CN113939298A - 用于治疗抑郁症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用化合物1或其药学上可接受的盐治疗抑郁症的方法。本公开文本尤其提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗抑郁症的方法。在另一个方面，本发明提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍的方法。
Description
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本申请要求2019年10月29日提交的美国申请号62/927,396、2019年3月4日提交的美国临时申请号62/813,493和2018年12月14日提交的美国临时申请号62/779,895，将其通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
本公开文本涉及使用3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1'-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮及其盐治疗抑郁症的方法。
背景技术
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是合成的神经活性甾体。其主要分子靶标是γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体，其中其充当通道功能的正向别构调节剂(PAM)。化合物1的结构式如下所示。
神经活性甾体GABAA PAM已在麻醉、癫痫、产后抑郁症和重性抑郁症中显示出临床功效。
发明内容
本公开文本尤其提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗抑郁症的方法。在另一个方面，本发明提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗急性应激障碍的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗创伤后应激障碍的方法。在另一个方面，本发明提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗物质滥用障碍的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的患者口服施用约5mg至约120mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是患有重性抑郁障碍(MDD)的患者。在某些实施方案中，所述患者患有中度MDD。在某些实施方案中，所述患者患有重度MDD。在某些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是患有MDD和失眠的患者。在某些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是患有焦虑性MDD和失眠的患者。在某些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是患有MDD伴焦虑性痛苦的患者。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用于重性抑郁症的辅助治疗，其包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是对其他抗抑郁疗法有部分反应的患者。在某些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是对用SSRI治疗有部分反应的患者。在一些实施方案中，需要抑郁症治疗的患者是患有其他疗法难治疗性抑郁症(即，治疗抵抗性抑郁症)的患者。
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过向有需要的患者施用化合物1或其药学上可接受的盐与至少一种另外的抗抑郁药的组合来治疗抑郁症的方法。在某些实施方案中，所述另外的抗抑郁药选自选择性血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪和非典型抗精神病药。
附图说明
图1是每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)和每日施用60.0mg化合物1(群组3)的平均化合物1血浆浓度对时间的图示。
图2是每日施用15.0mg化合物1(群组1)、每日施用30.0mg化合物1(群组2)和每日施用60.0mg化合物1(群组3)的平均化合物1稳态血浆浓度对时间的图示。
图3是实施例2中描述的2期临床研究方案的图示。
定义
当紧接在数值之前时，术语“约”意指范围(例如，该值加或减10％)。例如，除非本公开文本的上下文另有指示，或与这样的解释不一致，否则“约50”可以意指45至55，“约25,000”可以意指22,500至27,500等。例如，在如“约49、约50、约55、……”的数值列表中，“约50”意指延伸到小于与前一值和后一值之间的一个或多个间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应鉴于本文提供的术语“约”的定义来理解。类似地，当在一系列数值或值范围(例如，“约10、20、30”或“约10-30”)之前时，术语“约”分别指该系列中的所有值或所述范围的端点。
贯穿本公开文本，引用了各种专利、专利申请和出版物。出于所有目的，将这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日所已知的最新技术状态。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情形下，以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的全部技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。
如本文使用的术语“施用”(“administer”、“administering”或“administration”)是指直接向患者施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯或者包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。
在本公开文本中使用术语“焦虑性痛苦”来意指在重性抑郁发作或持续性抑郁障碍(心境恶劣)的大部分日子内存在以下症状中的至少两种：(1)感觉激昂或紧张，(2)感觉异常焦躁不安，(3)由于担心而难以集中注意力，(4)害怕可能发生可怕的事情，以及(5)感到个人可能失去对自己的控制。焦虑性痛苦有四种严重程度类别：轻度、中度、中度-重度和重度。“轻度焦虑性痛苦”的特征是存在五个焦虑性痛苦症状中的两个。“中度焦虑性痛苦”的特征是存在五个焦虑性痛苦症状中的三个。“中度-重度焦虑性痛苦”的特征是存在五个焦虑性痛苦症状的四个或五个。“中度焦虑性痛苦”的特征是存在五个焦虑性痛苦症状中的四个或五个并伴有运动躁动。
术语“儿童和青少年抑郁症”在本公开文本中用于意指如精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)中所定义的儿童和青少年抑郁症。
术语“儿童和青少年自杀意念和行为”在本公开文本中用于意指具有自杀意念和行为的儿童和青少年，所述自杀意念和行为是由哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)评估并在精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)中定义的。
如本文使用的短语“青春期”是指由验证的分期系统定义的青春期。在一些实施方案中，“青春期”是指由生殖衰老研讨会10分期系统(Stages of Reproductive AgingWorkshop 10Staging System)(针对女性患者)定义的青春期。在一些实施方案中，“青春期”是指由Tanner分期系统(Tanner Stages Staging System)定义的青春期。
如本文使用的短语“首次遗精”和“首次遗精过渡”分别指由验证的分期系统定义的首次遗精和首次遗精过渡。在一些实施方案中，如本文使用的“首次遗精”和“首次遗精过渡”分别指由Tanner分期系统定义的首次遗精和首次遗精过渡。
如本文使用的短语“初潮”和“初潮过渡”分别指由验证的分期系统定义的初潮和初潮过渡。在一些实施方案中，如本文使用的“初潮”和“初潮过渡”分别指由生殖衰老研讨会10分期系统定义的初潮和初潮过渡。在一些实施方案中，如本文使用的“初潮”和“初潮过渡”分别指由Tanner分期系统定义的初潮和初潮过渡。
术语“焦虑性重性抑郁障碍”(或焦虑性MDD)在本公开文本中用于意指基线17项汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)得分≥14(不包括失眠项)和HAM-D焦虑/躯体化得分≥7。
如本文使用的术语“载体”包括意指材料、组合物或媒介物的载体、赋形剂和稀释剂，如涉及从身体的一个器官或部分携带或运输药剂至身体的另一个器官或部分的液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
术语“失眠”在本公开文本中用于意指如精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)中所定义的失眠。
术语“重性抑郁障碍”在本公开文本中用于意指如精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)中所定义的重性抑郁障碍。术语“中度重性抑郁障碍”在本公开文本中用于意指重性抑郁障碍，其中症状的数量、症状的强度和/或功能损害是在DSM-5中关于“轻度”与“重度”规定的那些之间。术语“重度重性抑郁障碍”在本公开文本中用于意指重性抑郁障碍，其中症状的数量明显超过做出诊断所需的数量，并且所述症状的强度严重地令人痛苦且难以控制，并且所述症状显著干扰社会和职业功能。
除非另外说明，否则本公开文本中使用的术语“障碍”意指疾病、病症或患病，并且可与其互换使用。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开文本中可互换使用，并且是指化合物或其盐、溶剂化物或酯的量，其在施用至患者时能够执行预期的结果。例如，化合物1的盐的有效量是减轻患者的抑郁症的至少一种症状所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将取决于多种状况而变化，所述多种状况包括但不限于所述障碍的严重程度、患者的体型和健康以及施用途径。熟练的医师可以使用医学领域中已知的方法容易地确定合适的量。
如本文使用的短语“围绝经期”是指绝经过渡期的早期和晚期以及绝经后期的早期。
如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类或动物的组织接触，而不产生过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的术语“盐”包括通常用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。所述盐的性质不是关键的，只要它是药学上可接受的即可。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物(如水合物)以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。
如本文关于患者使用的术语“治疗”是指改善所述患者障碍的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分减轻疾病。
如本文使用的术语“治疗效果”是指由所述方法和/或所述组合物提供的期望或有益的效果。例如，当所述方法减轻患者的抑郁症的至少一种症状时，所述用于治疗抑郁症的方法提供治疗效果。
具体实施方式
重性抑郁障碍(MDD)是常见的精神疾病，其导致残疾并降低生活质量，耗尽有限的医疗保健资源，增加发病率和死亡率，并且增加物质滥用率和自杀率。MDD在美国和澳大利亚的发病率分别为约7％(American Psychiatric Association.(2013).Diagnostic andstatistical manual of mental disorders(第5版).Arlington,VA:AmericanPsychiatric Publishing)和5％(Australian Bureau of Statistics.(2008).NationalSurvey of Mental Health and Wellbeing:Summary of results,2007,目录号4326.0.Canberra:ABS)。目前MDD患者的治疗选择有限，并且包括血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)。然而，SSRI和SNRI在治疗MDD的情境下具有严重的阻碍，如功效开始显著延迟(若干周)和高治疗失败率，例如，尽管有多种治疗方案，仍有约33％的MDD患者未能达到完全症状缓解(Rush AJ,et al.Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatmentsteps:a STAR*D report.Am J Psychiatry.2006；163:1905–1917.)。
GABA能系统的扰乱与抑郁症和焦虑的发展有关。越来越多的临床前和临床证据支持以下假设：GABAA功能减退在抑郁症和焦虑的病理生理学方面起作用(Luscher B,ShenQ,Sahir N.The GABAergic deficit hypothesis of major depressive disorder.MolPsychiatry.2011；16(4):383-406)。支持这一假设的是，增强GABA能功能的药物在治疗情绪障碍中已显示出一些临床益处。例如，作为GABAA受体的正向别构调节剂(PAM)的苯二氮卓类药物在焦虑障碍的治疗中高度有效。然而，由于缺乏功效、显著的副作用(例如，镇静)、耐药性发展、停药后的戒断症状和显著的滥用潜力，因此不建议使用苯二氮卓类药物治疗MDD。因此，需要为患有抑郁症(如MDD)的患者提供新的治疗选择。
神经活性甾体(NAS)是通过对GABAA受体的别构调节影响神经生理学功能的一类化合物(合成的和天然存在的)。内源性NAS别孕烷醇酮和别孕烷醇酮是GABAA PAM，其在情绪障碍中失调，并在焦虑和抑郁症的动物模型中显示出临床前功效。NAS与苯二氮卓类药物或内源性激动剂GABA结合GABAA受体上的不同结合位点(Hosie AM,Wilkins ME,Da SilvaHMA,Smart TG.Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through twodiscrete transmembrane sites.Nature.2006；444(7118):486-489.)。苯二氮卓类药物仅增强主要位于突触的含有γ亚基的GABAA受体。相比之下，NAS与存在于较大比例的GABAA受体中的α和β亚基结合，从而在突触和突触外位点均产生广泛的活性。这种差异性药理学支持NAS在苯二氮卓类药物未展现出显著效用的适应症(如MDD)中的效用。
在一方面，本发明提供了一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在另一个方面，本发明提供了一种治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。根据本发明的一些实施方案，施用至少约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
化合物1
如本发明方法中使用的化合物1可以通过将化合物1或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组合而形成药物组合物的一部分。另外，所述组合物可以包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂、释放改性剂和稳定剂的添加剂。所述组合物可以是立即释放配制品、延迟释放配制品、持续释放配制品或延长释放配制品。
3α-羟基-3β-甲氧基甲基-21-(1′-咪唑基)-5α-孕烷-20-酮(化合物1)是合成的神经活性甾体。化合物1的结构式如下所示。
化合物1是神经活性甾体GABA-A正向别构调节剂(PAM)，其具有类似于临床阶段神经活性甾体(别孕烷醇酮、加奈索酮、SAGE-217、阿法沙龙)的高效力。
化合物1的合成描述于美国专利号2004/034002和2009/0118248中；化合物1游离碱的晶体多晶型物描述于美国公开号2006/0074059中；含有化合物1的药物组合物描述于美国公开号2009/0131383中，将其通过引用以其整体特此并入以用于所有目的。
在一些实施方案中，本公开文本的配制品和方法中使用的化合物1是化合物1的药学上可接受的盐。化合物1及其多晶型物的盐描述于美国申请号16/517,369中，将该申请通过引用以其整体特此并入。在一些实施方案中，本公开文本的配制品和方法中使用的化合物1的药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐、葡糖醛酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、硫酸盐、萘-2-磺酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、丙二酸盐、氨基水杨酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、龙胆酸盐(gentistate)、1-羟基-2-萘甲酸盐、二氯乙酸盐、甜蜜素和乙烷-1,2-二磺酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1柠檬酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1L-苹果酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1甲磺酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1磷酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1L(+)-酒石酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1盐酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1甲苯磺酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1葡糖醛酸盐。在某些实施方案中，所述化合物1的盐是化合物1乙磺酸盐。
配制品
本发明的方法可以采用多种配制品以含有合适量的化合物1或其药学上可接受的盐的单位剂型施用至患者(例如人)，所述单位剂型如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或混悬剂(例如，肌内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV))、透皮贴剂和口服溶液或混悬剂、以及油水乳剂。
口服药物剂型可以是固体或液体。所述固体剂型可以是片剂、胶囊、颗粒、膜剂(例如颊膜剂)和散装粉末。口服片剂的类型包括压制的、可咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠衣、糖衣或薄膜包衣的。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而颗粒和粉末可以以非泡腾或泡腾形式与本领域技术人员已知的其他成分组合提供。在一些实施方案中，本发明的口服剂型可以包括口腔崩解片。
片剂中使用的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。
液体口服剂型包括由非泡腾颗粒重构的水溶液、乳剂、混悬剂、溶液和/或混悬剂以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂。
水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳剂可以是水包油或油包水。酏剂是澄清的、增甜的水醇制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可以是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球的形式分散在整个另一种液体中。乳剂中使用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。有待被重构为液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。有待被重构为液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质可以包括有机酸和二氧化碳来源。着色剂和调味剂可以用于上述所有剂型。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种包含化合物1的盐的药物组合物。在一些实施方案中，化合物1的盐是化合物1氢溴酸盐、化合物1柠檬酸盐、化合物1L-苹果酸盐、化合物1甲磺酸盐、化合物1磷酸盐、化合物1L(+)-酒石酸盐、化合物1盐酸盐、化合物1甲苯磺酸盐、化合物1葡糖醛酸盐或化合物1乙磺酸盐。
共同疗法
虽然在本文所述的方法中所述组合物可以作为唯一的活性药物成分(即，化合物1)或唯一的活性抗抑郁成分施用，但在一些实施方案中，它们还可以与已知对抑郁症在治疗上有效的和/或补充所述化合物1成分的抗抑郁作用的一种或多种成分组合使用。
例如，在一些实施方案中，本发明的方法可以将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的抗抑郁剂一起使用。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与另外的抗抑郁剂组合施用，例如共同配制或单独施用。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪非典型抗精神病药或其组合一起施用。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与电惊厥疗法(ECT)组合施用。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与经颅磁刺激(TMS)组合施用。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂选自氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种三环抗抑郁药一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种单胺氧化酶抑制剂一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与一种或多种非典型抗精神病药一起施用。在某些实施方案中，所述一种或多种非典型抗精神病药选自鲁拉西酮、阿立哌唑、利司哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕利哌酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
