CN107106574A - 神经活性类固醇、组合物及其用途 - Google Patents

神经活性类固醇、组合物及其用途 Download PDF

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H.卡胡恩
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Abstract

本文描述了治疗震颤，例如，特发性震颤；抑郁症，例如，产后抑郁症；和焦虑障碍的方法，该方法包括向患有震颤，例如，特发性震颤；抑郁症，例如，产后抑郁症、焦虑障碍的人受试者给药神经活性类固醇或包含神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)的组合物。

Description

神经活性类固醇、组合物及其用途
优先权的要求
本申请要求2014年9月8日提交的U.S.S.N.62/047,599；2015年6月3日提交的U.S.S.N.62/170,596；和2015年9月1日提交的U.S.S.N.62/213,015的优先权，其整个内容在此引入以作为参考。
背景技术
脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是从昏迷到惊厥范围内的连续集，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约-70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是带负电荷的。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质被存储在突触前囊泡中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜的去极化(例如，电位从-70mV变为-50mV)。该作用由突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。
在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过GABA(一种神经递质)介导。GABA对总的脑兴奋性具有深远的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节各神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用，以促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细胞中。该阴离子水平在细胞内的增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感(即，神经元兴奋性的降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水平就越低。
神经活性类固醇可内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α-羟基-5-还原孕甾烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原孕甾烷-20-酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska,M.D.等,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
卵巢激素孕酮及其代谢物已被证明对脑兴奋性有深远的影响(Backstrom,T.等,Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.130:19-24(1985)；Pfaff,D.W和McEwen,B.S.,Science 219:808-814(1983)；Gyermek等,J Med Chem.11:117(1968)；Lambert,J.等,Trends Pharmacol.Sci.8:224-227(1987))。孕酮及其代谢物的水平随着月经周期的阶段而改变。已有许多文献证明，孕酮及其代谢物的水平在月经开始之前降低。每月一次重现的在月经开始之前的一些身体症状也已被许多文献证明。已变成与经前综合征(PMS)有关的这些症状包括应激、焦虑和偏头痛(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome andProgesterone Therapy,第二版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。患有PMS的受试者具有每月一次重现的在经期前存在且在经期后不存在的症状。
还与低的孕酮水平有关的综合征是产后抑郁症(PND或PPD)。在分娩之后，孕酮水平立即急剧降低，导致PND的发作。PND的症状的范围为，从轻度抑郁症到需要住院治疗的精神病。PND也与重度焦虑和易怒(irritability)有关。与PND有关的抑郁症不能通过经典的抗抑郁药治疗，且经历PND的女性显示PMS的增加的发生率(Dalton,K.,PremenstrualSyndrome and Progesterone Therapy,第二版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。
此外，几条证据表明，通过小脑-丘脑皮层途径的小脑功能障碍在特发性震颤(ET)中起关键作用(McAuley 2000；Pinto 2003；Elble 2009；Schnitzler2009；Deuschl 2009)。丘脑切开术以及对丘脑腹中间核和丘脑底核的深部脑刺激改善了ET(Rajput 2014；Deuschl 2011；Zappia 2013)。已经鉴定了显微镜小脑病理学，包括神经胶质增生、Purkinje细胞损失和Purkinje细胞轴突中增加的鱼雷样病变(torpedoes)(肿胀)(Louis2007，2009；Axelrad 2008；Shill2008)。使用正电子发射断层扫描(PET)的激活研究表明，在休息时和当单侧臂伸展引起震颤时，小脑中的局部脑血流量异常增加(Boechker 1994，Wills1996)。死后分析显示，来自ET患者的小脑齿状核中GABAA受体减少35％，GABAB受体减少22-31％(Paris-Robidas 2012)。
越来越多的证据证明神经活性类固醇在情感失调中的作用。证据证明了，使用神经活性类固醇(例如，孕酮及其代谢产物；别孕烯醇酮(allopregnanolone)，阿法多龙(alphadalone)，加奈索酮，阿法沙龙(alphaxalone))以治疗和预防震颤(例如，特发性震颤)、抑郁症(例如，产后抑郁症)和焦虑障碍。
发明内容
本发明的特征尤其在于一种方法，该方法包括向受试者给药神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙，例如以治疗CNS-相关的障碍如震颤、抑郁症、焦虑障碍。在一些实施方案中，该神经活性类固醇被配制为用于肠胃外递送(例如，静脉内递送(IV))。本发明的特征为治疗受试者的方法，该受试者患有CNS障碍，例如，震颤，例如，特发性震颤；抑郁症，例如，产后抑郁症；和焦虑障碍，该方法包括向受试者给药本文所述的组合物，例如，神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)和任选的环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)。本发明的特征还尤其在于组合物，其包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙；和任选的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一个方面，本发明的特征为治疗患有本文所述的运动障碍(例如，震颤)的人受试者的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。在一个方面，本发明的特征为治疗患有震颤的人受试者的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，该方法不导致镇静。在一些实施方案中，该方法导致镇静。在一些实施方案中，该方法在没有镇静剂作用的情况下提供治疗效果。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号：5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗震颤，例如小脑性震颤或意向性震颤、肌张力异常性颤抖、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤、心因性震颤、或红核震颤。在一些实施方案中，所述震颤为特发性震颤。
在一些实施方案中，所述给药通过肠胃外进行。在一些实施方案中，所述给药通过静脉内进行。在一些实施方案中，所述给药为静脉内推注。在一些实施方案中，所述给药为静脉内连续输注。在一些实施方案中，所述给药口服进行。
在一些实施方案中，所述给药包括给药一个或多个治疗周期，其中一个治疗周期包括：给药第一剂量的神经活性类固醇，给药第二剂量的神经活性类固醇，和给药第三剂量的神经活性类固醇，所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
在一些实施方案中，所述给药(或给药过程)包括给药多于一个治疗周期(例如，两个治疗周期，三个治疗周期)。在一些实施方案中，在第一治疗周期后(例如，紧接其之后，少于60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、2分钟、或1分钟之后)有休息期。在一些实施方案中，第二治疗周期之前有休息期。在一些实施方案中，休息期在第一治疗周期之后且在第二治疗周期之前。在一些实施方案中，休息期持续6至8天(例如，7天)。
在一些实施方案中，一个治疗周期包括第一(滴定)剂量、第二(维持)剂量和第三(逐渐减少)剂量。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，每单位时间递送的神经活性类固醇的量在第一(滴定)剂量期间变化。在一些实施方案中，第一阶梯剂量比第二阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束时开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量的开始和第一阶梯剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。例如，可通过增加在一段时间给药至受试者的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的量而将第一(滴定)剂量给药至受试者。在一个实施方案中，所述一段时间可为约15分钟至约6小时(例如，约60分钟至约4小时)。在一个实施方案中，所述一段时间为足够受试者适应神经活性类固醇的作用的时间。在一个实施方案中，第一(滴定)剂量为约20至100μg/kg/hr，例如，约20至约40μg/kg/hr，约45至约65μg/kg/hr，约80至约100μg/kg/hr。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第一阶梯剂量为20至40μg/kg/hr(例如，约30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量为45至65μg/kg/hr(例如，约60μg/kg/hr，)。在一些实施方案中，第三阶梯剂量为80至100μg/kg/hr(例如，约90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续2至6小时(例如，4小时)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续1、2、3、4、5或6小时。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个被给药相等的持续时间。
在一个实施方案中，第一(滴定)剂量随后是第二(维持)剂量。在一个实施方案中，第二(维持)剂量在第一(滴定)剂量之后2小时内给药，例如，1小时、30分钟、15分钟或更短的时间内。在一个实施方案中，第二(维持)剂量为约70至175μg/kg/hr，例如，约90至约150μg/kg/hr。在一些实施方案中，第二(维持)剂量包括在单位时间内给药单一(恒定)的神经活性类固醇剂量。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一阶梯剂量期间变化。在一些实施方案中，相比于比第二阶梯剂量，第一阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量第一阶梯剂量的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束时开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量的开始和第一阶梯剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。例如，第三(逐渐减少)剂量可通过经一段时间减少被给药至受试者的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的量给药至受试者。在一个实施方案中，所述一段时间可为约15分钟至约6小时(例如，约60分钟至约4小时)。在一个实施方案中，第三(逐渐减少)剂量为约20至100μg/kg/hr，例如，约20至约40μg/kg/hr，约45至约65μg/kg/hr，约80至约100μg/kg/hr。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第一阶梯剂量为80至100μg/kg/hr(例如，约90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量为45至65μg/kg/hr(例如，约60μg/kg/hr，)。在一些实施方案中，第三阶梯剂量为20至40μg/kg/hr(例如，约30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续2至6小时(例如，4小时)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续1、2、3、4、5或6小时。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个被给药相等的持续时间。
在一些实施方案中，一个治疗周期包括第一(滴定)剂量和第二(维持)剂量。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一(滴定)剂量期间变化。在一些实施方案中，第一阶梯剂量比第二阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量第一阶梯剂量的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束时开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量的开始和第一阶梯剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。例如，第一(滴定)剂量可通过在一段时间内增加被给药至受试者的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的量而被给药至受试者。在一个实施方案中，所述一段时间可为约15分钟至约6小时(例如，约60分钟至约4小时)。在一个实施方案中，所述一段时间为足够受试者适应神经活性类固醇的作用的时间。在一个实施方案中，第一(滴定)剂量为约20至100μg/kg/hr，例如，约20至约40μg/kg/hr，约45至约65μg/kg/hr，约80至约100μg/kg/hr。
在一些实施方案中，该第一(滴定)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第一阶梯剂量为20至40μg/kg/hr(例如，约30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量为45至65μg/kg/hr(例如，约60μg/kg/hr，)。在一些实施方案中，第三阶梯剂量为80至100μg/kg/hr(例如，约90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续2至6小时(例如，4小时)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续1、2、3、4、5或6小时。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个给药持续相等的时间。
在一个实施方案中，第一(滴定)剂量随后是第二(维持)剂量。在一个实施方案中，第二(维持)剂量在第一(滴定)剂量之后2小时内给药，例如，在1小时、30分钟、15分钟或更少时间内给药。在一个实施方案中，第二(维持)剂量为约70至175μg/kg/hr，例如，约90至约150μg/kg/hr。在一些实施方案中，第二(维持)剂量包括在单位时间内给药单一(恒定)的神经活性类固醇剂量。
在一些实施方案中，该治疗周期不包括第三(逐渐减少)剂量。
在一些实施方案中，一个治疗周期包括维持剂量和逐渐减少的剂量(例如，维持剂量在逐渐减少的剂量之前给药)。
在一个实施方案中，该维持剂量为约70至175μg/kg/hr，例如，约90至约150μg/kg/hr。在一些实施方案中，该维持剂量包括在单位时间内给药单一(恒定)的神经活性类固醇剂量。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一阶梯剂量期间变化。在一些实施方案中，第一阶梯剂量比第二阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在第一阶梯剂量的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量在给药第一阶梯剂量结束时开始。在一些实施方案中，第二阶梯剂量的开始和第一阶梯剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。例如，第三(逐渐减少)剂量可通过经一段时间减少被给药至受试者的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的量而被给药至受试者。在一个实施方案中，所述一段时间可为约15分钟至约6小时(例如，约60分钟至约4小时)。在一个实施方案中，第三(逐渐减少)剂量为约20至100μg/kg/hr，例如，约20至约40μg/kg/hr，约45至约65μg/kg/hr，约80至约100μg/kg/hr。
在一些实施方案中，所述第三(逐渐减少)剂量包括给药多个阶梯剂量(例如，第一、第二和第三阶梯剂量)。在一些实施方案中，第一阶梯剂量为80至100μg/kg/hr(例如，约90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第二阶梯剂量为45至65μg/kg/hr(例如，约60μg/kg/hr，)。在一些实施方案中，第三阶梯剂量为20至40μg/kg/hr(例如，约30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续2至6小时(例如，4小时)。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个持续1、2、3、4、5或6小时。在一些实施方案中，第一、第二和第三阶梯剂量的每一个被给药相等的持续时间。
在一些实施方案中，一个治疗周期包括维持剂量(例如，单一输注)。在一个实施方案中，第二(维持)剂量为约70至175μg/kg/hr，例如，约90至约150μg/kg/hr。在一些实施方案中，第二(维持)剂量包括在单位时间内给药单一(恒定)的神经活性类固醇剂量。
在一些实施方案中，第二(维持)剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一(滴定)剂量的1至2倍。在一些实施方案中，第三(逐渐减少)剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一(滴定)剂量的2至4倍。
在一些实施方案中，所述第一(滴定)剂量产生的血浆浓度为10至100nM、25至75nM、40至60、或50nM。在一些实施方案中、所述第二(维持)剂量产生的血浆浓度为20至200nM、50至150nM、80至120、或100nM。在一些实施方案中、所述第三(逐渐减少)剂量产生的血浆浓度为30至300nM、100至200nM、120至180、或150nM。在一些实施方案中、所述第一(滴定)剂量产生的血浆浓度为50+/-10nM、50+/-5nM、50+/-2nM、或50nM。在一些实施方案中、所述第二(维持)剂量产生的血浆浓度为100+/-20nM、100+/-10nM、100+/-5nM、或100nM。在一些实施方案中、所述第三(逐渐减少)剂量产生的血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM、或150nM。
在一些实施方案中，所述第一(滴定)剂量经一段时间给药，所述一段时间不长于6、5、4或3小时。在一些实施方案中，所述第一(滴定)剂量经一段时间给药，所述一段时间持续至少2、3或4小时。在一些实施方案中，第二(维持)剂量的给药在给药所述第一(滴定)剂量之后立即进行。在一些实施方案中，第三(逐渐减少)剂量的给药在给药所述第二(维持)剂量之后立即进行。
在一些实施方案中，给药持续期持续至少12、24、48、72、96小时。在一些实施方案中，给药持续约40、50、60、或70小时。
在一些实施方案中，所述给药连续进行。在一些实施方案中，所述给药(或治疗过程)包括给药一个或多个治疗周期，其中一个治疗过程包括本文所述的一个或多个治疗周期。例如，治疗过程可包括包含维持剂量的治疗周期(例如，单一输注)。在一些实施方案中，一个治疗过程包括以下治疗周期，其包含维持剂量和逐渐减少的剂量(例如，维持剂量在逐渐减少的剂量之前给药)。在一些实施方案中，一个治疗过程包括以下治疗周期，其包含第一(滴定)剂量和第二(维持)剂量。在一些实施方案中，一个治疗过程包括以下治疗周期，其包含第一(滴定)剂量、第二(维持)剂量和第三(逐渐减少)剂量。
在一些实施方案中，该治疗过程包括以下治疗周期，其包含给药第一神经活性类固醇。在一些实施方案中，该治疗过程包括以下治疗周期，其包含给药第二神经活性类固醇。在一些实施方案中，该治疗过程包括包含给药第一神经活性类固醇的治疗周期，和包含给药第二神经活性类固醇的治疗周期。
在一些实施方案中，所述给药包括静脉内输注。例如，在一些实施方案中，一个治疗周期包括：提供神经活性类固醇的单次输注。在一些实施方案中，所述给药(或治疗过程)包括给予一个或多个治疗周期，一个治疗周期包括：给予神经活性类固醇的第一次输注；和给予神经活性类固醇的第二次输注；所述神经活性类固醇的输注足以治疗所述受试者。在一些实施方案中，给予第二次输注紧接在给予第一次输注后进行。在一些实施方案中，第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，高于第一次输注。在一些实施方案中，第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一次输注的至少1至2倍。在一些实施方案中，第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，低于第一次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量。在一些实施方案中，第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，比第一次输注至少低1至2倍。
在一些实施方案中，该方法包括给药多次输注。在一些实施方案中，该方法包括给药第一和第二次输注。在一些实施方案中，所述给药第二次输注在第一次输注的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药结束之后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药结束时开始。在一些实施方案中，第二次输注的开始以及第一次输注使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。在一些实施方案中，第一次输注比第二次输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第一次输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第二次输注期间变化。在一些实施方案中，第二次输注比第一次输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二次输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，所述受试者为35至75岁。在一些实施方案中，对于‘上肢震颤’测试中的至少一个选自以下的操作，所述受试者具有的TETRAS效能分量表评分为2或更大：朝前水平伸出的姿势、侧“翼击打”姿势或手指-鼻-手指测试。在一些实施方案中，所述受试者已被诊断为特发性震颤。在一些实施方案中，所述受试者已患有震颤达至少2年。
在一些实施方案中，该方法提供对震颤的急性治疗(例如，在少于1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)提供症状的缓解。
在一些实施方案中，该方法例如，相比于提供该方法之前的震颤幅度，将震颤幅度减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％(通过TETRAS或加速度测量术测量)。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少震颤的症状；迅速起作用以减少震颤的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到震颤的症状缓解)。
在一些实施方案中，该治疗效果持续(例如，有效治疗震颤的症状且该功效保持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月)。
在一些实施方案中，在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持该功效。
在一些实施方案中，该治疗效果不引起不良事件(例如，在治疗期间或在治疗后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久的期间内例如不引起严重或中度不良事件)。
在一些实施方案中，该方法包括用多个剂量或治疗周期的治疗过程(例如，第一剂量或治疗周期为肠胃外剂量如静脉内(i.v.)剂量，且第二剂量或治疗周期为口服剂量)。在一些实施方案中，第一和第二剂量或治疗周期包括给药相同的化合物。在一些实施方案中，第一剂量或治疗周期包括给药第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如别孕烯醇酮)且第二剂量或治疗周期包括给药不同于第一化合物的第二化合物。
在一些实施方案中，该方法包括评估(例如，诊断、判断预后和确定治疗过程)患有震颤(例如，本文所述的)的受试者的步骤，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和b)确定相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，震颤的症状)在该受试者中是否减少，从而评估受试者。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括：给药第一剂量，其中给药所述第一剂量导致神经活性类固醇的血浆水平为50至300nM的神经活性类固醇；包括至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天的休息期；和给药第二剂量，其中所述第二剂量的给药导致神经活性类固醇的血浆水平为50至300nM的神经活性类固醇；其中，总体上，这些给药以足以治疗所述受试者的量提供。在一些实施方案中，该方法不引起镇静。在一些实施方案中，该方法导致镇静。在一些实施方案中，该方法在没有镇静剂作用的情况下提供治疗效果。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括：给药第一剂量，其中所述第一剂量的给药持续至少1天且导致神经活性类固醇的血浆水平为100至200nM的神经活性类固醇；包括至少5天、6天或7天的休息期；和给药第二剂量，其中所述第二剂量的给药持续至少1天且产生的神经活性类固醇的血浆水平为100至200nM神经活性类固醇；其中，总体上，这些给药以足以治疗所述受试者的量提供。在一些实施方案中，该方法不引起镇静。在一些实施方案中，该方法导致镇静。在一些实施方案中，该方法在没有镇静剂作用的情况下提供治疗效果。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括：给药第一剂量，其中所述第一剂量的给药持续1天且产生的神经活性类固醇的血浆水平为150nM神经活性类固醇；包括7天的休息期；和给药第二剂量，其中所述第二剂量的给药持续1天且产生的神经活性类固醇的血浆水平为150nM神经活性类固醇；其中，总体上，这些给药以足以治疗所述受试者的量提供。在一些实施方案中，该方法不引起镇静。在一些实施方案中，该方法导致镇静。在一些实施方案中，该方法在没有镇静剂作用的情况下提供治疗效果。
在一些实施方案中，第二剂量的给药在第一剂量的给药开始或结束之后不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天开始。在一些实施方案中，第二剂量在第一剂量的给药开始或结束之后1至14天、3至12天、5至10天、或7天开始。在一些实施方案中，第二剂量在第一剂量给药结束之后不超过14、12、10、9、8、7、6、5、3、2、或1天开始。在一些实施方案中，第二剂量的开始和第一剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。在一些实施方案中，所述第三剂量的血浆浓度在预选的时间测量，例如，在所述第三剂量开始之后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天。在一些实施方案中，所述第三剂量产生的血浆浓度为150nM，例如，在预选的时间测量，例如，在所述第三剂量开始之后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2、3、4天测量。
在一个方面，本文提供了在人受试者(例如，如本文所述的受试者，例如，受试者被鉴定为处于患有本文所述的疾病或障碍的风险的受试者)中预防性治疗本文所述的疾病或障碍(例如，震颤(例如，特发性震颤))的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，该方法不引起镇静。在一些实施方案中，该方法导致镇静。在一些实施方案中，该方法在没有镇静剂作用的情况下提供治疗效果。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少震颤的症状；迅速起作用以减少震颤的症状，例如，受试者在1周内(例如，在6天、5天、4天、3天、2天、1天、或12小时内)感觉到震颤的症状缓解)。
在一些实施方案中，维持该治疗效果(例如，有效治疗震颤的症状且该功效保持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月)。
在一些实施方案中，所述功效在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后保持。
在一个方面，本文提供了治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，震颤的症状)在该受试者中减少，则向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)，从而治疗该受试者。
在一些实施方案中，根据步骤a)给药的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤a)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)所述的神经活性类固醇为不同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)所述的神经活性类固醇为相同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，步骤b)的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过口服给药。
在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮(estrol)。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792、WO2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/10022,8、美国专利号：5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的人受试者中选择用于治疗震颤(例如，特发性震颤)的治疗化合物(例如，神经活性类固醇)的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，震颤的症状)在该受试者中减少，则选择该治疗化合物(例如，神经活性类固醇)。
在一些实施方案中，根据步骤a)给药的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤a)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)所述的神经活性类固醇为不同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)所述的神经活性类固醇为相同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，步骤b)的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过口服给药。
在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号：5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了评估(例如，诊断、判断预后和确定治疗过程)患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和b)确定相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，在受试者中震颤(例如，震颤的症状)是否减少，从而评估该受试者。在一些实施方案中，例如，在给药神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之后约1、2、3、4、5或6天；约1、2或3周；约1、2或3个月接受该信息。
在一些实施方案中，在接受信息之前该受试者已被给药该神经活性类固醇达少于约3个月的时间(例如，少于约2或1个月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)。在一些实施方案中，该受试者已通过静脉内输注被给药该神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。
在一些实施方案中，该治疗化合物通过口服给药。在一些实施方案中，该治疗化合物作为固体组合物(例如，固体剂型)给药。
在一个实施方案中，当评价显示该治疗有效时(例如，使用上述方法)，该方法包括向该受试者给药第二神经活性类固醇(例如，其中所述第二神经活性类固醇不同于第一神经活性类固醇)。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为与第一神经活性类固醇不同的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为与第一神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)相同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为以下公开的化合物：WIPO公开号：WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号5,232,917、US 8,575,375或US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了评估(例如，诊断、判断预后或确定治疗过程)患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤：a)向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)；和b)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关，从而评估受试者。
在一些实施方案中，该信息通过对该受试者或源自受试者的样品成像而获得。在一些实施方案中，该信息通过fMRI获得。在一些实施方案中，该信息通过SPECT获得。
在一个实施方案中，当该评价显示该治疗有效时(例如，使用上述方法)，该方法包括向该受试者给药第二神经活性类固醇(例如，其中所述第二神经活性类固醇不同于第一神经活性类固醇)。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为与第一神经活性类固醇不同的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为与第一神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)相同的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为以下公开的化合物：WIPO公开号：WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号5,232,917、US 8,575,375或US 8,759,330。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少抑郁症或焦虑障碍的症状；迅速起作用以减少抑郁症或焦虑障碍的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到本文所述的抑郁症或焦虑障碍的症状的缓解)。
在一些实施方案中，维持该治疗效果(例如，有效治疗抑郁症或焦虑障碍的症状且该功效维持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月)。
在一些实施方案中，在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持该功效。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号WO2013/188792、WO 2013/056181、WO2015/010054、WO2014/169832、WO2014/169836、WO2014/169833、WO2014/169831、WO2015/027227、WO 2014/100228、美国专利号5,232,917、US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，该抑郁症为临床抑郁(也称为严重抑郁症、重度抑郁症、严重抑郁、单相抑郁、单相障碍或复发性抑郁)、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性严重抑郁症(PMD)、紧张型抑郁、季节性情绪失调症(SAD)、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁(RBD)、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施方案中，该抑郁症为严重抑郁症。在一些实施方案中，该抑郁症为产后抑郁症。在一些实施方案中该抑郁症为围产期抑郁症。
在一些实施方案中，所述给药通过肠胃外进行。在一些实施方案中，所述给药通过静脉内进行。在一些实施方案中，所述给药口服进行。
在一些实施方案中，受试者为女性。在一些实施方案中，所述受试者为成人。在一些实施方案中，所述受试者为18至45岁。在一些实施方案中，该受试者患有(例如，已诊断为)产后抑郁症(例如，严重产后抑郁症)。在一些实施方案中，该受试者已在产后期间经历严重抑郁发作。在一些实施方案中，所述期间在分娩婴儿后的前4周内开始。在一些实施方案中，所述受试者已被鉴定为处于抑郁症(例如，产后抑郁症)的风险，例如通过本文所述的评价方法鉴定。在一些实施方案中，所述受试者在其晚期妊娠阶段。在一些实施方案中，该受试者患有围产期抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者相对于参照标准(例如，相对于随后不患有抑郁症(例如，产后抑郁症、围产期抑郁症)的受试者中别孕烯醇酮的水平)具有减少的别孕烯醇酮水平。
在一个实施方案中，该方法包括给药第二神经活性类固醇。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为不同于第一神经活性类固醇的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。在一些实施方案中，所述给药为静脉内给药。在一些实施方案中，所述给药为口服给药。在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，该方法提供维持治疗或预防性治疗。
在一些实施方案中，该方法提供抑郁症的急性治疗(例如，在72小时、48小时、24小时、12小时或更短时间内)。在一些实施方案中，该方法提供抑郁症的急性治疗(例如，在少于1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)提供症状的缓解)。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少抑郁症或焦虑障碍的症状；迅速起作用以减少抑郁症或焦虑障碍的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到本文所述的抑郁症或焦虑障碍的症状的缓解)。
在一些实施方案中，维持该治疗效果(例如，有效治疗抑郁症或焦虑障碍的症状且该功效维持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或6个月)。
在一些实施方案中，在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持该功效。
在一些实施方案中，该治疗效果不引起不良事件(例如，在治疗期间或在治疗后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久例如不引起严重或中度不良事件)。
在一些实施方案中，该方法包括具有多个剂量或治疗周期的治疗过程(例如，第一剂量或治疗周期为肠胃外剂量如静脉内(i.v.)剂量，且第二剂量或治疗周期为口服剂量)。在一些实施方案中，第一和第二剂量或治疗周期包括相同的化合物。在一些实施方案中，第一剂量或治疗周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物，如别孕烯醇酮)，且第二剂量或治疗周期包括不同于第一化合物的第二化合物。
在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；96小时、84小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更少时间内提供治疗效果(例如，通过Hamilton抑郁症评分(HAM-D)的减少来测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为在治疗期结束时(例如，给药后12小时、24小时、48小时；24小时、48小时、72小时、96小时或更久)HAM-D评分从基线的减少。在一些实施方案中，HAM-D评分从基线的减少为从严重(例如，HAM-D评分为24或更大)至无症状(例如，HAM-D评分为7或更小)。在一些实施方案中，该基线评分为约10至52(例如，大于10、15或20；10至52，12至52，15至52，17至52，20至52，22至52)。在一些实施方案中，该基线评分为至少10、15或20。在一些实施方案中，在治疗期结束时的HAM-D评分为约0至10(例如，少于10；0至10，0至6，0至4，0至3，0至2，1.8)。在一些实施方案中，在治疗期结束时的HAM-D评分为少于10、7、5或3。在一些实施方案中，HAM-D评分的减少为，自约20至30的基线评分(例如，22至28，23至27，24至27，25至27，26至27)减少至在治疗期结束时约0至10的HAM-D评分(例如，少于10；0至10，0至6，0至4，0至3，0至2，1.8)。在一些实施方案中，基线HAM-D评分至在治疗期结束时的HAM-D评分的减少为至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50、或100倍)。在一些实施方案中，基线HAM-D评分至在治疗期结束时的HAM-D评分的减少百分比为至少50％(例如，60％、70％、80％、90％)。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过HAM-D的减少来测量。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Edinburgh产后抑郁症量表(EPDS)的减少来测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为通过EPDS测量的改善。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过EPDS的减少来测量。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减少来测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为CGI评分为2或更少。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过CGI的减少测量。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过广泛性焦虑症7-项量表(GAD-7)的减少来测量)。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过GAD-7的减少测量。
