TW202143976A - 神經活性類固醇及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I)化合物
Figure 110109815-A0101-11-0001-1
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 、R2b 、R3 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 、R20b 、X、A、Z、q、u、r、s、t、m及n如本文所定義。本文亦提供包含式(I)化合物之醫藥組合物及使用該等化合物，例如用於治療CNS相關病症之方法。

Description

神經活性類固醇及其使用方法
腦興奮性定義為動物之喚起水準，亦即範圍自昏迷至痙攣之連續區間，且由各種神經傳遞質調控。一般而言，神經傳遞質負責調控離子跨越神經元膜之傳導。靜止時，神經元膜之電位(或膜電壓)約為-70 mV，細胞內部相對於細胞外部為負。電位(電壓)為跨越神經元半透膜之離子(K+ 、Na+ 、Cl- 、有機陰離子)平衡之結果。神經傳遞質儲存於突觸前小泡中，且在神經元動作電位之影響下釋放。當釋放至突觸間隙中時，興奮性化學傳遞質(諸如乙醯膽鹼)將促使膜去極化(電位自-70 mV變至-50 mV)。此作用係由突觸後菸鹼受體介導，該等突觸後菸鹼受體受乙醯膽鹼刺激以增加對Na+ 離子之膜滲透性。降低之膜電位以突觸後動作電位之形式刺激神經元興奮性。
在GABA受體複合物(GRC)之情況下，對腦興奮性之作用係由神經傳遞質γ-胺基丁酸(GABA)介導。由於腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞質，故GABA對總體腦興奮性具有極大影響。GABA藉由調控氯離子跨越神經元膜之傳導來調控個別神經元之興奮性。GABA與其在GRC上之識別位點相互作用，以促進氯離子沿GRC之電化學梯度流動至細胞中。此陰離子之水準的細胞內增加引起跨膜電位之超極化，使得神經元對興奮性輸入較不敏感，亦即神經元興奮性降低。換言之，神經元中之氯離子濃度愈高，腦興奮性及喚起水準愈低。
有文獻充分證明GRC負責介導焦慮、癲癇發作活動及鎮靜。因此，GABA及類似GABA起作用或促進GABA之作用的藥物(例如，治療上有用之巴比妥酸鹽(barbiturate)及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調控位點相互作用而產生其治療上有用之作用。累積之證據現已指示，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位點之外，GRC亦含有神經活性類固醇之獨特位點。參見例如Lan, N. C.等人,Neurochem. Res . (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可內源性地出現。最強效之內源性神經活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕烷-20-酮，分別為激素類固醇助孕酮及去氧皮質酮之代謝物。在1986年認識到此等類固醇代謝物改變腦興奮性之能力(Majewska, M. D.等人,Science 232:1004-1007 (1986)；Harrison, N. L.等人,J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987))。
需要用作腦興奮性之調節劑之新的及改良之化合物，以及用於預防及治療CNS相關疾病之劑。本文所述之化合物、組合物及方法係針對此目的。
本文提供經設計以用作GABA受體調節劑之化合物。在一些實施例中，設想此類化合物可用作用於治療CNS相關病症之治療劑。
在一個態樣中，本文提供式I化合物：
Figure 02_image004
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1、2、3或4； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵； R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且 前提條件為： 當m為0時，R15a 或R15b 不為-H。
在一些實施例中，化合物為式II化合物：
Figure 02_image001
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基， 前提條件為： 當m為0且Z為-CH2 -時，R15a 或R15b 不為-H。
在一個態樣中，本文提供式III化合物：
Figure 02_image009
(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
Figure 02_image011
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 前提條件為： 當m為0時； Z為-CH2 -； W為
Figure 02_image022
； n1 為0；且 R15a 或R15b 不為-H。
在一些實施例中，化合物為式IV-A或IV-B化合物：
Figure 02_image024
(IV-A)或
Figure 02_image026
(IV-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； p為0、1、2、3或4； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
Figure 02_image028
Figure 02_image030
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
； Y為-C(R23 )2 -或氧原子； RD 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 S(O)(NR23 )R24 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，本文提供式V化合物：
Figure 02_image033
(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； n為1或2； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基，或當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團；且 R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R11a 、R11b 、R16a 或R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1C(=O)RD1 ，其中RD1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至氮原子時為氮保護基，或兩個RD1 基團接合以形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、或R4a 及R4b 、或R11a 及R11b 、或R16a 及R16b 中之任一者接合以形成側氧基(=O)基團； 前提條件為： q、s、r、u及t不同時為1。
在一些實施例中，本文提供式VI化合物：
Figure 02_image036
(VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； 且R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
如本文總體上描述，本發明提供經設計以例如用作GABA受體調節劑之化合物。在某些實施例中，設想此類化合物可用作用於治療CNS相關病症(例如，如本文所述之病症，例如抑鬱，諸如產後抑鬱或重度抑鬱症)之治療劑。 I. 定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內封面來鑑別，且特定官能基一般如其中所述進行定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性在以下文獻中描述：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構物(例如立體異構物)可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶；或較佳異構物可藉由不對稱合成來製備。參見例如Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋作為實質上不含其他異構物之個別異構物及替代地作為各種異構物之混合物的本文所述之化合物。
「立體異構物」：亦應理解，具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列不同之化合物稱為「異構物」。「原子空間排列不同之異構物」稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心，例如，其鍵結至四個不同基團時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物之特徵可為其不對稱中心之絕對構型，且由Cahn及Prelog之R-及S-定序規則描述，或藉由分子使偏振光平面旋轉之方式描述，且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構物)。對掌性化合物可依個別鏡像異構物或其混合物之形式存在。含有等比例鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所用，純鏡像異構化合物實質上不含該化合物之其他鏡像異構物或立體異構物(亦即，鏡像異構物過量)。換言之，「S」形式之化合物實質上不含「R」形式之化合物，且因此呈鏡像異構物過量之「R」形式。術語「鏡像異構物純的」或「純鏡像異構物」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之鏡像異構物。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有鏡像異構物或立體異構物之總重量。
如本文所用，術語「非鏡像異構物純度」係指具有所繪示之絕對立體化學之化合物之量，以所繪示之化合物及其非鏡像異構物之總量的百分比表示。術語「非鏡像異構物純的」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之非鏡像異構物。用於確定非鏡像異構物及鏡像異構物純度之方法為業內所熟知。非鏡像異構物純度可藉由任何能夠定量區分化合物及其非鏡像異構物之分析方法，諸如高效液相層析(HPLC)來確定。
在本文提供之組合物中，鏡像異構物純的化合物可與其他活性成分或非活性成分一起存在。舉例而言，包含鏡像異構物純的R-位置/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構物純的R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構物純的R-化合物可例如包含以化合物之總重量計至少約95重量%之R-化合物及至多約5重量%之S-化合物。舉例而言，包含鏡像異構物純的S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%鏡像異構物純的S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中之鏡像異構物純的S-化合物可例如包含以化合物之總重量計至少約95重量%之S-化合物及至多約5重量%之R-化合物。在某些實施例中，活性成分可與極少或不與賦形劑或載劑一起調配。
冠詞「一個」及「一種」在本文中可用於指該冠詞之一個/种或超過一個/种(亦即，至少一個/种)語法對象。舉例而言，「類似物」意指一種類似物或超過一種類似物。
當列出值之範圍時，意欲涵蓋該範圍內之每個值及子範圍。舉例而言，「C1-6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
以下術語意欲具有下文所呈現之含義，且可用於理解本發明之描述及預期範疇。
「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基之基團(「C1-20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1-12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1-10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1-9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1-7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」，本文中亦稱作「低碳烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)。C1-6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、三級丁基(C4 )、二級丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊烷基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁烷基(C5 )、三級戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之額外實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及類似基團。除非另外指明，否則烷基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C1-10 烷基(例如，-CH3 )。在某些實施例中，烷基為經取代之C1-10 烷基。常見烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指其中移除兩個氫以提供二價基團且可經取代或未經取代之烷基。未經取代之伸烷基包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似基團。示例性經取代之伸烷基(例如經一或多個烷基(甲基)基團取代)包括但不限於經取代之亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )-)、經取代之伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代之伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)及類似基團。當為特定伸烷基提供碳之範圍或數量時，應理解，該範圍或數量係指直鏈碳二價鏈中之碳之範圍或數量。伸烷基可經一或多個如本文所述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳碳雙鍵)及視情況一或多個碳碳參鍵(例如，1、2、3或4個碳碳參鍵)之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C2-20 烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2-10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯基中)或在末端(諸如在1-丁烯基中)。C2-4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及類似基團。C2-6 烯基之實例包括上文提及之C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及類似基團。烯基之額外實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及類似基團。除非另外指明，否則烯基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C2-10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳碳參鍵(例如，1、2、3或4個碳碳參鍵)及視情況一或多個碳碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳碳雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C2-20 炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2-10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳碳參鍵可在內部(諸如在2-丁炔基中)或在末端(諸如在1-丁炔基中)。C2-4 炔基之實例包括但不限於乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及類似基團。C2-6 烯基之實例包括上文提及之C2-4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及類似基團。炔基之額外實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及類似基團。除非另外指明，否則炔基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C2-10 炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其在母體鏈中進一步包含1個或多個(例如，1、2、3或4個)雜原子(例如，氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中一或多個雜原子插入母體碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子插入碳原子與母體分子之間，亦即，插入連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1-7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子之基團(「雜C1-6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1-4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1-2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C2-6 烷基」)。除非另外指明，否則雜烷基在每種情況下獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C1-10 烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜C1-10 烷基。
「芳基」係指在芳族環系統中提供有6-14個環碳原子及0個雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環) 4n+2芳族環系統(例如，環陣列中共享6、10或14個π電子)之基團(「C6-14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點係在芳基環上，且在此類情況下，碳原子之數量繼續指示芳基環系統中之碳原子之數量。典型芳基包括但不限於衍生自以下之基團：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊藍、苯、䓛、六苯并苯(coronene)、螢蒽、茀、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、己荵(hexalene)、不對稱-二環戊二烯并苯(as-indacene)、對稱-二環戊二烯并苯(s-indacene)、二氫茚、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛荵(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊荵(pentalene)、戊芬(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、哌喃芘蒽(pyranthrene)、玉紅省(rubicene)、聯伸三苯及三萘。特定而言，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外指明，否則芳基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C6-14 芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自以下之基團取代：鹵素、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、氰基、羥基、C1-8 烷氧基及胺基。
代表性經取代之芳基之實例包括以下
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其中R56 及R57 中之一者可為氫且R56 及R57 中之至少一者各自獨立地選自C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C1-8 烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、-NR58 COR59 、-NR58 SOR59 、-NR58 SO2 R59 、-COO烷基、-COO芳基、-CONR58 R59 、-CONR58 OR59 、-NR58 R59 、-SO2 NR58 R59 、-S-烷基、-S-O烷基、-SO2 -烷基、-S-芳基、-S-O-芳基、-SO2 -芳基；或R56 及R57 可接合以形成視情況含有一或多個選自N、O或S之群之雜原子的5至8個原子之環(飽和或不飽和)。R60 及R61 獨立地為氫、C1-8 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環基、C6-10 芳基、經取代之C6-10 芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。
「稠合芳基」係指其中兩個環碳與第二芳基或雜芳基環或與碳環基或雜環基環共用之芳基。
「雜芳基」係指在芳族環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員單環或雙環4n+2芳族環系統(例如，環陣列中共享6或10個π電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，連接點可為碳或氮原子，只要化合價允許即可。雜芳基雙環系統在一個或兩個環中可包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點係在雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數量繼續指示雜芳基環系統中之環成員之數量。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數量指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員之數量。其中一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，帶有雜原子之環(例如，2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如，5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為在芳族環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為在芳族環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為在芳族環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外指明，否則雜芳基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之示例性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之示例性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之示例性5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之示例性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之示例性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之示例性6員雜芳基包括但不限於嗒嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之示例性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之示例性7員雜芳基包括但不限於氮呯基、氧呯基及硫呯基。示例性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。示例性6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹噁啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image040
其中各Z係選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地為氫、C1-8 烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C3-10 碳環基」)及0個雜原子之非芳族環狀烴基之基團。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3-8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5-10 碳環基」)。示例性C3-6 碳環基包括但不限於環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及類似基團。示例性C3-8 碳環基包括但不限於上文提及之C3-6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚烷基(C7 )、雙環[2.2.2]辛烷基(C8 )及類似基團。示例性C3-10 碳環基包括但不限於上文提及之C3-8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H -茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸烷基(C10 )及類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或含有稠合、橋接或螺式環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「碳環基」亦包括如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點係在碳環基環上，且在此類情況下，碳之數量繼續指示碳環系統中之碳之數量。除非另外指明，否則碳環基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C3-10 碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C3-10 碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之單環、飽和碳環基(「C3-10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-10 環烷基」)。C5-6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C5 )。C3-6 環烷基之實例包括上文提及之C5-6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3-8 環烷基之實例包括上文提及之C3-6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另外指明，否則環烷基在每種情況下獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C3-10 環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C3-10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，連接點可為碳或氮原子，只要化合價允許即可。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋接或螺式環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統在一個或兩個環中可包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點係在碳環基或雜環基環上；或如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點係在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數量繼續指示雜環基環系統中之環成員之數量。除非另外指明，否則雜環基在每種情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之示例性3員雜環基包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有一個雜原子之示例性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有一個雜原子之示例性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之示例性5員雜環基包括但不限於二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之示例性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之示例性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有兩個雜原子之示例性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之示例性6員雜環基包括但不限於三嗪烷基(triazinanyl)。含有一個雜原子之示例性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之示例性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。與C6 芳基環稠合之示例性5員雜環基(本文中亦稱作5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及類似基團。與芳基環稠合之示例性6員雜環基(本文中亦稱作6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基團。