给药
本发明提供了通过向有需要的患者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐治疗抑郁症的方法。有效量是足以消除或显著减轻抑郁症症状或缓和那些症状(例如，与治疗前存在的症状相比减轻症状，如抑郁情绪)的量。
根据本发明的一些实施方案，施用化合物1或其药学上可接受的盐提供统计学上显著的治疗效果。在一个实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于由美国(例如，FDA)或其他国家(如澳大利亚)的一个或多个监管机构提供的一个或多个标准(“standard”或“criteria”)来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于从经监管机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果来确定的。
在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于至少20、50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于从随机且双盲临床试验设置获得的数据来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于具有小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的p值的数据来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是基于具有大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的置信区间的数据来确定的。
在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是通过用化合物1或其药学上可接受的盐以及任选地与标准护理的组合治疗的患者的随机双盲临床试验来确定的。在一些实施方案中，所述统计学上显著的治疗效果是通过随机临床试验并使用汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)作为主要功效参数并且任选地与用于抑郁评估的任何其他普遍接受的标准的组合来确定的。
一般而言，统计分析可以包括美国(例如FDA)或欧洲或任何其他国家的监管机构允许的任何合适的方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析(例如，来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和多层线性建模(HLM))和Cox回归分析。
根据本发明，将化合物1每天施用一次或两次以有效缓解抑郁症的症状(例如，重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁症、分娩后或产后抑郁症、治疗抵抗性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、儿童和青少年抑郁症、经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、精神病性重性抑郁症(PMD)、紧张性抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁障碍、双相障碍或狂躁性抑郁障碍、伴有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、慢性医学病症引起的抑郁症、另一种医学病症导致的抑郁障碍、治疗抵抗性抑郁症、难治性抑郁症、物质/药物诱导的抑郁障碍、伴有焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为)或者选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍。在一些实施方案中，将化合物1每天施用一次或两次以有效缓解急性应激障碍的症状。在一些实施方案中，将化合物1每天施用一次或两次以有效缓解创伤后应激障碍的症状。
在一些实施方案中，总日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg。
在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约5mg至约120mg，包括约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约15mg至约60mg。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约15mg至约80mg。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约15mg至约100mg。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约45mg至约60mg。在某些实施方案中，化合物1的总日剂量是从约45mg至约80mg。
在本文所述的实施方案中，对用于治疗抑郁症(其包括抑郁症的急救治疗和抑郁症的长期治疗)的化合物1的剂量进行了参考。然而，本公开文本考虑了用于治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍的所公开的剂量。
在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约5mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约10mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约15mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约20mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约25mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约30mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约35mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约40mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约45mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约50mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约55mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约60mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约65mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约70mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约75mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约80mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约85mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约90mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约95mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约100mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约105mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约110mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约115mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天至少约120mg。
在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约5mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约10mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约15mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约20mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约25mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约30mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约35mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约40mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约45mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约50mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约55mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约60mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约65mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约70mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约75mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约80mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约85mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约90mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约95mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约100mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约105mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约110mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约115mg。在一些实施方案中，用于治疗抑郁症的化合物1的总日剂量为每天约120mg。
在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约5mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约10mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约15mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约20mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约25mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约30mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约35mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约40mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约45mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约50mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约55mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约60mg的化合物1每天两次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约65mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约70mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约75mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约80mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约85mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约90mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约95mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约100mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约105mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约110mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约115mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。在一些实施方案中，选择约120mg的化合物1每天一次以提供抑郁症的显著减轻。
患有抑郁病症的患者的抑郁症的减轻可以通过各种方法来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)的评价来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由蒙哥马利抑郁症评定量表(Montgomery
Depression Rating Scale，MADRS)的评价来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由HAM-D、MADRS、汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)、临床总体印象(CGI)子量表得分(即，疾病严重程度子量表(CGI-S)，总体改善子量表(CGI-I)或功效指数子量表)、抑郁症症状问卷(SDQ)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)或其任何组合的评价来确定。
在一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由总HAM-D值作为主要功效终点与次要功效终点(如MADRS、HAM-A、CGI-S、CGI-I、SDQ、PSQI或其任何组合)相结合的评价来确定。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果，所述抑郁症选自重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁症、分娩后或产后抑郁症、治疗抵抗性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、精神病性重性抑郁症(PMD)、紧张性抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁障碍、双相障碍或狂躁性抑郁障碍、伴有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、慢性医学病症引起的抑郁症、另一种医学病症导致的抑郁障碍、治疗抵抗性抑郁症、难治性抑郁症、物质/药物诱导的抑郁障碍、伴有焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗重性抑郁障碍的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和量以提供中度重性抑郁障碍的治疗。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和量以提供重度重性抑郁障碍的治疗。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和量以在总HAM-D值为至少22的患者中提供重度重性抑郁障碍的治疗。
根据本公开文本的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗儿童和青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗青春期期间的儿童和青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗初潮或初潮过渡期间的儿童和青少年抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗首次遗精或首次遗精过渡期间的儿童和青少年抑郁症的治疗效果。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗其他治疗方法难治性的抑郁症(即，治疗抵抗性抑郁症)的治疗效果。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对其他抗抑郁疗法部分反应的抑郁症的治疗效果。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供用于重性抑郁症的辅助治疗。根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对用SSRI的治疗部分反应的抑郁症的治疗效果。
在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对其他抗抑郁疗法部分反应的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，对其他抗抑郁疗法部分反应的MDD患者是符合MDD的DSM-IV标准的成年患者，所述成年患者在当前发作中对先前的抗抑郁疗法(1至3个疗程)反应不足，并且显示出对8周的前瞻性抗抑郁疗法反应不足。对于前瞻性治疗的反应不足被定义为汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)的17项版本的改善小于50％、最小HAM-D得分为14以及临床总体印象改善评定为不好于最小改善。对先前治疗的反应不足被定义为在最少6周的以最小有效剂量或高于最小有效剂量的抗抑郁疗法之后患者所感知到的小于50％改善。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对其他抗抑郁疗法部分反应的中度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对其他抗抑郁疗法部分反应的重度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对用SSRI的治疗部分反应的MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对用SSRI的治疗部分反应的中度MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗对用SSRI的治疗部分反应的重度MDD的治疗效果。
在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有失眠的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有以入睡困难为特征的失眠的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有失眠的MDD患者中提供治疗MDD和治疗失眠的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有失眠的焦虑性MDD患者中提供治疗MDD和治疗失眠的治疗效果。
在某些实施方案中，与所述治疗前相比，在治疗后所述患者经历MDD和失眠的显著减轻。在某些实施方案中，与所述治疗前相比，在治疗至少一周后所述患者经历MDD和失眠的显著减轻。根据该实施方案，所述失眠的显著减轻可以使用本文所述的任何方法(例如，多导睡眠描记术参数的改善，如与所述治疗前相比持久入睡潜伏期(LPS)的下降、与所述治疗前相比入睡后觉醒时间(WASO)的下降等)来表示，并且所述MDD的显著减轻可以使用本文所述的任何方法(例如，与所述治疗前相比总汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)值的下降、与所述治疗前相比蒙哥马利抑郁症评定量表值的改善等)来表示。
本文所述的睡眠参数(包括入睡后觉醒时间、总睡眠时间、睡眠效率和持久入睡潜伏期)可以使用本领域技术人员已知的方法通过多导睡眠描记术来测量。
入睡后觉醒时间是在定义的入睡后发生的清醒时间。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，入睡后觉醒时间(WASO)的至少约30％下降。在一些实施方案中，所述失眠的降低的特征在于与所述治疗前相比，WASO的下降是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
总睡眠时间是睡眠发作中实际睡眠时间的量；即总睡眠发作减去清醒时间。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，总睡眠时间(TST)的至少约30％增加。在一些实施方案中，所述失眠的降低的特征在于与所述治疗前相比，TST的增加是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