在一些实施方案中，所述受试者在所述给药的3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少时间内基本上缓解了至少一种症状。在一些实施方案中，该受试者基本上缓解至少一种症状达1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久。在一些实施方案中，所述症状是悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲降低、哭泣发作、焦虑或易怒。在一些实施方案中，所述症状为自杀。在一些实施方案中，所述症状为受损的认知功能。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，该受试者为女性。在一些实施方案中，所述女性不哺乳。在一些实施方案中，所述受试者为成人。在一些实施方案中，所述受试者为18至45岁。在一些实施方案中，该受试者患有(例如，已被诊断为)产后抑郁症(例如，严重产后抑郁症)。在一些实施方案中，该受试者已在产后期间经历严重抑郁发作。在一些实施方案中，所述期间在分娩婴儿后的前4周内开始。在一些实施方案中，所述受试者已被鉴定为处于抑郁症(例如，严重抑郁症，产后抑郁症)的风险中，例如通过本文所述的评价方法鉴定。在一些实施方案中，所述受试者在其晚期妊娠阶段。在一些实施方案中，该受试者患有围产期抑郁症。
在一些实施方案中，所述输注历经至少1、2、3、4、5、6或7天。
在一些实施方案中，所述输注历经1、2、3、4、5、6或7天的过程。
在一些实施方案中，所述输注为推注(例如，单一剂量，单一输注)。在一些实施方案中，所述输注为多次推注(例如，多次推注，例如，多于一次推注，例如，2、3、4、5或更多次推注。在一些实施方案中，所述多次推注在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更久时间内给药。
在一些实施方案中，所述输注为间歇输注(例如，以不规则间隔进行的输注)。
在一些实施方案中，所述给药通过连续静脉内输注进行。在一些实施方案中，所述输注历经至少1、2、3、4、5、6或7天。在一些实施方案中，所述输注历经1、2、3、4、5、6或7天的过程。
在一些实施方案中，所述给药包括给药多次输注。在一些实施方案中，所述给药包括给药第一、第二和第三输注。在一些实施方案中，所述第二次输注的给药在第一次输注的给药开始或结束之后不超过90分钟、60分钟、30分钟、10分钟或5分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药结束之后不超过60分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟开始。在一些实施方案中，第二次输注在第一次输注的给药结束时开始。在一些实施方案中，第二次输注的开始以及第一次输注使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。在一些实施方案中，第一次(递增)输注比第二次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第一次(递增)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第三次输注的给药达以下的一段时间：5至20小时，8至16小时，10至15小时，或10至13小时。在一些实施方案中，第一次输注的给药达12+/-2小时。在一些实施方案中，第一次输注的给药达12小时。在一些实施方案中，在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。在一些实施方案中，所述递增剂量的给药包括给药连续增加量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述递增剂量的给药包括在单位时间内给药连续增加量的神经活性类固醇。
在这些实施方案的一些方面，所述给药包括第一、第二和第三阶梯剂量。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时(例如，21.5μg/kg/小时)。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时，10-40μg/kg/小时，20-30μg/kg/小时，20μg/kg/小时，21μg/kg/小时，22μg/kg/小时，或21.5μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时(例如，43μg/kg/小时)。在一些实施方案中，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时，20-70μg/kg/小时，30-50μg/kg/小时，42μg/kg/小时，43μg/kg/小时，或44μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时，40-100μg/kg/小时，60-70μg/kg/小时，63μg/kg/小时，64μg/kg/小时，65μg/kg/小时，或64.5μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量为第二次/维持输注的10至40％(例如，25％)；所述第二阶梯剂量为第二次/维持输注的30至70％(例如，50％)；和所述第三阶梯剂量为第二次/维持输注的60至90％(例如，75％)。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的10至40％(例如，25％)；所述第二阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的30至70％(例如，50％)；且所述第三阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的60至90％(例如，75％)。
在一些实施方案中，第三次(递减/逐渐减少)输注比第二次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第三次(递减/逐渐减少)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述第三次输注的给药达以下的一段时间：5至20小时，8至16小时，10至15小时，或10至13小时。在一些实施方案中，所述第三次输注的给药达12+/-2小时。在一些实施方案中，所述第三次输注的给药达12小时。在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量的给药包括给药连续减量的神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述逐渐减少的剂量的给药包括在单位时间内给药连续减量的神经活性类固醇。
在这些实施方案的一些方面，所述给药包括第一、第二和第三阶梯剂量。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：15-150μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：15-150μg/kg/小时，40-100μg/kg/小时，60-70μg/kg/小时，63μg/kg/小时，64μg/kg/小时，65μg/kg/小时，或64.5μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时(例如，43μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时，20-70μg/kg/小时，30-50μg/kg/小时，42μg/kg/小时，43μg/kg/小时，或44μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时(例如，21.5μg/kg/小时)。在一些实施方案中，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时，10-40μg/kg/小时，20-30μg/kg/小时，20μg/kg/小时，21μg/kg/小时，22μg/kg/小时，或21.5μg/kg/小时。
在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量为第二次/维持输注的60至90％(例如，75％)；所述第二阶梯剂量为第二次/维持输注的30至70％(例如，50％)；和所述第三阶梯剂量为第二次/维持输注的10至40％(例如，25％)。
在一些实施方案中，所述第一阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的60至90％(例如，75％)；所述第二阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的30至70％(例如，50％)；且所述第三阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的10至40％(例如，25％)。
在一些实施方案中，该方法包括给药第二次/维持输注，其量为50-150μg/kg/小时(例如，86μg/kg/小时)的神经活性类固醇。在一些实施方案中，第二次/维持输注为50-150μg/kg/小时、60-100μg/kg/小时、70-90μg/kg/小时、85μg/kg/小时、86μg/kg/小时、或87μg/kg/小时。在一些实施方案中，所述第二次/维持输注的给药达以下的一段时间：5至80小时，10至70小时，20至50小时，或30至40小时。在一些实施方案中，所述第二次/维持输注的给药达36+/-5小时。在一些实施方案中，所述第二次/维持输注的给药达36小时。
在一些实施方案中，所述第二次/维持输注的血浆浓度在预选的时间内测量，例如，在所述第二次/维持输注开始后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天测量。在一些实施方案中，所述第二次/维持输注产生的血浆浓度为150nM，例如，在预选的时间测量，例如，在所述第二次/维持输注开始后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时、2天、3天、4天。在一些实施方案中，在整个第二次/维持输注期间所述第二次/维持输注以单位时间内相同的神经活性类固醇量给药。
在一个实施方案中，该方法包括给药第二神经活性类固醇。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药(例如，如上述实施方案所述)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为不同于第一神经活性类固醇的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药(口服)。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括：给药神经活性类固醇的第一次输注，其中所述第一次/递增输注的给药达8-16小时(例如，12小时)；给药神经活性类固醇的第二次/维持输注，其中所述第二次/维持输注的给药达24-48小时(例如，36小时)；和给药神经活性类固醇的第三次输注，其中所述第三次/逐渐减少的输注的给药达8-16小时(例如，12小时)；所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少抑郁症或焦虑障碍的症状；迅速起作用以减少抑郁症或焦虑障碍的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到本文所述的抑郁症或焦虑障碍的症状的缓解)。
在一些实施方案中，维持该治疗效果(例如，有效治疗抑郁症或焦虑障碍的症状且该功效维持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或6个月)。
在一些实施方案中，在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持该功效。
在一个方面，本发明的特征为治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括：给药神经活性类固醇的第一次输注，所述第一次/递增输注包括以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药连续增加量的神经活性类固醇：5-100μg/kg/小时、10-80μg/kg/小时、或15-70μg/kg/小时；给药神经活性类固醇的第二次/维持输注，所述第二次/维持输注包括在单位时间内给药以下量的神经活性类固醇：50-100μg/kg/小时、70-100μg/kg/小时、或86μg/kg/小时；和给药神经活性类固醇的第三次输注，所述第三次/逐渐减少的输注包括以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药连续减量的神经活性类固醇：5-100μg/kg/小时、10-80μg/kg/小时、或15-70μg/kg/小时；所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，该方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少抑郁症或焦虑障碍的症状；迅速起作用以减少抑郁症或焦虑障碍的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到本文所述的抑郁症或焦虑障碍的症状的缓解)。
在一些实施方案中，维持该治疗效果(例如，有效治疗抑郁症或焦虑障碍的症状且该功效维持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或6个月)。
在一些实施方案中，在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持该功效。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Hamilton抑郁症评分(HAM-D)的减少来测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为，在治疗期结束时(例如，给药后12、24、48小时；24、48、72、96小时或更久)HAM-D评分由基线减少。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过HAM-D的减少来测量。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Edinburgh产后抑郁症量表(EPDS)的减少测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为EPDS测量的改善。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过EPDS的减少来测量。
在一些实施方案中，该方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减少测量)。在一些实施方案中，该治疗效果为CGI评分为2或更少。在一些实施方案中，治疗效果的评估(例如，评价)通过CGI的减少来测量。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，该抑郁症为临床抑郁(也称为严重抑郁症、重度抑郁症、严重抑郁、单相抑郁、单相障碍或复发性抑郁)、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性严重抑郁症(PMD)、紧张型抑郁、季节性情绪失调症(SAD)、心境恶劣(dysthymia)、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁(RBD)、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施方案中，该抑郁症为严重抑郁症。在一些实施方案中，该抑郁症为产后抑郁症。在一些实施方案中，该抑郁症为围产期抑郁症。
在一个实施方案中，该方法包括给药第二神经活性类固醇。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为不同于第一神经活性类固醇的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为以下公开的化合物：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375或US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了治疗患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中减少，则向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)，从而治疗该受试者。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，根据步骤a)给药的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，给药步骤(例如，步骤b的给药步骤)为口服给药。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)中所述的神经活性类固醇为不同的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的治疗效果相关的信息通过HAM-D、EPDS、CGI或GAD-7的减少来测量。
在一个方面，本文提供了在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的人受试者中选择用于治疗抑郁症或焦虑障碍的治疗化合物(例如，神经活性类固醇)的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在受试者中减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中减少，则选择该治疗化合物(例如，神经活性类固醇)。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，根据步骤a)给药的治疗化合物为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，步骤b)的神经活性类固醇通过肠胃外给药。在一些实施方案中，所述给药步骤(例如，步骤b的给药步骤)为口服给药。在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物与部分a)中所述的神经活性类固醇为不同的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，根据步骤b)给药的治疗化合物选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的治疗效果相关的信息通过HAM-D、EPDS、CGI或GAD-7的减少来测量。
在一个方面，本文提供了评估(例如，诊断、判断预后和确定治疗过程)患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤：a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和b)确定相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中是否减少，从而评估该受试者。在一些实施方案中，该信息在例如，给药神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之后约1、2、3、4、5或6天；约1、2或3周；约1、2或3个月时接受。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，在接受信息之前，该受试者已被给药该神经活性类固醇达少于约3个月(例如，少于约2或1个月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)。在一些实施方案中，通过静脉内输注向该受试者给药该神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。
在一些实施方案中，该治疗化合物通过口服给药。在一些实施方案中，该治疗化合物作为固体组合物(例如，固体剂型)给药。
在一些实施方案中，与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的治疗效果相关的信息通过HAM-D、EPDS、CGI或GAD-7的减少来测量。
在一个实施方案中，当该评价显示该治疗有效时(例如，使用上述方法)，该方法包括向该受试者给药第二神经活性类固醇(例如，其中所述第二神经活性类固醇不同于第一神经活性类固醇)。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为不同于第一神经活性类固醇的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为以下公开的化合物：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375或US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了评估(例如，诊断、判断预后或确定治疗过程)患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤：a)向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)；和b)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关，从而评估受试者。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的治疗效果相关的信息通过HAM-D、EPDS、CGI或GAD-7的减少来测量。
在一些实施方案中，该信息通过队该受试者或源自受试者的样品成像而获得。在一些实施方案中，该信息通过fMRI获得。在一些实施方案中，该信息通过SPECT获得。
在一个实施方案中，当该评价显示该治疗有效时(例如，使用上述方法)，该方法包括向该受试者给药第二神经活性类固醇(例如，其中所述第二神经活性类固醇不同于第一神经活性类固醇)。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，第一神经活性类固醇被肠胃外给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为不同于第一神经活性类固醇的神经活性类固醇(例如，为除了别孕烯醇酮之外的神经活性类固醇)。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇通过口服给药。在一些实施方案中，第二神经活性类固醇为以下公开的化合物：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375或US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了治疗患有神经内分泌疾病(或神经内分泌功能障碍)的受试者的方法，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中该给药通过连续静脉内输注进行。在一些实施方案中，血浆中别孕烯醇酮的浓度大于正常受试者(例如，不患有神经内分泌疾病(或神经内分泌功能障碍)中的浓度。在一些实施方案中，血浆中别孕烯醇酮的浓度为10nM或更少。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一个方面，本文提供了治疗神经内分泌疾病(或神经内分泌功能障碍)的症状的方法，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中给药通过连续静脉内输注进行。在一些实施方案中，症状减少的量级或速率与没有接受该治疗的受试者中所观察到的不同。
在一个方面，本文提供了增加受试者中别孕烯醇酮水平的方法(例如，相比于具有正常水平别孕烯醇酮的受试者，具有低水平别孕烯醇酮的受试者)，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中给药通过连续静脉内输注进行。
在一个方面，本文提供了在人受试者(例如，如本文所述，例如，鉴定为处于患有本文所述的疾病或障碍的风险中的受试者)中预防性治疗本文所述的疾病或障碍(例如，抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍)的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一些实施方案中，该神经活性类固醇选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为处于患有本文所述的疾病或障碍的风险中。在一些实施方案中，所述受试者已被鉴定为处于抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的风险中，例如通过本文所述的评价方法所鉴定。在一些实施方案中，所述受试者的鉴定是基于与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)的治疗效果相关的信息。在一些实施方案中，所述信息通过HAM-D、EPDS、CGI或GAD-7的减少所测量。在一些实施方案中，所述受试者在其晚期妊娠阶段。在一些实施方案中，该受试者患有围产期抑郁症。在一些实施方案中，所述受试者相对于参照标准(例如，相对于随后不患有抑郁症(例如，产后抑郁症，围产期抑郁症)的受试者中别孕烯醇酮的水平)具有减少的别孕烯醇酮水平。
在一个方面，该神经活性类固醇被提供于包含环糊精的组合物中，所述环糊精例如为β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，CAPTISOL。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：0.1至10mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/mL的神经活性类固醇。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：1.25mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：2.5mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：3.75mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，该神经活性类固醇以以下浓度提供：5mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含1-30％、2-18％、10-15％重量的环糊精。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含有1％、2.5％、5％、10％、12％、13％、15％、30％重量的环糊精。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含12％重量环糊精。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含1-30％、2-18％、10-15％重量的环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含1％、2.5％、5％、10％、12％、13％、15％、30％重量的环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中的量为每体积组合物含12％重量环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：5mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物含12％重量环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：3.75mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物含12％重量环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：2.5mg/mL神经活性类固醇。在一些实施方案中，所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物含12％重量环糊精且该神经活性类固醇以以下浓度提供：1.25mg/mL神经活性类固醇。
在另一方面，本发明的特征为组合物，该组合物包含神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)；和环糊精(例如，神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)；和任选的环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)的复合物，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，复合物。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕酮衍生物，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号：WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
在一些实施方案中，所述环糊精为β-环糊精。在一个实施方案中，所述环糊精为磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一些实施方案中，所述环糊精为公开于以下的β-环糊精：美国专利5,874,418；6,046,177；或7,635,733，其被并入本文作为参考。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为孕酮衍生物，例如，别孕烯醇酮，且所述环糊精为β-环糊精。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮且所述环糊精为磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮，且所述环糊精为β-环糊精。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮且所述环糊精为磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙，且所述环糊精为β-环糊精。在一个实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙且所述环糊精为磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制以用于肠胃外给药：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的神经活性类固醇的浓度为0.25-30mg/mL，0.5-30mg/mL；1-30mg/mL；5-30mg/mL，10-30mg/mL；15-30mg/mL，0.25-20mg/mL；0.5-20mg/mL；1-20mg/mL，0.5-20mg/mL；1-20mg/mL，5-20mg/mL，10-20mg/mL，0.25-15mg/mL，0.5-15mg/mL；0.5-10mg/mL；1-15mg/mL，1-10mg/mL；1-5mg/mL；5-15mg/mL；5-10mg/mL；10-15mg/mL；1-10mg/mL；2-8mg/mL；2-7mg/mL；3-5mg/mL；5-15mg/mL；7-12mg/mL；7-10mg/mL；8-9mg/mL；3-5mg/mL；或3-4mg/mL。在一些实施方案中，以下成分的复合物配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的神经活性类固醇的浓度为0.25mg/mL，0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL，5.5mg/mL，6.0mg/mL，6.5mg/mL，7.0mg/mL，7.5mg/mL，8.0mg/mL，8.5mg/mL，9.0mg/mL，9.5mg/mL，10mg/mL，15mg/mL，20mg/mL，25mg.mL，或30mg/mL。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的神经活性类固醇的浓度为1.5mg/mL。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的神经活性类固醇的浓度为5mg/mL。在一个实施方案中，包含以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的神经活性类固醇的浓度为15mg/mL。
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)的浓度为25-400mg/mL；25-300mg/mL；25-200mg/mL；25-100mg/mL；25-50mg/mL；50-400mg/mL；50-300mg/mL；60-400mg/mL；60-300mg/mL；150-400mg/mL；150-300mg/mL；200-300mg/mL；200-400mg/mL；30-100mg/mL；300-400mg/mL；30-100mg/mL；45-75mg/mL；50-70mg/mL；55-65mg/mL；或50-60mg/mL。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)的浓度为25mg/mL；30mg/mL；35mg/mL；40mg/mL；45mg/mL；50mg/mL；55mg/mL；60mg/mL；65mg/mL；70mg/mL；75mg/mL；80mg/mL；85mg/mL；90mg/mL；95mg/mL；100mg/mL；150mg/mL；200mg/mL；250mg/mL；300mg/mL；350mg/mL；或400mg/mL。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含的环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)的浓度为60mg/ml。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％的环糊精(例如，)。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含6％的环糊精。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含15％的环糊精。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含30％的环糊精。
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，其浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL、1-30mg/mL、5-30mg/mL、10-30mg/mL、15-30mg/mL、0.25-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL、0.5-10mg/mL、1-15mg/mL、1-10mg/mL、1-5mg/mL、5-15mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、1-10mg/mL、2-8mg/mL、2-7mg/mL、3-5mg/mL、5-15mg/mL、7-12mg/mL、7-10mg/mL、8-9mg/mL、3-5mg/mL、或3-4mg/mL；和环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)，浓度为25-400mg/mL、25-300mg/mL、25-200mg/mL、25-100mg/mL、25-50mg/mL、50-400mg/mL、50-300mg/mL、60-400mg/mL、60-300mg/mL、150-400mg/mL、150-300mg/mL、200-300mg/mL、200-400mg/mL、30-100mg/mL、300-400mg/mL、30-100mg/mL、45-75mg/mL、50-70mg/mL、55-65mg/mL、或50-60mg/mL。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL、1-30mg/mL、5-30mg/mL、10-30mg/mL、15-30mg/mL、0.25-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL、0.5-10mg/mL、1-15mg/mL、1-10mg/mL、1-5mg/mL、5-15mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、1-10mg/mL、2-8mg/mL、2-7mg/mL、3-5mg/mL、5-15mg/mL、7-12mg/mL、7-10mg/mL、8-9mg/mL、3-5mg/mL、或3-4mg/mL；和环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)，浓度为25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL，95mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、或400mg/mL。
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL、1-30mg/mL、5-30mg/mL、10-30mg/mL、15-30mg/mL、0.25-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL、0.5-10mg/mL、1-15mg/mL、1-10mg/mL、1-5mg/mL、5-15mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、1-10mg/mL、2-8mg/mL、2-7mg/mL、3-5mg/mL、5-15mg/mL、7-12mg/mL、7-10mg/mL、8-9mg/mL、3-5mg/mL、或3-4mg/mL；和环糊精(例如，)，浓度为2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL、1-30mg/mL、5-30mg/mL、10-30mg/mL、15-30mg/mL、0.25-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、0.5-20mg/mL、1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL、0.5-10mg/mL、1-15mg/mL、1-10mg/mL、1-5mg/mL、5-15mg/mL、5-10mg/mL、10-15mg/mL、1-10mg/mL、2-8mg/mL、2-7mg/mL、3-5mg/mL、5-15mg/mL、7-12mg/mL、7-10mg/mL、8-9mg/mL、3-5mg/mL、或3-4mg/mL；和环糊精(例如，)，浓度为2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg.mL、或30mg/mL；和环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)，浓度为25-400mg/mL、25-300mg/mL、25-200mg/mL、25-100mg/mL、25-50mg/mL、50-400mg/mL、50-300mg/mL、60-400mg/mL、60-300mg/mL、150-400mg/mL、150-300mg/mL、200-300mg/mL、200-400mg/mL、30-100mg/mL、300-400mg/mL、30-100mg/mL、45-75mg/mL、50-70mg/mL、55-65mg/mL、或50-60mg/mL。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg.mL、或30mg/mL；和以下浓度的环糊精(例如，)：25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL，95mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、或400mg/mL。
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg.mL、或30mg/mL；和环糊精(例如，)，浓度为2.5-40％、2.5-30％、2.5-20％、2.5-10％、5-40％、5-30％、5-20％、5-10％、6-40％、6-30％、6-20％、6-10％、10-40％、10-30％、10-20％、20-40％、20-30％、25-40％、25-30％、3-10％、4.5-7.5％、5-7％、5.5-6.5％。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、或30mg/mL；和环糊精(例如，)，浓度为2.5％、3％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。
在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，其浓度为1.5mg/mL；和浓度为6％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为10mg/mL；和浓度为6％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为15mg/mL；和浓度为6％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为1.5mg/mL；和浓度为15％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为10mg/mL；和浓度为15％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为15mg/mL；和浓度为15％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为1.5mg/mL；和浓度为30％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为10mg/mL；和浓度为30％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，所述组合物包含：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙，浓度为15mg/mL；和浓度为30％的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和该水性组合物pH为3-10、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、4.5-7.5、或5.5-7.5。在一些实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和该水性组合物pH为约3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、或9。在一个实施方案中，以下成分的复合物被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和该水性组合物pH为约6。
在一方面，本发明的特征为组合物，该组合物包含以下成分的复合物：神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，其中所述组合物包含少于100ppm的磷酸盐，并且所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)由于药物降解剂而具有少于0.2A.U.的吸收度，其通过UV/vis分光光度法在245nm至270nm的波长测定，所针对的水溶液为，每mL溶液在具有1cm路径长度的室中包含300mg所述环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)由于成色剂而具有的吸收度少于0.2A.U.，其通过UV/vis分光光度法在320nm至350nm的波长测定，所针对的水溶液为，每mL溶液在具有1cm路径长度的室中包含500mg的环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)还包含：少于20ppm的磺基烷化剂；少于0.5％wt.的未衍生化的环糊精；少于1％wt.的碱金属卤化物盐；和少于0.25％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)由于药物降解剂而具有少于0.2A.U.的吸收度，其通过UV/vis分光光度法在245nm至270nm波长测定，所针对的水溶液为，每mL溶液在具有1cm路径长度的室中包含500mg所述环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)还包含：少于50ppm的磷酸盐；少于10ppm的磺基烷化剂；少于0.2％wt.的未衍生化的环糊精；少于0.5％wt.的碱金属卤化物盐；和少于0.1％wt.的水解的磺基烷化剂；且其中所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)由于成色剂而具有少于0.2A.U.的吸收度，其通过U/vis分光光度法在320nm至350nm的波长测定，所针对的水溶液为：每mL溶液在具有1cm路径长度的室中包含500mg所述环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)还包含：少于10ppm的磷酸盐；少于2ppm的磺基烷化剂；少于0.1％wt.的未衍生化的环糊精；少于0.2％wt.的碱金属卤化物盐；和少于0.08％wt.的水解的磺基烷化剂；且其中所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)由于成色剂而具有少于0.1A.U.的吸收度，其通过UV/vis分光光度法在320nm至350nm的波长测定，所针对的水溶液为：每mL溶液在具有1cm路径长度的室中包含500mg所述环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，
