TW202038967A - 神經活性類固醇及其組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物
Figure 108147086-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 、R11b 、R16 、R17 、R3 、R5 、R19 、RX 及RY 在本文中定義。本發明亦提供包含式(I)化合物之醫藥組合物及使用該等化合物(例如)用於治療CNS相關病症之方法。

Description

神經活性類固醇及其組合物
本發明為關於化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物治療CNS相關病症之方法。
大腦興奮性定義為動物覺醒(在昏迷至抽搐範圍內之連續區)程度，且藉由各種神經傳遞素調控。一般而言，神經傳遞素負責調控離子跨越神經元膜之傳導。休息時，神經元膜具有約-70 mV之電位(或膜電壓)，細胞內部相對於細胞外部為負的。電位(電壓)為跨神經元半透膜之離子(K+ 、Na+ 、Cl- 、有機陰離子)平衡的結果。神經傳遞素儲存於突觸前囊泡中且在神經元動作電位影響下釋放。當釋放至突觸間隙時，諸如乙醯膽鹼之興奮性化學傳遞素將引起膜去極化(例如電位自-70 mV改變至-50 mV)。此作用藉由突觸後菸鹼受體介導，該等突觸後菸鹼受體藉由乙醯膽鹼刺激以增加對Na+ 離子之膜滲透性。降低之膜電位呈突觸後動作電位形式刺激神經元興奮性。
在GABA受體錯合物(GRC)之情況下，對大腦興奮性之作用係由γ-胺基丁酸(GABA)，即神經傳遞素介導。GABA對整體大腦興奮性具有深遠影響，因為大腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞素。GABA藉由調控氯離子跨越神經元膜之傳導來調控個體神經元之興奮性。GABA與其在GRC上之識別位點相互作用以促進氯離子沿著GRC之電化學梯度流下，至細胞中。此陰離子含量之胞內增加引起跨膜電位超極化，使得神經元更不易於興奮輸入，亦即，降低神經元興奮性。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，大腦興奮性及覺醒程度愈低。
有文獻充分證明，GRC負責介導焦慮、癲癇發作及鎮靜。因此，GABA及如同GABA起作用或促進GABA作用之藥物(例如治療學上適用的巴比妥酸鹽(barbiturates)及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調控位點相互作用而產生其治療學上適用的作用。累積跡象現指示，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位點以外，GRC含有神經活性類固醇之獨特位點。參見例如Lan, N. C.等人, Neurochem. Res. (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可內源性出現。最有效的內源性神經活性類固醇為3α-羥基-5-還原孕甾-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質酮之代謝物。此等類固醇代謝物改變大腦興奮性之能力於1986年得到公認(Majewska, M. D.等人,Science 232:1004-1007 (1986)；Harrison, N. L.等人,J Pharmacol . Exp . Ther . 241:346-353 (1987))。
需要用作大腦興奮性調節劑以及用於預防及治療CNS相關疾病之藥劑的新穎且改良的化合物。本文所述之化合物、組合物及方法正是針對此目的。
本文提供設計成例如用作GABA調節劑之化合物。在一些實施例中，預想此類化合物可用作治療CNS相關病症之治療劑。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(I-X)化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-a)化合物：
Figure 02_image012
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-b1)或式(I-b2)化合物：
Figure 02_image014
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-c1)或式(I-c2)化合物：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d1)或式(I-d2)化合物：
Figure 02_image018
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d1)化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d2)化合物：
Figure 02_image022
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-e)化合物：
Figure 02_image024
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY 為雜芳基，且R1 為-CH2 CH3 或-CH3 。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-f)化合物：
Figure 02_image026
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-g)化合物
Figure 02_image028
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，一種治療有需要之個體之CNS相關病症的方法包含向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在一些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一些實施例中，化合物選自由本文中表 1 中識別之化合物組成之群。
在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，以治療有效量提供本發明化合物。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，此類化合物預期具有CNS活性。
因此，在另一態樣中，提供在有需要之個體中治療CNS相關病症之方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該化合物經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，該化合物經口投與。在某些實施例中，該化合物長期投與。在某些實施例中，該化合物例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
在一較佳實施例中，本文所述之化合物選擇性調節GABAA 受體之某些次單位組合物，例如α4β3δ次單位組合物。
如本文一般所述，本發明提供經設計以例如用作GABAA 受體調節劑之神經活性類固醇。在一較佳實施例中，本文所述之化合物選擇性調節GABAA 受體之某些次單位組合物，例如α4β3δ次單位組合物。如本文所用，「選擇性調節」意謂當與GABAA 受體之其他次單位組合物相比時，某些次單位組合物的調節更高或更大。在某些實施例中，預想此類化合物可用作治療CNS相關病症(例如，如本文所述之病症，例如抑鬱症，諸如產後抑鬱症或嚴重抑鬱症)之治療劑。 定義  化學定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素為根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內封面來識別，且特定官能基一般如其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下各者中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構體，例如立體異構體，可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高壓液相層析(high pressure liquid chromatography，HPLC)及使對掌性鹽形成及結晶；或較佳的異構體可藉由不對稱合成製備。參見例如Jacques等人,Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所述之化合物。
如本文所用，純對映異構化合物實質上不含化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構性純」或「純對映異構體」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或99.9重量%之該對映異構體。在某些實施例中，重量為基於化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量。
在本文提供之組合物中，對映異構性純化合物可與其他活性或失活成分一起存在。舉例而言，包含對映異構性純R位/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純R化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純R化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% R化合物及至多約5重量% S化合物。舉例而言，包含對映異構性純S化合物之醫藥組合物可包含例如約90%之賦形劑及約10%之對映異構性純S化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純S化合物可例如包含以化合物總重量計至少約95重量% S化合物及至多約5重量% R化合物。在某些實施例中，活性成分可在幾乎無或無賦形劑或載劑的情況下調配。
術語「非對映異構性純」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之單一非對映異構體。用於測定非對映異構體純度及對映異構體純度之方法是此項技術中熟知的。非對映異構體純度可藉由能夠定量地區分化合物與其非對映異構體之任何分析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)測定。
「立體異構體」：亦應理解，具有相同分子式但在原子之鍵結性質或順序或原子之空間排列方面不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R及S定序規則描述，或藉由分子繞偏光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
冠詞「一(a及an)」可在本文中用於指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)語法對象。舉例而言，「類似物」意謂一個類似物或一個以上類似物。
當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C1 - 6 烷基」意欲涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 - 6 、C1 - 5 、C1 - 4 、C1 - 3 、C1 - 2 、C2 - 6 、C2 - 5 、C2 - 4 、C2 - 3 、C3 - 6 、C3 - 5 、C3 - 4 、C4 - 6 、C4 - 5 及C5 - 6 烷基。
以下術語意欲具有下文提供之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。