睡眠效率是在床上睡觉实际所用的总时间的百分比。睡眠效率的增加与失眠的改善相关。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠效率(SE)的至少约30％增加。在一些实施方案中，所述失眠的降低的特征在于与所述治疗前相比，SE值的增加是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
持久入睡潜伏期是完成从完全清醒到睡眠的过渡所用的时间长度。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，持久入睡潜伏期(LPS)的至少约30％减少。在一些实施方案中，所述失眠的降低的特征在于与所述治疗前相比，LPS值的下降是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)是19项的自我报告量表，其评估在评估前一个月的睡眠质量和困扰(Buysse D.J.,The Pittsburgh SleepQuality Index:a New Instrument for Psychiatric Practice andResearch.Psychiatry Res.1989年5月；28(2),第193-213页.)。所述量表产生了将“差”与“好”睡眠质量区分开的七个“组成”得分：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、惯常的睡眠效率、睡眠困扰、安眠药物的使用和日间功能障碍。这七个组成的得分之和得出PSQI总得分。PSQI总得分为“5”或更高指示睡眠质量差。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的一分下降。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的两分下降。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的三分下降。
爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)也可用于确定失眠的治疗。在对ESS进行评分时，每一项是以4分制进行评定，从0＝从不打瞌睡到3＝打瞌睡的可能性高。将项目得分求和以产生总得分(范围0-24)。来自8个单独得分的10分或更多的总和反映出高于正常日间嗜睡，以及需要进一步评价。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，ESS值增加至少一分。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ESS值增加一分。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ESS值增加两分。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ESS值增加三分。
失眠严重程度指数(ISI)可以用于确定失眠的治疗。例如，失眠严重程度指数具有七个问题，其中答案提供范围从0到28的总得分。总分0至7指示无明显失眠；8至14指示低于阈值的失眠；15至21指示临床失眠-中度严重程度；并且22-28指示临床失眠-重度。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，失眠严重程度指数量表值的至少一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ISI值的一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ISI值的两分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，ISI值的三分减少。
利兹睡眠评价问卷(Leeds Sleep Evaluation Questionnaire，LSEQ)可以用于确定失眠的治疗。LSEQ是10项的主观自我报告测量，其被设计为在评估药物治疗干预过程中睡眠质量的变化。LSEQ具有四个领域：启动睡眠的容易程度(三项)、睡眠质量(两项)、觉醒的容易程度(两项)和清醒后的行为(三项)。LSEQ使用视觉模拟量表，其中调查对象将标记放置在一组表示自开始治疗以来在各种症状方面已经经历的变化的10cm线条上。线条在如“比平常更困难”与“比平常更容易”的极端之间延伸(第6项与觉醒的容易程度有关)。使用100mm尺度测量反应，然后对其进行平均以提供每个领域的得分。平均得分可以用于评价药物治疗的功效和与睡眠相关的副作用。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，LSEQ总值的至少约10％改善。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，LSEQ总值的增加是在从约10％至约100％的范围内，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，LSEQ启动睡眠的容易程度领域值的至少约10％改善。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，LSEQ启动睡眠的容易程度领域值的增加是在从约10％至约100％的范围内，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，LSEQ睡眠质量领域值的至少约10％改善。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，LSEQ睡眠质量领域值的增加是在从约10％至约100％的范围内，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，LSEQ觉醒的容易程度领域值的至少约10％改善。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，LSEQ觉醒的容易程度领域值的增加是在从约10％至约100％的范围内，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，LSEQ清醒后的行为领域值的至少约10％改善。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，LSEQ清醒后的行为领域值的增加是在从约10％至约100％的范围内，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale，AIS)可以用于确定失眠的治疗。AIS量表使用国际疾病分类(ICD-10)所述的诊断标准评估失眠的严重程度。八项问卷评价入睡、夜间和清晨觉醒、睡眠时间、睡眠质量、抱怨的频率和持续时间、由经历引起的困扰以及对日常功能的干扰。调查对象使用李克特型量表来显示在过去一个月中某些睡眠困难对他们的影响有多严重。得分范围从0(意指所讨论的项目没有问题)到3(表明更严重的睡眠困难)，其中答案提供从0到24的总得分。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的至少一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的两分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的三分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的四分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的五分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的六分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的七分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的八分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的九分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，AIS总值的十分减少。
睡眠质量指数(SQI)可以用于确定失眠的治疗。SQI是八项的问卷，且对于每一项的三个类别的权重为0、1或2(Urponen H.等人(1991)Sleep Quality and Health:Description of the Sleep Quality Index.In:Peter J.H.,Penzel T.,Podszus T.,vonWichert P.(编辑)Sleep and Health Risk.Springer,Berlin,Heidelberg)。SQI的值从0到16变化，且得分越高表明睡眠困扰越严重。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历失眠的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的至少一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的一分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的两分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的三分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的四分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的五分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的六分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的七分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的八分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的九分减少。在一些实施方案中，所述失眠的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SQI总值的十分减少。
在初级护理和特殊精神健康环境中，焦虑性痛苦均已被认为是双相和重性抑郁障碍的突出特征。高水平的焦虑已经与更高的自杀风险、更长的病程和更大的治疗无反应的可能性相关。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有焦虑性痛苦的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有轻度焦虑性痛苦的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有中度焦虑性痛苦的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有中度-重度焦虑性痛苦的患者中提供治疗MDD的治疗效果。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以在患有重度焦虑性痛苦的患者中提供治疗MDD的治疗效果。
在一些实施方案中，所述焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的至少一个分类减轻(例如，中度焦虑性痛苦至轻度焦虑性痛苦)。在一些实施方案中，所述焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的至少两个分类减轻。在一些实施方案中，所述焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的至少三个分类减轻。在一些实施方案中，焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的一个分类减轻。在一些实施方案中，所述焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的两个分类减轻。在一些实施方案中，所述焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的三个分类减轻。在一些实施方案中，焦虑性痛苦的减轻的特征在于与所述治疗前相比，焦虑性痛苦严重程度分类的四个分类减轻。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量以提供治疗抑郁症的治疗效果，并且基本上不使所述患者镇静(即，在基本上不使治疗的患者镇静的情况下治疗MDD)。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量以提供治疗MDD的治疗效果，并且基本上不使所述患者镇静。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量以提供治疗中度MDD的治疗效果，并且基本上不使所述患者镇静。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量以提供治疗重度MDD的治疗效果，并且基本上不使所述患者镇静。
可以使用本领域技术人员已知的方法来测量患者的镇静水平。例如，可以使用改良的观察者的警觉/镇静评估量表(G.Schmidt等人,Comparative Evaluation of theDatex-Ohmeda S/5Entropy Module and the Bispectral
Monitor duringPropofol–Remifentanil Anesthesia.Anesthesiology 2004；101:1283–90)或斯坦福嗜睡量表(Quantification of Sleepiness:A New Approach.Psychophysiology第10卷,第4期,第431–436页,1973年7月)来测量镇静水平。
在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果以及至少4.0的改良的观察者的警觉/镇静评估量表(MOAS/S)得分。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果和为4的MOAS/S得分。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果和为5的MOAS/S得分。
在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果和小于3.0的斯坦福嗜睡量表得分。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果和为2的斯坦福嗜睡量表得分。在某些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗抑郁症的治疗效果和为1的斯坦福嗜睡量表得分。
根据本发明的一些实施方案，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗选自围绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症的情绪或情感障碍的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗围绝经期的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗围绝经期抑郁症的治疗效果。诊断围绝经期抑郁症的方法是本领域技术人员已知的，如Pauline M.Maki等人Guidelines for the Evaluation and Treatment ofPerimenopausal Depression:Summary and Recommendations.Journal of Women’sHealth(DOI:10.1089/jwh.2018.27099.mensocrec)中所述。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗围绝经期焦虑的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗围绝经期躁动的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗绝经期焦虑或绝经后期焦虑的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供治疗绝经期躁动或绝经后期躁动的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果，并且在抑郁症的急救治疗之后，不再施用化合物1，并且选择第二抗抑郁剂的给药频率和剂量量以提供长期治疗抑郁症的治疗效果。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果，并且在抑郁症的急救治疗后，选择化合物1的给药频率和剂量量以提供长期治疗抑郁症的治疗效果。在某些实施方案中，用于急救治疗抑郁症的化合物1的每日给药大于用于长期治疗抑郁症的化合物1的每日给药。
在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以预防抑郁症的复发。在一些实施方案中，选择每次施用化合物1的给药频率和剂量量以维持抑郁症的缓解。
在某些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周，例如约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。
在某些实施方案中，将至少约5mg或约5mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约10mg或约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约15mg或约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约20mg或约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约25mg或约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约30mg或约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约35mg或约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约40mg或约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约45mg或约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约50mg或约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约55mg或约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约60mg或约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次或每天两次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约65mg或约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约70mg或约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约75mg或约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约80mg或约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约85mg或约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约90mg或约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约95mg或约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约100mg或约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约105mg或约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约110mg或约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约115mg或约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。在某些实施方案中，将至少约120mg或约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐以每天一次的标准施用至少一周。
根据一些实施方案，由本公开文本的方法提供的抑郁症的显著减轻要求在患者经历抑郁症的显著减轻之前治疗规定的时间间隔(例如，至少一周)(即，在所述患者经历抑郁症的显著减轻之前存在诱导期)。在一些实施方案中，与所述治疗前相比，在治疗至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少五周、至少六周、至少七周或至少八周后所述患者经历抑郁症的显著减轻。在某些实施方案中，与所述治疗前相比，在治疗至少一周后所述患者经历抑郁症的显著减轻。根据该实施方案，所述抑郁症的显著减轻可以使用本文所述的任何方法(例如，与所述治疗前相比汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值的下降、与所述治疗前相比蒙哥马利抑郁症评定量表值的改善等)来表示。