「含氮雜環基」基團意指含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環狀基團，例如但不限於嗎啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪，及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。特定實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」當用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意指化合物或基團中之一或多個碳原子經氮、氧或硫雜原子置換。雜可應用於上文所述烴基中之任一者，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環基；芳基，例如雜芳基；環烯基，例如環雜烯基，及具有1至5個且尤其1至3個雜原子之類似基團。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 為如本文所定義之氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。「烷醯基」為其中R20 為除氫以外之基團的醯基。代表性醯基包括但不限於甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6-10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-C(O)-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R21 為C1-8 烷基，經鹵素或羥基取代；或C3-10 環烷基、4-10員雜環基、C6-10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，各自經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵素、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥基烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳烷氧基，亦即，具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1至4個碳原子。
在某些實施例中，R29 為具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基且尤其1至3個取代基、尤其1個取代基之基團，該等取代基係選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6-10 芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-10 環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。示例性『經取代之烷氧基』基團包括但不限於-O-(CH2 )t (C6-10 芳基)、-O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基自身可經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵素、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥基烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。特定示例性『經取代之烷氧基』基團為-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指式-N(R38 )2 之胺基，其中R38 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或胺基保護基，其中至少一個R38 不為氫。在某些實施例中，各R38 獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-8 烯基、C3-8 炔基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C3-10 環烷基；或C3-8 烷基，經鹵素或羥基取代；C3-8 烯基，經鹵素或羥基取代；C3-8 炔基，經鹵素或羥基取代；或-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)或-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為介於0與8之間的整數，各自經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵素、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥基烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基；或兩個R38 基團接合以形成伸烷基。
示例性「經取代之胺基」基團包括但不限於-NR39 -C1 -C8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3-10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地代表H或C1-8 烷基；且所存在之任何烷基自身可經鹵素、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基自身可經以下取代：未經取代之C1-4 烷基、鹵素、未經取代之C1-4 烷氧基、未經取代之C1-4 鹵烷基、未經取代之C1-4 羥基烷基或未經取代之C1-4 鹵烷氧基或羥基。為避免疑義，術語『經取代之胺基』包括如下文所定義之基團烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代之烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、二烷基胺基及經取代之二烷基胺基。經取代之胺基涵蓋單取代之胺基及二取代之胺基兩者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵素基團為氟或氯。
「鹵烷基」係指其中烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵烷基包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如，「經取代之」或「未經取代之」烷基、「經取代之」或「未經取代之」烯基、「經取代之」或「未經取代之」炔基、「經取代之」或「未經取代之」碳環基、「經取代之」或「未經取代之」雜環基、「經取代之」或「未經取代之」芳基或「經取代之」或「未經取代之」雜芳基)。一般而言，術語「經取代之」無論是否前置有術語「視情況」，皆意指基團(例如碳或氮原子)上存在之至少一個氫經可允許之取代基，例如在取代後產生穩定化合物之取代基置換，該穩定化合物如不會自發地經歷轉變(諸如藉由重排、環化、消除或其他反應)之化合物。除非另外指示，否則「經取代之」基團在該基團之一或多個可取代之位置處具有取代基，且當取代任何給定結構中之超過一個位置時，在各位置處之取代基為相同或不同的。術語「經取代之」預期包括經有機化合物之所有可允許之取代基，亦即得以形成穩定化合物之本文所述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有滿足雜原子之化合價且得以形成穩定部分之氫取代基及/或如本文所述之任何適合取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限於鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或碳原子上之兩個孿位氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換； Raa 在每種情況下獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Raa 基團接合以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rbb 在每種情況下獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rbb 基團接合以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rcc 在每種情況下獨立地選自氫、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rcc 基團接合以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代； Rdd 在每種情況下獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或兩個孿位Rdd 取代基可接合以形成=O或=S； Ree 在每種情況下獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代； Rff 在每種情況下獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，或兩個Rff 基團接合以形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；且 Rgg 在每種情況下獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)(C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 、-C(=S)N(C1-6 烷基)2 、-C(=S)NH(C1-6 烷基)、-C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)2 (C1-6 烷基)、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基、-C1-6 鹵烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個孿位Rgg 取代基可接合以形成=O或=S；其中X- 為相對離子。
在一些實施例中，碳原子取代基包括鹵素、-CN、-OH、-ORaa 、-N(Rbb )2 、-CO2 H、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、C1-6 烷基、-C1-6 鹵烷基、C3-10 碳環基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基，其中 Raa 在每種情況下獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基；且 Rbb 在每種情況下獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、5-6員雜環基、苯基及5-6員雜芳基。
「相對離子」或「陰離子性相對離子」為與陽離子性四級胺基締合以維持電子中性之帶負電荷之基團。示例性相對離子包括鹵離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如乙酸根、醋酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根及類似離子)。
此等及其他示例性取代基在實施方式 及申請專利範圍 中更詳細地描述。本發明並不意欲以任何方式受限於取代基之上述示例性清單。
如本文所用，術語「調節」係指抑制或增強GABAA 受體功能。「調節劑」 (例如調節劑化合物)可為例如GABAA 受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「醫藥學上可接受」意指由聯邦或州政府之管理機構或除美國以外之國家之相應機構批准或可批准的，或在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他公認之藥典中列出之用於動物且更特別地用於人類的。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之期望藥理學活性的本發明化合物之鹽。特定而言，此類鹽為無毒的，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體地，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時形成之鹽；或與有機鹼形成之配位物，該有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及類似物。僅舉例而言，鹽進一步包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似物；且當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及類似物。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受之陽離子性相對離子。此類陽離子係由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及類似物例示。參見例如Berge等人,J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑之治療上無活性之化合物。一種製備前藥之方法為設計所選擇之部分，該等部分在生理條件下在活體內靶向作用位點處水解或裂解以暴露期望之分子，接著產生其治療作用。在某些實施例中，前藥係藉由個體之酶活性而轉化。
在替代實施例中，本發明提供式(I)化合物之前藥，其中前藥包括如式(I)中所繪示之C3羥基上之可裂解部分。
「互變異構物」係指呈特定化合物結構之可互換形式且氫原子及電子之位移不同之化合物。因此，經由π電子及原子(通常為H)之運動，兩種結構可處於平衡。舉例而言，烯醇及酮為互變異構物，此係因為其藉由用酸或鹼處理而快速地相互轉化。互變異構之另一個實例為苯基硝基甲烷之酸式及硝基形式，其同樣藉由用酸或鹼處理而形成。互變異構形式可能與獲得所關注之化合物之最佳化學反應性及生物活性有關。
預期所投與之「個體」包括但不限於人類(亦即，任何年齡組之男性或女性，例如小兒個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為非人類動物。
在某些實施例中，氧原子上存在之取代基為氧保護基(亦稱作羥基保護基)。氧保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基為業內所熟知且包括以下文獻中詳細描述之彼等氧保護基：Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999，以引用之方式併入本文中。
示例性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苯甲基(Bn)、三異丙基矽基(TIPS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三級丁基甲氧基苯基矽基(TBMPS)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)及甲苯磺酸酯基(Ts)。
在某些實施例中，硫原子上存在之取代基為硫保護基(亦稱作硫醇保護基)。硫保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基為業內所熟知且包括以下文獻中詳細描述之彼等硫保護基：Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999，以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，氮原子上存在之取代基為胺基保護基(本文中亦稱作氮保護基)。胺基保護基包括但不限於-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)ORaa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-S(=O)2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。胺基保護基為業內所熟知且包括以下文獻中詳細描述之彼等胺基保護基：Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999，以引用之方式併入本文中。
示例性胺基保護基包括但不限於醯胺基團(例如，-C(=O)Raa )，其包括但不限於甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基團(例如，-C(=O)ORaa )，其包括但不限於胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸三級丁酯(BOC)及胺基甲酸苯甲酯(Cbz)；磺醯胺基團(例如，-S(=O)2 Raa )，其包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、甲烷磺醯胺(Ms)及N -[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基胺(SEM)。
疾病、病症及疾患在本文中可互換使用。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「治療」、「治療中」及「治療法」涵蓋在個體罹患指定疾病、病症或疾患時發生之動作，其降低疾病、病症或疾患之嚴重程度，或延緩或減慢疾病、病症或疾患之進展。在替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或疾患之前投與本發明之化合物作為預防劑。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引發期望之生物反應(例如，以治療CNS相關病症)、足以誘導麻醉或鎮靜之量。熟習此項技術者應理解，本發明化合物之有效量可視以下因素而變化，諸如期望之生物學終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投藥模式以及個體之年齡、體重、健康及狀況。有效量涵蓋治療性治療及預防性治療。
如本文所用且除非另外指明，否則化合物之「治療有效量」為足以在疾病、病症或疾患之治療中提供治療益處，或延遲或最小化與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀之量。化合物之治療有效量意指單獨或與其他療法組合，在疾病、病症或疾患之治療中提供治療益處之治療劑之量。術語「治療有效量」可涵蓋改善總體療法，減少或避免疾病或疾患之症狀或病因，或增強另一治療劑之治療功效之量。
如本文所用且除非另外指明，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或疾患或與疾病、病症或疾患相關之一或多種症狀，或預防疾病、病症或疾患復發之量。化合物之預防有效量意指單獨或與其他劑組合，在疾病、病症或疾患之預防中提供預防益處之治療劑之量。術語「預防有效量」可涵蓋改善總體預防或增強另一預防劑之預防功效之量。
在替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，氫可為2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可為例如13 C或14 C；氧可為例如18 O；氮可為例如15 N，及類似情況。在其他實施例中，特定同位素(例如，3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可代表佔據化合物之特定位點之元素之總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。
如本文所用，「階段性給藥方案」為如下給藥方案：對病症之診斷或其症狀，例如抑鬱之診斷或症狀，亦即重度抑鬱症、雙相抑鬱、焦慮或產後抑鬱之發作作出反應，向個體投與式(I )化合物或包含式(I )化合物之組合物持續一段有限之時間。在一些實施例中，重度抑鬱症為中型重度抑鬱症。在一些實施例中，重度抑鬱症為重型重度抑鬱症。在一些實施例中，將化合物調配成個別劑量單位，各單位包含式(I )化合物及一或多種適合之醫藥賦形劑。在一些實施例中，階段性給藥方案持續複數個週，例如約8週。與如本文所定義之長期投藥成對比，化合物之階段性給藥對病症(例如抑鬱)之診斷或其症狀作出反應在一段有限之時間(例如約2週至約8週)內進行。在一些實施例中，階段性給藥係在複數個週(例如約2週至約6週)內每天進行一次。在一個實施例中，階段性給藥持續兩週。在一些實施例中，向個體投與多於一個階段性給藥方案，例如在個體之整個生命中投與兩個或更多個階段性方案。 II. 化合物
應理解，本文所述之式可提及特定碳原子，諸如C17、C3、C19及類似物。此等提及係基於根據行業中已知及使用之類固醇命名法之碳原子位置，如下所示：
Figure 02_image042
。
舉例而言，C17係指位置17處之碳且C3係指位置3處之碳。
在一些實施例中，化合物為式I化合物：
Figure 02_image004
(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1、2、3或4； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵； R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且 前提條件為： 當m為0時，R15a 或R15b 不為H。
在一些實施例中，化合物為式II化合物：
Figure 02_image001
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基， 前提條件為： 當m為0且Z為-CH2 -時，R15a 或R15b 不為-H。
在一些實施例中，化合物為式III化合物：
Figure 02_image009
(III)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
Figure 02_image049
Figure 02_image051
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 前提條件為： 當m為0時； Z為-CH2 -； W為
Figure 02_image057
； n1 為0；且 R15a 或R15b 不為-H。
在一些實施例中，化合物為式IV-A或IV-B化合物：
Figure 02_image024
(IV-A)或
Figure 02_image026
(IV-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； p為0、1、2、3或4； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
Figure 02_image061
Figure 02_image063
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
及
Figure 02_image019
； Y為-C(R23 )2 -或-O-； RD 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 S(O)(NR23 )R24 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，化合物為式IV-C或式IV-D化合物：
Figure 02_image068
(IV-C)或
Figure 02_image070
(IV-D)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式IV-E化合物：
Figure 02_image072
(IV-E)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-A化合物：
Figure 02_image074
(I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-B化合物：
Figure 02_image076
(I-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-C化合物：
Figure 02_image078
(I-C)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-D化合物：
Figure 02_image080
(I-D)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-E化合物：
Figure 02_image082
(I-E)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-F化合物：
Figure 02_image084
(I-F)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-G化合物：
Figure 02_image086
(I-G)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式I-H化合物：
Figure 02_image088
(I-H)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式V化合物：
Figure 02_image033
(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； n為1或2； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基，或當
Figure 02_image006
為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團；且 R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R11a 、R11b 、R16a 或R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1C(=O)RD1 ，其中RD1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至氮原子時為氮保護基，或兩個RD1 基團接合以形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、或R4a 及R4b 、或R11a 及R11b 、或R16a 及R16b 中之任一者接合以形成側氧基(=O)基團； 前提條件為： q、s、r、u及t不同時為1。
在一些實施例中，化合物為式VI化合物：
Figure 02_image036
(VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； 且R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
在一些實施例中，
Figure 02_image092
為單鍵。在另一個實施例中，
Figure 02_image092
為雙鍵。
在一些實施例中，化合物為式VII化合物：
Figure 02_image094
(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R3 為C1-6 烷基或C1-6 烷氧基烷基；且 R30 為
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
或
Figure 02_image102
； R28 為-H或未經取代之C1-3 烷基； 各R29 獨立地為-H或未經取代之C1-3 烷基； R31 為-OH、-CN或-CF3 ；且 n為2、3或4。
在一些實施例中，R30 為
Figure 02_image096
，且R28 為-H或-CH3 。在一些實施例中，R31 為-CN。
在一些實施例中，R30 為
Figure 02_image098
，且各R29 獨立地為-H或-CH3 。在一些實施例中，各R29 為-CH3 。在一些實施例中，R29 在一種情況下為-CH3 。又，在一些實施例中，各R29 為-H。在其他實施例中，R31 為-CN。
在一些實施例中，R30 為
Figure 02_image100
，n為2或3，且R31 為-CN。
在一些實施例中，R3 為未經取代之C1-3 烷基或未經取代之C1-3 烷基-O-C1-3 烷基。
在一些實施例中，式(I )化合物為式(I-A )、式(I-B )、式(I-C )、式(I-D )、式(I-E )、式(I-F )、式(I-G )、式(I-H )或式(VII )化合物。在一些實施例中，式(IV-A )或(IV-A )化合物為式(IV-C )、式(IV-D )或式(IV-E )化合物。在一些實施例中，式(VI )化合物為式(VI-A )、式(VI-B )、式(VI-C )、式(VI-D )、式(VI-E )、式(VI-F )、式(VI-G )、式(VI-H )、式(VI-IA )化合物。 A. 基團R1a 及R1b
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地為經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其各自進一步由經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基取代。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地選自由以下組成之群：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
及
Figure 02_image192
； 其中： Ra 在每種情況下獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之C5-10 芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基； RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之C5-10 芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環；且 p為選自0至11之整數。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地選自由以下組成之群：
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
及
Figure 02_image222
； 其中： Ra 在每種情況下獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之C5-10 芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基； RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之C5-10 芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環；且 p為選自0至11之整數。