「烷基」係指具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1 - 20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1 - 12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1 - 10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1 - 9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1 - 8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1 - 7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1 - 6 烷基」，在本文中亦稱為「低碳烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1 - 5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1 - 4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1 - 3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1 - 2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烷基」)。C1 - 6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及其類似基團。除非另外說明，否則烷基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C1 - 10 烷基(例如-CH3 )。在某些實施例中，烷基為經取代之C1 - 10 烷基。常用烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指二個氫經移除以提供二價基團的烷基且其可經取代或未經取代。未經取代之伸烷基包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似基團。例示性經取代之伸烷基，例如經一或多個烷基(甲基)取代之伸烷基包括但不限於經取代之亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )2 -)、經取代之伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代之伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)及其類似基團。當提供用於特定伸烷基之一定範圍或數目之碳時，應理解，該範圍或數目係指直鏈碳二價鏈中之碳的範圍或數目。伸烷基可經一或多個如本文所述之取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳雙鍵)及視情況選用之一或多個碳-碳三鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳三鍵)的直鏈或分支鏈烴基(「C2 - 20 烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2 - 10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2 - 9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2 - 8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2 - 7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2 - 5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2 - 4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2 - 3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基)或末端(諸如1-丁烯基)。C2 - 4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及其類似基團。C2 - 6 烯基之實例包括前述C2 - 4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及其類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及其類似基團。除非另外說明，否則烯基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C2 - 10 烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C2 - 10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵(例如1、2、3或4個碳-碳參鍵)及視情況選用之一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)之直鏈或分支鏈烴基(「C2 - 20 炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2 - 10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2 - 9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2 - 8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2 - 7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2 - 6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2 - 5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2 - 4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2 - 3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可位於內部(諸如2-丁炔基)或末端(諸如1-丁炔基)。C2 - 4 炔基之實例包括但不限於乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及其類似基團。C2 - 6 烯基之實例包括前述C2 - 4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及其類似基團。炔基之其他實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及其類似基團。除非另外規定，否則炔基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基；例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C2 - 10 炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C2 - 10 炔基。
如本文所用，術語「雜烷基」係指如本文所定義之烷基，其在母鏈中進一步包含1或多個(例如1、2、3或4個)雜原子(例如氧、硫、氮、硼、矽、磷)，其中該一或多個雜原子插入母碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子插入碳原子與母分子之間，亦即連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係指具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子的基團(「雜C1 - 6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至5個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C1 - 5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至4個碳原子及1或2個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至3個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至2個碳原子及1個雜原子之飽和基團(「雜C1 - 2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有2至6個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C2 - 6 烷基」)。除非另外說明，否則雜烷基在各情況下獨立地為未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C1 - 10 烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜C1 - 10 烷基。
「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6、10或14 π個電子)基團，其具有提供於芳環系統中之6至14個環碳原子及零個雜原子(「C6 - 14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點在芳基環上，且在此類情況下，碳原子數目繼續指示芳基環系統中之碳原子數目。典型芳基包括但不限於衍生自以下之基團：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、甘菊環、苯、䓛、蔻、丙二烯合茀、苯并茚、并六苯(hexacene)、六苯(hexaphene)、己二烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、并八苯(octacene)、八苯(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、五苯(pentaphene)、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、茹(rubicene)、聯伸三苯及三萘。特定言之，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外規定，否則芳基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代的芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C6 - 14 芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C6 - 14 芳基。
在某些實施例中，芳基經選自以下之基團中的一或多者取代：鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、氰基、羥基、C1 -C8 烷氧基及胺基。
代表性經取代之芳基之實例包括以下
Figure 02_image030
。 其中R56 及R57 中之一者可為氫且R56 及R57 中之至少一者各自獨立地選自C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C1 -C8 烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 、NR58 SO2 R59 、COO烷基、COO芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、SO烷基、SO2 烷基、S芳基、SO芳基、SO2 芳基；或R56 及R57 可接合形成具有5至8個原子且視情況含有一或多個選自基團N、O或S之雜原子的環狀環(飽和或不飽和)。R60 及R61 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、經取代之C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。
「稠合芳基」係指其兩種環碳與第二芳基或雜芳基環相同或與碳環基或雜環基環相同的芳基。
「雜芳基」係指具有提供於芳環系統中之環碳原子及1至4個環雜原子之5-10員單環或雙環4n+2芳環系統(例如具有在環狀陣列中共用之6或10 π個電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳在含有一或多個氮原子之雜芳基中，在價數准許情況時，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點位於雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指示雜芳基環系統中之環成員數。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點位於芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員數。一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基為具有提供於芳環系統中之環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有提供於芳環系統中之環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有芳環系統中所提供之環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員芳環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外說明，否則雜芳基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括但不限於氮呯基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括但不限於㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下：
Figure 02_image032