HAM-D是由17个项目组成的抑郁症评定量表，八个项目以5分制(范围从0到4)评分，并且9个项目以3分制(范围从0到2)评分。这17个项目的总得分的范围是从0到50，且得分越高表明抑郁症越严重。17个项目的总得分用于将抑郁症的严重程度进行分类：正常(总得分在0与7之间)、轻度抑郁症(总得分在8与13之间)、中度抑郁症(总得分在14-18之间)、重度抑郁症(总得分在19-22之间)。因此，总得分或单独项目得分的减少表明汉密尔顿、蒙哥马利抑郁症评定量(Journal of Neurology,Neurosurgery,and Psychiatry.(1960)23,第56-62页)的改善。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值的至少约30％下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-D值的下降是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，HAM-D值的至少一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-D值的下降是在从约一分至约二十分的范围内，例如，约一分、约两分、约三分、约四分、约五分、约六分、约七分、约八分、约九分、约十分、约十一分、约十二分、约十三分、约十四分、约十五分、约十六分、约十七分、约十八分、约十九分和约二十分。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约两分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约三分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约四分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约五分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约六分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约七分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约八分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约九分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十一分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十二分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十三分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十四分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十五分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十六分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十七分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十八分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约十九分的HAM-D值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约二十分的HAM-D值下降。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-D严重程度分类的两个类别变化。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-D严重程度分类的三个类别变化。在某些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于所述治疗后根据HAM-D值(即，HAM-D总值为7或更小)的缓解。
蒙哥马利抑郁症评定量(MADRS)是由10个项目组成的抑郁症评定量表，每个项目评定为0至6。这10个项目代表了抑郁病的核心症状。10个项目的总得分的范围是从0到60。总得分或单独项目得分的减少表明改善(Montgomery S.A.和
M.A,New DepressionScale Designed to be Sensitive to Change,Br.J.Psychiatry.(1979)4月；134,第382-9页.)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)的至少约30％下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，MADRS值的下降是在从约30％至约100％的范围内，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，MADRS值的至少一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，MADRS值的下降是在从约一分至约五分的范围内，例如，约一分、约两分、约三分、约四分和约五分。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约两分的MADRS值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约三分的MADRS值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约四分的MADRS值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约五分的MADRS值下降。在某些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于所述治疗后根据MADRS值(即，MADRS值为12或更小)的缓解。
汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)是由14个项目组成的焦虑评定量表，其评估焦虑情绪、紧张、恐惧、失眠、智力(认知)功能、抑郁情绪、访谈时的行为、躯体(感觉)、心血管、呼吸、胃肠道、泌尿生殖系统、自主神经和躯体(肌肉)症状(Hamilton,M.The Assessment ofAnxiety States by Rating,Br J Med Psychol.(1959)；32(1),第50-5页)。每个症状是从0(不存在)到4(最大严重程度)尺度进行评定。总得分用于对焦虑的严重程度进行分类：轻度严重程度(总得分小于17)、轻度至中度严重程度(总得分在18-24之间)和中度至重度(总得分在25-30之间)。总得分的范围是从0到56，且得分越高，表明严重程度越高。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，HAM-A总值的至少约30％下降。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-A值的下降是在从约10％至约100％的范围内，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历焦虑的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，HAM-A值的至少一分下降。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-A值的下降是在从约一分至约五分的范围内，例如，约一分、约两分、约三分、约四分和约五分。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于约两分的HAM-A值下降。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于约三分的HAM-A值下降。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于约四分的HAM-A值下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于约五分的HAM-A值下降。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历焦虑的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，HAM-A严重程度分类的至少一个类别变化。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-A严重程度分类的至少一个类别变化。在一些实施方案中，所述焦虑的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-A严重程度分类的两个类别变化。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，HAM-A严重程度分类的三个类别变化。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于所述患者的抑郁症的部分缓解。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历MDD的显著减轻，其特征在于所述患者的抑郁症的部分缓解。在某些实施方案中，MDD的部分缓解是这样的，其中存在紧接在前的重性抑郁发作的症状，但不符合全部标准，或者其中在重性抑郁发作结束后存在持续2个月的不具有这种发作的任何显著症状的时间段(即，DSM-5对部分缓解的定义)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于所述患者的抑郁症的完全缓解。在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历MDD的显著减轻，其特征在于所述患者的抑郁症的完全缓解。在某些实施方案中，完全缓解是这样的，其中在过去2个月期间，不存在所述困扰的显著体征或症状(即，DSM-5对完全缓解的定义)。
临床总体印象(CGI)(Guy 1976(Guy W(1976),ECDEU Assessment Manual forPsychopharmacology,Revised.Rockville,MD:US Department of Health,Education andWelfare)由三个子量表组成：CGI-严重程度(CGI-S)、CGI-改善(CGI-I)和功效指数。CGI-S评估临床医生对患者当前精神疾病的印象。治疗临床医生以7分制对患者当前精神疾病的严重程度进行分类：1(正常，完全没有患病)、2(边缘性精神病)、3(轻度患病)、4(中度患病)、5(显著患病)、6(重度患病)和7(在最严重的患病患者中)。CGI-I评估参与者与基线相比的改善(或恶化)。治疗临床医生以7分制将患者的病症相对于基线(例如，在施用抗抑郁药前)进行分类：1(相当大的改善)、2(很大的改善)、3(微小改善)、4(无变化)、5(微小恶化)、6(很大的恶化)和7(相当大的恶化)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，CGI-S值的至少一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-S值的一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-S值的两分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-S值的三分下降。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，CGI-I值的至少一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-I值的一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-I值的两分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，CGI-I值的三分下降。
抑郁症症状问卷(SDQ)是由五个子量表组成的44项的自我报告量表：SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5。SDQ-1包括与疲乏、情绪和认知功能有关的项目。SDQ-2包括与焦虑、躁动、易怒和愤怒有关的项目。SDQ-3包括与自杀意念有关的项目。SDQ-4评估睡眠质量的破坏。SDQ-5包括关于食欲和体重变化的项目。SDQ用于评估跨抑郁症的若干种亚型的症状严重程度(Pedrelli,P.等人,Reliability and Validity of the Symptoms ofDepression Questionnaire(SDQ),CNS Spectr.2014Dec；19(6),第535–546页.)。这些项目是以6分制进行评定。每个项目都是基于参与者对什么对于个人是正常的(得分＝2)、什么是比正常更好(得分＝1)和什么是比正常更差(得分＝3-6)的观点进行评定。总得分的范围是从0到264，且得分越高，表明严重程度越高。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，SDQ量表总值的至少约10％下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，SDQ量表总值的下降是在从约10％至约100％的范围内，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的至少一个子量表值的至少约10％下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，选自SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5值的至少一个子量表值的下降的范围是在从约10％至约100％的范围内，例如约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
在一些实施方案中，在所述治疗后，所述患者经历抑郁症的显著减轻，其特征在于与所述治疗前相比，PSQI(上述)总得分的至少一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的一分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的两分下降。在一些实施方案中，所述抑郁症的减轻的特征在于与所述治疗前相比，PSQI总得分的三分下降。
在一些实施方案中，所述治疗抑郁症的方法还包括逐步调整化合物1的剂量直到在患者中达到维持剂量的步骤。在一些实施方案中，所述逐步调整进行至少约一周直到在患者中达到维持剂量。在一个实施方案中，所述逐步调整进行约2周直到在患者中达到维持剂量。在一些实施方案中，所述逐步调整进行约7天至约30天直到在患者中达到维持剂量。在一些实施方案中，所述逐步调整进行约12天至约20天直到在患者中达到维持剂量。在一些实施方案中，在所述逐步调整步骤期间，提供化合物1的恒定日剂量。在其他实施方案中，提供所述化合物1的恒定日剂量至少两周。
可以在一个或多个步骤中逐步调整所述日剂量。可以通过增加单个日剂量或每个剂量每日两次的给药方案来逐步调整所述日剂量。剂量的量是阶梯式的，其中有多个逐步调整步骤，所述多个逐步调整步骤可以是相同的，也可以是不同的。
在一些实施方案中，所述逐步调整是以如下量开始的：每天一次或两次约15mg至约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐，包括约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述逐步调整是以如下量开始的：每天一次或两次约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，可以以每1至4天以5-30mg增量调整剂量。在某些实施方案中，可以以每周5-30mg增量调整剂量。在一些实施方案中，所述逐步调整在所述维持剂量前进行至少约一周、2周、3周、4周、5周、6周、约7周、约8周、约9周或约10周。
在某些实施方案中，在所述逐步调整期间施用递增剂量的化合物1直到在患者中达到维持剂量。在某些实施方案中，在所述逐步调整期间施用递增剂量的化合物1直到在患者中达到如下有效量：约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
在某些实施方案中，最初向患者施用每天一次或两次约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg的化合物1或药学上可接受的盐，并逐步调整至每天一次或两次约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的维持剂量。在某些实施方案中，最初向患者施用每天一次或两次约15mg至约100mg的化合物1或药学上可接受的盐，包括约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg，包括其间的所有范围，并且逐步调整至每天一次或两次约20mg至约120mg，包括约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的维持剂量，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗抑郁症的方法，所述方法包括以下步骤：(a)施用初始日剂量的化合物1持续至少一周，和(b)施用维持日剂量持续至少一周。在某些实施方案中，所述初始日剂量大于所述维持日剂量。在某些实施方案中，所述初始日剂量小于所述维持日剂量。在某些实施方案中，施用所述初始日剂量持续两周，并且施用所述维持日剂量持续至少一个月。
在一些实施方案中，本公开文本提供了一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)施用负荷剂量的化合物1和
(b)施用维持剂量的化合物1。
在一些实施方案中，施用所述负荷剂量持续约1天至约14天，包括约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天和约14天，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
在一些实施方案中，所述方法包括约30mg至约120mg的负荷剂量，包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg，约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述方法包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的负荷剂量。
在一些实施方案中，施用所述维持剂量持续约1个月至约36个月，包括约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月，约11个月，约12个月，约18个月，约24个月，约30个月或约36个月，包括之间的所有范围。在一些实施方案中，施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
在一些实施方案中，所述方法包括每天一次或两次约30mg至约120mg的维持剂量，包括约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg，约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg和约120mg，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，所述方法包括每天一次或两次约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg的维持剂量。
在一些实施方案中，所述负荷剂量施用方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。
在一些实施方案中，所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。在一些实施方案中，所述停药期为约一天至约七天，包括约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天和约七天，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述停药期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括在规定的间隔(例如，一周)内连续施用化合物1或其药学上可接受的盐，接着是停药期，其中不向患者施用化合物1。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一周、约二周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一个月至约36个月，包括约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月和约36个月、包括其间的所有范围。在一些实施方案中，本公开文本的方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。如本文所用，间歇施用意指使有需要的患者在规定的时间间隔内周期性地进行和停止使用化合物1或其药学上可接受的盐治疗。
在一些实施方案中，间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1；
(c)在停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1。
在一些实施方案中，所述间歇施用还包括一个或多个另外的停药期(例如，第二停药期)和/或施用期(例如，第三施用期)。在此类实施方案中，本公开文本设想了这样的实施方案，其中所述另外的停药期和/或施用期具有本文所述的对于所述第一施用期和所述停药期的持续时间。
在一些实施方案中，时间段(a)、(b)和(c)中的两个或更多个是相同的(例如，第一施用期、停药期和第二施用期各为一周)。在一些实施方案中，时间段(a)和(b)(例如，一周)是相同的，并且时间段(c)是不同的(例如，两周)。在一些实施方案中，时间段(a)和(c)是相同的，并且时间段(b)是不同的。在一些实施方案中，时间段(b)和(c)是相同的，并且时间段(a)是不同的。在一些实施方案中，时间段(a)、(b)和(c)是不同的(例如，所述第一施用期为一周，所述停药期为两周，并且所述第二施用期为三周)。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述停药期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周和约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。在一些实施方案中，所述第二施用期为约一周至约八周，包括约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周，包括其间的所有范围。
在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为一周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为两周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为三周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为四周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为五周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为六周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为七周。在一些实施方案中，所述第一施用期、停药期和第二施用期为八周。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
在一些实施方案中，所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。
在一些实施方案中，所述间歇施用期(包括施用期和停药期)为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。在一些实施方案中，所述间歇施用期为约一个月至约十二个月，包括约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月和约36个月，包括其间的所有范围。