在一些实施方案中，所述环糊精(例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)还包含：少于5ppm的磷酸盐；少于0.1％wt.的碱金属卤化物盐；和少于0.05％wt.的水解的磺基烷化剂。
在一些实施方案中，以下成分被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，该水性组合物pH为3-10，4-9，4-8，4-7，4-6，4-5，5-9，5-8，5-7，5-6，4.5-7.5，或5.5-7.5。在一些实施方案中，以下成分被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，该水性组合物pH为约3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，或9。在一个实施方案中，以下成分被配制为水性组合物：孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，该水性组合物pH为约6。
在一个方面，本发明的特征为试剂盒，其包含以下的一种或多种：神经活性类固醇的制剂，例如，多个神经活性类固醇的制剂，其浓度适合以第一、第二和第三剂量使用；和用于治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的说明书。
在一个方面，本发明的特征为试剂盒，其包含以下的一种或多种：神经活性类固醇的制剂，例如，多个神经活性类固醇的制剂，其浓度适合以第一、第二和第三输注使用；和用于治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的受试者的说明书。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
在一个方面，本发明的特征为调节稀释剂和或神经活性类固醇流入或流出递送装置(例如，导管、贮器)的量的方法，该方法包括改变(例如，降低)神经活性类固醇流入递送装置的流速，以对以下中的两个或多个进行连续释放：第一剂量、第二剂量、以及第三剂量中的一个或多个阶梯剂量。
在一些实施方案中，该受试者患有焦虑障碍。在一些实施方案中，该受试者患有抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有产后抑郁症。
定义
化学定义
以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，(John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001)；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，(VCH Publishers，Inc.，New York，1989)；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，(Cambridge University Press，Cambridge，1987)中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应。
此处所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以不同异构体形式存在，如对映异构体和/或非对映异构体。例如，此处所述的化合物可为单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及形成并结晶手性盐；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括此处所述的作为单独异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。
如本文所用，纯的对映异构体化合物基本上没有该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，“S”形式的化合物基本上没有“R”形式的化合物，因此，为“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示该化合物包含多于75％重量、多于80％重量、多于85％重量、多于90％重量、多于91％重量、多于92％重量、多于93％重量、多于94％重量、多于95％重量、多于96％重量、多于97％重量、多于98％重量、多于98.5％重量、多于99％重量、多于99.2％重量、多于99.5％重量、多于99.6％重量、多于99.7％重量、多于99.8％重量或多于99.9％重量的对映异构体。在一些实施方案中，该重量是基于化合物所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的R-化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约10％对映异构体纯的R-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该对映异构体纯的R-化合物可，例如，包含至少约95％重量R-化合物和至多约5％重量S-化合物。例如，包含对映异构体纯的S-化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约10％对映异构体纯的S-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该对映异构体纯的S-化合物可，例如包含至少约95％重量S-化合物和至多约5％重量R-化合物。在一些实施方案中，该活性成分可与少量赋形剂或载体一起配制或不与它们一起配制。
本文所述的化合物也可包括一个或多个同位素的取代。例如，H可为任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可为任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可为任何同位素形式，包括16O和18O；等。
冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在此处用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。通过举例的形式，“类似物”是指一个或超过一个类似物。
如本文所述，术语“调节”是指抑制或增强GABA受体功能。“调节剂”(例如，调节化合物)可为，例如，GABA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂、或部分拮抗剂。
“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的监管机构或美国之外的国家的相应机构批准或可批准的，或列在美国药典或其它公认的药典中以用于动物的，且更具体地，用于人。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明的化合物的盐。具体地，这样的盐是无毒的，可为有机或无机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，其由无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代时，或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅作为实例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能团时，进一步包括无毒的有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子反离子。这样的阳离子例如为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等(参见例如Berge,等人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1)：1–79)。
“溶剂化物”是指与溶剂或水缔合(也称为“水合物”)的化合物形式，通常通过溶剂分解反应形成。该物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可制备为例如晶体形式，且可被溶剂化或水合。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，如水合物，且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。在一些情况下，该溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“立体异构体”：还将理解，具有相同分子式但在其原子键合的性质或次序或者其原子的空间排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在其原子的空间排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其键合至四个不同的基团时，可存在一对对映异构体。对映异构体可以其非对称中心的绝对构型为特征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则、或者通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，且被称为右旋的或左旋的(即，分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指这样的化合物，其为具体化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的移位方面改变的化合物。因此，两种结构可通过π电子和原子(通常为H)的移动处于平衡状态。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱的处理快速地互变。互变异构的另一实例是苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样地通过用酸或碱的处理形成。互变异构形式可与达到感兴趣的化合物的最佳的化学反应性和生物学活性有关。
意欲给药的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在此处可互换使用。
疾病、障碍和病症在此处可互换使用。
如此处所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或阻碍或延缓了疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。
如本文所述，且除非另有所述，“治疗周期”包括给药第一剂量的神经活性类固醇、给药第二剂量的神经活性类固醇、和给药第三剂量的神经活性类固醇，所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
通常，化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物响应的量，例如，以治疗CNS-相关疾病，例如，本文所述的疾病(例如，震颤(例如，特发性震颤)；抑郁症(例如，产后抑郁症)；或焦虑障碍)。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、体重、健康和状况。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如此处所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或减少与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括改善了总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。
如此处所用且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状、或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括改善了总体的预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。
附图简述
图1描绘了研究使用别孕烯醇酮治疗特发性震颤的临床实验设计。
图2描绘了研究在特发性震颤中使用别孕烯醇酮的临床实验的给药方案。
图3描绘了研究在产后抑郁症中使用别孕烯醇酮的研究设计。
图4描绘了研究在产后抑郁症中使用别孕烯醇酮的临床实验的给药方案。
图5描绘了两个进行临床研究的受试者的基线和最终的Hamilton评定量表。
图6描绘了两个进行临床研究的受试者的基线和最终的临床印象-改善。
图7描绘了在12小时后和在完成研究时两个进行临床研究的受试者的严重性、改善和功效。
本发明的某些实施方案的详述
使用和治疗方法
如本文中一般性描述的，本发明涉及可充当例如GABA调节剂的神经活性类固醇。在某些实施方案中，预期这些化合物可用作治疗剂，以用于治疗本文中所述的病症，例如，震颤(例如，特发性震颤)；抑郁症(例如，产后抑郁)；焦虑障碍，所述治疗包括对受试者给药有效量的本发明的化合物或其组合物。在某些实施方案中，通过静脉内给药来施用化合物。
早期研究(参见，例如，Gee等人，European Journal of Pharmacology，136:419-423(1987))证明，一些3α-羟基化的类固醇作为GABA受体复合物(GRC)的调节剂的效力，比已报道的其它物质高出更多数量级(参见，例如，Majewska等人，Science 232:1004-1007(1986)；Harrison等人，J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。Majewska等人和Harrison等人认为，3α-羟基化的-5-还原的类固醇仅能够实现低得多的功效水平。体外和体内实验数据现已证明，这些类固醇的高效能容许它们在经由GRC的脑兴奋性的调节中是治疗上有用的(参见，例如，Gee等,European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987)；Wieland等,Psychopharmacology 118(l):65-71(1995))。
在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如，本文所述的神经活性类固醇如别孕烯醇酮，可作为激素或甾体替代治疗在受试者中给药。在一个实施方案中，本文所述的受试者在用本文所述的化合物治疗之前已经历甾体或激素水平减少。例如，受试者分娩婴儿后通常经历别孕烯醇酮减少在。在一个实施方案中，受试者在经历甾体或激素水平减少后可给药本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)。在一个实施方案中，激素或甾体水平至少减少至2分之一(例如，至少减少至3、4、5、10或100分之一)。
多种合成类固醇还已制备成神经活性类固醇。参见，例如，美国专利No.5,232,917，其公开了神经活性类固醇化合物，以治疗有益的方式用于治疗：应激、焦虑症、失眠症、发作性疾病和心境障碍，它们响应于GRC活性剂，例如，抑郁症。此外，先前已证明，这些类固醇在GRC上的独特位点处相互作用，所述独特位点不同于其它已知的相互作用位点(例如，巴比妥酸盐、苯并二氮杂和GABA)，在所述其它已知的相互作用位点中，先前已经引发对应激、焦虑症、睡眠、心境障碍和发作性疾病的治疗有益效果(参见，例如，Gee,K.W.andYamamura,H.I.,“Benzodiazepines and Barbiturates:Drugs for the Treatment ofAnxiety,Insomnia and Seizure Disorders”,in Central Nervous System Disorders,Horvell,ed.,Marcel-Dekker,New York(1985),pp.123-147；Lloyd,K.G..and Morselli,P.L.,“Psychopharmacology of GABAergic Drugs”,in Psychopharmacology:The ThirdGeneration of Progress,H.Y.Meltzer,ed.,Raven Press,N.Y.(1987),pp.183-195；和Gee等,European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987))。由于这些化合物的持续时间、效力和口服活性(以及其它给药形式)，它们是合乎需要的。
本文所描述的本发明化合物可调节GABA功能，并因此在受试者中用作治疗和预防CNS相关病症的神经活性类固醇。本文使用的调节是指抑制或增强GABA受体功能。相应地，本发明提供的化合物和药物组合物在哺乳动物(包括人和非人哺乳动物)中用作治疗剂以预防和/或治疗CNS病症。由此，如前所述，本发明在其范围内包括并延伸至所列举的治疗方法、用于这种方法的化合物，以及该化合物用于制备这种方法所使用的药物的用途。
与GABA调节相关的示例性的CNS病症包括但不局限于：睡眠障碍[例如，失眠]、心境障碍[例如，抑郁症如PND或围产期抑郁症、心境恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)、双相性精神障碍(例如，I型和/或II型)、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)、社会焦虑障碍)、应激、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、强迫性精神障碍(例如，强制性障碍(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如，精神分裂症、情感分裂性精神障碍]、惊厥性障碍[例如，癫痫(例如，癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆障碍和/或认知障碍[例如，注意力障碍(例如，注意缺陷障碍伴多动(ADHD))、痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆(Lewis body type dementia)、血管型痴呆]、运动障碍[例如，亨廷顿病、帕金森病]、人格障碍[例如，反社会性人格障碍、强迫强制型人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如，自闭症、单病因的自闭症，例如突触机能障碍(synaptophathy)，例如，雷特综合征、脆性X染色体综合征、安格尔曼综合征]、疼痛[例如，神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、外伤性脑损伤(TBI)、血管疾病[例如，中风、缺血、血管畸形]、精神活性物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如，对阿片制剂、可卡因和/或洒精成瘾]]和耳鸣。
在又一个方面，提供了本发明的化合物与其它药理学活性剂的组合。本发明提供的化合物可以以单一活性剂形式给药，或它们可以与其它药剂一起组合给药。利用本领域技术人员显而易见的任何技术，包括，例如，分开、相继、同时和交替方式给药，可以进行组合给药。
在另一方面，提供了治疗或预防对脑兴奋性有关的病症敏感或者受其折磨的受试者的脑兴奋性的方法，该方法包括：给药受试者有效量的本发明的化合物。
在另一方面，提供了治疗或预防受试者震颤的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中所述震颤为特发性震颤。
在另一方面，提供了治疗或预防受试者心境障碍的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中所述心境障碍为抑郁症。在一些实施方案中，所述心境障碍为产后抑郁症。
在另一方面，提供了改善或预防受试者的PMS、PND或围产期抑郁症的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明的化合物。
在又一个方面，提供了治疗或预防受试者的应激或焦虑症的方法，该方法包括：给药需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。
在又一个方面，提供了减轻或防止受试者失眠的方法，该方法包括：给药需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。
在又一方面，提供了诱发睡眠和基本上保持在正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中未诱发实质的反弹性失眠，所述方法包括：给药有效量的本发明的化合物。
在又一个方面，提供了通过给药受试者治疗有效量的本发明的化合物来增强认知能力或治疗记忆障碍的方法。在一些实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述障碍是雷特综合征。
在又一个方面，提供了通过给药受试者治疗有效量的本发明的化合物来治疗注意力障碍的方法。在一些实施方案中，所述注意力障碍是ADHD。
在一个实施方案中，该方法包括急性治疗本文所述的疾病。例如，在一个实施方案中，本文所述的方法在少于1周内(例如，在6天，5天，4天，3天，2天，1天，或12小时内)提供本文所述的症状的缓解。在一个实施方案中，在给药本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)后，所述受试者经历所述化合物功效的快速发生。例如，在一个实施方案中，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到缓解本文所述的疾病症状。
在一个实施方案中，本文所述的方法在用本文所述的化合物治疗后提供持续功效。例如，在一个实施方案中，受试者用本文所述的化合物治疗，其中所述治疗能有效治疗本文所述的疾病症状且该功效保持至少1天(例如，至少2天，3天，4天，5天，6天，1周，2周，3周，1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，或6个月)。在一个实施方案中，所述功效在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程后维持。本文所述的治疗过程为给药至受试者以向受试者提供疾病症状的功效的治疗方案。在一个实施方案中，治疗过程为单一剂量。在另一实施方案中，一个治疗过程包括多个剂量的本文所述的化合物。在另一实施方案中，一个治疗过程包括本文所述的化合物的治疗周期。
在一个实施方案中，本文所述的方法可包括具有多个剂量或治疗周期的治疗过程，例如，其中第一剂量或治疗周期为肠胃外剂量如静脉内剂量，且第二剂量或治疗周期为口服剂量。在一个实施方案中，第一和第二剂量或治疗周期包括相同的本文所述的化合物。在另一实施方案中，第一剂量或治疗周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如别孕烯醇酮)且第二剂量或治疗周期包括不同于第一化合物的第二化合物。
在一个实施方案中，本文所述的方法提供有效治疗而不引起严重不良事件。在一个实施方案中，本文所述的方法提供有效治疗而不引起中度或严重不良事件。在一个实施方案中，本文所述的方法提供有效治疗而不引起不良事件。
在一些实施方案中，长期给药受试者所述化合物。在一些实施方案中，口服、皮下、肌肉内或静脉内给药受试者所述化合物。
神经内分泌障碍和功能障碍
本文提供可用于治疗神经内分泌障碍及功能障碍的方法。如本文所用，“神经内分泌障碍”或“神经内分泌功能障碍”是指由直接与大脑相关的人体激素产生不平衡所引起的多种病状。神经内分泌障碍包括神经系统与内分泌系统间的相互作用。因为丘脑下部及垂体腺体为调节激素产生的两个大脑区域，所以例如创伤性脑损伤引起的对丘脑下部或垂体腺的破坏可影响激素产生及大脑其他神经内分泌功能。
神经内分泌障碍的症状包括(但不限于)行为、情感及睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状及身体症状；包括(但不限于)疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁、重量增加或减轻、情感不稳定、注意力不集中、注意困难、失去性欲、不育、闭经、肌肉损失、腹部体脂肪增加、血压低、心跳速率降低、掉发、贫血、便秘、寒冷耐受不良及皮肤干燥。
神经退行性疾病和障碍
本文所述的方法可用于治疗神经退行性疾病和障碍。术语“神经退行性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经退行性疾病和障碍包括但不限于：阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括：情感分裂性精神障碍或用于治疗精神分裂症谱系障碍的药物所引起的癫痫发作的治疗和预防所造成的)；良性健忘；脑水肿；小脑性共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和颅脑损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物诱导或药物治疗诱导的震颤性麻痹(例如，抗精神病药诱导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、震颤性麻痹或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合征或药物诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；Gilles de la Tourette综合征；头部创伤；听力损伤和丧失；亨廷顿舞蹈症；Lennox综合征；左旋多巴诱导的运动障碍；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底核退化、多系统萎缩、震颤性麻痹-ALS痴呆复合体、帕金森氏症、脑炎后震颤麻痹和渐进性核上性麻痹)；与肌原纤维僵直或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(例如，良性遗传性的舞蹈病、药物诱导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿舞蹈症、神经棘红细胞增多症、Sydenham舞蹈病和症状性舞蹈病)、运动障碍(包括抽搐，例如，复杂型抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(例如，休息性震颤、姿势性震颤和意向震颤)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性指痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性的肌张力障碍和局灶性肌张力障碍，例如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和间歇性的言语障碍和斜颈)；神经元损伤，包括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤；帕金森氏症；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；小管硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如，爱滋病(AIDS)和脑病所引起的神经变性)。神经退行性疾病还包括但不限于：大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤。治疗或预防神经退行性疾病的方法还包括：治疗或预防神经变性病症特有的神经元功能的丧失。
运动障碍
本文中也描述用于治疗运动障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与过动性运动障碍及肌肉控制相关异常相关的多种疾病及病症。例示性运动障碍包括(但不限于)帕金森病及帕金森综合征(具体由运动徐缓定义)、肌张力障碍、舞蹈症及亨廷顿氏病、共济失调、震颤(例如特发性震颤)、肌阵挛及惊吓、抽搐及Tourette综合征、腿不宁综合征、僵直人综合征及步态障碍。
震颤
本文所述的方法可用于治疗震颤，例如小脑性震颤或意向性震颤、肌张力异常性颤抖、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤、心因性震颤、或红核震颤。震颤分别包括遗传性、退行性和特发性疾病，如Wilson疾病、帕金森病和特发性震颤；代谢疾病(例如，甲状腺-甲状旁腺-肝疾病和低血糖)；周围神经病(与Charcot-Marie-Tooth、Roussy-Levy、糖尿病、复杂性区域性疼痛综合征相关)；毒素(烟碱、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的(麻醉剂、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、甾体、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性疾病。临床震颤可分类为生理震颤、增强的生理震颤、特发性震颤综合征(包括经典特发性震颤、原发性直立性震颤、和任务和位置特异性震颤)、肌张力异常性颤抖、帕金森病震颤、小脑性震颤、Holmes震颤(即、红核震颤)、软腭震颤、神经病性震颤、毒素或药物诱导的震颤和心因性震颤。
震颤是不自主的(有时是节奏性的)肌肉收缩和放松，其可以涉及一个或多个身体部位(例如，手、手臂、眼、脸、头、声带、躯干、腿)的振动或颤搐。
小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢，广泛的震颤。小脑性震颤是由例如肿瘤、中风、疾病(例如，多发性硬化、遗传性变性性病症)引起的小脑中的损伤或对小脑的损伤引起的。
肌张力异常性颤抖发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩导致扭转和重复运动和/或疼痛和异常的姿势或位置的)影响的个体中。肌张力异常性颤抖可能影响身体内的任何肌肉。肌张力异常性颤抖不规则地发生，并且经常可以通过完全休息来缓解。
特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但在3年内影响两侧。手最常受影响，但头部，声音，舌，腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人的年龄下降，但严重程度可能会增加。加重的情绪，压力，发烧，身体疲惫或低血糖可引发震颤和/或增加其严重性。症状通常随时间进展且在发生后可为明显和持续的。
直立性颤抖(orthostatic tremor)的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即在腿和躯干中发生。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一个地点时，患者可能无法控制地摇晃。直立性颤抖可发生在患有特发性震颤的患者中。
帕金森病震颤(parkinsonian tremor)是由对大脑内控制运动的结构的损伤引起的。帕金森病震颤通常是帕金森病的前兆，并且通常被视为手的“滚丸”动作，也可能影响下巴，唇，腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动在一个肢体或身体的一侧开始，并且可以进展到包括另一侧。
生理性震颤可发生在正常个体中并且没有临床意义。它可以在所有自愿的肌肉群中看到。生理性震颤可由某些药物，酒精戒断或包括活动过度的甲状腺和低血糖的医学状况引起。震颤通常具有约10Hz的频率。
心理性震颤或歇斯底里震颤可发生在休息或姿势或动力运动期间。患有心理性震颤的患者可能具有转变障碍或另一种精神疾病。
红核性震颤(rubral tremor)的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息，姿势和在意图的情况下存在。震颤与影响中脑中的红核的状况，经典的不寻常中风相关。
帕金森病影响脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵直、震颤、言语和步态的变化。帕金森综合征的特征是震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定。帕金森综合征与帕金森病有一些共同症状，但是为症状复合体，而不是进行性神经变性疾病。
肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇性肌肉收缩，引起异常，经常为重复的运动或姿势。肌张力障碍运动可以被图案化、扭曲，并且可能是震颤的。肌张力障碍通常由自发性动作引起或恶化，并与溢出肌肉活动相关。
舞蹈病是一种神经障碍，其特征是通常影响肩膀、臀部和脸部的急性不自主运动。亨廷顿舞蹈病是导致脑神经细胞消退的遗传疾病。症状包括不受控制的动作、笨拙和平衡问题。亨廷顿氏病可以阻碍走路、谈话和吞咽。
共济失调是指失去对身体运动的完全控制，并可能影响手指、手、手臂、腿部、身体、言语和眼睛运动。
肌阵挛和Startle是对突发和意想不到的刺激的反应，可以是声学、触觉、视觉或前庭。
抽搐是一种非自主的运动，通常会突然发作，简短、重复、但无节奏，通常模仿正常行为，通常发生在正常活动的背景之外。抽搐可以分为运动性或发声性，运动性抽搐与运动相关，而发声性抽搐与声音相关。抽搐可以被描述为简单或复杂的。例如，简单的运动性抽搐仅涉及限于特定身体部位的几个肌肉。Tourette综合征是一种遗传性神经精神障碍，发病于儿童期，其特征是多发运动抽搐和至少一种发声性抽搐。
不宁腿综合征是一种神经性感觉运动障碍，其特征在于静止时移动腿部的压倒性冲动。
僵人综合征是一种进行性运动障碍，其特征是无意识的疼痛痉挛和肌肉的僵硬，通常涉及下背部和腿部。僵硬的步态与夸张的腰椎前凸过度通常是结果。通常观察到具有椎旁轴向肌肉持续运动单位活动的EMG记录的特征性异常。变体包括“僵硬肢体综合征”，产生通常影响远端腿部和脚部的局部僵硬。
步态障碍是指由神经肌肉、关节炎或其他身体变化引起的步行方式或风格的异常。步态根据负责异常运动的系统进行分类，包括偏瘫步态，双足步态，神经性步态，肌病步态，帕金森步态，舞蹈病样步态，共济失调步态和感觉步态。
心境障碍
本文还提供了治疗心境障碍的方法，受损心境障碍例如临床抑郁、分娩后或产后抑郁、围产期抑郁症、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。
临床抑郁症也称为重性抑郁症，重性抑郁障碍(MDD)，重度抑郁症，单相抑郁症，单相障碍和复发性抑郁症，并且是指以普遍持续的低情绪为特征的精神障碍，伴有低自尊心和在正常的愉快的活动中的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，一般感到焦虑和烦躁。临床抑郁症影响个人的感觉，思考和行为，并可能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值得活一样。
分娩后抑郁(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，并且是指一种在分娩后影响女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤，疲劳，睡眠和饮食习惯的改变，性欲减退，哭泣发作，焦虑和易怒。在一些实施方案中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抗性抑郁症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。
在一些实施方案中，患有PND的受试者在怀孕期也经历抑郁症，或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文称为)围产期抑郁症。在一个实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者经历PND的风险增加。
非典型抑郁(AD)的特征在于情绪反应性(例如，矛盾的兴趣缺失(paradoxicalanhedonia))和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)，肢体重度的感觉和作为对感知的人际间排斥的超敏性的结果的显著的社会障碍。
忧郁性抑郁症(Melancholic depression)的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(兴趣缺失)，对愉悦刺激反应失败，抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显，过度体重减轻或过度内疚。
精神性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重性抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病症状，例如妄想和幻觉。
紧张性抑郁症是指涉及运动行为和其它症状紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。
季节性情感障碍(SAD)是指一种季节性抑郁症类型，其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。
心境恶劣是指与单相抑郁相关的状况，其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重，往往更持久(例如，至少2年)。
双重抑郁(Double depression)指持续至少2年的相当抑郁的情绪(恶劣心境)，并且由重度抑郁症的时期分隔。
抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。
复发性短暂性抑郁(RBD)是指个体具有约每月一次的抑郁发作的状况，每次发作持续2周或更少，通常小于2-3天。
轻度抑郁症或轻微抑郁是指其中存在至少2种症状2周的抑郁症。
双相障碍或双相性精神障碍(manic depressive disorder)引起极度情绪波动，包括情绪高(躁狂或轻躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期间，个体可能感觉或行为异常愉快，精力充沛或易怒。他们经常做出很少考虑的决定，很少考虑到结果。睡眠的需要通常减少。在抑郁症期间，可能会哭泣，与他人很少眼睛接触，以及对生活的负面观点。20年来，患有该疾病的人中自杀的风险较高，达6％以上，而自身伤害发生在30-40％中。其它精神健康问题如焦虑症和物质使用障碍通常与双相型障碍有关。
由慢性医学状况引起的抑郁症是指由慢性医学状况如癌症或慢性疼痛，化疗，慢性压力引起的抑郁症。
治疗抗性抑郁症是指已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的状况。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理治疗)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下，具有治疗抗性抑郁症的个体的症状改善，但复发。
难治性抑郁症发生在对标准药理治疗包括三环抗抑郁药，MAOI，SSRI，以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药，以及非药理治疗(例如，心理治疗，电惊厥治疗，迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)有抗性的患有抑郁症的患者中。
自杀性，自杀意念，自杀行为是指个人自杀的倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀意念的范围极大变化，从例如短暂的想法到广泛的想法，详细的计划，角色扮演，不完全的尝试。症状包括谈论自杀，获得自杀的手段，退出社交联系，关注死亡，感觉陷入困境或无望的情况，增加使用酒精或毒品，做风险或自我毁灭的事情，告别别人就像他们不会再见面一样。
抑郁的症状包括持续的焦虑或悲伤的感觉、无助的感觉、无望、悲观主义、无价值、低能量、不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战,对兴趣活动或爱好的兴趣丧失、丧失集中力、丧失活力、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、进食过量、食欲下降、失眠、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重性、频率和持续时间可以根据具体情况而变化。抑郁症的症状和其缓解可由内科医生或心理学家(例如，通过精神状态检查)确定。
焦虑障碍
本文提供了治疗焦虑障碍的方法。焦虑症是一总称，包括若干不同形式的异常和病态恐惧以及焦虑。现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑症。
广泛性焦虑症是常见的慢性病症，其特征为：焦虑状态持久，不能集中于任何一个目标或情况。患有广泛性焦虑症的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变得过度地关心日常事物。广泛性焦虑症是最常见的焦虑症，影响年长的成人。
在恐慌病症中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发病的人，通常显现发抖、晃动、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些恐慌发作定义为突然出现的恐惧或不适，在十分钟以内达到最高峰，可以持续几个小时，并且可以通过紧张、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，具体病因并不总是很明显。除了复发性的意外恐慌发作之外，恐慌病症的诊断还要求所述发病具有长期结果：对发病的可能性烦恼、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出现显著变化。相应地，遭受恐慌病症的人感受到的症状甚至超出特定恐慌急性发作的范围。通常，恐慌患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有毛病，或他们即将出现另一次恐慌发作。在一些情况下，在恐慌发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，任何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。
强迫性的强制性障碍是焦虑症的一种类型，主要以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫症(迫切进行具体行动或习惯)为特征。可以在某种程度上把OCD思维模式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻辑；例如，可能采用特定行走模式的强迫症，以减轻威胁伤害的强迫观念。在很多情况下，强迫症完全莫名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有强迫观念感受，没有明显的强迫症；更少数的患者只有感受到强迫症。
焦虑症的单一最大类型是恐惧症，它包括具体刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者从遇到他们恐惧的目标开始，典型地预测恐怖结果，所述目标可以是从动物到位置到体液的任何东西。
创伤后精神紧张性障碍或PTSD是起因于外伤性经历的焦虑症。外伤后的应激可以起因于极端情况，例如，格斗、强奸、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期接触严重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。共同症状包括幻觉重现、逃避行为和压抑。
神经活性类固醇
神经活性类固醇(或神经类固醇)是通过与神经递质门控离子通道相互作用而迅速改变神经元兴奋性的天然、合成或半合成类固醇。神经活性类固醇的作用是结合到膜结合的受体如用于抑制和(或)兴奋神经递质的那些，包括GABAA、NMDA和σ受体。
类固醇可根据化学结构和生理活性分类为功能组并包括雌激素、孕激素和雄激素。特别感兴趣的是孕激素(本申请中称为“黄体激素(progestin)”或“孕激素(progestogen)”)和它们的衍生物和生物活性代谢产物。这个大家族成员包括公开在Remington's Pharmaceutical Sciences、Gennaro等人、Mack Publishing Co.(第18版，1990)、990-993中的类固醇激素。就像所有其他类型的类固醇一样，立体异构对于性激素而言是很重要的。可以使用本申请中所用的各种孕激素(即孕酮)和它们的衍生物(包括合成和天然产物)，以及孕激素代谢产物如孕酮。
本申请中所使用的术语“孕酮”表示孕激素家族的成员并包括21碳类固醇激素。孕酮也称D4-孕烯-3,20-二酮；Δ4-孕烯-3,20-二酮；或孕-4-烯-3,20-二酮。本申请中所使用的“合成孕激素”是结构与孕酮结构相关的分子，其是通过合成方式获得，并且保留了孕酮的生物活性。
代表性合成孕激素包括但不限于，在孕酮环的17-位处进行取代来引入羟基、乙酰基、羟基乙酰基、脂肪族基、硝基或杂环基，改性以产生17α-OH酯(即己酸17α-羟基孕酮)，以及在孕酮上引入6-甲基、6-烯和6-氯取代基来改性(即乙酸甲羟基孕酮、乙酸甲地孕酮和乙酸氯地孕酮)，并且其保持了孕酮的生物活性。所述孕激素衍生物包括5-脱氢孕酮，6-脱氢-反孕酮(6-dehydro-retroprogesterone)(地屈孕酮(dydrogesterone))，别孕烯醇酮(allopregnanolone)(别孕烷-3α或3β-醇-20-酮)，双醋炔诺醇(ethynodiol diacetate)，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)(孕-4-烯-3,20-二酮，17-(1-氧代己基)氧基)；左炔诺孕酮(levonorgestrel)，炔诺酮(norethindrone)，乙酸炔诺酮(norethindroneacetate)(19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,17-(乙酰氧基)-,(17α)-)；异炔诺酮，甲基炔诺酮，孕烯醇酮(pregnenolone)，加奈索酮(也称为CCD-1042或INN)，和乙酸甲地孕酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮。
