ES2966055T3

ES2966055T3 - Esteroides neuroactivos sustituidos en la posición 10 con un grupo cíclico para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC

Info

Publication number: ES2966055T3
Application number: ES19797472T
Authority: ES
Inventors: Maria Blanco-Pillado; Francesco Salituro; Marshall Morningstar
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Current assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2018-10-12
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2024-04-18
Anticipated expiration: 2039-10-11
Also published as: EP4321519A2; EP3864022B1; IL282183A; AU2019357040A1; CA3115805A1; EP4321519A3; WO2020077255A1; DK3864022T3; BR112021009428A2; US20210340172A1; CN113166193A; TW202027753A; MX2021004159A; EP3864022A1; US20240051987A1; AR116695A1; US11634453B2; JP2024040444A; JP2022504607A

Abstract

En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n, R19, R5, R3a, R6a, R6b, R1, R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R17b, R15a, R15b, R16a y R16b se definen en el presente documento. También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y métodos para usar los compuestos, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos relacionados con el SNC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Esteroides neuroactivos sustituidos en la posición 10 con un grupo cíclico para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a U.S. S.N. 62/745,109 presentada el 12 de octubre de 2018.

Antecedentes de la invención

La excitabilidad cerebral se define como el nivel de excitación de un animal, un continuo que va del coma a las convulsiones, y que está regulado por diversos neurotransmisores. En general, los neurotransmisores se encargan de regular la conductancia de los iones a través de las membranas neuronales. En reposo, la membrana neuronal posee un potencial (o voltaje de membrana) de aproximadamente -70 mV, siendo el interior celular negativo con respecto al exterior celular. El potencial (voltaje) es el resultado del equilibrio de iones (K+, Na+, Cl-, aniones orgánicos) a través de la membrana semipermeable neuronal. Los neurotransmisores se almacenan en vesículas presinápticas y se liberan bajo la influencia de los potenciales de acción neuronales. Cuando se libera en la hendidura sináptica, se produce un cambio de potencial de -70 mV a -50 mV. Este efecto está mediado por receptores nicotínicos postsinápticos que son estimulados por la acetilcolina para aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones Na+ . El potencial de membrana reducido estimula la excitabilidad neuronal en forma de un potencial de acción postsináptico.

En el caso del complejo receptor GABA(GRC), el efecto sobre la excitabilidad cerebral está mediado por el ácido<y>-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor. El GABA influye profundamente en la excitabilidad cerebral general, ya que hasta el 40 % de las neuronas del cerebro utilizan el GABAcomo neurotransmisor. El GABA regula la excitabilidad de las neuronas regulando la conductancia de los iones cloruro a través de la membrana neuronal. El GABA interactúa con su sitio de reconocimiento en el GRC para facilitar el flujo de iones cloruro por un gradiente electroquímico del GRC hacia el interior de la célula. Un aumento intracelular de los niveles de este anión provoca la hiperpolarización del potencial transmembrana, haciendo que la neurona sea menos susceptible a las entradas excitatorias, es decir, reduciendo la excitabilidad neuronal. En otras palabras, cuanto mayor sea la concentración de iones cloruro en la neurona, menor será la excitabilidad cerebral y el nivel de excitación.

Está bien documentado que el GRC es responsable de la mediación de la ansiedad, la actividad convulsiva y la sedación. Así, el GABA y los fármacos que actúan como el GABA o que facilitan los efectos del GABA (por ejemplo, los barbitúricos y las benzodiacepinas (BZ) terapéuticamente útiles, como el Valium®) producen sus efectos terapéuticamente útiles interactuando con sitios reguladores específicos en el GRC. Las pruebas acumuladas indican ahora que, además del sitio de unión a las benzodiacepinas y los barbitúricos, el GRC contiene un sitio distinto para los esteroides neuroactivos. Véase, por ejemplo Lan, N. C. etal., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356.

Los esteroides neuroactivos pueden aparecer de forma endógena. Los esteroides neuroactivos endógenos más potentes son la pregnan-20-ona reducida en 3a-hidroxi-5 y pregnan-20-ona reducida en 3a-21-dihidroxi-5, metabolitos de los esteroides hormonales progesterona y desoxicorticosterona, respectivamente. La capacidad de estos metabolitos esteroideos para alterar la excitabilidad cerebral se reconoció en 1986 (Majewska, M. D. et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

US-A-5.939.545, WO-A-2016/061527 y Curr. Med. Chem.. Vol 16(4), pp 455-471 (2009) divulgan compuestos neuroactivos 3.alfa.-hidroxi-pregnan-20-ona que no presentan alteraciones en C19 (es decir, que tienen un grupo 10-metilo).

Se necesitan esteroides neuroactivos nuevos y mejorados que actúen como agentes moduladores de la excitabilidad cerebral, así como agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el SNC. Los compuestos, composiciones y procedimientos aquí descritos están dirigidos a este fin.

Sumario de la invención

Aquí se proporcionan compuestos diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores de GABA. En algunas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC.

En la presente descripción, cualquier afirmación de que la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia utilizando los compuestos de la presente invención debe interpretarse como referida a los compuestos de la presente invención para su uso en esos mismos procedimientos.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-b):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-e):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-f):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-g):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-h):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente invención se proporciona en una cantidad profilácticamente eficaz.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)).

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral, subcutánea, intravenosa o intramuscular. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra de forma crónica. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra de forma continua, por ejemplo, mediante infusión intravenosa continua.

Los compuestos de la presente invención, tal como se describen en el presente documento, actúan, en determinadas realizaciones, como moduladores de GABA, por ejemplo, afectando al receptor GABA<a>de forma positiva o negativa. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (SNC), gracias a su capacidad para modular el receptor GABA<a>, se espera que estos compuestos tengan actividad en el SNC.

En un aspecto, se describe en el presente documento un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, tinnitus o estado epiléptico.

En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión posparto. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el trastorno depresivo mayores un trastorno depresivo mayor moderado. En algunas realizaciones, el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor grave.

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos identificados en la Tabla 1 del presente documento.

Descripción detallada de algunas realizaciones de la invención

Como se describe en general en el presente documento, la presente invención proporciona compuestos diseñados, por ejemplo, para actuar como moduladores del receptor GABAa . En ciertas realizaciones, se prevé que dichos compuestos sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC (por ejemplo, un trastorno como el descrito en el presente documento, por ejemplo depresión, como depresión posparto o trastorno depresivo mayor).

Definiciones

D efin iciones quím icas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Además, los principios generales de la química orgánica, así como las fracciones funcionales específicas y la reactividad, se describen en Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry, 5a edición, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los isómeros, por ejemplo, los estereoisómeros, pueden aislarse a partir de mezclas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, incluida la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

"Estereoisómeros": También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros" Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible que haya un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Tal como se utiliza aquí, un compuesto enantiomérico puro está sustancialmente libre de otros enantiómeros o estereoisómeros del compuesto (es decir, en exceso enantiomérico). En otras palabras, una forma "S" del compuesto está sustancialmente libre de la forma "R" del compuesto y está, por tanto, en exceso enantiomérico de la forma "R". El término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" indica que el compuesto comprende más del 75 % en peso, más del 80 % en peso, más del 85 % en peso, más del 90 % en peso, más del 91 % en peso, más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 985 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,2 % en peso, más del 99,5 % en peso, más del 99,6 % en peso, más del 99,7 % en peso, más del 99,8 % en peso o más del 99,9 % en peso, del enantiómero. En ciertas realizaciones, los pesos se basan en el peso total de todos los enantiómeros o estereoisómeros del compuesto.

En las composiciones proporcionadas aquí, un compuesto enantioméricamente puro puede estar presente con otros ingredientes activos o inactivos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de posición R/centro/carbono enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente un 9o % de excipiente y aproximadamente un 10 % de compuesto R enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto R enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto R y como máximo aproximadamente un 5 % en peso de compuesto S, en peso total del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende compuesto S enantioméricamente puro puede comprender, por ejemplo, aproximadamente 90 % de excipiente y aproximadamente 10 % de compuesto S enantioméricamente puro. En ciertas realizaciones, el compuesto S enantioméricamente puro en tales composiciones puede, por ejemplo, comprender al menos aproximadamente un 95 % en peso de compuesto S y como máximo aproximadamente un 5 % en peso de compuesto R, en peso total del compuesto. En ciertas realizaciones, el principio activo puede formularse con poco o ningún excipiente o portador.

Tal como se utiliza aquí, el término "pureza diastereomérica" se refiere a la cantidad de un compuesto que tiene la estereoquímica absoluta representada, expresada como porcentaje de la cantidad total del compuesto representado y sus diastereómeros. El término "diastereoméricamente puro" significa que el compuesto tiene más del 75 % en peso, más del 80 % en peso, más del 85 % en peso, más del 90 % en peso, más del 91 % en peso, más del 92 % en peso, más del 93 % en peso, más del 94 % en peso, más del 95 % en peso, más del 96 % en peso, más del 97 % en peso, más del 98 % en peso, más del 98 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,2 % en peso, más del 99,5 % en peso, más del 99,6 % en peso, más del 99,7 % en peso, más del 99,8 % en peso.5 % en peso, más del 99 % en peso, más del 99,2 % en peso, más del 99,5 % en peso, más del 99,6 % en peso, más del 99,7 % en peso, más del 99,8 % en peso o más del 99,9 % en peso, del diastereómero. Los procedimientos para determinar la pureza diastereomérica y enantiomérica son bien conocidos en la técnica. La pureza diastereomérica puede determinarse mediante cualquier procedimiento analítico capaz de distinguir cuantitativamente entre un compuesto y sus diastereómeros, como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Los artículos "un" y "uno, una" pueden utilizarse aquí para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" engloba los alquilos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.

Los siguientes términos tienen los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance previsto de la presente invención.

"Alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-12"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6", también denominado en el presente documento "alquilo inferior"). En algunas realizaciones, un grupo

alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Algunos ejemplos de grupos alquilo C1-6 son metilo (C1), etilo (C2), n-propilo

(C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo

(C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Otros ejemplos de grupos alquilo son el n-heptilo (C7), el n-octilo (Ce) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un

"alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes; porejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es alquilo C1-10 sustituido. Las abreviaturas comunes de alquilo incluyen Me (-CH3), Et

(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), o i-Bu (-CH2CH(CH3)2).

"Alquileno" se refiere a un grupo alquilo en el que se eliminan dos hidrógenos para proporcionar un radical divalente, y que puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquileno no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metileno

(-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares. Los grupos alquileno sustituidos ejemplares, p . ej, sustituidos con uno o más grupos alquilo (metilo), incluyen pero no se limitan a, metileno sustituido (-C<h>(CH3)-, (-C(CH3)2-), etileno sustituido (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, - C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), propileno sustituido (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, - CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-), y similares. Cuando se proporciona un intervalo o número de carbonos para un grupo alquileno particular, se entiende que el intervalo o número se refiere al intervalo o número de carbonos en la cadena divalente de carbono lineal. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes como se describe en el presente documento.

"Alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces carbono-carbono), y opcionalmente uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces carbono-carbono) ("alquenilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquenilo no contiene ningún enlace triple. En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo

tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("C2-9 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("C2-8 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("C2-7 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("C2-4 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3 alquenilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene

2 átomos de carbono ("alquenilo C2 "). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butenilo) o terminales (como en el 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo

(C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo

C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquenilo son el heptenilo (C7), el octenilo (Ce), el octatrienilo (Ce) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada grupo alquenilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes , por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido.

"Alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces triples carbono-carbono) y opcionalmente uno o más enlaces dobles carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles carbono-carbono) ("alquinilo C2-20"). En ciertas realizaciones, el alquinilo no contiene dobles enlaces. En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono ("C2-10 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono ("C2-9 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono ("C2-e alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono ("C2-7 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono ("C2-6 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono ("C2-5 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono ("C2-4 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono ("C2-3 alquilo"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 átomos de carbono ("C2 alquilo"). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en el 2-butilo) o terminales (como en el 1 -butilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butilo (C4), 2-butilo (C4), y similares. Entre los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 se incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Otros ejemplos de alquilo son el heptinilo (C7), el octinilo (C8) y similares. Amenos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo alquinilo está independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes; porejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, de 1 a 3 sustituyentes, o 1 sustituyente. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-i0 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C2-i0 sustituido.

El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que comprende además 1 o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio, fósforo) dentro de la cadena parental, en la que uno o más heteroátomos se insertan entre átomos de carbono adyacentes dentro de la cadena de carbono parental y/o uno o más heteroátomos se insertan entre un átomo de carbono y la molécula parental, es decir , entre el punto de unión. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos ("hetero C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y l o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos ("heteroalquilo C2-6"). Amenos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo heteroalquilo es independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es unheteroalquilo C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es unheteroalquiloC1-10 sustituido.

"Arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, con 6, 10 o 14 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en anillo ("arilo C6"; p . ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en anillo ("arilo C10"; por ejemplo, naftilo como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en anillo ("arilo C14"; p . ej., antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo arilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono sigue designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillos arilo. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno y trinaftaleno. Entre los grupos arilo se incluyen el fenilo, el naftilo, el indenilo y el tetrahidronaftilo. Amenos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo arilo es independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.

En ciertas realizaciones, un grupo arilo sustituido con uno o más de los grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C8y amino.

Entre los ejemplos de arilos sustituidos representativos se incluyen los siguientes

en los que uno de R56 y R57 puede ser hidrógeno y al menos uno de R56 y R57 se selecciona cada uno independientemente entre alquilo C1-C8 , haloalquilo C1-C8 , heterociclilo de 4-10 miembros, alcanoilo, alcoxi C1-C8 , heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COOalquilo, COOarilo, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-alquilo, SOalquilo, SO2alquilo, Sarilo, SOarilo, SO2arilo; o R56 y

R57 pueden unirse para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R60 y R61 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8 , haloalquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C10 , heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 , arilo C6-C10 susti heteroarilo de 5-10 miembros, o heteroarilo de 5-10 miembros sustituido .

"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de los carbonos de su anillo en común con un segundo anillo arilo

o heteroarilo o con un anillo carbociclilo o heterociclilo.

"Heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos 4n+2 monocíclicos o bicíclicos de 5-10 miembros (por ejemplo, con 6 o 10 n electrones compartidos en un conjunto cíclico) con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo

se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, tal como

se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de

unión está en el anillo heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en los que

el anillo heteroarilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos fusionados (arilo/heteroarilo). Grupos heteroarilo bicíclicos en

los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares) el punto de unión

puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, en el anillo que contiene un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o en el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en el que

cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que

tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno

y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5

6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Amenos que se especifique lo contrario, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido

de forma opcional, es decir, no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con

uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo sustituido de 5-14 miembros.

Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, el tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.

Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:

donde cada Z se selecciona entre carbonilo, N, NR65, O y S; y R65 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8 , cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10 y heteroarilo de 5-10 miembros.

"Carbocidilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbocciclilo C3.10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo (" carbociclilo C3-8 carbociclilo"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C3.6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("carbociclilo C5-10"). Grupos carbocíclicos C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Los grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o contiene un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") y puede estar saturado o parcialmente insaturado. "Carbocíclico" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbocíclico, y en tales casos, el número de carbonos sigue designando el número de carbonos del sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo carbociclilo es independientemente opcionalmente sustituido, es decir, no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.

En algunas realizaciones, el "carbociclilo" es un grupo carbociclilo monocíclico saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en anillo ("C3-10 cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en anillo ("C3-8 cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en anillo ("C3-6 cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en anillo ("C5-6 cicloalquilo"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en anillo ("C5-10 cicloalquilo"). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 son el ciclopentilo (C5) y el ciclohexilo (C5). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 se incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 antes mencionados, así como el ciclopropilo (C3) y el ciclobutilo (C4). Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 se incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como el cicloheptilo (C7) y el ciclooctilo (C8). Amenos que se especifique lo contrario, cada instancia de un grupo cicloalquilo es independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.

"Heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 3-10 miembros"). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro, como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico"), y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterociclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, tal como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión se encuentra en el anillo heterociclilo, como se ha definido anteriormente, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo sigue designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente, es decir, no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fósforo y silicio ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros con átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros con átomos de carbono en el anillo y heteroátomos de 1-4 en el anillo, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo anular seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterocíclicos de 3 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrol-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen tres heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros ejemplares que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, el triazinanilo. Los grupos heterocíclicos de 7 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterocíclicos de 8 miembros ejemplares que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterocíclicos de 5 miembros fusionados a un anillo arilo C6 (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranoilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Los grupos heterocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo arilo (también denominados en el presente documento anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.

Por grupo "heterociclilo que contiene nitrógeno" se entiende un grupo cíclico no aromático de 4 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, pero sin limitación, morfolina, piperidina (p. ej. 2-piperidinil, 3-piperidinil y 4-piperidinil), pirrolidina (por ejemplo, 2-pirrolidinil y 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquil piperazinas como la N-metil piperazina. Algunos ejemplos concretos son la azetidina, la piperidona y la piperazona.

"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido sustituidos por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, como alquilo, p. ej ., heteroalquilo, cicloalquilo, p . ej., heterociclilo, arilo, p . ej. , heteroarilo, cicloalquenilo, p . ej., cicloheteroalquenilo, y similares que tengan de 1 a 5, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos.

"Acilo" se refiere a un radical -C(O)R20, donde R20 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, como se define en el presente documento. "Alcanoil" es un grupo acilo en el que R20 es un grupo distinto de hidrógeno. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo (-CHO), acetilo (-C(= O)CH3), ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo (-C(= O)Ph), bencilcarbonilo (-C(= O)CH2Ph), -C(O)-C1-Cs alquilo, -C(O)-(CH2)t(Ce-C10 arilo), -C(O)-(CH2)t(5-10 miembros heteroarilo), -C(O)-(CH2)t(C3-C-i0 cicloalquilo), y -C(O)-(CH2)t(4-10 miembros heterociclilo), donde t es un número entero de 0 a 4. En ciertas realizaciones, R21 es alquilo C-i-Ca , sustituido con halo o hidroxi; o cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, arilo C6-C10, arilalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido con alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi.

"Alcoxi" se refiere al grupo 'OR29 donde R29 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferiores, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi específicos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

En ciertas realizaciones, R29 es un grupo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, en particular 1 sustituyente, seleccionado del grupo que consiste en amino, amino sustituido, arilo C6-C10, ariloxi, carboxilo, ciano, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 4-10 miembros, halógeno, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquilo-S(O)-, arilo-S(O)-, alquilo-S(O)2- y ariloS(O)2-. Los grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -O-(CH2)t(arilo C6-C10 ), -O-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -O-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10 ) y -O-(CH2)t(heterociclilo de 4-10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4 y cualquier arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Grupos "alcoxi sustituidos" ejemplares particulares son -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropilo, -OCH2CH2OH, y -OCH2CH2NMe2.

"Amino" se refiere al radical -NH2.

"Grupo oxo" se refiere a -C(= O)-.