在一些實施例中，R1a 及R1b 兩者均為氫。 B. 基團R2a 及R2b
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為-H、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2a 及R2b 兩者均為氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團。 C. 基團R3
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之烷基。在一些實施例中，R3 為未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 為未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之C2-6 烷基。在一些實施例中，R3 為經取代之C2-6 烷基。在一些實施例中，R3 為未經取代之C2-6 烷基。
在一些實施例中，R3 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基。在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為乙基。在一些實施例中，R3 為丙基。在一些實施例中，R3 為正丁基。在一些實施例中，R3 為經取代之甲基。在一些實施例中，R3 為未經取代之甲基。在一些實施例中，R3 為經取代之乙基。在一些實施例中，R3 為未經取代之乙基。
在一些實施例中，R3 為-CH2 C3 H5 。
在一些實施例中，R3 為C1-6 烷氧基。
在一些實施例中，R3 為-CH2 OCH3 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 OCH3 。在一些實施例中，R3 為-CH2 CH2 CH2 OCH3 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH3 或-CH2 CH2 CH2 OCH2 CH3 。
在一些實施例中，R3 為-CH2 OCH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH2 OCH2 CH2 CH3 。
在一些實施例中，R3 為氫。
在一些實施例中，R3 為-CH3 。 D. 基團R4a 及R4b
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RE5 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為-H、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為-H、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4a 及R4b 兩者均為-H。
在一些實施例中，R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團。 E. 基團R5
在一些實施例中，R5 為-H。在一些實施例中，R5 為甲基。
在一些實施例中，R5 相對於R19 在順式位置或相對於R19 在反式位置為氫或甲基。
在一些實施例中，R5 相對於R19 在順式位置或相對於R19 在反式位置為氫。在一些實施例中，R5 相對於R19 在順式位置為氫。在一些實施例中，R5 相對於R19 在反式位置為氫。
在一些實施例中，R5 相對於R19 在順式位置或相對於R19 在反式位置為甲基。在一些實施例中，R5 相對於R19 在順式位置為甲基。在一些實施例中，R5 相對於R19 在反式位置為甲基。 F. 基團R6a 及R6b
在一些實施例中，R6a 及R6b 各自獨立地為-H、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 各自獨立地為-H或經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 各自獨立地為-H或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 為鹵素或烷基且R6b 為-H。
在一些實施例中，R6a 及R6b 兩者均為鹵素。
在一些實施例中，R6a 及R6b 兩者均為未經取代之烷基。
在一些實施例中，R6a 為氫且R6b 不存在。
在一些實施例中，R6a 及R6b 兩者均為-H。 G. 基團R7a 及R7b
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為-H、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為-H、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7a 及R7b 兩者均為-H。
在一些實施例中，R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團。 H. 基團R11a 及R11b
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為-H、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為-H、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、-OH，或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R11a 及R11b 兩者均為氫。
在一些實施例中，R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團。 I. 基團R12a 及R12b
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為-H、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R12a 及R12b 兩者均為氫。
在一些實施例中，R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團。 J. 基團R15a 及R15b
在一些實施例中，各R15a 及R15b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為-H、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之碳環基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為氫。在一些實施例中，R15a 為氫。在一些實施例中，R15b 為氫。
在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為經取代之烷基。在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為未經取代之烷基。在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為甲基。在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為未經取代之甲基。在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為經取代之甲基。在一些實施例中，R15a 及R15b 中之一者為經取代之甲基，且另一者為未經取代之甲基。在一些實施例中，R15a 及R15b 兩者均為乙基。在一些實施例中，R15a 為未經取代之甲基。在一些實施例中，R15a 為經取代之甲基。在一些實施例中，R15a 及R15b 中之一者為經取代之乙基，且另一者為未經取代之乙基。在一些實施例中，R15b 為未經取代之甲基。在一些實施例中，R15b 為經取代之甲基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之碳環基。在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、未經取代之烷基或未經取代之碳環基。在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、甲基或環丙基。 K. 基團R16a 及R16b
在一些實施例中，各R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基，或兩個RA1 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之雜環；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、-CN、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之碳環基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為氫。在一些實施例中，R16a 為氫。在一些實施例中，R16b 為氫。
在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為經取代之烷基。在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為未經取代之烷基。在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為甲基。在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為未經取代之甲基。在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為經取代之甲基。在一些實施例中，R16a 及R16b 兩者均為乙基。在一些實施例中，R16a 為未經取代之甲基。在一些實施例中，R16a 為經取代之甲基。在一些實施例中，R16b 為未經取代之甲基。在一些實施例中，R15b 為經取代之甲基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之碳環基。在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、未經取代之烷基或未經取代之碳環基。在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、甲基或環丙基。 L. 基團R18
在一些實施例中，R18 為經取代之烷基。在一些實施例中，R18 為經取代之C1-6 烷基(例如，經取代之甲基、經取代之乙基、經取代之丙基或經取代之異丙基)。
在一些實施例中，R18 為未經取代之烷基。在一些實施例中，R18 為未經取代之C1-6 烷基(例如，未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之丙基或未經取代之異丙基)。在一些實施例中，R18 為甲基。在一些實施例中，R18 為乙基。
在一些實施例中，R18 為未經取代之烯基。在一些實施例中，R18 為未經取代之C2-6 烯基。在一些實施例中，R18 為經取代之烯基。在一些實施例中，R18 為經取代之C2-4 烯基。在一些實施例中，R18 為未經取代之炔基(例如，C2-6 炔基)。在一些實施例中，R18 為經取代之炔基。 M. 基團R19
在一些實施例中，R19 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R19 為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2-6 烷基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2-6 烷基。
在一些實施例中，R19 為-CH2 OCH3 。在一些實施例中，R19 為-CH2 OCH2 CH3 。
在一些實施例中，R19 為氫或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R19 為未經取代之烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R19 為甲基。在一些實施例中，R19 為乙基。
在一些實施例中，R19 為氫。在一些實施例中，R19 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R19 為氫、甲基、乙基或甲氧基甲基。 N. 基團R20a 及R20b
在一些實施例中，R20a 及R20b 各自獨立地為氫或經取代之烷基。在一些實施例中，R20a 及R20b 獨立地為氫或未經取代之烷基。在一些實施例中，R20a 及R20b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R20a 為-CH3 且R20b 為氫。在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為-CH3 。在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為未經取代之烷基。在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為經取代之烷基。在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為未經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R20a 及R20b 兩者均為氫。在一些實施例中，R20a 為氫。在一些實施例中，R20a 為-CH3 。在一些實施例中，R20a 為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R20b 為氫。在一些實施例中，R20b 為-CH3 。在一些實施例中，R20b 為-CH2 CH3 O. 基團R23a 及R23b
在一些實施例中，R23a 及R23b 獨立地為氫或經取代之烷基。在一些實施例中，R23a 及R23b 獨立地為氫或未經取代之烷基。在一些實施例中，R23a 及R23b 各自獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R23a 為-CH3 且R23b 為氫。在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為-CH3 。在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為未經取代之烷基。在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為經取代之烷基。在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為未經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R23a 及R23b 兩者均為氫。在一些實施例中，R23a 為氫。在一些實施例中，R23a 為-CH3 。在一些實施例中，R23a 為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R23b 為氫。在一些實施例中，R23b 為-CH3 。在一些實施例中，R23b 為-CH2 CH3 P. 整數m及n
在一些實施例中，n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為3或4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在另一個實施例中，n為2。在另一個實施例中，n為3。在另一個實施例中，n為4。
在一些實施例中，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為3或4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在另一個實施例中，m為2。在另一個實施例中，m為3。在另一個實施例中，m為4。
在一些實施例中，m為0且n為2。在一些實施例中，m為0且n為3。在一些實施例中，m為0且n為4。
在一些實施例中，m為1且n為0。在一些實施例中，m為1且n為1。在一些實施例中，m為1且n為2。在一些實施例中，m為1且n為3。在一些實施例中，m為1且n為4。
在一些實施例中，m為2且n為0。在一些實施例中，m為2且n為1。在一些實施例中，m為2且n為2。在一些實施例中，m為2且n為3。在一些實施例中，m為2且n為4。
在一些實施例中，m為3且n為0。在一些實施例中，m為3且n為1。在一些實施例中，m為3且n為2。在一些實施例中，m為3且n為3。在一些實施例中，m為3且n為4。
在一些實施例中，m為4且n為0。在一些實施例中，m為4且n為1。在一些實施例中，m為4且n為2。在一些實施例中，m為4且n為3。在一些實施例中，m為4且n為4。
在一些實施例中，當m為0時，R15a 或R15b 不為H。
在一些實施例中，當m為0時，n不為0。在一些實施例中，當m為0時，n不為1。Q . 整數q、r、s、t及u
在一些實施例中，q為0、1、2或3。在一些實施例中，q為0、1或2。在一些實施例中，q為0或1。在一些實施例中，q為1或2。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在另一個實施例中，q為2。在另一個實施例中，q為3。
在一些實施例中，r為0、1或2。在一些實施例中，r為0或1。在一些實施例中，r為1或2。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在另一個實施例中，r為2。
在一些實施例中，s為0、1或2。在一些實施例中，s為0或1。在一些實施例中，s為1或2。在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1。在另一個實施例中，s為2。
在一些實施例中，t為0、1、2或3。在一些實施例中，t為0、1或2。在一些實施例中，t為0或1。在一些實施例中，t為1或2。在一些實施例中，t為0。在一些實施例中，t為1。在另一個實施例中，t為2。在另一個實施例中，t為3。
在一些實施例中，u為1或2。在一些實施例中，u為1。在一些實施例中，u為2。
在一些實施例中，r為1且s為1。
在一些實施例中，q為0、2或3；且t為0、2或3。在另一個實施例中，q為2，t為2，且u為1。
在一些實施例中，q為0、2或3；且u為1。在另一個實施例中，q為0、2或3；t為0、2或3，且u為1。
在另一個實施例中，q為1，t為0、2或3，且u為2。
在一些實施例中，q、u、r、s及t不同時為1。在一些實施例中，當t為0、2或3時，則q、u、s及r不同時為1。在一些實施例中，當q為0或2且u為1時，則t、s及r不同時為1。在一些實施例中，當u為2且q為1時，則t、s及r不同時為1。在一些實施例中，當r為0或2時，則q、u、s及t不同時為1。在一些實施例中，當s為0或2時，則q、u、r及t不同時為1。 R. 整數p、m1 及n1
在一些實施例中，n1 為1或2。在一些實施例中，n1 為0。在一些實施例中，n1 為1。在另一個實施例中，n1 為2。在另一個實施例中，n1 為3。在另一個實施例中，n1 為4。在另一個實施例中，n1 為5。
在一些實施例中，m1 為1或2。在一些實施例中，m1 為0。在一些實施例中，m1 為1。在另一個實施例中，m1 為2。
在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在另一個實施例中，p為2。在另一個實施例中，p為3。在另一個實施例中，p為4。 S. 基團X
在一些實施例中，X為-H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，X為氫、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之烷基。
在另一個實施例中，X為經取代或未經取代之雜芳基。
在一個實施例中，X為經取代或未經取代之5-10員雜芳基。
在一個實施例中，X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或-ORA1 ；其中RA1 獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，X為氫或經取代或未經取代之雜芳基。
舉例而言，在一些情況下，X為經取代或未經取代之N-連接之雜芳基。
在一個實施例中，N-連接之雜芳基為5-6員N-連接之雜芳基。
在一些實施例中，X為
Figure 02_image223
。
在一些實施例中，X為
Figure 02_image225
。
在一些實施例中，X為-CH3 。
在一些實施例中，X為：
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
或
Figure 02_image297
其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基或經取代或未經取代之3至4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3-6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基或當連接至氮時為氮保護基；或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；且 e為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，X為：
Figure 02_image275
、
Figure 02_image279
或
Figure 02_image300
其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之3-4員碳環基、經取代或未經取代之3-4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基，或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且 e為0、1、2或3。
在一些實施例中，X為：
Figure 02_image275
，其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之3-4員碳環基、經取代或未經取代之3-4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且 e為0、1、2或3。 T. 基團A、Z、W及Y
在一些實施例中，A為CR17 ，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，A為N。在一些實施例中，A為CH。在一些實施例中，A為C(CH3 )。在一些實施例中，A為C(CH2 CH3 )。在一些實施例中，當
Figure 02_image006
為雙鍵時，A為C；
在一些實施例中，Z為-CH2 -。在一些實施例中，Z為-C(CH2 CH3 )2 -。在一些實施例中，Z為-C(CH3 )2 -。在一些實施例中，Z為-NH-。在一些實施例中，Z為-O-。
在一些實施例中，W為-S(CH2 )2 -。在一些實施例中，W為
Figure 02_image304
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image306
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image308
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image310
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image312
。在一些實施例中，W為
Figure 02_image314
。
在一些實施例中，Z為-CH2 -。在一些實施例中，Z為-C(CH2 CH3 )2 -。在一些實施例中，Z為-C(CH3 )2 -。在一些實施例中，Z為-NH-。在一些實施例中，Z為-O-。
在一些實施例中，Y為氧。在一些實施例中，Y為-CH2 -。 U. 基團R20
在一些實施例中，R20 為-CN。
在一些實施例中，R20 為未經取代之烷基。
在另一個實施例中，R20 為未經取代之C1-6 烷基。
在一個實施例中，R20 為甲基。 V. 基團R55
在一些實施例中，R55 為氫、鹵素、氰基或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R55 為氰基。在另一個實施例中，R55 為甲基。在一個實例中，R55 為氫。在另一個實例中，R55 為鹵素。 W. 基團RD
在一些實施例中，RD 獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、側氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORC3 、-N(RC3 )2 、-SRC3 、-C(=O)RC3 、-C(=O)ORC3 、-C(=O)SRC3 、-C(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)RC3 、-OC(=O)ORC3 、-OC(=O)N(RC3 )2 、-OC(=O)SRC3 、-OS(=O)2 RC3 、-OS(=O)2 ORC3 、-OS(=O)2 N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=O)RC3 、-N(RC3 )C(=NRC3 )RC3 、-N(RC3 )C(=O)ORC3 、-N(RC3 )C(=O)N(RC3 )2 、-N(RC3 )C(=NRC3 ) N(RC3 )2 、-N(RC3 )S(=O)2 RC3 、-N(RC3 )S(=O)2 ORC3 、-N(RC3 )S(=O)2 N(RC3 )2 、-SC(=O)RC3 、-SC(=O)ORC3 、-SC(=O)SRC3 、-SC(=O)N(RC3 )2 、-S(=O)2 RC3 、-S(=O)2 ORC3 或-S(=O)2 N(RC3 )2 ，其中RC3 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基。
在一些實施例中，各RD 獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2 、側氧基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或經取代或未經取代之碳環基。
在一些實施例中，各RD 獨立地為氫、側氧基、經取代或未經取代之烷基、羥基或經取代或未經取代之碳環基。
在一些實施例中，各RD 獨立地為氫、側氧基、甲基、乙基、羥基或環丙基。
在一些實施例中，治療有需要之個體之CNS相關病症的方法包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇連續狀態。在一些實施例中，CNS相關病症為抑鬱。在一些實施例中，CNS相關病症為產後抑鬱。在一些實施例中，CNS相關病症為重度抑鬱症。在一些實施例中，重度抑鬱症為中型重度抑鬱症。在一些實施例中，重度抑鬱症為重型重度抑鬱症。
在一些實施例中，化合物為式VI-A化合物：
Figure 02_image036
(VI-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-B化合物：
Figure 02_image317
(VI-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-C化合物：
Figure 02_image036
(VI-C)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-D化合物：
Figure 02_image036
(VI-D)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-E化合物：
Figure 02_image036
(VI-E)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-F化合物：
Figure 02_image036
(VI-F)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-G化合物：
Figure 02_image036
(VI-G)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-H化合物：
Figure 02_image322
(VI-H)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-IA化合物：
Figure 02_image324
(VI-IA) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為式VI-IB化合物：
Figure 02_image326
(VI-IB) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由下表 1 中鑑別之化合物組成之群。表 1 ：本發明化合物之實例種類。
實例 結構
1
Figure 02_image328
2
Figure 02_image330
3
Figure 02_image332
4
Figure 02_image334
5
Figure 02_image336
6
Figure 02_image338
  
7
Figure 02_image340
8
Figure 02_image342
9   
Figure 02_image344
10
Figure 02_image346
11
Figure 02_image348
12
Figure 02_image350
13
Figure 02_image352
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如式(I)化合物及式(VI)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供包含本文所述之化合物(例如式(I)化合物及式(VI)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明之化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，本發明之化合物以治療有效量提供。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物用作GABA 調節劑，例如以正向或負向方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如由其調節GABAA 受體之能力所介導，預計此類化合物具有CNS活性。
因此，在另一個態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在某些實施例中，CNS相關病症為抑鬱。在某些實施例中，CNS相關病症為產後抑鬱。在某些實施例中，CNS相關病症為重度抑鬱症。在某些實施例中，重度抑鬱症為中型重度抑鬱症。在某些實施例中，重度抑鬱症為重型重度抑鬱症。在某些實施例中，經口、皮下、靜脈內或肌內投與化合物。在某些實施例中，經口投與化合物。在某些實施例中，長期投與化合物。在某些實施例中，連續地，例如藉由連續靜脈內輸注來投與化合物。