其中各Z選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基及5-10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳環系統中具有3至10個環碳原子(「C3 - 10 碳環基」)及零個雜原子之非芳族環烴基。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3 - 8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5 - 10 」碳環基)。例示性C3 - 6 碳環基包括但不限於環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及其類似基團。例示性C3 - 8 碳環基包括但不限於前述C3 - 6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚基(C7 )、雙環[2.2.2]辛基(C8 )及其類似基團。例示性C3 - 10 碳環基包括但不限於前述C3 - 8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H-茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及其類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基為單環(「單環碳環基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「碳環基」亦包括其中如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點在碳環基環上，且在此類情況下，碳原子數目繼續指示碳環系統中之碳原子數目。除非另外規定，否則碳環基在各情況下獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C3 - 10 碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C3 - 10 碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」為具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C3 - 10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3 - 8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3 - 6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5 - 6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5 - 10 環烷基」)。C5 - 6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C6 )。C3 - 6 環烷基之實例包括前述C5 - 6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3 - 8 環烷基之實例包括前述C3 - 6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另外規定，否則環烷基在各情況下獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C3 - 10 環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C3 - 10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳環系統之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，在價數准許情況時，連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(“單環雜環雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點位於碳環基或雜環基環上，或其中如上文所定義之雜環基與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點位於雜環基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指示雜環基環系統中之環成員數。除非另外規定，否則雜環基在每次出現時獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧戊環基、氧硫呋喃基、二硫呋喃基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有二個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有四個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於三氮雜環己烷基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。與C6 芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮及其類似基團。與芳環稠合之例示性6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環基，例如但不限於嗎啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。特定實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮及哌嗪酮。
「雜」在用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上述烴基中之任一者，諸如具有1至5個且詳言之具有1至3個雜原子的烷基(例如，雜烷基、環烷基)、例如雜環基、芳基(例如雜芳基)、環烯基(例如環雜烯基)及其類似基團。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 如本文所定義為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。「烷醯基」為其中R20 為除氫外之基團的醯基。代表性醯基包括但不限於甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、—C(O)-C1 -C8 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-C(O)-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R21 為經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基；或C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經以下各者取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳烷氧基，亦即具有1與6個之間的碳原子。其他特定烷氧基具有1與4個之間的碳原子。
在某些實施例中，R29 為具有1個或更多個取代基，例如1至5個取代基，且詳言之1至3個取代基，詳言之1個取代基之基團，該取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6 -C10 芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。例示性『經取代之烷氧基』包括但不限於-O-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基自身可經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基取代。特定例示性『經取代之烷氧基』為-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指式-N(R38 )2 之胺基，其中R38 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或胺基保護基，其中R38 中之至少一者不為氫。在某些實施例中，各R38 獨立地選自氫、C1 -C8 烷基、C3 -C8 烯基、C3 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C3 -C10 環烷基或經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基、經鹵基或羥基取代之C3 -C8 烯基、經鹵基或羥基取代之C3 -C8 炔基或-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)或-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0與8之間的整數，其中之各者經以下取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基；或兩個R38 基團接合形成伸烷基。
例示性「經取代之胺基」包括但不限於-NR39 -C1 -C8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地表示H或C1 -C8 烷基；且所存在之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基或羥基取代；且所存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下各者取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。為避免疑問，術語『經取代之胺基』包括基團烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代之烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、二烷胺基及經取代之二烷胺基，如下文所定義。經取代之胺基涵蓋單取代胺基及二取代胺基兩者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。在某些實施例中，鹵基為氟基或氯基。
「鹵烷基」係指烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵烷基包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及其類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基」係指基團=S。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「取代」，不論是否位於術語「視情況」之前，均意謂存在於基團上的至少一個氫(例如碳或氮原子)經可允許取代基(例如取代時產生穩定化合物(例如不能自發地經歷轉化(諸如重排、環化、消除或其他反應)的化合物)的取代基)置換。除非另外指明，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在各位置相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有可容許的取代基、引起穩定化合物形成之本文所述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以便本發明涵蓋任何及所有此類組合以得到穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數之如本文所述之任何適合取代基且引起穩定部分之形成。
例示性碳原子取代基包括但不限於鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3-14員雜環基、C6 - 14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或碳原子上之兩個成對氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換；
Raa 在各情況下獨立地選自C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3-14員雜環基、C6 - 14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Raa 基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rbb 在各情況下獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3-14員雜環基、C6 - 14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rbb 基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rcc 在各情況下獨立地選自氫、C1 - 10 烷基、C1 - 10 鹵烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3-14員雜環基、C6 - 14 芳基及5-14員雜芳基，或兩個Rcc 基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rdd 在各情況下獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、3-10員雜環基、C6 - 10 芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或可加入兩個成對Rdd 取代基以形成=O或=S；
Ree 在各情況下獨立地選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、C6 - 10 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；