"Amino sustituido" se refiere a un grupo amino de la fórmula -N(R38)2 donde R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo protector amino, donde al menos uno de R38 no es un hidrógeno. En ciertas realizaciones, cada R38 se selecciona independientemente entre hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C8 alquenilo, C3-C8 alquinilo, C6-C10 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros o C3-C10 cicloalquilo; o C1-C8 alquilo, sustituido con halo o hidroxi; C3-C8 alquenilo, sustituido con halo o hidroxi; C3-C8 alquinilo, sustituido con halo o hidroxi, o -(CH2MC6-C10 arilo), -(CH2)t(5-10 miembros heteroarilo), -(CH2MC3-C10 cicloalquilo), o -(CH2)t(4-10 miembros heterociclilo), siendo t un número entero entre 0 y 8, cada uno de los cuales está sustituido por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi; o ambos grupos R38 están unidos para formar un grupo alquileno.

Los grupos "amino sustituido" ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -NR39-alquilo C1-C8 , -NR39'(CH2)t(arilo C6-C10), -NR39-(CH2)t(heteroarilo de 5-10 miembros), -NR39-(CH2)t(cicloalquilo C3-C10), y -NR39-(CH2)t(heterociclilo de 4 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 4, por ejemplo 1 o 2, cada R39 representa independientemente H o alquilo C1-C8 ; y todos los grupos alquilo presentes pueden estar sustituidos por halo, amino sustituido o no sustituido o hidroxi; y todos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo presentes pueden estar sustituidos por alquilo C1-C4 no sustituido, halo, alcoxi C1-C4 no sustituido, haloalquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido, hidroxialquilo C1-C4 no sustituido o haloalcoxi C1-C4 no sustituido o hidroxi. Para evitar dudas, el término "amino sustituido" incluye los grupos alquilamino, alquilamino sustituido, alquilarilamino, alquilarilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, dialquilamino y dialquilamino sustituido, tal como se definen a continuación. El amino sustituido engloba los grupos amino monosustituido y amino disustituido.

"Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). En ciertas realizaciones, el grupo halo es fluoro o cloro.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más halógenos. Los grupos haloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, dibromoetilo, tribromometilo, tetrafluoroetilo y similares.

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Tioketo" se refiere al grupo = S.

Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en el presente documento, están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido", arilo "sustituido" o "no sustituido" o grupo heteroarilo "sustituido" o "no sustituido"). En general, el término "sustituido", precedido o no del término "opcionalmente", significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o de nitrógeno) se sustituye por un sustituyente permitido, por ejemplo , un sustituyente que al sustituirse da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente una transformación como por reordenación, ciclización, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. El término "sustituido" se contempla para incluir la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de estas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos y resulte en la formación de una fracción estable.

Los sustituyentes de átomo de carbono ejemplares incluyen, pero no se limitan a, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2-N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(= O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(= O)Raa, -OCO2Raa, - C(= O)N(Rbb)2, -OC(= O)N(Rbb)2, -NRbbC(= O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(= O)N(Rbb)2, -C(= NRbb)Raa, -C(= NRbb)ORaa, -OC(= NRbb)Raa, -OC(= NRbb)ORaa, -C(= NRbb)N(Rbb)2, - OC(= NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(= NRbb)N(Rbb)2, -C(= O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(= O)Raa, -OS(= O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(= S)N(Rbb)2, -C(= O)SRaa, -C(= S)SRaa, -SC(= S)SRaa, -SC(= O)SRaa, -OC(= O)SRaa, -SC(= O)ORaa, - SC(= O)Raa, -P(= O)2Raa, -OP(= O)2Raa, -P(= O)(Raa)2, -OP(= O)(Raa)2, -OP(= O)(ORcc)2, - P(= O)2N(Rbb)2, -OP(= O)2N(Rbb)2, -P(= O)(NRbb)2, -OP(= O)(NRbb)2, -NRbbP(= O)(ORcc)2, -NRbbP(= O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc),alquilo C1.10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros,arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; o dos hidrógenos gemínicos en un átomo de carbono se sustituyen con el grupo = O, = S, = NN(Rbb)2, = NNRbbC(= O)Raa, = NNRbbC(= O)ORaa, = NNRbbS(= O)2Raa, = NRbb, o= NORcc;

cada instancia de Raa se selecciona, independientemente, entrealquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Raa se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5 14 miembros, en el que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;

cada instancia de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, - CN, -C(= O)Raa, -C(= O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(= NRcc)ORaa, -C(= NRcc)N(Rcc)2-SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(= S)N(Rcc)2, -C(= O)SRcc, -C(= S)SRcc, -P(= O)2Raa, -P(= O)(Raa)2, -P(= O)2N(Rcc)2, -P(= O)(NRcc)2,alquilo C1.10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd ;

cada instancia de Rcc se selecciona, independientemente, entre hidrógeno,alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;

cada instancia de Rdd se selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2 -N(Rff)2, -N(Rff)3+X‘, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, - C(= O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(= O)Ree, -OCO2Ree, -C(= O)N(Rff)2, -OC(= O)N(Rff)2, -NRffC(= O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(= O)N(Rff)2, -C(= NRff)ORee, -OC(= NRff)Ree, - OC(= NRff)ORee, -C(= NRff)N(Rff)2, -OC(= NRff)N(Rff)2, -NRffC(= NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rf )2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(= O)Ree, -Si(Ree)a, -OSi(Ree)3, -C(= S)N(Rff)2, -C(= O)SRee, -C(= S)SRee, -SC(= S)SRee, -P(= O)2Ree, -P(= O)(Ree)2, -OP(= O)(Ree)2, -OP(= O)(ORee)2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg, o dos sustituyentes gemínicos Rdd pueden unirse para formar = O o = S;

cada instancia de Ree es, independientemente, seleccionada de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 3-10 miembros y heterociclilo de 3-10 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;

cada instancia de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y

cada instancia de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -Oalquilo C1-6, -ON(alquiloC1-6)2, -N(alquilo C-,^ , -N(alquilo C-i^ X ', -NH(alquilo C-i^ X-, -NH2(alquilo C-i^ X-, -NH3+X‘, -N(Oalquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH(OH), - SH, -Salquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(= O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(= O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(= O)NH2, -C(= O)N(alquilo C1-6)2, -OC(= O)NH(alquilo C1-6), -NHC(= O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(= O)(alquilo C1-6), NHCO2(alquiloCi-6),-NHC(= O)N(alquiloCi-a)2, -NHC(= O)NH(alquiloCi-a), -NHC(= O)NH2, -C(= NH)O(alquilo C1-6), -OC(= NH)(alquilo Ci-a), -OC(= NH)Oalquilo Ci-a, -C(= NH)N(alquilo Ci-a)2, -C(= NH)NH(alquilo Ci-a), -C(= NH)NH2, -OC(= NH)N(alquiloCi-a)2, -OC(NH)NH(alquilo Ci-a), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo Ci-a)2, -NHC(= NH)NH2, -NHSO2(alquilo Ci-a), -SO2N(alquilo Ci-a)2, -SO2NH(alquilo Ci-a), -SO2NH2, -SO2alquilo Ci-a, -SO2Oalquilo Ci-a, -OSO2alquilo Ci-a, -SOalquilo Ci-a, -Si(alquilo Ci-a)3, -Osi(alquilo Ci-a)3 -C(= S)N(alquilo Cia)2, C(= S)NH(alquilo Ci-a), C(= S)NH2, -C(= O)S(alquilo Ci-a), -C(= S)Salquilo Ci-a, -SC(= S)Salquilo Ci-a, -P(= O)2(alquilo Ci-a), -P(= O)(alquilo Ci-a)2, -OP(= O)(alquilo Ci-a)2, -OP(= O)(Oalquilo Ci-a)2, alquilo Ci-a, haloalquilo C i-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-i0, arilo Ca-i0, heterociclilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5 -i0 miembros; o dos sustituyentes geminales Rgg pueden unirse para formar = O o = S; donde X ' es un contraión.

Un "contraión" o "contraión aniónico" es un grupo cargado negativamente asociado a un grupo amino cuaternario catiónico para mantener la neutralidad electrónica. Los contraiones ejemplares incluyen iones haluro (por ejemplo, F-, Cl_,Br_,I_), NO3’, ClO4’, OH’, H2PO4‘, HSO4’, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, ptoluenosulfonato, bencenosulfonato, i0-canfor sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-i-ácido sulfónico-5-sulfonato, etano-i-ácido sulfónico-2-sulfonato, y similares), e iones carboxilato (por ejemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).

Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada y en las Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada en modo alguno por la enumeración ejemplar de sustituyentes anterior.

Otras defin iciones

Como se usa aquí, el término "modulación" se refiere a la inhibición o potenciación de la función del receptor GABAa . Un "modulador" (por ejemplo, un compuesto modulador) puede ser, por ejemplo, un agonista, agonista parcial, antagonista o antagonista parcial del receptor GABAa .

"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de Estados Unidos, o que figura en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, dichas sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: ( i) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido ciclopentanopropiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido láctico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido i,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforosulfónico, 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-i-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes son, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, cationes de tetraalquilamonio y similares. Véase, por ejemplo Berge, et al., J. Pharm. Sci. (i977) 66(i): i -79.

El término "profármaco" se refiere a compuestos terapéuticamente inactivos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en agentes terapéuticamente activos. Un procedimiento para fabricar un profármaco consiste en diseñar fracciones seleccionadas que se hidrolizan o escinden en un lugar de acción in vivo en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada que, a continuación, produce su efecto terapéutico. El profármaco puede ser convertido por una actividad enzimática del sujeto. También se divulgan, pero no forman parte de la presente invención, profármacos del compuesto de Fórmula (I), en los que el profármaco incluye una fracción escindible en el hidroxi C3 como se representa en la Fórmula (I).

En algunos ejemplos, que no forman parte de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) es un profármaco, en el que el profármaco incluye una fracción escindible en el hidroxi C3 como se representa en la Fórmula (I). Algunos profármacos ejemplares que contienen hidroxilo son, por ejemplo, los ésteres.

i4

Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura compuesta particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Así, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones n y un átomo (normalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente al tratarlos con un ácido o una base. Otro ejemplo de tautomería son las formas aci- y nitro- del fenilnitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base. Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para alcanzar la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.

Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un varón o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/o un animal no humano, por ejemplo , un mamífero como primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus), ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, roedores, gatos y/o perros. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal no humano.

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a, -Raa, -N(Rbb)2, -C(= O)SRaa, -C(= O)Raa, -CO2Raa, -C(= O)N(Rbb)2, -C(= NRbb)Raa, -C(= NRbb)ORaa, -C(= NRbb)N(Rbb)2. Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a -S(= O)Raa, -SO2Raa, - Si(Raa)3, -<p>(<r>cc)2, -P(Rcc)3, -P(= O)2Raa, -P(= O)(Raa)2, -P(= O)(ORcc)2, -P(= O)2N(Rbb)2, y - P(= O)(NRbb)2, donde Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoxilmetilo (MOM), 2-metoxietilo (M<e>M), bencilo (Bn), triisopropilsililo (TIPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), metanosulfonato (mesilato) y tosilato (Ts).

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado grupo protector tiol). Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a, -Raa, -N(Rbb)2, -C(= O)SRaa, -C(= O)Raa, -CO2Raa, -C(= O)N(Rbb)2, -C(= NRbb)Raa, -C(= NRbb)ORaa, -C(= NRbb)N(Rbb)2. Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a -S(= O)Raa, -sO 2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, - P(Rcc)3, -P(= O)2Raa, -P(= O)(Raa)2, -P(= O)(ORcc)2, -P(= O)2N(Rbb)2, y -P(= O)(NRbb)2, donde Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector amino (también denominado en el presente documento grupo protector nitrogenado). Los grupos amino protectores incluyen, pero no se limitan a, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(= O)Raa, -C(= O)ORaa, -C(= O)N(Rcc)2, -S(= O)2Raa, -C(= NRcc)Raa, -C(= NRcc)ORaa, -C(= NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(= S)N(Rcc)2, -C(= O)SRcc, -C(= S)SRcc,alquilo C-|.m alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y heteroarilo de 5 14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen en el presente documento. Los grupos protectores amino son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T W. Greene y P G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Grupos amino protectores ejemplares incluyen, pero no se limitan a grupos amida (por ejemplo, -C(= O)Raa), que incluyen, pero no se limitan a, formamida y acetamida; grupos carbamato (por ejemplo, -C(= O)ORaa), que incluyen, pero no se limitan a, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de t-butilo(BOC) y carbamato de bencilo (Cbz); grupos sulfonamida (p. ej., - S(= O)2Raa), que incluyen, pero no se limitan a, p-toluenosulfonamida (Ts), metanosulfonamida (Ms) y Ñ-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM).

Enfermedad, trastorno y afección se utilizan indistintamente en el presente documento.

Tal como se utilizan en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" contemplan una acción que tiene lugar mientras un sujeto padece la enfermedad, trastorno o afección especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad, trastorno o afección, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad, trastorno o afección. En una realización alternativa, la presente invención contempla la administración de los compuestos de la presente invención como profiláctico antes de que un sujeto comience a padecer la enfermedad, trastorno o afección especificada.

En general, la "cantidad eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, por ejemplo, para tratar un trastorno relacionado con el SNC, es suficiente para inducir anestesia o sedación. Como apreciarán los expertos en la materia, la cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede variar en función de factores como el criterio de valoración biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la enfermedad tratada, el modo de administración y la edad, el peso, la salud y el estado del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.

Como se usa aquí, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite los síntomas o las causas de una enfermedad o afección, o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa aquí, y a menos que se especifique lo contrario, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad, trastorno o afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad, trastorno o afección. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejore la profilaxis general o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Com puestos

Debe apreciarse que las fórmulas aquí descritas pueden hacer referencia a átomos de carbono particulares, como C17, C3 , C19, etc. Estas referencias se basan en la posición de los átomos de carbono según la nomenclatura de esteroides conocida y utilizada en la industria, como se muestra a continuación:

Por ejemplo, C17 se refiere al carbono en la posición 17 y C3 al carbono en la posición 3.

En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que:

------representa un enlace simple o doble, siempre que si está presente un enlace doble, entonces uno de R6a o R6b esté ausente;

R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(= O)RA1, -C(= O)ORA1, -C(= O)SRA1, -C(= O)N(RA1)2, - OC(= O)RA1, -OC(= O)ORA1, -OC(= O)N(RA1)2, -OC(= O)SRA1, -OS(= O)2RA1, -OS(= O)2ORA1, - OS(= O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(= O)RA1, -N(RA1)C(= NRA1)RA1, -N(RA1)C(= O)ORA1, - N(RA1)C(= O)N(RA1)2, -N(RA1)C(= NRA1) N(RA1)2, -N(RA1)S(= O)2RA1, -N(RA1)S(= O)2ORA1, - N(RA1)S(= O)2N(RA1)2, -SC(= O)RA1, -SC(= O)ORA1, -SC(= O)SRA1, -SC(= O)N(RA1)2 , - S(= O)2RA1, -S(= O)2ORA1, o -S(= O)2N(RA1)2, donde cada instancia de RA1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RA1 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;

cada uno de R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b o R17b, es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(= O)RA1, -C(= O)ORA1, -C(= O)SRA1, -C(= O)N(RA1)2, -OC(= O)RA1, -OC(= O)ORA1, -OC(= O)N(RA1)2, -OC(= O)SRA1, -OS(= O)2RA1, - OS(= O)2ORA1, -OS(= O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(= O)RA1, -N(RA1)C(= NRA1)RA1, - N(RA1)C(= O)ORA1, -N(RA1)C(= O)N(RA1)2, -N(RA1)C(= NRA1) N(RA1)2, -N(RA1)S(= O)2RA1, - N(RA1)S(= O)2ORA1, -N(RA1)S(= O)2N(RA1)2, -SC(= O)RA1, -SC(= O)ORA1, -SC(= O)SRA1, - SC(= O)N(RA1)2, -S(= O)2RA1, -S(= O)2ORA1, o -S(= O)2N(RA1)2, donde cada instancia de RA1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RA1 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;

R3a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido;

R5 es hidrógeno o metilo; cuando------es un doble enlace, R5 está ausente;

cada uno de R6a y R6b es hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OH, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido; o R6a y R6b se unen para formar un grupo oxo (= O);

cada uno de R15a, R15b, R16a y R16b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORC3, - N(RC3)2, -SRC3, -C(= O)RC3, -C(= O)ORC3, -C(= O)SRC3, -C(= O)N(RC3)2, -OC(= O)RC3, - OC(= O)ORC3, -OC(= O)N(RC3)2, -OC(= O)SRC3, -OS(= O)2RC3, -OS(= O)2ORC3, - OS(= O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(= O)RC3, -N(RC3)C(= NRC3)RC3, -N(RC3)C(= O)ORC3, - N(RC3)C(= O)N(RC3)2, -N(RC3)C(= NRC3) N(RC3)2, -N(RC3)S(= O)2RC3, -N(RC3)S(= O)2ORC3, - N(RC3)S(= O)2N(RC3)2, -SC(= O)RC3, -SC(= O)ORC3, -SC(= O)SRC3, -SC(= O)N(RC3)2, - S(= O)2RC3, -S(= O)2ORC3, o -S(= O)2N(RC3)2, donde cada instancia de RC3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RC3 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido;

R19 es un carbociclilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un arilo sustituido o no sustituido; y

n es 0, 1 o 2.

Grupo R1

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R1 es carbociclilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, donde cada uno está además sustituido con carbociclilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R1 es

En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde:

cada instancia de Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORD4, -N(RD4)2, -C(= O)RD4, -C(= O)ORD4, -C(= O)N(RD4)2, -OC(= O)RD4, -OC(= O)ORD4, -N(RD4)C(= O)RD4, -OC(= O)N(RD4)2 , -N(RD4)C(= O)ORD4, -S(= O)2RD4, -S(= O)2ORD4, -OS(= O)2RD4, -S(= O)2N(RD4)2, o -N(RD4)S(= O)2RD4, alquilo 0,-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

cada instancia de RD4 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6.10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, un grupo protector del oxígeno cuando está unido al oxígeno, un grupo protector del nitrógeno cuando está unido al nitrógeno, o dos grupos RD4 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; y

p es un número entero seleccionado entre 0 y 11.

En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde:

cada instancia de Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORD4, -N(RD4)2, -C(= O)RD4, -C(= O)ORD4, -C(= O)N(RD4)2, -OC(= O)RD4, -OC(= O)ORD4, -N(RD4)C(= O)RD4, -OC(= O)N(RD4)2 , -N(RD4)C(= O)ORD4, -S(= O)2RD4, -S(= O)2ORD4, -OS(= O)2RD4, -S(= O)2N(RD4)2, o -N(RD4)S(= O)2RD4, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

cada instancia de RD4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6.10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, un grupo protector del oxígeno cuando está unido al oxígeno, un grupo protector del nitrógeno cuando está unido al nitrógeno, o dos grupos RD4 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; y

p es un número entero seleccionado entre 0 y 11.

Grupos R2a y R2b

En algunas realizaciones, R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, o -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, -N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada instancia de RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R2ay R2b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -ORF6, -OC(= O)RF6, -N(RF6)2, o -N(RF6)C(= O)RF6; donde cada instancia de RF6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RF6 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R2ay R2b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada uno de R2a y R2b son independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alcoxi C1-6 , o alcoxi C1-6halo.