有用的孕激素还可以包括别孕酮-3α或3β,20α或20β-二醇(参见Merck Index258-261)；别孕烷-3β,21-二醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,17α-二醇-20-酮；3,20-别孕烷二酮，别孕烷-3β,11β,17α,20β,21-五醇；别孕烷-3β,17α,20β,21-四醇；别孕烷-3α或3β,11β,17α,21-四醇-20-酮，别孕烷-3β,17α或20β-三醇；别孕烷-3β,17α,21-三醇-11,20-二酮；别孕烷-3β,11β,21-三醇-20-酮；别孕烷-3β,17α,21-三醇-20-酮；别孕烷-3α或3β-醇-20-酮；孕烷二醇；3,20-孕烷二酮；孕烷-3α-醇-20-酮；4-孕烯-20,21-二醇-3,11-二酮；4-孕烯-11β,17α,20β,21-四醇-3-酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3,11-二酮；4-孕烯-17α,20β,21-三醇-3-酮和孕烯醇酮甲基醚。此外，孕激素衍生物还包括与无毒有机酸如乙酸、苯甲酸、马来酸、苹果酸、己酸和柠檬酸形成的酯，以及无机盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。其他合适的孕激素包括阿法沙龙(也称为INN，alfaxolone，和阿法沙龙)、阿法多龙(也称为阿法多龙)、羟孕二酮(hydroxydione)和米那索龙(minaxolone)。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙。
其它合适的神经活性类固醇公开于WIPO公开号WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330，对于其中描述的神经活性类固醇，将它们通过引用在此引入。
在具体的实施方案中，类固醇是一系列镇静催眠的3α-羟基环A-还原的孕烷类固醇中的一种或多种，其包括孕酮和去氧皮质酮的主要代谢产物，分别为3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(别孕烯醇酮)和3α,21-二羟基-5α-孕烷-20-酮(别四氢DOC(allotetrahydroDOC))。这些3α-羟基类固醇不会与经典的细胞内类固醇受体相互作用，而是会以立体选择性并以高亲和性结合到脑中的主要抑制神经递质，即γ-氨基-丁酸(GABA)的受体上。
在某些实施方案中，所述神经活性类固醇为孕酮，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙或其它孕酮类似物。在一个具体实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮或其衍生物。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。示例性衍生物包括，但不限于，(20R)-17β-(1-羟基-2,3-丁间二烯基)-5α-雄烷-3α-醇(HBAO)。其它衍生物描述于WO 2012/127176。
在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为加奈索酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为阿法沙龙。
如本文所述，本文所述的神经活性类固醇，例如，“别孕烯醇酮”、“加奈索酮”和“阿法沙龙,”也包括药学上可接受、药理学上活性的衍生物，包括单独的对映异构体(右旋和左旋对映异构体)以及它们的药学上可接受的盐，对映体混合物以及它们的药学上可接受的盐，和活性代谢产物以及它们的药学上可接受的盐，除非另有说明。应当理解，在某些情况下，可能需要根据所述神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙的外消旋混合物的相对活性来调整对映异构体、衍生物和代谢产物的剂量。
神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)的亲脂性会使得其在配制用于体内给药时与众不同。如上所述，神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)可以用基质如环糊精来配制，从而改进溶解度。可替代地或附加地，可以将神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙)进行改性以求提高溶解度。例如，可以将极性基团引入在位置16α，目的是增加神经活性类固醇的水溶性、脑可进入性和效力，如在Kasal等人、J.Med.Chem.、52(7)、2119-215(2009)中所述的。
神经活性类固醇的增溶
许多神经活性类固醇具有有限的水溶解度。为了确保制剂能够递送治疗有效的剂量，可以使用各种方法来提高神经活性类固醇的溶解度和生物相容性。例如参见“Water-Insoluble Drug Formulation”、第2版、编者为Rong Liu(CRC Press、Boca Raton、FL、2008)。使用下述的技术，可以制备一种或多种神经活性类固醇的增溶的制剂。
包合络合物
神经活性类固醇溶解度可以通过包合络合作用(例如宿主-客体型制剂)来改善。当非极性分子(即，客体，如具有低水稳定性的药物)或分子的一部分嵌入到另一分子或分子的基团的非极性空腔(即，宿主)中的时候，则形成包合络合物。如果一个或多个宿主分子显示出好的水溶解度，则宿主-客体复合物的溶解度大于单独客体的溶解度。
含有或包含一种或多种神经活性类固醇的包合络合物可以使用任何合适的一个或多个宿主分子来形成。例如，神经活性类固醇的水溶解度可以通过环糊精的包合络合作用来增加。类固醇-环糊精复合物在本领域中是已知的。例如参见Backensfeld等人的美国专利7,569,557和Zoppetti等人的美国专利申请公开US 2006/0058262。
葡聚糖是细菌和酵母产生的可溶解多糖。它们的特征在于占优势(>95％)的α(1-6)主链键和通常在支化点1、2的不同比例的α(1-2)、α(1-3)和α(1-4)键。糊精是部分水解的葡萄糖均聚物，其完全由α(1-4)主链键接组成。
环糊精是含有或包含六(α-环糊精)、七(β-环糊精)、八(γ-环糊精)或更多α-(1,4)-键接的葡萄糖残基的环状低聚糖。环糊精的羟基基团取向于环的外部同时糖苷氧和两环的非可交换氢原子朝向于腔室的内部。结果，环糊精拥有与赋予水溶解度的亲水外部结合的疏水内部腔室。在与疏水药物例如神经活性类固醇组合时，该神经活性类固醇(即，客体)插入到环糊精(即，宿主)的疏水内部。作为环糊精环的疏水外部的结果，宿主-客体型复合物保持了水溶解度。
神经活性类固醇-环糊精复合物，当溶解度允许时，能够结合到下述的肠胃外和非肠胃外制剂中的任何一种。如果需要，固体神经活性类固醇-环糊精复合物的水溶解度可以通过冻干分离作为固体的神经活性类固醇-环糊精复合物和/或通过微粒化固体神经活性类固醇-环糊精复合物来进一步增强。
该环状的取向提供了在外部为亲水性和在内部为亲脂性的截锥结构。当在该腔室内部部分地或完全地含有客体分子时，则形成了环糊精复合体。母体α-、β-和γ-环糊精(特别是β)具有有限的水溶解度并且当肠胃外给药时显示出毒性。因此，母体环糊精结构可以进行化学改性来产生肠胃外安全的CD衍生物。该改性典型地在2、3或者6位羟基中的一个或多个处进行。
神经活性类固醇-环糊精复合物优选是由选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其衍生物的环糊精形成的。环糊精可以进行化学改性以使得大环的伯或仲羟基基团或两者的一些或全部能够用侧基进行官能化。合适的侧基包括但不限于，亚磺酰基、磺酰基、磷酸酯基、酰基和Cl-C12烷基基团(任选取代有一个或多个(例如，1、2、3或4)羟基、羧基、羰基、酰基、氧基、氧代)，或它们的组合。改性这些醇残基的方法在本领域中是已知的，并且许多环糊精衍生物为可商购的，包括磺基丁基醚β-环糊精，其可按商标获自LigandPharmaceuticals(La Jolla、CA)。
合适的用于神经活性类固醇例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙制剂的环糊精的例子，可以包括公开在美国专利5,874,418；6,046,177；和7,635,733中的环糊精，它们通过引用来引入在本申请中。用于神经活性类固醇制剂的合适的环糊精的其他例子非穷举性地包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基α-环糊精、甲基β-环糊精、甲基γ-环糊精、乙基β-环糊精、丁基α-环糊精、丁基β-环糊精、丁基γ-环糊精、戊基γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟乙基γ-环糊精、2-羟丙基α-环糊精、2-羟丙基β-环糊精、2-羟丙基γ-环糊精、2-羟丁基β-环糊精、乙酰基α-环糊精、乙酰基β-环糊精、乙酰基γ-环糊精、丙酰基β-环糊精、丁酰基β-环糊精、丁二酰基α-环糊精、丁二酰基β-环糊精、丁二酰基γ-环糊精、苯甲酰基β-环糊精、棕榈基β-环糊精、甲苯磺酰基β-环糊精、乙酰基甲基β-环糊精、乙酰基丁基β-环糊精、葡糖基α-环糊精、葡糖基β-环糊精、葡糖基γ-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、麦芽糖基β-环糊精、麦芽糖基γ-环糊精、α-环糊精羧甲基醚、β-环糊精羧甲基醚、γ-环糊精羧甲基醚、羧甲基乙基β-环糊精、磷酸酯α-环糊精、磷酸酯β-环糊精、磷酸酯γ-环糊精、3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、羧甲基α-环糊精、羧甲基β-环糊精、羧甲基γ-环糊精，以及它们的组合。
优选的环糊精包括但不限于，烷基环糊精，羟基烷基环糊精例如羟基丙基β-环糊精，羧基烷基环糊精，和磺基烷基醚环糊精例如磺基丁基醚β-环糊精。
在具体的实施方案中，环糊精是α、β或者γ环糊精，其在表面上具有许多电荷(如负性或正性)。在更具体的实施方案中，环糊精是含有或包含多个在生理pH是负电荷的官能团的β-环糊精。这样的官能团的例子包括，但不限于，在生理pH是负电荷的羧酸(羧酸根)基、磺酸根(RSO3 -)、膦酸根、次膦酸根和氨基酸。这些带电荷的官能团可以直接地键接到环糊精上或可以通过间隔如亚烷基链来键合。在亚烷基链上的碳原子数量可以变化，但一般在约1到10碳，优选1-6碳，更优选1-4碳。高度硫酸化的环糊精在美国专利6,316,613中有描述。
在一个实施方案中，环糊精是用多个磺基丁基醚基团官能化的β-环糊精。这样的环糊精是按商品名来销售的。
是一种聚阴离子β-环糊精衍生物，其具有被丁基醚间隔基团或者磺基丁基醚(SBE)从亲脂性腔室所隔离的磺酸钠盐。不是单一的化学物质，而是由多个具有变化的取代度和位置/区域异构体的聚合物的结构组成，其通过已授予专利的一种制造方法(不懈地实践和改进以控制杂质)来指示和控制成均匀的结构。
每环糊精分子含有六到七个磺基丁基醚基团。因为磺酸基团的非常低的pKa，所以在生理相容pH值携带多个负电荷。四碳丁基链以及端基负电荷的排斥使得环糊精腔室“延伸”。这经常导致与药物候选物的结合更强于使用其他改性的环糊精所能达到的。它也提供了环糊精和正电荷药物分子之间的离子电荷相互作用的潜力。另外，这些衍生物给药分子卓越的溶解度和肠胃外安全。相比于β-环糊精，提供更高的相互作用特征和优异的水溶解度(超过100克/100ml，50倍的改善)。
在其他实施方案中，环糊精具有在生理pH是负电荷的多个官能团。合适的正电荷基团包括，但不限于，季铵基团。示例环糊精包括，但不限于，单-6(A)-丁基铵-6(A)-脱氧-β-环糊精甲苯磺酸盐(BuAM-β-CD)和胺-和胍-衍生化的β-环糊精(βCD)。
优选，环糊精的存在量为大约整体制剂的0.1％至约40％w/w，优选约5％至约40％w/w，更优选约10％至约40％w/w，最优选约10％至约35％w/w。在某些实施方案中，环糊精的浓度为约15％至约35％w/w，优选约20％至约35％w/w，更优选约30％至约35％w/w。在一个实施方案中，制剂含有约1至约2、优选约1.5mg神经活性类固醇(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)，基于每ml的环糊精如计。
药物组合物
在一个方面，本发明提供包含本发明化合物(也称为“活性成分”)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可通过多种途径施用，包括(但不限于)经口(肠道)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用。
一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
当用于预防CNS病症发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病状的风险下的受试者。处于患上特定病状的风险下的受试者通常包括具有所述病状的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易于患上所述病状的那些。
本文提供的药物组合物也可以长期地施用(“长期施用”)。长期施用是指化合物或其药物组合物经一段延长时期、例如经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等施用，或者可无限期持续，例如，持续受试者的余生。在某些实施方案中，长期施用旨在提供化合物在血液中的恒定水平，例如，在一段延长时期内在治疗窗内。
本发明的药物组合物此外可使用多种给药方法递送。例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。推注剂量的放置取决于所需活性成分在整个身体内的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的推注允许更快速递送，其迅速提高活性成分在血液中的浓度至有效水平。在其他实施方案中，所述药物组合物可以连续输注形式(例如，通过IV滴注)施用，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。此外，在其他实施方案中，所述药物组合物可首先以推注剂量施用，接着连续输注。
用于经口施用的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液、或散装粉末形式。然而，更常见的是，所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选地约1至约40重量％)，其余是各种媒介物或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。
在经口给药下，每天一个至五个并且特别是两个至四个和通常三个口服剂量是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其中优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。
透皮剂量通常被选择以提供相比于使用注射剂量所达到的类似或更低的血液水平，通常用量范围为约0.01至约20重量％，优选地约0.1至约20重量％，优选地约0.1至约10重量％，并且更优选地约0.5至约15重量％。
注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时到至少20mg/kg/小时，都是约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注以达到足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约5克/天。
适于经口施用的液体形式可包括具有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其他可注射赋形剂。如前，这些组合物中的活性化合物通常是次要组分，通常是约0.05至10重量％，其余是可注射赋形剂等。
透皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部软膏或乳膏。当配制成软膏时，活性成分通常将与石蜡或水混溶性软膏基质组合。可选地，活性成分可配制成具有例如水包油乳膏基质的乳膏。这些透皮制剂是本领域中熟知的并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文提供的范围内。
本文提供的化合物还可以通过透皮装置施用。因此，可使用储集器或多孔膜类型或者固体基质种类的贴片来实现透皮施用。
用于可经口施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅具代表性。其他材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，所述文献以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences中。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一个方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如，适合注射、例如用于静脉内(IV)施用的组合物。
药学上可接受的赋形剂包括适于所需特定剂型(例如，注射)任何和所有的稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等。在药物组合物药剂的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)中。
例如，可根据已知技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液。可使用的示例性赋形剂包括(但不限于)水、无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水、或林格氏溶液。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含环糊精衍生物。最常见的环糊精分别是由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其任选地在连接糖部分上包含一个或多个取代基，其包括(但不限于)被取代或未被取代的甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，所述环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，也称为参见例如U.S.5,376,645。在某些实施方案中，所述组合物包含六丙基-β-环糊精。在一个更具体实施方案中，所述组合物包含六丙基-β-环糊精(10-50％于水中)。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物(其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中)形式的灭菌剂来将可注射组合物灭菌。
一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。
所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或优选地约1重量％至约40重量％)，其余是各种媒介物或载体和有助于形成所需剂型的加工助剂。
本文提供的化合物可以唯一活性剂形式施用，或者它们可与其他活性剂组合施用。在一个方面，本发明提供本发明化合物与另一种药理学活性剂的组合。组合施用可通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，所述技术包括例如单独、依序、同时和交替施用。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要是针对适合施用至人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，这些组合物通常适合施用至所有种类的动物。适合施用至人类的药物组合物的修改以使得所述组合物适合施用至各种动物得到充分理解，并且具有普通技能的兽医药理学家可以利用普通实验来设计和/或执行这种修改。药物组合物的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005中。
用于给药，例如，肠胃外给药的制剂
可将文中所述的化合物(例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)配制用于肠胃外给药。优选的剂量、剂型或给药方式是肠胃外如鼻内、口颊、静脉内、肌内、皮下、壁内、粘膜、舌下、眼内和局部(例如静脉内或肌内)。在另外的实施方式中，信息材料可包括将文中所述的化合物给药于合适的受试者(例如人，如患有文中所述疾病或处于文中所述疾病风险的人)的说明书。在一些优选的实施方案中，该神经活性类固醇配制为用于肠胃外给药。
肠胃外制剂可以通过使用在本领域中是已知的技术来制备为水性组合物。通常，此类组合物可以制备为可注射的制剂，例如，溶液或悬浮液；适合于用来在注射之前在加入重构介质时来制备溶液或悬浮液的固体形态；乳液，如油包水(w/o)乳液，水包油(o/w)乳液和其微乳液，脂质体或乳脂体(emulsome)。
在一些实施方案中，将肠胃外制剂制备成可注射制剂，例如用于静脉内给药。在一些实施方案中，所述肠胃外制剂包含化合物(例如文中所述的神经活性类固醇，例如，孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮、阿法沙龙)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)。在一些实施方案中，所述肠胃外制剂包含孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙和磺基丁基醚β-环糊精如
所述载体可为溶剂或分散介质，其包含或包括，例如，水(例如注射用水，USP)、乙醇、一种或多种多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、油如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油，等等)和它们的组合。
例如，通过使用包衣如卵磷脂，通过维持所需的粒子尺寸(就分散体而言)和/或通过使用表面活性剂，能够维持适当的流动性。在许多情况下，它优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。
作为游离酸或碱的活性化合物或其药理上可接受的盐的溶液和分散体可以在水或其他溶剂或分散介质中来制备，所述水或其他溶剂或分散介质适宜混合有一种或多种药学可接受的赋形剂，其包括但不限于，表面活性剂、分散剂、乳化剂、pH调节剂，和其组合。
合适的表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或者非离子表面活性剂。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于，含有或包括羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的例子包括长链烷基磺酸和烷基芳基磺酸的钠、钾、铵盐如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；琥珀酸二烷基酯磺酸钠，例如琥珀酸二-(2-乙基硫氧基)酯磺酸钠；和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于，季铵化合物例如苯扎氯铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰油胺。非离子表面活性剂的例子包括：乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油-4-油酸酯、丙烯酸脱水山梨糖醇酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺和聚氧乙烯氢化牛油酰胺。两性表面活性剂的例子包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
制剂可以含有防腐剂来防止生长微生物。合适的防腐剂包括，但不限于，对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和乙基汞硫代水杨酸钠。制剂也可以含有抗氧化剂来防止降解活性试剂。
制剂通常缓冲到3-8的pH来在重构时用于肠胃外给药。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
水溶性聚合物通常用于制剂中来用于肠胃外给药。合适的水溶性聚合物包括但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
无菌可注射的溶液的制备可以如下：按照所需的量将活性化合物引入在具有一种或多种的以上列出的赋形剂的合适的溶剂或分散介质中，如需要，随后过滤消毒。通常，分散体通过将各种灭菌活性成分引入无菌媒介物(其含有基本分散介质和来自以上所列的那些的所需的其他成分)来制备。对于用于无菌可注射的溶液的制备的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们得到了活性成分加上任何在其预先无菌过滤的溶液中的附加的所需成分的粉末。该粉末可以按这样的方式来制备，其使粒子是多孔性的，这样可以增加粒子的溶解。制备多孔粒子的方法在本领域中是公知的。
本文所述的肠胃外制剂可被配制为控制释放，包括即刻释放、延迟释放、延长释放、脉冲式释放、及其组合。
剂量和药代动力学
本文所述的组合物包含治疗有效量的神经活性类固醇，如孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)，其在适合肠胃外给药的剂型中提供。本文所述的组合物包含治疗有效量的神经活性类固醇，如孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙；和环糊精，例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，)，其在适合口服给药的剂型中提供。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。在一些实施方案中，该神经活性类固醇为雌酮。在一些实施方案中，所述神经活性类固醇选自公开于以下的神经活性类固醇：WIPO公开号WO2013/188792，WO 2013/056181，WO2015/010054，WO2014/169832，WO2014/169836，WO2014/169833，WO2014/169831，WO2015/027227，WO 2014/100228，美国专利号5,232,917，US 8,575,375和US 8,759,330。
曲线下面积(AUC)是指在曲线(其记录了在参考神经活性类固醇标准品的IV给药之后的神经活性类固醇在给定时间的血清浓度(nmol/L))下的面积。对于“参考神经活性类固醇”是指用作确定神经活性类固醇的总每小时剂量(其将要给药于患有震颤(例如，特发性震颤)、抑郁症(例如，产后抑郁症)、或焦虑障碍的人类受试者以便获得期望的正面效果即正面的治疗响应(该正面的治疗响应，相对于在没有给药神经活性类固醇的情况下所观察到的而言，是改善的))的基准的神经活性类固醇的制剂。在一种实施方案中，神经活性类固醇的给药剂量提供的神经活性类固醇的最终血清水平为约100ng/mL至约1000ng/mL，约1100ng/mL至约1450ng/mL，100ng/mL至约250ng/mL，约200ng/mL至约350ng/mL，约300ng/mL至约450ng/mL，约350ng/mL至约450ng/mL，约400ng/mL至约550ng/mL，约500ng/mL至约650ng/mL，约600ng/mL至约750ng/mL，约700ng/mL至约850ng/mL，约800ng/mL至约950ng/mL，约900ng/mL至约1050ng/mL，约1000ng/mL至约1150ng/mL，约100ng/mL至约1250ng/mL，约1200ng/mL至约1350ng/mL，约1300ng/mL至约1500ng/m。在具体实施方案中，神经活性类固醇的血清水平为约100ng/mL，250ng/mL，300ng/mL，350ng/mL，360ng/mL，370ng/mL，380ng/mL，390ng/mL，400ng/mL，410ng/mL，420ng/mL，430ng/mL，440ng/mL，450ng/mL，500ng/mL，750ng/mL，900ng/mL，1200ng/mL，1400ng/mL，或1600ng/mL。
在一个实施方案中，神经活性类固醇的给药剂量提供的神经活性类固醇的最终血清水平为约100nmoles/L至约5000nmoles/L，约100nmoles/L至约2500nmoles/L，约100nmoles/L至约1000nmoles/L，100nmoles/L至约500nmoles/L，约100nmoles/L至约250nmoles/L，约100nmoles/L至约200nmoles/L，约125nmoles/L至约175nmoles/L.或约140nmoles/L至约160nmoles/L。在具体实施方案中，神经活性类固醇的血清水平为约100nmoles/L，125nmoles/L，150nmoles/L，175nmoles/L，200nmoles/L，250nmoles/L，300nmoles/L，350nmoles/L，500nmoles/L，750nmoles/L，1000nmoles/L，1500nmoles/L，2000nmoles/L，2500nmoles/L，或5000nmoles/L。
等效物和范围
在权利要求书中，除非相反指示或者另外从上下文显而易见，否则冠词如“一个”和“所述”可能是指一个或一个以上。除非相反指示或者另外从上下文显而易见，否则如果一个、超过一个或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关，则包括“或”介于一个或多个群组成员的权利要求或说明书被视为满意的。本发明包括其中确切一个群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。本发明包括其中一个以上或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。
此外，本发明涵盖其中来自一个或多个所列出的权利要求的一种或多种限制、要素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，依赖于另一个权利要求的任何权利要求可被修改为包括在依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要求中存在的一种或多种限制。在要素以列表形式(例如，以马库什组格式)呈现时，也公开了所述要素的每个子组，并且可从所述组中除去任何要素。应该理解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这些要素和/或特征组成或基本上由这些要素和/或特征组成。为简化目的，那些实施方案未明确阐述于本文这些措词中。此外注意到，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点包括在内。此外，除非另有说明或者另外从上下文显而易见和本领域普通技术人员理解，否则在本发明的不同实施方案中以范围表示的值可取所述范围内的任何特定值或子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
本申请提及各种已授权专利、已公开专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都以引用的方式并入本文中。如果任何所并入参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以它们可被排除，即使本文中未明确阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因从任何权利要求中排除，而无论是否与现有技术的存在有关。
本领域技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的特定实施方案的许多等效物。本文所述的本实施方案的范围并不旨在局限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员应理解，可在不脱离如以下权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。
实施例
材料和方法
别孕烯醇酮以2种类型试剂盒的形式提供给临床位点：含有多个别孕烯醇酮注射剂小瓶的架子包装及含有IV给药袋、溶液组及IV袋标签的辅助供应试剂盒。
别孕烯醇酮以无防腐剂、无菌、透明、无色的5mg/mL别孕烯醇酮溶液及250mg/mL的β磺基丁基-醚钠、NF(CAPTISOL)溶液的形式提供用于IV注射。用于制剂中的所有无活性赋形剂均为药典级别且符合当前USP标准。产品被无菌加工、无菌过滤且填充至20mL具有经涂布的塞子容器闭合系统的1型注射用玻璃瓶中。产品意欲用作单次使用小瓶且在使用之前储存在冷藏条件(2至8℃)下。各单次使用的小瓶需要用适当体积的无菌注射用水稀释以使其等渗。将制备的混合物递送至患者区域且在室温下给药。制备的混合物将具有自混配时间起24小时的室温(20至25℃)存放期。
安慰剂对照，即无菌生理盐水(0.9％NaCl溶液)供应于制造商原始的150mL预填袋中。
实施例1.别孕烯醇酮的人类1期研究：一项双盲、安慰剂对照、双交叉的概念验证研究，以评估别孕烯醇酮注射剂治疗特发性震颤患者的安全性、耐受性、药代动力学、功效。
研究设计
双盲、概念验证的研究被设计成评估别孕烯醇酮注射剂在患有上肢特发性震颤的男性或女性患者中的安全性、耐受性、PK及功效。各患者参与长达72天，包括长达28天的筛选期、具有12小时随访期的12小时治疗期1、7天(+/-3天)清除期、具有12小时随访期的12小时治疗期2、7天随访期访问(第18天+/-1天)加额外23天SAE跟踪(通过在第41天的电话进行研究结束访问)。试验设计及活动的图示展示在图1上。
筛选期：如图1中所描绘。筛选期开始于第-28天至第-1天的筛选期窗口期间的任一个日历日。患者进行初步筛选以确定合格性，包括完成完整TETRAS调查表以确定疾病及上肢震颤的严重程度。筛选期的结束即为住院患者病房中治疗期1的开始。
具有12小时随访期的治疗期1：治疗期1开始于第1天且结束于第2天。患者可在前一天下午/晚上(登记/第-1天访问)或在第1天早晨(在给药起始前的时间足够完成所有研究程序)进入。从给药的早晨(第1天)开始，患者将随机接受别孕烯醇酮的12小时静脉内(IV)输注(每4小时所滴定的剂量递增一次：0-4小时29mg/kg/hr；5-8小时58mg/kg/hr；9-12小时86mg/kg/hr)或接受安慰剂的12小时IV输注。自登记/第-1天或第1天起，到第2天的12小时随访期结束，患者将进入且被限制于住院患者病房内。
在24小时期间，将进行安全性评估、调查表及实验室评估，将收集PK及血液样品，且将在预先指定的时间获得结果测量。
清除期：患者将出院回家达7个完整的日历日(+3天)(第2天至第9天[+3天])，以完成清除期，接着返回至诊所，进行登记/第9天访问或第10天访问。
具有12小时随访期的治疗期2：治疗期2开始于第10天且结束于第11天。患者可在前一天下午/晚上(登记/第9天访问)或在第10天早晨(在给药起始前的时间足够完成所有研究程序)进入。从给药的早晨(第10天)开始，患者将随机接受别孕烯醇酮的12小时静脉内(IV)输注(每4小时所滴定的剂量递增一次：0-4小时29mg/kg/hr；5-8小时58mg/kg/hr；9-12小时86mg/kg/hr)或接受安慰剂的12小时IV输注。自登记起，至第11天12小时随访期结束，患者将进入且被限制于住院患者病房内。
在24小时时期期间，将进行安全性评估、调查表及实验室评估，将收集PK及血液样品，且将在预先指定的时间获得结果测量。
7天随访期访问：在完成治疗期2后7天(+/-1天)(第18天+/-1天)，或在患者提前退出该研究的情况下，患者将返回至诊所进行跟踪访问，以进行安全性评估及结果测量。
研究结束访问：在完成治疗期2后30天(+/-1天)(第41天+/-1天)，或在提前退出该研究后第30天，将电话联络患者以进行安全性跟踪评估。
给药
研究产品将以无防腐剂、无菌、透明、无色5mg/mL的别孕烯醇酮溶液及250mg/mL的βdex磺基丁醚钠(例如CAPTISOL)溶液形式提供，以用于注射。
表1.输注量及持续时间
安慰剂将以与活性剂相等的速率提供(以维持双盲)。
患者可在给药日之前的下午/晚上进入住院患者病房且在两个24小时治疗及随访期1及2期间被限制。别孕烯醇酮或安慰剂的给药将在第1天及第10天进行，在8am开始(+/-2小时)。各输注持续时间将为12小时。给药的量及持续时间列在表1上。
各患者参与长达72天，包括长达28天筛选期(筛选访问为此28天窗口中的一天)、具有12小时随访期的12小时治疗期1、7天(+3天)清除期、具有12小时随访期的12小时治疗期2、7天随访期访问(第18天+/-1天)及由通过电话进行安全性跟踪组成的研究结束访问(第41天+/-1天)。患者将在治疗期1中随机接受别孕烯醇酮或安慰剂。在治疗期1中接受别孕烯醇酮的那些患者将被交叉以在治疗期2中接受安慰剂。在治疗期1中接受安慰剂的那些患者将被交叉以在治疗期2中接受别孕烯醇酮。
诊断及主要纳入标准
在筛选访问时35岁至75岁(包括35岁及75岁)的以下成年男性或女性患者符合招收条件：经诊断患有特发性震颤、在至少1个上肢中具有明显症状、并已签署ICF且满足以下主要纳入标准：对于‘上肢震颤’测试中的至少一个操作(朝前水平伸出姿势、侧‘翼击打’姿势或手指-鼻-手指测试)的TETRAS效能分量表评分≥2；在筛选访问前震颤存在至少2年；中断药物治疗或在筛选访问前至少28天针对其震颤进行稳定药物治疗(根据方案禁止的药物除外)；愿意在各长达12小时的2个时期中接受IV安慰剂与别孕烯醇酮，且愿意清除被禁止的药物及任何新药物治疗方案，或延迟其给药的开始，直至完成7天随访期访问后。
将在一个中心招收24个患者以实现16名可评估患者。可评估安全性的患者被定义为已在治疗期1期间开始IV输注的患者。可评估功效的患者被定义为已在治疗期1期间完成IV输注的患者。
排除标准
若患者在参与前满足以下排除标准中的任一者，则其将排除在外：
1)患者具有代谢、肝、肾、血液系统、肺部、心血管、肠胃、肌骨胳、皮肤、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神或神经(除特发性震颤外)病症的近期病史或活跃的临床显著表现。
2)患者患有将限制患者完成或参与临床研究能力的急性或慢性病状。
3)已知患者对孕酮、别孕烯醇酮或磺基丁醚环糊精过敏。
4)患者具有癫痫病史。
5)患者在筛选访问时或在筛选访问前一年期间具有活跃的酒精中毒或药物成瘾(包括苯并二氮杂卓)的当前病史。
6)患者在30天内已被暴露于另一研究性药物或装置的治疗中。
伴随药物治疗及限制
患者将接受住院患者病房对于经诊断患有特发性震颤的患者的护理标准。确定为患者安康所需的任何伴随药物治疗可由研究者在该研究期间的任何时间根据所概述的指导酌情给与。在整个该研究中，自筛选至研究结束访问(第41天(+/-1天))，应记录所有的伴随药物治疗且将其记录在eCRF上。也将记录先前的药物治疗，即在签名知情同意书前进行的药物治疗(包括为了进入研究而需要清除的药物治疗及在研究期间持续的药物治疗)。
对特定类别药物治疗的限制包括以下：
·尽可能避免苯并二氮杂卓。在进入研究时正服用苯并二氮杂卓的合格患者将被允许继续服用其当前剂量的苯并二氮杂卓(以防止急性戒断)，但在该研究过程期间不允许使用新苯并二氮杂卓或增加苯并二氮杂卓剂量。将允许患者服用拟精神药物，这些拟精神药物在进入住院患者病房前已以稳定剂量开始了至少14天。
·避免使用加巴喷丁(gabapentin)及普加巴林(pregabalin)。
·避免使用用于晚起(sleepin)/失眠的安眠药，诸如安比恩(Ambien)及曲唑酮(trazodone)，且应遵循与以上针对苯并二氮杂卓概述相同的准则。
·别孕烯醇酮已被证实对细胞色素P-450(CYP)2C9(CYP2C9)具有抑制作用。以下药物治疗主要通过CYP2C9代谢且因此在别孕烯醇酮给药期间被禁止：氟康唑及咪康唑(抗真菌)、阿曼托黄素(银杏(Ginkgo biloba)及圣约翰草(St.John'sWort)的成分)、磺胺苯吡唑(抗细菌)、丙戊酸(抗惊厥、稳定情绪)及芹菜素(apigenin)。
违反禁止药物治疗限制的患者将视为排除在功效分析外。
用于评定及评估的标准
别孕烯醇酮注射剂的安全性及耐受性将通过AE、临床实验室量度、体检、生命征象、心电图(ECG)、伴随药物的使用及哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)及斯坦福嗜睡量表(SSS)来评估，该评估被安排为从筛选访问开始，历经治疗期1及2，及7天随访期访问及访问结束(30天安全性跟踪)。
在治疗期1及2期间将按时程安排，完成次要功效评估，包括加速计(震颤幅度的传感器测量)、完整TETRAS及TETRAS效能分量表。
在给药前至治疗期及输注后长达24小时的期间，将收集血浆以分析别孕烯醇酮水平。
安全性评估
安全性及耐受性将通过AE、临床实验室量度、体检、简单神经检查、生命征象、ECG及伴随药物的使用来评估。将使用C-SSRS监测自杀倾向。将使用SSS监测镇静。所有安全性评估应根据住院患者病房护理标准进行，且在整个研究中根据事件时程(表2)将进行周期性收集。所有安全性评估均在排定时间点±30分钟内完成。
除表2上概述的时程的外，可能时，若发生紧急情况或SAE，则应完成包括体检、生命征象及临床实验室测试(除妊娠测试外)的安全性评估。
不良事件
在签署ICF的后收集不良事件。在签署ICF后出现的医学病状将被记录在AE eCRF上。
将使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)编码系统(17.0或更高版本)编码不良事件。
临床实验室测试
将收集血液样品以用于血液学、血清化学及妊娠(仅仅女性)测试。也将收集尿样品以用于尿分析及妊娠测试(仅仅女性)(在筛选后)。应根据事件时程(表2)以及以下的个别概述，进行这些评估。
在筛选访问时也将收集尿评估以用于选定的滥用药物(包括安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂卓、可卡因、大麻素、美沙酮及阿片剂)及血清酒精筛查。在招收在试验中之前也针对肝炎(HBsAg及抗HCV)及HIV来筛选患者。对滥用药物、肝炎或HIV具有阳性测试的患者将退出研究。
在参考范围外的所有临床实验室测试结果将由研究者解释为异常、非临床上显著(NCS)；或异常、临床上显著(CS)。在筛选访问时被记录为视为异常、CS的筛选结果可使患者无资格参加该研究，待医学监察员审查。在研究期间为异常、CS，但在基线正常范围内和/或指示自基线恶化的临床实验室结果将被视为AE，且记录在eCRF中。
血液学及血清化学
在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时，将收集用于常规血液学及血清化学的血液样品。血液测试将包括如下血液学及临床化学参数：
·血液学：全血球计数(CBC)，包括白细胞(WBC)分类计数、血小板计数及红细胞(RBC)计数、血红蛋白(Hgb)及血细胞比容(Hct)、红细胞平均体积(MCV)及平均红细胞血红蛋白(MCH)。
·血清化学：白蛋白、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碳酸氢盐、胆红素(全部)、血尿素氮(BUN)、钙、氯化物、二氧化碳、肌酐、γ谷氨酰基转移酶(GGT)、钾、钠、总蛋白质及葡萄糖。
妊娠测试
将在筛选访问时通过血清妊娠测试，及在给药研究药物前在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时通过尿妊娠测试，测试可能怀孕的女性的妊娠情况。在治疗期1或2中在给药研究药物前具有阳性妊娠测试的女性患者将退出参与研究。
尿分析
尿分析将包括评估蛋白质、血液、葡萄糖、酮、胆液、尿胆素原、Hgb、白细胞酯酶、硝酸盐、颜色、浑浊度、pH值及比重。将在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时收集尿以进行尿分析。
体检
将在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时进行体检。在筛选时测量体重及身高。在筛选时在eCRF中以程序计算体重指数(BMI)。另外，在登记时或第1天及在登记时或第10天测量体重以确定别孕烯醇酮的给药。
在治疗后体检时存在且在基线检查时不存在或自基线检查恶化的任何病状被记录为AE。相同个体随时可能进行所有体检。体检将包括评估身体系统(例如眼睛、耳朵、鼻及咽喉；心脏；肺；腹部；以及肢端)以及精神健康检查。
简单神经检查
将在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时进行简单神经检查。
在治疗后神经检查结果中存在且在基线检查时不存在或自基线检查恶化的任何病状被记录为AE(除上肢ET之外)。相同个体随时可能进行所有神经体检。神经检查将由审查精神状态、颅脑神经、感觉、力量、深度肌腱反射及协调能力组成。
生命征象
生命征象包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率及血压(仰卧及站立)。将在筛选访问时、在第1天及第10天快开始输注前、在各12小时输注结束时、在各12小时随访期结束时及第7天随访期访问时获得完整一组生命征象。
心电图
将在筛选访问时进行基线12导联ECG以评估任何当前或历史的心血管病状的存在，且也将在7天随访期访问时进行。将记录以下ECG参数：心跳速率；PR、QRS及QT间隔；以及校正QT间隔(QTc)。在筛选访问时具有临床上显著异常的患者不应进入该研究。
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
在该研究期间将使用C-SSRS(Posner 2011)监测自杀倾向。此量表由评估具有自杀观念及行为的患者的一生经历的基线评定及关注自最后一次研究访问后的自杀倾向的基线后评定组成。C-SSRS包括用于评估自杀观念及行为的“是”或“否”反应，以及关于观念严重程度的数值评级(若存在)(自1至5，以5为最严重)。“基线”C-SSRS表格将在给药前第1天及第10天早晨完成。“自最后一次访问”C-SSRS表格将在第2天及第11天(输注后12小时)完成。若研究者认为患者正显示任何自杀倾向，则将不再进一步给药研究药物且患者将被指引给心理学家或精神病学家进行进一步评定。
斯坦福嗜睡量表