在本公开文本的一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与食物一起施用至患者。在一些实施方案中，在食物摄入后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时或约8小时，将化合物1或其药学上可接受的盐施用至患者。
在一些实施方案中，摄入的食物是高脂肪和高热量食物。在一些实施方案中，所述高脂肪和高热量食物的热量含量为至少约700千卡(kcal)，并且所述食物的热量含量的至少约40％来自脂肪。例如，脂肪可以贡献高脂肪和高热量食物的热量含量的约50％。在一些实施方案中，高脂肪和高热量食物的热量含量为约900千卡。
在一些实施方案中，摄入的食物是中等脂肪和中等热量食物。在一些实施方案中，中等脂肪和中等热量食物的热量含量为约300kcal至约700kcal，并且所述食物的热量含量的约20％至约40％之间来自脂肪。在一些实施方案中，中等脂肪和中等热量食物的热量含量为约400kcal。
在一些实施方案中，摄入的食物是低脂肪和低热量食物。在一些实施方案中，低脂肪和低热量食物的热量含量在约100kcal至约300kcal之间，并且脂肪含量为约3克或更少，或者所述食物的热量含量的约20％或更少来自脂肪。在一些实施方案中，低脂肪和低热量食物的热量含量为约100千卡。
在本公开文本的一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐在禁食期后施用至患者。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的禁食期后施用至患者。
在本公开文本的一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐在不顾及餐食的情况下施用至患者。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐在睡前施用至患者。
在一些实施方案中，本公开文本的方法包括在施用化合物1之前、同时或之后控制患者的胃肠道pH。在一些实施方案中，在施用化合物1前控制患者的胃肠道pH。在一些实施方案中，在施用化合物1后控制患者的胃肠道pH。
在一些实施方案中，通过在施用化合物1之前、同时或之后向患者施用降低胃肠道pH的药物、食物或液体来控制pH。在一些实施方案中，所述液体是酸性饮料(如碳酸饮料)。
在一些实施方案中，通过在施用化合物1之前、同时或之后患者避免增加胃肠道pH的药物、食物或饮料来控制pH。在一些实施方案中，增加胃肠道pH的药物是质子泵抑制剂或口服施用的抗酸剂。
在一些实施方案中，选择化合物1的初始每日给药频率和每次施用的剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果，并且选择化合物1的维持每日给药频率和每次施用的剂量量以提供长期治疗抑郁症的治疗效果。
在一些实施方案中，选择化合物1的初始每日给药频率和每次施用的剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果，并且选择化合物1的维持每日给药频率和每次施用的剂量量以维持抑郁症的缓解。
在一些实施方案中，选择化合物1的初始每日给药频率和每次施用的剂量量以提供急救治疗抑郁症的治疗效果，并且选择化合物1的维持每日给药频率和每次施用的剂量量以预防抑郁症的复发。
在某些实施方案中，如果所述初始日剂量大于所述维持日剂量，则所述初始日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg，并且所述维持日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg或约115mg。
根据本发明的一些实施方案，本发明的方法提供用于治疗抑郁症的化合物1的治疗上有效的血浆水平。使用本领域技术人员已知的药代动力学参数(如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin)来表示化合物1的血浆水平。在整个本公开文本中，根据提供特定PK参数(如稳态血浆Cmax、稳态AUC等)的稳态血浆水平来描述药代动力学参数。然而，本公开文本设想了这样的实施方案，其中本文表示的稳态PK参数是来自患者群体的平均值(average value)(如平均值(mean value))。因此，以下对药代动力学参数的说明描述了平均稳态PK参数值以及来自单独患者的值。
在一些实施方案中，本发明方法提供了与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的稳态血浆水平。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是在约1ng/mL至约200ng/mL的范围内，包括约1ng/ml、约5ng/mL、约10ng/mL、约15ng/mL、约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL、约80ng/mL、约85ng/mL、约90ng/mL、约95ng/mL、约100ng/mL、约105ng/mL、约110ng/mL、约115ng/mL、约120ng/mL、约125ng/mL、约130ng/mL、约135ng/mL、约140ng/mL、约145ng/mL、约150ng/mL、约155ng/mL、约160ng/mL、约165ng/mL、约170ng/mL、约175ng/mL、约180ng/mL、约185ng/mL、约190ng/mL、约195ng/mL和200ng/ml，包括其间的所有范围。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是在约50ng/ml至200ng/ml的范围内。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约25mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约30mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约65mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约70mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约75mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约80mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约85mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约90mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约95mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用约100mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天两次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆水平是通过施用每天一次约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在一些实施方案中，本发明方法提供了与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的平均稳态AUC0-24h(以ng*hr/mL表示)水平。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC0-24h水平是在约50ng*hr/mL至约2300ng*hr/mL的范围内，包括约50ng*hr/mL、100ng*hr/mL、150ng*hr/mL、200ng*hr/mL、250ng*hr/mL、300ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL、约1500ng*hr/mL、约1600ng*hr/mL、约1700ng*hr/mL、约1800ng*hr/mL、约1900ng*hr/mL、约2000ng*hr/mL、约2100ng*hr/mL、约2200ng*hr/mL和约2300ng*hr/mL，包括其间的所有范围。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC0-24h水平是在约500ng*hr/mL至约1000ng*hr/mL的范围内，包括约550ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约650ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约750ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约850ng*hr/mL和约900ng*hr/mL，包括其间的所有范围。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的平均稳态AUC0-24h水平是在约600ng*hr/mL至约900ng*hr/mL的范围内。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约25mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约30mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约65mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约70mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约75mg的每日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约80mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约85mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约90mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约95mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用约100mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天两次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的平均稳态AUC0-24h水平是通过施用每天一次约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在一些实施方案中，本发明方法提供了与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的化合物1的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是在约5ng/mL至约500ng/mL的范围内，包括约5ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、约70ng/mL、约80ng/mL、约90ng/mL、约100ng/mL、约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL约280ng/mL、约290ng/mL、约300ng/mL、约310ng/mL、约320ng/mL、约330ng/mL、约340ng/mL、约350ng/mL、约360ng/mL、约370ng/mL约380ng/mL、约390ng/mL、约400ng/mL、约410ng/mL、约420ng/mL、约430ng/mL、约440ng/mL、约150ng/mL、约460ng/mL、约470ng/mL约480ng/mL、约490ng/mL、约500ng/mL、约510ng/mL约520ng/mL、约530ng/mL、约540ng/mL、约550ng/mL、约560ng/mL、约570ng/mL约580ng/mL、约590ng/mL和约600ng/mL，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是在约100ng/mL至约275ng/mL的范围内，包括约110ng/mL、约120ng/mL、约130ng/mL、约140ng/mL、约150ng/mL、约160ng/mL、约170ng/mL约180ng/mL、约190ng/mL、约200ng/mL、约210ng/mL、约220ng/mL、约230ng/mL、约240ng/mL、约250ng/mL、约260ng/mL、约270ng/mL，包括其间的所有范围。在一些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是从约125ng/mL至约250ng/mL。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约15mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约20mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约10mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约25mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约30mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约35mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约40mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约45mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约50mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约55mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约60mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约65mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约70mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约75mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约80mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约85mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约90mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约95mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约100mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约105mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约105mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约110mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约110mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约115mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约115mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在某些实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用约120mg的日剂量的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天两次约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。在其他实施方案中，化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)是通过施用每天一次约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐来提供的。
在一些实施方案中，本发明方法提供了化合物1的稳态血浆Cmax水平(或平均稳态血浆Cmax水平)，其不超过500ng/mL。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的化合物1的治疗上有效的稳态血浆Cmax水平不超过约500ng/mL，包括小于约500ng/mL、小于约475ng/mL、小于约450ng/mL、小于约425ng/mL、小于约400ng/mL、小于约375ng/mL、小于约350ng/mL、小于约325ng/mL和小于约300ng/mL。
治疗物质滥用障碍的方法
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗物质滥用障碍(如阿片类药物使用障碍)的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明方法使用化合物1或其药学上可接受的盐作为用于治疗物质滥用障碍的唯一活性成分。在一些实施方案中，本发明方法将化合物1或其药学上可接受的盐与用于治疗物质滥用障碍的一种或多种活性成分一起使用。在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与用于治疗物质滥用障碍的另外的活性成分组合施用，例如共同配制或单独施用。
阿片类药物使用障碍包括反映强迫性、长期自我施用的阿片类药物物质的体征和症状，所述阿片类药物物质并非用于合理的医疗目的或者在存在另一种需要阿片类药物治疗的医疗病症的情况下以大大超过该医疗病症所需的量的剂量使用。例如，在充足给药时用于疼痛缓解的个人处方的镇痛阿片类药物将比处方使用显著更多，而不仅仅是因为持续疼痛。
包括可卡因、酒精和阿片类药物在内的物质滥用障碍已经与多巴胺奖励途径有关(Ross,S.和Peselow,E.The Neurobiology of Addictive Disorders.ClinNeuropharmacol 32,269–276(2009).)。神经递质GABA在动物中抑制纹状体多巴胺释放并且钝化可卡因诱导的纹状体和伏隔核中细胞外多巴胺的增加(Dewey,S.等人GABAergicinhibition of endogenous dopamine release measured in vivo with 11C-raclopride and positron emission tomography.J Neurosci 12,3773–3780(1992).)。在临床研究中，孕酮治疗已经显示出减少对可卡因的渴望，这可能是由于GABA能影响由孕酮合成的GABA-A正向别构调节剂神经活性甾体(Sinha,R.等人Sex steroid hormones,stress response,and drug craving in cocaine-dependent women:Implications forrelapse susceptibility.Exp Clin Psychopharm 15,445(2007).)。
应激是物质使用障碍的发展以及成瘾个体中药物使用、节制和复发的循环永久化的重要因素。
在临床研究中，孕酮治疗已经显示出减少对可卡因的渴望，这可能是由于GABA能影响由孕酮合成的GABA-A正向别构调节剂神经活性甾体。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗阿片类药物使用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将所述化合物1作为单一疗法施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为患者现有疗法(例如，当前标准护理)的辅助来施用。在某些实施方案中，将所述化合物1作为美沙酮的辅助来施用。在某些实施方案中，将所述化合物1作为丁丙诺啡的辅助来施用。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历阿片类药物使用障碍的显著减轻，其特征在于在化合物1施用期期间对阿片类药物使用的节制。如本文所用，“对阿片类药物使用的节制”是指在化合物1施用期期间，在时间轴跟踪(TLFB)调查中尿液药物测试阴性且没有自我报告的阿片类药物使用。TLFB调查使用日历和对特定天数的每日物质使用回忆，以记录阿片类药物使用的数量或频率。遗漏这些标准中的任一种都会导致无法确认本周的节制。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历阿片类药物使用障碍的显著减轻，其特征在于在化合物1施用期期间，与安慰剂治疗组相比，化合物1治疗组中无阿片类药物周的统计学上显著的百分比降低(即，在化合物1治疗与安慰剂治疗之间存在无阿片类药物周的百分比的显著的统计学差异)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历阿片类药物使用障碍的显著减轻，其特征在于通过对阿片类药物需求的渴望评估-每周自我报告视觉模拟量表(VAS)(尺度0-100，0＝完全没有；100＝非常渴望)。反应是通过与治疗组相对于安慰剂组的基线相比的VAS得分的平均变化的显著统计学差异来定义的(Krupitsky,E.等人Injectableextended-release naltrexone for opioid dependence:a double-blind,placebo-controlled,multicentre randomised trial.Lancet 377,1506–1513(2006).)。
在一些实施方案中，在所述治疗后，患者经历阿片类药物使用障碍的显著减轻，其特征在于与安慰剂治疗组相比，保留评估的统计学上显著的变化。如本文所用，“保留评估”意指在化合物1施用期期间，通过TLFB测得的关于认知行为疗法或药物疗法的保留天数。