可使用熟習此項技術者或某些參考文獻已知之方法自以下已知之起始物質合成本發明之示例性化合物。在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如式(I)化合物及式(VI)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。 III.  替代實施例
在替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，氫可為2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可為例如13 C或14 C；氧可為例如18 O；氮可為例如15 N，及類似情況。在其他實施例中，特定同位素(例如，3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可代表佔據化合物之特定位點之元素之總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。 IV.  醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供包含本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，本發明之化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，本發明之化合物以治療有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
本文提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，該等途徑包括但不限於經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、經直腸投與、經皮投與、真皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌內(IM)投與及鼻內投與。
一般而言，以有效量投與本文提供之化合物。實際投與之化合物之量典型地將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選擇之投藥途徑、所投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
當用於預防CNS病症發作時，典型地根據醫師建議及在醫師監督下以上述劑量水準向處於發生該疾患之風險下之個體投與本文提供之化合物。處於發生特定疾患之風險下之個體一般包括具有該疾患之家族史之彼等個體，或藉由遺傳測試或篩選鑑別為特別易於發生該疾患之彼等個體。
本文提供之醫藥組合物亦可長期投與(「長期投藥」)。長期投藥係指在延長之時間段內，例如在3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等時間內投與化合物或其醫藥組合物，或者可無限期地繼續，例如持續個體之餘生。在某些實施例中，長期投藥意欲在血液中提供恆定水準之化合物，例如在延長之時間段內處於治療窗內。
可使用多種給藥方法進一步遞送本發明之醫藥組合物。舉例而言，在某些實施例中，醫藥組合物可以濃注形式給予，例如，以使血液中化合物之濃度升至有效水準。濃注劑量之安置取決於期望之活性成分遍佈體內之全身水準，例如，肌內或皮下濃注劑量允許活性成分緩慢釋放，而直接遞送至靜脈(例如，經由IV滴注)之濃注允許更快遞送，使得血液中活性成分之濃度快速升至有效水準。在其他實施例中，可作為連續輸注，例如藉由IV滴注來投與醫藥組合物，以維持個體體內活性成分之穩態濃度。此外，在其他實施例中，可首先以濃注劑量，繼之以連續輸注來投與醫藥組合物。
經口投與之組合物可採用散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，更常見地，組合物以單位劑型呈現以有助於準確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生期望之治療作用的預定量之活性物質以及適合之醫藥賦形劑。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測之安瓿或注射器，或者在固體組合物之情況下包括丸劑、錠劑、膠囊或類似物。在此類組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘為有助於形成期望劑型之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
在經口給藥下，每天一至五個及尤其二至四個且典型地三個經口劑量為代表性方案。使用此等給藥模式，各劑量提供約0.01 mg/kg至約20 mg/kg本文提供之化合物，較佳劑量各自提供約0.1 mg/kg至約10 mg/kg且尤其約1 mg/kg至約5 mg/kg。
經皮劑量一般經選擇以提供與使用注射劑量所達到之血液水準相似或更低之血液水準，一般為在約0.01重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約10重量%且更佳約0.5重量%至約15重量%之範圍內的量。
注射劑量水準在每小時約0.1 mg/kg至每小時至少20 mg/kg之範圍內，全部持續約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更大之預負荷濃注以達到足夠穩態水準。對於40 kg至80 kg之人類患者，預計最大總劑量每天不超過約5 g。
適於經口投與之液體形式可包括適合之水性或非水性媒劑，帶有緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及類似物。固體形式可包括例如以下任何成分或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠體二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射組合物典型地基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或業內已知之其他可注射賦形劑。如前所述，此類組合物中之活性化合物典型地為次要組分，通常為約0.05重量%至10重量%，其餘為可注射賦形劑及類似物。
將經皮組合物典型地調配成含有一或多種活性成分之局部軟膏或乳膏。當調配成軟膏時，活性成分典型地將與石蠟或水混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可與例如水中油型乳膏基劑一起調配於乳膏中。此類經皮調配物為業內所熟知且一般包括額外成分以增強活性成分或調配物之穩定性之經皮滲透。所有此類已知經皮調配物及成分皆包括於本文提供之範疇內。
亦可藉由經皮裝置投與本文提供之化合物。因此，可使用儲庫或多孔膜型貼片或固體基質型貼片來完成經皮投與。
可經口投與、可注射或可局部投與之組合物之上述組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及類似物在以下文獻中闡述：Remington's Pharmaceutical Sciences 之第8部分, 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania，以引用之方式併入本文中。
亦可依持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與本發明之化合物。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences 。
本發明亦係關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及類似物。
在另一個態樣中，本發明提供包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，例如適於注射，諸如用於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括任何及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、防腐劑、潤滑劑及類似物，只要適合於期望之特定劑型，例如注射即可。醫藥組合物劑之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences , 第16版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)，及Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
舉例而言，可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，諸如無菌可注射水性懸浮液。可採用之示例性賦形劑包括但不限於水、無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常見之環糊精為分別由6、7及8個α-l,4-連接之葡萄糖單元組成之α-、β-及γ-環糊精，視情況在連接之糖部分上包含一或多個取代基，包括但不限於經取代或未經取代之甲基化、羥烷基化、醯化及磺烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精為磺烷基醚β-環糊精，例如磺丁基醚β-環糊精，亦稱為CAPTISOL®。參見例如U.S. 5,376,645。在某些實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精。在更特定實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精(10-50%，於水中)。
可注射組合物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由以無菌固體組合物形式摻入滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
一般而言，以有效量投與本文提供之化合物。實際投與之化合物之量典型地將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選擇之投藥途徑、所投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重、反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
組合物以單位劑型呈現以有助於準確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散之單位，各單位含有經計算以產生期望之治療作用的預定量之活性物質以及適合之醫藥賦形劑。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測之安瓿或注射器。在此類組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘為有助於形成期望劑型之各種媒劑或載劑及加工助劑。
本文提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或者其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明化合物與另一種藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者明瞭之任何技術來進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
儘管本文提供之醫藥組合物之描述主要係關於適於向人類投與之醫藥組合物，但技術人員將理解，此類組合物一般適於向所有種類之動物投與。為使組合物適於向各種動物投與，對適於向人類投與之醫藥組合物進行的修飾為眾所周知的，且普通技術之獸醫學藥理學家可用普通實驗設計及/或實施此種修飾。醫藥組合物之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
在一個態樣中，提供包含含有式(I)化合物之組合物(例如固體組合物)的套組。在一個態樣中，提供包含含有式(VI)化合物之組合物(例如固體組合物)的套組。 V.   使用及治療方法
在一個態樣中，設想本文所述之化合物，例如式(I)或式(VI)化合物可用作用於治療有需要之個體(例如，患有雷特症候群(Rett syndrome)、X染色體易裂症候群或安格曼症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關病症(例如，睡眠障礙、情緒障礙(諸如抑鬱)、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、癲癇發生、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關之示例性CNS疾患包括但不限於睡眠障礙[例如，失眠]、情緒障礙[例如，抑鬱(例如，重度抑鬱症(MDD))、神經官能性憂鬱障礙(例如，輕型抑鬱)、雙相障礙(例如，I級及/或II級)、焦慮症(例如，廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力症(PTSD)、強迫症(例如，強迫行為障礙(OCD))]、精神分裂症譜系障礙[例如，精神分裂症、精神分裂感情型障礙]、痙攣性障礙[例如，癲癇(例如，癲癇持續狀態(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知障礙[例如，注意力障礙(例如，注意力不足過動症(ADHD))、失智(例如，阿茲海默氏型失智(Alzheimer's type dementia)、路易體型失智(Lewis body type dementia)、血管型失智]、運動障礙[例如，杭丁頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格障礙[例如，反社會人格障礙、強迫性人格障礙]、自閉譜系障礙(ASD) [例如，自閉、單成因性自閉，諸如突觸機能障礙，例如雷特症候群、X染色體易裂症候群、安格曼症候群]、疼痛[例如，神經病性疼痛、損傷相關疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如，中風、缺血、血管畸形]、物質濫用障礙及/或戒斷症候群[例如，鴉片劑、古柯鹼(cocaine)及/或酒精成癮]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。在某些實施例中，CNS相關病症為抑鬱。在某些實施例中，CNS相關病症為產後抑鬱。在某些實施例中，CNS相關病症為重度抑鬱症。在某些實施例中，重度抑鬱症為中型重度抑鬱症。在某些實施例中，重度抑鬱症為重型重度抑鬱症。
在一個態樣中，提供緩和或預防個體之癲癇發作活動的方法，該方法包括向需要治療之個體投與有效量之本發明化合物。在一些實施例中，該方法緩和或預防癲癇發生。
在又一個態樣中，提供本發明化合物與另一種藥理學活性劑之組合。本文提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或者其可與其他劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者明瞭之任何技術來進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
在另一個態樣中，提供治療或預防易患或罹患與腦興奮性相關之疾患之個體之腦興奮性的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物。
在又一個態樣中，提供治療或預防個體之壓力或焦慮的方法，該方法包括向需要治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又一個態樣中，提供緩和或預防個體之失眠的方法，該方法包括向需要治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又一個態樣中，提供誘導睡眠及實質上維持正常睡眠中發現之REM睡眠水準之方法，其中未誘導實質反彈性失眠，該方法包括投與有效量之本發明化合物。
在又一個態樣中，提供緩和或預防個體之經前症候群(PMS)或產後抑鬱(PND)之方法，該方法包括向需要治療之個體投與有效量之本發明化合物。
在又一個態樣中，提供治療或預防個體之情緒障礙的方法，該方法包括向需要治療之個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，情緒障礙為抑鬱。
在又一個態樣中，提供藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來增強認知或治療記憶障礙之方法。在某些實施例中，病症為阿茲海默氏病。在某些實施例中，病症為雷特症候群。
在又一個態樣中，提供藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力障礙之方法。在某些實施例中，注意力障礙為ADHD。
在某些實施例中，向個體長期投與化合物。在某些實施例中，向個體經口、皮下、肌內或靜脈內投與化合物。 A.   神經內分泌紊亂及功能障礙
本文提供可用於治療神經內分泌紊亂及功能障礙之方法。如本文所用，「神經內分泌紊亂」或「神經內分泌功能障礙」係指由與腦直接相關之身體激素產生的不平衡引起之多種疾患。神經內分泌紊亂涉及神經系統與內分泌系統之間的相互作用。由於下視丘及垂體腺為腦中調控激素產生之兩個區，故例如由創傷性腦損傷引起之對下視丘或垂體腺之損傷可影響激素之產生及腦之其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌紊亂或功能障礙與女性健康病症或疾患(例如，本文所述之女性健康病症或疾患)相關。在一些實施例中，與女性健康病症或疾患相關之神經內分泌紊亂或功能障礙為多囊性卵巢症候群。
神經內分泌紊亂之症狀包括但不限於行為、情緒及睡眠相關症狀，與生殖功能相關之症狀，及身體症狀；包括但不限於疲勞、記憶力差、焦慮、抑鬱、體重增加或減輕、情緒不穩、集中力缺乏、注意力困難、脂質損失、不孕、無月經、肌肉質量損失、腹部體脂肪增加、低血壓、心率降低、脫髮、貧血、便秘、畏寒及皮膚乾燥。 B.   神經退化疾病及病症
本文所述之方法可用於治療神經退化疾病及病症。術語「神經退化疾病」包括與神經元之結構或功能之進行性損失或神經元死亡相關之疾病及病症。神經退化疾病及病症包括但不限於阿茲海默氏病(包括輕型、中型或重型認知損害之相關症狀)；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)；缺氧及缺血性損傷；共濟失調及痙攣(包括用於治療及預防由精神分裂感情型障礙或由用於治療精神分裂症之藥物引起之癲癇發作)；良性健忘；腦水腫；小腦共濟失調，包括麥克勞德神經棘紅細胞增多症候群(McLeod neuroacanthocytosis syndrome，MLS)；閉合性頭部損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；失智，包括多發性梗塞失智及老年失智；意識障礙；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物誘發或藥劑誘發之帕金森症(諸如抗精神病藥誘發之急性靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森症或遲發性運動障礙、抗精神病藥惡性症候群或藥劑誘發之姿勢性震顫)；癲癇；X染色體易裂症候群；吉爾德拉-妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)；頭部創傷；聽力損害及損失；杭丁頓氏病；雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘發之運動困難；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能及無運動(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化、多系統萎縮、帕金森症-ALS失智復合症、帕金森氏病、腦炎後帕金森症及進行性核上麻痺)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態或虛弱相關之病症，包括舞蹈症(諸如良性遺傳性舞蹈症、藥物誘發之舞蹈症、偏側顫搐、杭丁頓氏病、神經棘紅細胞增多症、席登罕氏舞蹈症(Sydenham's chorea)及症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，諸如複雜性抽搐、單純性抽搐及症狀性抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、震顫(諸如休息震顫、姿勢性震顫及意向性震顫)及肌張力障礙(包括軸性肌張力障礙、肌張力障礙性書寫痙攣、偏癱性肌張力障礙、陣發性肌張力障礙及局灶性肌張力障礙，諸如瞼痙攣、口下頜肌張力障礙及痙攣性發音困難及斜頸)；神經元損傷，包括眼損傷、視網膜病變或眼黃斑退化；在腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖症、健忘、低氧、缺氧、圍產期窒息及心跳停止之後的神經毒性損傷；帕金森氏病；癲癇發作；癲癇持續狀態；中風；耳鳴；腎小管硬化，及病毒感染誘發之神經退化(例如，由後天性免疫缺失症候群(AIDS)及腦病變引起)。神經退化疾病亦包括但不限於在腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖症、健忘、低氧、缺氧、圍產期窒息及心跳停止之後的神經毒性損傷。治療或預防神經退化疾病之方法亦包括治療或預防作為神經退化病症之特徵的神經元功能損失。 C.   情緒障礙
本文亦提供用於治療情緒障礙之方法，該情緒障礙如臨床抑鬱、產後抑鬱或產後抑鬱症、圍產期抑鬱、非典型抑鬱、憂鬱型抑鬱、精神病性重度抑鬱、緊張性抑鬱、季節性情感障礙、心境惡劣、雙重抑鬱、抑鬱性人格障礙、復發性短暫性抑鬱、輕型抑鬱症、雙相障礙或躁鬱症、由慢性醫學狀況引起之抑鬱、抗治療性抑鬱、難治性抑鬱、自殺傾向、自殺意念或自殺行為。在一些實施例中，本文所述之方法為罹患抑鬱(例如，中型或重型抑鬱)之個體提供治療作用。在一些實施例中，情緒障礙與本文所述之疾病或病症(例如，神經內分泌疾病及病症、神經退化疾病及病症(例如，癲癇)、運動障礙、震顫(例如，帕金森氏病)、女性健康病症或疾患)相關。
臨床抑鬱 亦稱為重度抑鬱、重度抑鬱症(MDD)、重型抑鬱、單相抑鬱、單相障礙及復發性抑鬱，且係指以普遍及持續之情緒低落為特徵之精神障礙，伴隨有自尊心低下及對正常可享受之活動喪失興趣或愉悅。一些患有臨床抑鬱之人睡眠困難，體重減輕且一般感到激動及煩躁。臨床抑鬱影響個體感覺、思考及行為之方式，且可能導致多種情緒及身體問題。患有臨床抑鬱之個體可能難以進行日常活動，且使個體感覺人生似乎毫無意義。
圍產期抑鬱 係指妊娠期抑鬱。症狀包括易怒、哭泣、感覺不寧、睡眠困難、極度疲憊(情緒及/或身體)、食慾改變、難以集中、焦慮及/或擔憂增加、與嬰兒及/或胎兒之感覺中斷以及對以前愉悅之活動喪失興趣。
產後抑鬱 (PND) 亦稱作產後抑鬱症 (PPD) ，且係指一類影響分娩後女性之臨床抑鬱。症狀可包括悲傷、疲勞、睡眠及飲食習慣改變、性慾降低、哭泣發作、焦慮及易怒。在一些實施例中，PND為抗治療性抑鬱(例如，如本文所述之抗治療性抑鬱)。在一些實施例中，PND為難治性抑鬱(例如，如本文所述之難治性抑鬱)。
在一些實施例中，患有PND之個體在妊娠期間亦經歷抑鬱或抑鬱症狀。此種抑鬱在本文中稱作圍產期抑鬱 。在一個實施例中，經歷圍產期抑鬱之個體處於經歷PND之增加風險下。
非典型抑鬱 (AD) 之特徵為情緒反應性(例如矛盾之快感缺失)及積極性、顯著體重增加或食慾增加。罹患AD之患者亦可能具有過度睡眠或嗜眠(睡眠過度)、肢體沉重之感覺及作為對感知之人際排斥之超敏性之結果的顯著社交損害。
憂鬱型抑鬱 之特徵為對大部分或所有活動喪失愉悅(快感缺失)、對愉悅刺激之反應失敗、抑鬱情緒比悲傷或失意之情緒更明顯、過度體重減輕或過度內疚。
精神病性重度抑鬱 (PMD) 或精神病性抑鬱係指重度抑鬱發作，特別為憂鬱性質之重度抑鬱發作，其中個體經歷精神病症狀，諸如妄想及幻覺。
緊張性抑鬱 係指涉及運動行為紊亂及其他症狀之重度抑鬱。個體可能變得沉默及麻木，且不能动或展現无目的或奇怪之運動。
季節性情感障礙 (SAD) 係指一類季節性抑鬱，其中個體具有在秋季或冬季出現之季節性模式之抑鬱發作。
心境惡劣 係指與單相抑鬱相關之疾患，其中相同身體及認知問題為明顯的。此類問題不那麼嚴重且傾向於持續較長時間(例如，至少2年)。
雙重抑鬱 係指相當抑鬱之情緒(心境惡劣)，其持續至少2年且不時出現重度抑鬱時期。
抑鬱性人格障礙 (DPD) 係指具有抑鬱特徵之人格障礙。
復發性短暫性抑鬱 (RBD) 係指個體具有約每月一次之抑鬱發作的疾患，每次發作持續2週或更短時間且典型地小於2-3天。
輕型抑鬱症 或輕型抑鬱係指其中至少2種症狀存在2週之抑鬱。
雙相障礙或躁鬱症 引起極端情緒波動，其包括情感高漲(躁狂或輕躁狂)及低落(抑鬱)。在躁狂期間，個體可能感覺或表現異常高興、精力充沛或易怒。其常常作出考慮不周之决定，而極少顧及後果。其對睡眠之需要通常降低。在抑鬱期間，可能出現哭泣、與他人眼神交流不暢及對生活之負面看法。在患有該病症之彼等個體中20年內自殺之風險高達6%以上，而30-40%發生自殘。其他精神健康問題(諸如焦慮症及物質使用障礙)通常與雙相障礙相關。
由慢性醫學狀況引起之抑鬱 係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、慢性壓力之慢性醫學狀況引起之抑鬱。
抗治療性抑鬱 係指個體已接受抑鬱治療但症狀未改善之疾患。舉例而言，抗抑鬱藥或心理諮詢(心理療法)並不減輕患有抗治療性抑鬱之個體的抑鬱症狀。在一些情況下，患有抗治療性抑鬱之個體會改善症狀，但會復發。難治性抑鬱 在罹患對以下治療有抗性之抑鬱的患者中發生：標準藥理學治療，包括三環抗抑鬱藥、MAOI、SSRI及雙重及三重攝取抑制劑及/或抗焦慮藥；以及非藥理學治療(例如，心理療法、電擊痙攣休克療法、迷走神經刺激及/或跨顱磁刺激)。
術後抑鬱 係指在手術程序之後感覺抑鬱(例如，由於必須面對人之死亡)。舉例而言，個體可能持續感覺悲傷或情緒空虛，對通常享受之愛好及活動喪失愉悅或興趣，或持續感覺無價值或無希望。
與女性健康疾患或病症相關之情緒障礙 係指與女性健康疾患或病症(例如，如本文所述)相關(例如，由其產生)之情緒障礙(例如，抑鬱)。
自殺傾向、自殺意念、自殺行為 係指個體自殺之傾向性。自殺意念涉及關於自殺之想法或對自殺不尋常之關注。自殺意念之範圍變化極大，例如自短暫之想法至廣泛之想法、詳細之計劃、角色扮演、不完全之嘗試。症狀包括談論自殺、獲得自殺之手段、退出社交、全神貫注於死亡、對某種情形感到困頓或無希望、愈來愈多地使用酒精或藥物、做危險或自毀之事情、與人們告別如同不會再次相見一般。
抑鬱之症狀 包括持續焦慮或悲傷感覺、無助感、無望感、悲觀感、無價值感、精力低下、坐立不安、睡眠困難、不眠、易怒、疲勞、運動挑戰、對愉悅之活動或愛好喪失興趣、集中力喪失、精力喪失、自尊心差、缺乏積極想法或計劃、睡眠過多、暴食、食慾不振、失眠、自殘、自殺念頭及自殺企圖。症狀之存在、嚴重程度、頻率及持續時間可根據病情而變化。抑鬱之症狀及其緩解可由醫師或心理學家(例如，藉由精神狀態檢查)確定。
在一些實施例中，方法包括利用已知抑鬱量表，例如漢密頓抑鬱(Hamilton Depression，HAM-D)量表、臨床總體印象改善量表(CGI)及蒙哥馬利-埃斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)來監測個體。在一些實施例中，治療作用可藉由個體所展現之漢密頓抑鬱(HAM-D)總評分之降低來確定。HAM-D總評分之降低可在4天、3天、2天或1天內；或96小時、84小時、72小時、60小時、48小時、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內發生。治療作用可在指定治療時段內進行評價。舉例而言，治療作用可藉由在投與本文所述之化合物(例如式(I)化合物)之後(例如，投與之後12小時、24小時或48小時；或24小時、48小時、72小時或96小時或更長時間；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4週；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或終生) HAM-D總評分自基線之降低來確定。
在一些實施例中，個體患有輕型抑鬱症，例如輕型重度抑鬱症。在一些實施例中，個體患有中型抑鬱症，例如中型重度抑鬱症。在一些實施例中，個體患有重型抑鬱症，例如重型重度抑鬱症。在一些實施例中，個體患有極重型抑鬱症，例如，極重型重度抑鬱症。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分(亦即，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之前)為至少24。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分為至少18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分介於14與18之間且包括14及18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總評分介於19與22之間且包括19及22。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之前的個體之HAM-D總評分大於或等於23。在一些實施例中，基線評分為至少10、15或20。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後的個體之HAM-D總評分為約0至10 (例如，小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、或1.8)。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後的HAM-D總評分小於10、7、5或3。在一些實施例中，HAM-D總評分之降低為自約20至30 (例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之基線評分至用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後約0至10 (例如，小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、或1.8)之HAM-D總評分。在一些實施例中，基線HAM-D總評分至用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後的HAM-D總評分之降低為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍。在一些實施例中，基線HAM-D總評分至用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後的HAM-D總評分之降低百分比為至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療作用如下量測：在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之後(例如，投與之後12小時、24小時、48小時；或24小時、48小時、72小時、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間) HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之降低為至少10、15或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由漢密頓抑鬱評分(HAM-D)之降低所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之第一天或第二天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總評分之統計學顯著降低所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療起小於或等於14天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總評分之統計學顯著降低所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療起小於或等於21天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總評分之統計學顯著降低所確定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自從開始用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療起小於或等於28天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總評分之統計學顯著降低所確定)。在一些實施例中，治療作用為在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療(例如，每天用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療一次，持續14天)之後的HAM-D總評分自基線降低。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之前的個體之HAM-D總評分為至少24。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之前的個體之HAM-D總評分為至少18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療之前的個體之HAM-D總評分介於14與18之間且包括14及18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療個體之後的HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之降低為至少10。在一些實施例中，在用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療個體之後的HAM-D總評分相對於基線HAM-D總評分之降低為至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療個體相關之HAM-D總評分不超過6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所述之化合物(例如式(I)化合物)治療個體相關之HAM-D總評分不超過7。