En algunas realizaciones, R2ay R2b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.

En algunas realizaciones, R2ay R2b son ambos hidrógeno.

En algunas realizaciones, R2ay R2b se unen para formar un grupo oxo (= O).

Grupo R3a

En algunas realizaciones, R3a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R3a es un carbociclilo sustituido o no sustituido, un heterociclilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R3a es un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R3 es alquilo sustituido. En algunas realizaciones, R3a es alquilo no sustituido.

En algunas realizaciones, R3a es metilo. En algunas realizaciones, R3a es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R3a es

G rupos R4a y R4b

En algunas realizaciones, R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, o -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, -N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada instancia de RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R4ay R4bson cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -ORF6, -OC(= O)RF6, -N(RF6)2, o -N(RF6)C(= O)RF6; donde cada instancia de RF6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RF6 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R4a y R4b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada uno de R4a y R4b son independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo.

En algunas realizaciones, R4a y R4b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.

En algunas realizaciones, R4a y R4b son ambos hidrógeno.

En algunas realizaciones, R4a y R4b se unen para formar un grupo oxo (= O).

Grupo R5

En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno en la posición cis, con respecto a R19. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno en la posición trans, en relación con R19. En algunas realizaciones, R5 es metilo en la posición cis, en relación con R19. En algunas realizaciones, R5 es metilo en la posición trans, en relación con R19.

Grupo R6a y R6b

En algunas realizaciones, R6a y R6b son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R6a y R6b son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido.

En algunas realizaciones, R6a y R6b son independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido.

En algunas realizaciones, tanto R6a como R6b son hidrógeno.

En algunas realizaciones, R6a es halo o alquilo y R6b es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R6a y R6b son ambos halo.

En algunas realizaciones, R6a y R6b son ambos alquilo.

G rupos R7a y R7b

En algunas realizaciones, R7a y R7b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, o -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, -N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada instancia de RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R7ay R7bson cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -ORF6, -OC(= O)RF6, -N(RF6)2, o -N(RF6)C(= O)RF6; donde cada instancia de RF6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RF6 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R7a y R7b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada uno de R7a y R7b son independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo.

En algunas realizaciones, R7a y R7b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.

En algunas realizaciones, R7a y R7b son ambos hidrógeno.

En algunas realizaciones, R7a y R7b se unen para formar un grupo oxo (= O).

G rupos R11a y R11b

En algunas realizaciones, R11a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, o -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, -N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada instancia de RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R11a y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -ORF6, -OC(= O)RF6, -N(RF6)2, o -N(RF6)C(= O)RF6; donde cada instancia de RF6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RF6 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R11a y R11b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada uno de R11a y R11b son independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo.

En algunas realizaciones, R11a y R11b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.

En algunas realizaciones, R11a y R11b son ambos hidrógeno.

En algunas realizaciones, R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (= O).

G rupos R12a y R12b

En algunas realizaciones, R12a y R12b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, o -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, -N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada instancia de RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R12a y R12b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -ORF6, -OC(= O)RF6, -N(RF6)2, o -N(RF6)C(= O)RF6; donde cada instancia de RF6 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RF6 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R12a y R12b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, cada uno de R12a y R12b son independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo.

En algunas realizaciones, R12a y R12b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.

En algunas realizaciones, R12a y R12b son ambos hidrógeno.

En algunas realizaciones, R12a y R12b se unen para formar un grupo oxo (= O).

Grupo R17b

En algunas realizaciones, R17b es flúor, hidroxilo, metilo o hidrógeno; en las que el hidrógeno podría sustituirse opcionalmente por deuterio. En algunas realizaciones, R17b es hidrógeno.

Grupo R19

En algunos aspectos, R19 es un carbociclo C3-6 sustituido o no sustituido, o un arilo C6-10 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R19 es un carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R19 es ciclopropilo.

En algunas realizaciones, R19 es un carbociclo C3-6 sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R19 es arilo C6-10 sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R19 se selecciona del grupo que consiste en:

donde:

cada instancia de Rb es, independientemente, hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORG7, -N(RG7)2, -C(= O)RG7, -C(= O)ORG7, -C(= O)N(RG7)2, -OC(= O)RG7, -OC(= O)ORG7, -N(RG7)C(= O)RG7, - OC(= O)N(RG7)2, -N(RG7)C(= O)ORG7, -S(= O)2RG7, -S(= O)2ORG7, -OS(= O)2RG7, -S(= O)2N(RG7)2, o -N(RG7)S(= O)2RG7, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido;

cada instancia de RG7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, un grupo protector del oxígeno cuando está unido al oxígeno, un grupo protector del nitrógeno cuando está unido al nitrógeno, o dos grupos RG7 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; y

q es un número entero seleccionado entre 0 y 11.

G rupos R15a y R15b

En algunas realizaciones, cada uno de R15a y R15b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(= O)RC3, -C(= O)ORC3, -C(= O)SRC3, -C(= O)N(RC3)2, - OC(= O)RC3, -OC(= O)ORC3, -OC(= O)N(RC3)2, -OC(= O)SRC3, -OS(= O)2RC3, -OS(= O)2ORC3, - OS(= O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(= O)RC3, -N(RC3)C(= NRC3)RC3, -N(RC3)C(= O)ORC3, -N(RC3)C(= O)N(RC3)2, -N(Rc3)C(= NRc3) N(RC3)2, -N(RC3)S(= O)2RC3, -N(RC3)S(= O)2ORC3, -N(RC3)S(= O)2N(RC3)2, -SC(= O)RC3, -SC(= O)ORC3, -SC(= O)SRC3, -SC(= O)N(RC3)2, - S(= O)2RC3, -S(= O)2ORC3, o -S(= O)2N(RC3)2, donde cada instancia de RC3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RC3 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R15a y R15b son ambos hidrógeno.

Grupos R16a y R16b

En algunas realizaciones, cada uno de R16a y R16b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(= O)RC3, -C(= O)ORC3, -C(= O)SRC3, -C(= O)N(RC3)2, - OC(= O)RC3, -OC(= O)ORC3, -OC(= O)N(RC3)2, -OC(= O)SRC3, -OS(= O)2RC3, -OS(= O)2ORC3, - OS(= O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(= O)RC3, -N(RC3)C(= NRC3)RC3, -N(RC3)C(= O)ORC3, - N(RC3)C(= O)N(RC3)2, -N(RC3)C(= NRC3)N(RC3)2, -N(RC3)S(= O)2RC3, -N(RC3)S(= O)2ORC3, _ N(RC3)S(= O)2N(RC3)2, -SC(= O)RC3, -SC(= O)ORC3, -SC(= O)SRC3, -SC(= O)N(RC3)2, - S(=<o>)2RC3, -S(= O)2ORC3, o -S(= O)2N(RC3)2, donde cada instancia de RC3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RC3 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, R16a y R16b son ambos hidrógeno. n

En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-b):

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: cada instancia de Ra es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, o alquilo sustituido o no sustituido; y p es 0, 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-e):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: cada X es independientemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, o N(RN)- en el que RN es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, C(= O)RGA, -C(= o )o Rga, -C(= O)N(Rga)2, -S(= O)2Rga, o -S(= O)2N(Rga)2; cada instancia de RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-f):

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-g):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que:

cada instancia de Ra es independientemente halógeno, alquilo, hidroxilo o ciano; y

p es un número entero seleccionado entre 0 y 11.

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto es de Fórmula (I-h):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: cada X es independientemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, o N(RN)- en el que RN es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, C(= O)RGA, -C(=<o>)<o>Rga, -C(= O)N(Rga)2, -S(= O)2Rga, o -S(= O)2N(Rga)2; cada instancia de RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

Los compuestos de la presente invención, tal como se describen en el presente documento, actúan, en determinadas realizaciones, como moduladores de GABA, por ejemplo, afectando al receptor GABAa de forma positiva o negativa. Como moduladores de la excitabilidad del sistema nervioso central (SNC), gracias a su capacidad para modular el receptor GABAa , se espera que estos compuestos tengan actividad en el SNC.

En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión posparto. En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor moderado. En algunas realizaciones, el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor grave.

En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos identificados en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1.

Los compuestos ejemplares de la invención pueden sintetizarse a partir de los siguientes materiales de partida conocidos utilizando procedimientos conocidos por un experto en la materia o ciertas referencias, En un aspecto, se proporciona en el presente documento una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)).

Realizaciones alternativas

En una realización alternativa, los compuestos descritos en el presente documento también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno puede ser 2H(D o deuterio) o 3H(T o tritio); el carbono puede ser, por ejemplo, 13C o 14C; el oxígeno puede ser, por ejemplo, 18O; el nitrógeno puede ser, por ejemplo, 15N, y similares. En otras realizaciones, un isótopo particular (por ejemplo, 3H, 13C, 14C, 18O, o 15N) puede representar al menos el 1 %, al menos el 5 %, al menos el 10 %, al menos el 15 %, al menos el 20 %, al menos el 25 %, al menos el 30 %, al menos el 35 %, al menos el 40 %, al menos el 45 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 65 %, al menos el 70 %, al menos el 75 %, al menos el 80 %, al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99 %, o al menos el 99,9 % de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.9 % de la abundancia isotópica total de un elemento que ocupa un sitio específico del compuesto.

C om posiciones farm acéuticas

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad eficaz del principio activo. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad profilácticamente eficaz del principio activo.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por una variedad de vías que incluyen, entre otras, la administración oral (enteral), parenteral (por inyección), rectal, transdérmica, intradérmica, intratecal, subcutánea (SC), intravenosa (IV), intramuscular (IM) e intranasal.

Generalmente, los compuestos aquí proporcionados se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto administrado será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y otros factores similares.

Cuando se utilizan para prevenir la aparición de un trastorno del SNC, los compuestos aquí proporcionados se administrarán a un sujeto en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los sujetos con riesgo de padecer una enfermedad concreta suelen ser los que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o los que han sido identificados mediante pruebas o cribados genéticos como especialmente susceptibles de padecerla.

Las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas también pueden administrarse crónicamente ("administración crónica"). La administración crónica se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica del mismo durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, durante 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años, 3 años, 5 años, etc., o puede continuarse indefinidamente, por ejemplo, durante el resto de la vida del sujeto. En ciertas realizaciones, la administración crónica tiene por objeto proporcionar un nivel constante del compuesto en la sangre, por ejemplo, dentro de la ventana terapéutica durante el período de tiempo prolongado.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse además utilizando una variedad de procedimientos de dosificación. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como un bolo, por ejemplo, para elevar la concentración del compuesto en la sangre a un nivel eficaz. La colocación de la dosis en bolo depende de los niveles sistémicos del principio activo deseados en todo el cuerpo, por ejemplo, una dosis en bolo intramuscular o subcutánea permite una liberación lenta del principio activo, mientras que un bolo administrado directamente en las venas (por ejemplo, a través de un goteo intravenoso) permite una administración mucho más rápida que eleva rápidamente la concentración del principio activo en la sangre a un nivel eficaz. En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse como una infusión continua, por ejemplo, por goteo IV, para proporcionar el mantenimiento de una concentración de estado estacionario del ingrediente activo en el cuerpo del sujeto. Además, en otras realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse primero como una dosis en bolo, seguida de una infusión continua.

Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, lo más habitual es que las composiciones se presenten en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso) y el resto son diversos vehículos o excipientes y auxiliares tecnológicos útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Con la dosificación oral, de una a cinco y especialmente de dos a cuatro y típicamente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto aquí proporcionado, con dosis preferidas que proporcionan cada una de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg, y especialmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/kg.

Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles sanguíneos similares o inferiores a los que se logran usando dosis inyectables, generalmente en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 % en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 % en peso, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 % en peso, y más preferentemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 % en peso.

Los niveles de dosis de inyección oscilan entre aproximadamente 0,1 mg/kg/hora y al menos 20 mg/kg/hora, todos durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. También puede administrarse un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para alcanzar niveles estables adecuados. No se espera que la dosis máxima total supere unos 5 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dosificación, colorantes, aromas y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente, como almidón o lactosa; un agente desintegrador, como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante, como estearato de magnesio; un deslizante, como dióxido de silicio coloidal; un edulcorante, como sacarosa o sacarina; o un aromatizante, como menta, salicilato de metilo o sabor a naranja.

Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros excipientes inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo en tales composiciones es típicamente un componente menor, siendo a menudo de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso con el resto siendo el excipiente inyectable y similares.

Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como una pomada o crema tópica que contiene el ingrediente o ingredientes activos. Cuando se formulan en forma de pomada, los principios activos se combinan normalmente con una base parafínica o un ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en el arte y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica de la estabilidad de los ingredientes activos o formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen en el ámbito de aplicación del presente documento.

Los compuestos aquí proporcionados también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica puede llevarse a cabo utilizando un parche del tipo reservorio o membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectable o tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como las técnicas de transformación y similares, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences.

La presente invención también se refiere a la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. El ácido que puede utilizarse para preparar la sal farmacéuticamente aceptable es el que forma una sal de adición ácida no tóxica, es decir, una sal que contiene aniones farmacológicamente aceptables como el clorhidrato, el hidroyoduro, el hidrobromuro, el nitrato, el sulfato, el bisulfato, el fosfato, el acetato, el lactato, el citrato, el tartrato, el succinato, el maleato, el fumarato, el benzoato, el para-toluenosulfonato y similares.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una composición adecuada para inyección, como para administración intravenosa (IV).

Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen todos y cada uno de los diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, conservantes, lubricantes y similares, según convenga a la forma de dosificación particular deseada, por ejemplo, inyección. Se pueden encontrar consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de agentes de composición farmacéutica, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (Lippincott Williams &Wilkins, 2005).

Por ejemplo, las preparaciones inyectables, como las suspensiones acuosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los excipientes ejemplares que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina estéril o solución salina tamponada con fosfato, o solución de Ringer.

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un derivado de ciclodextrina. Las ciclodextrinas más comunes son las a-, p- y y- que constan de 6 , 7 y 8 unidades de glucosa a-1 ,4 enlazadas, respectivamente, que opcionalmente comprenden uno o más sustituyentes en las fracciones de azúcar enlazadas, que incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes metilados, hidroxialquilados, acilados y sulfoalquiléteres sustituidos o no sustituidos. En ciertas realizaciones, la ciclodextrina es un éter sulfoalquilo p-ciclodextrina, p .ej., por ejemplo, éter sulfobutilo p-ciclodextrina, también conocido como CAPTISOL®. Véase, por ejemplo EE.UU. 5.376.645. En ciertas realizaciones, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina. En una realización más particular, la composición comprende hexapropil-p-ciclodextrina (10-50 % en agua).

La composición inyectable puede esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Generalmente, los compuestos aquí proporcionados se administran en una cantidad eficaz. La cantidad del compuesto administrado será determinada normalmente por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la enfermedad a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso, la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosificación unitaria incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas. En tales composiciones, el compuesto suele ser un componente menor (de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % en peso o, preferentemente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 40 % en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y auxiliares tecnológicos útiles para formar la forma de dosificación deseada.

Los compuestos aquí proporcionados pueden administrarse como único agente activo, o pueden administrarse en combinación con otros agentes activos. En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. La administración combinada puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí se dirigen principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, el artesano experto entenderá que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. La modificación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales es bien conocida, y el farmacólogo veterinario normalmente experto puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación ordinaria. Pueden encontrarse consideraciones generales sobre la formulación y/o fabricación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

En un aspecto, se proporciona un kit que comprende una composición (por ejemplo, una composición sólida) que comprende un compuesto de Fórmula (I).

Procedim ientos de uso y tratam iento

En un aspecto, se prevé que los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, compuestos de Fórmula (I), sean útiles como agentes terapéuticos para tratar un trastorno relacionado con el SNC (por ejemplo, un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo como la depresión, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, epileptogénesis, un trastorno de la memoria y/o cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, o tinnitus) en un sujeto necesitado (por ejemplo, un sujeto con síndrome de Rett, síndrome de X frágil o síndrome de Angelman). Las afecciones del SNC relacionadas con la modulación GABA incluyen, entre otras, trastornos del sueño/p. ej., insomnio], trastornos del estado de ánimo/p. ej., depresión (p. ej., trastorno depresivo mayor [TDM]), trastorno distímico (p. ej., depresión leve), trastorno bipolar (porejemplo, I y/o II), trastornos de ansiedad (po rejemplo, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno de ansiedad social), estrés, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastornos compulsivos (por ejemplo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC)], trastornos del espectro de la esquizofrenia/por ejemplo, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo], trastornos convulsivos/por ejemplo, epilepsia (por ejemplo, estado epiléptico [SE]), convulsiones], trastornos de la memoria y/o la cognición/por ejemplo, trastornos de la atención (por ejemplo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad [TDAH]), demencia (por ejemplo, Demencia de tipo Alzheimer, demencia de tipo cuerpo de Lewis, demencia de tipo vascular], trastornos del movimiento/por ejemplo, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson], trastornos de la personalidad/por ejemplo, trastorno de la personalidad antisocial, trastorno de la personalidad obsesivo-compulsiva], trastornos del espectro autista (TEA) [po rejemplo, autismo, causas monogenéticas de autismo como sinaptopatías, por ejemplo, Síndrome de Rett, síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de Angelman], dolor /por ejemplo, dolor neuropático, síndromes de dolor relacionados con lesiones, dolor agudo, dolor crónico], lesión cerebral traumática (LCT), enfermedades vasculares/por ejemplo, ictus, isquemia, malformaciones vasculares], trastornos por abuso de sustancias y/o síndromes de abstinencia /po rejemplo, adicción a opiáceos, cocaína y/o alcohol] y tinnitus.

En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o la cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, tinnitus o estado epiléptico. En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión. En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es la depresión posparto. En ciertas realizaciones, el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno depresivo mayor. En ciertas realizaciones, el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor moderado. En ciertas realizaciones, el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor grave.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para aliviar o prevenir la actividad convulsiva en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el procedimiento alivia o previene la epileptogénesis.

En otro aspecto más, se proporciona una combinación de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos aquí proporcionados pueden administrarse como único agente activo o en combinación con otros agentes. La administración en combinación puede llevarse a cabo mediante cualquier técnica evidente para los expertos en la materia, incluyendo, por ejemplo, la administración separada, secuencial, concurrente y alterna.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la excitabilidad cerebral en un sujeto susceptible o afectado por una afección asociada con la excitabilidad cerebral, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención del estrés o la ansiedad en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para aliviar o prevenir el insomnio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para inducir el sueño y mantener sustancialmente el nivel de sueño REM que se encuentra en el sueño normal, en el que no se induce insomnio de rebote sustancial, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento para aliviar o prevenir el síndrome premenstrual (SPM)o la depresión postnatal (DPN) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de trastornos del estado de ánimo en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo es la depresión.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento de mejora de la cognición o para tratar un trastorno de la memoria administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, el trastorno es la enfermedad de Alzheimer. En ciertas realizaciones, el trastorno es el síndrome de Rett.

En otro aspecto más, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de trastornos de la atención administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, el trastorno de atención es el TDAH.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto de forma crónica. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra al sujeto por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.

