en) 2021-04-29
TWI823999B (zh) 2023-12-01
CN113473991A (zh) 2021-10-01
US10562930B1 (en) 2020-02-18
EP3710465A4 (en) 2020-09-23
EP3710465B1 (en) 2024-08-14
TWI850138B (zh) 2024-07-21
MX2021002382A (es) 2021-08-11
WO2020047434A1 (en) 2020-03-05
JP7199739B2 (ja) 2023-01-06
JP2023036708A (ja) 2023-03-14
US20240140985A1 (en) 2024-05-02
US20200255471A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7199739B2 (ja) Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態
JP2023017840A (ja) Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物
AU2017321594A1 (en) Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate
KR20230038229A (ko) 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도
JP2018516946A (ja) ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態
IL291855A (en) Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran -2-yl]propyl]acetate
US11434226B2 (en) Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
AU2006210810B2 (en) Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses
CN111406053B (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
TW201904954A (zh) 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法
WO2019086008A1 (zh) 一种苯并三氮唑衍生物的晶型及其制备方法和用途
US20210147471A1 (en) Crystalline forms of a fatty acid bile acid conjugate, preparation method thereof and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200526

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200526

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20200526

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20201002

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201215

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210310

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210514

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210614

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210810

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211110

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220111

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220426

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221024

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20221214

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7199739

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150