在一些實施例中，方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由臨床總體印象改善量表(CGI)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症為抑鬱症，例如重度抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用為在治療期結束時(例如，投與之後14天) CGI評分自基線降低。
在一些實施例中，方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天或24小時、20小時、16小時、12小時、10小時或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由蒙哥馬利-埃斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症為抑鬱症，例如重度抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用為在治療期結束時(例如投與之後14天) MADRS評分自基線降低。
重度抑鬱症之治療作用可藉由個體展現之蒙哥馬利-埃斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)評分之降低來確定。舉例而言，MADRS評分可在4天、3天、2天或1天或96小時、84小時、72小時、60小時、48小時、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內降低。蒙哥馬利-埃斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)為十項診斷問卷(關於表觀悲傷、報告之悲傷、內在張力、睡眠減少、食慾降低、集中力困難、疲倦、無知覺、悲觀想法及自殺想法)，精神病醫師使用該問卷來量測患有情緒障礙之患者之抑鬱發作的嚴重程度。
在一些實施例中，方法在4天、3天、2天、1天、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由愛丁堡產後抑鬱量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)中之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用為藉由EPDS量測之改善。
在一些實施例中，方法在4天、3天、2天、1天、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由廣泛性焦慮症7項量表(GAD-7)中之降低所量測)。 D.   焦慮症
本文提供用於治療焦慮症(例如，廣泛性焦慮症、驚懼症、強迫症、畏懼症、創傷後壓力症)之方法。焦慮症 為涵蓋若干不同形式之異常及病理性恐懼及焦慮之總括性術語。目前之精神病學診斷準則識別眾多種焦慮症。
廣泛性焦慮症 為以不關注任何一種對象或情形之長期焦慮為特徵的常見慢性病症。罹患廣泛性焦慮之人經歷非特異性持續恐懼及擔憂，且變得過度關注日常事務。廣泛性焦慮症為影響老年人之最常見焦慮症。
在驚懼症 中，人遭受強烈恐怖及憂慮之短暫發作，常常表現為發抖、顫動、錯亂、眩暈、惡心、呼吸困難。此等恐慌發作，由APA定義為突然出現且在小於十分鐘內達到峰值之恐懼或不適，可持續若干小時且可由壓力、恐懼或甚至鍛煉觸發；但具體原因並不總是顯而易見。除復發性意外恐慌發作之外，驚懼症之診斷亦要求該等發作具有慢性後果：擔心發作之潛在影響，持續恐懼未來發作，或與發作相關之行為顯著變化。因此，罹患驚懼症之人會經歷甚至超出特定驚懼發作之外的症狀。通常，驚懼遭受者注意到心跳之正常變化，導致其認為心臟出現問題或者將要發生另一次恐慌發作。在一些情況下，在恐慌發作期間，身體機能之意識提高(過度警覺)，其中將任何感知到之生理變化皆視為可能威脅生命之疾病(亦即，極端疑病症)。
強迫症 為主要以重複強迫意念(痛苦、持續及侵入之想法或意象)及強迫行為(迫切實施特定行為或儀式)為特徵之一類焦慮症。OCD思考模式可比作迷信，迷信程度達到涉及對因果關係之信仰，而實際上該因果關係並不存在。通常，該過程完全不合邏輯；例如，以某種模式行走之強迫行為可用於緩和對即將發生之傷害的強迫意念。且在許多情況下，強迫行為完全無法解釋，只是迫切需要完成由神經質觸發之儀式。在少數情況下，OCD遭受者可能僅經歷強迫意念，而無明顯強迫行為；數量少得多的遭受者僅經歷強迫行為。
單一最大類別之焦慮症為畏懼症 ，其包括恐懼及焦慮由特定刺激或情形觸發之所有情況。遭受者典型地預期來自遭遇其恐懼對象之恐怖後果，該對象可為自動物至場所至體液之任何事物。
創傷後壓力症 或PTSD 為由創傷經歷引起之焦慮症。創傷後壓力可由極端情形，諸如戰鬥、強姦、人質事件或甚至嚴重事故引起。其亦可由長期(慢性)暴露於嚴重壓力源而引起，例如忍受個體戰鬥但不能應付連續戰鬥之士兵。常見症狀包括閃回、回避行為及抑鬱。 E.   女性健康病症
本文提供用於治療與女性健康相關之疾患或病症的方法。與女性健康相關之疾患或病症包括但不限於婦科健康及病症 ( 例如，經前症候群(PMS)、經前煩躁症(PMDD))、妊娠問題 (例如，流產、墮胎)、不孕及相關病症 (例如，多囊性卵巢症候群(PCOS))、其他病症及疾患， 以及與女性整體健康及良好狀態相關之問題 (例如，絕經)。
影響女性之婦科健康及病症 包括月經及月經不調；尿路健康，包括尿失禁及骨盆底病症；以及諸如細菌性陰道病、陰道炎、子宮類纖維瘤及陰唇痛症之病症。
經前症候群 (PMS) 係指在女性經期之前一至兩週內出現之身體及情緒症狀。症狀有變化，但可包括出血、情緒波動、乳房觸痛、嗜食、疲勞、易怒、痤瘡及抑鬱。
經前煩躁症 (PMDD) 為PMS之嚴重形式。 PMDD之症狀類似於PMS，但更嚴重，且可能干擾工作、社會活動及關係。PMDD症狀包括情緒波動、情緒抑鬱或感覺無希望、顯著憤怒、人際矛盾增加、緊張及焦慮、易怒、對平常活動之興趣降低、集中困難、疲勞、食慾改變、感覺失控或不知所措、睡眠問題、身體問題(例如，氣脹、乳房觸痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題 包括孕前護理及產前護理、妊娠丟失(流產及死產)、未足月產及早產、嬰兒猝死症候群(SIDS)、母乳餵養及出生缺陷。
流產 係指在懷孕之初始20週內自行終止之妊娠。
墮胎 係指妊娠之有意終止，其可在妊娠之初始28週期間實施。
不孕及相關病症 包括子宮類纖維瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS) 係指育齡女性之內分泌系統病症。PCOS為由女性中升高之雄性激素引起之一組症狀。大多數患有PCOS之女性的卵巢上生長許多小囊腫。PCOS之症狀包括月經期不調或無月經期、月經過多、體毛及面部毛髮過多、痤瘡、骨盆疼痛、懷孕困難及厚而較暗之天鵝絨般皮膚斑塊。PCOS可與包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸中止、心臟病、情緒障礙及子宮內膜癌在內之疾患相關。
僅影響女性之其他病症及疾患 包括特納症候群(Turner syndrome)、雷特症候群及卵巢癌及子宮頸癌。
與女性整體健康及良好狀態相關之問題 包括針對女性之暴力、殘疾女性及其獨特挑戰、骨質疏鬆症及骨健康以及絕經。
絕經 係指女性最後一次月經期之後的12個月，且標誌月經週期結束。絕經典型地在40多歲或50多歲女性中發生。絕經之身體症狀(諸如潮熱)及情緒症狀可能破壞睡眠，降低精力，或觸發焦慮或悲傷或喪失之感覺。絕經包括自然絕經及手術絕經，該手術絕經為一種由於諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之事件而誘導之絕經。當藉由例如輻射、化學療法或其他藥劑嚴重損傷卵巢時，誘發絕經。 F.    癲癇
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物可用於本文所述之方法中，例如用於治療本文所述之病症，諸如癲癇、癲癇持續狀態或癲癇發作。
癲癇為以隨時間反覆癲癇發作為特徵之腦病症。癲癇之類型可包括但不限於廣泛性癲癇，例如兒童期失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇、伴有覺醒時癲癇大發作之癲癇、韋斯特症候群(West syndrome)、林-戈症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癲癇，例如顳葉癲癇、額葉癲癇、兒童期良性局灶性癲癇。 G.   癲癇發生
本文所述之化合物及方法可用於治療或預防癲癇發生。癲癇發生為正常腦發生癲癇(癲癇發作之慢性疾患)之漸進過程。癲癇發生由最初損害(例如癲癇持續狀態)促成之神經元損傷引起。 H.   癲癇持續狀態(SE)
癲癇持續狀態(SE)可包括例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、確定性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分性癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性單側癲癇樣放電。痙攣性癲癇持續狀態之特徵為存在痙攣性癲癇持續狀態癲癇發作，且可包括早期癲癇持續狀態、確定性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態。早期癲癇持續狀態用一線療法治療。確定性癲癇持續狀態之特徵為儘管投與一線療法及二線療法之治療但仍持續之癲癇發作狀態。難治性癲癇持續狀態之特徵為儘管一般性地投與一線及二線療法之治療及全身麻醉劑但仍持續之癲癇發作狀態。超難治性癲癇持續狀態之特徵為儘管用一線療法、二線療法及全身麻醉劑治療24小時或更長時間但仍持續之癲癇發作狀態。
非痙攣性癲癇持續狀態可包括例如局灶性非痙攣性癲癇持續狀態，例如複雜部分性非痙攣性癲癇持續狀態、簡單部分性非痙攣性癲癇持續狀態、微小非痙攣性癲癇持續狀態；廣泛性非痙攣性癲癇持續狀態，例如遲發性失神性非痙攣性癲癇持續狀態、非典型失神性非痙攣性癲癇持續狀態或典型失神性非痙攣性癲癇持續狀態。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物亦可作為預防劑在癲癇發作開始之前向患有CNS病症之個體投與，該CNS病症如創傷性腦損傷；癲癇持續狀態，例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、確定性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分性癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性單側癲癇樣放電。
式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之組合物亦可作為預防劑在癲癇發作開始之前向患有CNS病症之個體投與，該CNS病症如創傷性腦損傷；癲癇持續狀態，例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、確定性癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分性癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性單側癲癇樣放電。 I.    癲癇發作
癲癇發作為腦中異常電活動發作之後發生之身體發現或行為變化。術語「癲癇發作」常常與「痙攣」可互換使用。「痙攣」為人之身體迅速且不受控地顫動之情形。在痙攣期間，人之肌肉反覆收縮及放鬆。
基於行為及腦活動之類型，癲癇發作分為兩大類：廣泛性及部分性(亦稱為局部性或局灶性)。對癲癇發作類型進行分類有助於醫生診斷患者是否患有癲癇。
廣泛性癲癇發作係由來自整個腦之電脈衝產生，而部分性癲癇發作(至少最初)係由腦之相對小部分中之電脈衝產生。腦中產生癲癇發作之部分有時稱為病灶。
存在六種類型之廣泛性癲癇發作。最常見及最顯著且因此最熟知的為廣泛性痙攣，亦稱為癲癇大發作。在此種類型之癲癇發作中，患者喪失意識且通常崩潰。意識喪失後繼之以全身性身體僵硬(稱為癲癇發作之「僵直」期)持續30至60秒，接著劇烈抽動(「陣攣」期)持續30至60秒，此後患者進入深度睡眠(「發作後」或後癲癇發作期)。在癲癇大發作期間，可能發生損傷及事故，諸如咬舌及尿失禁。
失神性癲癇發作引起意識短暫喪失(僅數秒鐘)，具有極少症狀或無症狀。患者，最常為兒童，典型地中斷活動且茫然凝視。此等癲癇發作突然開始及結束，且可一天發生若干次。患者通常不會意識到其正在癲癇發作，惟其可能意識到「丟失時間」。
肌陣攣性癲癇發作在於偶發性抽動，通常在身體之兩側上。患者有時將抽動描述為短暫電擊。當劇烈時，此等癲癇發作可導致跌落或不自覺地投擲物體。
陣攣性癲癇發作為同時涉及身體兩側之重複性節律性抽動。
僵直性癲癇發作之特徵為肌肉僵硬。
失張性癲癇發作在於突然及廣泛之肌肉張力喪失，尤其在臂及腿中，此常常導致跌倒。
本文所述之癲癇發作可包括癲癇發作；急性重複性癲癇發作；成簇性癲癇癲癇；連續癲癇發作；不間斷癲癇發作；長期癲癇發作；反覆癲癇發作；癲癇持續狀態發作，例如難治性痙攣性癲癇持續狀態、非痙攣性癲癇持續狀態發作；難治性癲癇發作；肌陣攣性癲癇發作；僵直性癲癇發作；僵直陣攣性癲癇發作；簡單部分性癲癇發作；複雜部分性癲癇發作；繼發性廣泛性癲癇發作；非典型失神性癲癇發作；失神性癲癇發作；失張性癲癇發作；良性羅蘭多癲癇發作(benign Rolandic seizures)；熱性癲癇發作；情緒性癲癇發作；局灶性癲癇發作；癡笑性癲癇發作；廣泛發作性癲癇發作；嬰兒痙攣；傑克遜型癲癇發作(Jacksonian seizures)；大量雙側肌陣攣性癲癇發作；多灶性癲癇發作；新生兒發作性癲癇發作；夜間癲癇發作；枕葉癲癇發作；創傷後癲癇發作；微小癲癇發作；西爾萬癲癇發作(Sylvan seizures)；視覺反射性癲癇發作；或戒斷癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作為與德拉韋症候群(Dravet Syndrome)、林-戈症候群、結節性硬化複合症、雷特症候群或PCDH19女性小兒癲癇相關之廣泛性癲癇發作。 J.    運動障礙
本文亦描述用於治療運動障礙之方法。如本文所用，「運動障礙」係指與運動機能亢進性運動障礙及有關肌肉控制異常相關之多種疾病及病症。示例性運動障礙包括但不限於帕金森氏病及帕金森症(尤其由運動徐緩定義)、肌張力障礙、舞蹈症及杭丁頓氏病、共濟失調、震顫(例如，自發性震顫)、肌陣攣及驚恐、抽搐及妥瑞症候群、不寧腿症候群、僵人症候群及步態障礙。 K.   震顫
本文所述之方法可用於治療震顫，例如式(I)化合物可用於治療小腦震顫或意向性震顫、肌張力障礙性震顫、自發性震顫、直立性震顫、帕金森震顫、生理性震顫、心因性震顫或紅核性震顫。震顫包括遺傳性、退化性及特發性病症，分別諸如威爾森氏症(Wilson's disease)、帕金森氏病及自發性震顫；代謝疾病(例如，甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖症)；周邊神經病變(與夏-馬-圖(Charcot-Marie-Tooth)、羅-萊(Roussy-Levy)、糖尿病、複雜性區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘發(發作性睡病藥、三環類、鋰、古柯鹼、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡因、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘達隆(amiodarone)、甲狀腺激素、長春新鹼(vincristine))；及心因性病症。臨床震顫可分為生理性震顫、增強型生理性震顫、自發性震顫症候群(包括典型自發性震顫、原發性直立性震顫以及任務特異性及位置特異性震顫)、肌張力障礙性震顫、帕金森震顫、小腦震顫、霍姆斯氏震顫(Holmes' tremor) (亦即，紅核性震顫)、軟齶震顫、神經病性震顫、毒性或藥物誘發之震顫及心因性震顫。
震顫 為不自主的、不時節律性肌肉收縮及鬆弛，其可涉及一或多個身體部分(例如，手、臂、眼、面、頭、聲帶、軀幹、腿)之振盪或顫搐。
小腦震顫 或意向性震顫 為在有目的之運動後發生之肢體緩慢、寬泛之震顫。小腦震顫由小腦中之病灶或對小腦之損傷引起，該損害係由例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化，一種遺傳性退化病症)引起。
肌 張力障礙性震顫 在受肌張力障礙影響之個體中發生，該肌張力障礙為持續不自主之肌肉收縮引起扭曲及重複運動及/或疼痛及異常姿勢或姿態的運動障礙。肌張力障礙性震顫可影響身體中之任何肌肉。肌張力障礙性震顫不規律地發生且常常可藉由完全休息而減輕。
自發性震顫 或良性自發性震顫為最常見之震顫類型。自發性震顫在一些人中可為輕微及非進行性的，且可為緩慢進行性的，在身體之一側開始，但在3年內影響兩側。手最常受影響，但亦可能涉及頭、聲音、舌、腿及軀幹。震顫頻率可隨著人之年齡而降低，但嚴重程度可增加。情緒增高、壓力、發熱、身體疲勞或低血糖可觸發震顫及/或增加其嚴重程度。症狀一般隨時間演變，且在發作後可為可見及持續的。
直立性震顫 之特徵為站立後立即在腿及軀幹中發生快速(例如，大於12 Hz)節律性肌肉收縮。大腿及腿感到痛性痙攣，且當要求患者站在一個地點時，患者可能不可控制地顫動。直立性震顫可在患有自發性震顫之患者中發生。
帕金森震顫 係由對腦內控制運動之結構之損傷引起。帕金森震顫常常為帕金森氏病之前兆，且典型地視為手之「滾丸」動作，其亦可能影響下巴、唇、腿及軀幹。帕金森震顫之發作典型地在60歲後開始。運動開始於一肢或身體之一側，且可進展至包括另一側。
生理性震顫 可在正常個體中發生且無臨床意義。其在所有隨意肌群中可見。生理性震顫可由某些藥物、酒精戒斷或醫學狀況(包括甲狀腺活動過度及低血糖症)引起。震顫之頻率典型地為約10 Hz。
心因性 震顫 或癔病性震顫可在休息時或在姿勢或動力學運動期間發生。患有心因性震顫之患者可患有轉換障礙或另一種精神病學疾病。
紅核性震顫 之特徵為粗慢震顫，其可在休息時、做姿勢時及有意之情況下存在。震顫與影響中腦中之紅核之疾患(典型不尋常中風)相關。
帕金森氏病 影響腦中產生多巴胺之神經細胞。症狀包括肌肉僵硬、震顫以及言語及步態變化。帕金森症 之特徵為震顫、運動徐緩、僵硬及姿勢不穩定。帕金森症共享有帕金森氏病中發現之症狀，但其為復合症狀而非進行性神經退化疾病。
肌張力障礙 為以持續或間歇性肌肉收縮，從而引起異常、通常重複之運動或姿勢為特徵之運動障礙。肌張力障礙性運動可為模式化、扭曲的，且可為震顫的。肌張力障礙通常因自主動作引起或惡化，且與溢出性肌肉激活相關。
舞蹈症 為以典型地影響肩、臀及面之抽動性不自主運動為特徵之神經病症。杭丁頓氏病 為導致腦中之神經細胞衰弱之遺傳性疾病。症狀包括不受控之運動、笨拙及平衡問題。杭丁頓氏病可阻礙行走、說話及吞嚥。
共濟失調 係指喪失對身體運動之完全控制，且可影響手指、手、臂、腿、身體、言語及眼睛運動。
肌陣攣及驚恐 為對突然及意外刺激之反應，該刺激可為聽覺、觸覺、視覺或前庭之刺激。
抽搐 為通常突然、短暫、重複但非節律性地發作，典型地模仿正常行為且常常在正常活動之背景之外發生的不自覺運動。抽搐可分為運動抽搐或發聲抽搐，運動抽搐與運動相關，而發聲抽搐與聲音相關。抽搐之特徵可為簡單的或複雜的。舉例而言，簡單運動抽搐僅涉及少數侷限於特定身體部分之肌肉。妥瑞 症候群 為在兒童期發作之以多種運動抽搐及至少一種發聲抽搐為特徵之遺傳性神經精神障礙。
不寧腿症候群 為以當靜止時有壓倒性的運動腿之衝動為特徵之神經感覺運動障礙。
僵人症候群 為以不自主疼痛痙攣及肌肉僵硬為特徵之進行性運動障礙，通常涉及下背及腿。典型地會導致伴有誇張之腰椎過度前凸之僵腿步態。典型地觀察到伴有脊柱旁軸向肌肉之連續運動單位活動之EMG記錄的特徵性異常。變型包括「僵硬肢體症候群」，其產生典型地影響遠端腿及腳之局灶性僵硬。
步態障礙 係指行走方式或風格之異常，其係由神經肌肉、關節炎或其他身體變化引起。步態根據負責異常移行之系統進行分類，且包括偏癱步態、雙癱步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森步態、舞蹈樣步態、共濟失調性步態及感覺步態。 L.   麻醉/鎮靜
麻醉為藥理學誘導且可逆之記憶缺失、止痛、反應性喪失、骨骼肌反射喪失、壓力反應降低或所有此等同時發生之狀態。此等作用可自單獨提供作用之正確組合之單一藥物獲得，或者偶爾用藥物(例如，安眠藥、鎮靜劑、麻痹劑、止痛劑)之組合獲得，以實現極特定之結果組合。麻醉允許患者在不存在其原本會經歷之痛苦及疼痛之情況下進行手術及其他程序。
鎮靜為藉由投與藥理劑減少易怒或激動，一般用以促進醫療程序或診斷程序。
鎮靜及止痛包括範圍自最小鎮靜(抗焦慮)至全身麻醉之意識狀態之連續區間。
最小鎮靜 亦稱為抗焦慮。最小鎮靜為藥物誘導之狀態，在此期間患者正常地對口頭命令作出反應。認知功能及協調可能受損。通氣及心血管功能典型地不受影響。
中度鎮靜 / 止痛 ( 有意識之鎮靜 ) 為藥物誘導之意識抑制，在此期間患者有目的地對口頭命令作出反應，單獨或伴有輕微觸覺刺激。通常不需要介入來維持氣道通暢。自發換氣典型地即足夠。通常維持心血管功能。
深度鎮靜 / 止痛 為藥物誘導之意識抑制，在此期間患者不能容易地喚醒，但在重複或疼痛刺激之後有目的地作出反應(並非自疼痛刺激中反射性退出)。獨立通氣功能可能受損，且患者可能需要輔助以維持患者氣道通暢。自發通氣可能不足夠。通常維持心血管功能。
全身麻醉 為藥物誘導之意識喪失，在此期間患者不能喚醒，甚至不能由疼痛刺激喚醒。維持獨立通氣功能之能力常常受損，且常常需要輔助來維持患者氣道通暢。由於自發換氣之抑制或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可能需要正壓換氣。心血管功能可能受損。
加護病房(ICU)中之鎮靜允許抑制患者對環境之意識且降低其對外部刺激之反應。鎮靜可在危重患者之護理中起作用，且涵蓋在患者之間及在整個疾病過程中之個體之間變化的廣譜症狀控制。危重護理中之重度鎮靜常常與神經肌肉阻斷劑一起用於促進氣管內導管耐受性及呼吸機同步。
在一些實施例中，誘導鎮靜(例如長期鎮靜、連續鎮靜)且在ICU中維持延長之時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可具有長的作用持續時間。ICU中之鎮靜劑可具有短的消除半衰期。
程序性鎮靜及止痛，亦稱作有意識之鎮靜，為在有或無止痛劑之情況下投與鎮靜劑或解離劑以誘導允許個體耐受不愉悅之程序同時維持心肺功能之狀態的技術。 VI.  實例
為更充分地理解本文所述之發明內容，闡述以下實例。提供本申請案中所述之合成及生物實例以說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應以任何方式解釋為限制其範疇。 材料及方法
可使用以下一般方法及程序自容易獲得之起始物質製備本文提供之化合物。應理解，在給出典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另外規定，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化來確定。
另外，如熟習此項技術者所明瞭，可能需要習用保護基以防止某些官能基經歷不期望之反應。特定官能基之適合保護基之選擇以及用於保護及去保護之適合條件為業內所熟知。舉例而言，許多保護基及其引入及移除在T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中引用之參考文獻中描述。
可藉由已知標準程序分離及純化本文提供之化合物。此類程序包括(但不限於)再結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。詳細呈現以下方案以製備本文已列出之代表性氧化固醇。可由熟習有機合成技術者自已知或有市售之起始物質及試劑製備本文提供之化合物。可用於本文提供之鏡像異構物/非鏡像異構物之分離/純化之示例性對掌性管柱包括但不限於ChiralPak PAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
本文報告之 1 H-NMR (例如，對於δ (ppm)介於約0.5至約4 ppm之間的區)應理解為化合物之NMR光譜之示例性解釋(例如，示例性峰積分)。
LC-ELSD/MS ： (移動相：1.5ML/4L含TFA之水(溶劑A)及0.75ML/4L含TFA之乙腈(溶劑B)，在0.9分鐘內使用溶離梯度30%-90% (溶劑B)且以1.2 ml/min之流速於90%下保持0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1*30mm，3um；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS離子化：ESI；偵測器：PDA及ELSD。 縮寫 DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲醯胺；DMP：戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)；DMSO：二甲亞碸；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；MeI：碘甲烷；MeOH：甲醇；t-BuOK：三級丁醇鉀；i-PrMrCl：氯化異丙基鎂；PCC：氯鉻酸吡啶鎓；PE：石油醚；TBAF：氟化四正丁基銨；TBSCl：三級丁基(氯)二甲基矽烷；TBSOTf：三級丁基二甲基矽基三氟甲烷磺酸酯；THF：四氫呋喃；9-BBN二聚體：9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷(二聚體)；Ts：對甲苯磺醯基；實例 1 ： 1-(3-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (1) 之合成
Figure 02_image354
1.1 之合成
向PPh3 MeBr (20.2 g，56.6 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加t-BuOK (6.35 g，56.6 mmol)。將反應混合物於60℃下攪拌0.5小時。將1.0 (5.5 g，18.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液於60℃下添加至反應物中。在將反應混合物於60℃下攪拌12小時後，將混合物傾倒至飽和NH4 Cl (300 mL)中且用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。用飽和鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(含0-15% EtOAc之PE)純化混合物，得到1.1 (4.8 g，88%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.66-4.58 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 7H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.20-0.92 (m, 8H), 0.78 (s, 3H), 0.75-0.65 (m, 2H)。1.2 之合成
在N2 下向1.1 (4.8 g，16.6 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(8.03 g，33.2 mmol)。將反應混合物於60℃下在N2 下攪拌2小時，得到無色溶液。將混合物冷卻至0℃且向混合物中添加EtOH (11.4 mL，199 mmol)及NaOH水溶液(39.8 mL，5M，199 mmol)，繼而於15℃下逐滴添加H2 O2 (19.9 mL，10M，199 mmol)。在將混合物於60℃下攪拌2小時後，冷卻混合物，傾倒至Na2 S2 O3 (200 mL，飽和)中且攪拌30分鐘。用EtOAc (2 x 200 mL)萃取水層。用飽和鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1.2 (5.5 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.78-3.65 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 9H), 1.55-1.22 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.19-0.91 (m, 10H), 0.81-0.67 (m, 2H), 0.65 (s, 3H)。1.3 之合成