Trastornos y d isfunciones neuroendocrinos

En el presente documento se proporcionan procedimientos que pueden utilizarse para tratar trastornos y disfunciones neuroendocrinos. Tal como se utiliza aquí, "trastorno neuroendocrino" o "disfunción neuroendocrina" se refiere a una variedad de afecciones causadas por desequilibrios en la producción hormonal del cuerpo directamente relacionados con el cerebro. Los trastornos neuroendocrinos implican interacciones entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. Dado que el hipotálamo y la hipófisis son dos zonas del cerebro que regulan la producción de hormonas, los daños en el hipotálamo o la hipófisis, por ejemplo, por una lesión cerebral traumática, pueden repercutir en la producción de hormonas y otras funciones neuroendocrinas del cerebro. En algunas realizaciones, el trastorno o disfunción neuroendocrino está asociado a un trastorno o afección de la salud de la mujer (por ejemplo, un trastorno o afección de la salud de la mujer descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, el trastorno o disfunción neuroendocrina está asociado a un trastorno o afección de la salud de la mujer es el síndrome de ovario poliquístico.

Los síntomas del trastorno neuroendocrino incluyen, pero no se limitan a, síntomas conductuales, emocionales y relacionados con el sueño, síntomas relacionados con la función reproductiva y síntomas somáticos; incluyendo pero no limitándose a fatiga, mala memoria, ansiedad, depresión, aumento o pérdida de peso, labilidad emocional, falta de concentración, dificultades de atención, pérdida de lípido, infertilidad, amenorrea, pérdida de masa muscular, aumento de la grasa corporal en el vientre, presión arterial baja, frecuencia cardiaca reducida, pérdida de cabello, anemia, estreñimiento, intolerancia al frío y piel seca.

Enferm edades y trastornos neurodegenerativos

Los procedimientos aquí descritos pueden utilizarse para tratar enfermedades y trastornos neurodegenerativos. El término "enfermedad neurodegenerativa" incluye enfermedades y trastornos que están asociados con la pérdida progresiva de la estructura o función de las neuronas, o la muerte de las neuronas. Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Alzheimer (incluidos los síntomas asociados de deterioro cognitivo leve, moderado o grave); la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); las lesiones anóxicas e isquémicas; ataxia y convulsiones (incluso para el tratamiento y la prevención y prevención de convulsiones causadas por el trastorno esquizoafectivo o por medicamentos utilizados para tratar la esquizofrenia); olvido benigno; edema cerebral; ataxia cerebelosa, incluido el síndrome de neuroacantocitosis de McLeod (SML); traumatismo craneoencefálico cerrado; coma; lesiones contusas (por ej.g.,lesión medular y traumatismo craneal); demencias, incluida la demencia multiinfarto y la demencia senil; alteraciones de la conciencia; síndrome de Down; parkinsonismo inducido por fármacos o medicamentos (como acatisia aguda inducida por neurolépticos, distonía aguda, parkinsonismo o discinesia tardía, síndrome neuroléptico maligno o temblor postural inducido por medicamentos); epilepsia; síndrome X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; traumatismo craneal; hipoacusia y pérdida de audición; enfermedad de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia inducida por levodopa; retraso mental; trastornos del movimiento, incluidas las acinesias y los síndromes acinéticos (rígidos) (incluida la calcificación de los ganglios basales, la degeneración corticobasal, la atrofia multisistémica, el complejo demencial parkinsonismo-ALS, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo postencefalítico y la parálisis supranuclear progresiva); espasmos musculares y trastornos asociados a la espasticidad o debilidad muscular, incluida la corea (como la corea hereditaria benigna, la corea inducida por fármacos, el hemibalismo, la enfermedad de Huntington, la neuroacantocitosis, la corea de Sydenham y la corea sintomática), la discinesia (incluidos los tics, como los tics complejos, los tics simples y los tics sintomáticos) mioclonía (incluyendo mioclonía generalizada y cicloclonía focal), temblor (como temblor en reposo, temblor postural y temblor intencional) y distonía (incluyendo distonía axial, calambre distónico del escritor, distonía hemipléjica, distonía paroxística y distonía focal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica y tortícolis); daño neuronal, incluido el daño ocular, la retinopatía o la degeneración macular del ojo; lesión neurotóxica que sigue al ictus cerebral, el ictus tromboembólico, el ictus hemorrágico, la isquemia cerebral, el vasoespasmo cerebral, la hipoglucemia, la amnesia, la hipoxia, la anoxia, la asfixia perinatal y la parada cardiaca; Enfermedad de Parkinson; convulsiones; estado epiléctico; accidente cerebrovascular; tinnitus; esclerosis tubular, y neurodegeneración inducida por infección vírica (por ejemplog., causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y las encefalopatías). Las enfermedades neurodegenerativas también incluyen, entre otras, las lesiones neurotóxicas que se producen tras un ictus cerebral, un ictus tromboembólico, un ictus hemorrágico, una isquemia cerebral, un vasoespasmo cerebral, una hipoglucemia, una amnesia, una hipoxia, una anoxia, una asfixia perinatal y una parada cardiaca. Los procedimientos para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa también incluyen tratar o prevenir la pérdida de función neuronal característica del trastorno neurodegenerativo.

Trastornos del estado de ánimo

También se proporcionan aquí procedimientos para tratar un trastorno del estado de ánimo, por ejemplo depresión clínica, depresión postnatal o depresión postparto, depresión perinatal, depresión atípica, depresión melancólica, depresión mayor psicótica, depresión cataónica, trastorno afectivo estacional, distimia, depresión doble, trastorno depresivo de la personalidad, depresión breve recurrente, trastorno depresivo menor, trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo, depresión causada por afecciones médicas crónicas, depresión resistente al tratamiento, depresión refractaria, suicidalidad, ideación suicida o conducta suicida. En algunas realizaciones, el procedimiento aquí descrito proporciona un efecto terapéutico a un sujeto que sufre depresión (por ejemplo, depresión moderada o grave). En algunas realizaciones, el trastorno del estado de ánimo está asociado a una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, enfermedades y trastornos neuroendocrinos, enfermedades y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, epilepsia), trastornos del movimiento, temblor (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), trastornos o afecciones de la salud de la mujer).

La depresión clínica también se conoce como depresión mayor, trastorno depresivo mayor (TDM), depresión grave, depresión unipolar, trastorno unipolar y depresión recurrente, y se refiere a un trastorno mental caracterizado por un bajo estado de ánimo generalizado y persistente que se acompaña de baja autoestima y pérdida de interés o placer en actividades normalmente agradables. Algunas personas con depresión clínica tienen problemas para dormir, pierden peso y, en general, se sienten agitadas e irritables. La depresión clínica afecta a la forma de sentir, pensar y comportarse de una persona y puede provocar diversos problemas emocionales y físicos. Las personas con depresión clínica pueden tener problemas para realizar las actividades cotidianas y hacer que la persona sienta que no merece la pena vivir.

La depresión periparto se refiere a la depresión durante el embarazo. Los síntomas incluyen irritabilidad, llanto, inquietud, problemas para dormir, agotamiento extremo (emocional y/o físico), cambios en el apetito, dificultad para concentrarse, aumento de la ansiedad y/o la preocupación, sensación de desconexión con el bebé y/o el feto y pérdida de interés por actividades que antes resultaban placenteras.

La depresión postnatal (DPN) también se conoce como depresión posparto (DPP), y se refiere a un tipo de depresión clínica que afecta a las mujeres después del parto. Los síntomas pueden incluir tristeza, fatiga, cambios en los hábitos de sueño y alimentación, disminución del deseo sexual, episodios de llanto, ansiedad e irritabilidad. En algunas realizaciones, la DPN es una depresión resistente al tratamiento (por ejemplo, una depresión resistente al tratamiento como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, la DPN es una depresión refractaria (por ejemplo, una depresión refractaria como la descrita en el presente documento).

En algunas realizaciones, un sujeto con DPN también experimentó depresión, o un síntoma de depresión durante el embarazo. Esta depresión se denomina en lo sucesivo) depresión perinatal. En una realización, un sujeto que experimenta depresión perinatal tiene un mayor riesgo de experimentar DPN.

La depresión atípica (DA) se caracteriza por reactividad del estado de ánimo (por ejemplo, anhedonia paradójica) y positividad, aumento de peso significativo o aumento del apetito. Los pacientes que padecen EA también pueden presentar sueño excesivo o somnolencia (hipersomnia), sensación de pesadez en las extremidades y un deterioro social significativo como consecuencia de la hipersensibilidad al rechazo interpersonal percibido.

La depresión melancólica se caracteriza por la pérdida de placer (anhedonia) en la mayoría o en todas las actividades, falta de reacción ante estímulos placenteros, estado de ánimo depresivo más pronunciado que el de duelo o pérdida, pérdida excesiva de peso o culpabilidad excesiva.

La depresión mayor psicótica (DMP) o depresión psicótica se refiere a un episodio depresivo mayor, en particular de naturaleza melancólica, en el que el individuo experimenta síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones.

La depresión catatónica se refiere a la depresión mayor que implica alteraciones del comportamiento motor y otros síntomas. Un individuo puede volverse mudo y estuporoso, y o bien está inmóvil o exhibe movimientos sin propósito o extraños.

El trastorno afectivo estacional (TAE) se refiere a un tipo de depresión estacional en la que un individuo presenta patrones estacionales de episodios depresivos que aparecen en otoño o invierno.

La distim ia se refiere a una afección relacionada con la depresión unipolar, en la que son evidentes los mismos problemas físicos y cognitivos. No son tan graves y suelen durar más tiempo (por ejemplo, al menos 2 años).

La depresión doble se refiere a un estado de ánimo bastante deprimido (distimia) que dura al menos 2 años y está salpicado por periodos de depresión mayor.

ElTrastorno Depresivo de la Personalidad (DPD) se refiere a un trastorno de la personalidad con rasgos depresivos.

La Depresión Breve Recurrente (DBR) se refiere a una condición en la que los individuos tienen episodios depresivos aproximadamente una vez al mes, cada episodio dura 2 semanas o menos y típicamente menos de 2-3 días.

El trastorno depresivo menor o depresión menor se refiere a una depresión en la que al menos 2 síntomas están presentes durante 2 semanas.

El trastorno bipolar o trastorno maníaco depresivo provoca cambios de humor extremos que incluyen subidas emocionales (manía o hipomanía) y bajadas (depresión). Durante los periodos de manía, el individuo puede sentirse o actuar anormalmente feliz, enérgico o irritable. A menudo toman decisiones poco meditadas y sin tener en cuenta las consecuencias. La necesidad de dormir suele reducirse. Durante los periodos de depresión puede haber llanto, poco contacto visual con los demás y una visión negativa de la vida. El riesgo de suicidio entre quienes padecen el trastorno es elevado, superior al 6 % a lo largo de 20 años, mientras que las autolesiones se producen en un 30-40 %. Otros problemas de salud mental, como el trastorno de ansiedad y el trastorno por consumo de sustancias, suelen asociarse al trastorno bipolar.

La depresión causada por condiciones médicas cr ónicas se refiere a la depresión causada por condiciones médicas crónicas como cáncer o dolor crónico, quimioterapia, estrés crónico.

La depresión resistente al tratam iento se refiere a una condición en la que los individuos han sido tratados por depresión, pero los síntomas no mejoran. Por ejemplo, los antidepresivos o el asesoramiento psicológico (psicoterapia) no alivian los síntomas de la depresión en personas con depresión resistente al tratamiento. En algunos casos, las personas con depresión resistente al tratamiento mejoran los síntomas, pero reaparecen. La depresión refractaria se produce en pacientes que sufren depresión y son resistentes a los tratamientos farmacológicos estándar, incluidos los antidepresivos tricíclicos, IMAO, ISRS e inhibidores dobles y triples de la captación y/o ansiolíticos, así como a los tratamientos no farmacológicos (por ejemplo, psicoterapia, terapia electroconvulsiva, estimulación del nervio vago y/o estimulación magnética transcraneal).

La depresión posquirúrgica se refiere a los sentimientos de depresión que siguen a un procedimiento quirúrgico (por ejemplo, como resultado de tener que enfrentarse a la propia mortalidad). Por ejemplo, los individuos pueden sentir tristeza o un estado de ánimo vacío de forma persistente, una pérdida de placer o interés por aficiones y actividades de las que normalmente disfrutaban, o un sentimiento persistente de inutilidad o desesperanza.

Trastorno del estado de ánimo asociado con afecciones o trastornos de la salud de la mujer se refiere a trastornos del estado de ánimo (p. ej., depresión) asociados con (p. ej., resultantes de) una afección o trastorno de la salud de la mujer (p. ej., como se describe en el presente documento).

Suicidalidad, ideación suicida, comportamiento suicida se refiere a la tendencia de un individuo a cometer suicidio. La ideación suicida se refiere a pensamientos sobre el suicidio o a una preocupación inusual por el suicidio. La gama de ideación suicida varía enormemente, desde, por ejemplo, pensamientos fugaces a pensamientos extensos, planificación detallada, juegos de rol, intentos incompletos. Los síntomas incluyen hablar de suicidio, conseguir los medios para suicidarse, apartarse del contacto social, estar preocupado por la muerte, sentirse atrapado o desesperanzado por una situación, aumentar el consumo de alcohol o drogas, hacer cosas arriesgadas o autodestructivas, despedirse de la gente como si no se les fuera a volver a ver.

Los síntomas de la depresión incluyen sentimientos persistentes de ansiedad o tristeza, sentimientos de impotencia, desesperanza, pesimismo, inutilidad, baja energía, inquietud, dificultad para dormir, insomnio, irritabilidad, fatiga, dificultades motoras, pérdida de interés en actividades placenteras o aficiones, pérdida de concentración, pérdida de energía, baja autoestima, ausencia de pensamientos o planes positivos, sueño excesivo, comer en exceso, pérdida de apetito, insomnio, autolesiones, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. La presencia, gravedad, frecuencia y duración de los síntomas pueden variar en cada caso. Los síntomas de la depresión y el alivio de la misma pueden ser determinados por un médico o psicólogo (por ejemplo, mediante un examen del estado mental).

En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la monitorización de un sujeto con una escala de depresión conocida, por ejemplo, la escala de Depresión de Hamilton (HAM-D), la Escala de Impresión-Mejora Clínica Global (CGI), y la Escala de Valoración de Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS). En algunas realizaciones, un efecto terapéutico puede determinarse por la reducción de la puntuación total de la Depresión de Hamilton (HAM-D) mostrada por el sujeto. La reducción de la puntuación total HAM-D puede producirse en 4, 3, 2 o 1 días; o en 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas o menos. El efecto terapéutico puede evaluarse a lo largo de un periodo de tratamiento determinado. Por ejemplo, el efecto terapéutico puede determinarse por una disminución con respecto al valor basal en la puntuación total de HAM-D después de administrar un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo , un compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, 12, 24 o 48 horas después de la administración; o 24, 48, 72 o 96 horas o más; o 1 día, 2 días, 14 días, 21 días o 28 días; o 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas; o 1 mes, 2 meses, 6 meses o 10 meses; o 1 año, 2 años o de por vida).

En algunas realizaciones, el sujeto tiene un trastorno depresivo leve, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor leve. En algunas realizaciones, el sujeto padece un trastorno depresivo moderado, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor moderado. En algunas realizaciones, el sujeto padece un trastorno depresivo grave, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor grave. En algunas realizaciones, el sujeto padece un trastorno depresivo muy grave, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor muy grave. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D basal del sujeto (es decir, antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I)) es de al menos 24. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D basal del sujeto es de al menos 18. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D basal del sujeto está comprendida entre 14 y 18. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D basal del sujeto está comprendida entre 19 y 22. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D del sujeto antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es mayor o igual a 23. En algunas realizaciones, la puntuación inicial es de al menos 10, 15 o 20. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D del sujeto tras el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es de aproximadamente 0 a 10 (por ejemplo, menos de 10; 0 a 10, 0 a 6 , 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2, o 1,8). En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D tras el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es inferior a 10, 7, 5 o 3. En algunas realizaciones, la disminución de la puntuación total HAM-D es de una puntuación basal de aproximadamente 20 a 30 (por ejemplo, 22 a 28, 23 a 27, 24 a 27, 25 a 27, 26 a 27) a una puntuación total HAM-D de aproximadamente 0 a 10 (por ejemplo, menos de 10 ; 0 a 10 , 0 a 6 , 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2 , o 1 ,8 ) después del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, la disminución de la puntuación total HAM-D basal a la puntuación total HAM-D tras el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 o 100 veces). En algunas realizaciones, el porcentaje de disminución de la puntuación total HAM-D basal a la puntuación total HAM-D tras el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de Fórmula (I), es de al menos el 50 % (p. ej., 60 %, 70 %, 80 % o 90 %). En algunas realizaciones, el efecto terapéutico se mide como una disminución en la puntuación total HAM-D después del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, porejemplo, un compuesto de Fórmula (I), en relación con la puntuación total HAM-D basal (por ejemplo, 12, 24, 48 horas después de la administración; o 24, 48, 72, 96 horas o más; o 1 día, 2 días, 14 días o más) es de al menos 10, 15 o 20 puntos.

En algunas realizaciones, el procedimiento para tratar un trastorno depresivo, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico (por ejemplo, medido por la reducción en la Puntuación de Depresión de Hamilton (Ha M-D)) en 14, 10 , 4, 3, 2 , o 1 días, o 24, 20 , 16, 12 , 10 , u 8 horas o menos. En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento del trastorno depresivo, p. ej., trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico (p. ej., determinado por una reducción estadísticamente significativa de la puntuación total HAM-D) dentro del primer o segundo día del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, p . ej., un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento del trastorno depresivo, p. ej., trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico (p. ej., determinado por una reducción estadísticamente significativa de la puntuación total HAM-D) en un plazo inferior o igual a 14 días desde el inicio del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, p . ej., un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento del trastorno depresivo, p. ej., trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico (p. ej., determinado por una reducción estadísticamente significativa de la puntuación total HAM-D) en un plazo inferior o igual a 21 días desde el inicio del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, p . ej., un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento del trastorno depresivo, p. ej., trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico (p. ej., determinado por una reducción estadísticamente significativa de la puntuación total HAM-D) en un plazo inferior o igual a 28 días desde el inicio del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, p . ej., un compuesto de Fórmula (I). En algunas realizaciones, el efecto terapéutico es una disminución con respecto al valor basal en la puntuación total HAM-D tras el tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) (por ejemplo, tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), una vez al día durante 14 días). En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D del sujeto antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es de al menos 24. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D del sujeto antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), es de al menos 18. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D del sujeto antes del tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), está comprendida entre 14 y 18, inclusive. En algunas realizaciones, la disminución de la puntuación total HAM-D tras tratar al sujeto con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), en relación con la puntuación total HAM-D basal es de al menos 10. En algunas realizaciones, la disminución de la puntuación total hAM-D tras tratar al sujeto con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), en relación con la puntuación total HAM-D basal es de al menos 15 (por ejemplo, al menos 17). En algunas realizaciones, la puntuación total de HAM-D asociada al tratamiento del sujeto con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), no es superior a un número comprendido entre 6 y 8. En algunas realizaciones, la puntuación total HAM-D asociada al tratamiento del sujeto con un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), no es superior a 7.