SSS为被设计以快速评估患者警觉程度的患者评级量表。嗜睡及警觉度按照1至7的量表评级，其中最低评分“1”指示患者“感到有活力、精力旺盛、警觉或完全清醒”，且最高评分“7”指示患者“不再反抗睡觉、很快开始睡眠；具有梦一般的思维”。SSS将在治疗期1及2期间并且快要进行加速计/TETRAS评定前的以下时间点执行：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(输注结束)及24hr(12小时随访期结束)。
功效评估
次要功效结果量度
次要功效评估包括通过测量震颤幅度、完整TETRAS及TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)评定患者症状反应。所有次要功效评估均在排定时间点±30分钟内完成。
测量震颤幅度
为测量特发性震颤幅度，患者将佩戴无线环状运动感测器。运动感测器测量线性加速度及角速度(运动评分)。使用蓝牙技术将数据自感测器传递至电脑。使来自运动感测器数据的信息与震颤症状相关联。运动评分在0至4范围内，步进增量为0.5。评分愈高指示震颤愈多。结合TETRAS效能分量表项目4完成加速计评估。
特发性震颤评级量表(TETRAS)效能量表
完整TETRAS调查表将在筛选时及在第18天、7天随访期访问时执行。TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)将在治疗期1及2期间在以下时间点执行：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(输注结束)及24hr(12hr跟踪结束)。TETRAS效能分量表的项目4(上肢震颤)将使用加速计与临床医师评估来完成。测试应在计划的调查表时间点±10分钟内完成。上肢震颤系列评估(项目4)中的所有3个测试将针对两个臂完成，首先针对右臂，且接着针对左臂。给药前评估可在输注开始前2小时内的任何时间进行。7天随访期访问评估可在访问期间的任何时间进行。
患者在佩戴加速计时将完成TETRAS效能分量表项目4(上肢震颤)。将同时进行项目4的临床医师评估。在治疗期1及2期间相同时间点结合TETRAS效能分量表完成加速计评估：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr(输注结束)及24hr(12hr跟踪结束)及7天随访期访问时。
药代动力学
在以下时间点收集血浆以分析别孕烯醇酮水平：输注前(在剂量水平1前)；在输注开始后30及45分钟及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小时。用于PK的血浆收集时间应尽可能严格地遵守。应在排定时间点±2分钟窗口内收集30及45分钟时间点。应在排定时间点±10分钟内收集每小时时间点。应在排定时间点±30分钟内收集输注后24小时时间点。另外，若遇到给药研究药物的问题，诸如不正确输注速率、间断输注或其它给药变化(其中用于PK评估的血液抽取时间对于了解患者状态可以是重要)，则会在计划的收集时间之外获得PK样本。
别孕烯醇酮的血浆浓度将使用具有串联质谱分析的高效液相色谱(HPLC MS/MS)测定。当可评估时计算以下PK参数：从时间零到12小时的浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0-12)、从零到无穷大的AUC(AUCinf)、最大(峰值)血浆浓度(Cmax)、最大(峰值)血浆浓度的时间(Tmax)、恒定速率输注期间稳态血浆药物浓度(Css)，以及在给药间隔期间稳态的血浆平均药物浓度(Cavg)。
抽出血浆样品的手臂与药物给药所用的手臂相对。将提供用于取样的患者特异性PK试剂盒，包括收集说明书、加工方法以及储存和运输条件。
表2.评估时间表
CGI-I＝临床总体印象改善；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评级量表；ECG＝心电图；HIV＝人类免疫缺陷病毒；LFT＝肝功能测试；PK＝药代动力学；SSS＝斯坦福嗜睡量表；TETRAS＝特发性震颤评级量表。
注意：(X)指示若在登记访问尚未进行，则必须此时进行该评估。
实施例2.别孕烯醇酮的人类1期研究：一项开放标签的概念验证研究，以评估别孕烯醇酮注射剂在治疗患有产后抑郁的成年女性患者中的安全性、耐受性、药代动力学及功效。
研究设计
设计了双盲、安慰剂对照的研究以评估别孕烯醇酮注射剂在被诊断(通过DSM-V轴I病症的结构化临床采访[SCID-I])患有严重PPD的成年女性患者中的安全性、耐受性、PK及功效。各患者参与长达37天，包括长达3天的筛选期、4天(84小时)活跃治疗期及7天AE随访期，加上额外23天SAE跟踪(在第11天及第34天打电话)。
筛选期：筛选期自在筛选访问时在围产期精神病住院患者病房(PPIU)中签署知情同意书(ICF)开始，其可在3天窗口(自第-3天至第-1天)的任一个日历日进行。可适合于参与该研究的潜在患者包括已进入PPIU的成年女性患者。患者将在筛选访问时进行基本筛选程序以确定合格性，包括完成HAM-D-17。在PPIU中，筛选期的结束即为活跃治疗期的开始。
活跃治疗期：活跃治疗期为别孕烯醇酮静脉内(IV)输注第1天至输注完成的时期，及第3天渐减及第4天24小时随访期的时期。自筛选访问起，患者将被限制于PPIU内，直至在第4天进行84小时评估后。在给药的早晨(第1天)，患者将开始12小时剂量滴定阶段。在完成滴定时，患者将开始维持输注，维持输注将继续36小时，目标为150nM的血浆浓度。在别孕烯醇酮的恒定剂量疗法后，剂量将在12小时过程期间渐减并中断。所有的别孕烯醇酮给药将在60小时的过程中进行(12小时剂量滴定，接着为36小时维持输注，接着为12小时渐减)。
将进行安全性评估，将收集血液样品且将在活跃治疗期期间84小时的时期内在预先指定的时间获得结果量度。
活跃治疗期将在第4天结束，即在根据事件进程完成84小时评估后。活跃治疗期的结束即为随访期的开始。根据研究者判断及常规临床护理，患者可仍然进入PPIU直至其临床病状准许其出院。
因为给药别孕烯醇酮注射剂的临床经验有限，所以将在试验中招收的前两个患者中应用定点给药：第一名(及随后第二名)患者的第1天至第4天收集的相关安全性数据(不良事件[AE]、临床实验室评估、生命征象及心电图[ECG])将通过医学监察员、赞助商的首席医务官及项目负责人审查，接着在随后的患者进行同时给药。
随访期：在活跃治疗期完成后七天(第11天±1天)，将经由电话联络患者以进行安全性跟踪评估。已自PPIU出院的患者将在家进行电话访问。仍然在PPIU中的患者将在根据标准临床评估程序出院那天进行随后评定，并非用于达成方案的目的。此评估将以案例报导形式记录。
活跃治疗期完成后三十天(第34天±1天)，将再次经由电话联络患者以进行安全性跟踪评估。
表3.输注量及持续时间
a36小时的维持输注将紧随滴定阶段而开始且继续至第3天的早晨。
执行
将在筛选访问时获得书面知情同意书后，进行所有研究相关程序，筛选访问将在筛选期窗口期间任一个日历日(第-3天至第-1天)进行。进入PPIU的潜在成年女性患者将在筛选访问时进行基本筛选程序，以确定参与试验的合格性，该程序包括完成HAM-D-17。适当时，在获得知情同意书前收集的PPIU护理标准数据也可包括作为筛选数据，诸如在前面48小时内进行的实验室测试、ECG、体检及生命征象，只要完全满足所收集的筛选评估的要求即可。为保证方案顺应性，适合于包括作为筛选数据的任何PPIU护理标准数据必须包括数据收集的精确性质及时间。
在PPIU中筛选期的结束即为活跃治疗期的开始。活跃治疗期为别孕烯醇酮IV输注的第1天至输注完成及第4天渐减的时期。自筛选访问起，患者将被限制于PPIU内，直至在第4天进行84小时评估后。在给药的早晨(第1天)，患者将开始12小时的剂量滴定期，在此期间每4小时将增加一次剂量(目标维持剂量的25％、50％、75％)。滴定后，将给药维持输注，其将持续36小时，目标为150nM的稳态血浆浓度。在别孕烯醇酮的恒定剂量疗法后，剂量将在12小时过程期间渐减且中断。所有别孕烯醇酮的给药将在60小时的过程中进行(12小时剂量滴定，36小时维持输注，接着为12小时渐减)。若在该研究期间任何时间，研究者和/或患者决定别孕烯醇酮治疗应终止，则理想地应开始12小时渐减。然而可基于患者的个别需要调整渐减的持续时间；开始渐减的决策以及渐减时间长度将通过研究者依据不同情况来确定。
试验特定的安全性、PK、功效及探索性结果量度的评估将在活跃治疗期期间84小时的时期内在预先指定的时间完成：
·别孕烯醇酮注射剂的安全性及耐受性将通过在筛选、活跃治疗及随访期期间(至研究第34天±1天)的AE、临床实验室量度、体检(包括认知及精神健康检查)、生命征象、ECG、伴随药物的使用及哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)来评估。
·将收集血浆以在给药前至治疗期及第3天输注后长达12小时的时间内正式分析别孕烯醇酮及代谢物的水平。
·如计划的那样，包括HAM-D-17及CGI-I的次要功效评估将在筛选及活跃治疗期期间(至研究第4天)完成。
·如计划的那样，探索性结果评估(EPDS、RMD VAS、GAD-7、PHQ-9及SSS)将在筛选及活跃治疗期(至研究第4天)期间完成。各HAM-D-17子类将作为整体HAM-D-17(次要功效评估)的组分完成。
活跃治疗期的结束即为随访期的开始。根据研究者判断及常规临床护理，在超出方案指定的随访期外，患者可仍然进入PPIU，直至其临床病状准许其出院。
活跃治疗期完成后七天(第11天±1天)，将经由电话联络患者以进行安全性跟踪评估。已自PPIU出院的患者将在家进行电话联系。对于仍然在PPIU中的患者，患者将在根据标准临床评估程序出院的那天进行随后评定，并非用于达成方案目的。
活跃治疗期完成后三十天(第34天±1天)，将再次经由电话联络患者以进行安全性跟踪评估。
所有针对试验而计划的对安全性、PK、功效及探索性结果量度的预定评估概述于表4(事件时程)中。直到研究第34天(±1天)完成针对接受用别孕烯醇酮治疗的所有患者的所有研究评估。
因为给药外源性别孕烯醇酮(包括别孕烯醇酮注射剂)的临床经验有限，所以将对参与试验的前两个患者应用定点给药。对于前两个患者中每一者，从第1天至第4天收集的相关安全性数据(AE、临床实验室评估、生命征象及ECG)将通过医学监察员、赞助商的首席医疗官(CMO)及项目负责人小心审查，然后再在随后患者中继续给药。
医学监察员将持续审查AE。
诊断及主要纳入标准
经诊断患有严重PPD(如通过SCID-I诊断)的已签署ICF且满足以下主要纳入标准的成年女性患者(18至45岁之间，包括18岁与45岁)适合被招收：在接受别孕烯醇酮前，患者身体健康，且根据体检、12导联ECG及临床实验室测试(临床化学、肝功能测试[LFT]、甲状腺刺激激素[TSH]、凝血、血液学、尿药物筛查及尿分析)无临床上显著的发现。患者必须已在产后时期(分娩后头4周内开始)内经历严重抑郁发作(通过DSM-IV轴I病症的结构化临床采访(SCID-I)所诊断)，在产后第14天至6个月进入PPIU且发作围产期重度抑郁症的病史不早于妊娠晚期且不迟于产后2个月，且在筛选访问时基线HAM-D-17评分≥20。患者同意遵守研究要求。在PPIU中在筛选访问时患者的血清妊娠测试必须为阴性。患者在筛选访问时的肝炎组(包括乙肝表面抗原[HBsAg]及抗丙肝病毒HCV])及人类免疫缺陷病毒[HIV]抗体均为阴性。另外，患者必须同意60小时的别孕烯醇酮输注(包括12小时剂量滴定及12小时渐减)，并且延迟其他抗抑郁剂或焦虑药物治疗及任何新的药物治疗方案的开始，直至完成60小时的输注及输注后的评估。若患者哺乳，则患者必须同意在活跃治疗期期间及完成渐减后48小时避免给婴儿喂食母乳。
排除标准
若其在招收前满足以下排除标准中的任一者，则患者将被排除在外：
1)代谢、肝、肾、血液、肺部、心血管、肠胃、肌骨胳、皮肤、泌尿生殖器或眼睛、耳或鼻及咽喉(EENT)病症的近期病史或活跃的临床显著表现。
2)在研究者看来，将限制患者完成或参与此临床研究的能力的急性或慢性病状。
3)已知对孕酮或别孕烯醇酮过敏。
4)根据研究者评估患有活跃精神病。
5)癫痫病史。
6)在筛选访问时或在筛选访问前的一年期间具有活跃的酗酒或药物成瘾(包括苯并二氮杂卓)的当前病史。
7)在30天内暴露于另一研究药物的治疗或研究装置。
8)在活跃治疗期期间将不允许开始苯并二氮杂卓、麻醉剂、抗生素、精神安定剂及其他抗焦虑药物的治疗。然而，将允许患者服用已在进入PPIU前至少14天开始且以稳定剂量服用的拟精神药物。
用于评定及评估的标准
别孕烯醇酮注射的安全性及耐受性将通过AE、临床实验室量度、体检、生命征象、心电图(ECG)及伴随药物的使用来评估。将使用C-SSRS监测自杀倾向。所有安全性评估均应根据PPIU护理标准进行，且将在整个研究中被周期性收集。所有安全性评估均在排定时间点±30分钟内完成。
除所概述的时程外，若发生SAE紧急情况，则在可能时应完成包括体检、生命征象及临床实验室测试(除妊娠测试外)的安全性评估。
安全性评估
安全性群体(SAF)被定义为开始输注别孕烯醇酮注射剂的所有患者。将通过类型、发生率、严重程度及因果关系分类AE。AE的分析将基于治疗引发的AE(TEAE)的概念。TEAE被定义为在开始别孕烯醇酮输注后发作的AE。将记录TEAE直至7天随访期结束(第11天)，且将记录SAE直至最后一次给药研究药物后30天(第34天)。使用Medical Dictionary forRegulatory Activities(MedDRATM)编码系统归纳TEAE的总发生率，并通过System OrganClass(SOC)及优选项目分类。也将归纳来自生命征象、临床实验室量度、ECG及伴随药物的使用的数据。根据患者列出来自哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)的数据。
适当时，归纳并监察安全性数据，以获得患者特征与血浆别孕烯醇酮浓度之间的可能关系。将如实施例1的安全性评估部分中所述进行安全性评估。
功效评估
功效群体将包括所有SAF患者，其完成了至少12小时的输注，且直至第1天12小时的时间点处具有功效评估。在活跃治疗期结束时(84小时，输注后24小时)总HAM-D-17评分(范围0-52)中自基线的变化将被用作功效的一级评估。另外，84小时(输注后24小时)的CGI-I评分(范围1-7)将被用于确定医师对症状改善的评怙。HAM-D-17评分自基线降低50％及CGI-I评分≤2将被视为功效的相关临床信号。
抑郁的汉密尔顿评级量表-17(HAM-D-17)
通过HAM-D-17定义的患者症状反应将在研究完成前在筛选时、第1天(在给药前及12小时)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注渐减结束后24小时，下文称为“输注后24小时”)执行。功效结果将评估为在活跃治疗期结束时(84小时)总HAM-D-17评分自基线的变化。
临床总体印象-改善量表(CGI-I)
临床总体印象量表为经证实的量度，常常用于临床试验中以允许临床医师将若干来源的信息整合成对患者病状的单一评级。CGI-改善(CGI-I)采用测量患者改善的7点Likert量表。研究者将患者的全部改善评级，无论其是否完全归因于药物治疗。反应选择包括：0＝未评估，1＝极其改善，2＝很改善，3＝最低限度地改善，4＝不改变，5＝最低限度地变差，6＝变差很多，及7＝极其变差。将在输注别孕烯醇酮注射剂期间评估CGI-I，其通过临床医师在研究完成前进行：第1天(12小时)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)。通过定义，相对于基线情况评估所有的CGI-I评估。功效结果将使用CGI-I评分在活跃治疗期结束时(84小时)时评估。
次要功效结果量度
次要功效评估包括评定通过HAM-D-17定义的患者症状反应及通过CGI-I评定患者治疗反应。所有次要功效评估均在排定时间点±30分钟内完成。
探索性功效结果量度
探索性功效结果的量度包括对围产期特定的患者评级的抑郁症状严重程度量表(EPDS)、生殖性情绪障碍VAS(RMD VAS)、两个独立的患者评级的抑郁症状严重程度量表(GAD-7及PHQ-9)及各HAM-D-17子类。所有探索性结果评估均在排定时间点±30分钟内完成。
爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)
EPDS为对围产期特定的患者评级的抑郁症状严重程度量表(Cox1987)。EPDS将在研究完成前，在筛选时、第1天(在给药前)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)执行。
生殖性情绪障碍视觉类比量表(RMD VAS)
在20年前在国家心理卫生研究所(NIMH)研发且测试了RMD VAS，且其已被广泛使用。VAS提供对无法直接测量的主观特征或看法的测量仪器。当对VAS项目作出反应时，反应者通过指示沿着两个端点间的连续线的位置，将其同意程度说明为语句。RMD VAS含有14个评估一系列对生殖性情绪障碍特定的症状(也即焦虑、失眠、情绪)的项目。
在评估时，患者通过在最佳描述其在该项目上感受的点拉伸垂直线穿过连续的100mm水平量表线。来对其当时的感觉进行评级。线的最左边指示最严重，且最右边指示最不严重，例如“最焦虑相对于最冷静”。个体将垂直线穿过标准化100mm水平线放置的位置允许在1-100mm量表上精确评估所对应的数据点。
RMD VAS将在研究完成前在筛选时、第1天(在给药前)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)执行。
广泛性焦虑7项量表(GAD-7)
GAD-7为患者评级的抑郁症状严重程度量表(Spitzer 2006)。通过分别将评分0、1、2及3分配至“一点也不”、“若干天”、“一半时间”及“几乎每日”的反应类别，计算GAD-7广泛性焦虑的评分。七个项目的GAD-7总评分在0至21范围内，其中0至4的评分＝最低程度焦虑，5至9＝轻度焦虑，10至14＝中度焦虑，且15至21＝严重焦虑。在此研究中，GAD-7将在研究完成前在筛选时、第1天(在给药前)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)执行。
患者健康调查表(PHQ-9)
PHQ-9为患者评级的抑郁症状严重程度量表。为了监测新诊断的患者或当前正在进行抑郁治疗的患者随时间推移的严重程度，患者可在基线及此后以规则时间间隔完成调查表。评分整体基于对特定问题的反应，如下：“一点也不”＝0；“若干天”＝1；“超过一半时间”＝2；且“几乎每日”＝3。抑郁严重程度基于如下对患者整体评分的解释：1至4＝最低程度抑郁，5至9＝轻度抑郁，10至14＝中度抑郁，15至19＝适当严重抑郁；以及20至27＝严重抑郁。在此试验中，PHQ-9将在研究完成前在筛选时、第1天(在给药前)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)执行。
斯坦福嗜睡量表(SSS)
斯坦福嗜睡量表为患者评级的量表，其被设计为快速评估患者警觉程度。嗜睡及警觉度按照1至7的量表评级，其中“1”的最低评分指示患者“感到有活力、精力旺盛、警觉或完全清醒”，且“7”的最高评分指示患者“不再反抗睡觉、很快开始睡眠；具有梦一般的思维”。超过7的评分指示患者睡着。SSS将在第1天(在给药前及在6小时及12小时)、第2天(在24小时及36小时)及第3天(在48小时及60小时)执行。
各HAM-D-17子类
与抑郁、内疚、自杀观念、失眠、社会相互作用、焦虑、身体症状及洞察力相关的各HAM-D-17子类包括整体HAM-D-17，且因此遵循针对次要功效终点HAM-D-17所概述的相同评估时间表。
药代动力学
将收集血浆，以在输注前、在输注开始后30分钟及1、2、3、4、6、12、24、36、40、44、48小时(恒定输注结束)、60小时(输注渐减结束)；以及72小时(在输注渐减结束后12小时)或当患者经历被认为与研究药物相关的SAE时分析别孕烯醇酮及代谢物含量。PK收集时间应尽可能严格地遵守。在输注开始后PK抽血的排定时间点对于在第一个小时期间(30分钟、1小时)收集的样品具有±2分钟的窗口，且对于在第一个小时后(以第2小时开始)收集的样品具有±10分钟的窗口，且在第2、3、4、6、12、24、36、40、44、48、60及72小时继续。另外，若遇到给药研究药物的问题，诸如不正确的输注速率、间断输注或其他给药偏差(其中PK水平的评估在了解患者状态中可为重要)，则会在计划收集时间外获得PK样品。
别孕烯醇酮及代谢物的血浆浓度将使用串联有质谱分析的高效液相色谱(HPLCMS/MS)测定。在可评估时，将计算以下PK参数：自时间零至72小时的浓度-时间曲线(AUC)下面积(AUC0-72)、自时间零至无限的AUC(AUCinf)、最大(峰值)血浆浓度(Cmax)、最大(峰值)血浆浓度的时间(Tmax)、在恒定速率输注期间血浆中的稳态药物浓度(Css)，及在给药时间间隔期间在稳态下血浆中的平均药物浓度(Cavg)。
自手臂抽出血浆样品，该手臂与用于药物给药的臂相对。将在研究PK手册中提供患者特定的用于取样的PK试剂盒，其包括关于收集及处理方法以及储存及运送条件的说明书。
若发生严重不良事件(SAE)，则也将快速收集血浆以确定别孕烯醇酮的含量。
探索性终点
将通过描述性统计数据，包括n、平均值、SD、中值、最小值及最大值、自基线的变化，来归纳来自其他抑郁、情绪障碍及嗜睡评级量表的评分。这些评级量表包括：与抑郁、内疚、自杀观念、失眠、社会相互作用、焦虑、身体症状及洞察力相关的EPDS、RMD VAS、GAD-7、PHQ-9、SSS及各HAM-D-17子类。
将评估以下其他功效结果量度：
·EPDS：对围产期特定的患者评级的抑郁症状严重程度量表。
·RMD VAS：14项患者评级的量表以评估一系列生殖性情绪障碍特定的症状(也即焦虑、失眠、情绪)。
·GAD-7：患者评级的抑郁症状严重程度量表。
·PHQ-9：患者评级的抑郁症状严重程度量表。
·SSS：患者评级的嗜睡量度(警觉性)
·与抑郁、内疚、自杀观念、失眠、社会相互作用、焦虑、身体症状及洞察力相关的各HAM-D-17子类。
EPDS、RMD VAS、GAD-7及PHQ-9将在研究完成前下列的时间执行：筛选时、第1天(在给药前)、第2天(24小时及36小时)、第3天(48小时及60小时)及第4天(84小时，输注后24小时)。SSS将在第1天(在给药前及在6小时及12小时)、第2天(在24小时及36小时)及第3天(在48小时及60小时)执行。各HAM-D-17子类包含总HAM-D-17，且因此遵循针对上述次要功效终点HAM-D-17所归纳的相同评估时间表。
其他评估
作为根据患者同意视情况进行的评估，将在输注前(定义为在给药前收集最后的母乳样品)及在别孕烯醇酮输注的开始后、在整个60小时输注及输注渐减期间收集母乳，以用于生物储存及PK分析目的。收集母乳且在活跃治疗期期间相关时期内(例如0-12小时、12-24小时及24-48小时内)汇集，包括渐减期(此也可包括48-52小时、52-56小时、56-60小时、60-72小时及72-84小时)。记录各收集期的第一次及最后抽取的时间。母乳会在各收集期内被汇集，并测量其总体积。由各汇集的收集物取得两个0.5mL等分试样，并分析PK。在研究PK手册中提供关于母乳PK取样、处理及运送的完整详细说明书。
为适合被招募到此试验中，若患者正在哺乳，则患者必须同意避免在活跃治疗期期间及已完成渐减后48小时内给婴儿哺乳。限制患者直至渐减后48小时才安全地恢复母乳哺育的保守限制是基于对会转移至乳汁的药物的PK模型，其中使用为了麻醉或有意识镇静而常用的静脉内药物治疗，并在一小组泌乳患者中评估(Nitsun2006)。在此研究中，在泌乳女性中，在单一剂量(作为一般麻醉剂的一部分给药)后24小时时期的期间在母乳中检测到的咪达唑仑、丙泊酚及芬太尼的量极小(估计哺乳婴儿的暴露小于三个药物治疗中每次的母体剂量的0.1％)。因此，出于当前试验的目的，应用于研究设计的48小时限制超出先前公开研究中评估的24小时时段。
母乳群体被定义为开始接受别孕烯醇酮注射剂且已获取至少一个母乳样品的所有患者。PK参数将通过描述性统计数据，包括n、平均值、SD、中值、最小值及最大值概述，且根据患者列出。
统计方法
出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在适用情况下，基线被定义为最接近输注别孕烯醇酮注射剂开始的最后一次给药前测量值。
此探索性研究的样品尺寸(n＝10)使用一种实用设计，从而能够合理检测临床上有意义的安全性或功效信号。
BMI＝体重指数；CGI-I＝临床总体印象改善；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评级量表；ECG＝心电图；EPDS＝爱丁堡产后抑郁量表；GAD-7＝广泛性焦虑7项量表；HAM-D-17＝汉密尔顿抑郁评级量表(17项)；PHQ-9＝患者健康调查表；PK＝药代动力学；RMD-VAS＝生殖性情绪障碍视觉类比量表；PPIU＝围产期精神病住院患者病房；SSS＝斯坦福嗜睡量表。
实施例3.评估别孕烯醇酮注射剂治疗抑郁症的功效、安全性及药代动力学的双盲、安慰剂对照的研究
主要目标：
·比较静脉内输注48小时的别孕烯醇酮注射剂及安慰剂对个体症状反应的影响，其通过17项汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D-17)所测量。
次要目标：
比较别孕烯醇酮注射剂及安慰剂对以下的影响：
·临床医师的评定，其通过临床总体印象改善量表(CGI-I)所测量；
·镇静，使用斯坦福嗜睡量表(SSS)；
·安全性及耐受性，使用不良事件报导、生命征象测量、实验室数据、ECG参数及使用哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)的自杀观念评估；
·抑郁症状严重程度、生殖性情绪障碍及嗜睡，其通过以下临床医师及个体评级的结果量度所测量：爱丁堡产后抑郁量表(EPDS)、生殖性情绪障碍视觉类比量表(RMDVAS)、广泛性焦虑7项量表(GAD-7)、患者健康调查表(PHQ-9)及评定各HAM-D-17子类别。
药代动力学目标：
·评估别孕烯醇酮、别孕烯醇酮的代谢物及Captisol的药代动力学(PK)曲线，以及在可能时，评估母乳中别孕烯醇酮的浓度。
研究设计及方法：
此为别孕烯醇酮注射剂在经诊断患有严重产后抑郁(PPD)的成年女性受试者中的功效、安全性及药代动力学的双盲、安慰剂对照的研究。受试者在研究治疗期期间必须一直作为住院患者，持续60小时或2.5天。筛选期评估可基于住院患者或门诊患者进行。基于门诊患者，进行随访期评估。
筛选期：筛选期以签署知情同意书(ICF)开始。通过应用纳入/排除标准来确定合格性。PPD的诊断必须通过DSM-V轴I病症的结构化临床采访(SCID-I)来进行。
治疗期：一旦个体证实为适合于研究，则其将以1:1的基础随机分配至两个处理组之一：一组将接受别孕烯醇酮且一组将接受安慰剂。输注将为连续静脉内输注进行双盲研究的药物，其中在48小时输注期间，每24小时悬挂一次新袋子及管线。输注速率将增加，其中受试者获得25mcg/kg/hr(0-2小时)，接着45mcg/kg/hr(2-4小时)，接着90mcg/kg/hr(4-48小时)。个体可在+60小时的评估完成之后(研究药物输注完成后12小时)回家。若其临床情况不允许出院，则将在其持续管理中采用正常护理标准。
在筛选与+60小时的评估完成之间不允许开始服用苯并二氮杂卓、麻醉剂、抗生素、精神安定剂及其他抗焦虑药物。对于在筛选前必须已开始被给药至少14天的拟精神药物，其必须仍然以稳定剂量进行，直至完成+60小时的评估。若在+60小时评估时无治疗反应(HAM-D17评分保持超过十)，则可在出院前优化用抗抑郁药物治疗进行的治疗，且受试者可仍然在病房中，或如临床上所指示，在门诊诊所随访。
功效及安全性评估将在研究期间周期性地进行，且根据事件时程中的概述，将收集血液样品用于分析别孕烯醇酮、代谢物及Captisol浓度。将收集血液样品，且在治疗期期间60小时时期内预先指定的时间获得结果量度。
随访期：在开始研究药物输注之后的一周及一个月和两个月(+7d±1天、30d±3天及60d±3天)进行跟踪访问。
受试者数目：
持续募集直至22名受试者已被随机化或20名可评估受试者已完成研究，无论哪个先发生。
纳入标准：
对于适合于试验的受试者，必须满足以下纳入标准：
1.受试者在任何研究特定的程序进行前已签署ICF。
2.受试者为年龄在18至45岁之间的能走动、居住在社区、说英语的女性。
3.受试者身体健康且根据体检、12导联ECG或临床实验室测试无临床上显著发现。
4.受试者同意遵守研究要求。
5.受试者在筛选时必须已停止哺乳；或若在筛选时仍然哺乳，则患者必须已完全且永久地给其婴儿断奶；或若在筛选时仍然主动哺乳，则患者必须同意在获得研究药物前停止给其婴儿喂奶。为避免疑义，正在哺乳且不同意在筛选时永久地给其婴儿断奶的受试者无资格进行该研究。
6.受试者的血清妊娠测试必须为阴性。
7.患者的严重抑郁发作的开始必须不早于妊娠晚期且不迟于分娩后前4周，其通过DSM-IV轴I病症的结构化临床采访(SCID-I)诊断。
8.受试者在筛选时基线HAM-D-17评分≥26。
9.受试者为产后≤六个月。
10.受试者愿意延迟开始其他抗抑郁剂或焦虑药物治疗及任何新的药物治疗方案，直至已完成研究药物输注及+84小时的评估。
受试者在筛选时不具有可侦测的乙肝表面抗原[HBsAg]、抗丙肝病毒[HCV]及人类免疫缺陷病毒[HIV]抗体。
排除标准：
若受试者满足以下排除标准任一者，则将其排除在外：
1.代谢、肝、肾、血液、肺部、心血管、肠胃、肌骨胳、皮肤、泌尿生殖器或眼睛、耳或鼻及咽喉病症的近期病史或活跃临床显着表现，或在研究者看来将限制患者完成或参与此临床研究的能力的任何其他急性或慢性病状。
2.已知对孕酮或别孕烯醇酮过敏。
3.由研究者评估的活跃精神病。
4.癫痫病史。
5.在筛选前12个月中活跃的酗酒或药物成瘾(包括苯并二氮杂卓)病史。
6.在30天内暴露于另一研究药物或装置。
在筛选前14天内已开始给药且不以稳定剂量服用的拟精神药物。
研究产品、剂量及给药模式：
别孕烯醇酮注射剂IV给药：别孕烯醇酮注射剂为无菌透明的无色5mg/mL的别孕烯醇酮(别孕烯醇酮)及250mg/mLβdex磺基丁基-醚钠National Formulary(NF)溶液，其供应于单次使用的用于IV给药的20mL小瓶中。如所供应，高渗透压的别孕烯醇酮注射剂需要用注射用无菌水(SWFI)进一步稀释，以使其等张以用于IV输注。别孕烯醇酮注射剂的具体输注剂量将基于各受试者的体重计算且根据随机化时程给药。每12小时更换一次输注袋。关于知情药师制备研究药物输注液的细节将包括于Pharmacy Manual中。
参考疗法、剂量及给药模式：
将制备相同的安慰剂静脉内输注液，根据随机化时程进行静脉内给药。
随机化及停止规则：
受试者将被随机分为A或B组(如下文表5所示)；受试者及病房工作人员及临床医师将对治疗分配不知情。只有根据随机化时程制备输注袋的药剂师知情。在特定给药期内(0-12小时、12-24小时等)所有受试者的输注速率相同。
若任何受试者在正常唤醒小时期间进行的两次或两次以上连续评估的SSS评分为七，则对于剩余研究，将输注速率减少至下一最低输注剂量(或若该情况发生在25mcg/kg/hr剂量，则中断研究)。
表5.处理组
评定标准：
主要终点
主要终点将为汉密尔顿抑郁评级量表-17(HAM-D-17)。通过HAM-D-17定义的受试者症状反应将在盲法研究药物的输注前、在此期间及在此之后执行。功效结果将评定为，在治疗期结束时(+482小时)，总HAM-D-17评分自基线的变化，比较两个处理组以评估别孕烯醇酮与安慰剂之间的差异。
次要终点
关键次要终点将为临床总体印象改善量表(CGI-I)：通过CGI-I定义的受试者治疗反应的临床评定将通过临床医师在盲法研究药物输注前、在此期间及在此之后执行。CGI-I的改变将被评定为比较两个处理组以评估别孕烯醇酮与安慰剂之间的差异。
关键安全性终点将为使用斯坦福嗜睡量表评估镇静。这在盲法研究药物输注前、在此期间及在此之后进行周期性的评估。评分随时间的变化将以图形方式表示，且将测量自基线的变化。
别孕烯醇酮注射剂的安全性及耐受性将通过归纳以下参数来评估：AE的频率、严重程度及严重性；临床实验室量度、生命征象及ECG中自基线的平均变化；以及伴随药物的使用。将使用哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)监测自杀倾向。
在该研究期间将收集并分析以下结果量度：EPDS，围产期特定的受试者评级的抑郁症状严重程度量表；RMD VAS，14项受试者评级的量表，以评估生殖性情绪障碍特定的一系列症状(也即焦虑、失眠、情绪)；GAD-7，受试者评级的抑郁症状严重程度量表；PHQ-9，受试者评级的抑郁症状严重程度量表；与抑郁、内疚、自杀观念、失眠、社会相互作用、焦虑、身体症状及洞察力相关的各HAM-D-17子类别。
将收集血浆以分析别孕烯醇酮、别孕烯醇酮代谢物及Captisol的浓度。由血浆浓度获得以下PK参数(可评估的情况下)：时间零至48小时的浓度时间曲线下面积(AUC)(AUC0-48)、时间零至无限的AUC(AUCinf)、最大(峰值)血浆浓度(Cmax)、最大(峰值)血浆浓度的时间(Tmax)、在恒定速率输注期间血浆中的稳态药物浓度(Css)及在给药时间间隔期间在稳态下血浆中的平均药物浓度(Cavg)。
若受试者同意，则可收集母乳作为视情况进行的评估。将分析样品的别孕烯醇酮浓度。
统计学方法：
出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在适用情况下，基线被定义为最接近盲法研究药物输注开始的最后一次给药前测量值。
样品尺寸计算
假设0.1的α水平的双边测试，关于HAM-D总评分自基线变化的主要结果变量，每组10个可评估患者的样品尺寸将提供80％的检验力来检测别孕烯醇酮与安慰剂组之间1.2的效应量。假设标准偏差为10点，1.2的效应量对应于48小时HAM-D总评分自基线的变化了12点的安慰剂调整差异。通过包括两个治疗组及使用1:1随机化比率，需要总共20个可评估患者。假设10％的不可评定率，将随机化约223个患者。
功效分析
功效群体将包括完成了至少12小时输注且至第1天12小时时间点具有功效评定的所有受试者。相对于组B对组A进行所有分析。在+48小时总HAM-D-17评分自基线的变化(范围0-52)将被用作功效的主要评估。比较这些组自基线至+12h、+24h、+36h、+60h、+84h、+7d、+30d及+60d的变化，进行HAM-D-17评分的其他分析。
CGI-I评分将用于确定症状改善的医师评估，且将以与主要终点相同的方式作为次要终点分析。
将通过描述性统计数据，包括n、平均值、SD、中值、最小值及最大值，归纳来自其他抑郁及情绪障碍评级量表的评分，其为自基线的变化。这些评级量表包括：EPDS、RMD VAS、GAD-7、PHQ-9及与抑郁、内疚、自杀观念、失眠、社会相互作用、焦虑、身体症状及洞察力相关的各HAM-D-17子类。
安全性分析
安全性群体(SAF)被定义为开始研究药物输注的所有受试者。将使用SSS、不良事件、生命征象、ECG、临床实验室测试、C-SSRS及伴随药物的数据评估安全性。将通过个体列出安全性数据且通过治疗组归纳。另外，以与主要终点相同的方式，比较治疗组，以进行SSS数据的分析。
适当时，针对受试者特征与血浆别孕烯醇酮浓度之间的可能关系检验安全性数据。
表6：事件时时间表
BMI＝体重指数；CGI-I＝临床总体印象改善；C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评级量表；ECG＝心电图；EPDS＝爱丁堡产后抑郁量表；GAD-7＝广泛性焦虑7项量表；HAM-D-17＝汉密尔顿抑郁评级量表(17项)；PHQ-9＝受试者健康调查表；PK＝药代动力学；RMD-VAS＝生殖性情绪障碍视觉类比量表；PPIU＝围产期精神病住院患者病房；SSS＝斯坦福嗜睡量表。
a安全性实验室测试将包括全血球计数、肾功能测试、肝功能测试及甲状腺刺激激素。收集的其他实验室数据将包括孕酮、雌激素及催产素。尿测试将为尿分析。所有临床实验室评估均在排定时间点±30分钟内完成。
b在筛选时将评估所选滥用药物的尿评估及血清酒精筛查。
c将获取颊部拭子/血液样品以用于基因分析。
d生命征象包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率及血压(仰卧及站立)。除非受试者每天在23.00h与06.00h之间的时间睡着，否则将在所有指定时间点(±30分钟)获得完整一组生命征象。
e12导联ECG将在指定时间(第4天排定时间点±30分钟内)进行且记录标准时间间隔，以及任何异常。
f将在给药前第1天早晨完成“基线”C-SSRS表格。“自最后一次访问”的C-SSRS表格将在所有随后排定时间点完成。
g将根据事件时程中的时间点执行HAM-D-17。HAM-D17评估将在排定时间点±30分钟内、但在D1H0开始给药前完成。
hCGI-I将根据事件时程中的时间点执行。CGI-I评估将在排定时间点±30分钟内完成。
i除非受试者每天在23.00h与06.00h之间的时间睡着，否则从D1H0至D3H12，每两小时执行一次SSS。所有这些SSS评估均在排定时间点±15分钟内完成。
j调查表(EPDS、RMD VAS、GAD-7、PHQ-9)将根据事件时程中的时间点执行。所有评估均在排定时间点±30分钟内完成。
k将在输注前及开始输注之后+0.5、1、2、2.5、3、4、4.5、5、6、8、12、18、24、30、36、42、48、50、52、54、56、58及60小时收集用于PK分析的血液样品。在输注开始之后用于PK抽血的排定时间点对于在头六个小时期间(至D1H6)收集的样品具有±2分钟的窗口，且对于此后收集的样品具有±10分钟的窗口。样品将根据PK手册处理，并分析别孕烯醇酮、别孕烯醇酮代谢物及Captisol的浓度。
l作为根据患者同意视情况进行的评估，将在输注前收集母乳且在以下相关时间段内收集及汇集：在开始输注之后0-12小时、12-24小时、24-36小时、36-48小时及48-60小时。将记录各收集期的第一次及最后一次抽取的时间。母乳将在各收集期内汇集且将测量其总体积。由各汇集的收集物获得两个0.5mL等分试样且分析PK。在研究PK手册中提供关于母乳PK取样、处理及运送的完整详细说明书。
结果
两名受试者被招收且同意进入研究，其符合所有纳入及排除标准。招收受泌乳(lactation)排除、合并症、使用其他拟精神药物的限制。
观测两名受试者的治疗反应。观测HAM-D、EPDS、CGI(如上文所定义)的变化。图5显示两名受试者：患者01-001及患者01-002的HAM-D-17。图6显示患者01-001及患者01-002的EPDS。图7显示患者01-001及患者01-002的CGI-I。
第一名受试者在渐减阶段期间未报导症状恶化。第二名受试者报导在渐减期间轻度焦虑的主观回归(最后一天结束时)。
结果
患有严重产后抑郁(PPD)的四名女性在静脉内给药别孕烯醇酮之后24小时内，有四名的抑郁被改善。在别孕烯醇酮治疗期期间，所有四名患者迅速实现缓解，其通过汉密尔顿抑郁评级量表(HAM-D)所测量。患者在基线具有26.5的平均HAM-D评分且至治疗期结束，平均HAM-D评分改善至1.8。超过24.0的HAM-D等级被视为严重，且低于7.0的评分被视为无症状。所有四名患者均证实具有恒定改善，其通过临床总体印象改善(CGI-I)量表所测量。在所有治疗的患者中，别孕烯醇酮在进行疗法时或在30天随访期期间耐受良好。
意外地，不同于通常历时数周无效(例如在服用抗抑郁药之后至少1至3周，且需要长达6至8周以实现抑郁症状的改善)的某些抑郁治疗，例如抗抑郁药物，诸如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，别孕烯醇酮在治疗一天内(例如治疗后24小时内、治疗后12小时内、治疗后约12小时)改善了四名患者的症状。
此外，用别孕烯醇酮治疗后，维持了该响应(例如症状减轻)。
如HAM-D测量，在基线所有招收的患者均患有严重抑郁，且作为住院患者进行治疗。所有四名患者对先前抗抑郁疗法的反应均不足。
实施例4.评估别孕烯醇酮注射剂治疗患有特发性震颤的受试者的安全性、耐受性、药代动力学及功效的双盲、安慰剂对照、双交叉的概念验证研究
主要目标：
·评估当给药至患有特发性震颤的受试者时，别孕烯醇酮注射剂的安全性及耐受性。
次要目标：
·评估别孕烯醇酮注射剂对受试者反应的作用，其通过加速计(震颤幅度的传感器测量)所测量，
·评估别孕烯醇酮注射剂对受试者反应的作用，其总体通过特发性震颤评级量表(TETRAS)测量，且更时常通过效能分量表(项目4、6、7及8)通过临床医师评估。
·评估别孕烯醇酮注射剂对嗜睡的作用，其通过斯坦福嗜睡量表(SSS)所测量，
·评估接受别孕烯醇酮注射剂的受试者中别孕烯醇酮的药代动力学(PK)曲线，
研究设计的概述
此试验的阶段一为双盲、安慰剂对照的概念验证研究，其被设计以评估别孕烯醇酮注射剂在上肢患有特发性震颤的男性或女性受试者中的安全性、耐受性、PK及功效。各受试者的参与长达72天，包括长达28天筛选期(筛选访问为此28天窗口的1天)、具有12小时随访期的12小时治疗期1、7天(+3天)清除期、具有12小时随访期的12小时治疗期2、7天随访期/研究访问结束(第18天+/-1天)。
筛选期：筛选期在第-28天至第-1天的筛选期窗口期间任何1个日历日开始，且以筛选访问时签署ICF开始。受试者在筛选访问时将进行基本筛选程序以确定合格性，包括完成TETRAS效能分量表以确定上肢震颤严重程度。对于效能分量表的上肢震颤评估中的至少一个操作(朝前水平伸出姿势、侧“翼击打”姿势或手指-鼻-手指测试)，受试者评分必须≥2。
对于住院受试者病房，筛选期的结束即为治疗期1的开始。
具有12小时随访期的治疗期1：治疗期1在第1天开始且在第2天结束。受试者可在前一天下午/晚上(登记/第-1天访问)或在第1天早晨(在开始给药前的时间足够完成所有给药前研究程序)进入住院受试者病房。在给药的早晨(第1天)开始，受试者将随机接受12小时别孕烯醇酮IV输注(剂量以3个剂量水平滴定升高至约90μg/kg/hr(例如，剂量每4小时滴定升高：0-4小时29μg/kg/hr；5-8小时58μg/kg/hr；9-12小时86μg/kg/hr))或12小时安慰剂IV输注。自登记/第-1天或第1天至第2天的12小时随访期结束，受试者将进入住院受试者病房且被限制于住院受试者病房内。
在此24小时时期期间，将进行安全性评估及实验室评估，将收集PK及血液样品，且将在预先指定的时间获得结果量度(表1)。
清除期：受试者将出院回家达完整7个日历日(+3天；第2天至第9天[+3天])，以完成清除期，接着返回至诊所，进行登记/第9天访问或第10天访问。
具有12小时随访期的治疗期2：治疗期2在第10天开始且在第11天结束。受试者可在给药日前的下午/晚上(登记/第9天访问)或在第10天早晨(在开始给药前的时间足够完成所有给药前研究程序)进入住院受试者病房。在给药早晨(第10天)开始，受试者将接受12小时别孕烯醇酮IV输注(剂量以3个剂量水平滴定升至约90μg/kg/hr(例如，剂量每4小时滴定升高：0-4小时29μg/kg/hr；5-8小时58μg/kg/hr；9-12小时86μg/kg/hr))或12小时安慰剂IV输注。受试者将接受其在治疗期1期间未接受的研究药物(别孕烯醇酮或安慰剂)。受试者将进入住院受试者病房且自登记至第11天12小时随访期结束被限制于病房内。
在此24小时时期期间，将进行安全性评估及实验室评估，将收集PK及血液样品，且将在预先指定的时间获得结果量度(表7)。
7天随访期/阶段一研究结束访问：完成治疗期2(第18天±1天)后的7天(±1天)，或在受试者过早退出该研究的情况下，受试者将返回至诊所进行7天随访期访问，以进行最终安全性评估(表6)。
阶段二：此为开放标签的研究，被设计以评估别孕烯醇酮注射剂在上肢患有特发性震颤的男性及女性受试者中的安全性、耐受性、PK及有效性，其剂量高于阶段一中的剂量。将邀请阶段一招募的受试者参与阶段二。各受试者参与阶段二的时间将为约九天。
阶段二治疗期：在针对阶段二的筛选过程期间，受试者将被证实其合格性。其将在10小时的静脉内(IV)输注别孕烯醇酮开始前一天晚上或第1天早晨(在开始给药前的时间足够完成所有研究程序)在病房登记，对于该输注，其在一小时(90mcg/kg/hr)及二小时(120mcg/kg/hr)之后剂量滴定升至达到150mcg/kg/hr的维持输注速率。受试者将进入住院受试者病房且自第1天登记至24小时评估完成期间被限制于病房内。
在24小时治疗期期间，将进行安全性及活性评估且将收集血液及尿液样品以用于分析别孕烯醇酮、及别孕烯醇酮代谢物。
第7天随访期/阶段二研究访问的结束：完成阶段二治疗期后的六天(第7天±1天)，或在受试者过早退出该研究的情况下，受试者将返回至诊所，针对安全性评估及结果量度进行跟踪访问(参见评估时间表)。
受试者
在2个研究中心招收24名受试者以实现阶段一具有至少16名可评估受试者。可评估安全性的受试者被定义为在治疗期1期间开始IV输注的受试者。可评估功效的受试者被定义为在治疗期1期间完成IV输注的受试者。将邀请完成阶段一的受试者返回阶段二，不预先指定最小或最大的受试者数目。
纳入标准
在筛选访问时年龄在35岁与75岁之间(包括35岁与75岁)、经诊断患有特发性震颤，在至少1个上肢中症状明显、已签署ICF且满足以下主要纳入标准的讲英语的成年男性或女性受试者符合招收条件：“上肢震颤测试”中的至少一个操作(朝前水平伸出姿势、侧“翼击打”姿势或手指-鼻-手指测试)的TETRAS效能分量表评分≥2(项目4)；在筛选访问前震颤存在至少2年；中断药物治疗或在筛选访问前至少28天针对其震颤已使用稳定剂量的药物治疗(根据方案禁止的药物治疗除外)；愿意在2个时段(各12小时)进行安慰剂与别孕烯醇酮的IV给药，且在直到完成7天随访期访问的期间内愿意清除禁止的药物及任何新药物治疗方案或延迟其开始。
将要求愿意回到阶段二的受试者在给药前28天停止服用禁止的药物，且在给药前至少28天针对其震颤已进行稳定剂量的允许药物治疗。其必须同意延迟任何禁止的药物的开始且不改变其用于治疗震颤的治疗方案直至最终研究访问之后。具体地，受试者在进行任何研究特定的程序前已签署ICF。受试者中断药物治疗，或在阶段二中别孕烯醇酮输注的开始前至少28天正在针对其震颤进行稳定剂量的药物治疗，或必须在开始别孕烯醇酮输注前至少28天已中断禁止的药物。受试者愿意在登记至住院受试者病房前至少48小时及在整个停留期间戒酒及咖啡因。受试者健康状况良好，且在签署ICF之后但在阶段二中接受IV输注前，根据体检、12导联ECG及临床实验室测试(临床化学、肝功能测试[LFT]、血液学、尿药物筛查及尿分析)无临床上显著发现。受试者同意遵守研究要求。所有未绝经女性受试者在阶段二中接受别孕烯醇酮前的血清妊娠测试必须为阴性，且同意在该研究期间至最后输注之后30天使用有效避孕方式。受试者愿意清除禁止的药物治疗及任何新药物治疗方案，或延迟其开始，直至阶段二研究结束访问完成。自阶段一完成后，受试者可未出现代谢、肝、肾、血液、肺部、心血管、肠胃、肌骨胳、皮肤、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神或神经(包括癫痫，但特发性震颤除外)病症的活跃临床显著(在研究者看来)表现。受试者自完成阶段一后，具有活跃的酗酒或药物成瘾(包括苯并二氮杂卓)的当前病史。受试者在30天内已暴露于另一研究性药物治疗或装置。
排除标准
若受试者在招收前满足以下排除标准任一者，则其将排除在外：受试者具有代谢、肝、肾、血液、肺部、心血管、肠胃、肌骨胳、皮肤、泌尿生殖器、眼睛、耳、鼻或咽喉、精神；或神经(除特发性震颤外)病症的近期病史或活跃的临床显著(在研究者看来)表现。受试者患有在研究者看来将限制其完成或参与此临床研究的能力的急性或慢性病状。已知受试者对孕酮、别孕烯醇酮或过敏。受试者具有癫痫病史。受试者在筛选访问时或在筛选访问前一年期间具有活跃的酗酒或药物成瘾(包括苯并二氮杂卓)的当前病史。受试者在30天内已暴露于另一研究性药物治疗或装置。
表7.