向1.2 (1.0 g，3.26 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (1.4 g，6.52 mmol)及矽膠(1.4 g)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時，過濾，用EtOAc (2 x 50 mL)洗滌且濃縮。藉由矽膠層析(含0-20% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到1.3 (740 mg，75%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 9.77 (d, 1H), 2.57-1.94 (m, 4H), 1.84-1.57 (m, 8H), 1.43-1.26 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.14-0.98 (m, 6H), 0.76 (s, 3H), 0.75-0.63 (m, 2H)。1.4 之合成
於0℃下向1.3 (740 mg，2.43 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(17.2 mL，0.7M，12.1 mmol)。在將混合物於25℃下攪拌2小時後，將混合物傾倒至NH4 Cl (100 mL，飽和)中。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取混合物，且用水(2 x 100 mL)、鹽水(200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0-20% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到1.4 (330 mg，41%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.95-5.78 (m, 1H), 5.27-5.00 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 7H), 1.52-1.24 (m, 7H), 1.21-1.19 (m, 3H), 1.13-0.94 (m, 9H), 0.81-0.66 (m, 5H)。1.5 之合成
於40℃下向1.4 (330 mg，0.9923 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (839 mg，1.98 mmol)。在將混合物於40℃下攪拌1小時後，將混合物添加至NaHCO3 (50 mL，飽和)及Na2 S2 O3 (50 mL，飽和)中。用DCM (2 x 50 mL)萃取水相，且用NaHCO3 /Na2 S2 O3 (1:1，2 x 100 mL，飽和)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1.5 (350 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.49-6.37 (m, 1H), 6.25-6.16 (m, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 1.89-1.64 (m, 8H), 1.37-1.24 (m, 5H), 1.45-1.22 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.12-0.95 (m, 7H), 0.79-0.62 (m, 3H), 0.59 (s, 3H)。1 之合成
將1.5 (350 mg，1.05 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(255 mg，3.15 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(195 mg，2.10 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液於70℃下攪拌16小時。將混合物添加至飽和鹽水(50 mL)中且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水層。用飽和鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之PE)及製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；條件：水(0.225%FA)-MeOH；開始B：64；結束B：94；梯度時間(min)：8.5；100% B保持時間(min)：2；流速：(ml/min)：30；注射：8)純化殘餘物，得到1 (84.5 mg，19%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.47 (t, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.95-1.56 (m, 9H), 1.44-1.27 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.16-0.94 (m, 8H), 0.74-0.59 (m, 2H), 0.41 (s, 3H)。LC-ELSD/MS ： 純度99%；C26 H38 N3 O2 之MS ESI計算值[M+H]+ 424.4，實驗值424.4。實例 2 ： 1-(3-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (2) 之合成
Figure 02_image356
2.1 之合成
於25℃下在N2 下向MePPh3 Br (22.2 g，62.4 mmol)於THF (150 mL)中之混合物中添加t-BuOK (7.0 g，48.4 mmol)。將所得混合物於50℃下攪拌30分鐘。在低於50℃下逐份添加化合物2.0 (10.0 g，31.2 mmol)。於50℃下攪拌16小時後，觀察到黃色懸浮液。於25℃下用10% NH4 Cl水溶液(150 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 x 150 mL)萃取水相。分離合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，藉由於回流下用MeOH/H2 O (1:1，400 mL)濕磨進行純化，得到2.1 (11.1 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.65-4.59 (m, 2 H), 3.42-3.35 (m, 3 H), 3.19 (s, 2 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 2.00 (s, 1 H), 1.89-1.65 (m, 6 H), 1.50-1.36 (m, 1 H), 1.34-0.83 (m, 12 H), 0.78 (s, 3 H), 0.75-0.67 (m, 2 H)。2.2 之合成
於25℃下在N2 下向2.1 (11.1 g，34.8 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(16.9 g，69.6 mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌18小時。於25℃下向所得混合物中添加乙醇(24.6 mL，417 mmol)，繼而於0℃下逐滴添加NaOH水溶液(83.4 mL，5.0 M，417 mmol)及H2 O2 (41.7 mL，10 M，417 mmol)。於80℃下攪拌3小時後，冷卻混合物且隨後傾倒至Na2 S2 O3 (300 mL，飽和水溶液)中。用EtOAc (2 x 200 mL)萃取水相。用飽和鹽水(200 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟管柱(含15-25% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到2.2 (8.6 g，73.5%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.18 (s, 2 H), 2.03-1.93 (m, 1 H), 1.86-1.69 (m, 6 H), 1.66-1.62 (m, 2 H), 1.48-1.33 (m, 2 H), 1.29-1.14 (m, 6 H), 1.12-1.04 (m, 4 H), 1.03-0.96 (m, 3 H), 0.77-0.67 (m, 2 H), 0.65 (s, 3 H)。2.3 之合成
於0℃下向2.2 (8.6 g，25.5 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加矽膠(8.23 g)及PCC (8.23 g，38.2 mmol)。於25℃下攪拌1小時後，過濾混合物，用DCM (2 x 100 ml)洗滌且蒸發溶劑。藉由管柱層析(含15-35% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到2.3 (4.1 g，48%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH , 3.38 (s, 3 H), 3.18 (s, 2 H), 2.44-2.05 (m, 2 H), 2.02-1.94 (m, 1 H), 1.87-1.58 (m, 9 H), 1.52-1.36 (m, 2 H), 1.32-0.88 (m, 11 H), 0.82-0.65 (m, 5 H)。2.4 之合成
於0℃下向2.3 (1.0 g，2.98 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(1.95 g，14.9 mmol)。於25℃下攪拌16小時後，由NH4 Cl (10 mL，飽和)淬滅混合物且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含15-40% EtOAc之PE)純化，得到2.4 (460 mg，43%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.95-5.75 (m, 1 H), 5.27-4.99 (m, 2 H), 4.06-3.91 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 2.21-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.61 (m, 8 H), 1.51-1.33 (m, 3 H), 1.29-1.17 (m, 5 H), 1.13-0.92 (m, 7 H), 0.81-0.64 (m, 5 H)。2.5 之合成
於25℃下向2.4 (200 mg，0.55 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (466 mg，1.10 mmol)。於25℃下攪拌1小時後，向混合物中添加NaHCO3 (10 mL，飽和)及Na2 S2 O3 (10 mL，飽和)。用DCM (2 x 10 mL)萃取水相，且用NaHCO3 /Na2 S2 O3 (1:1，2 x 10 mL，飽和)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到2.5 (140 mg，71%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.48-6.36 (m, 1 H)。6.23-6.15 (m, 1 H), 5.72-5.62 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.18 (s, 2 H), 2.85-2.73 (m, 1 H), 2.31-2.17 (m, 1 H), 1.91-1.64 (m, 8 H), 1.45-1.35 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 5 H), 1.13-0.93 (m, 6 H), 0.77-0.65 (m, 2 H), 0.59 (s, 3 H)。2 之合成
將2.5 (140 mg，0.39 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(95.2 mg，1.16 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(72.2 mg，0.7766 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液於70℃下攪拌16小時。將混合物添加至飽和鹽水(10 mL)中且隨後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取水層。用飽和鹽水(2 x 10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質2 (60 mg)。藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5um))；移動相：A：CO2 B：0.1%NH3 H2 O EtOH；梯度：25%至25% B，流速(ml/min)：60)純化粗物質2 (60 mg)，得到2 (10.6 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.52-4.43 (m, 1 H), 4.40- 4.32 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.18 (s, 2 H), 3.11-3.01 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 4 H), 1.66-1.59 (m, 3 H), 1.44-1.33 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 5 H), 1.10-0.91 (m, 6 H), 0.75-0.63 (m, 2 H), 0.41 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C27 H39 N3 O3 之MS ESI計算值[M+H]+ 454.3，實驗值454.3。實例 3 ： 1-(4-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-4- 側氧基丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (3) 之合成
Figure 02_image358
3.1 之合成
於35-40℃下在N2 下向Mg (2.52 g，105 mmol)及I2 (20 mg)於THF (10 mL)中之懸浮液中逐滴添加1-溴-3-苯甲氧基丙烷(12.0 g，52.5 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。將混合物於35℃下攪拌1小時。於10℃下向新鮮製備之格林納試劑(Grignard reagent)中添加3.0 (1.6 g，3.28 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。於25℃下攪拌1小時後，由NH4 Cl (40 mL，飽和)淬滅混合物且用EtOAc (100 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含15-40% EtOAc之PE)純化，得到3.1 (2.3 g，97%)。3.2 之合成
向3.1 (2.3 g，5.05 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(687 mg，10.1 mmol)及TBSCl (1.14 g，7.57 mmol)。於50℃下攪拌8小時後，由水(20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含0-10% EtOAc之PE)純化，得到3.2 (1.3 g，45%)。3.3 之合成
在N2 下向3.2 (500 mg，0.8787 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，濕，10%)。在H2 (20 psi)下於25℃下攪拌20小時後，經由矽藻土墊過濾混合物且用THF (3 x 50 mL)洗滌。濃縮合併之濾液，得到3.3 (400 mg)。3.4 之合成
向3.3 (400 mg，0.83 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(102 mg，1.25 mmol)、TEA (252 mg，2.50 mmol)及TsCl (318 mg，1.67 mmol)。於25℃下攪拌0.5小時後，將混合物傾倒至水(20 mL)中。用EtOAc (2 x 30 mL)萃取水相。用水(2 x 20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到3.4 (600 mg)。3.5 之合成
向3.4 (600 mg，0.9478 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (619 mg，1.89 mmol)及4-氰基-吡唑(175 mg，1.89 mmol)。於80℃下攪拌16小時後，用EtOAc (2 x 30 mL)稀釋混合物且用水(30 mL)、LiCl (5%，30 mL水溶液)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由急驟管柱(含5-30% EtOAc之PE)純化，得到3.5 (400 mg，76%)。3.6 之合成
向3.5 (400 mg，0.7221 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (7.22 mL，1 M，於THF中，7.22 mmol，國產)。於25℃下攪拌48小時後，在真空下濃縮混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(2 x 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到粗物質3.6 (360 mg)。3 之合成
於25℃下向3.6 (360 mg，0.82 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加DMP (691 mg，1.63 mmol)。於20℃下攪拌3小時後，向混合物中添加NaHCO3 (10 mL，飽和)及Na2 S2 O3 (10 mL，飽和)。用DCM (2 x 30 mL)萃取水相且用NaHCO3 /Na2 S2 O3 (1:1，2 x 40 mL，飽和)、鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(含15-35% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到3 (118.7 mg，33%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.82-7.75 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 3H), 1.89-1.59 (m, 8H), 1.49-1.31 (m, 8H), 1.27 (s, 4H), 1.25-0.97 (m, 6H), 0.58 (s, 3H)LC-ELSD/MS 純度＞99%，C27 H38 N3 O之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 420.2，實驗值420.2。實例 4 ： 1-(5-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-5- 側氧基戊基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (4) 之合成
Figure 02_image360
4.1 之合成
向4.0 (5 g，19.4 mmol)於二甲苯(20 mL)中之溶液中添加PPh3 (5.58 g，21.3 mmol)。於120℃下攪拌40小時後，分離出澄清二甲苯層且棄去。將殘餘物在DCM (20 mL)中濕磨且過濾。濃縮濾液且藉由急驟層析(含0-4% MeOH之DCM)純化，得到4.1 (7 g，70%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.90-7.60 (m, 18H), 7.35-7.25 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H)。4.3 之合成
在N2 下向4.1 (7 g，13.4 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.49 g，13.3 mmol)且將混合物於50℃下攪拌1小時。向其中添加4.2 (3.0 g，10.3 mmol)且將反應混合物於50℃下再攪拌16小時。用NH4 Cl (20 mL，飽和)淬滅混合物且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮且藉由急驟管柱(含0-10% EtOAc之PE)純化，得到4.3 (300 mg，6%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-4.30 (m, 5H), 5.00 (t, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 5H), 1.50-1.00 (m, 20H), 0.85 (s, 3H)。4.4 之合成
在N2 下向4.3 (300 mg，0.66 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (0.66 mL，10 M，6.65 mmol)且將反應物於25℃下攪拌16小時。向混合物中添加EtOH (1.52 g，33.2 mmol)、NaOH (6.6 mL，5M，33 mmol)及H2 O2 (0.66 mL，10 M，6.6 mmol)，且將混合物於20℃下再攪拌1小時。由Na2 SO3 (10%，10 mL)淬滅混合物且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮且藉由急驟管柱(含20-40% EtOAc之PE)純化，得到4.4 (300 mg，96%)。4.5 之合成
向4.4 (300 mg，0.64 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加矽膠(1.2 g)及PCC (275 mg，1.28 mmol)且將混合物於25℃下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由急驟管柱(含10-20% EtOAc之PE)純化，得到4.5 (190 mg，64%)。4.6 之合成
在N2 下向4.5 (190 mg，0.41 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 /C (乾燥，10%，0.5 g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 吹掃三次。將混合物在H2 (30 psi)下於30℃下攪拌20小時，產生黑色懸浮液。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用THF (3 x 10 mL)洗滌。濃縮濾液且藉由急驟管柱(含25-75% EtOAc之PE)純化，得到4.6 (100 mg，65%)。4.7 之合成
向4.6 (70 mg，0.1858 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(45.7 mg，0.5574 mmol)、TEA (112 mg，1.11 mmol)及TsCl (141 mg，0.7432 mmol)。於25℃下攪拌3小時後，將混合物傾倒至飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)中。用EtOAc (2 x 30 mL)萃取水相。用水(2 x 20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到4.7 (150 mg)。4 之合成
向4.7 (150 mg，0.2826 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (184 mg，0.5652 mmol)、4-氰基-吡唑(52.6 mg，0.5652 mmol)，且將混合物於80℃下攪拌16小時。用EtOAc (2 x 30 mL)稀釋混合物且用水(30 mL)、LiCl (5%，30 mL水溶液)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且藉由急驟管柱(含5-40% EtOAc之PE)純化，得到粗物質4 (50 mg)。藉由SFC (DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250mm*30mm，5um))；移動相：A：CO2 B：0.1%NH3 H2 O EtOH；梯度：35%至35% B，流速(ml/min)：60)純化50 mg粗物質4 ，得到4 (32.8 mg，65.7%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 11H), 1.51-1.32 (m, 9H), 1.27 (s, 4H), 1.23-0.99 (m, 6H), 0.58 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度＞99%，C29 H41 N3 O2 之MS ESI計算值[M+H]+ 452.3，實驗值452.3。實例 5 及 6 ： 1-(3-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (5) 及 (3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-17-(2- 羥基丙基 )-3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -3- 醇 (6) 之合成
Figure 02_image362
5.1 之合成
於0℃下向NaH (2.75 g，60%，於礦物油中，68.8 mmol)於THF (60 mL)中之懸浮液中逐滴添加(EtO)2 P(O)CH2 COOEt (15.4 g，68.8 mmol)且隨後將混合物於20℃下攪拌10分鐘。於20℃下逐滴添加5.0 (10 g，34.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。於70℃下回流16小時後，將混合物傾倒至NH4 Cl (200 mL，10%水溶液)中且用EtOAc (200 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含0-20% EtOAc之PE)純化，得到5.1 (12.0 g，97%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.52 (t, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 18H), 1.20-1.05 (m, 4H), 0.82 (s, 3H)。5.2 之合成
在N2 下向5.1 (12 g，33.2 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 g，乾燥，10%)。在H2 (40 psi)下於40℃下攪拌24小時後，經由矽藻土墊過濾混合物且用THF (3 x 50 mL)洗滌。濃縮合併之濾液，得到5.2 (11.7 g，98%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.11 (q, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.00-1.75 (m, 6H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.50-1.35 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 10H), 1.20-0.95 (m, 6H), 0.59 (s, 3H)。5.3 之合成
於0℃下在N2 下向LiAlH4 (6.0 g，158 mmol)於THF (120 mL)中之懸浮液中添加5.2 (11.1 g，30.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。於0℃下攪拌10分鐘後，逐滴添加水/THF (6 mL/200 mL)，繼而添加NaOH (6 mL，10%水溶液)及水(18 mL)。過濾混合物，且用THF (3 x 100 mL)洗滌沈淀物。濃縮合併之濾液且在DCM (50 mL)中濕磨，得到5.3 (9 g，92%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.55 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 9H), 1.50-1.15 (m, 16H) 1.15-0.90 (m, 6H), 0.59 (s, 3H)。5.4 之合成
向5.3 (3 g，9.3 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加DMP (7.92 g，18.7 mmol)。於30℃下攪拌1小時後，將混合物用NaHCO3 (160 mL，飽和水溶液)及Na2 S2 O3 (80 mL，飽和水溶液)之混合溶液洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含10-30% EtOAc之PE)純化，得到5.4 (2.2 g，74%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 9.76 (t, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.50-1.20 (m, 13H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.60 (s, 3H)。5.5 之合成
於0℃下向5.4 (4 g，12.5mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeMgBr (20.8 mL，7.19 mmol，3M)。於20℃下攪拌1小時後，產生黑色懸浮液。將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取水層。用飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到5.5 (4 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.82-3.72 (m, 1H), 1.94-1.59 (m, 12H), 1.54-1.31 (m, 8H), 1.25-0.97 (m, 14H), 0.64-0.50 (m, 3H)。6 之合成