En algunas realizaciones, el procedimiento proporciona un efecto terapéutico (por ejemplo, medido por la reducción en la Escala de Impresión-Mejora Clínica Global (CGI)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2, o 1 días, o 24, 20, 16, 12, 10, u 8 horas o menos. En algunas realizaciones, el trastorno del SNC es un trastorno depresivo, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el procedimiento para tratar el trastorno depresivo, por ejemplo, el trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico en el segundo día del periodo de tratamiento. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico es una disminución de la puntuación CGI con respecto al valor basal al final de un periodo de tratamiento (por ejemplo, 14 días después de la administración).

En algunas realizaciones, el procedimiento proporciona un efecto terapéutico (por ejemplo, medido por la reducción en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2, o 1 días, o 24, 20, 16, 12, 10, u 8 horas o menos. En algunas realizaciones, el trastorno del SNC es un trastorno depresivo, por ejemplo, un trastorno depresivo mayor. En algunas realizaciones, el procedimiento para tratar el trastorno depresivo, por ejemplo, el trastorno depresivo mayor, proporciona un efecto terapéutico en el segundo día del periodo de tratamiento. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico es una disminución de la puntuación MADRS con respecto al valor basal al final de un periodo de tratamiento (por ejemplo, 14 días después de la administración).

Un efecto terapéutico para el trastorno depresivo mayor puede determinarse por una reducción en la puntuación de la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS) exhibida por el sujeto. Por ejemplo, la puntuación MADRS puede reducirse en 4, 3, 2 o 1 días; o en 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas o menos. La Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Ásberg (MADRS) es un cuestionario diagnóstico de diez ítems (relativos a la tristeza aparente, la tristeza declarada, la tensión interior, la disminución del sueño, la disminución del apetito, las dificultades de concentración, la lasitud, la incapacidad para sentir, los pensamientos pesimistas y los pensamientos suicidas) que los psiquiatras utilizan para medir la gravedad de los episodios depresivos en pacientes con trastornos del estado de ánimo.

En algunas realizaciones, el procedimiento proporciona un efecto terapéutico (por ejemplo, medido por la reducción en la Escala de Depresión Postnatal de Edimburgo (EPDS)) en 4, 3, 2, 1 días; 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas o menos. En algunas realizaciones, el efecto terapéutico es una mejora medida por la EPDS.

En algunas realizaciones, el procedimiento proporciona un efecto terapéutico (por ejemplo, medido por la reducción en la Escala de 7 Elementos del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD-7)) dentro de 4, 3, 2, 1 días; 24, 20, 16, 12 , 10 , 8 horas o menos.

Trastornos de ansiedad

Aquí se proporcionan procedimientos para tratar trastornos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, fobia, trastorno de estrés postraumático). El trastorno de ansiedad es un término general que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios diagnósticos psiquiátricos actuales reconocen una amplia variedad de trastornos de ansiedad.

El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Quienes padecen ansiedad generalizada experimentan miedo y preocupación persistentes e inespecíficos y se preocupan en exceso por los asuntos cotidianos. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad que afecta con más frecuencia a los adultos mayores.

En el trastorno de pánico, la persona sufre ataques breves de intenso terror y aprensión, a menudo caracterizados por temblores, sacudidas, confusión, mareos, náuseas y dificultad para respirar. Estos ataques de pánico, definidos por la APA como miedo o malestar que surge bruscamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos, pueden durar varias horas y ser desencadenados por el estrés, el miedo o incluso el ejercicio; aunque la causa concreta no siempre es evidente. Además de ataques de pánico inesperados y recurrentes, el diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: preocupación por las posibles implicaciones de los ataques, miedo persistente a futuros ataques o cambios significativos en el comportamiento relacionados con los ataques. En consecuencia, las personas que padecen trastorno de pánico experimentan síntomas incluso fuera de episodios de pánico específicos. A menudo, las personas que padecen pánico notan cambios normales en los latidos del corazón, lo que les lleva a pensar que algo va mal en su corazón o que están a punto de sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se produce una mayor conciencia (hipervigilancia) del funcionamiento corporal, en la que cualquier cambio fisiológico percibido se interpreta como una posible enfermedad potencialmente mortal (es decir, hipocondriasis extrema).

El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad caracterizado principalmente por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiosos, persistentes e intrusivos) y compulsiones (impulsos de realizar actos o rituales específicos). El patrón de pensamiento del TOC puede compararse a las supersticiones en la medida en que implica la creencia en una relación causal cuando, en realidad, no existe. A menudo, el proceso es totalmente ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar siguiendo un determinado patrón puede emplearse para aliviar la obsesión de un daño inminente. Y en muchos casos, la compulsión es totalmente inexplicable, simplemente un impulso de completar un ritual desencadenado por el nerviosismo. En una minoría de casos, los enfermos de TOC pueden experimentar sólo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; un número mucho menor de enfermos experimenta sólo compulsiones.

La categoría más amplia de trastornos de ansiedad es la de las fobias, que incluye todos los casos en los que el miedo y la ansiedad se desencadenan por un estímulo o situación específicos. Los afectados suelen anticipar las consecuencias aterradoras del encuentro con el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa, desde un animal hasta un lugar o un fluido corporal.

El trastorno de estrés postraumático o TEPT es un trastorno de ansiedad derivado de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede ser consecuencia de una situación extrema, como un combate, una violación, una situación con rehenes o incluso un accidente grave. También puede ser el resultado de una exposición prolongada (crónica) a un factor estresante grave, por ejemplo, los soldados que soportan batallas individuales pero no pueden hacer frente a un combate continuo. Entre los síntomas más comunes se encuentran las escenas retrospectivas, los comportamientos evasivos y la depresión.

Trastornos de la sa lud de la m ujer

En el presente documento se proporcionan procedimientos para tratar afecciones o trastornos relacionados con la salud de la mujer Las afecciones o trastornos relacionados con la salud de la mujer incluyen, pero no se limitan a, la salud y los trastornos ginecológicos (por ejemplo, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual), problemas relacionados con el embarazo (por ejemplo, aborto espontáneo, aborto), infertilidad y trastornos relacionados (por ejemplo, síndrome de ovario poliquístico), otros trastornos y afecciones, y cuestiones relacionadas con la salud y el bienestar general de la mujer (por ejemplo, síndrome de ovario poliquístico), aborto espontáneo, aborto), infertilidad y trastornos relacionados (por ejemplo, síndrome de ovario poliquístico [SOP]), otros trastornos y afecciones , y cuestiones relacionadas con la salud y el bienestar general de la mujer (por ejemplo, menopausia).

La salud y los trastornos ginecológicos que afectan a las mujeres incluyen la menstruación y las irregularidades menstruales; la salud del tracto urinario, incluida la incontinencia urinaria y los trastornos del suelo pélvico; y trastornos como la vaginosis bacteriana, la vaginitis, los fibromas uterinos y la vulvodinia.

El síndrome premenstrual (SPM) hace referencia a los síntomas físicos y emocionales que se producen entre una y dos semanas antes de la menstruación. Los síntomas varían, pero pueden incluir hemorragias, cambios de humor, sensibilidad mamaria, ansiedad por la comida, fatiga, irritabilidad, acné y depresión.

El trastorno d isfórico premenstrual (TDPM) es una forma grave del SPM. Los síntomas del TDPM son similares a los del SPM, pero más graves, y pueden interferir en el trabajo, la actividad social y las relaciones. Los síntomas del TDPM incluyen cambios de humor, estado de ánimo depresivo o sentimientos de desesperanza, ira marcada, aumento de los conflictos interpersonales, tensión y ansiedad, irritabilidad, disminución del interés por las actividades habituales, dificultad para concentrarse, fatiga, cambios en el apetito, sensación de descontrol o agobio, problemas de sueño, problemas físicos (por ejemplo, hinchazón, sensibilidad mamaria, hinchazón, dolores de cabeza, dolores articulares o musculares).

Los temas relacionados con el embarazo incluyen la atención previa a la concepción y la atención prenatal, la pérdida del embarazo (aborto espontáneo y mortinato), el parto prematuro y el nacimiento prematuro, el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL), la lactancia materna y los defectos congénitos.

Por aborto espontáneo se entiende un embarazo que finaliza por sí solo, dentro de las primeras 20 semanas de gestación.

El aborto se refiere a la interrupción deliberada de un embarazo, que puede realizarse durante las primeras 28 semanas de gestación.

La infertilidad y los trastornos relacionados incluyen fibromas uterinos, síndrome de ovario poliquístico, endometriosis e insuficiencia ovárica primaria.

El síndrome de ovario poliquístico (S OP) es un trastorno del sistema endocrino que afecta a las mujeres en edad reproductiva. El síndrome de ovario poliquístico es un conjunto de síntomas derivados de una elevada hormona masculina en la mujer. A la mayoría de las mujeres con SOP les crecen muchos quistes pequeños en los ovarios. Los síntomas del SOP incluyen periodos menstruales irregulares o inexistentes, menstruaciones abundantes, exceso de vello corporal y facial, acné, dolor pélvico, dificultad para quedarse embarazada y manchas de piel gruesa, más oscura y aterciopelada. El síndrome de ovario poliquístico puede asociarse a enfermedades como la diabetes de tipo 2, la obesidad, la apnea obstructiva del sueño, las cardiopatías, los trastornos del estado de ánimo y el cáncer de endometrio.

Otros trastornos y afecciones que sólo afectan a las mujeres son el síndrome de Turner, el síndrome de Rett y los cánceres de ovario y de cuello uterino.

Los temas relacionados con la salud y el bienestar general de las mujeres incluyen la violencia contra las mujeres, las mujeres con discapacidad y sus retos específicos, la osteoporosis y la salud ósea, y la menopausia.

La menopausia se refiere a los 12 meses posteriores al último periodo menstrual de una mujer y marca el final de los ciclos menstruales. La menopausia suele producirse entre los 40 y los 50 años. Los síntomas físicos como los sofocos y los síntomas emocionales de la menopausia pueden alterar el sueño, disminuir la energía o desencadenar ansiedad o sentimientos de tristeza o pérdida. La menopausia incluye la menopausia natural y la menopausia quirúrgica, que es un tipo de menopausia inducida debido a un acontecimiento como una intervención quirúrgica (por ejemplo, histerectomía, ovariectomía; cáncer). Se induce cuando los ovarios están gravemente dañados, por ejemplo, por la radioterapia, la quimioterapia u otros medicamentos.

Epilepsia

El compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en un procedimiento descrito en el presente documento, por ejemplo en el tratamiento de un trastorno descrito en el presente documento como epilepsia, estado epiléptico o convulsión.

La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por convulsiones repetidas a lo largo del tiempo. Los tipos de epilepsia pueden incluir, entre otros, la epilepsia generalizada, por ejemplo, la epilepsia de ausencia infantil, la epilepsia nilo-clónica juvenil, la epilepsia con crisis gran-mal al despertar, el síndrome de West, el síndrome de Lennox-Gastaut, la epilepsia parcial, por ejemplo,la epilepsia del lóbulo temporal, la epilepsia del lóbulo frontal, la epilepsia focal benigna de la infancia.

Epileptogénesis

Los compuestos y procedimientos aquí descritos pueden utilizarse para tratar o prevenir la epileptogénesis. La epileptogénesis es un proceso gradual por el que un cerebro normal desarrolla epilepsia (una enfermedad crónica en la que se producen crisis). La epileptogénesis es el resultado del daño neuronal precipitado por la agresión inicial (por ejemplo, el estado epiléptico).

Estado epiléptico (SE)

El estado epiléptico (SE) puede incluir, por ejemplo , estado epiléptico convulsivo, por ejemplo , estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. El estado epiléptico convulsivo se caracteriza por la presencia de crisis de estado epiléptico convulsivo, y puede incluir estado epiléptico precoz, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario. El estado epiléptico precoz se trata con una terapia de primera línea. El estado epiléptico establecido se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, y se administra una terapia de segunda línea. El estado epiléptico refractario se caracteriza por crisis de estado epiléptico que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea y otra de segunda línea, y generalmente se administra un anestésico general. El estado epiléptico superrefractario se caracteriza por crisis epilépticas que persisten a pesar del tratamiento con una terapia de primera línea, una terapia de segunda línea y un anestésico general durante 24 horas o más.

El estado epiléptico no convulsivo puede incluir, por ejem plo, estado epiléptico no convulsivo focal, por ejemplo, estado epiléptico no convulsivo parcial complejo, estado epiléptico no convulsivo parcial simple, estado epiléptico no convulsivo sutil; estado epiléptico no convulsivo generalizado, por ejemplo, estado epiléptico ausente no convulsivo de aparición tardía, estado epiléptico ausente no convulsivo atípico o estado epiléptico ausente no convulsivo típico.

El compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse como profiláctico a un sujeto que tenga un trastorno del SNC, por ejemplo, una lesión cerebral traumática, estado epiléptico, por ejemplo , estado epiléptico convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico temprano, estado epiléptico establecido, estado epiléptico refractario, estado epiléptico superrefractario; estado epiléptico no convulsivo, por ejemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico parcial complejo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; y descargas epileptiformes periódicas lateralizadas; antes de la aparición de un ataque.

C onvulsión

Se denomina crisis epiléptica a los hallazgos físicos o cambios de comportamiento que se producen tras un episodio de actividad eléctrica anormal en el cerebro. El término "ataque" suele utilizarse indistintamente con "convulsión" Las convulsiones se producen cuando el cuerpo de una persona tiembla de forma rápida e incontrolada. Durante las convulsiones, los músculos de la persona se contraen y relajan repetidamente.

En función del tipo de comportamiento y actividad cerebral, las convulsiones se dividen en dos grandes categorías: generalizadas y parciales (también llamadas locales o focales). La clasificación del tipo de crisis ayuda a los médicos a diagnosticar si un paciente padece o no epilepsia.

Las crisis generalizadas son producidas por impulsos eléctricos de todo el cerebro, mientras que las crisis parciales son producidas (al menos inicialmente) por impulsos eléctricos en una parte relativamente pequeña del cerebro. La parte del cerebro que genera los ataques se denomina a veces foco.

Existen seis tipos de convulsiones generalizadas. La más común y dramática, y por tanto la más conocida, es la convulsión generalizada, también llamada crisis gran-mal. En este tipo de crisis, el paciente pierde el conocimiento y suele desplomarse. La pérdida de conciencia va seguida de una rigidez corporal generalizada (denominada fase "tónica" de la crisis) durante 30 a 60 segundos, seguida de sacudidas violentas (fase "clónica") durante 30 a 60 segundos, tras lo cual el paciente entra en un sueño profundo (fase "postictal" o postconvulsiva). Durante las crisis gran-mal, pueden producirse lesiones y accidentes, como mordeduras de lengua e incontinencia urinaria.

Las crisis de ausencia provocan una breve pérdida de conciencia (sólo unos segundos) con pocos o ningún síntoma. El paciente, a menudo un niño, suele interrumpir una actividad y se queda con la mirada perdida. Estas crisis comienzan y terminan bruscamente y pueden producirse varias veces al día. Los pacientes no suelen ser conscientes de que están sufriendo un ataque, salvo que pueden ser conscientes de "perder el tiempo"

Las crisis mioclónicas consisten en sacudidas esporádicas, normalmente en ambos lados del cuerpo. Aveces, los pacientes describen las sacudidas como breves descargas eléctricas. Cuando son violentas, estas crisis pueden provocar la caída o el lanzamiento involuntario de objetos.

Las crisis clónicas son sacudidas repetitivas y rítmicas que afectan a ambos lados del cuerpo al mismo tiempo.

Las crisis tónicas se caracterizan por la rigidez de los músculos.

Las crisis atónicas consisten en una pérdida súbita y general del tono muscular, sobre todo en brazos y piernas, que a menudo provoca una caída.

Las crisis descritas en el presente documento pueden incluir crisis epilépticas; crisis agudas repetitivas; crisis en racimo; crisis continuas; crisis que no remiten; crisis prolongadas; crisis recurrentes; crisis de estado epiléptico, por ejemplo, estado epiléptico convulsivo refractario, estado epiléptico no convulsivo; crisis refractarias; crisis mioclónicas; crisis tónicas; crisis tónico-clónicas; crisis parciales simples; crisis parciales complejas; crisis secundariamente generalizadas; crisis de ausencia atípicas; crisis de ausencia; crisis atónicas; crisis rolándicas benignas; crisis febriles; crisis emocionales; crisis focales; crisis gelásticas; crisis de comienzo generalizado; espasmos infantiles; crisis jacksonianas; crisis mioclónicas bilaterales masivas; crisis multifocales; crisis de comienzo neonatal; crisis nocturnas; crisis del lóbulo occipital; crisis postraumáticas; crisis sutiles; crisis de Sylvan; crisis de reflejo visual; o crisis de abstinencia. En algunas realizaciones, la convulsión es una convulsión generalizada asociada con el Síndrome de Dravet, el Síndrome de Lennox-Gastaut, el Complejo de Esclerosis Tuberosa, el Síndrome de Rett o la Epilepsia Pediátrica Femenina PCDH19.

Trastornos del m ovim iento

También se describen aquí procedimientos para tratar un trastorno del movimiento. Tal como se utiliza aquí, "trastornos del movimiento" se refiere a una variedad de enfermedades y trastornos que se asocian con trastornos hipercinéticos del movimiento y anomalías relacionadas en el control muscular. Los trastornos del movimiento ejemplares incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo (definidos particularmente por la bradicinesia), la distonía, la corea y la enfermedad de Huntington, la ataxia, el temblor (por ejemplo, el temblor esencial), la mioclonía y el sobresalto, los tics y el síndrome de Tourette, el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de la persona rígida y los trastornos de la marcha.

Tem blor

Los procedimientos aquí descritos pueden usarse para tratar el temblor, por ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) puede usarse para tratar el temblor cerebeloso o temblor de intención, temblor distónico, temblor esencial, temblor ortostático, temblor parkinsoniano, temblorfisiológico, temblor psicógeno o temblor rubral. El temblor incluye trastornos hereditarios, degenerativos e idiopáticos como la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial, respectivamente; enfermedades metabólicas (por ejemplo, tiroides-paratiroidismo-, enfermedad hepática e hipoglucemia); neuropatías periféricas (asociadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dolor regional complejo); toxinas (nicotina, mercurio, plomo, CO, manganeso, arsénico, tolueno); inducidas por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, litio, cocaína, alcohol, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormonas tiroideas, vincristina); y trastornos psicógenos. El temblor clínico puede clasificarse en temblor fisiológico, temblor fisiológico aumentado, síndromes de temblor esencial (incluido el temblor esencial clásico, el temblor ortostático primario y el temblor específico de tarea y posición), temblor distónico, temblor parkinsoniano, temblor cerebeloso, temblor de Holmes (es decir, temblor rubral), temblor palatino, temblor neuropático, temblor tóxico o inducido por fármacos y temblor psicógeno.

El tem blor es una contracción y relajación muscular involuntaria, a veces rítmica, que puede implicar oscilaciones o sacudidas de una o más partes del cuerpo (por ejemplo, manos, brazos, ojos, cara, cabeza, cuerdas vocales, tronco, piernas).