材料与方法
别孕烯醇酮注射剂
药房将负责制备别孕烯醇酮注射剂以用于受试者给药。别孕烯醇酮注射剂不会未经稀释即给药至受试者。高渗透压的别孕烯醇酮注射剂的各单次使用小瓶将需要用适当体积的注射用无菌水稀释，以使其等张。制备的混合物将被递送至患者区域且在室温下给药。所制备的混合物自混合时间起将具有24小时的室温(20至25℃)存放期。
安慰剂
药房将负责制备安慰剂以用于受试者给药。此研究中市售无菌标准生理盐水(0.9％NaCl溶液)将被用作参考产品。
给药途径、剂量、给药方案及治疗期
在阶段一中，别孕烯醇酮注射剂或匹配的安慰剂将根据表7中所示的给药方案通过IV输注给药。别孕烯醇酮的全部给药将在1个治疗期中进行12小时。安慰剂的全部给药将在1个治疗期中进行12小时。
在阶段二中，将存在一个包含10小时别孕烯醇酮输注的治疗期(90mcg/kg/hr一小时、120mcg/kg/hr一小时及150mcg/kg/hr八小时)。
给药理论说明
选择在此试验阶段一中研究的别孕烯醇酮的输注速率以实现150nM的最大平均暴露。因为怀孕女性对此水平耐受且无明显AE(Luisi 2000)，所以选择150nM作为此研究的目标暴露，且50nM作为起始剂量。已在临床中在6名受试者中实现此暴露水平，该受试者在针对SRSE紧急使用的IND下用被连续输注别孕烯醇酮治疗，未报导药物相关的SAE。也在若干用静脉内别孕烯醇酮进行的其他研究中实现类似Cmax(Timby 2011b)，耐受性极佳。
选择受试者内部剂量递增设计，以允许治疗效果相对于不良事件(特别是镇静)递增，因为随着开发的继续进行，这将是非常重要的。当前试验中暴露的选择是基于适合于ET受试者群体中预期益处风险的谨慎方法。此试验中的起始剂量(29μg/kg/hr)为在大鼠及狗中观测到的NOAEL的约7至16分之一，不过这在人类研究中非首次。三个剂量水平(每四小时增加一次)将用于此试验(29μg/kg/hr、58μg/kg/hr和86μg/kg/hr)中以实现150nM的目标血浆水平。整体上此试验中别孕烯醇酮的暴露将基本上小于在紧急使用的IND下治疗并被包括在SRSE试验中的受试者的暴露。
受试者将住院且不断监测安全性；且若出现任何严重耐受性问题，输注将终止。将定期执行斯坦福嗜睡量表以监测镇静，并允许基于耐受性调整剂量，其中针对此及其他不良事件正式中断剂量且减弱所执行的方案。
此研究中的起始剂量已用于治疗11名患有TBI的受试者，未报导SAE。在临床中，已在针对SRSE紧急使用的IND下用连续输注别孕烯醇酮治疗的受试者中实现了最大暴露水平，未报导药物相关SAE。也在若干用静脉内别孕烯醇酮进行的其他研究(Timby 2011b)中实现类似Cmax，耐受性良好。
在试验阶段一结束时，特发性震颤的活跃量度(加速计及TETRAS评分)及镇静评分在别孕烯醇酮与安慰剂组之间无明显差异。报导10个不良事件，如下：静脉炎、嗜睡、异常的梦、背部疼痛、鼻充血、头痛、疲乏及恶心各一例，及眩晕二例。已向六名患有SRSE的受试者给药150mcg/kg/hr维持剂量，无任何药物相关的严重不良事件。考虑到86mcg/kg/hr的维持剂量在此研究阶段一中的耐受性良好，计划在阶段二中增加维持剂量至150mcg/kg/hr，以寻求更高耐受剂量且确定是否对特发性震颤的活跃量度存在作用。为去除给药此更高维持剂量的风险，将剂量短暂升高至90mcg/kg/hr及120mcg/kg/hr，且将邀请参与阶段一的相同受试者参与阶段二，因为其均已在阶段一中耐受86mcg/kg/hr剂量。
对剂量进行四舍五入，以符合别孕烯醇酮其他研究中的更新给药方案，因此86mcg/kg/hr变成90mcg/kg/hr。舍入的目的为更容易地按重量计算剂量。药代动力学模型化预测此将引起别孕烯醇酮的平均血浆浓度增加不足5％。
别孕烯醇酮注射剂的临床供应将以2种类型试剂盒提供至部位：含有多个别孕烯醇酮注射剂小瓶的架子包装，及含有IV给药袋、溶液组及IV袋标签的辅助供应试剂盒。
别孕烯醇酮注射剂为无防腐剂、无菌、透明、无色的5mg/mL别孕稀醇酮(别孕稀醇酮)及250mg/mLβdex磺基丁基-醚钠NF溶液，用于IV注射。用于制剂中的所有无活性赋形剂均为药典级别且符合当前USP标准。在当前良好制造操作条件下，将产品无菌处理、无菌过滤并填充至20mL具有West涂布塞子容器闭合系统的1型注射用玻璃瓶中。别孕烯醇酮注射剂旨在作为单次使用小瓶使用。适当数目(以支持该研究的给药持续时间)的单次使用小瓶被包装成小瓶试剂盒且递送至部位。别孕烯醇酮注射剂小瓶试剂盒应储存在冷藏条件(2至8℃)下。
安慰剂对照、无菌标准生理盐水(0.9％NaCl溶液)将供应于制造商原始的150mL预填袋中。
将静脉内给药袋(150mL体积)、溶液组及IV袋标签包装且以辅助供应试剂盒的形式提供至部位。辅助供应试剂盒应储存在控制室温(20至25℃)下。
所有研究药物标签将含有满足适用法规要求，且保证受试者及研究工作人员(排除知情药剂师)在阶段一期间对治疗保持不知情。
评价标准
安全性评估(阶段一及二)
·不良事件(AE)、生命征象、临床实验室量度、体检、心电图(ECG)及伴随药物的使用；
·哥伦比亚自杀严重度评级量表(C-SSRS)；
·斯坦福嗜睡量表(SSS)。
功效评估(阶段一及二)
·使用加速计的震颤幅度的传感器测量
·TETRAS效能分量表
探索性评估(阶段二)
·EEG
药代动力学(PK)评估
在阶段一中治疗期1与治疗期2期间各剂量水平期间的以下时间点收集血浆以分析别孕烯醇酮水平：以第一剂量水平输注前(输注开始2小时内任何时间)；在开始输注之后30及45分钟(±2分钟)及1、1.5、2、4小时(±10分钟；快要在改变输注速率时之前)、6小时(剂量水平2之前2小时)、8小时(快要改变输注速率时)、10小时(剂量水平3之前2小时)、12小时(输注结束)、12.5小时(在输注结束之后30分钟)、12.75小时(在输注结束之后45分钟)、13小时(在输注结束之后1小时)、13.5小时(在结束输注之后90分钟)、14小时(在结束输注之后2小时)、16小时(在结束输注之后4小时)及24小时(12小时随访期结束)。另外，可分析样品的别孕烯醇酮代谢物及浓度。
在阶段二中，在以下时间点收集血浆以分析别孕烯醇酮含量：输注前(在输注开始2小时内的任何时间)；在开始输注之后30、60分钟(快要改变输注速率时)、90及120分钟(快要改变输注速率时)(±2分钟)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小时(快要中断输注时)及10.5小时(在结束输注之后30分钟)、10.75小时(在结束输注之后45分钟)、11小时(在结束输注之后60分钟)、11.5小时(在结束输注之后90分钟)、12小时(在结束输注之后120分钟)、14小时(在结束输注之后4小时)、16小时(在结束输注之后6小时)及24小时(在结束输注之后22小时)。另外，可分析样品的别孕烯醇酮代谢物及浓度。
在阶段二中，将收集在以下时间段期间排泄的所有尿，在收集期内汇集，测量体积且在丢弃尿前获取20ml样品。所有受试者应在输注开始30分钟内排空其膀胱；此尿可丢弃。收集期为：0-2小时；2-6小时；6-10小时；10-24小时。
主要终点
安全性
别孕烯醇酮的安全性及耐受性将通过AE、生命征象、临床实验室量度、体检、ECG及伴随药物的使用来评估。安全性也将通过C-SSRS评估(自杀观念和/或自杀行为的治疗出现)。
安全性分析
安全性群体(SAF)定义为在阶段一进入住院患者病房的所有受试者，其满足所有合格性标准、签署知情同意书且在治疗期1中开始输注别孕烯醇酮或安慰剂。将根据类型、发生率、严重程度及因果关系对不良事件分类。使用Medical Dictionary for RegulatoryActivities(MedDRA)编码系统归纳AE的总发生率且通过System Organ Class(SOC)及优选项目分类。也将归纳生命征象、临床实验室测量、ECG、体检、简单神经检查及伴随药物使用的数据。
在基线及通过在活跃治疗时期期间访问，由C-SSRS收集的自杀倾向数据将针对所有受试者列出。C-SSRS清单将包括C-SSRS的自杀观念及自杀行为的行为类型和/或类别。
适当时，将归纳安全性数据且针对受试者特征与血浆别孕烯醇酮浓度之间的可能关系进行检验。
次要终点
安全性
将使用斯坦福嗜睡量表以评估镇静。邦德-郎德情绪评级量表(Bond-Lader MoodRating Scale)及药物作用调查表将用于评估药物作用的情绪及感觉。
安全性分析
斯坦福嗜睡量表(SSS)：来自SSS的评分(实际值及自基线的变化)将通过描述性统计数据归纳且相对于经由次要功效评估证实的效果定量。
功效
·震颤自基线(给药前)的最大变化，其通过加速计所测量
·上肢震颤自基线的变化，通过TETRAS效能分量表的项目4、6、7及8测量
功效分析(阶段一)
功效群体(EFF)定义为在治疗期1及2中完成至少12小时输注且经由12小时访问具有功效评估的所有SAF受试者。将通过加速计所测量的震颤自基线(给药前)的最大减少、及通过TETRAS效能分量表中自基线的最大变化来评估功效。将使用用于交叉设计的混合作用变量分析模型来分析终点，其中固定效应为序列、时段及治疗，而随机效应包括序列内的受试者。由于可能的残留物，将基线量度(基线至各时段开始)作为协变量。
将评估加速计测量及TETRAS数据，并通过在各评定时间点的治疗进行分析。
功效分析(阶段二)
阶段二功效群体(EFF2)被定义为完成开放标签的10小时别孕烯醇酮输注且经由24小时访问具有功效评估的所有受试者。将通过加速计所测量的震颤自基线(给药前)的最大减少、及通过TETRAS效能分量表中自基线的最大变化来评估功效。将在各评定时间点评估及归纳加速计测量及TETRAS数据。
药代动力学
在各评估时间点的别孕烯醇酮血浆及尿(阶段二中)浓度。
药代动力学分析
阶段一的PK群体将由在治疗期1或治疗期2中完成至少12小时别孕烯醇酮IV输注且具有足够血浆浓度以用于PK评估的所有SAF受试者组成。阶段二PK群体将由完成了10小时别孕烯醇酮IV输注且具有足够血浆浓度以用于PK评估的所有受试者组成。将用描述性统计数据归纳(当可评估时)以下PK参数：包括自时间0至12小时的浓度-时间曲线(AUC)下面积(AUC0-12)、自时间0至无限的AUC(AUCinf)、药物最大(峰值)血浆浓度(Cmax)、达到药物最大(峰值)血浆浓度的时间(Tmax)、在恒定速率输注期间血浆中的稳态药物浓度(Css)及在给药时间间隔期间稳态下血浆中的平均药物浓度(Cavg)，且针对受试者列出。
表8：评估时间表(阶段一)
a.在两个24小时的治疗期1及2期间受试者将限制住院受试者患者内。治疗期1接受别孕烯醇酮的受试者将在治疗期2接受安慰剂，且治疗期1接受安慰剂的受试者将在治疗期2接受别孕烯醇酮。
b.为辅助时程安排，受试者可在各治疗期前在登记/第-1天及登记/第9天访问时或在第1天及第10天输注开始前进入住院受试者病房。若受试者在第1天或第10天进入住院受试者病房，则其必须在进入后有足够时间完成所有登记访问程序。
c.简单神经检查由以下审查组成：精神状态、脑神经、感觉、力量、深度肌腱反射及协调性。
d.生命征象包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰卧及站立)及血压(仰卧及站立)。应在受试者已仰卧至少5分钟及站立2分钟之后获取心跳速率及血压的测量。将在筛选访问时、第1天及第10天快要开始输注时、在开始输注之后4小时及8小时、在各12小时的输注结束时、在各12小时的随访期结束时及在7天随访期访问时获得完整一组生命征象。
e.将在筛选访问时、在登记时或第1天及在登记时或第10天、在各12小时随访期结束时及在7天随访期访问时收集临床实验室样品(血液及尿分析)。血液测试包括临床化学、LFT及血液学。
f.在筛选访问时、在登记时或第1天及在登记时或第10天，受试者将完成针对所选滥用药物的尿药物筛查及酒精筛查。受试者应在登记前戒酒至少48小时。酒精筛查将为在筛选访问时的血清酒精测试及在随后访问时呼吸测试。
g.血清妊娠测试将在筛选访问时进行，且尿妊娠测试将开始输注之前，即在登记时或第1天、在登记时或第10天进行。额外尿妊娠测试将在7天随访期访问时进行。
h.基线12导联ECG将在筛选访问期间进行以评估任何当前或历史心血管病状的存在，在第1天及第10天快要开始输注时、在开始输注之后4小时及8小时、在各12小时输注结束时进行，且也将在7天随访期访问时进行。
i.完整TETRAS调查表将在筛选时及在第-18天(7天随访期访问)执行。TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)将在治疗期1及2期间在以下时间点执行：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(输注结束)及各治疗期的24小时。TETRAS效能分量表的项目4(上肢震颤)将使用加速计与临床医师评估来完成。测试应在SSS之后及计划调查表时间点±30分钟内完成。上肢震颤系列评估(项目4)中的所有3个测试将针对双臂完成，首先针对右臂，且接着针对左臂。给药前评估可在输注开始前2小时内的任何时间进行。第-18天评估可在访问期间任何时间进行。
j.受试者在佩戴加速计时将完成TETRAS效能分量表项目4(上肢震颤)。将同时进行项目4的临床医师评估。在筛选时及在治疗期1及2期间以下相同时间点结合TETRAS效能分量表完成加速计评估：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr(输注结束)及24hr(12hr跟踪结束)及7天随访期访问时。
k.将至最后一次输注之后30天报导严重AE。
l.研究药物的给药将在第1天及第10天进行12小时(3x 4小时的剂量水平)，在8AM(±2小时)开始。
m.将在各剂量水平期间以下时间点收集所有受试者的用于PK分析的血液样品：输注前、在开始输注之后30及45分钟及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小时。对于30及45分钟时间点，应在排定时间点±2分钟窗口内收集。对于每小时时间点，应在排定时间点±10分钟内收集。对于跟踪后24小时时间点，应在排定时间点±30分钟内收集。
n.受试者将报导自7天随访期访问至最后一次输注之后30天的任何SAE。
表9：评估时间表(阶段二)
a.为辅助时程安排，受试者可在前一日或在第1天开始输注前进入住院受试者病房。若受试者在第1天进入住院受试者病房，则其必须在进入后有足够时间完成所有输注前程序。
b.简单神经检查由以下审查组成：精神状态、颅脑神经、感觉、力量、深度肌腱反射及协调性。
c.生命征象包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰卧及站立)及血压(仰卧及站立)。应在受试者已仰卧至少5分钟及站立2分钟之后获取心跳速率及血压测量。将在筛选访问时、第1天快开始输注时、在开始输注之后2、4、6、8、10、12、14及24小时及7天随访期访问时获得完整一组生命征象。
d.将在筛选访问时及7天随访期访问时收集临床实验室样品(血液及尿分析)。血液测试包括临床化学、LFT及血液学。
e.在筛选访问时及或在第1天，受试者将完成针对所选滥用药物的尿药物筛查及酒精筛查。受试者应在登记前戒酒至少48小时。酒精筛查将为在筛选访问时的血清酒精测试及在随后访问时呼吸测试。
f.血清妊娠测试将在筛选访问时进行，且尿妊娠测试将在第1天进行。额外尿妊娠测试将在7天随访期访问时进行。
g.将在筛选访问期间进行基线12导联ECG以评估任何当前或历史心血管病状的存在，其在快要开始输注前那天、10小时输注结束时进行，且也将在7天随访期访问时进行。
h.将在筛选时及在第7天执行完整TETRAS调查表。将在以下时间点执行TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)：给药前、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr(输注结束)、12hr、14hr及24小时。TETRAS效能分量表的项目4(上肢震颤)将使用加速计与临床医师评估来完成。测试应在SSS之后及计划调查的时间点±30分钟内完成。上肢震颤系列评估(项目4)中的所有3个测试将针对双臂完成，首先针对右臂，且接着针对左臂。可在输注开始前2小时内的任何时间进行给药前评估。第7天评估可在访问期间的任何时间进行。
i.受试者在佩戴加速计时将完成TETRAS效能分量表项目4(上肢震颤)。将同时进行项目4的临床医师评估。在筛选时及以下时间结合TETRAS效能分量表完成加速计评估：给药前、给药前、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr(输注结束)、12hr、14hr及24小时及7天随访期访问时。
j.在以下时间点(快要进行加速计/TETRAS评定时)执行：给药前及在开始输注之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14及24小时。
k.研究药物的给药将进行10小时，在8AM(±2小时)开始。
1.将在以下时间点收集所有受试者的用于PK分析的血液样品：输注前(在输注开始2小时内的任何时间)；在开始输注之后30、60分钟(快要改变输注速率时)、90及120分钟(快要改变输注速率时)(±2分钟)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小时(快要中断输注时)及10.5小时(在结束输注之后30分钟)、10.75小时(在结束输注之后45分钟)、11小时(在结束输注之后60分钟)、11.5小时(在结束输注之后90分钟)、12小时(在结束输注之后120分钟)、14小时(在结束输注之后4小时)、16小时(在结束输注之后6小时)及24小时(在结束输注之后22小时)。对于30及45分钟时间点，应在排定时间点±2分钟窗口内收集。对于每小时时间点，应在排定时间点±10分钟内收集。对于跟踪后24小时时间点，应在排定时间点±30分钟内收集。
m.将收集在以下时间段期间排泄的所有尿液，在收集期内汇集，测量体积并在丢弃尿前获取20ml样品。所有受试者应在输注开始30分钟内排空其膀胱；此尿液可丢弃。收集期为：0-2小时；2-6小时；6-10小时；10-24小时。
n.受试者将报导自7天随访期访问至最后一次输注之后30天的任何SAE。
C-SSRS＝哥伦比亚自杀严重程度评级量表；ECG＝心电图；HIV＝人类免疫缺陷病毒；LFT＝肝功能测试；PK＝药代动力学；SSS＝斯坦福嗜睡量表；TETRAS＝特发性震颤评级量表。
评估
将通过AE、临床实验室量度、体检、生命征象、心电图(ECG)、伴随药物的使用及哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)及斯坦福嗜睡量表(SSS)周期性评估别孕烯醇酮注射剂的安全性及耐受性，根据安排，该以筛选访问(适当时)开始，在阶段一中整个治疗期1及2中及7天随访期/研究结束访问中持续至阶段二期间。
包括加速计(震颤幅度的传感器测量)、完整TETRAS及TETRAS效能分量表的次要功效评估将根据安排，在阶段一的治疗期1及2期间及在阶段二期间完成。
在给药前至治疗期及输注后长达24小时，将收集血浆以分析别孕稀醇酮水平。另外，可分析样品的别孕稀醇酮代谢物及浓度。
在AE的情况下静脉内别孕烯醇酮的给药
在阶段一中，因为所提出的临床试验中的别孕烯醇酮水平类似于在妊娠晚期中所见的生理水平，且迄今在别孕烯醇酮或别孕烯醇酮下报导的所有AE均为轻度且不严重的，所以预期与别孕烯醇酮相关的AE将为轻度的，且无需中断或减少剂量即可管理。然而，在出现严重或危及生命的毒性的情况下，建议研究者中断输注，直至AE消退至轻度或消除，且仅仅在符合受试者最佳利益时才恢复输注(参见表)。在阶段一中58及86μg的剂量水平，可考虑以下一最低剂量恢复输注一小时、接着再递增至当前速率以解决AE的潜在复发。若AE在严重或危及生命的程度下复发，则应果断中断输注。
在阶段二中，表10中概述的相同一般指导将应用于剂量递增/中断。若SSS评分持续为7，则研究者可维持当前剂量或降低剂量至低于当前剂量的剂量。
表10：在AE的情况下别孕烯醇酮剂量修改
1.如果可能的话，在观测到严重或危及生命的毒性时，采血以用于PK
伴随药物治疗及限制
伴随药物治疗
受试者将接受住院受试者病房对于经诊断患有特发性震颤的受试者的护理标准。确定为受试者安康所需的任何伴随药物可由研究者在该研究期间的任何时间酌情给药。在整个该研究中，自筛选至研究最后一次访问，应记录所有伴随药物且将其记录在eCRF上。也将记录先前药物治疗，即在签署知情同意书前进行的药物治疗(包括为进入研究而需要清除的药物及在研究期间持续的药物)。
禁止的药物
对特定类别药物的限制包括以下：
·尽可能避免苯并二氮杂卓。在进入研究时正服用苯并二氮杂卓的合格受试者将允许继续服用其当前剂量的苯并二氮杂卓(以防止急性戒断)，但在该研究过程期间不允许使用新的苯并二氮杂卓或增加苯并二氮杂卓剂量。将允许受试者服用拟精神药物，这些拟精神药物在进入住院受试者病房前已以稳定剂量开始至少14天。
·避免使用加巴喷丁及普加巴林。
·避免使用用于睡眠/失眠的安眠药，诸如及曲唑酮，且应遵循与以上针对苯并二氮杂卓概述的相同的准则。
·别孕烯醇酮已证实对细胞色素P-450(CYP)2C9(CYP2C9)具有抑制作用。以下药物主要通过CYP2C9代谢，且因此在别孕烯醇酮给药期间禁止：氟康唑及咪康唑(抗真菌)、阿曼托黄素(银杏及圣约翰草的成分)、磺胺苯吡唑(抗细菌)、丙戊酸(抗惊厥、稳定情绪)及芹菜素。
违反禁止药物限制的受试者将被视为排除在功效分析外。
安全性评估
安全性及耐受性将通过AE、临床实验室量度、体检、简单神经检查、生命征象、ECG及伴随药物的使用评估。自杀倾向将使用C-SSRS监测。将使用SSS监测镇静。所有安全性评估应根据住院受试者病房护理标准进行且在整个研究中根据事件时程周期性收集。所有安全性评估均在排定时间点±30分钟内完成。
不良事件
在签署ICF之后收集不良事件。在签署ICF之后出现的医学病状将被记录在AEeCRF上。
将使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)编码系统(17.0或更高版本)编码不良事件。
临床实验室测试
将收集血液样品以用于血液学、血清化学及妊娠测试(仅女性)。也将收集用于尿分析及妊娠测试(仅女性)的尿样品。应根据事件时程且如下各个概述，进行这些评估。
在筛选访问时也收集了尿评估以用于所选滥用药物(包括安非他明、巴比妥酸盐、苯并二氮杂卓、可卡因、大麻素、美沙酮及阿片剂)及血清醇筛选。在招收到试验中之前也针对肝炎(HBsAg及抗HCV)及HIV对受试者进行筛查。对滥用药物、肝炎或HIV具有阳性测试的受试者将退出研究。
在参考范围外的所有临床实验室测试结果将由研究者以异常、非临床上显著(NCS)或异常、临床上显著(CS)来解释。在筛选访问时记录为被视为异常、CS的筛选结果可使患者失去研究资格，通过医学监察员留待审查。在研究期间为异常、CS，但在基线正常范围内和/或指示自基线恶化的临床实验室结果将视为AE，且记录在eCRF中。
血液学及血清化学
在阶段一中的筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天、在各12小时随访期结束时及在7天随访期访问时以及在阶段二中的筛选访问及第7天访问时，收集用于常规血液学及血清化学的血液样品。血液测试将包括如下血液学及临床化学参数：
·血液学：全血球计数(CBC)，包括白细胞(WBC)分类计数、血小板计数及红细胞(RBC)计数、血红蛋白(Hgb)及血细胞比容(Hct)、红细胞平均体积(MCV)及平均红细胞血红蛋白(MCH)。
·血清化学：白蛋白、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、碳酸氢盐、胆红素(全部)、血液尿素氮(BUN)、钙、氯化物、胆固醇、肌酸磷酸转化酶、肌酸酐、γ谷氨酰基转移酶(GGT)、乳酸脱氢酶、钾、磷、钠、总蛋白质、甘油三酸酯、尿酸及葡萄糖。
妊娠测试
将在筛选访问时通过血清妊娠测试，及在以下时间点通过尿妊娠测试测试可能分娩的女性的妊娠情况：阶段一中在给药研究药物前，在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时，以及在阶段二中在筛选访问及第7天访问时。在治疗期1或2中在给药研究药物前具有阳性妊娠测试的女性受试者将退出研究。
尿分析
尿分析将包括评估蛋白质、血液、葡萄糖、酮、胆液、尿胆素原、Hgb、白细胞酯酶、亚硝酸盐、颜色、浑浊度、pH值及比重。将在阶段一中在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天、在各12小时随访期结束时及在7天随访期访问时以及在阶段二中在筛选访问及第7天访问时收集尿进行尿分析。
体检
将在以下时间点进行体检：阶段一的筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时以及在阶段二中在筛选访问及第7天访问时。在筛选时将测量体重及身高。在筛选时在eCRF中以程序计算体重指数(BMI)。另外，在阶段一中在登记时或第1天及在登记时或第10天以及在阶段二中在筛选访问时测量体重以确定别孕烯醇酮的给药。
在治疗后体检时存在的且在基线检查时不存在或自基线检查以来恶化的任何病状被记录为AE。相同受试者随时可能进行所有体检。体检将包括评估身体系统(例如眼睛、耳朵、鼻及咽喉；心脏；肺；腹部；以及肢端)以及精神健康检查。
简单神经检查
将在阶段一中在筛选访问时、在登记时或第1天、在登记时或第10天及在7天随访期访问时以及在阶段二中在筛选访问及第7天访问时进行简单神经检查。
在治疗后的神经检查结果中存在、且在基线检查时不存在或自基线检查以来恶化的任何病状被记录为AE(上肢ET除外)。相同受试者随时可能进行所有神经检查。神经检查将由审查精神状态、颅脑神经、感觉、力量、深度肌腱反射及协调性组成。
生命征象
生命征象包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰卧及站立)及血压(仰卧及站立)。应在受试者已仰卧至少5分钟及站立2分钟之后获取心跳速率及血压测量。将在阶段一中在筛选访问时、第1天及第10天快要开始输注时、在开始输注之后4小时及8小时、在各12小时的输注结束时、在各12小时随访期结束时及在7天随访期访问时获得完整一组生命征象。在阶段二中，将在快要开始输注时及在开始输注之后2、4、6、8、10、12、14及24小时及在第7天访问时获得完整一组生命征象°
心电图
在阶段一中，将在筛选访问时进行基线12导联ECG以评估任何当前或历史心血管病状的存在，在第1天及第10天快要开始输注时、在开始输注之后4小时及8小时、在各12小时输注结束时进行该ECG，且也将在7天随访期访问时进行。在阶段二中，12导联ECG将在开始输注前、在10小时输注结束时及在第7天访问时进行。将记录以下ECG参数：心跳速率；PR、QRS及QT间隔；以及校正的QT间隔(QTc)。在筛选访问时具有临床上显著异常的受试者不应进入该研究。
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