於20℃下向5.5 (4 g，11.9 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加矽膠(8 g)及PCC (5.11 g，23.8 mmol)。於20℃下攪拌1小時後，產生黃色懸浮液。過濾混合物，且用DCM (3 x 20 mL)洗滌濾餅。濃縮母液，且藉由急驟管柱(含0-40% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到6 (2.3 g，58%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.53-2.44 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 3H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.69-1.57 (m, 7H), 1.48-1.38 (m, 5H), 1.34-1.25 (m, 6H), 1.19-0.97 (m, 7H), 0.58 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C22 H35 O之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 315.2，實驗值315.2。5.6 之合成
於0℃下向6 (200 mg，0.6014 mmol)及HBr (5.99 mg，0.03007 mmol，40%)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Br2 (105 mg，0.6615mmol)。於25℃下攪拌2小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (20 mL)中。用EtOAc (3 x 20 mL)萃取水層且用飽和鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到5.6 (247 mg)。5 之合成
向5.6 (240 mg，0.5833 mmol)於丙酮(5 ml)中之溶液中添加K2 CO3 (160 mg，1.16 mmol)及1H-吡唑-4-碳(81.4 mg，0.8749 mmol)。於25℃下攪拌2小時後，將反應混合物傾倒至水中且隨後用EtOAc (2 x 20 ml)萃取。經無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾且濃縮，以提供粗產物，藉由急驟管柱(含0-40% EtOAc之PE)對其進行純化，得到產物5 (200 mg)。藉由製備型HPLC (管柱：YMC Triart C18 150* 25mm* 5um；條件：水(10mM NH4 HCO3 )-ACN；開始B：70；結束B：100)；梯度時間(min)：9.5；100% B保持時間(min)：2)純化粗產物，得到產物5 (100 mg，50%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90-7.76 (m, 2H), 5.09-4.91 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.39-2.18 (m, 1H), 2.03-1.75 (m, 5H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.42-1.37 (m, 4H), 1.33-0.93 (m, 13H), 0.59 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度≥99%，C26 H36 N3 O之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 406.3，實驗值406.3。實例 7 ： 1-(4-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 甲基 -3- 側氧基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (7) 之合成
Figure 02_image364
7 之合成
於25℃下向5 (200 mg，0.47 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加KOH (52.8 mg，0.94 mmol)及MeI (134 mg，0.94 mmol)。於25℃下攪拌2小時後，用水(50 mL)處理反應混合物且用EtOAc (3 x 30 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟管柱(含0-40% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到7 (100 mg)。藉由HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um；條件：水(0.05%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN；開始B：60；結束B：90)純化100 mg不純物7 ，得到7 (18.5 mg，19%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.98 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.13-2.21 (m, 1 H) 1.77-1.93 (m, 5 H) 1.75 (d, 6 H) 1.59-1.65 (m, 3 H) 1.27-1.50 (m, 10 H) 1.25 (s, 3 H) 0.91-1.17 (m, 8 H) 0.43 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS ： 純度99%，分析型SFC：100% de；C28 H41 N3 O2 之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 434.3，實驗值434.3。實例 8 及 9 ： 1-((R)-4-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-3- 側氧基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (8) 及 1-((S)-4-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-3- 側氧基丁 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (9) 之合成
Figure 02_image366
8 及 9 之合成
於25℃下向5 (400 mg，0.94 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KOH (63.2 mg，1.13 mmol)及MeI (200 mg，1.41 mmol)。於25℃下攪拌2小時後，用水(20 mL)處理反應混合物且用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟管柱(含0-60% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到混合物8 及9 (120 mg)。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10 um；條件：0.1%NH3 H2 O IPA)；開始B：45；結束B：45)純化混合產物(120 mg)，得到8 (50 mg，12%)及9 (40 mg，9.6%)。
8 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99-7.79 (m, 2H), 5.19-5.02 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 8H), 1.65-1.57 (m, 6H), 1.54-1.26 (m, 10H), 1.14-0.94 (m, 7H), 0.53 (s, 3H)LC-ELSD/MS ： 純度≥99%，C27 H38 N3 O之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 454.3，實驗值454.3。
9 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99-7.77 (m, 2H), 5.18-5.03 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.24-2.13(m, 1H), 1.93-1.58 (m, 12H), 1.50-1.23 (m, 12H), 1.15-0.94 (m, 7H), 0.52 (s, 3H)。實例 10 及 11 ： 1-((S)-3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (10) 及 1-((R)-3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基丁基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (11) 之合成
Figure 02_image368
10.1 之合成
於25℃下在N2 下向PPh3 EtBr (15.6 g，42.3 mmol)於THF (65 mL)中之混合物中添加t-BuOK (4.74 g，42.3 mmol)。將所得混合物於40℃下攪拌1小時。在低於50℃下逐份添加含10.0 (4.5 g，14.1 mmol)之THF (5 mL)。於40℃下攪拌12小時後，於25℃下將反應混合物傾倒至水(100 mL)中。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取水相，用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮且藉由矽膠層析(含0-10% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到10.1 (4.0 g，86%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.47-5.21 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 5H), 1.71-1.61 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 6H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 4H), 1.22-0.98 (m, 6H), 0.71-0.50 (m, 3H)。10.2 之合成
向10.1 (4.0 g，12.1 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加BH3 . Me2 S (3.63 mL，36.3 mmol，10 M)且將反應混合物於15℃下攪拌20小時。於15℃下向所得混合物中添加乙醇(6.27 mL，108 mmol)，繼而於0℃下添加NaOH水溶液(21.6 mL，5.0 M，108 mmol)。於0℃下逐滴添加過氧化氫(10.8 mL，10 M，108 mmol)且將反應混合物於70℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至15℃且添加Na2 S2 O3 (100 mL，飽和水溶液)。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取水相且用飽和鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，得到10.2 (2.8 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.13-4.05 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 7H), 1.48-1.34 (m, 9H), 1.25 (s, 6H), 1.06-1.00 (m, 8H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 3H)。10.3 之合成
於25℃下向10.2 (4.6 g，13.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(11.1 g，26.2 mmol)。於25℃下攪拌5分鐘後，用飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅混合物，分離DCM相且用飽和NaHCO3 /Na2 S2 O3 水溶液(1:1，2 x 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱(含0-30% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到10.3 (2.7 g，60%)。10.4 之合成
於25℃下向10.3 (2.7 g，7.79 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中逐滴添加HBr (310 mg，1.55 mmol，40%)及Br2 (1.36 g，8.56 mmol)且將反應混合物攪拌4小時。於25℃下向混合物中添加NaHCO3 (50 ml，飽和水溶液)且用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水相。用飽和鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到10.4 (3.2 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.07 (d, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.74-1.54 (m, 6H), 1.49-1.30 (m, 8H), 1.26-1.24 (m, 4H), 1.17 (d, 2H), 1.13-1.08 (m, 3H), 1.08-0.84 (m, 4H), 0.72-0.64 (m, 3H)。10.5 之合成
向10.4 (3.2 g，7.52 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(769 mg，8.27 mmol)及K2 CO3 (3.10 mg，22.5 mmol)。於25℃下攪拌4小時後，觀察到淺黃色溶液。用水(50 mL)稀釋混合物，用EtOAc (2 x 20 mL)萃取且用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱(含0-30% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到10.5 (2.4 g，72.9%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.87-7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.15-4.92 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 1H), 1.95-1.76 (m, 5H), 1.72-1.57 (m, 6H), 1.51-1.31 (m, 8H), 1.26-1.25 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.11-0.90 (m, 5H), 0.71-0.65 (m, 3H)。10 及 11 之合成
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm， 5um))；移動相：A：CO2 B：0.1%NH3 H2 O EtOH；梯度：30%至30% B，流速(ml/min)：50)純化10.5 (2.4 g，5.48 mmol)，得到10 (1.05 g，43.9%)及11 (1.08 g，45.1%)。
10 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.87-1.61 (m, 9H), 1.56-1.35 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.16-1.03 (m, 6H), 0.70 (s, 3H)。LC-ELSD/MS ： 純度＞99%；C27 H39 N3 O2 之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 420.3，實驗值420.3。
11 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.17-5.02 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.71-1.44 (m, 11H), 1.41-1.29 (m, 7H), 1.15 (d, 3H), 1.10-0.94 (m, 5H), 0.68 (s, 3H)。LC-ELSD/MS ： 純度＞99%；C27 H39 N3 O2 之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 420.3，實驗值420.3。實例 12 ： 4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙醯基 ) 苯甲腈 (12) 之合成
Figure 02_image370
12.1 之合成
於0℃下向5.2 (10 g，27.5 mmol)及2,6-二甲基吡啶(7.35 g，68.7 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中添加TBSOTf (14.5 g，55.0 mmol)。於40℃下攪拌16小時後，用DCM (50 ml)稀釋混合物且用水(100 ml)洗滌。分離有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱(含0-20% EtOAc之PE)純化粗產物，得到產物12.1 (8 g，61%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.15-4.10 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.22-2.00 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 9H), 1.48-1.25 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 12H), 1.16-0.98 (m, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.59 (s, 3H), 0.07 (m, 6H)。12.2 之合成
於0℃下在N2 下向12.1 (7.0 g，14.6 mmol)及MeNHOMe.HCl (2.13 g，21.9 mmol)於THF (70 mL)中之懸浮液中添加i-PrMgCl (2 M，於THF中，29.2 mL，58.4 mmol)。於20℃下攪拌10分鐘後，添加NH4 Cl (10%水溶液，70 mL)。用DCM (2 x 50 mL)萃取水層且用飽和鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到12.2 (7.7 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.68 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 2.44-2.54 (m, 1 H), 2.16-2.27 (m, 1 H), 1.56-1.98 (m, 11 H), 1.29-1.44 (m, 6 H), 1.22 (s, 3 H), 0.95-1.18 (m, 7 H), 0.86 (s, 9 H) 0.62 (s, 3 H), 0.07 (s, 6 H)。12.3 之合成
於0℃下在N2 下向i-PrMgCl.LiCl (3.03 ml，3.94 mmol，1.3 M)中添加含4-溴苯甲腈(919 mg，5.05 mmol)之THF (5 mL)。於20℃下攪拌2小時後，觀察到黃色溶液。逐滴添加12.2 (500 mg，1.01 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物於-75℃下攪拌1小時且隨後於20℃下攪拌1小時。將混合物添加至飽和NH4 Cl (30 mL)中且用EtOAc (3 x 20 mL)萃取水層。用飽和鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱(含0-15% EtOAc之PE)純化殘餘物且接著於20℃下自MeOH/H2 O (8 ml/2 ml)濕磨，得到12.3 (400 mg，74%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (d, 2 H) 7.76 (d, 2H) 3.08 (dd, 3.20 Hz, 1 H) 2.74 (dd, 9.20 Hz, 1 H) 1.58-1.99 (m, 9 H) 1.23-1.47 (m, 9 H) 1.22 (s, 3 H) 0.99-1.17 (m, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 0.68 (s, 3 H) 0.07 (s, 6 H)12 之合成
於25℃下向12.3 (50 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加HCl (0.5 ml，3 M，1.50 mmol)且將反應混合物於50℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃，用水(30 mL)處理且隨後用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。用飽和鹽水(2 x 50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱(含0-40% EtOAc之PE)純化，得到12 (17.9 mg，46%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95-8.14 (m, 2 H) 7.69-7.85 (m, 2 H) 3.06 (dd, 3.60 Hz, 1 H) 2.75 (dd, 9.60 Hz, 1 H) 1.60-2.01 (m, 9 H) 1.27-1.51 (m, 9 H) 1.26 (s, 3 H) 0.98-1.24 (m, 7 H) 0.68 (s, 3 H)。LC-ELSD/MS 30-90AB_2min_E，純度99%，C28 H37 NO2 之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 402.3，實驗值402.3。實例 13 ： 1-(3-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊二烯并 [a] 菲 -17- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (13) 之合成
Figure 02_image372
13.1 之合成
於0℃下向NaOH溶液(28.6 mL，71.6 mmol，2.5 M)中緩慢添加液態溴(2.89 g，18.1 mmol)。於25℃下攪拌30分鐘後，觀察到黃色溶液。將混合物緩慢添加至13.0 (2.0 g，5.51 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中，且於25℃下再攪拌16小時。在此時間後，由Na2 SO3 水溶液(15 mL)淬滅剩餘氧化試劑。向溶液中添加HCl水溶液且將溶液之pH值調整至6，得到沈淀物。過濾沈淀物，用水(3 x 20 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到13.1 (1.6 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δH 11.80 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.27-3.17 (m, 5H), 2.27 (t, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.81-1.43 (m, 7H), 1.41-1.20 (m, 6H), 1.17-0.93 (m, 7H), 0.89-0.76 (m, 3H), 0.60 (s, 3H)。13.2 之合成
於25℃下向13.1 (500 mg，1.37 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.04 g，2.74 mmol)及Et3 N (693 mg，6.85 mmol)。於25℃下攪拌0.5小時後，添加甲氧基(甲基)-胺.HCl (398 mg，4.11 mmol)，且將反應物於25℃下再攪拌5小時。用水(50 mL)稀釋混合物且用DCM (3 x 100 mL)萃取。濃縮合併之有機層，且藉由急驟管柱(含0-30% EtOAc之PE)純化所得殘餘物，得到13.2 (400 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.64 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.95-1.47 (m, 7H), 1.43-1.05 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)。13.3 之合成
向13.2 (400 mg，0.981 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加溴(乙烯基)鎂(9.80 mL，9.80 mmol，1M)。於25℃下攪拌2小時後，產生黃色懸浮液。將NH4 Cl水溶液(5 mL)逐滴添加至反應混合物中且用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱(含0-20% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到13.3 (300 mg)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.45-6.38 (m, 1H), 6.21-6.16 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 5H), 2.79 (t, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.96-1.59 (m, 7H), 1.53-1.14 (m, 13H), 1.02-0.93 (m, 4H), 0.56 (s, 3H)。13 之合成
將13.3 (300 mg，0.8 mmol)、1-甲基-1H-咪唑(196 mg，2.40 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(147 mg，1.59 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液於70℃下攪拌16小時，產生黃色懸浮液。將混合物添加至飽和水(50 mL)中且用EtOAc (2 x 100 mL)萃取水層。用飽和鹽水(2 x 100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(含0-50% EtOAc之PE)純化殘餘物，得到13 (140.5 mg，70%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 5H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 7H), 1.52-1.11 (m, 13H), 1.01-0.91 (m, 4H), 0.37 (s, 3H)。LC-ELSD/MS 純度99%，C28 H42 N3 O3 之MS ESI計算值[M +H]+ 468.3，實驗值468.3。實例 14 ： TBPS 結合之類固醇抑制
已描述在5 mM GABA存在下使用大鼠腦皮質膜之[35S]-三級丁基雙環硫代磷酸酯(TBPS)結合檢定(Gee等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353；Hawkinson等人, Mol.Pharmacol. 1994,46 , 977-985；Lewin, A.H等人,Mol. Pharmacol. 1989, 35 ,189-194 )。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat) (200-250 g)斷頭後，快速移除皮質。使用玻璃/鐵氟龍(teflon)勻漿器將皮質在10體積冰冷0.32 M蔗糖中勻化，且於4℃下以1500 xg 離心10分鐘。將所得上清液於4℃下以10,000 xg 離心20分鐘，以獲得P2團粒。將P2團粒再懸浮於200 mM NaCl/50 mM Na-K磷酸鹽pH 7.4緩衝液中，且於4℃下以10,000 xg 離心10分鐘。重複此洗滌程序兩次，且將團粒再懸浮於10體積緩衝液中。在5 mM GABA存在下，將膜懸浮液之等分試樣(100 mL)與3 nM [35 S]-TBPS及溶解於二甲亞碸(DMSO) (最終0.5%)中之測試藥物之5 mL等分試樣一起培育。用緩衝液使培育達到1.0 mL之最終體積。在2 mM未標記之TBPS存在下確定非特異性結合，且在15%至25%之範圍內。在室溫下培育90分鐘後，使用細胞收穫器(Brandel)藉由經玻璃纖維過濾器(Schleicher及Schuell編號32)過濾來終止檢定，且用冰冷緩衝液沖洗三次。藉由液體閃爍光譜測定法量測過濾器結合之放射性。使用Prism (GraphPad)將針對各濃度平均化之各藥物之總體數據進行非線性曲線擬合。若藉由F檢驗之平方和顯著較低，則將數據擬合至部分抑制模型而非完全抑制模型。類似地，若藉由F檢驗之平方和顯著較低，則將數據擬合至雙組分抑制模型而非單組分抑制模型。對於個別實驗，使用與用於總體數據之模型相同之模型來確定產生特異性結合之50%抑制之測試化合物之濃度(IC50 )及最大抑制程度(Imax )，且接著計算個別實驗之平均值± SEM。苦毒素(Picrotoxin)用作此等研究之陽性對照，此係因為已證明其強烈抑制TBPS結合。
篩選或可篩選各種化合物以確定其作為活體外[35 S]-TBPS結合之調節劑之潛力。此等檢定係根據或可根據上述來實施
在下表 2 中，A指示TBPS IC50 ＜ 0.1 μM，B指示TBPS IC50 (μM)為0.1 μM至＜ 1.0 μM，C指示TBPS IC50 (μM) ≥ 1.0 μM。表 2.