在某些实施方案中，在所述治疗后，患者经历保留评估中的统计学上显著的变化，其特征在于化合物1治疗组相对于安慰剂组中保留天数的平均变化的显著统计学差异。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗可卡因使用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将所述化合物1作为单一疗法施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为当前标准护理的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为丁丙诺啡的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为丁丙诺啡和纳洛酮的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为纳曲酮的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为洛非西定的辅助来施用。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗酒精使用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将所述化合物1作为单一疗法施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为当前标准护理的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为苯二氮卓类药物的辅助来施用。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗苯二氮卓类药物使用障碍的方法，所述方法包括施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将所述化合物1作为单一疗法施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为当前标准护理的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为医学监督戒断(解毒)的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为住院康复治疗的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为互助组的辅助来施用。在一些实施方案中，将所述化合物1作为门诊物质使用障碍服务(例如，成瘾的咨询或用药)的辅助来施用。
实施例
通过参考以下实施例来进一步展示本发明。然而，应注意的是这些实施例，像以上所述的实施方案一样，是说明性的并且不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1：
18至55岁的健康受试者用化合物1的口服混悬剂治疗，以研究化合物1在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。评价剂量和剂量频率，以选择适合于患有MDD的受试者的方案。根据研究结果，将评估口服化合物1以剂量依赖性方式减轻MDD症状的潜力。
研究设计
所述研究是一项由3个群组构成的随机、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量研究，每个群组均接受口服混悬剂。每个群组由两组组成：一组用化合物1治疗，并且另一组用安慰剂治疗。在每个群组中，化合物1治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者的比率为3:1。
群组1的化合物1治疗的受试者是用每天一次(QD)15.0mg的化合物1治疗。群组2的化合物1治疗的受试者是用每天一次30.0mg的化合物1治疗。群组3的化合物1治疗的受试者是用每天一次60.0mg的化合物1治疗。
进行食物效应群组(群组4)，以评估当施用至健康受试者时食物对单剂量的化合物1的PK特征的影响。群组4的受试者接受每天一次30mg的化合物1的治疗。
给药：
每个群组的患者连续14天用化合物1治疗，除非安全审查委员会(Safety ReviewCommittee，SRC)让给药停止。每个群组中受试者的给药与剂量递增的决定是交错的，所述剂量递增的决定是基于SRC对安全性和耐受性数据的最少14天的观察结果的审查以及对来自一个或多个先前群组的可用血浆PK数据的审查。因此，剂量递增以先前群组的耐受性为基础。
在禁食条件下施用化合物1(在给药前至少10小时无饮食，除了水)。在施用化合物1后立即向受试者施用240mL水。直到化合物1施用后1小时，才允许另外的液体摄入。
群组1受试者在第1-14天早晨接受单个15.0mg剂量的化合物1混悬剂。群组2受试者在第1-14天早晨接受单个30.0mg剂量的化合物1混悬剂。群组3受试者在第1-14天早晨接受单个60.0mg剂量的化合物1混悬剂。对于所有群组，在第14天早上施用最后一次治疗。
群组4受试者在第1天和第5天接受单个30mg剂量的化合物1混悬剂。禁食最少10小时后施用第1天剂量。直到药物施用后1小时才允许另外的液体摄入。给药后至少4小时给予标准餐食。第5天剂量是在高脂肪、高热量餐食后施用的。参与者在临床现场停留了总共8天，以完成在第二剂量后的PK采样。
在每个治疗期期间在指定的时间获取血液和尿液进行PK和其他分析(见下文)。在每个治疗期期间测量标准安全性评估。
药代动力学(PK)评估
比较每个群组中健康患者的PK参数(例如，Cmax、Tmax、T1/2、AUC等)，以评估化合物1混悬剂治疗MDD的适用性。数据是根据提供的时间表从每个群组收集的血浆样品获得的。
使用经过验证的测定方法分析血浆样品以测定化合物1浓度。使用非隔室分析计算药代动力学变量(包括但不限于Cmax、Tmax和AUC(0-最后))。化合物1的PK参数是使用非隔室分析用PhoenixTM 
v 8.0(Pharsight Corporation，美国)从血浆浓度数据推导出的。
方案：
血液(群组1-3)：对于每个群组，在第1、2、3、4、5、6和14天在以下时间点收集血液样品：第1天给药前(0小时)、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16h；第2天给药前(24h)、第3天给药前(48h)、第4天给药前(72h、第5天给药前(96h)、第6天给药前(120h)；第14天给药前、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24、36、48和72小时。在第2、3、4、5、6和14天，在早晨剂量施用前收集谷水平的血液样品。
根据化合物1的血浆浓度计算以下PK参数：第1天的最大观察浓度(Cmax)和第15天稳态时的最大观察浓度(Cmax,SS)、Cmax的时间(Tmax)和Cmax,SS的时间(Tmax，SS)、从第1天到第15天的给药间隔的浓度-时间曲线下面积(AUCτ和AUCSS)、在第15天测量的稳态时的总清除率(CLSS)和在第15天测量的稳态时的分布体积(VSS)。
尿液(群组1-3)：在以下收集窗口收集/汇集尿液：第-1天(6小时)和第14天：(0至6小时)、(6至12小时)、(12至24小时)和(24-48小时)。使用经过验证的测定方法分析尿液样品以测定化合物1浓度。如果体积不足以进行单独测定，则可以允许在患者之间汇集尿液。
根据化合物1的尿液浓度计算以下PK参数：尿液中排出的化合物1的绝对和累积量以及肾脏清除率(CLR)。
血液(群组4)：在第1天和第5天的以下时间点，相对于PRAX-114的给药收集系列血液样品：给药前(0小时)、给药后0.25、0.50、0.75、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、4.00、6.00、8.00、12.00、16.00、24.00、36.00、48.00和72.00小时(±2min)。尿液(群组4)：群组4中未进行尿液分析。
药效动力学评估
研究了第一剂量和稳态化合物1浓度对觉醒脑电图(EEG)的药效动力学(PD)影响。在以下时间点获得标准16通道连续EEG：第-1天、第1天(给药后1h和第14天(给药后1h)。
安全性评估/监测
在整个研究持续时间内监测不良事件(AE)。
为了监测可能的不良事件，在每次访视时记录生命体征、血液学和临床化学实验室参数、ECG读数、神经学检查结果以及EEG参数和异常发现。
统计分析
计算血浆和尿液PK参数和浓度数据的描述性统计，并按研究日和时间点进行汇总。计算了所有PK参数和谷浓度数据的算术平均值、变异系数(CV)、标准偏差、中值、最小值和最大值以及观察次数。除Tmax外，提供了所有PK参数和浓度数据的几何平均值、几何标准偏差和几何CV。
群组1-3结果：
测定每个群组的以下药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax，观察的，仅第1天)；达到最大血浆浓度的时间(Tmax，观察的，仅第1天)；以及从时间0到给药后24h的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-τ)。
测定以下稳态药代动力学(第14天)参数：t1/2：与半对数药物浓度-时间曲线的末端斜率(λz)相关的消除半衰期，计算为0.693/λz；Cmax,ss：最大血浆浓度(观察的)；Tmax,ss：达到最大血浆浓度的时间(观察的)；AUCss：从0到给药后24h的血浆浓度-时间曲线下面积；AUCinf：从0到无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积；Cavg：给药间隔内的平均浓度；CLss/F：稳态清除率；以及Vz/F：末期的分布体积。
表1显示了第1天观察的PK参数的汇总。
表1：化合物1的参数汇总(从群组1-3的第1天数据计算)
表2显示了群组1-3的第14天观察的PK参数的汇总。
结论：化合物1经历了快速吸收，且在稳态时Cmax和AUC参数近似成比例增加。在可获得稳态数据的情况下，平均t1/2在12.23与14.77h之间变化，并且确定稳态清除率为大约31L/h。
在给药的前2小时内观察到伴随着Tmax发生的快速吸收(表1-表2)。群组1和群组2的给药间隔的累积因子(AUC第14天/AUC第1天的比率)为约1.25(表1和表2)。对于群组3，累积因子为0.89(表1和表2)。在初始剂量后的前24小时的平均血浆浓度(ng/mL)示于图1中。最后一个剂量后24小时的平均血浆浓度(ng/mL)示于图2中。
群组1、群组2和群组3的平均t1/2分别为14.77±2.26h、12.70±1.23h和12.23±1.32h。在第14天，三个群组的稳态清除率为约31L/h，并且群组1、2和3的平均Vz/F分别为655、570和574L。在群组1与群组3之间观察到Cavg、AUCss和AUCinf的成比例增加(表1和表2)。
在群组1-3中，没有严重不良事件，并且没有临床相关的生命体征、ECG或实验室异常。另外，若干名受试者在30mg和60mg的剂量下经历振奋的情绪。
群组4结果：
表3显示了在第1天(禁食)和第5天(进食)观察的PK参数的汇总。
对于Tmax，将显示中值(最小值，最大值)。
结论：
禁食条件后展示出高浓度的受试者在进食条件后也倾向于显示出较高浓度(相对于治疗组中的其他受试者)。同样，在禁食条件后具有低化合物1浓度的受试者在进食条件后往往具有低化合物1浓度。对于禁食和进食条件，t1/2相似(表3)。
有证据表明，对于化合物1当以单个30mg剂量施用时具有食物效应。如通过AUC0-最后和AUCinf测量的在进食条件后观察到大约15％至20％更大的总暴露量。另外，与进食条件相比，在禁食条件下，Cmax是1.5到1.6倍，且具有较短Tmax的倾向。
实施例2：
18至65岁的患有重度重性抑郁症(MDD)的患者用化合物1的口服混悬剂治疗，以研究化合物1在治疗重度MDD中的安全性、耐受性、药代动力学和功效。
研究表明，接受45mg或80mg的日剂量的化合物1的患者展现出减轻的中度至重度MDD症状。
研究设计
所述研究是一项开放标签的研究，其由两个给药期A部分和B部分构成，在此期间患者用化合物1的口服混悬剂治疗。A部分是对两种剂量水平的化合物1(45mg qHS群组1和80mg qHS群组，即睡前每日施用一次)的开放标签评估，其在住院时施用7天，接着在门诊时施用7天。在第1天的4PM施用PRAX-114，以收集无法通过qHS给药收集的给药后PK样品。
B部分将评估在门诊环境中施用14天的单一水平的化合物1(60mg qHS)。
临床试验的每个部分将招募独立的参与者组。来自A部分的参与者将没有资格参加B部分。每名参与者将完成三个时间段：筛查、治疗期(14天的每日口服给药)和安全性随访。
筛查期：A和B部分二者的筛查期最长均为14天的持续时间(第-14天至第-1天)。在进行任何临床试验程序之前，参与者将提供参加临床试验的书面知情同意书。筛查评估将包括：病史、人口统计学、生命体征、体格检查(包括身高和体重)、药物筛查、临床实验室测试、心电图(ECG)、简明国际神经精神访谈(Mini International NeuropsychiatricInterview，MINI)、抗抑郁治疗史问卷(Antidepressant Treatment HistoryQuestionnaire，ATRQ)、HAM-D和C-SSRS评估。
治疗期：A和B部分的治疗期将为14天的持续时间。
在A部分中，在第1天的4PM向参与者施用化合物1的日剂量(45mg群组和80mg群组)，并且在所有其他研究日以qHS在住院时持续7天接着在门诊时持续7天(且随后的群组接受最多120mg qHS)。参与者在第1天登记进入诊所。在此时间段期间进行了以下评估：不良事件评估、生命体征、体格检查、血液和尿液样品用于安全性评估、ECG、C-SSRS评估、血液样品用于PK、和功效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、PSQI和SDQ)。基线评估是在第1天施用研究药物前进行。第8天在出院前，向参与者提供足够的化合物1以完成7天的给药。
在B部分中，向作为门诊患者的参与者施用化合物1的日剂量(60mg qPM群组)，持续14天(且随后的群组接受最多120mg qPM)。在此时间段期间进行了以下评估：不良事件评估、生命体征、体格检查、血液和尿液样品用于安全性评估、ECG、C-SSRS评估、血液样品用于PK、和功效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、PSQI和SDQ)。基线评估是在第1天施用研究药物前进行，并向参与者提供足够的化合物1，以在该次访视以及第8天访视时完成7天的给药。
安全性随访期
在A和B部分中，参与者将在第15天、第21天(±1d)和第28天(±1d)返回诊所进行安全性随访。在这些访视期间将进行以下评估：不良事件评估、生命体征、体格检查、药物筛查(仅第15天)、临床实验室测试、ECG、C-SSRS评估和功效评估(HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI[CGI-S和CGI-I]、SDQ和PSQI)。
患者群体：
该试验将招募如下参与者：患有重度MDD，而不患有可能危及临床试验安全性或科学有效性的混淆性医学或精神障碍。将由赞助商或指定人员来确认合格性。
参与者人数：所述临床试验计划包括跨这两个部分(A部分和B部分)的在24与最多总共60名之间的参与者。在A部分中，13名参与者在45mg群组中进行治疗，并且7名参与者在80mg群组中进行治疗。在B部分中，10至12名参与者计划在60mg群组中进行治疗。
纳入标准：参与者在筛查时必须符合以下标准，才有资格参加本临床试验：
·年龄在18与65岁(含)之间的男性和女性。
·体重为至少50kg，且体重指数在18与30kg/m2(含)之间。
·临床诊断为已存在至少4周时间段的重度MDD，且筛查时HAM-D得分≥22。
·所有长期用药或干预、尤其是针对抑郁症的那些必须在筛查前已经稳定至少四周，并在整个临床试验中保持稳定。
·在整个临床试验持续时间内以及之后的三个月内使用医学上可接受的避孕方法。
·愿意签署知情同意文件，以表明他/她了解临床试验的目的和临床试验所需的程序，并且他/她愿意参与试验并完成所有适用的评估并遵守方案。
排除标准：筛查时符合以下任一标准(除非另有说明)的参与者将被排除在本临床试验之外：
·根据研究者的判断，可能危及参与者安全性或干扰化合物1的吸收、分布、代谢或排泄的任何医学或外科病症的持续存在或病史。
·已知对化合物1的配制品的任何组分的超敏反应。
·服用以下任何药物：安非他酮、丁螺环酮、咪达唑仑、阿普唑仑、奈法唑酮、曲唑酮、卡马西平、氯硝西泮、夸西泮、噻加宾、阿立哌唑、奥氮平、奎硫平、依匹哌唑和三唑仑。
·在化合物1的第一剂量前的30天内或化合物1的5个半衰期内(以较长者为准)使用任何实验性或研究性药物或装置。
·除重度MDD和中度至重度焦虑外，研究者所认为的临床上显著不稳定的医学或精神病症。
·研究者认为会危及试验的安全进行的临床上显著的实验室异常。
·根据心脏病专家的审查，筛查时12导联ECG的临床上显著的异常。
·当前发作中有治疗抵抗性抑郁症病史；定义为在来自至少两种不同的治疗剂类别的治疗持续足以通常预期如用ATRQ确定的有益效果的时间量的情况下，三项适当的抗抑郁疗法试验已经失败。
·过去2年中有自杀未遂史。
·双相障碍的病史。
·最近2年中有精神病发作史，或任何精神病障碍(如精神分裂症、分裂情感性障碍)的诊断。
·对于男性在过去两年内有酒精滥用史或每天消耗多于4种标准含酒精饮料或者对于女性每天消耗多于2种标准含酒精饮料。
·在第1天临床试验前的24小时内摄入了酒精或者不愿意在整个治疗期内戒酒。
·过去2年中有药物滥用史或药物筛查阳性。可以重复进行阳性大麻筛查。
·过去5年中有癫痫病史或过去5年中进行了癫痫治疗。
·将会干扰参与者签署知情同意书的能力或可能损害对方案的依从的社会心理或成瘾性障碍。
·研究者认为可能使参与者因参与临床试验而处于危险之中、可能使临床试验结果加重或影响参与者参与临床试验的能力的任何其他重大疾病、障碍或异常。
给药：
部分A：部分A中的患者连续14天用化合物1治疗，除非安全审查委员会(SafetyReview Committee，SRC)让给药停止。向患者施用化合物1的日剂量，在住院时持续7天，接着在门诊时持续7天。
在45mg群组中，在住院时向患者睡前施用一次45mg的日剂量的化合物1，持续7天，接着在门诊时向患者睡前施用一次45mg的日剂量的化合物1，持续7天。
在80mg群组中，在住院时向患者睡前施用一次80mg的日剂量的化合物1，持续7天，接着在门诊时向患者睡前施用一次80mg的日剂量的化合物1，持续7天。
部分B：部分B中的患者将连续14天用化合物1治疗，除非安全审查委员会(SafetyReview Committee，SRC)让给药停止。向作为门诊患者的患者施用化合物1的日剂量，持续14天。
在60mg群组中，在住院时向患者睡前施用一次60mg的日剂量的化合物1，持续7天，接着在门诊时向患者睡前施用一次60mg的日剂量的化合物1，持续7天。
在每个治疗期期间在指定的时间获取血液和尿液进行PK和其他分析(见下文)。在每个治疗期期间测量标准安全性评估。
配制品
将化合物1药物产物配制为混悬剂，其组成汇总在表3中。化合物1口服混悬剂计划含有1至20mg/mL的化合物1。
表3.药物产物混悬剂的化合物1组成，1mg/mL至20mg/mL
将制备与化合物1口服混悬剂匹配的安慰剂，其具有与活性药物产物基本相同的组成，但没有化合物1(活性药物成分)。然而，微晶纤维素将被用于模拟悬浮化合物1的外观。所述安慰剂的组成汇总在表4中。
表4：安慰剂药物产物混悬剂的组成
药代动力学(PK)评估
将比较每个群组中MDD患者的PK参数(例如，Cmax、Tmax、稳态的发生等)，以评估化合物1混悬剂治疗MDD的适用性。将根据提供的时间表从每个群组收集的血浆样品获得数据。
将使用经过验证的测定方法分析血浆样品以测定化合物1浓度。将使用非隔室分析计算药代动力学变量(包括但不限于Cmax和Tmax)。将使用非隔室分析用PhoenixTM 
v 8.0(Pharsight Corporation，美国)从血浆浓度数据推导出化合物1的PK参数。
方案：
血液：A部分：对于A部分，在第1、2、3、4、5、6、7、15和28天的以下时间点收集血液样品：第1-7天给药前约1小时；第1-7天、第15天和第28天给药后约1小时。B部分：对于B部分，将在对于A部分所述的日子收集血液样品。
稳态的发生将通过目视检查单独参与者的谷浓度时间过程来评估。累积比率将通过比较第7天和第1天化合物1的谷血浆浓度来估计。
药效动力学评估
在A和B部分期间，将评估以下临床得分以确定受试者所经历的抑郁症症状：汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值、蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)、汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)、临床总体印象(CGI)、以及尤其是CGI-严重程度(CGI-S)和CGI发病率(CGI-I)子量表、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和抑郁症症状问卷(SDQ)。
A部分：在A部分中，在第1、2、3、4、5、6、7、8、15、21和28天的早晨收集HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI-S和CGI-I值。将在第1、8、15、21和28天收集PSQI和SDQ值。B部分：在B部分中，将在对于A部分所述的日子收集HAM-D、MADRS、HAM-A、CGI-S、CGI-I、PSQI和SDQ值。
HAM-D反应被定义为总HAM-D得分从基线降低≥50％。HAM-D缓解被定义为总HAM-D得分≤7。
安全性评估/监测
将在整个研究持续时间内监测不良事件(AE)。
为了监测可能的不良事件，在每次访视时记录生命体征、血液学和临床化学实验室参数、ECG读数、神经学检查结果以及EEG参数和异常发现。
统计分析
功效分析：对于临床试验的两个部分，将按治疗组和时间点汇总HAM-D总得分和与基线值相比的变化。另外，HAM-D总得分与基线相比的变化也将使用配对t检验或相似的方法进行分析。该检验的零假设是配对观察结果之间(即治疗前和治疗后)的HAM-D总得分的平均差异为零。相似的分析方法将用于所有次要和探索性功效变量。
PK分析：将使用按时间点的描述性统计来汇总化合物1的血浆浓度。稳态的发生将通过目视检查单独参与者的谷浓度时间过程来评估。累积比率将通过比较第7天和第1天化合物1的谷血浆浓度来估计。
经验证的生物分析方法将用于测定化合物1的血浆浓度。血浆样品也可以仅用于另外的探索性生物分析方法开发和/或代谢物表征目的。
将使用描述性统计来汇总血浆浓度。如果化合物1的浓度被报告为低于定量限(BLQ)，则分配零值用于计算描述性统计的目的。如果低于生物分析定量限，则单独和平均浓度将以BLQ表示。
PK群体被定义为具有至少一种有效的化合物1的生物分析血浆浓度的所有参与者。
A部分功效结果：
在经历其抗抑郁治疗第一疗程的患者以及之前抗抑郁治疗疗程失败的患者中观察功效(如由HAM-D得分与基线相比的降低的平均变化所确定)。在不存在背景抗抑郁药(即，化合物1作为单一疗法施用)和存在抗抑郁药(即，化合物1与另一种抗抑郁药组合施用)的情况下观察功效。
45mg群组：在第7天，13名患者中有11名符合HAM-D反应或缓解标准。在第7天和第15天，HAM-D得分与基线相比的最小二乘平均变化分别为-17.8和-13.2。在第15天，13名患者中有8名符合HAM-D反应或缓解标准。
80mg群组：在第7天，所有7名患者均符合HAM-D反应或缓解标准。在第7天和第15天，HAM-D得分与基线相比的最小二乘平均变化分别为-20.0和-16.0。在第15天，7名患者中有6名符合HAM-D反应或缓解标准。
与45mg群组相比，所述剂量耐受性良好，且不良事件概况无变化。
A部分PK结果：