El tem blor cerebeloso o tem blor intencional es un temblor lento y amplio de las extremidades que se produce tras un movimiento intencionado. El temblor cerebeloso está causado por lesiones o daños en el cerebelo provocados, por ejemplo, por un tumor, un accidente cerebrovascular o una enfermedad ( como la esclerosis múltiple, un trastorno degenerativo hereditario).

El tem blor distónico se produce en individuos afectados por distonía, un trastorno del movimiento en el que las contracciones musculares involuntarias sostenidas causan movimientos de torsión y repetitivos y/o posturas o posiciones dolorosas y anormales. El temblor distónico puede afectar a cualquier músculo del cuerpo. Los temblores distónicos se producen de forma irregular y suelen aliviarse con reposo absoluto.

El tem blor esencial o temblor esencial benigno es el tipo más común de temblor. El temblor esencial puede ser leve y no progresivo en algunas personas, y puede ser lentamente progresivo, comenzando en un lado del cuerpo pero afectando a ambos lados al cabo de 3 años. Lo más frecuente es que afecte a las manos, pero también puede afectar a la cabeza, la voz, la lengua, las piernas y el tronco. La frecuencia de los temblores puede disminuir a medida que la persona envejece, pero la gravedad puede aumentar. Las emociones exacerbadas, el estrés, la fiebre, el agotamiento físico o un nivel bajo de azúcar en sangre pueden desencadenar temblores y/o aumentar su gravedad. Los síntomas suelen evolucionar con el tiempo y pueden ser visibles y persistentes tras su aparición.

El tem blor ortostático se caracteriza por contracciones musculares rítmicas rápidas (por ejemplo, superiores a 12 Hz) que se producen en las piernas y el tronco inmediatamente después de ponerse de pie. Se sienten calambres en los muslos y las piernas, y el paciente puede temblar incontrolablemente cuando se le pide que permanezca de pie en un mismo sitio. Puede producirse temblor ortostático en pacientes con temblor esencial.

El tem blor parkinsoniano está causado por daños en las estructuras cerebrales que controlan el movimiento. El temblor parkinsoniano suele ser un precursor de la enfermedad de Parkinson y suele manifestarse como una acción de "pastillado" de las manos que también puede afectar a la barbilla, los labios, las piernas y el tronco. El temblor parkinsoniano suele aparecer a partir de los 60 años. El movimiento comienza en una extremidad o en un lado del cuerpo y puede progresar hasta incluir el otro lado.

El tem blor fis io lógico puede ocurrir en individuos normales y no tener importancia clínica. Puede observarse en todos los grupos musculares voluntarios. El temblor fisiológico puede estar causado por ciertas drogas, la abstinencia de alcohol o afecciones médicas como la hiperactividad del tiroides y la hipoglucemia. El temblor tiene clásicamente una frecuencia de unos 10 Hz.

El tem blor psicógeno o temblor histérico puede ocurrir en reposo o durante el movimiento postural o cinético. El paciente con temblor psicógeno puede tener un trastorno de conversión u otra enfermedad psiquiátrica.

El tem blor rubral se caracteriza por un temblor grueso y lento que puede estar presente en reposo, en postura y con intención. El temblor se asocia a afecciones que afectan al núcleo rojo del mesencéfalo, accidentes cerebrovasculares inusuales clásicos.

La enfermedad de Parkinson afecta a las células nerviosas del cerebro que producen dopamina. Los síntomas incluyen rigidez muscular, temblores y cambios en el habla y la marcha. El parkinsonismo se caracteriza por temblor, bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural. El parkinsonismo comparte los síntomas de la enfermedad de Parkinson, pero es un complejo sintomático más que una enfermedad neurodegenerativa progresiva.

La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que provocan movimientos o posturas anormales, a menudo repetitivos. Los movimientos distónicos pueden tener patrones, torsiones y pueden ser temblorosos. La distonía suele iniciarse o empeorar con la acción voluntaria y se asocia a una activación muscular desbordante.

La corea es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos involuntarios espasmódicos que suelen afectar a los hombros, las caderas y la cara. La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que provoca el desgaste de las células nerviosas del cerebro. Los síntomas incluyen movimientos incontrolados, torpeza y problemas de equilibrio. La enfermedad de Huntington puede dificultar la marcha, el habla y la deglución.

La ataxia se refiere a la pérdida del control total de los movimientos corporales, y puede afectar a los dedos, las manos, los brazos, las piernas, el cuerpo, el habla y los movimientos oculares.

El Myloclonus y el Startle es una respuesta a un estímulo repentino e inesperado, que puede ser acústico, táctil, visual o vestibular.

Los tics son movimientos involuntarios que suelen aparecer de repente, son breves, repetitivos pero no rítmicos, suelen imitar el comportamiento normal y a menudo se producen en un contexto de actividad normal. Los tics pueden clasificarse como motores o vocales, los motores asociados a movimientos mientras que los vocales asociados a sonidos. Los tics pueden caracterizarse como simples o complejos. Por ejemplo, los tics motores simples afectan sólo a unos pocos músculos restringidos a una parte específica del cuerpo. El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico hereditario de aparición en la infancia, caracterizado por múltiples tics motores y al menos un tic vocal.

El síndrome de las piernas inquietas es un trastorno neurológico sensoriomotor caracterizado por una necesidad imperiosa de mover las piernas en reposo.

El síndrome de la persona rígida es un trastorno progresivo del movimiento caracterizado por espasmos dolorosos involuntarios y rigidez de los músculos, que suele afectar a la parte baja de la espalda y las piernas. El resultado típico es una marcha de piernas rígidas con hiperlordosis lumbar exagerada. Suele observarse una anomalía característica en los registros EMG con actividad continua de las unidades motoras de los músculos axiales paraespinales. Entre las variantes se incluye el "síndrome del miembro rígido", que produce rigidez focal y suele afectar a la parte distal de las piernas y los pies.

Los trastornos de la marcha se refieren a una anomalía en la forma o estilo de caminar, que resulta de cambios neuromusculares, artríticos u otros cambios corporales. La marcha se clasifica según el sistema responsable de la locomoción anormal, e incluye la marcha hemipléjica, la marcha diplejica, la marcha neuropática, la marcha miopática, la marcha parkinsoniana, la marcha coreiforme, la marcha atáxica y la marcha sensorial.

Anestesia / Sedación

La anestesia es un estado inducido farmacológicamente y reversible de amnesia, analgesia, pérdida de capacidad de respuesta, pérdida de reflejos musculares esqueléticos, disminución de la respuesta al estrés, o todos estos simultáneamente. Estos efectos pueden obtenerse con un único fármaco que por sí solo proporcione la combinación correcta de efectos, o en ocasiones con una combinación de fármacos (por ejemplo, hipnóticos, sedantes, paralizantes, analgésicos) para conseguir combinaciones muy específicas de resultados. La anestesia permite a los pacientes someterse a intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos sin la angustia y el dolor que experimentarían de otro modo.

La sedación es la reducción de la irritabilidad o agitación mediante la administración de un agente farmacológico, generalmente para facilitar un procedimiento médico o de diagnóstico.

La sedación y la analgesia incluyen un continuo de estados de conciencia que van desde la sedación mínima (ansiolisis) hasta la anestesia general.

La sedación mínima tambiénse conoce como ansiolisis. La sedación mínima es un estado inducido por fármacos durante el cual el paciente responde normalmente a órdenes verbales. La función cognitiva y la coordinación pueden verse afectadas. Las funciones ventilatorias y cardiovasculares no suelen verse afectadas.

La sedación/analgesia moderada (sedación consciente) es una depresión de la conciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente responde intencionadamente a una orden verbal, sola o acompañada de una ligera estimulación táctil. No suele ser necesaria ninguna intervención para mantener una vía aérea permeable. La ventilación espontánea suele ser adecuada. La función cardiovascular suele mantenerse.

La sedación profunda/analgesia es una depresión de la conciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no puede ser despertado fácilmente, pero responde intencionadamente (no es una retirada refleja de un estímulo doloroso) tras una estimulación repetida o dolorosa. La función ventilatoria independiente puede estar alterada y el paciente puede necesitar asistencia para mantener una vía aérea permeable. La ventilación espontánea puede ser inadecuada. La función cardiovascular suele mantenerse.

La anestesia general es una pérdida de conciencia inducida por fármacos durante la cual el paciente no se despierta, ni siquiera ante estímulos dolorosos. La capacidad de mantener una función ventilatoria independiente suele estar deteriorada y a menudo se requiere asistencia para mantener una vía aérea permeable. Puede ser necesaria la ventilación con presión positiva debido a la depresión de la ventilación espontánea o a la depresión de la función neuromuscular inducida por fármacos. La función cardiovascular puede estar alterada.

La sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI) permite la depresión de la conciencia de los pacientes del entorno y la reducción de su respuesta a la estimulación externa. Puede desempeñar un papel en el cuidado del paciente crítico, y abarca un amplio espectro de control de síntomas que variará entre pacientes, y entre individuos a lo largo del curso de sus enfermedades. La sedación intensa en cuidados críticos se ha utilizado para facilitar la tolerancia al tubo endotraqueal y la sincronización del ventilador, a menudo con agentes bloqueantes neuromusculares.

En algunas realizaciones, la sedación (por ejemplo, sedación a largo plazo, sedación continua) se induce y se mantiene en la UCI durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses). Los agentes sedantes prolongados pueden tener una larga duración de acción. Los agentes sedantes en la UCI pueden tener una semivida de eliminación corta.

La sedación y analgesia de procedimiento, también denominada sedación consciente, es una técnica de administración de sedantes o agentes disociativos con o sin analgésicos para inducir un estado que permita a un sujeto tolerar procedimientos desagradables manteniendo la función cardiorrespiratoria.

Ejemplos

Para que la invención aquí descrita pueda comprenderse mejor, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los procedimientos proporcionados en el presente documento y no deben interpretarse en modo alguno como una limitación de su alcance.

Materiales y procedimientos

Los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes procedimientos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se indican condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o disolventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante optimización rutinaria.

Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, así como su introducción y supresión, se describen en T W. Greene y P G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991y las referencias allí citadas.

Los compuestos aquí proporcionados pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos estándar conocidos. Tales procedimientos incluyen (pero no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna, HPLC o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC). A continuación se presentan esquemas con detalles sobre la preparación de los oxisteroles representativos que se han enumerado en el presente documento. Los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Columnas quirales ejemplares disponibles para su uso en la separación/purificación de los enantiómeros/diastereómeros aquí proporcionados incluyen, pero no se limitan a, CHIRALPA<k>® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ y CHIRALCEL® OK.

La RMN-1H descrita en el presente documento (por ejemplo, para la región entre 8 (ppm) de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 ppm) se entenderá como una interpretación ejemplar del espectro de RMN (por ejemplo, integraciones de pico ejemplares) de un compuesto. Procedimiento general ejemplar para HPLC preparativa: Columna: Waters RBridge prep 10 pm C18, 19*250 mm. Fase móvil: acetonitrilo, agua (NH4HCO3) (30 Lde agua, 24 g de NH4HCO3, 30 mL de NH3.H2O). Caudal: 25 mL/min.

Procedimiento general ejemplar para HPLC analítica: Fase móvil: A: agua (10 mM NH4HCO3), B: acetonitrilo Gradiente: 5 %-95 % B en 1,6 o 2 min Caudal: 1,8 o 2 mL/min; Columna: XBridge C18, 4,6*50 mm, 3,5 pm a 45 C.

Procedimiento general ejemplar para prep HPLC: Columna Waters Xbridge 150*25 5u Condición agua (10mM NH4HCO3)-ACN Inicio B 85 Fin B 100 Tiempo de gradiente (min) 6,5 100 %B Tiempo de mantenimiento (min) 1 Caudal(ml/min) 25 Inyecciones 4).

Procedimiento general ejemplar para SFC: columna: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm,10pm; Estado: 0,1 %NH3H2O ETOH; Inicio B: 25 %, Fin B:25 %; Caudal (ml/min): 200)

Procedimiento general ejemplar para LCMS/LC ELSD: 30-90AB_2 min. Lcm. (Fase móvil: 1,5mL/4L TFA en agua (disolvente A) y 0,75mL/4LTFAen acetonitrilo (disolvente B), utilizando el gradiente de elución 30 %-90 % (disolvente B) durante 0,9 minutos y manteniéndolo al 90 % durante 0,6 minutos a un caudal de 1,2 mL/min; Columna: Xtimate C18 2,1*30mm, 3pm; Longitud de onda: UV 220 nm; Temperatura de columna: 50 °C; ionización MS: ESI; Detector: PDA&ELSD)

Abreviaturas: PE: éter de petróleo; EtOAc: acetato de etilo; THF: tetrahidrofurano; PCC: clorocromato de piridinio; TLC: cromatografía en capa fina; PCC: clorocromato de piridinio; t-BuOK: terc-butóxido potásico; 9-BBN: 9-borabiciclo[3,3,1]nonano; Pd(t-Bu3P)2: bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0); AcCl: cloruro de acetilo; i-PrMgCl: Cloruro de isopropilmagnesio; TBSCl: terc-butil(cloro)dimetilsilano;(i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titanio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido; Me: metilo; i-Pr. iso-propilo; t-Bu: terc-butilo; Ph: fenilo; Et: etilo; Bz: benzoilo; BzCl: cloruro de benzoilo; CsF: fluoruro de cesio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMSO: dimetilsulfóxido; DMP: peryodinando de Dess-Martin ; EtMgBr: bromuro de etilmagnesio; EtOAc: acetato de etilo; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonilo. Py: piridina; TBAF: fluoruro de tetran-butilamonio; THF: tetrahidrofurano; TBS: t-butildimetilsililo; TMS: trimetilsililo; TMSCF3: (Trifluorometil)trimetilsilano; Ts: p-toluenosulfonilo; Bu: butilo; Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititanio; LAH: Hidruro de litio y aluminio; LDA: diisopropilamida de litio; LOH.H2O: hidratos de hidróxido de litio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4-metilfenoxido) de metilaluminio; MeCN: acetonitrilo; NBS: N-bromosuccinimida; Na2SO4: sulfato sódico; Na2S2O3: tiosulfato sódico; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; Boc: t-butoxicarbonilo; MTBE: metil terc-butil éter; K-selectruro: Tri(s-butil)borohidruro de potasio; 9-BBNdímero: 9-borabicido(3.3.1)nonano(dímero).

Ejemplo 1: Síntesis de 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-ciclopropN-3-hidroxi-3,13-dimetNhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona (A9)

Síntesis de A2

A una suspensión de MePPh3Br(145 g, 408 mmol) en THF (300 mL) se le añadió t-BuOK (45,7 g, 408 mmol) a 15 °C. Después de agitar a 45 ° C durante 0,5 horas, una solución de A1 (CAS # 5696-44-6) (80 g, 204 mmol) en THF (200 mL) se añadió a 45 ° C y la mezcla de reacción se agitó a 45 ° C durante 1 h. La mezcla se diluyó con P<e>(300 mL) y luego se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite (200 g). Tras agitar el producto con PE (1 L) durante 16 horas, el sólido se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto A2 como aceite, que se utilizó directamente en el paso siguiente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5h 6,30 (dd, J= 11,2, 17,6 Hz, 1H), 5,15-4,96 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 8H), 2,02 1,73 (m, 7H), 1,58-1,35 (m, 13H), 1,22-1,14 (m, 2H), 0,81 (s, 3H).

Síntesis de A3

A una solución de Et2Zn(30,5 mL, 1M en hexano) en DCM (50 mL) a 0 °C se añadió gota a gota CF3COOH(3,47 g, 30,4 mmol) (en DCM 5 mL) durante un periodo de 1 h bajo atmósfera de N2 , después a la mezcla se añadió gota a gota CH2I2 (8,16 g, 30,5 mmol) (en DCM 5 mL) durante un periodo de 15 minutos. Después de la adición, se añadió A2 (4 g, 10,2 mmol) (en DCM 5 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C durante 3 horas, después se agitó a 25 °C durante 16 horas. La reacción se inactivó añadiendo NH4Cl acuoso saturado (80 mL), la fase acuosa se extrajo con DCM (3x 60 mL). Lafase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4anhidro, sefiltró y se concentró para dar A3 (4,5 g) en forma de aceite. (Según la H-RMN, quedaba aproximadamente un 40 % de material de partida)

Síntesis deA 4 yA 5

A una solución de A3 (4,5 g) en THF (25 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (12 mL, 2 M aq.), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 saturado (50 mL) hasta pH~8 , y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar A5 (1,1 g). Purificación por SFC(columna: DAICELCHIRALPAKAD(250mm*50mm,10pm; Estado:0,1 %n H3H20 ETOH; Inicio B: 25 %, Fin B:25 %; Caudal (ml/min): 200) dio A4 (550 mg, 29,1 %) y A5 (420 mg) ambos como aceites.

A4: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6h 2,73-2,61 (m, 1H), 2,47 (dd, J= 8,8 , 19,2 Hz, 1H), 2,35-2,22(m, 1H), 2,17-1,85(m, 8 H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,56-1,50(m, 1H),1,47-1,39(m, 1H),1,36-1,22(m, 5H), 0,92(s, 3H), 0,90-0,84(m, 1H), 0,54 0,40 (m, 2H), 0,34- 0,25 (m, 1H), 0,12- 0,04 (m, 1H).

Síntesis deA6

A una solución de BHT (2,22 g, 10,08 mmol) en tolueno (6 mL) bajo nitrógeno a 0 ° C s e añadióAlMe3 (2,6 mL, 2 M e n tolueno) gota a gota. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se utilizó directamente como solución de MAD para el siguiente paso sin monitorización ni purificación adicional.A la disolución de MAD (5,04mmol) se añadió una disolución de A4 (530 mg, 1,68 mmol) en DCM (5 mL) gota a gota a -70 °C. Después de agitar a -70 °C durante 1 h bajo N2, se añadió gota a gota MeMgBr (1,7 mL, 5,1 mmol, 3M en éter etílico) a -70 °C. La solución resultante se agitó a -70 °C. La solución resultante se agitó a -70 °C durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso saturado (100 mL) a menos de 10 °C y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-20 % de EtOAc en PE) para dar A6 (480 mg, 86,4 %) como sólido.

1HRMN (400 MHz, CDCh) 6h 2,44 (dd, J= 8,2, 19,2 Hz, 1H),2,14-1,88 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 4H), 1,31-1,21 (m, 6H), 1,19 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,56-0,33 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,10-0,00 (m, 1H).