在该研究期间将使用C-SSRS(Posner 2011)监测自杀倾向。此量表由以下组成：评估具有自杀观念及行为的受试者一生经历的基线评定及关注自最后一次研究访问以来的自杀倾向的基线后评定。C-SSRS包括用于评估自杀观念及行为的“是”或“否”反应，以及若存在，用于观念严重程度的数值评级(自1至5，以5为最严重)。在阶段一中，将在第1天及第10天的早晨在给药前完成“基线”C-SSRS表格。将在第2天及第11天(输注后12小时)完成“自最后一次访问”的C-SSRS表格。在阶段二中，将在筛选访问时完成“基线”C-SSRS。将在10小时的别孕烯醇酮输注结束时及再次在第7天完成“自最后一次访问”的C-SSRS表格。若研究者认为受试者正显示任何自杀倾向，则将不给予进一步的研究药物，且受试者将被指引给心理学家或精神病学家进行进一步评定。
两种型式C-SSRS的复本提供于附录2中。
斯坦福嗜睡量表
SSS为被设计为快速评估受试者警觉程度的受试者评级的量表。嗜睡及警觉度按照1至7的量表评级，其中“1”的最低评分指示受试者“感到有活力、精力旺盛、警觉或完全清醒”，且“7”的最高评分指示患者“不再反抗睡觉、很快开始睡眠；具有梦一般的思维”。在阶段一中，SSS将在治疗期1及2期间以下时间点在快要进行加速计/TETRAS评定时执行：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(输注结束)及24hr(12小时随访期结束)。在阶段二中，SSS将在以下时间点(快要进行加速计/TETRAS评定时)执行：给药前及在开始输注之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14及24小时。
SSS复本提供于附录4中。
伴随药物
在伴随及限制药物的各研究访问时将记录伴随药物。避孕药将被记录为伴随药物。
邦德-朗德情绪评级量表
邦德-朗德情绪评级量表被设计为评估受试者情绪。其为一种自我执行的视觉类比评分，其将在研究的阶段二中在以下时间点执行：在开始输注前、在开始输注后10小时及在第7天访问时。
药物作用调查表
将在研究的阶段二中在以下时间点执行药物作用调查表：在开始输注前及在开始输注之后6及9小时。问题如下：
a.你此刻感觉到药物作用了吗？
b.你此刻兴奋吗？
c.你喜欢你此刻感觉到的任一种药物作用吗？
d.你不喜欢你此刻感觉到的任一种药物作用吗？
e.你想要更多的你此刻正给药的药物吗？
回答被记录在100mm视觉类比量表上，对于每一个问题，极限为“一点也不”及“非常”。若未感觉到药物作用，则对c及d选择记录“不适用”，且在给药别孕烯醇酮输注前对e选择记录“不适用”。
功效评估
次要功效结果量度
次要功效评估包括通过测量震颤幅度、完整TETRAS及TETRAS效能分量表评定受试者症状反应。所有次要功效评估均在排定时间点±30分钟内完成。
测量震颤幅度
为测量特发性震颤幅度，受试者将佩戴无线环状运动感测器。运动感测器测量线性加速度及角速度(运动性评分)。使用蓝牙技术将数据自感测器传递至电脑。来自运动感测器数据的信息与震颤症状相关。运动性评分在0至4范围内，步进增量为0.5。评分愈高指示震颤愈多。结合TETRAS效能分量表项目4完成加速计评估。
特发性震颤评级量表(TETRAS)效能量表
完整的TETRAS调查表将在阶段一中在筛选时及在第18天、7天随访期访问时及在阶段二中的筛选访问及第7天访问时执行。
TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)将在阶段一中的治疗期1及2期间在以下时间点执行：给药前、2hr、4hr、6hr、8hr、10hr及12hr(输注结束)及24hr(12hr跟踪结束)。
TETRAS效能分量表(项目4、6、7及8)将在阶段二中的以下时间点执行：给药前(两次，相隔30分钟)及在开始输注之后2小时(在剂量改变前)、3、4、6、8、10、12、14及24小时。
TETRAS效能分量表的项目4(上肢震颤)将使用加速计与临床医师评估来完成。测试应在计划的调查表时间点±10分钟内完成。上肢震颤系列评估(项目4)中的所有3个测试将针对双臂完成，首先针对右臂，且接着针对左臂。给药前评估可在输注开始前2小时内的任何时间进行。第7天随访期访问评估可在访问期间的任何时间进行。
受试者在佩戴加速计时完成TETRAS效能分量表项目4(上肢震颤)。将同时进行项目4的临床医师评估。在研究期间相同时间点，结合TETRAS效能分量表完成加速计评估。
药代动力学
在阶段一中，在输注前(在剂量水平1前)；在开始输注之后30及45分钟及1、1.5、2、4、6、8、10、12、12.5、12.75、13、13.5、14、16及24小时收集血浆以分析别孕烯醇酮水平。用于PK的血浆收集时间应尽可能严格地遵守。对于30及45分钟时间点，应在排定时间点±2分钟窗口内收集。对于每小时时间点，应在排定时间点±10分钟内收集。对于输注后24小时时间点，应在排定时间点±30分钟内收集。另外，若遇到给药研究药物的问题，诸如不正确的输注速率、间断输注或其他给药偏差(其中用于PK评估的抽血时间安排对了解受试者的状态是非常重要的)，则可在计划收集时间外获得PK样品。
在阶段二中，在以下时间点收集血浆以分析别孕烯醇酮水平：输注前(在输注开始2小时内的任何时间)；在开始输注之后30、60分钟(快要改变输注速率时)、90及120分钟(快要改变输注速率时)(±2分钟)及2.5、3、4、5、6、7、8、9及10小时(快要中断输注时)及10.5小时(在结束输注之后30分钟)、10.75小时(在结束输注之后45分钟)、11小时(在结束输注之后60分钟)、11.5小时(在结束输注之后90分钟)、12小时(在结束输注之后120分钟)、14小时(在结束输注之后4小时)、16小时(在结束输注之后6小时)及24小时(在结束输注之后22小时)。另外，可分析样品的别孕烯醇酮代谢物及浓度。
在阶段二中，在以下时间段期间排泄的所有尿液在收集期内被汇集，测量其体积并记录，且在丢弃尿液前获取20ml样品。所有受试者应在开始输注30分钟内排空其膀胱；此尿液可丢弃。收集期为：0-2小时；2-6小时；6-10小时；10-24小时。
别孕烯醇酮的血浆浓度将使用串联质谱的高效液相色谱(HPLC MS/MS)测定。当可评估时，将计算以下PK参数：自时间零至12小时的浓度-时间曲线(AUC)下面积(AUC0-12)、自时间零至无限的AUC(AUCinf)、最大(峰值)血浆浓度(Cmax)、最大(峰值)血浆浓度的时间(Tmax)、在恒定速率输注期间血浆中的稳态药物浓度(Css)，及在给药间隔期间在稳态下血浆中的平均药物浓度(Cavg)。另外，可分析样品的别孕烯醇酮代谢物及浓度。
将从与手臂抽出血浆样品，该手臂与用于药物给药的臂相反。将提供患者特定的用于取样的PK试剂盒，其包括收集、处理方法以及储存及运送条件的说明书。
探索性终点：EEG
将在阶段二中在开始输注前一小时至输注结束之后两小时记录连续EEG(总计记录13小时)。数据将进行定量EEG分析，以使SSS的嗜睡程度与EEG的镇静深度相关。
统计方法及考虑因素
一般而言，所有研究终点的概述统计数据将以连续终点的平均值、标准偏差(SD)、中值、范围(最小值、最大值)呈现，且对于类别终点以计数及百分比呈现。出于所有安全性、功效及探索性分析的目的，在适用情况下，基线被定义为最接近输注开始的给药前最后一次测量值。将针对研究各阶段(在适用情况下)计算各自的基线值。
除非另外说明，否则使用SAS(9.1.3或更高版本)进行所有统计分析。
数据分析组
阶段一
安全性群体(SAF)：进入住院受试者病房、满足所有合格性标准、签署知情同意书且在治疗期1中开始接受别孕烯醇酮注射剂或安慰剂的所有受试者都将被包括于安全性群体中且将视为可评估安全性。
功效群体(EFF)：在治疗期1及2中完成至少12小时输注且经由12小时访问具有功效评估的所有SAF受试者将被视为可评估功效。具有一次输注数据的受试者可被包括于一些分析中，但并不视为完全可评估功效。可评估功效且完成D18访问的受试者将被视为研究完成者。
PK群体：在治疗期1或治疗期2中完成至少12小时别孕烯醇酮IV输注且具有足够血浆浓度以用于PK评估的所有SAF受试者。
阶段二
安全性群体(SAF)：进入住院受试者病房、满足所有合格性标准、签署知情同意书且开始接受别孕烯醇酮注射剂的所有受试者将被包括于安全性群体中且将被视为可评估安全性。
功效群体(EFF)：完成至少10小时输注且经由10小时访问具有功效评估的所有SAF受试者将被视为可评估功效。可评估功效且完成D7访问的受试者将被视为研究完成者。
PK群体：完成至少10小时别孕烯醇酮IV输注且具有足够血浆浓度以用于PK评估的所有SAF受试者。
主要终点
安全性及耐受性为此方案的主要目标。耐受性将通过AE及伴随药物而评估，而安全性将通过在体检、生命征象、血液学、血清化学、尿分析及12导联ECG中自基线的变化评估。将通过C-SSRS监测自杀倾向。将对各阶段的SAF群体进行所有安全性及耐受性归纳。结果将针对各阶段分开概述；将按照治疗组归纳显示阶段一。
不良事件：AE的分析将基于治疗-引发AE(TEAE)的概念。TEAE定义为在各阶段中开始初始输注之后发作的AE。所有TEAE将通过MedDRA System Organ Class(SOC)及特定AE优选项目(PT)归纳及分组。结果将通过SOC及PT以递减频率的次序显示；阶段一的结果也将通过治疗组显示。为了呈现的目的，AE的语言文本将编码成MedDRA项目，且通过SOC及PT使用MedDRA 17.0版或更高版本分类。另外，将通过严重程度(轻度、中度、严重)及通过与研究药物的因果关系(相关、不相关)提供归纳；对于阶段一，归纳将按照治疗组呈现。
引起中断的治疗-引发SAE及TEAE将按照阶段归纳及列出。
在任一阶段中在完成筛选之后但在开始初始输注前发作的不良事件(视为非治疗引发)将按照受试者列出。
临床实验室测试：除非计划外的访问准许额外的实验室测试，否则将在排定时间点收集临床化学、血液学及尿分析样品。结果将按照受试者ID及收集时间来列出。将对列表进行注解，其中被指出在范围以外的结果为临床上显著或非临床上显著。
体检：体检将在排定时间点评估。与在筛选时观测到的相比，体检的任何临床显著改变应记为AE。
简单神经检查：简单神经检查将在排定时间点评估。与在筛选时观测到的相比，神经检查的任何临床显著改变应记为AE。
生命征象：包括口腔温度(℃)、呼吸速率、心跳速率(仰卧及站立)及血压(仰卧及站立)的生命征象将在所述排定时间点获得。实际生命征象及自输注前的改变将针对各阶段分开归纳，且按照在各评定期的各受试者列出。
12导联ECG：ECG将在所述排定时间点收集。将按照各受试者列出以下ECG参数：心跳速率、PR、QRS、QT及QTc。ECG的任何临床显著异常或变化应列为AE。心电图发现将按照受试者及访问列出。
伴随药物：伴随药物将在所述排定时间点收集。在研究过程期间进行的所有伴随药物的归纳将以表格形式通过使用World Health Organization(WHO)CollaboratingCentre for Drug Statistics methodology Norwegian Institute of Public Health(http://www.whocc.no)按照治疗药物类别及通用药物名称呈现。
C-SSRS：C-SSRS将在所述排定时间点完成。C-SSRS中在基线及在活跃治疗期期间通过访问收集的自杀倾向数据将按照阶段针对所有受试者列出并列表；阶段一的列表也将按照治疗组呈现。列表将包括C-SSRS的自杀观念及自杀行为的行为类型和/或类别。
次要终点
安全性分析
斯坦福嗜睡量表(SSS)将评估对镇静的作用且将按照阶段归纳；阶段一的归纳将按照治疗组显示。
功效分析
功效将通过加速计所测量的自基线(给药前)震颤的最大减少及通过TETRAS效能分量表项目4、6、7及8中自基线的最大改变来评估。
阶段一：将使用用于交叉设计的混合作用变量分析模型来分析终点，其中固定效应为序列、时段及治疗，而随机效应包括序列内的受试者。由于可能的残留物，将包括基线量度(基线至各时段开始)作为协变量。
症状反应、加速计测量及TETRAS将按照治疗组在各评定时间点分析及列表，且将按照受试者列出。
阶段二：症状反应、加速计测量及TETRAS将在各评定时间点归纳及列表，且将按照受试者列出。
药代动力学分析
将如所述收集用于别孕烯醇酮浓度分析的血浆样品。针对各阶段，对于在PK群体中的所有受试者，将计算AUC0-12、AUCinf、Cmax、Tmax、Css和Cavg的PK参数(可评估情况下)。使用描述性统计数据按照阶段归纳这些PK参数且按照受试者列出。
血浆浓度将按照受试者列出且按照收集期归纳。药代动力学参数将针对各受试者及整体上按照阶段归纳。浓度与AE或耐受性量度之间的相关性将视需要进行。
样品尺寸的测定
描述了一项概念验证研究，以确定别孕烯醇酮注射剂是否安全及可耐受，以及用别孕烯醇酮注射剂进行的治疗是否显示改善特发性震颤的临床信号。运动性评分在0至4范围内，步进增量为0.5。评分愈高指示震颤愈多。若交叉模型估算的均方误差为0.93或更小，则16名(每序列组8名)的最小样品尺寸足够以α＝0.05在至少80％检验力下侦测运动性评分的2点改变。因此，将招收多达24名受试者(每序列组12名)以保证在阶段一中可评估至少16名。因为阶段二在本质上为探索性的，所以将仅仅邀请完成阶段一的那些受试者返回阶段二，不预先指定受试者的最小或最大数目。
结果
探索性临床试验使用别孕烯醇酮注射剂评估GABAA治疗特发性震颤的作用机制。在罹患特发性震颤的25名患者的随机化、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，在患者暴露于目标稳态剂量两小时时，低剂量别孕烯醇酮注射剂证实了，35％的患者具有震颤幅度临床上有意义的减少(自基线减少>30％)，相比之下安慰剂组只有12.5％的患者。患者也接受高剂量别孕烯醇酮注射剂，且证实震颤幅度类似的减少(在17名相同患者中)。别孕烯醇酮注射剂为安全且耐受性良好，其中在治疗时或在30天随访期期间未观测到严重不良事件。另外，对于别孕烯醇酮注射剂，在试验的安慰剂对照、低剂量部分中几乎未在患者中观测到镇静。
随机化、双盲、安慰剂对照的交叉试验被设计为评估患有特发性震颤的患者中GABAA机理的安全性、耐受性、药代动力学及功效。
探索性试验由在两个交叉治疗期中接受别孕烯醇酮注射剂或安慰剂的25名患者的随机化、双盲、安慰剂对照的交叉治疗组成。自交叉阶段返回的患者的开放标签、剂量递增的延伸被用于探究高剂量给药别孕烯醇酮注射剂，其研究范围为药效学及GABAA调节剂机理在有意识患者中的剂量限制作用。治疗后监测患者长达30天。该试验被设计为剂量递增、机理及方法验证的试验，其被设计为招收35岁至75岁、患有如通过临床医师评级量表TETRAS评估的中度至严重特发性震颤的患者。在试验期间使用加速计，通过震颤幅度及频率的实体量度来测量震颤。试验招收的患者需要已经被诊断患有特发性震颤达至少两年且中断药物治疗，或在筛选前至少28天，针对其震颤进行稳定剂量的药物治疗。
当比较低剂量别孕烯醇酮注射剂与安慰剂的给药时，观测到如通过加速计所测量，震颤幅度明显降低。在低剂量水平的别孕烯醇酮注射剂中观测到不具有镇静作用的别孕烯醇酮注射剂的抗震颤活性，表明可在无镇静下实现临床活性且峰值抗震颤活性与稳态别孕烯醇酮注射剂水平相关。在开放标签的高剂量给药别孕烯醇酮注射剂时，观测到剂量相关的抗震颤益处与一些镇静作用，但即使在药物给药期间，患者也开始对镇静耐受，在其被给药药物的时间内变得不太安静。数据表明抗震颤作用可不与镇静相关联且对镇静的耐受性可快速出现。这些发现与别孕烯醇酮注射剂的超突触活性一致。
别孕烯醇酮注射剂为安全的且耐受性良好，其中在治疗及随访期期间未报导过严重不良事件。在招收的25名患者中，低剂量别孕烯醇酮注射剂的三名患者报导了至少一个不良事件，相对地，安慰剂的五名患者报导了至少一个不良事件。在该研究的开放标签的高剂量别孕烯醇酮注射剂部分中，八名患者报导了至少一个不良事件。先前在所有别孕烯醇酮注射剂治疗中报导超过一次的唯一一种不良事件为，五个人报导了疲乏及眩晕，一个在低剂量部分中且4个在该研究的高剂量部分中。由于镇静及低血压，高剂量别孕烯醇酮注射剂延伸了中断一次，其在药物中断后快速恢复。
附录1.特发性震颤评级量表(TETRAS)
TRG特发性震颤评级评估量表V3.1
日常生活活动分量表
震颤速率对日常生活活动的影响(0-4评分)
1.说话
0＝正常
1＝仅仅当“紧张”时，声音略微发抖。
2＝声音轻度震颤。所有词语均容易理解。
3＝中度声音震颤。一些词语难以理解。
4＝严重声音震颤。大部分词语难以理解。
2.用勺子进食
0＝正常。
1＝稍微异常。存在震颤，但不干扰用勺子进食。
2＝轻度异常。溢出一点。
3＝中度异常。溢出许多或改变完成任务的策略，诸如使用两只手或俯身。
4＝严重异常。无法用勺子进食。
3.自玻璃杯饮用
0＝正常。
1＝稍微异常。存在震颤，但不干扰自玻璃杯饮用。
2＝轻度异常。溢出一点。
3＝中度异常。溢出许多或改变完成任务的策略，诸如使用两只手或俯身。
4＝严重异常。无法自玻璃杯饮用或使用吸管或吸口杯。
4.卫生
0＝正常。
1＝略微异常。震颤存在，但不干扰卫生。
2＝轻度异常。有些困难但可完成任务。
3＝中度异常。无法执行大部分精细任务，诸如放在唇膏上或刮脸，除非改变策略诸如使用两只手或使用不大受影响的手。
4＝严重异常。无法独立地完成卫生活动。
5.穿衣
0＝正常。
1＝略微异常。存在震颤，但不干扰穿衣。
2＝轻度异常。能够做所有事物但因震颤而有困难。
3＝中度异常。无法进行大部分穿衣，除非使用策略，诸如使用尼龙搭扣、在穿上前将衬衫纽上或避免具有鞋带的鞋。
4＝严重异常，无法独立穿衣。
6.倾倒
0＝正常。
1＝略微异常。震颤存在，但不干扰倾倒。
2＝轻度异常。必须非常小心以避免溢出，但偶尔可溢出。
3＝中度异常。必须使用两只手或使用其他策略来避免溢出。
4＝严重异常。无法倾倒。
7.携带食物盘、器皿或类似物品
0＝正常
1＝略微异常。存在震颤，但不干扰携带食物盘、器皿或类似物品
2＝轻度异常。必须非常小心以避免溢出食物盘上的物品。
3＝中度异常。使用诸如紧紧抵靠身体来携带的策略。
4＝严重异常。无法携带食物盘或类似物品。
8.使用钥匙
0＝正常
1＝略微异常。存在震颤，但可用一只手插入钥匙，没有困难。
2＝轻度异常。通常错过目标但仍然通常用一只手将钥匙插入锁。
3＝中度异常。需要使用两只手或其他策略将钥匙插入锁中。
4＝严重异常。无法将钥匙插入锁中。
9.书写
0＝正常
1＝略微异常。震颤存在，但不干扰书写。
2＝轻度异常。因震颤而书写困难。
3＝中度异常。不使用诸如用另一只手固定书写的手、以不同方式握笔或使用大笔的策略无法书写。
4＝严重异常。无法书写。
10.工作。若患者退休，则询问其是否仍然工作。若患者为家庭主妇，则询问与家务有关的问题：
0＝正常。
1＝略微异常。存在震颤，但不影响工作或在家时的效能。
2＝轻度异常。震颤干扰工作；能够做所有事物，但有错误。
3＝中度异常。不使用诸如换工作或使用特殊设备的策略无法继续工作。
4＝严重异常。无法进行任何工作或家庭劳动。
11.整体残疾与最受影响的任务(列举任务，例如使用电脑滑鼠、书写等)
任务
0＝正常。
1＝略微异常。震颤存在，但不影响任务。
2＝轻度异常。震颤干扰任务，但仍然能够执行任务。
3＝中度异常。可执行任务但必须使用策略。
4＝严重异常。无法执行任务。
12.社会影响
0＝无
1＝察觉震颤。但其不影响生活方式或职业生活。
2＝在一些社交场合或专业会议中因震颤而感到尴尬
3＝因为震颤而避免参与一些社交场合或专业会议。
4＝因为震颤而避免参与大部分社交场合或专业会议。
效能分量表
说明
评分为0-4。对于大部分项目，评分仅仅通过整数定义，但若认为等级在两个整数等级之间且无法归至整数，则可使用0.5增量。评级中各0.5增量特别针对上肢姿势及动时震颤及点逼近任务(项目4及8)定义。除站立震颤外的所有检查项目均在患者舒适就座下进行。对于各项，对在检查期间的任何点看到的最高幅度评分。指示患者不要尝试遏制震颤，而是让其显露。
1.头部震颤：头部完全左边及右边旋转且接着在中间位置中观测10s。接着指示患者完全向左边凝视且接着向右边凝视，头在中间位置。鼻应用作评估标志且在检查期间对最大幅度偏移进行评级。
0＝不震颤
1＝略微震颤(<0.5cm)
2＝轻度震颤(0.5-<2.5cm)
3＝中度震颤(2.5-5cm)
4＝严重或毁容性震颤(>5cm)
2.脸(包括鄂部)震颤：微笑、闭眼、张开嘴、撅起嘴唇。对最受累面部解剖结构的最高幅度评分，无论其发生在休息还是活动期间。重复眨眼或眼睛发抖不应视为脸震颤的一部分。
0＝不震颤
1＝略微；几乎不察觉到震颤
2＝轻度：震颤明显
3＝中度：震颤明显，存在于大部分自发性面部收缩
4＝严重：总体上毁容性震颤
3.声音震颤：首先要求受试者发出延长的“阿”声及“咿”声，各5秒。接着在正常会话期间通过询问患者“你一般如何度过一天？”来评估说话。
0＝不震颤
1＝略微：在啊及咿期间震颤，且在说话期间不震颤
2＝轻度：在“啊”及“咿”时震颤且在说话时最低程度震颤
3＝中度：在说话时明显震颤，说话完全可懂
4＝严重：一些词语难以理解
4.上肢震颤：在三个操纵期间评估震颤：朝前水平伸出姿势、侧“翼击打”姿势或手指-鼻-手指测试。各上肢个别地评估及评分。朝前水平伸出姿势保持5秒。
侧翼击打姿势保持20秒。手指-鼻-手指运动执行三次。应沿着任何单一平面在最大位移点使用手的最大程度位移点来估计幅度评估。举例而言，在拇指或第五个手指评估绕手腕旋转的纯外转-内转震颤幅度。
a.朝前伸展姿势震颤：受试者应将其手臂前伸，略微相对于中线侧向且平行于地面。手腕也应伸直且手指展开，使得其彼此不触碰。
b.侧“翼击打”姿势震颤：受试者将其手臂平行于地面展开且弯曲肘部，使得两只手彼此不完全触碰且在鼻的位准下。手指展开，使得其彼此放纵触碰。姿势应保持20秒。
c.动时震颤：受试者仅仅伸展其食指。接着其触碰设定目标或位于其够到的最大程度的主考者手指，其位于相同高度(平行于地面)且略微相对于中线侧向。接着受试者触碰其自身的鼻(或若震颤严重，则下颌)且来回重复此三次。仅仅评估沿着最大震颤幅度的轨迹的位置。此通常在鼻或完全四肢延伸的点。
对于所有三个手部震颤评级
0＝不震颤
1＝震颤几乎不可见
1.5＝震颤可见，但小于1cm
2＝震颤为1-<3cm幅度
2.5＝震颤为3-<5cm幅度
3＝震颤为5-<10cm幅度
3.5＝震颤为10-<20cm幅度
4＝震颤为≥20cm幅度
5.下肢震颤：平行于地面，水平升高各下肢，各5秒。接着用各腿执行标准足跟至胫骨操作，三次。对任一操作中的最大震颤评分，且仅仅评分具有最大震颤的肢体。震颤可存在于肢体任何部分，包括足。
0＝不震颤
1＝略微：几乎不可察觉
2＝轻度，在任何点小于1cm
3＝中度震颤，在任何点小于5cm
4＝严重震颤，超过5cm
6.阿基米德螺旋：说明如何画阿基米德螺旋，其大约填充标准(信)纸的无线条页。螺旋线应相隔大约1.3cm(0.5英寸)。接着要求受试者复制螺旋。分开测试及评分各手。使用圆珠笔。笔应保持使得肢体无一部分触碰工作台。将纸固定在工作台上适合于患者绘画型式的位置。对螺旋中的震颤评分，而非肢体的运动。
0＝正常
1＝略微：震颤几乎不可见。
2＝轻度：明显震颤
3＝中度：图部分不可辨识。
4＝严重：图不可辨识
7.手写：让患者仅仅使用优势手书写标准句子“此为我最佳手写样品”。患者必须手写(也即非打印)。其不可用另一只手固持或稳定其手。使用圆珠笔。将纸固定在工作台上适合于患者书写型式的位置。对书写中的震颤评分，而非肢体的运动。
0＝正常
1＝略微：震颤引起的凌乱几乎不可见。
2＝轻度：清晰，但震颤相当大。
3＝中度：一些词语不清晰。
4＝严重：完全模糊
8.点接近任务：主考者画点或X，且指示受试者固持笔尖端“尽可能靠近点(或X中心)而不触碰其(理想地，大约1mm)，历时10秒”。各手分开评分。
0＝不震颤
1＝震颤几乎不可见
1.5＝震颤可见，但小于1cm
2＝震颤为l-<3cm幅度
2.5＝震颤为3-<5cm幅度
3＝震颤为5-<10cm幅度
3.5＝震颤为10-<20cm幅度
4＝震颤为≥20cm幅度
9.站立震颤：受试者站立，若可能，没有帮助。膝盖相隔10-20cm且弯曲10-20°。手臂向下落在受试者侧面。在腿或躯干上任何点评估震颤
0＝不震颤
1＝震颤几乎不可察觉
2＝震颤明显但轻度，不引起不稳定
3＝中度震颤，削弱姿态稳定性
4＝严重震颤，在无帮助下无法站立
附录2.哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
基线/筛选版本1期研究
版本1/14/09
Posner,K,；Brent,D.；Lucas,C；Gould,M.；Stanley,B.；Brown,G.；Fisher,P.；Zelazny,J.；Burke,A.；Oquendo,M.；Mann,J.
免责声明:
此量表意欲由在执行中已接受训练的个体使用。哥伦比亚自杀严重程度评级量表中所含的问题由探测器提出。最终，自杀观念或行为存在的确定视执行量表的个体的判断而定。
此量表中行为自杀事件的定义基于The Columbia Suicide History Form,JohnMann,MD及Maria Oquendo,MD研发，Conte Center for the Neuroscience of MentalDisorders(CCNMD),New York State Psychiatric Institute,1051 Riverside Drive,New York,NY,10032中使用的定义(Oquendo M.A,Halberstam B.及Mann J.J.,Riskfactors for suicidal behavior：utility and limitations of researchinstruments.M.B.First[编辑]Standardized Evaluation in Clinical Practice，第103-130页，2003.)
关于C-SSRS的重印联系Kelly Posner,Ph.D.,New York State PsychiatricInstitute,1051Riverside Drive,New York,New York,10032；调查及训练要求联系posnerk@childpsych.columbia.edu2008The Research Foundation for MentalHygiene,Inc.。
哥伦比亚自杀严重程度评级量表(C-SSRS)
自从上次访问
版本1/14/09
Posner,K,；Brent,D.；Lucas,C；Gould,M.；Stanley,B.；Brown,G.；Fisher,P.；Zelazny,J.；Burke,A.；Oquendo,M.；Mann,J.
免责声明:
此量表意欲由在执行中已接受训练的个体使用。哥伦比亚自杀严重程度评级量表中所含的问题由探测器提出。最终，自杀观念或行为存在的确定视执行量表的个体的判断而定。
此量表中行为自杀事件的定义基于The Columbia Suicide History Form,JohnMann,MD及Maria Oquendo,MD研发，Conte Center for the Neuroscience of MentalDisorders(CCNMD),New York State Psychiatric Institute,1051 Riverside Drive,New York,NY,10032中使用的定义(Oquendo M.A,Halberstam B.及Mann J.J.,Riskfactors for suicidal behavior：utility and limitations of researchinstruments.M.B.First[编辑]Standardized Evaluation in Clinical Practice，第103-130页，2003.)