Rff 在各情況下獨立地選自氫、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、3-10員雜環基、C6 - 10 芳基及5-10員雜芳基，或兩個Rff 基團接合形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；及
Rgg 在各情況下獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1 - 6 烷基、-ON(C1 - 6 烷基)2 、-N(C1 - 6 烷基)2 、-N(C1 - 6 烷基)3 + X- 、-NH(C1 - 6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1 - 6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1 - 6 烷基)(C1 - 6 烷基)、-N(OH)(C1 - 6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1 - 6 烷基、-SS(C1 - 6 烷基)、-C(=O)(C1 - 6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1 - 6 烷基)、-OC(=O)(C1 - 6 烷基)、-OCO2 (C1 - 6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1 - 6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1 - 6 烷基)、-NHC(=O)( C1 - 6 烷基)、-N(C1 - 6 烷基)C(=O)( C1 - 6 烷基)、-NHCO2 (C1 - 6 烷基)、-NHC(=O)N(C1 - 6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1 - 6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1 - 6 烷基)、-OC(=NH)(C1 - 6 烷基)、-OC(=NH)OC1 - 6 烷基、-C(=NH)N(C1 - 6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1 - 6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1 - 6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1 - 6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1 - 6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1 - 6 烷基)、-SO2 N(C1 - 6 烷基)2 、-SO2 NH(C1 - 6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1 - 6 烷基、-SO2 OC1 - 6 烷基、-OSO2 C1 - 6 烷基、-SOC1 - 6 烷基、-Si(C1 - 6 烷基)3 、-OSi(C1 - 6 烷基)3 、-C(=S)N(C1 - 6 烷基)2 、C(=S)NH(C1 - 6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1 - 6 烷基)、-C(=S)SC1 - 6 烷基、-SC(=S)SC1 - 6 烷基、-P(=O)2 (C1 - 6 烷基)、-P(=O)(C1 - 6 烷基)2 、-OP(=O)(C1 - 6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1 - 6 烷基)2 、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、C2 - 6 烯基、C2 - 6 炔基、C3 - 10 碳環基、C6 - 10 芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或可加入兩個成對的Rgg 取代基以形成=O或=S；其中X- 為相對離子。
「相對離子」或「陰離子相對離子」為與陽離子四級胺基相關之帶負電基團以便維持電子電中性。例示性相對離子包括鹵化物離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如乙酸根、醋酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及其類似離子)。
此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式 及申請專利範圍 中。本發明並不意欲以任何方式受取代基之上述例示性清單限制。 其他定義
如本文所使用，術語「調節」係指抑制或增強GABAA 受體功能。「調節劑」(例如調節劑化合物)可為例如GABAA 受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之本發明化合物之鹽。詳言之，此類鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體而言，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或(2)當存在於母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅藉由實例)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子性相對離子。此類陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。參見例如Berge等人,J . Pharm . Sci . (1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意圖涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑的無治療活性之化合物。一種用於製造前藥之方法為設計在生理條件下於所靶向之活體內作用位點處水解或裂解而展示所需分子且接著產生其治療作用的選定部分。在某些實施例中，前藥藉由個體之酶活性轉化。
在一替代性實施例中，本發明提供式(I)化合物之前藥，其中前藥包括在C3羥基上之可裂解部分，如式(I)中所描繪。
「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由用酸或鹼處理形成的苯基硝基甲烷之酸式形式及硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之達成有關。
涵蓋投與之「個體」，包括但不限於人類(亦即，任何年齡之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或犬。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為非人類動物。
在某些實施例中，存在於氧原子上之取代基為氧保護基(亦稱為羥基保護基)。氧保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性氧保護基包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苯甲基(Bn)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些實施例中，存在於硫原子上之取代基為硫保護基(亦稱為硫醇保護基)。硫保護基包括但不限於-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，存在於氮原子上之取代基為胺基保護基(在本文中亦稱為氮保護基)。胺基保護基包括但不限於-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)ORaa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-S(=O)2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、C1 - 10 烷基、C2 - 10 烯基、C2 - 10 炔基、C3 - 10 碳環基、3-14員雜環基、C6 - 14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。胺基保護基為此項技術中熟知的且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中所詳細描述之彼等，該文獻以引用之方式併入本文中。
例示性胺基保護基包括但不限於醯胺基團(例如-C(=O)Raa )，其包括但不限於甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基團(例如-C(=O)ORaa )，其包括但不限於胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸第三丁酯(BOC)及胺基甲酸苯甲酯(Cbz)；磺醯胺基團(例如-S(=O)2 Raa )，其包括但不限於對甲苯磺醯胺(Ts)、甲磺醯胺(Ms)及N-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症及病況在本文中可互換地使用。
如本文所使用且除非另外說明，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋在個體正患有特定疾病、病症或病狀的同時發生的降低疾病、病症或病狀嚴重程度或延遲或減緩疾病、病症或病狀進展的行為(「治療性治療」)，且亦涵蓋在個體開始患有指定疾病、病症或病狀之前發生的行為。
一般而言，化合物之「有效量」係指足以引起所需生物反應以例如治療CNS相關病症之量，該量足以誘導麻醉或鎮靜。如一般技術者將瞭解，有效量之本發明化合物可視諸如所需生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體年齡、體重、健康及病狀之因素而變化。
如本文所用且除非另外規定，否則化合物之「治療有效量」為足以提供治療疾病、病症或病狀之治療效益或延遲或使與疾病、病如本文所使用且除非另外規定，否則化合物之「治療有效量」為足以提供治療疾病、病症或病況之治療效益或延遲或使與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀減至最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之治療劑之量，其在治療疾病、病症或病況方面提供治療益處。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病狀的症狀或病因或增強另一治療劑之治療功效的量。
在一替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始患有指定疾病、病症或病況之前投與本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。如本文所用，且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病如本文所用，且除非另外規定，否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或病況或與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂治療劑單獨或與其他試劑組合之治療劑之量，其在預防疾病、病症或病況方面提供治療益處。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。
如本文所使用，「間歇性給藥方案」為響應於病症或其症狀之診斷，例如抑鬱症之症狀、嚴重抑鬱症、雙相抑鬱症、焦慮症或產後抑鬱症之發作的診斷，向個體投與式(I)化合物或包含式(I)化合物的組合物一段有限之時間的給藥方案。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，化合物經調配為個別劑量單元形式，各單元包含式(I)化合物及一或多種適合的醫藥賦形劑。在一些實施例中，間歇性投藥方案之持續時間為複數週，例如約8週。相對於如本文所定義之長期投與，化合物之間歇性給藥為響應於病症，例如抑鬱症，或其症狀之診斷在一段有限時間內，例如在約2週至約8週內發生。在一些實施例中，間歇性給藥在數週內，例如在約2週至約6週內每天一次發生。在一個實施例中，間歇性給藥具有兩週之持續時間。在一些實施例中，向個體投與多於一種間歇性給藥方案，例如在個體一生中投與兩種或兩種以上間歇性方案。 化合物
應瞭解，本文所述之式可涉及特定碳原子，諸如C17、C3、C19等。此等涉及的碳原子為根據工業中已知且使用之類固醇命名法基於碳原子之位置，如以下所示：
Figure 02_image034
。 例如，C17係指位置17之碳，及C3係指位置3之碳。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物
Figure 02_image036
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
Figure 02_image038
表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image040
之兩者為單鍵時，R5 為氫或甲基；且當
Figure 02_image042