LCMS Rt = 0,980 min en cromatografía de 2 min, 30-90AB_2min. Lcm. (Fase móvil: 1,5mL/4LTFAen agua (disolvente A) y 0,75mL/4LTFAen acetonitrilo (disolvente B), utilizando el gradiente de elución 30 %-90 % (disolvente B) durante 0,9 minutos y manteniéndolo al 90 % durante 0,6 minutos a un caudal de 1,2 mL/min; Columna: Xtimate C18 2,1*30mm, 3pm; Longitud de onda: UV 220 nm; Temperatura de columna: 50 °C; ionización MS: ESI; Detector: PDA&ELSD), LC-ELSD pureza 99 %; MS ESI calc. para C22H33O [M-H2O+H]+ 313,2, encontrado 313,2,

Síntesis deA7

A una mezcla de EtPPh3Br(1,52 g, 4,11 mmol) en THF (10 mL) se añadió t-BuOK (461 mg, 4,11 mmol) a 25 °C bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 min. Se añadió A6 (455 mg, 1,37 mmol) por debajo de 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas para dar una suspensión. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (150 mL) a 25 °C. El acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL). La fase orgánica combinada se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar A7 (320 mg, 68,2 %) en forma de aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5h 5,16-5,07 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 5H), 1,54-1,40 (m, 6 H), 1,38-1,14 (m, 12H), 0,93-0,79 (m, 4H), 0,53-0,33 (m, 3H), 0,29-0,16 (m, 1H), 0,09-0,04 (m, 1H).

Síntesis de A8

Se añadió una solución de A7 (300 mg, 0,88 mmol) en THF (10 mL) al dímero de 9-BBN (427 mg, 1,75 mmol) y se agitó a 45 °C durante 14 horas. A la mezcla resultante se añadió etanol (2 mL) a 15 °C, seguido de NaOH acuoso (1,75 mL, 5,0 M, 8,75 mmol) a 0 °C. Se añadió peróxido de hidrógeno (1 mL, 10 M, 10 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 78 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 15 °C. La mezcla se añadió al agua (10 mL). Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (20 mL) y se comprobó con papel de prueba de almidón y yoduro potásico para confirmar que el exceso de H2O2 se había destruido (no cambió a azul), La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (10-35 % de EtOAc en PE) para dar el isómero 1 (150 mg) y el isómero 2 (80 mg), ambos como sólidos. Isómero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5H 3,76-3,63 (m, 1H), 2,02 1,82 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,53-1,32 (m, 9H), 1,31-1,09 (m, 15H), 0,67 (s, 3H), 0,52-0,33 (m, 3H), 0,28 0,19 (m, 1H), 0,08-0,03 (m, 1H).

Isómero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5h 3,79-3,66 (m, 1H), 2,07-1,81 (m, 5H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 6 H), 1,32-1,10 (m, 16H), 0,77 (s, 3H), 0,51-0,33 (m, 3H), 0,27-0,19 (m, 1H), 0,07-0,02 (m, 1H).

Síntesis de A9

A una solución de A8 (80 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 mL) se añadió DMP (188 mg, 0,44 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (80 mL) y Na2S2O3 saturado (30 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (10-30 % de EtOAc en PE) para dar A9 como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5h 2,54 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06- 1,90 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 6 H), 1,33-1,11 (m, 11H), 0,62 (s, 3H), 0,53-0,35 (m, 3H), 0,28-0,20 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); pureza LC-ELSD 99 %; calc. Ms ESI para C24H37O [M-H2O+H]+ 341,3, encontrado 341,3.

Ejemplo 2: Síntesis de 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-ciclopropN-3-hidroxi-3,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo ( A l l)

Síntesis de A10

A una solución de A9 (60 mg, 0,17 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio HBr (6,75 mg, 0,03 mmol, 40 % en agua) y Br2 (32 mg, 0,2 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas.

La mezcla se inactivó con NaHCO acuoso saturado (10 mL), se trató con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró para dar A10 ( mg) como aceite y se utilizó directamente para el paso siguiente.

Síntesis de A11

A una solución de A10 ( mg, 0,15 mmol) en acetona (2 mL) se añadió K2CO3 (61,5 mg, 0,45 mmol) y1H-pirazol-4-carbonitrilo (20,7 mg, 0,22 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 14 horas. A la mezcla se le añadió agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (20-50 % de EtOAc en PE) para dar A11 (15 mg, 22,4 %) como sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5h 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,06-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,54-1,37 (m, 5H), 1,32-1,18 (m, 12H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,68 (s, 3H), 0,54-0,35 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 3H).18 (m, 12H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,68 (s, 3H), 0,54-0,35 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); pureza LC-ELSD 99 %; MS ESI calc. para C2sH3gN3O2Na [M+Na]+ 472,3, encontrado 472,3.

Ejemplo 4: Síntesis de 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-ciclopropil-3-(etoximetil)-3-hidroxi-13-metilhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etan-1 -ona, 4.12

A una solución de 4.1 (50 g, 165 mmol) en THF (500 mL) se añadió Pd-C (húmedo, 10 %, 5 g) bajo N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con H2 durante tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (103421 Pa (= 15psi)) a 25 °C durante 16 horas para dar una suspensión. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con THF (3 x 200 mL). El filtrado se concentró para dar 4.2 (40 g) como sólido. El sólido se mezcló con los otros 5 lotes (de 5*50 g de 4.1) en acetona (150 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se filtró para dar un 4.2 (180 g) como sólido.

1 HRMN (400 MHz, CDCh) 8h 3,94 (dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,6, 10,8 Hz, 1H), 2,64 (t, J= 14,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J= 8 ,8 , 19,6 Hz, 1H), 2,39-2,23 (m, 3H), 2,12-1,80 (m, 8H), 1,69-1,19 (m, 10H), 0,86 (s, 3H)

Síntesis de 4.3

A una solución de 4.2 (180 g, 591 mmol) en tolueno (1500 mL) se añadió clorhidrato de piridina (13,5 g, 118 mmol) y etano-1,2-diol (183 g, 2955 mmol). La mezcla se agitó a 140 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a 25 °C. Después se añadió agua (1000 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 1000 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 1000 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 4.3 (180 g, 460 mmol) en forma de aceite.1

1H RMN (400 MHz, CDCla) 8h 3,95-3,79 (m, 10H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,78-1,64 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 10H), 1,30-1,03 (m, 5H), 0,82 (s, 3H)

Síntesis de 4,4

A una solución de 4.3 (100 g, 254 mmol) en DCM (1000 mL) se añadió gel de sílice (82 g) y PCC (81,9 g, 381 mmol) en porciones a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM (3 x 200 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (3 x 200 mL). El filtrado combinado se concentró para dar el producto 4.4 (100 g, 254 mmol) en forma de aceite.

1H RMN (400 MHz, CDCta) 5h 9,57 (s, 1H), 3,96-3,84 (m, 8H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,84-1,46 (m, 20H), 0,91 (s, 3H)

Síntesis de 4,5

A una solución de t-BuOK (86,1 g, 768 mmol) en THF (500 mL) se añadió PPh3MeBr(274 g, 768 mmol) a 25 °C. Después de agitar a 50 °C durante 0,5 h, se añadió una solución de 4.4 (100 g, 256 mmol) en THF (300 mL) a la mezcla de reacción a 50 °C. Después de agitar a 50 °C durante 0,5 h, se añadió a la mezcla de reacción a 50 °C una solución de 4.4 (100 g, 256 mmol) en THF (300 mL). Tras agitar durante 12 horas a 50 °C, la mezcla se vertió en agua (1000 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 500 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío (100 g). El sólido se trituró con MTBE (500 mL) a 25 °C para dar 4,5 (90 g) como aceite. El aceite se volvió a triturar con MTBE (500 mL) a 25 °C para dar 4,5 (80 g) como aceite, que se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar 4,5 (30 g, 38 %) como sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 6h 6,30 (dd, J= 11,2, 17,6 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 8H), 2,01-1,76 (m, 6 H), 1,54-1,36 (m, 12H), 1,27-1,15 (m, 4H), 0,81 (s, 3H)

Síntesis de 4,6

A una solución de Et2Zn(46,2 mL, 1M en hexano) en DCM (250 mL) a 0 °C se añadió CF3COOH(4,38 g, 38,5 mmol) gota a gota durante un periodo de 1 h bajo atmósfera de N2 seguido de CH2I2 (12,3 g, 46,2 mmol) gota a gota durante un periodo de 15 min, finalmente con 4.5 (6 g, 15,4 mmol) en DCM (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se agitó a 25 °C durante 12 h. La reacción se inactivó añadiendo solución acuosa saturada. Solución de NH4Cl (150 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 4,7 (6,0 g, 14,9 mmol) en forma de aceite, que se utilizó tal cual.

Síntesis de 4,7

A una solución de 4.6 (6,0 g, 14,9 mmol) en THF (50 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (14,9 mL, 29,8 mmol, 2 M). Tras agitar a 25 °C durante 16 h, la mezcla de reacción se ajustó a pH= 8 con NaHCOs saturado (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2x 100 mL), se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y concentró y después se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 4,7 (1,8 g, 52 %) como sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 5<h>2,72-2,62 (m, 1H), 2,52-2,22 (m, 3H), 2,16-2,06 (m, 4H), 2,01 - 1,67 (m, 7H), 1,60-1,29 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,55-0,36 (m, 2H), 0,34-0,25 (m, 1H), 0,12 -0,02

(m, 1H)

Síntesis de 4,8

A una solución agitada de yoduro de trimetilsulfonio (2,42 g, 11,9 mmol) en DMSO (10 mL) y THF (5 mL) se añadió NaH (475 mg, 11,9 mmol, 60 % en aceite) a 0 °C durante 1,0 h bajo N2. Se añadió a la mezcla una disolución de 4.7 (2,5 g, 7,9 mmol) en DMSO (5 mL) a 0 °C. Después de agitar a 25 °C durante 6 h, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 4,8 (2,5 g, 7,6 mmol) como aceite, que se utilizó tal cual.

Síntesis de 4.9a y 4.9b

A EtOH anhidro (10 mL) se añadió Na (874 mg, 38,0 mmol) a 25 °C en tres pociones. Después de agitar a 75 °C durante 1 h, se añadió la solución de etoxisodio 4.8 (2,5 g, 7,6 mmol) en EtOH anhidro (20 mL) a 75 °C. Después de agitar a 75 °C durante 4 h, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 4.9a (950 mg, %DE >99 (por 1H RMN , Rf= 0,3, PE/EtOAc= 3/1) y 4.9b (750 mg, %D<e>>99 (por 1H RMN), Rf= 0,55, PE/EtOAc= 3/1) ambos como aceites.

4.9a (50 mg) se purificó adicionalmente por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5|j, gradiente: 50-80 % B (agua (10mM NH4HCOa)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 4.9a (10 mg, 20 %) como sólido.

4.9b (50 mg) se purificó adicionalmente por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 j, gradiente: 60-90 % B (agua (10mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 4.9b (12 mg, 24 %) como sólido.

4.9a: 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5h 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 8 ,8 , 24,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,14-1,59 (m, 9H), 1,55-1,24 (m, 12H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,47-0,36 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H).20 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,47-0,36 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H), 0,06--0,03 (m, 1H) LC-ELSD/MS pureza 99 %, MS ESI calcd. para C24H37O2 [M-H2O+H]+ 357,2, encontrado 357,2. 4.9b:1H RMN (400 MHz, CDCh) 5h 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 8 ,8 , 12,8 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,13-1,61 (m, 9H), 1,56-1,08 (m, 16H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,47-0,34 (m, 2H), 0,29-0,17 (m, 2H)

LC-ELSD/MS pureza 99 %, MS ESI calcd. para C24H37O2 [M-H2O+H]+ 357,3, encontrado 357,3,

Síntesis de 4.10

A una solución de t-BuOK (1,33 g, 11,9 mmol) en THF (20 mL) se añadió brimida de etiltrifenilfosfonio (4,41 g, 11,9 mmol) a 25 °C. Después de agitar durante 0,5 h a 40 °C, se añadió la solución de 4.9a (900 mg, 2,4 mmol) en THF (10 mL) a la reacción. Después de agitar durante 0,5 h a 40 °C, se añadió a la reacción a 40 °C una solución de 4.9a (900 mg, 2,4 mmol) en THF (10 mL). Después de agitar durante 16 horas a 40 °C, la mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 4.10 (300 mg, 32 %) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCh) Sh 5,14-5,09 (m, 1H), 3,51 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,6, 15,2 Hz, 2H), 2,40-2,16 (m, 4H), 2. 01-1,82 (m, 3H), 1,68 1,45 (m, 16H), 1,30-1,10 (m, 6 H), 0,88 (s, 3H), 0,45-1,45 (m, 6H).01-1,82 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 16H), 1,30-1,10 (m, 6 H), 0,88 (s, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,28-0,17 (m, 1H), 0,02--0,08 (m, 1H)

Síntesis de 4.11

A una solución de 4.10 (800 mg, 2,1 mmol) en THF (10 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (2.01g, 8.24 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas para dar una solución. La mezcla se agitó a continuación a 40 °C durante 16 h para dar una solución. Tras enfriar a 0 °C, la mezcla se diluyó con etanol (1,89 g, 41,2 mmol) y después NaOH (8,24 mL, 41,2 mmol, 5 M,) muy lentamente. Una vez completada la adición, se añadió lentamenteH2O2 (4 mL, 39,7 mmol, 30 %) y se mantuvo la temperatura interior por debajo de 25 °C. Después de agitar a 75 °C durante 1 h, se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora más. La reacción se comprobó con papel de prueba de yoduro de potasio y almidón para confirmar que se había destruido el exceso de H2O2 . La mezcla se enfrió y se añadió a agua (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo. El residuo (800 mg) se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 4.11 (400 mg, 50 %) como aceite.

1H RMN (400 MHz, CDCla) 5h 3,72-3,65 (m, 1H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,6, 24,0 Hz, 2H), 2,00-1,83 (m, 7H), 1,69-1,32 (m, 15H), 1,28-1,11 (m, 9H), 0,66 (s, 3H), 0,44-0,30 (m, 3H), 0,27-0,17 (m, 1H), 0,02-0,09 (m, 1H)

Síntesis de 4.12

A una solución de 4.11 (200 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DMP (419 mg, 0,9884 mmol) en porciones. Tras agitar a 25 °C durante 0,5 h, la mezcla se inactivó con NaHCOs (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo (190 mg) se purificó mediante columna instantánea (0-50 % de EtOAc en PE) para dar 4.12 (180 mg, 95 %) como sólido.

1H NMR (400 MHz, CDCla) 8h 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 8 ,8 , 23,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 7H), 1,29-1,13 (m, 9H), 0,62 (s, 3H), 0,47-0,31 (m, 3H), 0,28-0,18 (m, 1H), 0,04--0,07 (m, 1H): PurezaLC-ELSD/MS 98 %, calc. MS ESI para C26H41O2 [M-H2O+H]+ 385,3, encontrado 385,3.

Ejemplo 5: Síntesis de 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-cidopropN-3-(etoximetM)-3-hidroxi-13-metilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, 5.2

A una disolución de 4.12 (60 mg, 0,15 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió HBr (6,5 mg, 0,03 mmol, 40 % en agua) y Br2 (26,1 mg, 0,16 mmol) a 25 °C. Después de agitar a 25 °C durante 2 h, la mezcla se inactivó con NaHCO3 sat. Después de agitar a 25 °C durante 2 h, la mezcla se inactivó con NaHCO3 sat.aq (30 mL) y agua (30 mL), y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener 5.1 (70 mg, 0,15 mmol) en forma de aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional.

Síntesis de 5.2

A una solución de 5.1 (70 mg, 0,15 mmol) en acetona (5 mL) se añadió 1H-pirazol-4-carbonitrilo (20,2 mg, 0,22 mmol), seguido de K2CO3 (40,1 mg, 0,29 mmol). Tras agitar a 50 °C durante 2 h, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge 150*25 5|j, gradiente: 60-90 % B (agua (10 mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 5,2 (17 mg, 24 %) como sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 h 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J= 18,0, 51,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,2, 22,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,26-1,74 (m, 6 H), 1,65-1,42 (m, 9H), 1,37-1,17 (m, 10H), 0,67 (s, 3H), 0,47-0,32 (m, 3H), 0,29-0,19(m, 1H), 0,05--0,04 (m, 1H): PurezaLC-ELSD/MS 97%, calc. MS ESI para C30H42N3O2 [M-H2O+H]+ 476,3, encontrado 476,3.

Ejemplo 6: Síntesis de 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-ciclopropN-3-(etoximetN)-3-hidroxM 3-metNhexadecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-N)-2-oxoetN)-1H-pirazol-3-carbomtrNo, 6

A una solución de 5.1 (110 mg, 0,23 mmol) en acetona (10 mL) se añadió 1H-pirazol-5-carbonitrilo (31,8 mg, 0,34 mmol) y K2CO3 (63,1 mg, 0,46 mmol). Tras agitar a 50 °C durante 2 h, la mezcla se añadió a agua saturada (50 mL) y después se extrajo con EtOAc ( 3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (columna: Xtimate C18 150*25mm*5pm, gradiente: 65-95 % B (agua (10mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 30 mL/min) para obtener 6 (28 mg, 25 %) como sólido.

1 H RMN (400 MHz, CDCl3)ÓH7,48(d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,73(d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,97(dd, J= 18,0, 53,2 Hz, 2H), 3,52(q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,35 (dd, J= 9,2, 22,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,25-1,88 (m, 4H), 1,79-1,59 (m, 6 H), 1,52-1,18 (m, 15H), 0,68 (s, 3H), 0,48-0,34 (m, 3H), 0,31-0,20 (m, 1H), 0,06--0,07 (m, 1H); la estructura se confirmó mediante HMBC (H1 mostró una señal evidente con C4); pureza LC-ELSD/MS del 99 %, calcd. MS ESI para C30H42N3O2 [M-H2O+H]+ 476,3, hallado 476,3.

Ejemplo 7: Síntesis de 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-ciclopropil-3-hidroxi-3-(metoximetil)-13-metilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etan-1-ona, 7.4

Síntesis de 7.1a y7.1b

A MeOH anhidro (10 mL) se añadió Na (979 mg, 42,6 mmol) a 25 °C en tres pociones. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1 h. A una solución metilatesódica se añadió 4.8 (2,8 g, 8,5 mmol) en MeOH anhidro (20 mL) a 65 °C. Después de agitar a 65 °C durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante columna instantánea (0-10 % de EtOAc en PE) para dar 7.1a (900 mg, Rf= 0,2, PE/EtOAc= 3/1, %DE>99 (por 1H RMN)) & 7.1b (900 mg, Rf= 0,35, PE/EtOAc= 3/1), %DE>99 (por 1H RMN)).

7.1a (100 mg) se purificó por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5pm, gradiente: 58-88 % B (agua (10 mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 7.1a (24 mg, 24 %) como sólido.

7.1b (100 mg) se purificó por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5pm, gradiente: 58-88 % B (agua (10 mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 7.1b (25 mg, 25 %) como sólido.

7.1a: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8h 3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8 ,8 , 23,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 8 ,8 , 19,2 Hz, 1H), 2,15-1,57 (m, 9H), 1,54-1,16 (m, 12H), 0,88 (s, 3H), 0,49- 0,34 (m, 3H), 0,31-0,21 (m, 1H), 0,07-0,03 (m, 1H): PurezaLC-ELSD/MS 98 %, calc. MS ESI para C23H35O2 [M-H2O+H]+ 343,3, encontrado 343,3.

7,1b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8h 3,38 (s, 3H), 3,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,13-1,60 (m, 9H), 1,55-1,10 (m, 13H), 0,89 (m, 4H), 0,48-0,32 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H); LC-ELSD/MS pureza 98 %, MS ESI calc. para C23H35O2 [M-H2O+H]+ 343,3, encontrado 343,3.