使用基于实施例1中进行的PK研究的统计建模，预测了与45mg和80mg群组中观察到的HAM-D得分降低相关的以下PK参数：
通过引用并入
将本文引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开案和专利申请出于所有目的通过引用以其整体而并入。然而，提及本文引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利出版物和专利申请并非且也不应被视为承认或任何形式的建议它们构成有效的现有技术或形成世界上任何国家公知常识的一部分。
实施方案
1.一种治疗有需要的患者中的抑郁症的方法，所述方法包括口服施用约5mg至约120mg的日剂量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述抑郁症选自重性抑郁障碍、具有自杀风险的重性抑郁障碍、临床抑郁症、分娩后或产后抑郁症、治疗抵抗性产后抑郁症、围绝经期抑郁症、绝经期抑郁症、儿童和青少年抑郁症、经前焦虑障碍(PMDD)、非典型抑郁症、忧郁性抑郁症、精神病性重性抑郁症(PMD)、紧张性抑郁症、季节性情感障碍(SAD)、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、双重抑郁症、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁症(RBD)、轻度抑郁障碍、双相障碍或狂躁性抑郁障碍、伴有自杀风险的双相抑郁症、创伤后应激障碍、慢性医学病症引起的抑郁症、另一种医学病症导致的抑郁障碍、治疗抵抗性抑郁症、难治性抑郁症、物质/药物诱导的抑郁障碍、伴有焦虑的抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述抑郁症是重性抑郁障碍(MDD)。
3.根据实施方案2所述的方法，其中所述MDD患者是患有失眠的患者。
4.根据实施方案1-3中任一项所述的方法，其中重性抑郁障碍是重度重性抑郁障碍。
5.根据实施方案1-4中任一项所述的方法，其中在所述治疗前，所述患者的汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值为至少22。
6.根据实施方案1所述的方法，其中所述抑郁症是治疗抵抗性抑郁症。
7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中将约15mg至约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用。
8.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
9.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
10.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
11.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
12.根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
12(a).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约30mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
12(b).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
12(c).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
12(d).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
12(e).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
12(f).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约120mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
12(g).根据实施方案1-7中任一项所述的方法，其中将约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述施用持续约2周、约4周、约8周、约10周、约12周、约24周或约50周。
14.根据实施方案1-6和13中任一项所述的方法，其中所述施用包括：
(a)以初始日剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐持续至少一周，并且
(b)以维持日剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐持续至少一周，其中所述初始日剂量大于所述维持日剂量。
15.根据实施方案1-14中任一项所述的方法，所述方法还包括逐步调整化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直到在所述患者中达到稳态。
16.根据实施方案1-15中任一项所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的显著减轻。
17.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值的至少两分下降。
18.根据实施方案17所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D值的至少50％降低。
19.根据实施方案17所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。
20.根据实施方案17所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D缓解。
21.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)值的至少两分下降。
22.根据实施方案21所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS值的至少50％降低。
23.根据实施方案21所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS缓解。
24.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历焦虑的减轻，其特征在于汉密尔顿焦虑评定量表(HAM-A)总值的至少两分下降。
25.根据实施方案24所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历焦虑的减轻，其特征在于HAM-A值的至少50％降低。
26.根据实施方案24所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历焦虑的减轻，其特征在于HAM-A严重程度分类的至少一个类别变化。
27.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于临床总体印象(CGI)子量表得分中的一个或多个的至少一分下降，其中所述CGI子量表选自疾病严重程度子量表(CGI-S)或总体改善子量表(CGI-I)。
28.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于抑郁症症状问卷(SDQ)总量表得分或者SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的任何相应子量表中的至少约10％、20％或30％改善。
29.根据实施方案1-16中任一项所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
30.根据实施方案1-29中任一项所述的方法，其中所述患者是患有失眠的MDD患者。
31.根据实施方案30所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的显著减轻。
32.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，入睡后觉醒时间(WASO)的至少约30％下降。
33.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，总睡眠时间(TST)的至少约30％增加。
34.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠效率(SE)的至少约30％增加。
35.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，持久入睡潜伏期(LPS)的至少约30％减少。
36.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
37.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，爱泼沃斯嗜睡量表值的至少一分增加。
38.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，失眠严重程度指数量表值的至少一分减少。
39.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，利兹睡眠评价问卷总值的至少约10％改善。
40.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，阿森斯失眠量表总值的至少一分减少。
41.根据实施方案31所述的方法，其中在所述施用持续至少1周的时间段后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠质量指数总值的一分减少。
42.根据实施方案1-41中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
43.根据实施方案1-42中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐选自氢溴酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐和酒石酸盐。
44.根据实施方案1-43中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供所述化合物1的约500至约2500ng*h/ml的平均稳态血浆AUC(0-24)小时。
45.根据实施方案1-43中任一项所述的方法，其中所述施用至有需要的患者提供所述化合物1的约25ng/mL至约600ng/ml的平均稳态血浆Cmax。
46.根据实施方案1-43中任一项所述的方法，其中施用至有需要的患者提供所述化合物1的不超过600ng/ml的平均稳态血浆Cmax。
47.根据实施方案1-46中任一项所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。
48.根据实施方案1-47中任一项所述的方法，其中化合物1呈延长释放口服剂型的形式。
49.根据实施方案1-48中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种另外的抗抑郁药。
50.根据实施方案49所述的方法，其中所述另外的抗抑郁药选自选择性血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪和非典型抗精神病药。
51.根据实施方案50所述的方法，其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。
52.根据实施方案50所述的方法，其中所述血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。
53.根据实施方案50所述的方法，其中所述血清素三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
54.根据实施方案50所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
55.根据实施方案50所述的方法，其中所述非典型抗精神病药选自鲁拉西酮、阿立哌唑、利司哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕利哌酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
56.一种治疗有需要的患者中的情绪或情感障碍的方法，所述方法包括口服施用约5mg至约120mg的日剂量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述情绪或情感障碍选自围绝经期、绝经期、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、特定恐惧症和选择性缄默症。
57.根据实施方案56所述的方法，其中所述情绪或情感障碍是急性应激障碍。
58.根据实施方案56所述的方法，其中所述情绪或情感障碍是创伤后应激障碍。
59.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
60.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约20mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
61.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
62.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约25mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。
63.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约35mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
64.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约40mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
65.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
66.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约50mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
67.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约55mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
68.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
69.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约65mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
70.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约70mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
71.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约75mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
72.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
73.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约85mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
74.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约90mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
75.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约95mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
76.根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约100mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
76(a)根据实施方案1-6和14-58中任一项所述的方法，其中将约15mg的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
77.一种治疗物质成瘾性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述物质成瘾性障碍是阿片类药物使用障碍。
79.根据权利要求77所述的方法，其中所述物质成瘾性障碍是可卡因使用障碍。
80.根据权利要求77所述的方法，其中所述物质成瘾性障碍是酒精使用障碍。
81.根据权利要求77所述的方法，其中所述物质成瘾性障碍是苯二氮卓类药物使用障碍。
82.根据权利要求78-81中任一项所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用后，所述患者经历物质成瘾性障碍的显著减轻。
83.根据权利要求78所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历阿片类药物使用障碍的减轻，其特征在于在化合物1施用期期间对阿片类药物使用的节制。
84.根据权利要求78和83中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历阿片类药物使用障碍的减轻，其特征在于在化合物1施用期期间，与安慰剂治疗组相比，化合物1治疗组中无阿片类药物周的统计学上显著的百分比降低。
85.根据权利要求78和83-84中任一项所述的方法，其中在施用后，所述患者经历阿片类药物使用障碍的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，渴望评估的显著改善。
86.根据权利要求78和83-85中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历阿片类药物使用障碍的减轻，其特征在于与安慰剂治疗组相比，保留评估的统计学上显著的变化。
87.根据权利要求78和83-86中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历阿片类药物使用障碍的减轻，其特征在于化合物1治疗组相对于安慰剂组中的保留天数的平均变化的显著统计学差异。
88.根据权利要求78-87中任一项所述的方法，其中所述化合物1作为以下的辅助来施用：美沙酮；丁丙诺啡；丁丙诺啡和纳洛酮；纳曲酮、苯二氮卓类药物、洛非西定、医学监督戒断(解毒)、住院康复治疗、互助组或门诊物质使用障碍服务(例如，成瘾的咨询或用药)或其组合。
89.一种治疗有需要的患者中的重性抑郁障碍(MDD)的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用约30mg至约120mg的日剂量的化合物1：
或其药学上可接受的盐以治疗MDD。
90.根据实施方案1所述的方法，其中在所述治疗前，所述患者的汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值为至少22。
91.根据实施方案89-90中任一项所述的方法，其中施用约45mg至约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
92.根据实施方案89-90中任一项所述的方法，其中施用约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
93.根据实施方案90所述的方法，其中施用约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
94.根据实施方案89-90中任一项所述的方法，其中施用约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
95.根据实施方案89-94中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
96.根据实施方案89-95中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在睡前施用。
97.根据实施方案89-96中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在不顾及餐食的情况下施用。
98.根据实施方案89-97中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周、约2周、约3周、约4周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
99.根据实施方案89-98中任一项所述的方法，其中所述方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐。
100.根据实施方案99所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
101.根据实施方案99所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约3周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
102.根据实施方案99所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约4周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
103.根据实施方案89-98中任一项所述的方法，其中所述方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。
104.根据实施方案103所述的方法，间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
105.根据实施方案103所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周；
(b)在所述施用期(a)后，在约1周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周。
106..根据实施方案103所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周；