中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，本文提供式(I-X)化合物
Figure 02_image044
其中：
Figure 02_image046
表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當
Figure 02_image040
之兩者為單鍵時，R5 為氫或甲基；且當
Figure 02_image042
中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或甲基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基。 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(I-1)化合物
Figure 02_image048
其中：
Figure 02_image050
表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當該
Figure 02_image040
之兩者為單鍵時，R5 為氫；且當該
Figure 02_image042
中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或甲基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基。 或其醫藥學上可接受之鹽。基團 R2a 及 R2b
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 中之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 兩者為氫。基團 R4a 及 R4b 在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R4a 及R4b 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R4a 及R4b 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫。
在一些實施例中，R4a 及R4b 兩者為氫。基團 R11a 和R11b
在一些實施例中，R11a 和R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳香基、或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基。
在一些實施例中，R11a 及R11b 獨立地為-CH3 、-CH2 CH3 、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫。
在一些實施例中，R11a 及R11b 兩者為氫。基團 R7
在一些實施例中，R7 為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R7 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R7 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7 為氫。基團 R6
在一些實施例中，R6 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R6 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R6 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 為氫。基團 R16
R16 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R16 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R16 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R16 為氫。 基團R17
在一些實施例中，R17 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R17 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R17 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R17 為氫。基團 R19
在一些實施例中，R19 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R19 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，R19 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 OCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R19 為氫。
在一些實施例中，R19 為-CH2 OCH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R19 為-CH3 。
在一些實施例中，R19 為-CH2 CH3 。基團 R3
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R3 為-CH2 CH3 或-CH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-a)化合物：
Figure 02_image052
， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1 為經取代或未經取代之烷基。基團 R1
在一些實施例中，R1 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R1 為-CH2 CH3 或-CH3 。
在一些實施例中，R1 為-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R1 為-CH3 。基團 R5
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-b1)或式(I-b2)化合物：
Figure 02_image054
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-c1)或式(I-c2)化合物：
Figure 02_image056
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d1)或式(I-d2)化合物：
Figure 02_image058
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d1)化合物：
Figure 02_image060
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-d2)化合物：
Figure 02_image062
或其醫藥學上可接受之鹽。基團 RX
在一些實施例中，RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 - 4 烷基。
在一些實施例中，RX 獨立地為氫、-CH3 或-CH2 CH3 。
在一些實施例中，RX 為氫。基團 RY
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-e)化合物：
Figure 02_image064
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY 為雜芳基，且R1 為-CH2 CH3 或-CH3 。
在一些實施例中，RY 選自：
Figure 02_image066
Figure 02_image068
。 其中RD 在各情況下獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 4 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、C5 - 10 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基，或視情況兩個RGA 與該等插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環； 其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合形成經取代或未經取代之碳環或雜環； 其中RX1 在各情況下為氫或經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之碳環基且 e為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，RY 選自：
Figure 02_image070
在一些實施例中，RD 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基。
e為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，RY 選自：
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
； 其中R為-CH3 、-CH2 CH3 、-i -Pr、環丙基或-CN。
在一些實施例中，RY 選自：
Figure 02_image078
Figure 02_image080
。
在一些實施例中，RY 為：
Figure 02_image082
。
在一些實施例中，RY 為：
Figure 02_image084
。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-f)化合物：
Figure 02_image086
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(I-g)化合物
Figure 02_image088
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該式(I)化合物為式(Ia)、式(I-b1)、式(I-b2)、式(I-c1)、式(I-c2)、式(I-d1)、式(I-d2)、式(I-e)、式(I-f)或式(I-g)之化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，一種治療有需要之個體之CNS相關病症的方法包含向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在一些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在一些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一些實施例中，化合物為選自由下表 1 中識別之化合物組成之群： 表1.
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在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，以治療有效量提供本發明化合物。
在某些實施例中，如本文所述之本發明化合物用作GABA 調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，此類化合物預期具有CNS活性。
因此，在另一態樣中，提供在有需要之個體中治療CNS相關病症之方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該化合物經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，該化合物經口投與。在某些實施例中，該化合物長期投與。在某些實施例中，該化合物例如藉由連續靜脈內輸注連續投與。
例示性本發明化合物可由以下已知起始物質，使用熟習此項技術者已知或某些參考文獻之方法合成。在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如，式(I)化合物)之醫藥學上可接受之鹽。 替代實施例
在替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，氫可為2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可為(例如)13 C或14 C；氧可為(例如)18 O；氮可為(例如)15 N等等。在其他實施例中，特定同位素(例如3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可表示佔據化合物特異位置之元素的總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。 醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本發明化合物以有效量於醫藥組合物中提供。在某些實施例中，以治療有效量提供本發明化合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括但不限於經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。
大體而言，以有效量投與本文提供之化合物。實際上投與之化合物之量將典型地由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病狀、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者。