关于C-SSRS的重印联系Kelly Posner,Ph.D.,New York State PsychiatricInstitute,1051Riverside Drive,New York,New York,10032；调查及训练要求联系posnerk@childpsych.columbia.edu2008The Research Foundation for MentalHygiene,Inc.。
附录3.汉密尔顿抑郁评定量表(17-项)(HAM-D-17)
研究ID：___________________日期：___________________
汉密尔顿抑郁评定量表(17项)
说明：对于各项，选择在过去一周期间最佳表征患者的“线索”。
1.情绪低落
(悲伤、绝望、无助、无用)
0不存在
1这些感觉状态仅仅在询问时指示
2这些感觉状态自发地口头报导
3非口头，亦即经由面部表情、姿势、声音及哭泣倾向，传达感觉状态
4患者在其自发口头及非口头传达中报导实际上仅仅这些感觉状态
2.内疚感
0不存在
1自责，感到其辜负他人
2对过去错误或罪恶行为内疚或沉思的想法
3当前疾病为惩罚。内疚妄想
4听见指责或攻击声音及/或经历威胁性视觉幻觉
3.自杀
0不存在
1感到生活不值得过
2希望其死去或自身可能死亡的任何想法
3自杀想法或表示
4自杀尝试(任何严重尝试等级4)
4.失眠-早期
0入睡无困难
1偶尔抱怨难以入睡，亦即超过半小时
2抱怨每夜难以入睡
5.失眠-中期
0无困难
1患者抱怨在夜间不安及干扰
2在夜间唤醒-任何起床等级2(除排尿以外)
6.失眠-晚期
0无困难
1早晨早数小时醒来但回去睡觉
2若起床，则无法再次入睡
7.工作及活动
0无困难
1无能想法及感觉、与活动、工作或爱好相关的疲乏或无力
2活动、爱好或工作兴趣丧失-通过患者直接报导或间接地，冷淡、犹豫不决及优柔寡断(感到其必须推动自己去工作或活动)
3活动花费的实际时间减少或生产力降低。在医院中，若患者一天除病房家务的活动(医院工作或爱好)外不耗费至少三小时，则为等级3。
4因为当前疾病，阻止工作。在医院中，若患者除病房家务外无活动或若患者在无帮助下无法进行病房家务，则为等级4。
8.延迟
(思维及说话减慢；集中能力减弱；运动活性减少)
0正常说话及思维
1在采访时略微延迟
2在采访时明显延迟
3采访困难
4完成昏迷
9.躁动
0无
1“摆弄”手、毛发等
2紧握手、咬指甲、咬嘴唇
10.焦虑-心理
0无困难
1主观紧张及易怒
2担心微小事情
3面部或说话中明显不安态度
4在无询问下表现恐惧
11.焦虑-身体
12.身体症状-胃肠
0无
1食欲不振但在无工作人员鼓励下进食。饱腹感。
2在无工作人员推动下进食困难。请求或需要轻泻剂或肠道的药物治疗或胃肠症状的药物治疗。
13.身体症状-总体
0无
1肢体、背或头沉重、背疼、头痛、肌肉疼痛、丧失能量及易疲劳性
2任何明确症状等级2
14.生殖器症状
0不存在 0不确定
1轻度 症状，诸如丧失性欲
2严重 月经紊乱
15.疑病症
0不存在
1自吸收(身体)
2入神且健康
3频繁不适、请求帮助等
4疑病妄想
16.体重减轻
A.当通过病史评级时：
0无体重减轻
1与当前疾病相关的可能体重减轻
2明确(根据患者)体重减轻
B.当量测实际改变时通过病房精神病学家每周评级：
0周内重量减轻少于1lb
1周内重量减轻大于1lb
2周内重量减轻大于2lb
17.洞察力
0承认忧郁及生病
1承认生病，但将病因归因于恶劣食物、气候、过度工作、病毒、需要休息等
2根本否认生病
总评分：_____________________
附录4.斯坦福嗜睡量表(SSS)斯坦福嗜睡量表
此为快速评估你的警觉性的方式。若在白天期间你从事你的业务，则理想地，你将想要评级为一。考虑到大部分人每天具有两个警觉性峰值时间，在约9a.m.及9p.m。警觉性在大约3p.m.衰退至其最低点；此后其开始再次建立。在一天期间不同时间对你的警觉性评级。当你应感觉警觉时，若你在三以下，则此指示你患有严重睡眠不足且你需要更多睡眠。
嗜睡的反省量度
斯坦福嗜睡量表(SSS)
嗜睡程度 量表评级
感觉活跃、精力旺盛、警觉或完全清醒 1
在高水平下起作用，但不在峰值下；能够集中精力 2
醒来，但放松；有反应但不完全警觉 3
有点模糊，放松 4
模糊；失去兴趣保持苏醒；变得迟钝 5
嗜睡、眩晕、抗拒睡眠；更喜欢躺着 6
不再抗拒睡眠、很快入睡；具有梦一般的思想 7
入睡 X

Claims (235)

1.治疗患有震颤的人受试者的方法，该方法包括给药治疗有效量的神经活性类固醇。
2.权利要求1所述的方法，其中所述方法不引起镇静。
3.权利要求1所述的方法，其中所述神经活性类固醇为孕烷醇酮、别孕烯醇酮、阿法多龙、加奈索酮或阿法沙龙。
4.权利要求1所述的方法，其中所述震颤为特发性震颤。
5.权利要求1所述的方法，其中所述给药通过肠胃外进行。
6.权利要求5所述的方法，其中所述给药通过静脉内进行。
7.权利要求1所述的方法，其中所述给药通过口服进行。
8.权利要求1所述的方法，其中所述给药包括给药一个或多个治疗周期，一个治疗周期包括:
给药第一剂量的神经活性类固醇；
给药第二剂量的神经活性类固醇；和
给药第三剂量的神经活性类固醇,
所述神经活性类固醇的剂量足够治疗所述受试者。
9.权利要求8所述的方法，其中所述第一剂量为20至40μg/kg/hr(例如，约30μg/kg/hr，29μg/kg/hr)。
10.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量为45至65μg/kg/hr(例如，约60μg/kg/hr，58μg/kg/hr)。
11.权利要求8所述的方法，其中所述第三剂量为80至100μg/kg/hr(例如，约90μg/kg/hr，86μg/kg/hr)。
12.权利要求8所述的方法，其中第一、第二和第三剂量中的每一个持续2至6小时(例如，4小时)。
13.权利要求8所述的方法，其中第一、第二和第三剂量中的每一个持续1、2、3、4、5或6小时。
14.权利要求8所述的方法，其中第一、第二和第三剂量的每一个给药持续相等的时间。
15.权利要求8所述的方法，其中所述给药包括给药两个治疗周期。
16.权利要求15所述的方法，其中在第一治疗周期后(例如，紧接其之后，在少于60、30、20、10、5、2、或1分钟之后)有休息期。
17.权利要求15所述的方法，其中在第二治疗周期之前有休息期。
18.权利要求15所述的方法，其中在第一治疗周期之后且在第二治疗周期之前有休息期。
19.权利要求16所述的方法，其中所述休息期持续6至8天(例如，7天)。
20.权利要求8所述的方法，其中第二剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一剂量的1至2倍。
21.权利要求8所述的方法，其中第三剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一剂量的2至4倍。
22.权利要求8所述的方法，其中所述第一剂量产生的血浆浓度为10至100nM、25至75nM、40至60、或50nM。
23.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量产生的血浆浓度为20至200nM、50至150nM、80至120、或100nM。
24.权利要求8所述的方法，其中所述第三剂量产生的血浆浓度为30至300nM、100至200nM、120至180、或150nM。
25.权利要求8所述的方法，其中所述第一剂量产生的血浆浓度为50+/-10nM、50+/-5nM、50+/-2nM、或50nM。
26.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量产生的血浆浓度为100+/-20nM、100+/-10nM、100+/-5nM、或100nM。
27.权利要求8所述的方法，其中所述第三剂量产生的血浆浓度为150+/-30nM、150+/-20nM、150+/-10nM、或150nM。
28.权利要求8所述的方法，所述第一剂量给药经历的时间不超过6、5、4或3小时。
29.权利要求8所述的方法，所述第一剂量给药经历的时间持续至少2、3或4小时。
30.权利要求8所述的方法，其中第二剂量的给药紧接在第一剂量给药之后进行。
31.权利要求8所述的方法，其中第三剂量的给药紧接在第二剂量给药之后进行。
32.权利要求1所述的方法，其中给药持续期持续至少12、24、48、72、96小时。
33.权利要求1所述的方法，其中给药持续期为约40、50、60或70小时。
34.权利要求1所述的方法，其中所述给药连续进行。
35.权利要求1所述的方法，其中所述给药包括给药一个或多个治疗周期，一个治疗周期包括：提供神经活性类固醇的单次输注。
36.权利要求1所述的方法，其中所述给药包括给药一个或多个治疗周期，一个治疗周期包括:
给药神经活性类固醇的第一次输注；和
给药神经活性类固醇的第二次输注；
所述神经活性类固醇的输注足以治疗所述受试者。
37.权利要求8所述的方法，其中给药第二次输注紧接在给药第一次输注之后进行。
38.权利要求8所述的方法，其中第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，高于第一次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量。
39.权利要求8所述的方法，其中第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一次输注的至少1至2倍。
40.权利要求8所述的方法，其中第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，低于第一次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量。
41.权利要求8所述的方法，其中第二次输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量，例如，以μg/kg/小时测量，为第一次输注的至多二分之一至1倍。
42.权利要求1所述的方法，该方法包括给药多次输注。
43.权利要求42所述的方法，包括给药第一次和第二次输注。
44.权利要求43所述的方法，其中第二次输注的给药在第一次输注的给药开始或结束之后不超过90、60、30、10或5分钟开始。
45.权利要求43所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。
46.权利要求43所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药结束之后不超过60、30、20、10、5、4、3、2、1分钟开始。
47.权利要求43所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药结束时开始。
48.权利要求43所述的方法，其中第二次输注的开始以及所述第一次输注使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
49.权利要求43所述的方法，其中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。
50.权利要求43所述的方法，其中所述第一次(递增)输注比第二次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
51.权利要求43所述的方法，其中所述第一次(递增)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。
52.权利要求43所述的方法，其中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第二(递减)输注期间变化。
53.权利要求43所述的方法，其中所述第二次(递减)输注比第一次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
54.权利要求43所述的方法，其中所述第二次(递减)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
55.权利要求1所述的方法，其中所述受试者为35岁至75岁的年龄。
56.权利要求1所述的方法，其中所述受试者对于‘上肢震颤’测试中的至少一个选自以下的操作具有的TETRAS效能分量表评分为2或更大：朝前水平伸出姿势、侧“翼击打”姿势或手指-鼻-手指测试。
57.权利要求1所述的方法，其中所述方法提供震颤的急性治疗(例如，在少于1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)提供症状的缓解。
58.权利要求1所述的方法，其中所述方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少震颤的症状；迅速起作用以减少震颤的症状，例如，在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)受试者感觉到震颤的症状缓解)。
59.权利要求1所述的方法，其中维持所述治疗效果(例如，有效治疗震颤的症状且该功效保持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月)。
60.权利要求1所述的方法，其中在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持所述功效。
61.权利要求1所述的方法，其中所述治疗效果不引起不良事件(例如，不引起严重或中度不良事件，例如，在治疗期间或在治疗后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久)。
62.权利要求1所述的方法，其中所述方法包括具有多个剂量的治疗过程或治疗周期(例如，第一剂量或治疗周期为肠胃外剂量，如静脉内剂量，且第二剂量或治疗周期为口服剂量)。
63.权利要求62所述的方法，其中所述第一和第二剂量或治疗周期包括相同的化合物。
64.权利要求62所述的方法，其中所述第一剂量或治疗周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如别孕烯醇酮)，且第二剂量或治疗周期包括不同于第一化合物的第二化合物。
65.权利要求1所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有特发性震颤。
66.权利要求1所述的方法，其中所述受试者已患有震颤达至少2年。
67.治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括:
给药第一剂量，其中给药所述第一剂量；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为50至300nM神经活性类固醇；
休息期，其包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天；和
给药第二剂量，其中给药所述第二剂量；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为50至300nM神经活性类固醇；
其中，总体上，这些给药量足够治疗所述受试者。
68.权利要求1所述的方法，其中所述方法不引起镇静。
69.治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括:
给药第一剂量，其中所述第一剂量的给药持续至少1天；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为100至200nM神经活性类固醇；
休息期，包括至少5、6或7天；和
给药第二剂量，其中所述第二剂量的给药持续至少1天；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为100至200nM神经活性类固醇；
其中，总体上，这些给药量足够治疗所述受试者。
70.权利要求1所述的方法，其中所述方法不引起镇静。
71.治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括:
给药第一剂量，其中所述第一剂量的给药持续1天；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为150nM神经活性类固醇；
包括7天的休息期；和
给药第二剂量，其中所述第二剂量的给药持续1天；且产生的神经活性类固醇的血浆水平为150nM神经活性类固醇；
其中，总体上，这些给药量足够治疗所述受试者。
72.权利要求1所述的方法，其中所述方法不引起镇静。
73.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量的给药在第一剂量的给药开始或结束之后不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天开始。
74.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量在第一剂量的给药开始或结束之后1至14天、3至12天、5至10天、或7天开始。
75.权利要求8所述的方法，其中所述第二剂量在第一剂量给药结束之后不超过14、12、10、9、8、7、6、5、3、2或1天开始。
76.权利要求8所述的方法，其中第二剂量的开始和第一剂量使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
77.权利要求8所述的方法，其中所述第三剂量的血浆浓度在预选的时间测量，例如，在所述第三剂量开始之后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天。
78.权利要求8所述的方法，其中所述第三剂量产生的血浆浓度为150nM，例如，在预选的时间测量，例如，在所述第三剂量开始之后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天。
79.治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和
b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，震颤的症状)在该受试者中减少，则向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)，
从而治疗该受试者。
80.在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的人受试者中选择用于治疗震颤(例如，特发性震颤)的治疗化合物(例如，神经活性类固醇)的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和
b)如果该信息指示，相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中减少，则选择该治疗化合物(例如，神经活性类固醇)。
81.评估(例如，诊断、判断预后和确定治疗过程)患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关；和
b)确定相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，震颤(例如，震颤的症状)在该受试者中是否减少，
从而评估该受试者。
82.权利要求79所述的方法，其中在例如，给药神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之后约1、2、3、4、5或6天；约1、2或3周；约1、2或3个月接受所述信息。
83.权利要求79所述的方法，其中所述受试者在接受信息之前已在少于约3个月(例如，少于约2或1个月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)被给药该神经活性类固醇。
84.权利要求79所述的方法，其中所述受试者已通过静脉内输注被给药该神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。
85.权利要求79所述的方法，其中所述治疗化合物通过口服给药。
86.权利要求85所述的方法，其中所述治疗化合物作为固体组合物(例如，固体剂型)给药。
87.评估(例如，诊断、判断预后或确定治疗过程)患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的方法，包括以下步骤:
a)向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)；和
b)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中减少震颤(例如，震颤的症状)的治疗效果相关，
从而评估受试者。
88.权利要求87所述的方法，其中所述信息通过对该受试者或源自受试者的样品成像而获得。
89.权利要求88所述的方法，其中所述信息通过fMRI获得。
90.权利要求88所述的方法，其中所述信息通过SPECT获得。
91.治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括向受试者给药(例如，口服，静脉内)治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。
92.权利要求91所述的方法，其中所述抑郁症为临床抑郁(例如严重抑郁)、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性严重抑郁症(PMD)、紧张型抑郁、季节性情绪失调症(SAD)、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍(DPD)、复发性短暂抑郁(RBD)、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。
93.权利要求91所述的方法，其中所述抑郁症为严重抑郁症。
94.权利要求91所述的方法，其中所述抑郁症为产后抑郁症。
95.权利要求91所述的方法，其中所述方法提供抑郁症的急性治疗(例如，在72小时、48小时、24小时、12小时或更短时间内)。
96.权利要求91所述的方法，其中所述方法提供维持性治疗或预防性治疗。
97.权利要求91所述的方法，其中所述方法提供抑郁症或焦虑障碍的急性治疗(例如，在少于1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)提供症状的缓解。
98.权利要求91所述的方法，其中所述方法提供功效的迅速发生(例如，迅速减少抑郁症或焦虑障碍的症状；迅速起作用以减少抑郁症或焦虑障碍的症状，例如，受试者在1周内(例如，6天、5天、4天、3天、2天、1天或12小时内)感觉到本文所述的抑郁症或焦虑障碍的症状的缓解)。
99.权利要求91所述的方法，其中维持所述治疗效果(例如，有效治疗抑郁症或焦虑障碍的症状且该功效维持至少1天(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、或6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、或更久)。
100.权利要求91所述的方法，其中在本文所述的化合物(例如，别孕烯醇酮)的单次治疗过程(例如，单一剂量、多个剂量、或治疗周期)后维持所述功效。
101.权利要求91所述的方法，其中所述治疗效果不引起不良事件(例如，不引起严重或中度不良事件，例如，在治疗期间或在治疗后3天、7天、10天、20天、30天、60天、90天、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更久)。
102.权利要求91所述的方法，其中所述方法包括具有多个剂量的治疗过程或治疗周期(例如，第一剂量或治疗周期为肠胃外剂量，如静脉内剂量，且第二剂量或治疗周期为口服剂量)。
103.权利要求102所述的方法，其中所述第一和第二剂量或治疗周期包括相同的化合物。
104.权利要求102所述的方法，其中所述第一剂量或治疗周期包括第一化合物(例如，本文所述的第一化合物如别孕烯醇酮)且该第二剂量或治疗周期包括不同于第一化合物的第二化合物。
105.权利要求91所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；96、84、48、24、20、16、12、10、8小时或更少时间内提供治疗效果(例如，通过Hamilton抑郁症评分(HAM-D)的减少测量)。
106.权利要求91所述的方法，其中所述治疗效果为，在治疗期结束时(例如，给药后12、24、48小时；24、48、72、96小时或更久)HAM-D评分从基线的减少。
107.权利要求91所述的方法，其中所述HAM-D评分从基线的减少为自严重(例如，HAM-D评分为24或更大)至无症状(例如，HAM-D评分为7或更小)。
108.权利要求106所述的方法，其中所述基线评分为约10至52(例如，大于10、15、或20；10至52、12至52、15至52、17至52、20至52、22至52)。
109.权利要求106所述的方法，其中所述基线评分为至少10、15或20。
110.权利要求106所述的方法，其中在治疗期结束时所述HAM-D评分为约0至10(例如，少于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、1.8)。
111.权利要求106所述的方法，其中在治疗期结束时所述HAM-D评分为少于10、7、5或3。
112.权利要求106所述的方法，其中所述HAM-D评分的减少为，自基线评分为约20至30(例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)至在治疗期结束时的HAM-D评分为约0至10(例如，少于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、1.8)。
113.权利要求106所述的方法，其中所述基线HAM-D评分至在治疗期结束时的HAM-D评分的减少为至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50、或100倍。
114.权利要求106所述的方法，其中所述基线HAM-D评分至在治疗期结束时的HAM-D评分的百分比减少为至少50％(例如，60％、70％、80％、90％)。
115.权利要求91所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Edinburgh产后抑郁症量表(EPDS)的减少来测量)。
116.权利要求91所述的方法，其中所述治疗效果为EPDS测量的改善。
117.权利要求91所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减少来测量)。
118.权利要求91所述的方法，其中所述治疗效果为CGI评分为2或更少。
119.权利要求91所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过广泛性焦虑症7-项量表(GAD-7)的减少来测量)。
120.权利要求91所述的方法，其中所述受试者在所述给药的3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少时间内至少一种症状基本上缓解。
121.权利要求91所述的方法，其中所述受试者至少一种症状基本上缓解达1、2、3、4、5、6、7天；1、2、3、4周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更久。
122.权利要求121所述的方法，其中所述症状为自杀。
123.权利要求121所述的方法，其中所述症状为受损的认知功能。
124.权利要求91所述的方案，其中所述神经活性类固醇选自孕烷醇酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙和别孕烯醇酮。
125.权利要求91所述的方案，其中所述神经活性类固醇为别孕烯醇酮。
126.权利要求91所述的方案，其中所述神经活性类固醇为氘化别孕烯醇酮。
127.权利要求91所述的方案，其中所述神经活性类固醇为雌酮。
128.权利要求91所述的方法，其中所述受试者为女性。
129.权利要求128所述的方法，其中所述女性不哺乳。
130.权利要求91所述的方法，其中所述受试者是成人。
131.权利要求91所述的方法，其中所述受试者为18至45岁。
132.权利要求91所述的方法，其中所述受试者患有(例如，已被诊断为)产后抑郁症(例如，严重产后抑郁症)。
133.权利要求91所述的方法，其中所述受试者在产后期间已经历严重抑郁发作。
134.权利要求133所述的方法，其中所述期间在分娩婴儿后的前4周内开始。
135.权利要求91所述的方法，其中所述输注历经至少1、2、3、4、5、6或7天。
136.权利要求91所述的方法，其中所述输注历经1、2、3、4、5、6或7天的过程。
137.权利要求91所述的方法，其中所述输注为推注(例如，单一剂量，单一输注)。
138.权利要求91所述的方法，其中所述输注为多次推注(例如，多个推注，例如，多于一次推注，例如，2、3、4、5或更多次推注)。
139.权利要求91所述的方法，其中所述多次推注在1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更久的时间内给药。
140.权利要求91所述的方法，其中所述输注为间歇输注(例如，以不规则间隔进行的输注)。
141.权利要求91所述的方法，其中所述输注为连续输注。
142.权利要求91所述的方法，该方法包括给药多次输注。
143.权利要求142所述的方法，包括给药第一、第二和第三次输注。
144.权利要求143所述的方法，其中第二次输注的给药在第一次输注的给药开始或结束之后不超过90、60、30、10或5分钟开始。
145.权利要求143所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药开始或结束之后0至90分钟、0至60分钟、0至30分钟、0至10分钟、或0至5分钟开始。
146.权利要求143所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药结束之后不超过60、30、20、10、5、4、3、2、1分钟开始。
147.权利要求143所述的方法，其中所述第二次输注在第一次输注的给药结束时开始。
148.权利要求143所述的方法，其中第二次输注的开始以及所述第一次输注使用相同的递送装置进行，例如，使用相同的插管或贮器。
149.权利要求143所述的方法，其中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。
150.权利要求143所述的方法，其中所述第一次(递增)输注比第二次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
151.权利要求143所述的方法，其中所述第一次(递增)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更大量的神经活性类固醇。
152.权利要求143所述的方法，其中所述第三次输注给药持续以下的一段时间：5至20小时、8至16小时、10至15小时、或10至13小时。
153.权利要求143所述的方法，其中所述第一次输注给药持续12+/-2小时。
154.权利要求143所述的方法，其中所述第一次输注给药持续12小时。
155.权利要求143所述的方法，其中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量在第一次输注期间变化。
156.权利要求151所述的方法，其中给药所述递增剂量包括给药连续增加量的神经活性类固醇。
157.权利要求151所述的方法，其中给药所述递增剂量包括在单位时间内给药连续增加量的神经活性类固醇。
158.权利要求151所述的方法，包括第一、第二和第三阶梯剂量。
159.权利要求158所述的方法，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时(例如，21.5μg/kg/小时)。
160.权利要求158所述的方法，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时，10-40μg/kg/小时，20-30μg/kg/小时，20μg/kg/小时，21μg/kg/小时，22μg/kg/小时，或21.5μg/kg/小时。
161.权利要求158所述的方法，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时(例如，43μg/kg/小时)。
162.权利要求158所述的方法，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时，20-70μg/kg/小时，30-50μg/kg/小时，42μg/kg/小时，43μg/kg/小时，或44μg/kg/小时。
163.权利要求158所述的方法，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时。
164.权利要求158所述的方法，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时，40-100μg/kg/小时，60-70μg/kg/小时，63μg/kg/小时，64μg/kg/小时，65μg/kg/小时，或64.5μg/kg/小时。
165.权利要求158所述的方法，其中所述第三次(递减/逐渐减少)输注比第二次(维持)输注在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
166.权利要求158所述的方法，其中所述第三次(递减/逐渐减少)输注包括给药多个阶梯剂量，其中每个随后的阶梯剂量相比在其之前的阶梯剂量在单位时间内递送更少量的神经活性类固醇。
167.权利要求158所述的方法，其中所述第三次输注给药持续以下的一段时间：5至20小时，8至16小时，10至15小时，或10至13小时。
168.权利要求158所述的方法，其中所述第三次输注给药持续12+/-2小时。
169.权利要求158所述的方法，其中所述第三次输注给药持续12小时。
170.权利要求166所述的方法，其中给药所述逐渐减少的剂量包括给药连续减量的神经活性类固醇。
171.权利要求166所述的方法，其中给药所述逐渐减少的剂量包括在单位时间内给药连续减量的神经活性类固醇。
172.权利要求166所述的方法，包括第一、第二和第三阶梯剂量。
173.权利要求172所述的方法，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时。
174.权利要求172所述的方法，所述第一阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：25-150μg/kg/小时，40-100μg/kg/小时，60-70μg/kg/小时，63μg/kg/小时，64μg/kg/小时，65μg/kg/小时，或64.5μg/kg/小时。
175.权利要求172所述的方法，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时(例如，43μg/kg/小时)。
176.权利要求172所述的方法，所述第二阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：10-100μg/kg/小时，20-70μg/kg/小时，30-50μg/kg/小时，42μg/kg/小时，43μg/kg/小时，或44μg/kg/小时。
177.权利要求172所述的方法，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时(例如，21.5μg/kg/小时)。
178.权利要求172所述的方法，所述第三阶梯剂量以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药：5-50μg/kg/小时，10-40μg/kg/小时，20-30μg/kg/小时，20μg/kg/小时，21μg/kg/小时，22μg/kg/小时，或21.5μg/kg/小时。
179.权利要求143所述的方法，其中所述方法包括给药第二次/维持输注，即50-150μg/kg/小时(例如，86μg/kg/小时)的神经活性类固醇。
180.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注为50-150μg/kg/小时，60-100μg/kg/小时，70-90μg/kg/小时，85μg/kg/小时，86μg/kg/小时，或87μg/kg/小时。
181.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注给药持续以下的一段时间：5至80小时，10至70小时，20至50小时，或30至40小时。
182.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注给药持续36+/-5小时。
183.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注给药持续36小时。
184.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注的血浆浓度在预选的时间测量，例如，在所述第二次/维持输注开始后10、15、20、30、45、60分钟，2、3、4、5、6、8、10、12、24小时，2、3、4天。
185.权利要求143所述的方法，其中所述第二次/维持输注产生的血浆浓度为150nM，例如，其在预选的时间测量，例如，在所述第二次/维持输注开始后10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、5、6、8、10、12、24小时、2、3、4天测量。
186.权利要求143所述的方法，其中在整个第二次/维持输注期间，所述第二次/维持输注以单位时间内神经活性类固醇相同的量给药。
187.权利要求158所述的方法，其中:
所述第一阶梯剂量为第二次/维持输注的10至40％(例如，25％)；
所述第二阶梯剂量为第二次/维持输注的30至70％(例如，50％)；和
所述第三阶梯剂量为第二次/维持输注的60至90％(例如，75％)。
188.权利要求137所述的方法，其中:
所述第一阶梯剂量为第二次/维持输注的60至90％(例如，75％)；
所述第二阶梯剂量为第二次/维持输注的30至70％(例如，50％)；和
所述第三阶梯剂量为第二次/维持输注的10至40％(例如，25％)。
189.权利要求158所述的方法，其中:
所述第一阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的10至40％(例如，25％)；
所述第二阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的30至70％(例如，50％)；且
所述第三阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的60至90％(例如，75％)。
190.权利要求172所述的方法，其中:
所述第一阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的60至90％(例如，75％)；
所述第二阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的30至70％(例如，50％)；且
所述第三阶梯剂量中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量为所述第二次/维持输注中在单位时间内递送的神经活性类固醇的量的10至40％(例如，25％)。
191.治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括:
给药神经活性类固醇的第一次输注，其中所述第一次/递增输注给药8-16小时(例如，12小时)；
给药神经活性类固醇的第二次/维持输注，其中所述第二次/维持输注给药24-48小时(例如，36小时)；且
给药神经活性类固醇的第三次输注，其中所述第三次/逐渐减少的输注给药8-16小时(例如，12小时)；
所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
192.治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的人受试者的方法，该方法包括:
给药神经活性类固醇的第一次输注，所述第一次/递增输注包括以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药连续增加量的神经活性类固醇：5-100μg/kg/小时，10-80μg/kg/小时，或15-70μg/kg/小时；
给药神经活性类固醇的第二次/维持输注，所述第二次/维持输注包括在单位时间内给药以下量的神经活性类固醇：50-100μg/kg/小时，70-100μg/kg/小时，或86μg/kg/小时；和
给药神经活性类固醇的第三次输注，所述第三次/逐渐减少的输注包括以以下单位时间内的神经活性类固醇的量给药连续减量的神经活性类固醇：5-100μg/kg/小时，10-80μg/kg/小时，或15-70μg/kg/小时；
所述神经活性类固醇的剂量足以治疗所述受试者。
193.权利要求191或192所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Hamilton抑郁症评分(HAM-D)的减少测量)。
194.权利要求193所述的方法，其中所述治疗效果为在治疗期结束时(例如，给药后12、24、48小时；24、48、72、96小时或更久)HAM-D评分从基线的减少。
195.权利要求191或192所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过Edinburgh产后抑郁症量表(EPDS)的减少测量)。
196.权利要求193所述的方法，其中所述治疗效果为EPDS测量的改善。
197.权利要求191或192所述的方法，其中所述方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更少的时间内提供治疗效果(例如，通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减少测量)。
198.权利要求193所述的方法，其中所述治疗效果为CGI评分为2或更少。
199.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以包含环糊精的组合物提供，所述环糊精例如，β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，例如，CAPTISOL。
200.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以0.1至10mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
201.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
202.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以1.25mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
203.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以2.5mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
204.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以3.75mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
205.权利要求1或91所述的方法，其中所述神经活性类固醇以5mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
206.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物1-30％、2-18％、10-15％重量环糊精。
207.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物1、2.5、5、10、12、13、15、30％重量环糊精。
208.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物12％重量环糊精。
209.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物1-30％、2-18％、10-15％重量环糊精且该神经活性类固醇以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9或10mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
210.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物1、2.5、5、10、12、13、15、30％重量环糊精且该神经活性类固醇以0.1、0.5、1、1.25、2.5、3.75、5、6.25、7.5、8、9、或10mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
211.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物12％重量环糊精且该神经活性类固醇以5mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
212.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物12％重量环糊精且该神经活性类固醇以3.75mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
213.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物12％重量环糊精且该神经活性类固醇以2.5mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
214.权利要求199所述的方法，其中所述环糊精在组合物中存在的量为每体积组合物12％重量环糊精且该神经活性类固醇以1.25mg/mL神经活性类固醇的浓度提供。
215.一种试剂盒，包含以下的一种或多种：神经活性类固醇的制剂，例如，多个神经活性类固醇的制剂，其浓度适合以第一、第二和第三剂量使用；和用于治疗患有震颤(例如，特发性震颤)的受试者的说明书。
216.一种试剂盒，包含以下的一种或多种：神经活性类固醇的制剂，例如，多个神经活性类固醇的制剂，其浓度适合以第一、第二和第三输注使用；和用于治疗患有抑郁症(例如，产后抑郁症)或焦虑障碍的受试者的说明书。
217.调节稀释剂和或神经活性类固醇流入或流出递送装置的量的方法，例如，导管、贮器，该方法包括改变，例如，降低神经活性类固醇流入递送装置的流速，以连续释放第一剂量、第二剂量、以及第三剂量的一个或多个阶梯剂量中的两个或多个。
218.治疗患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和
b)如果该信息指示相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中减少，则向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)，
从而治疗该受试者。
219.在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的人受试者中选择用于治疗抑郁症或焦虑障碍的治疗化合物(例如，神经活性类固醇)的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)在受试者中减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和
b)如果该信息指示相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中减少，则选择该治疗化合物(例如，神经活性类固醇)。
220.评估(例如，诊断、判断预后和确定治疗过程)患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤:
a)接受信息，该信息与在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关；和
b)确定相比于接受神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之前的受试者，抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)在该受试者中是否减少，
从而评估受试者。
221.权利要求218所述的方法，其中在给药神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)之后例如，约1、2、3、4、5或6天；约1、2或3周；约1、2或3个月接受所述信息。
222.权利要求218所述的方法，其中所述受试者在接受信息之前已给药该神经活性类固醇少于约3个月(例如，少于约2或1个月；3、2或1周；6、5、4、3、2或1天)。
223.权利要求218所述的方法，其中所述受试者已通过静脉内输注给药该神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)。
224.权利要求218所述的方法，其中所述治疗化合物通过口服给药。
225.权利要求224所述的方法，其中所述治疗化合物作为固体组合物(例如，固体剂型)给药。
226.评估(例如，诊断、判断预后或确定治疗过程)患有抑郁症或焦虑障碍的受试者的方法，包括以下步骤:
a)向该受试者给药治疗化合物(例如，神经活性类固醇)；和
b)接受信息，该信息与在用神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)治疗的受试者中神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)减少抑郁症或焦虑障碍(例如，抑郁症或焦虑障碍的症状)的治疗效果相关，
从而评估受试者。
227.权利要求226所述的方法，其中所述信息通过对该受试者或源自受试者的样品进行成像获得。
228.权利要求227所述的方法，其中所述信息通过fMRI获得。
229.权利要求227所述的方法，其中所述信息通过SPECT获得。
230.治疗患有神经内分泌疾病(或神经内分泌功能障碍)的受试者的方法，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中给药通过连续静脉内输注进行。
231.权利要求230所述的方法，其中血浆中别孕烯醇酮的浓度大于正常受试者中的浓度。
232.权利要求230所述的方法，其中血浆中别孕烯醇酮的浓度为10nM或更少。
233.治疗神经内分泌疾病(或神经内分泌功能障碍)的症状的方法，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中给药通过连续静脉内输注进行。
234.权利要求233所述的方法，其中所述症状减少的量级或比率不同于没有接受治疗的受试者中所观察到的。
235.增加受试者(例如，相比于具有正常水平别孕烯醇酮的受试者具有低水平别孕烯醇酮的受试者)中别孕烯醇酮水平的方法，包括：向该受试者静脉内给药治疗有效量的神经活性类固醇(例如，别孕烯醇酮)，其中给药通过连续静脉内输注进行。
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