Síntesis de 7.2

A una solución de t-BuOK (1,23 g, 11,0 mmol) en THF (20 mL) se añadió bromuro de etiltrifenilfosfonio (4,08 g, 11,0 mmol) a 25 °C. Después de agitar a 40 °C durante 0,5 h, se añadió a la reacción una solución de 7.1a (800 mg, 2,2 mmol) en THF (10 mL). Después de agitar a 40 °C durante 0,5 h, se añadió a la reacción a 40 °C una solución de 7.1a (800 mg, 2,2 mmol) en THF (10 mL). Tras agitar a 40 °C durante 16 h, la mezcla se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó mediante columna instantánea (0-20 % de EtOAc en PE) para dar 7,2 (500 mg, 1,3 mmol) como un aceite.

Síntesis de 7,3

A una solución de 7.2 (500 mg, 1,3 mmol) en THF (10 mL) se añadió el dímero de 9-BBN (1,30 g, 5,4 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 h para dar una solución. Tras enfriar a 0 °C, la mezcla se diluyó con etanol (1,23 g, 26,8 mmol) y NaOH (5,36 mL, 26,8 mmol, 5 M) muy lentamente. Una vez completada la adición, se añadió lentamenteH2O2 (2,7 mL, 26,8 mmol, 30 %) y se mantuvo la temperatura interior por debajo de 25 °C. La solución resultante se agitó a 75 °C durante 1 h. Se añadió Na2S2O3 acuoso saturado (50 mL) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora más. La reacción se comprobó con papel de prueba de yoduro de potasio y almidón para confirmar que se había destruido el exceso de H2O2. La mezcla se enfrió y se añadió a agua (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y se lavó con salmuera saturada (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo (500 mg) se purificó mediante columna instantánea (0-30 % de EtOAc en PE) para dar 7.3 (250 mg, 50 %) como aceite. Se purificaron 80 mg de 7,3 mediante pre-HPLC (columna HT Highload C18250*25 mm*5pm, Condición agua (10mM NH4HCO3)-ACN, Inicio B 75, Fin B 95) para obtener 7.3 (23 mg) como sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 5<h>4,25-4,15 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 5H), 2,07-1,77 (m, 5H), 1,70-1,00 (m, 23H), 0,67 (m, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,05-(-0,05) (m, 1H).

LC-ELSD/MS pureza 98 %, MS ESI calcd. para C25H4-iO[M-H2O+H]+ 373,3, encontrado 373,3,

Síntesis de 7,4

A una solución de 7.3 (150 mg, 0,4 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DMP (325 mg, 0,8 mmol) gota a gota. Tras agitar a 25 °C durante 0,5 h, la mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 sat. (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con Na2S2O3 (2 x 50 mL), salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo (140 mg) se purificó mediante columna instantánea (0-50 % de EtOAc en PE) para dar 7.4 (120 mg, 86 %) como sólido.

1H RMN (400 MHz, CDCh) 5<h>3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 9,2, 22,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,32 2,11 (m, 5H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,70-1,63 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 7H), 1,28-1,16 (m, 6 H), 0,62 (s, 3H), 0,46-0,32 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,04--0,06 (m, 1H) Pureza LC-ELSD/MS 98 %, MS ESI calcd. para C25H39O2 [M-H2O+H]+ 371,3, encontrado 371,3,

Ejemplo 8: Síntesis de 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-cidopropN-3-hidroxi-3-(metoximetM)-13-metilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (8.2b)

Síntesis de 8.1

A una disolución de 7.4 (100 mg, 0,3 mmol) en MeOH (10 mL) se añadieron HBr (10,4 mg, 0,05 mmol, 40 % en agua) y Br2 (45,2 mg, 0,3 mmol) a 25 °C. Después de agitar a 25 °C durante 2 h, la mezcla se inactivó con disolución de NaHCO3 sat.aq (30 mL) y agua (30 mL). Después de agitar a 25 °C durante 2 h, la mezcla se inactivó con solución de NaHCO3 sat.aq (30 mL) y agua (30 mL), y después se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener 8.1 (120 mg, 0,3 mmol) en forma de aceite, que se utilizó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional.

Síntesis de 8.2b

A una solución de 8.1 (120 mg, 0,3 mmol) en acetona (10 mL) se añadió 1H-pirazol-4-carbonitrilo (35,8 mg, 0,4 mmol), seguido de K2CO3 (70,9 mg, 0,5 mmol). Tras agitar a 50 °C durante 12 h, la mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc ( 3x10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 30 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se purificó por prep-HPLC (columna: Waters Xbridge 150*25 5^, gradiente: 60-90 % B (agua (10mM NH4HCO3)-ACN, caudal: 25 mL/min) para obtener 8.2b (35 mg, 28 %) como sólido.

8.2b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5<h>7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 18,0, 51,6 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8 ,8 , 22,0 Hz, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,08-1,65 (m, 8H), 1,53-1,16 (m, 13H), 0,68 (s, 3H), 0,47 0,34 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,05--0,03 (m, 1H). La estructura fue confirmada por2DNMR (H18 mostró señal obvia con H20 , h 18 mostró señal débil con H17); LC-e Ls D/MS pureza 99 %, 100 % de basada en H-RMN; MS ESI calcd. para C29H42N3O3 [M+H]+ 480,3, encontrado 480,3,

Ejemplo 9:

Inh ib ic ión esteroidea de la unión a TBPS

Se han descrito ensayos de unión a [35S]-t-Butilbiciclofosforotionato (TBPS) utilizando membranas corticales de cerebro de rata en presencia de 5 mM de GABA(Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H. y otros, Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

Brevemente, se extraen rápidamente las cortezas tras la decapitación de ratas Sprague-Dawley anestesiadas con dióxido de carbono (200-250 g). Las cortezas se homogeneizan en 10 volúmenes de sacarosa 0,32 M helada utilizando un homogeneizador de vidrio/teflón y se centrifugan a 1.500 x g durante 10 min a 4 °C. Los sobrenadantes resultantes se centrifugan a 10.000 x g durante 20 min a 4 °C para obtener los pellets de P2. Los pellets de P2 se resuspenden en tampón 200 mM Na Cl/50 mM Na-K fosfato pH 7,4 y se centrifugan a 10.000 x g durante 10 min a 4 °C. Este procedimiento de lavado se repite dos veces y los pellets se resuspenden en 10 volúmenes de tampón. Se incuban alícuotas (100 mL) de las suspensiones de membrana con 3 nM [35S]-TBPS y alícuotas de 5 mL del fármaco de prueba disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5 % final) en presencia de 5 mM de GABA. La incubación se lleva a un volumen final de 1,0 mL con tampón. La unión inespecífica se determina en presencia de 2 mM de TBPS no marcado y oscila entre el 15 y el 25%. Tras una incubación de 90 minutos a temperatura ambiente, los ensayos se terminan por filtración a través de filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell n° 32) utilizando un recolector de células (Brandel) y se enjuagan tres veces con tampón helado. La radiactividad ligada al filtro se mide por espectrometría de centelleo líquido. El ajuste de curvas no lineales de los datos globales de cada fármaco promediados para cada concentración se realiza con Prism (GraphPad). Los datos se ajustan a un modelo de inhibición parcial en lugar de total si la suma de cuadrados es significativamente menor mediante la prueba F. Del mismo modo, los datos se ajustan a un modelo de inhibición de dos componentes en lugar de uno si la suma de cuadrados es significativamente menor mediante la prueba F. La concentración del compuesto de ensayo que produce una inhibición del 50 % (IC50) de la unión específica y el grado máximo de inhibición (Imax) se determinan para los experimentos individuales con el mismo modelo utilizado para los datos globales y, a continuación, se calculan las medias ± SEM.s de los experimentos individuales. La microtoxina sirve como control positivo para estos estudios, ya que se ha demostrado que inhibe en gran medida la unión a TBPS.

Varios compuestos son o pueden ser examinados para determinar su potencial como moduladores de la unión de [35S]-TBPS in vitro. Estos ensayos se realizan o pueden realizarse de acuerdo con lo anterior

En la Tabla 2 a continuación, A indica una TBPS IC50 (^M) < 0,1 |jM, B indica una TBPS IC50 (^M) de 0,1 p M a < 1 , 0 ^M, C indica una TBPS IC50 (^M) de 1 ^M a < 10,0 ^M, D significa > 10 ^M.

Tabla 2.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que: ......... representa un enlace simple o doble, siempre que si está presente un enlace doble, entonces uno de R6a o R6b esté ausente; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido-ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(= O)RA1, -C(= O)ORA1, -C(= O)SRA1, -C(= O)N(RA1)2, - OC(= O)RA1, -OC(= O)ORA1, -OC(= O)N(RA1)2, -OC(= O)SRA1, -OS(= O)2RA1, -OS(= O)2ORA1, - OS(= O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(= O)RA1, -N(RA1)C(= NRA1)RA1, -N(RA1)C(= O)ORA1, - N(RA1)C(= O)N(RA1)2, -N(RA1)C(= NRA1)N(RA1)2, -N(RA1)S(= O)2RA1, -N(RA1)S(= O)2ORA1, - N(RA1)S(= O)2N(RA1)2, -SC(= O)RA1, -SC(= O)ORA1, -SC(= O)SRA1, -SC(= O)N(RA1)2, - S(= O)2RA1, -S(= O)2ORA1, o -S(= O)2N(RA1)2, donde cada RA1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RA1 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada uno de R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b y R17b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(= O)RA1, -C(= O)ORA1, -C(= O)SRA1, -C(= O)N(RA1)2, -OC(= O)RA1, -OC(= O)ORA1, -OC(= O)N(RA1)2, -OC(= O)SRA1, -OS(= O)2RA1, - OS(= O)2ORA1, -OS(= O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(= O)RA1, -N(RA1)C(= NRA1)RA1, - N(RA1)C(= O)ORA1, -N(RA1)C(= O)N(RA1)2, -N(RA1)C(= NRA1)N(RA1)2, -N(RA1)S(= O)2RA1, - N(RA1)S(= O)2ORA1, -N(RA1)S(= O)2N(RA1)2, -SC(= O)RA1, -SC(= O)ORA1, -SC(= O)SRA1, - SC(= O)N(RA1)2, -S(= O)2RA1, -S(= O)2ORA1, o -S(= O)2N(RA1)2, donde cada RA1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RA1 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; R3a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R5 es hidrógeno o metilo; cuando............ es un doble enlace, R5 está ausente; cada uno de R6a y R6b es hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OH, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido; o R6a y R6b se unen para formar un grupo oxo (= O); cada uno de R15a, R15b, R16ay R16b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -ORC3, - N(RC3)2, -SRC3, -C(= O)RC3, -C(= O)ORC3, -C(= O)SRC3, -C(= O)N(RC3)2, -OC(= O)RC3, - OC(= O)ORC3, -OC(= O)N(RC3)2, -OC(= O)SRC3, -OS(= O)2RC3, -OS(= O)2ORC3, - OS(= O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(= O)RC3, -N(RC3)C(= NRC3)RC3, -N(RC3)C(= O)ORC3, - N(RC3)C(= O)N(RC3)2, -N(RC3)C(= NRC3)N(RC3)2, -N(RC3)S(= O)2RC3, -N(RC3)S(= O)2ORC3, - N(RC3)S(= O)2N(RC3)2, -SC(= O)RC3, -SC(= O)ORC3, -SC(= O)SRC3, -SC(= O)N(RC3)2, - S(= O)2RC3, -S(= O)2ORC3, o -S(= O)2N(RC3)2, donde cada RC3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, un grupo protector de azufre cuando está unido a azufre, o dos grupos RC3 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; R19 es un carbociclilo C3-C6 sustituido o no sustituido o un arilo sustituido o no sustituido; y n es 0 , 1 o 2.
2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde: cada Ra es independientemente hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORD4, -N(RD4)2, -C(= O)RD4, -C(= O)ORD4, -C(= O)N(RD4)2, -OC(= O)RD4, -OC(= O)ORD4, -N(RD4)C(= O)RD4, -OC(= O)N(RD4)2, -N(RD4)C(= O)ORD4, -S(= O)2RD4, -S(= O)2ORD4, -OS(= O)2RD4, -S(= O)2N(RD4)2, o -N(RD4)S(= O)2RD4, alquilo C1.6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo Ca-io sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; cada RD4 es independientemente hidrógeno, alquilo C ^ sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RD4 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; y p es un número entero seleccionado entre 0 y 11.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, o-N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que (i) cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C ^ sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 , o alcoxi C1-6halo; o (iii) cada uno de R2a y R2b es independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o - CH(CH3)2.
7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R2a y R2b son ambos hidrógeno.
8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2a y R2b se unen para formar un grupo oxo (= O).
9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que (i) R3a es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido; o (ii) R3a es carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido.
10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R3a es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido.
11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R3a es metilo, metoximetilo, etoximetilo o hidrógeno.
12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, o-N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que (i) cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C ^ sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R4a y R4b es independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 , o alcoxi C1-6halo; o (iii) cada uno de R4a y R4b es independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o -CH(CH3)2.
14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R4a y R4b son ambos hidrógeno.
15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R4a y R4b se unen para formar un grupo oxo (= O).
16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que (i) R5 es hidrógeno en la posición cis, respecto a R19; o (ii) R5 es hidrógeno en la posición trans, respecto a R19
17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que (i) R5 es metilo en la posición cis, respecto a R19; o (ii) R5 es metilo en posición trans, respecto a R19
18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que (i) R6a y R6b son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, o alquinilo sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno o alquilo sustituido; o (iii) cada uno de R6a y R6b es independientemente hidrógeno o alquilo no sustituido; o (iv) R6a es halo o alquilo y R6b es hidrógeno; o (v) R6a y R6b son ambos halo; o (vi) R6a y R6b son alquilos sustituidos o no sustituidos.
19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que tanto R6a como R6b son hidrógeno.
20. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que cada uno de R7a y R7b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, o-N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
21. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que (i) cada uno de R7a y R7b es independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R7a y R7b es independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo; o (iii) cada uno de R7a y R7b es independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o - CH(CH3)2.
22. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que R7a y R7b son ambos hidrógeno.
23. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R7a y R7b se unen para formar un grupo oxo (= O).
24. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en el que cada uno de R11a y R11b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)S(= O)2RE5, o-N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
25. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en el que (i) R11a y R11b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R11a y R11b es independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 , o alcoxi C1-6halo; o (iii) cada uno de R11a y R11b es independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o - CH(CH3)2.
26. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en el que R11a y R11b son ambos hidrógeno.
27. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en el que R11a y R11b se unen para formar un grupo oxo (= O).
28. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en el que cada uno de R12a y R12b es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, -ORE5, -OC(= O)RE5, -OS(= O)2ORE5, -N(RE5)2, -N(RE5)C(= O)RE5, -N(RE5)C(= O)RE5, o-N(RE5)S(= O)2ORE5; donde cada RE5 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, o dos grupos RE5 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido.
29. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en el que (i) R12a y R12b son independientemente hidrógeno, -OH, o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; o (ii) cada uno de R12a y R12b es independientemente hidrógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, o alcoxi C1-6halo; o (iii) cada uno de R12a y R12b son independientemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, o - CH(CH3)2.
30. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en el que R12a y R12b son ambos hidrógeno.
31. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en el que R12ay R12b se unen para formar un grupo oxo (= O).
32. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en el que R17b es flúor, hidroxilo, metilo o hidrógeno; en el que el hidrógeno se sustituye opcionalmente por deuterio.
33. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en el que R19 es carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, o arilo C6-10 sustituido o no sustituido.
34. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-33, en el que R19 se selecciona del grupo que consiste en:

donde: cada Rb es, independientemente, hidrógeno, halógeno, -NO2, -CN, -ORG7, -N(RG7)2, -C(= O)RG7, -C(= O)ORG7, -C(= O)N(RG7)2, -OC(= O)RG7, -OC(= O)ORG7, -N(RG7)C(= O)RG7, - OC(= O)N(RG7)2, -N(RG7)C(= O)ORG7, -S(= O)2RG7, -S(= O)2ORG7, -OS(= O)2RG7, -S(= O)2N(RG7)2, o -N(RG7)S(= O)2RG7, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; cada RG7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo C6-10 sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, un grupo protector del oxígeno cuando está unido al oxígeno, un grupo protector del nitrógeno cuando está unido al nitrógeno, o dos grupos RG7 se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; y q es un número entero seleccionado entre 0 y 11.
35. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que n es 0.
36. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que n es 1.
37. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-a), (I-b) o (I-c):

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos.
38. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es (i) un compuesto de fórmula (I-d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: cada Ra es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo o alquilo sustituido o no sustituido; y p es 0, 1, 2 o 3; o en el que el compuesto de Fórmula (I) es (ii) un compuesto de Fórmula (I-e):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde cada X es independientemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- o N(RN)-; donde cada RN es independientemente hidrógeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, C(= O)RGA, -C(= O)ORGA, -C(= O)N(RGA)2, -S(= O)2RGA o -S(= O)2N(RGA)2y cada RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o en el que el compuesto de Fórmula (I) es (iii) un compuesto de fórmula (I-f):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde cada X es independientemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- o N(RN)-; donde cada RN es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, C(= O)R<g>A, -C(= O)ORGA, -C(= O)n (r GA)2, -S(= O)2RGAo -S(= O)2N(RGA)2y cada RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector de oxígeno cuando está unido a oxígeno, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido; o en el que el compuesto de Fórmula (I) es (iv) un compuesto de fórmula (1 -g):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: cada Ra es independientemente halógeno, alquilo, hidroxilo o ciano; y p es un número entero seleccionado entre 0 y 11 ; o (v) un compuesto de fórmula (I-h):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde cada X es independientemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- o N(RN)-; donde cada RN es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, C(= O)RGA, -C(= O)ORGA, -C(= O)n (r GA)2, -S(= O)2RGAo -S(= O)2N(RGA)2y cada RGA es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, carbociclilo C3-6 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo protector del oxígeno cuando está unido al oxígeno, un grupo protector del nitrógeno cuando está unido al nitrógeno, o dos grupos RGA se toman con los átomos intermedios para formar un anillo heteroarilo o heterociclilo sustituido o no sustituido.
39. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de:
40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-39 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
41. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1-39, o una composición farmacéutica de la reivindicación 39, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el SNC en un sujeto que lo necesite.
42. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para uso según la reivindicación 41, en el que el trastorno relacionado con el SNC es un trastorno del sueño, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno convulsivo, un trastorno de la memoria y/o cognición, un trastorno del movimiento, un trastorno de la personalidad, un trastorno del espectro autista, dolor, lesión cerebral traumática, una enfermedad vascular, un trastorno por abuso de sustancias y/o síndrome de abstinencia, tinnitus o estado epiléptico.
43. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 41, en el que el trastorno relacionado con el SNC es la depresión.
44. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 43, en el que el trastorno relacionado con el SNC es la depresión posparto o un trastorno depresivo mayor.
45. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 44, en el que el trastorno depresivo mayor es un trastorno depresivo mayor moderado o un trastorno depresivo mayor grave.