當用於預防CNS病症發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量水準向在出現該病狀之風險下的患者投與本文提供之化合物。處於出現特定病況之風險下的個體一般包括具有該病況之家族病史之彼等個體，或已藉由基因測試或篩檢而鑑別為尤其易於出現該病況之彼等個體。
本文提供之醫藥組合物亦可長期投與(「長期投與」)。長期投與係指歷經一段延長的時間，例如歷經3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等投與化合物或其醫藥組合物或可為無限期地持續例如剩餘的個體之生命。在某些實施例中，長期投與意欲提供血液中化合物之恆定含量，例如經歷一段較長時間在治療窗內。
本發明之醫藥組合物可進一步使用多種給藥方法遞送。例如，在某些實施例中，醫藥組合物可以大丸劑給出，例如以將血液中化合物之濃度提高至有效含量。單次劑量之置放視在整個身體中所需之活性成分的全身性含量而定，例如肌肉內或皮下單次劑量允許活性成分緩慢釋放，而直接傳遞至靜脈(例如經由IV滴)之大丸劑允許快得多之遞送，其快速提高血液中活性成分之濃度至有效含量。在其他實施例中，醫藥組合物可以連續輸注，例如藉由IV滴注投與以在個體體內之活性成分維持穩態濃度。此外，在又其他實施例中，醫藥組合物可首先以單次劑量投與，繼而連續輸注。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器或固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在該等組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所需投藥形式之各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
藉由經口給藥，每日一至五個及尤其兩個至四個及典型地三個經口劑量為代表性方案。使用此等給藥模式，各劑量提供約0.01至約20 mg/kg之本文提供之化合物，其中較佳劑量各提供約0.1至約10 mg/kg且尤其約1至約5 mg/kg。
經皮給藥一般經選擇以提供與使用注射給藥實現之血液含量類似或更低之血液含量，量大體上介於約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%且更佳約0.5至約15重量%範圍內。
注射給藥含量在約0.1毫克/千克/小時至至少20毫克/千克/小時範圍內，均歷時約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多之預負載大丸劑以達到充分穩態含量。對於40至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約5公克/天。
適於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射組合物典型地係基於可注射無菌生理鹽水或磷酸鹽緩衝生理鹽水或此項技術中已知之其他可注射賦形劑。如前所述，此類組合物中之活性化合物通常為次要組分，常常為約0.05至10重量%，其餘部分為可注射賦形劑及其類似物。
經皮組合物通常經調配為含有活性成分之局部軟膏或乳膏。當調配為軟膏時，活性成分通常係與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可藉由例如水包油乳膏基劑以乳膏形式調配。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之真皮穿透穩定性。所有此類已知經皮調配物及成分均包括在本發明之範疇內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所述之用於可經口投與、可注射或可表面投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版, 1985, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania之第8部分，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences 。
本發明亦關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該鹽諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，例如適用於注射，諸如用於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適合於所需特定劑型，例如注射液的任何及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、防腐劑、潤滑劑及其類似劑型。醫藥組合物藥劑之調配及/或製造過程中之一般考慮因素可見於例如Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
舉例而言，可根據已知技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，諸如無菌可注射水性懸浮液。可採用之例示性賦形劑包括但不限於水、無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常見的環糊精為分別由6個、7個及8個α-l,4-連接之葡萄糖單元組成的α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，視情況在連接之糖部分上包含一或多個取代基，包括但不限於經取代或未經取代之甲基化、羥基烷基化、醯化及磺基烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精為磺基烷基醚β-環糊精，例如磺基丁基醚β-環糊精，亦稱為Captisol®。參見，例如，U.S. 5,376,645。在某些實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精。在一更特定實施例中，組合物包含六丙基-β-環糊精(10-50%/水)。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑來將可注射組合物滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，其在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
大體而言，以有效量投與本文提供之化合物。實際上投與之化合物之量將典型地由醫師鑒於相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病狀、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重、反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者。
組合物以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，其與適合之醫藥賦形劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器。在此類組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1重量%至約50重量%，或較佳約1重量%至約40重量%)，其餘部分為有助於形成所需給藥形式之多種媒劑或載劑及加工助劑。
本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物與另一藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者清楚之任何技術進行，包括例如個別、依序、同時及交替投與。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述大體上涉及適合於投與人類之醫藥組合物，熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。應充分理解，為使組合物適合於向多種動物投與，對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改，且一般獸醫藥理學家可僅用一般實驗即設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之調配及/或製造過程中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
在一個態樣中，提供包含組合物(例如固體組合物)之套組，該組合物包含式(I)化合物。 使用及治療方法
在一個態樣中，設想本文所描述之化合物，例如式(I)化合物可用作治療有需要之個體(例如患有雷特氏症候群(Rett syndrome)、X脆折症候群(Fragile X syndrome)或安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關病症(例如睡眠障礙、諸如抑鬱症之情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、癲癇形成、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關的例示性CNS病狀包括但不限於睡眠障礙[例如失眠]、情緒障礙[例如抑鬱(例如嚴重抑鬱症(MDD))、低落性情感症(例如輕度抑鬱症)、躁鬱症(例如I及/或II)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力症(PTSD)、強迫性障礙(強迫症(OCD))]、精神分裂症譜系障礙[例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙]、痙攣性障礙[例如癲癇症(例如癲癇持續狀態(SE))、癲癇]、記憶及/或認知障礙[例如注意力障礙(例如注意力不足過動症(ADHD))、癡呆(例如阿茲海默症型癡呆(Alzheimer's type dementia)、路易斯身體型癡呆(Lewis body type dementia)、血管型癡呆]、運動障礙[例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格障礙[例如反社會人格障礙、強迫性人格疾患]、自閉症譜系障礙(ASD) [例如自閉症，諸如突觸病變之單基因引起的自閉症，例如，雷特氏症候群、脆性X綜合症、安格爾曼氏症候群]、疼痛[例如，神經痛、損傷相關之疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、缺血、血管畸形]、藥物濫用障礙及/或戒斷症候群[例如對鴉片劑、可卡因及/或酒精上癮]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，該CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一態樣中，提供一種緩解或預防個體癲癇發作活動之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在一些實施例中，該方法緩解或預防癲癇形成。
在又一態樣中，提供本發明化合物及另一藥理學活性劑之組合。本文提供之化合物可作為唯一活性劑投與或其可與其他藥劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者清楚之任何技術進行，包括例如個別、依序、同時及交替投與。
在另一態樣中，提供一種治療或預防易患或罹患與大腦興奮性相關之病狀的個體之大腦興奮性的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種治療或預防個體之壓力或焦慮的方法，其包含向需要此類治療之該個體投與有效量之本發明之化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之失眠之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又一態樣中，提供一種誘導睡眠及實質上維持在正常睡眠中發現之REM睡眠水準之方法，其中不誘導實質反彈失眠，其包含投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種緩解或預防個體之經前症候群(PMS)或分娩後抑鬱症(PND)之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。
在又一態樣中，提供一種在個體中治療或預防情緒障礙的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，情緒障礙為抑鬱症。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來增強認知或治療記憶障礙之方法。在某些實施例中，病症為阿茲海默症。在某些實施例中，病症為雷特氏症候群。
在又一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力病症之方法。在其他實施例中，注意力障礙為ADHD。
在某些實施例中，向個體長期投與化合物。在某些實施例中，向個體經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與化合物。 神經內分泌病症及功能障礙