(b)在所述施用期(a)后，在约2周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周。
107.根据实施方案103-106中任一项所述的方法，所述方法还包括在一个或多个另外的停药期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
108.根据实施方案103-107中任一项所述的方法，所述方法还包括在一个或多个另外的施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
109.根据实施方案103-104和107-108中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
110.根据实施方案103-104和107-109中任一项所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
111.根据实施方案103-104和107-110中任一项所述的方法，其中所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
112.根据实施方案103-104和107-111中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
113.根据实施方案103-104和107-111中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。
114.根据实施方案103-104和107-111中任一项所述的方法，其中间歇施用期为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
115.根据实施方案89-114中任一项所述的方法，所述方法还包括逐步调整化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直到在所述患者中达到维持剂量。
116.根据实施方案115所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量是从约15mg至约45mg。
117.根据实施方案115-116中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量是从约45mg至约80mg。
118.根据实施方案115-117中任一项所述的方法，其中所述初始剂量施用一周并且所述维持剂量施用至少一周。
119.根据实施方案89-98中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(a)向有需要的患者施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及
(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
120.根据实施方案119所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
121.根据实施方案119-120中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述负荷剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg，约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
122.根据实施方案115和119-121中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
123.根据实施方案115和119-122中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg，约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
124.根据实施方案119-123中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。
125.根据实施方案124所述的方法，其中所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。
126.根据实施方案124所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
127.根据实施方案89-126中任一项所述的方法，其中所述施用提供约600ng·h/mL至约900ng·h的平均稳态AUC0-24。
128.根据实施方案89-127中任一项所述的方法，其中所述施用提供约25ng/mL至约600ng/mL的平均稳态Cmax。
129.根据实施方案89-128中任一项所述的方法，其中所述施用提供约125ng/mL至约250ng/mL的平均稳态Cmax。
130.根据实施方案89-129中任一项所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用后，所述患者经历抑郁症的显著减轻。
131.根据实施方案89-130中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值的至少十分下降。
132.根据实施方案131所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D值的至少50％降低。
133.根据实施方案131所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。
134.根据实施方案131所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D缓解。
135.根据实施方案89-134中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)值的至少两分下降。
136.根据实施方案89-135中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS值的至少50％降低。
137.根据实施方案89-136中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS缓解。
138.根据实施方案89-137中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于临床总体印象(CGI)子量表得分中的一个或多个的至少一分下降，其中所述CGI子量表选自疾病严重程度子量表(CGI-S)或总体改善子量表(CGI-I)。
139.根据实施方案89-138中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于抑郁症症状问卷(SDQ)总量表得分或者SDQ-1、SDQ-90、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的任何相应子量表中的至少约10％、20％或30％改善。
140.根据实施方案89-139中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
141.根据实施方案89-140中任一项所述的方法，其中所述患者是患有失眠的MDD患者。
142.根据实施方案141所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用后，所述患者经历失眠的显著减轻。
143.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，入睡后觉醒时间(WASO)的至少约30％下降。
144.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，总睡眠时间(TST)的至少约30％增加。
145.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠效率(SE)的至少约30％增加。
146.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，持久入睡潜伏期(LPS)的至少约30％减少。
147.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
148.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，爱泼沃斯嗜睡量表值的至少一分增加。
149.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，失眠严重程度指数量表值的至少一分减少。
150.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，利兹睡眠评价问卷总值的至少约10％改善。
151.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，阿森斯失眠量表总值的至少一分减少。
152.根据实施方案142所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠质量指数总值的一分减少。
153.根据实施方案89-152中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
154.根据实施方案153所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是柠檬酸盐。
Claims (72)
1.一种治疗有需要的患者中的重性抑郁障碍(MDD)的方法，所述方法包括向有需要的患者口服施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐，其中所述施用提供约25ng/mL至约600ng/mL的平均稳态Cmax。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述治疗前，所述患者的汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值为至少22。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中施用约45mg至约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中施用约45mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其中施用约60mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中施用约80mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在睡前施用。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐在不顾及餐食的情况下施用。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周、约2周、约3周、约4周、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括连续施用化合物1或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约3周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约4周以及
(b)在所述施用期(a)后，在至少3周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括间歇施用化合物1或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的方法，间歇施用包括：
(a)在第一施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(b)在所述第一施用期(a)后，在停药期内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；
(c)在所述停药期(b)后，在第二施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周；
(b)在所述施用期(a)后，在约1周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约1周。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述间歇施用包括：
(a)施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周；
(b)在所述施用期(a)后，在约2周内不施用化合物1或其药学上可接受的盐；以及
(c)在所述停药期(b)后，施用化合物1或其药学上可接受的盐持续约2周。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，所述方法还包括在一个或多个另外的停药期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，所述方法还包括在一个或多个另外的施用期内施用化合物1或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求15-16和19-20中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
22.根据权利要求15-16和19-21中任一项所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
23.根据权利要求15-16和19-22中任一项所述的方法，其中所述第二施用期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
24.根据权利要求15-16和19-23中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约一周；所述停药期为约三周；并且所述第二施用期为约一周。
25.根据权利要求15-16和19-23中任一项所述的方法，其中所述第一施用期为约两周；所述第一停药期为约两周；所述第二施用期为约一周；所述第二停药期为约一周并且所述第三施用期为约一周。
26.根据权利要求15-16和19-23中任一项所述的方法，其中所述间歇施用期为约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月、约七个月、约八个月、约九个月、约十个月、约十一个月、约十二个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，所述方法还包括逐步调整化合物1或其药学上可接受的盐的剂量持续至少一周，直到在所述患者中达到维持剂量。
28.根据权利要求27所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的初始剂量是从约15mg至约45mg。
29.根据权利要求27-28中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量是从约45mg至约80mg。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述初始剂量施用一周并且所述维持剂量施用至少一周。
31.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(a)向有需要的患者施用负荷剂量的化合物1或其药学上可接受的盐以及
(b)施用维持剂量的化合物1或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中施用所述负荷剂量持续约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天或约14天。
33.根据权利要求31-32中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述负荷剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg，约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
34.根据权利要求27和31-33中任一项所述的方法，其中施用所述维持剂量持续约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月。
35.根据权利要求27和31-34中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐的所述维持剂量为约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg，约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg或约120mg。
36.根据权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述负荷剂量后且在施用所述维持剂量前的停药期。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述停药期为约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述停药期为约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述施用提供约600ng·h/mL至约900ng·h的平均稳态AUC0-24。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述施用提供约125ng/mL至约250ng/mL的平均稳态Cmax。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用后，所述患者经历抑郁症的显著减轻。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于汉密尔顿抑郁症评定量表(HAM-D)总值的至少十分下降。
43.根据权利要求42所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D值的至少50％降低。
44.根据权利要求42所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D严重程度分类的至少一个类别变化。
45.根据权利要求42所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于HAM-D缓解。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于蒙哥马利抑郁症评定量表(MADRS)值的至少两分下降。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS值的至少50％降低。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于MADRS缓解。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于临床总体印象(CGI)子量表得分中的一个或多个的至少一分下降，其中所述CGI子量表选自疾病严重程度子量表(CGI-S)或总体改善子量表(CGI-I)。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于抑郁症症状问卷(SDQ)总量表得分或者SDQ-1、SDQ-2、SDQ-3、SDQ-4和SDQ-5的任何相应子量表中的至少约10％、20％或30％改善。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历抑郁症的减轻，其特征在于匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述患者是患有失眠的MDD患者。
53.根据权利要求52所述的方法，其中与所述施用前相比，在所述施用后，所述患者经历失眠的显著减轻。
54.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，入睡后觉醒时间(WASO)的至少约30％下降。
55.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，总睡眠时间(TST)的至少约30％增加。
56.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠效率(SE)的至少约30％增加。
57.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，持久入睡潜伏期(LPS)的至少约30％减少。
58.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)总得分的至少一分下降。
59.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，爱泼沃斯嗜睡量表值的至少一分增加。
60.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，失眠严重程度指数量表值的至少一分减少。
61.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，利兹睡眠评价问卷总值的至少约10％改善。
62.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，阿森斯失眠量表总值的至少一分减少。
63.根据权利要求53所述的方法，其中在所述施用后，所述患者经历失眠的减轻，其特征在于与所述治疗前相比，睡眠质量指数总值的一分减少。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是柠檬酸盐。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种另外的抗抑郁药。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述另外的抗抑郁药选自选择性血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、安非他酮、拉莫三嗪和非典型抗精神病药。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述选择性血清素再摄取抑制剂选自氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自文拉法辛和度洛西汀。
70.根据权利要求67所述的方法，其中所述血清素三环抗抑郁药选自阿米替林、丙咪嗪和去甲替林。
71.根据权利要求67所述的方法，其中所述单胺氧化酶抑制剂选自苯乙肼和反苯环丙胺。
72.根据权利要求67所述的方法，其中所述非典型抗精神病药选自鲁拉西酮、阿立哌唑、利司哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、伊潘立酮、帕利哌酮、阿塞那平和奥氮平/氟西汀。
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