實例 IC50
1 A
2 A
3 A
4 A
5 B
6 B
7 B
8 B
9 B
10 A
11 B
12 A
13 A
等效形式及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或自上下文另外顯而易見，否則諸如「一個」、「一種」及「該」等冠詞可意指一個/種或多於一個/種。除非相反地指示或自上下文另外顯而易見，否則若一個、多於一個或所有組成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關，則認為在一或多個組成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述滿足條件。本發明包括恰好一個組成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。本發明包括多於一個或所有組成員存在於、用於給定產物或製程中或以其他方式與給定產物或製程相關之實施例。
此外，本發明涵蓋將來自一或多個所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性術語引入另一個請求項中之所有變化、組合及排列。舉例而言，可修改任何從屬於另一個請求項之請求項，以包括在從屬於同一獨立請求項之任何其他請求項中發現之一或多個限制。在要素以清單形式，例如以馬庫什組(Markush group)格式提供之情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何一或多個要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱作包含特定要素及/或特徵之情況下，本發明或本發明之態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成，或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡化之目的，本文中未特定地明文闡述彼等實施例。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放式的，且允許包括額外要素或步驟。在給出範圍之情況下，包括端點。此外，除非另外指示或自上下文及一般熟習此項技術者之理解另外顯而易見，否則以範圍表示之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則精確至範圍下限單位之十分之一。
本申請案涉及各種授權專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物，所有該等皆以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間有矛盾，則以本說明書為準。此外，處於先前技術內之本發明之任何特定實施例可明確地自任何一或多個請求項中排除。由於此類實施例視為一般熟習此項技術者所知，故即使本文中未明確地闡述排除，亦可排除此類實施例。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何請求項中排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者將認識到或能夠使用不超過常規之實驗確定本文所述之特定實施例之許多等效形式。本文所述之本發明實施例之範疇不意欲限於上述描述，而是如所附申請專利範圍中所闡述。一般熟習此項技術者將理解，在不背離如以下申請專利範圍中所定義之本發明之精神或範疇之情況下，可對此描述進行各種改變及修改。
Figure 110109815-A0101-11-0002-3

Claims (201)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image004
    (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1、2、3或4； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，A為C； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵； R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；且 前提條件為： 當m為0時，R15a 或R15b 不為H。
  2. 一種式II化合物，
    Figure 03_image001
    (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，A為C； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基， 前提條件為： 當m為0且Z為-CH2 -時，R15a 或R15b 不為H。
  3. 一種式III化合物，
    Figure 03_image009
    (III)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
    Figure 03_image379
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    及
    Figure 03_image019
    ； A為CR17 或N，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，A為C； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基； 前提條件為： 當m為0時； Z為-CH2 -； W為
    Figure 03_image387
    ； n1 為0；且 R15a 或R15b 不為H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為N。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為CR17 ，其中R17 係選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為CH。
  7. 一種式IV-A或IV-B化合物，
    Figure 03_image024
    (IV-A)或
    Figure 03_image026
    (IV-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； m1 為0、1或2； n為1或2； n1 為0、1、2、3、4或5； p為0、1、2、3或4； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； Z各自獨立地選自-CR23 R24 -、-NR23 -或-O-； W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
    Figure 03_image391
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    及
    Figure 03_image019
    ； Y為-C(R23 )2 -或-O-； RD 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 S(O)(NR23 )R24 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R3 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R5 、R6a 、R6b 、R11a 、R11b 、R15a 、R15b 、R16a 、R16b 、R18 、R19 、R20a 或R20b 中之任兩個相鄰基團或非相鄰基團可形成環烷基、雜烷基、芳基及雜芳基，其中該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ； 或R15a 及R15b 或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團； 或R15a 或R15b 中之一者及R16a 或R16b 中之一者不存在以形成雙鍵；且 R22 、R23 、R24 、R25 及R26 各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基，其中該烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自以下之取代基取代：氘原子、經取代或未經取代之烷基、鹵素、羥基、經取代或未經取代之胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基。
  8. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中Z為-(CH2 )-。
  9. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中Z為-NH-。
  10. 如請求項2至7中任一項之化合物，其中Z為-O-。
  11. 如請求項3至10中任一項之化合物，其中W各自獨立地選自-S(CH2 )n1 -、
    Figure 03_image398
    Figure 03_image400
    及
    Figure 03_image402
    。
  12. 如請求項3至10中任一項之化合物，其中W為
    Figure 03_image404
    或
    Figure 03_image406
    。
  13. 如請求項7之化合物，其中該化合物為式IV-C或式IV-D化合物：
    Figure 03_image068
    (IV-C)或
    Figure 03_image070
    (IV-D)。
  14. 如請求項7之化合物，其中該化合物為式IV-E化合物：
    Figure 03_image072
    (IV-E)。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-A化合物：
    Figure 03_image074
    (I-A)。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-B化合物：
    Figure 03_image076
    (I-B)。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-C化合物：
    Figure 03_image078
    (I-C)。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-D化合物：
    Figure 03_image080
    (I-D)。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-E化合物：
    Figure 03_image082
    (I-E)， 其中 Ra 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 S(O)N(R23 )2 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ；且 x為0、1、2、3、4或5之整數。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-F化合物：
    Figure 03_image084
    (I-F)， 其中 Ra 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、氘原子、烷基、氘化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 R23 、-(CH2 )n1 OR23 、-(CH2 )n1 SR23 、-(CH2 )n1C(O)R 23 、-(CH2 )n1C(O)OR 23 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R23 、-(CH2 )n1 S(O)N(R23 )2 、-(CH2 )n1 NR23 R24 、-(CH2 )n1C(O)NR 23 R24 、-(CH2 )n1 NR23 C(O)R24 或-(CH2 )n1 NR23 S(O)m1 R24 ，其中該烷基、該鹵烷基、該環烷基、該雜環基、該芳基及該雜芳基視情況進一步經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：氘原子、烷基、鹵素、胺基、巰基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-(CH2 )n1 R25 、-(CH2 )n1 OR25 、-(CH2 )n1 SR25 、-(CH2 )n1C(O)R 25 、-(CH2 )n1C(O)OR 25 、-(CH2 )n1 S(O)m1 R25 、-(CH2 )n1 NR25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NR 25 R26 、-(CH2 )n1C(O)NHR 25 、-(CH2 )n1 NR25 C(O)R26 及-(CH2 )n1 NR25 S(O)m1 R26 ；且 x為0、1、2、3、4或5之整數。
  21. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-G化合物：
    Figure 03_image086
    (I-G)。
  22. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式I-H化合物：
    Figure 03_image088
    (I-H)。
  23. 一種式V化合物，
    Figure 03_image033
    (V)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2或3； n為1或2； q獨立地為0、1、2或3； r獨立地為0、1或2； s獨立地為0、1或2； t獨立地為0、1、2或3； u獨立地為1或2； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至硫原子時為硫保護基或當連接至氮原子時為氮保護基；且RA2 在每種情況下獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R5 為氫或甲基，或當
    Figure 03_image006
    為雙鍵時，R5 、及R6a 或R6b 中之一者不存在； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團；且 R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R11a 、R11b 、R16a 或R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1C(=O)RD1 ，其中RD1 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧原子時為氧保護基、當連接至氮原子時為氮保護基，或兩個RD1 基團接合以形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、或R4a 及R4b 、或R11a 及R11b 、或R16a 及R16b 中之任一者接合以形成側氧基(=O)基團； 前提條件為： q、s、r、u及t不同時為1。
  24. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 獨立地為-H、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  25. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 各自獨立地為-H、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  26. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 兩者均為氫。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為氫、經取代或未經取代之烷基。
  28. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之烷基。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
  30. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為甲基。
  31. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 OCH3 或-CH2 OCH2 CH3 。
  32. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  33. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 O RA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 或-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  34. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  35. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  36. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  37. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  38. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 兩者均為氫。
  39. 如請求項1至12及23中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  40. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 為氫。
  41. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 為甲基。
  42. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在順式位置為氫。
  43. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在反式位置為氫。
  44. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在順式位置為甲基。
  45. 如請求項1至13及23中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在反式位置為甲基。
  46. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
  47. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 兩者均為氫。
  48. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 兩者均為烷基。
  49. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  50. 如請求項1至12及14至15中任一項之化合物，其中R15a 及R15b 兩者均為氫。
  51. 如請求項1至12及14至15中任一項之化合物，其中R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  52. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R16a 及R16b 兩者均為氫。
  53. 如請求項1至13、15及23中任一項之化合物，其中R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  54. 如請求項1至7及23中任一項之化合物，其中R18 為未經取代之烷基。
  55. 如請求項1至7及23中任一項之化合物，其中R18 為未經取代之C1-6 烷基。
  56. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R19 為氫或經取代或未經取代之烷基。
  57. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R19 為氫或經取代之C1-6 烷基。
  58. 如請求項1至16及19中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 獨立地為氫或經取代之烷基。
  59. 如請求項1至16及19中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
  60. 如請求項1至16、19及23中任一項之化合物，其中m為0、1、2或3。
  61. 如請求項1至16、19及23中任一項之化合物，其中m為0、1或2。
  62. 如請求項1至16、19及23中任一項之化合物，其中n為2。
  63. 如請求項1至16、19及23中任一項之化合物，其中n為1。
  64. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中q為0、1或2。
  65. 如請求項1至63中任一項之化合物，其中q為1或2。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中r為1或2。
  67. 如請求項1至65中任一項之化合物，其中r為0。
  68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中s為1或2。
  69. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中s為0。
  70. 如請求項1至69中任一項之化合物，其中t為1或2。
  71. 如請求項1至70中任一項之化合物，其中u為1。
  72. 如請求項1至70中任一項之化合物，其中u為2。
  73. 如請求項1至16及19至23中任一項之化合物，其中X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
  74. 如請求項1至16及19至23中任一項之化合物，其中X為氫或經取代或未經取代之雜芳基。
  75. 如請求項1至16及19至23中任一項之化合物，其中X為經取代或未經取代之N-連接之雜芳基。
  76. 如請求項1至16及19至23中任一項之化合物，其中X為：
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    或
    Figure 03_image297
    其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基或經取代或未經取代之3至4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3-6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基或當連接至氮時為氮保護基；或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環； e為0、1、2、3、4或5。
  77. 如請求項1至16及19至23中任一項之化合物，其中X為：
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image279
    或
    Figure 03_image300
    其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之3-4員碳環基、經取代或未經取代之3-4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基，或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且 e為0、1、2或3。
  78. 一種式VI化合物，
    Figure 03_image036
    (VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； 且R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  79. 如請求項78之化合物，其中m為0且n為2。
  80. 如請求項78之化合物，其中m為0且n為3。
  81. 如請求項78之化合物，其中m為0且n為4。
  82. 如請求項78之化合物，其中m為1且n為0。
  83. 如請求項78之化合物，其中m為1且n為1。
  84. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-A化合物：
    Figure 03_image036
    (VI-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代之甲基或經取代或未經取代之C2 -C6 烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  85. 如請求項84之化合物，其中m為0且n為2。
  86. 如請求項84之化合物，其中R3 為經取代之甲基或經取代或未經取代之C2 -C6 烷基。
  87. 如請求項84之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之C2 -C6 烷基。
  88. 如請求項84之化合物，其中R3 為經取代之甲基。
  89. 如請求項84之化合物，其中R3 為氫。
  90. 如請求項84之化合物，其中R3 為-CH2 OCH3 。
  91. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-B化合物：
    Figure 03_image317
    (VI-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  92. 如請求項91之化合物，其中R19 為氫且R5 為氫。
  93. 如請求項91之化合物，其中R19 為氫。
  94. 如請求項91之化合物，其中R5 為氫。
  95. 如請求項91之化合物，其中m為0且n為2。
  96. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-C化合物：
    Figure 03_image036
    (VI-C)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  97. 如請求項96之化合物，其中m為1且n為0。
  98. 如請求項96之化合物，其中m為1且n為1。
  99. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-D化合物：
    Figure 03_image036
    (VI-D)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0； n為2、3或4； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  100. 如請求項99之化合物，其中n為2。
  101. 如請求項99之化合物，其中n為3。
  102. 如請求項99之化合物，其中n為4。
  103. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-E化合物：
    Figure 03_image036
    (VI-E)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0； n為3或4； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  104. 如請求項103之化合物，其中n為3。
  105. 如請求項103之化合物，其中n為4。
  106. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-F化合物：
    Figure 03_image465
    (VI-F)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為1； n為0、1、2、3或4； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  107. 如請求項106之化合物，其中n為0。
  108. 如請求項106之化合物，其中n為1。
  109. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-G化合物：
    Figure 03_image465
    (VI-G)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為1； n為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-N(RA1 )2 、-SRA1 、-C(=O)RA1 、-C(=O)ORA1 、-C(=O)SRA1 、-C(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-OC(=O)SRA1 、-OS(=O)2 RA1 、-OS(=O)2 ORA1 、-OS(=O)2 N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )C(=NRA1 )RA1 、-N(RA1 )C(=O)ORA1 、-N(RA1 )C(=O)N(RA1 )2 、-N(RA1 )C(=NRA1 ) N(RA1 )2 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 、-N(RA1 )S(=O)2 N(RA1 )2 、-SC(=O)RA1 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-S(=O)2 RA1 、-S(=O)2 ORA1 或-S(=O)2 N(RA1 )2 ，其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基或當連接至硫時為硫保護基；或R11a 及R11b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R12a 及R12b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R2a 及R2b 接合以形成側氧基(=O)基團；或R1a 及R1b 接合以形成側氧基(=O)基團； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R6a 及R6b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-OH、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基；或R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  110. 如請求項109之化合物，其中n為1。
  111. 如請求項109之化合物，其中n為0。
  112. 如請求項78至111中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  113. 如請求項78至111中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  114. 如請求項78至111中任一項之化合物，其中R1a 及R1b 兩者均為氫。
  115. 如請求項78至114中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6烷基。
  116. 如請求項78至114中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  117. 如請求項78至114中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 兩者均為氫。
  118. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-OS(=O)2 O RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 RA1 、-N(RA1 )S(=O)2 ORA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  119. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2 、-ORA1 、-OC(=O)RA1 、-N(RA1 )2 或-N(RA1 )C(=O)RA1 ；其中RA1 在每種情況下獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  120. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  121. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  122. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  123. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 兩者均為氫。
  124. 如請求項78至117中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  125. 如請求項78至124中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image092
    為單鍵。
  126. 如請求項78至124中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image092
    為雙鍵。
  127. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
  128. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代之烷基。
  129. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
  130. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 兩者均為氫。
  131. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 為鹵素或烷基且R6b 為氫。
  132. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 兩者均為鹵素。
  133. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 兩者均為烷基。
  134. 如請求項78至126中任一項之化合物，其中R6a 及R6b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  135. 如請求項78至134中任一項之化合物，其中R7a 及R7b 獨立地為氫、-OH或經取代或未經取代之C1-6 烷基。
  136. 如請求項78至134中任一項之化合物，其中R7a 及R7b 各自獨立地為氫、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵烷氧基。
  137. 如請求項78至134中任一項之化合物，其中R7a 及R7b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  138. 如請求項78至134中任一項之化合物，其中R7a 及R7b 兩者均為氫。
  139. 如請求項78至134中任一項之化合物，其中R7a 及R7b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  140. 如請求項78至139中任一項之化合物，其中R15a 及R15b 兩者均為氫。
  141. 如請求項78至139中任一項之化合物，其中R15a 及R15b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  142. 如請求項78至141中任一項之化合物，其中R16a 及R16b 兩者均為氫。
  143. 如請求項78至141中任一項之化合物，其中R16a 及R16b 接合以形成側氧基(=O)基團。
  144. 如請求項78之化合物，其中該化合物為式VI-H化合物：
    Figure 03_image322
    (VI-H)， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  145. 如請求項78或144之化合物，其中該化合物為式VI-IA化合物：
    Figure 03_image324
    (VI-IA) 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； 前提條件為，當m為0時，n不為0或1； X為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基； R5 為氫或甲基； R18 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基；且 R20a 、R20b 、R23a 或R23b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫原子、烷基、鹵化烷基、烷氧基、鹵化烷氧基。
  146. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為氫、經取代或未經取代之烷基。
  147. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之烷基。
  148. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為經取代之烷基。
  149. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為未經取代之烷基。
  150. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基。
  151. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為甲基。
  152. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為-CH2 OCH3 或-CH2 OCH2 CH3 。
  153. 如請求項78至83及91至145中任一項之化合物，其中R3 為氫。
  154. 如請求項78至153中任一項之化合物，其中R5 為氫。
  155. 如請求項78至153中任一項之化合物，其中R5 為甲基。
  156. 如請求項78至153中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在順式位置為氫。
  157. 如請求項78至153中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在反式位置為氫。
  158. 如請求項78至153中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在順式位置為甲基。
  159. 如請求項78至90、96至144及146至153中任一項之化合物，其中R5 相對於R19 在反式位置為甲基。
  160. 如請求項78至159中任一項之化合物，其中R18 為未經取代之烷基。
  161. 如請求項78至159中任一項之化合物，其中R18 為未經取代之C1-6 烷基。
  162. 如請求項78至159中任一項之化合物，其中R18 為甲基。
  163. 如請求項78至159中任一項之化合物，其中R18 為乙基。
  164. 如請求項78至159中任一項之化合物，其中R18 為經取代之烷基。
  165. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為氫或經取代或未經取代之烷基。
  166. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為氫或經取代之C1-6 烷基。
  167. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為-CH2 OCH3 。
  168. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為氫為未經取代之C1-6 烷基。
  169. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為未經取代之C1-6 烷基。
  170. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為甲基。
  171. 如請求項78至164中任一項之化合物，其中R19 為乙基。
  172. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 獨立地為氫或經取代之烷基。
  173. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
  174. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  175. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 為-CH3 且R20b 為氫。
  176. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 兩者均為-CH3 。
  177. 如請求項78至171中任一項之化合物，其中R20a 及R20b 兩者均為氫。
  178. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 及R23b 獨立地為氫或經取代之烷基。
  179. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 及R23b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
  180. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 及R23b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  181. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 為-CH3 且R23b 為氫。
  182. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 及R23b 兩者均為-CH3 。
  183. 如請求項78至177中任一項之化合物，其中R23a 及R23b 兩者均為氫。
  184. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
  185. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為氫或經取代或未經取代之雜芳基。
  186. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為經取代或未經取代之N-連接之雜芳基。
  187. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為：
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    或
    Figure 03_image297
    其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基或經取代或未經取代之3至4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3-6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基或當連接至氮時為氮保護基；或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環； e為0、1、2、3、4或5。
  188. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為：
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image279
    或
    Figure 03_image300
    其中R20 在每種情況下獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之3-4員碳環基、經取代或未經取代之3-4員雜環基； 其中RGA 在每種情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接至氧時為氧保護基、當連接至氮時為氮保護基，或兩個RGA 基團與間插原子一起形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且 e為0、1、2或3。
  189. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中該N-連接之雜芳基為5-6員N-連接之雜芳基。
  190. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為
    Figure 03_image223
    。
  191. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為
    Figure 03_image225
    。
  192. 如請求項78至183中任一項之化合物，其中X為-CH3 。
  193. 如請求項1至192中任一項之化合物，其中該化合物為： 1
    Figure 03_image328
         2
    Figure 03_image330
         3
    Figure 03_image332
         4
    Figure 03_image334
         5
    Figure 03_image336
         6
    Figure 03_image338
         7
    Figure 03_image340
         8
    Figure 03_image342
         9
    Figure 03_image344
         10
    Figure 03_image346
         11
    Figure 03_image348
         12
    Figure 03_image350
         13
    Figure 03_image352
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  194. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至193中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  195. 一種治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至194中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  196. 如请求项195之方法，其中该CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或癲癇持續狀態。
  197. 如請求項195之方法，其中該CNS相關病症為抑鬱。
  198. 如請求項195之方法，其中該CNS相關病症為產後抑鬱。
  199. 如請求項195之方法，其中該CNS相關病症為重度抑鬱症。
  200. 如請求項195之方法，其中該重度抑鬱症為中型重度抑鬱症。
  201. 如請求項195之方法，其中該重度抑鬱症為重型重度抑鬱症。
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