本文提供可用於治療神經內分泌病症及功能障礙之方法。如本文所用，「神經內分泌病症」或「神經內分泌功能障礙」係指由直接與大腦相關之人體激素產生失衡引起的多種病狀。神經內分泌病症涉及神經系統與內分泌系統之間的相互作用。因為丘腦下部及腦下腺為調控激素產生之兩個大腦區域，所以例如創傷性腦損傷引起之對丘腦下部或腦下腺之破壞可影響激素產生及大腦其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌病症或功能障礙與女性健康障礙或病況(例如本文所述之女性健康障礙或病況)相關。在一些實施例中，與女性健康病症或病狀相關之神經內分泌病症或功能障礙為多囊性卵巢症候群。
神經內分泌病症之症狀包括但不限於行為、情感及睡眠相關之症狀、與生殖功能相關之症狀及體細胞症狀；包括但不限於疲乏、記憶力差、焦慮、抑鬱、體重增加或減輕、情緒不穩定、注意力不集中、注意困難、失去性力、不育、閉經、肌肉質量損失、腹部體脂肪增加、血壓低、心跳速率降低、脫髮、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚乾燥。 神經退化性疾病及病症
本文所述之方法可用於治療神經退化性疾病及病症。術語「神經退化性疾病」包括與神經元結構或功能之進行性喪失或神經元死亡相關的疾病及病症。神經退化性疾病及病症包括但不限於阿茲海默症(包括輕度、中度或重度認知障礙之相關症狀)；肌肉萎縮性側索硬化(ALS)；缺氧性及缺血性損傷；共濟失調及抽搐(包括用於治療及預防及預防由分裂情感性精神障礙或由用於治療精神分裂症之藥物所致的癲癇發作)；良性健忘；腦水腫；小腦共濟失調，包括麥克勞德神經性棘紅細胞增多症症候群(McLeod neuroacanthocytosis syndrome，MLS)；閉合性頭部損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；癡呆，包括多梗塞性癡呆及老年癡呆症；意識紊亂；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物誘導或藥物治療誘導之帕金森氏症(諸如精神安定劑誘導之急性靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森氏症或遲發性運動不能、精神安定劑惡性症候群或藥物誘導之姿勢震顫)；癲癇症；X脆折症候群；吉爾斯德拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)；頭部創傷；聽覺損傷及喪失；亨廷頓氏病；雷諾克斯症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘導之運動困難；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能及運動不能(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化症、多發性系統萎縮症、帕金森氏症-ALS癡呆綜合症、帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症及進行性核上麻痹)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症，包括舞蹈症(諸如良性遺傳性舞蹈症、藥物誘導之舞蹈症、偏身顫搐、亨廷頓氏病、神經性棘紅細胞增多症、西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)及症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，諸如複雜抽搐、簡單抽搐及症狀性抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及病灶性狂飆)、震顫(諸如休息震顫、姿勢震顫及意向震顫)及肌肉緊張不足(包括軸向肌肉緊張不足、肌張力障礙性指痙攣、偏癱性肌肉緊張不足、突發性肌肉緊張不足及病灶性肌肉緊張不足，諸如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙及痙攣發聲障礙及斜頸)；神經元損傷，包括眼損傷、視網膜病或眼睛黃斑變性；神經毒性損傷，其在大腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後；帕金森氏病；癲癇發作；持續性癲癇；中風；耳鳴；管狀硬化及病毒感染誘導之神經退化(例如由後天免疫缺乏症候群(AIDS)及腦病所致)。神經退化性疾病亦包括但不限於神經毒性損傷，其跟隨大腦中風、血栓栓塞中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停。治療或預防神經退化性疾病之方法亦包括治療或預防表徵神經退化性病症之神經元功能喪失。 情緒障礙
本文亦提供用於治療情緒障礙，例如臨床抑鬱、分娩後抑鬱或產後抑鬱、圍產期抑鬱、非典型抑鬱、憂鬱型抑鬱、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱、季節性情緒失調症、輕鬱症、雙重抑鬱、抑鬱性人格異常、復發性短暫抑鬱、輕度抑鬱症、躁鬱症或躁狂抑鬱性障礙、由慢性醫學病狀引起之抑鬱、耐治療性抑鬱、難治性抑鬱、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為之方法。在一些實施例中，本文所述之方法向患有抑鬱症(例如中度或重度抑鬱症)之個體提供治療作用。在一些實施例中，情緒障礙與本文所述之疾病或病症(例如神經內分泌疾病及病症、神經退化性疾病及病症(例如癲癇症)、運動障礙、震顫(例如帕金森氏病)、女性健康病症或病況)相關。
臨床抑鬱 亦稱為嚴重抑鬱症、重度抑鬱症(MDD)、嚴重抑鬱、單極抑鬱、單極病症及復發性抑鬱，且係指特徵為普遍及持久情緒低落，伴隨有較低自尊心及正常娛樂活動之興趣或快樂感喪失的精神病症。一些患有臨床抑鬱症之人入睡困難，體重減輕且一般感到焦躁及易受刺激。臨床抑鬱影響個體之感覺、思想及行為，且可產生許多情感及身體問題。患有臨床抑鬱之個體日常活動可能會出現困難，且使個體感到生活不值得過。
圍產期抑鬱 係指妊娠期間之抑鬱。症狀包括易怒、哭泣、感覺不寧、難以入睡、極度疲憊(情感及/或身體)、食慾變化、難以集中精力、焦慮及/或憂慮增加、來自嬰兒及/或胎兒之感覺斷開及對先前愉悅之活動失去興趣。
分娩後抑鬱 (PND) 亦稱為產後抑鬱 (PPD) ，且係指在分娩之後影響女性之一種類型臨床抑鬱。症狀可包括悲傷、疲乏、睡眠及飲食習慣變化、性慾減少、哭喊事件、焦慮及易怒。在一些實施例中，PND為耐治療性抑鬱(例如，如本文所述之耐治療性抑鬱)。在一些實施例中，PND為難治性抑鬱(例如如本文所述之難治性抑鬱)。
在一些實施例中，患有PND之個體在妊娠期間亦經歷抑鬱症或抑鬱症症狀。此抑鬱症在本文中稱為圍產期抑鬱症 。在一實施例中，經歷圍產期抑鬱症之個體經歷PND之風險增加。
非典型抑鬱 (AD) 之特徵為情緒反應性(例如反常快感缺乏)及積極性，體重顯著增加或食慾增加。患有AD之患者亦可具有過度睡眠或嗜睡(睡眠過度)、四肢沉重之感覺及由於對所感知人際排斥超敏感而有顯著社會功能損傷。
憂鬱型抑鬱 之特徵為在大部分或所有活動中喪失快樂(快感缺乏)、無法對快樂刺激作出反應、比哀傷或喪失更明顯之憂鬱情緒、體重過度減輕或過度內疚。
精神病性嚴重抑鬱症 (PMD) 或精神病性抑鬱症係指嚴重抑鬱事件，尤其具有憂鬱性，其中個體經歷諸如妄想及幻覺之精神病症狀。
緊張型抑鬱 係指涉及運動行為紊亂及其他症狀之嚴重抑鬱。個體可變得沉默且麻木，且不能動或展現無目的或古怪動作。
季節性情緒失調症 (SAD) 係指其中個體具有在秋季或冬季來到之抑鬱事件季節性模式的一種類型季節性抑鬱症。
輕鬱症 係指與單極抑鬱相關之病狀，其中相同身體及認知問題顯而易見。其並非太重度且往往會持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱症 係指持續至少2年之極其憂鬱情緒(輕鬱症)，且間雜有嚴重抑鬱症時期。
抑鬱性人格異常 (DPD) 係指具有抑鬱特徵之人格障礙。
復發性短暫抑鬱症 (RBD) 係指其中個體約每月發生一次抑鬱事件，各事件持續2週或更少時間且通常小於2至3天的病狀。
輕度抑鬱症 或輕度抑鬱係指其中至少2種症狀存在2週之抑鬱。
躁鬱症或躁狂抑鬱症 引起極端情緒波動，其包括情感高漲(躁症或輕躁症)及低落(抑鬱症)。在躁症期間，個體可感到或行為異常歡樂、高能或易受刺激。其常常無法作出考慮周到之決定，對結果幾乎不作考慮。睡眠需求通常減少。在抑鬱期間，可存在哭喊，眼睛與他人缺乏接觸，且人生觀負面。在患有該病症之患者中自殺風險較高，20年間超過6%，同時自殘發生率達30-40%。諸如焦慮症及物質使用障礙之其他精神健康問題通常與躁鬱症相關。
由慢性醫學病狀所致之抑鬱症 係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、長期壓力之慢性醫學病狀所致的抑鬱症。
耐治療性抑鬱 係指個體已針對抑鬱進行治療，但症狀未改善之病況。舉例而言，抗抑鬱劑或心理諮詢(心理療法)未減輕患有耐治療性抑鬱之個體的抑鬱症狀。在一些情況下，患有耐治療性抑鬱症之個體改善症狀，但又恢復。難治性抑鬱 發生在罹患抑鬱之對包括三環抗抑鬱劑、MAOI、SSRI及雙重及三重吸收抑制劑及/或抗焦慮劑藥物之標準藥理學治療以及非藥理學治療(例如心理療法、電驚厥療法、迷走神經刺激及/或經顱磁刺激)具抗性的患者中。
手術後抑鬱症 係指在手術程序之後引起(例如由必須對抗個體之死亡引起)的抑鬱感。舉例而言，個體可能持久地感覺悲傷或空虛的情緒，在通常喜好的業餘愛好及活動中喪失快樂或興趣，或持久地感覺無價值或絕望。
與女性健康病況或病症相關之情緒障礙 係指與女性健康病況或病症(例如，如本文中所述)相關(例如由其引起)的情緒障礙(例如抑鬱症)。
自殺傾向、自殺觀念、自殺行為 係指個體自殺之傾向。自殺觀念涉及關於自殺之想法或對自殺異常專注。自殺觀念之範圍變化很大，例如稍縱即逝的念頭至深入的想法、詳細計劃、角色扮演、著手未遂。症狀包括討論自殺、獲得進行自殺之方式、退出社會接觸、一心想著死亡、對某事感到被困或無望、增加酒精或藥物之使用、作出有風險或自毀事情、向人們說再見，好像其不會再看到一樣。
抑鬱症狀 包括持久焦慮或悲傷感、感到無助、無望、悲觀、無價值、低能、坐立不安、入睡困難、不眠、易怒、疲乏、動作攻擊、缺乏娛樂活動或愛好之興趣、注意力缺乏、缺乏能量、自尊心差、無積極想法或計劃、睡眠過度、飲食過量、食慾喪失、失眠、自殘、自殺想法及自殺嘗試。症狀之存在、嚴重程度、頻率及持續時間可根據情況而有所變化。抑鬱症狀及其減輕可藉由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中，方法包含藉由已知之抑鬱量表，例如漢彌爾頓抑鬱(Hamilton Depression，HAM-D)量表、臨床總體印象改善量表(Clinical  Global Impression-Improvement Scale，CGI)及蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)監測個體。在一些實施例中，治療作用可以由個體所展現的漢彌爾頓抑鬱症(HAM-D)總分降低判定。HAM-D總分降低可以在4、3、2或1天內；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內發生。可以評估整個指定治療期內之治療作用。舉例而言，治療作用可藉由在投與本文所述之化合物(例如式(I)化合物)後(例如，投與後12、24或48小時；或24、48、72或96小時或更大；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4週；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或終身)自HAM-D總分的基線減小來判定。
在一些實施例中，個體患有輕度抑鬱症，例如輕度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有中度抑鬱症，例如中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有重度抑鬱症，例如重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有極重度抑鬱症，例如極重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分(亦即，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之前)為至少24。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在14與18之間(包括端值)。在一些實施例中，個體之基線HAM-D總分在19與22之間(包括端值)。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分大於或等於23。在一些實施例中，基線評分為至少10、15或20。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物處理之後，個體之HAM-D總評分為約0至10 (例如小於10；0至10；0至6；0至4；0至3；0至2或1.8)。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之後HAM-D總分小於10、7、5或3。在一些實施例中，HAM-D總評分在用本文所述之化合物，例如式I化合物處理之後基線評分為約20至30(例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之降低至約0至10(例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些實施例中，用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍)。在一些實施例中，用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低之百分比為至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療作用量測為用本文所描述之化合物，例如式(I)化合物治療之後HAM-D總分之降低，其相對於基線HAM-D總分(例如投與後12、24、48小時；或24、48、72、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間)為至少10、15或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由漢彌爾頓抑鬱評分(HAM-D)中之降低所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之第一天或第二天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於14天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於21天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如重度抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療開始少於或等於28天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計學上顯著之降低所測定)。在一些實施例中，治療作用為在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物處理(例如用本文所述之化合物，例如式(I)化合物處理，一日一次，持續14天)後HAM-D總評分自基線降低。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分為至少24。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療之前個體之HAM-D總分在14與18之間(包括端值)。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療個體之後HAM-D總分降低至少10。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療個體之後HAM-D總分降低至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所述之化合物，例如式(I)化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過7。
在一些實施例中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由臨床總體印象改善量表(CGI)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症為抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，在治療期結束(例如投與後14天)時，治療作用自CGI評分之基線減小。
在一些實施例中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)中之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症為抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用為在治療期結束(例如投與後14天)時MADRS分數自基線降低。
重度抑鬱症之治療作用可藉由個體所展現之蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(MADRS)評分之減小測定。舉例而言，MADRS分數可在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內降低。蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表(MADRS)為十項診斷問卷(關於面帶悲傷、報告之悲傷、內心緊張、睡眠減少、食慾減小、注意力困難、乏力、無力的感覺、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其量測患有情緒障礙之患者之抑鬱事件的嚴重程度。
在一些實施例中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由愛丁堡分娩後抑鬱量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)中之降低所量測)。在一些實施例中，治療作用為藉由EPDS所量測之改良。
在一些實施例中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由廣泛性焦慮症7項量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale，GAD-7)中之降低所量測)。 焦慮症
本文提供用於治療焦慮症(例如廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後壓力症)之方法。焦慮症 為覆蓋異常及病理學恐懼及焦慮之若干不同形式的覆蓋性術語。當前精神診斷準則識別多種焦慮症。
廣泛性焦慮症 為一種常見慢性病症，其表徵為持久焦慮，無法集中於任一個目標或情況。患有廣泛性焦慮之彼等個體經歷非特定的持久恐懼及擔憂，且變得過度擔心每日事情。廣泛性焦慮症為影響老年人之最常見焦慮症。
在恐慌症 中，個人短暫發作強力的恐懼及憂懼，常常特徵為戰慄、搖晃、意識模糊、眩暈、噁心、呼吸困難。此等恐慌發作藉由APA定義為突然出現且在不到十分鐘內達到峰值之恐懼或不適，可持續若干小時且可藉由壓力、害怕或甚至運動觸發；不過具體病因始終不清楚。除復發性意外恐慌發作之外，診斷恐慌症亦需要該等發作具有慢性後果：擔憂發作之潛在影響，持久性害怕將來發作或與發作相關之行為變化顯著。因此，患有恐慌症之個體經歷甚至在特定恐慌事件外之症狀。通常，恐慌患者注意到心跳之正常變化，導致其認為其心臟出問題或其將再具有恐慌發作。在一些情況下，身體功能之感知加強(警覺過度)在恐慌發作期間發生，其中任何所感知之生理改變均解釋為可能威脅生命之疾病(亦即極端疑病症)。
強迫症 為主要特徵為重複困擾(令人苦惱、持久性及侵入性想法或影像)及強迫(強烈要求進行特定動作或儀式)之一種類型焦慮症。OCD思想模式可類似於迷信，到其將信念與實際上不存在之因果關係相連的程度。常常該過程全部為不合邏輯的；舉例而言，強迫以一定模式步行可用以緩解對即將發生損害之困擾。且在許多情況下，強迫性全部不可解釋，簡單而言，強烈要求完成由緊張觸發之例行習慣。在少數情況下，OCD患者可僅僅經歷困擾，並無明顯強迫症；極少患者僅經歷強迫症。
單一最大類別之焦慮症為恐懼症 ，其包括由特定刺激或情況觸發恐懼及焦慮之所有情況。患者通常由遇到其害怕之目標來預計恐怖後果，其害怕目標可為自動物至體液位置之任何東西。
創傷後壓力症 或PTSD 為一種由創傷經歷產生之焦慮症。創傷後壓力可由極端情況引起，諸如打鬥、強姦、人質情況或甚至嚴重事故。其亦可由長期(慢性)暴露於嚴重應激物引起，例如經受個體戰鬥，但無法應付連續打鬥之士兵。常見症狀包括閃回、回避行為及抑鬱症。 女性健康障礙
本文提供用於治療女性健康相關病狀或病症之方法。女性健康相關之病況或病症包括但不限於婦科健康及病症(例如經前症候群(PMS)、經前焦慮症(PMDD))、妊娠問題 (例如流產、墮胎)、不育及相關病症(例如多囊性卵巢症候群(PCOS))、其他病症及病況及女性整體健康及保健相關之問題(例如停經)。
影響女性之婦科健康及病症 包括月經及月經不規律；泌尿道健康，包括尿失禁及骨盆底病症；及諸如細菌性陰道炎、陰道炎、子宮肌瘤及外陰疼痛之病症。
經前症候群 (PMS) 係指在女性經期之前一至兩週內出現的身體及情感症狀。症狀變化但可包括出血、情緒波動、乳房觸痛、食物渴求、疲乏、易受刺激、痤瘡及抑鬱。
經前焦慮症 (PMDD) 為PMS之嚴重形式。PMDD之症狀類似於PMS但更嚴重，且可干擾工作、社會活動及關係。PMDD症狀包括情緒波動、抑鬱情緒或絕望感覺、明顯憤怒、人際關係衝突增多、緊張及焦慮、易怒、對常見活動之興趣減少、難以集中注意力、疲乏、食慾變化、感覺脫離控制或不堪重負、睡眠問題、身體問題(例如腹脹、乳房觸痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題 包括孕前護理及產前護理、妊娠損失(流產及死胎)、早產及過早出生、嬰兒瘁死症候群(sudden infant death syndrome；SIDS)、哺乳及出生缺陷。
流產 係指在妊娠前20週內自行終止之妊娠。
墮胎 係指故意終止妊娠，其可在妊娠之前28週期間進行。
不孕及相關病症 包括子宮肌瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS) 係指生殖年齡女性當中之內分泌系統病症。PCOS為由女性體內雄性激素升高引起之症狀集合。大部分患有PCOS之女性在其卵巢上生長許多小的囊泡。PCOS之症狀包括不規律月經或無月經期、月經過多、身體及面部毛髮過多、痤瘡、骨盆疼痛、難以懷孕及粗糙、變暗、光滑柔軟的皮膚之斑點。PCOS可與包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暫停、心臟病、情緒障礙及子宮內膜癌之病狀相關。
僅影響女性之其他病症及病況 包括特納症候群(Turner syndrome)、雷特氏症候群及卵巢癌及宮頸癌。
女性總體健康及保健相關問題 包括針對女性之暴力、有殘疾之女性及其特有難題、骨質疏鬆及骨骼健康及停經。
停經 係指女性最後一次月經後12個月且標誌著月經週期結束。停經通常在女性40多歲或50多歲時發生。停經之身體症狀(諸如潮熱及情感症狀)可能破壞睡眠、導致精力不足或觸發焦慮或感覺悲傷或失落。停經包括天然停經及手術停經，其為一類由於諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之事件誘導之停經。當卵巢因例如輻射、化學療法或其他藥物治療而嚴重損害時會誘發停經。 癲癇症
式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物可用於本文所描述之方法中，例如用於治療本文所述之病症，諸如癲癇症、持續性癲癇或癲癇發作。
癲癇症為藉由隨時間推移重複癲癇表徵之大腦病症。癲癇症之類型可包括但不限於廣泛性癲癇症，例如兒童失神癲癇症、青少年肌陣攣癲癇症、喚醒時癲癇大發作之癲癇症、韋斯特症候群(West syndrome)、倫-加症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；部分性癲癇症，例如兒童之顳葉性癲癇症、額葉性癲癇症、良性病灶性癲癇症。 癲癇形成
本文所述之化合物及方法可用於治療或預防癲癇形成。癲癇形成為正常大腦產生癲癇症之漸進過程(癲癇發作發生之慢性病狀)。癲癇形成因藉由初始損傷促成之神經元損害而引起(例如持續性癲癇)。 持續性癲癇(SE)
癲癇持續狀態(SE)可包括例如痙攣性癲癇持續狀態，例如早期癲癇持續狀態、已確定之癲癇持續狀態、難治性癲癇持續狀態、超難治性癲癇持續狀態；非痙攣性癲癇持續狀態，例如廣泛性癲癇持續狀態、複雜部分癲癇持續狀態；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電。痙攣性持續性癲癇之特徵為存在痙攣性持續性癲癇性癲癇發作，且可包括早期持續性癲癇、現有持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇。早期癲癇持續狀態用一線療法治療。現有癲癇持續狀態之特徵為癲癇性癲癇發作持續狀態，儘管用一線療法治療其仍持續且投與二線療法。難治性癲癇持續狀態之特徵為癲癇性癲癇發作持續狀態，儘管用一線療法及二線療法治療其仍持續且通常投與一般麻醉劑。超難治性持續性癲癇之特徵為癲癇性持續性癲癇，儘管用一線療法、二線療法及一般麻醉劑治療24小時或更長時間，其仍持續。
非痙攣性癲癇持續狀態可包括例如病灶性非痙攣性癲癇持續狀態，例如複雜部分非痙攣性癲癇持續狀態、簡單部分非痙攣性癲癇持續狀態、隱微非痙攣性癲癇持續狀態；廣泛性非痙攣性癲癇持續狀態，例如晚發性失神非痙攣性癲癇持續狀態、非典型失神非痙攣性癲癇持續狀態或典型失神非痙攣性癲癇持續狀態。
亦可在癲癇發作之前，向患有CNS病症(例如創傷性腦損傷；持續性癲癇，例如痙攣性持續性癲癇，例如早期持續性癲癇、確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇；非痙攣性持續性癲癇，例如廣泛性持續性癲癇、複雜部分性持續性癲癇；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電)之個體投與式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。 癲癇
癲癇發作為大腦中異常電活動事件後發生之生理發現或行為改變。術語「癲癇」通常可與「抽搐」互換使用。抽搐為當人的身體快速且不受控制地搖晃時。在痙攣期間，人的肌肉反覆收縮及放鬆。
基於行為及大腦活動之類型，將癲癇分成兩種較寬廣類別：廣泛性及部分(亦稱為局部或病灶性)。將癲癇類型進行分類有助於醫生診斷患者是否患有癲癇症。
廣泛性癲癇發作由整個大腦中之電脈衝產生，而部分癲癇由大腦的相對較小部分中之電脈衝產生(至少起初)。產生癲癇之大腦部分有時稱為病灶。
存在六種類型之廣泛性癲癇發作。最常見且嚴重的且因此最熟知的為廣泛性痙攣，亦稱為大發作癲癇。在此類型癲癇中，患者失去意識且通常虛脫。失去意識後廣泛性身體僵硬(稱為癲癇之「強直性」階段)30至60秒，隨後劇烈抽動(「陣攣性」階段)30至60秒，其後患者進入深度睡眠(「發作後」或癲癇後階段)。在大發作癲癇期間，可能會出現受傷及事故，諸如咬舌及尿失禁。
失神型癲癇發作導致短暫意識喪失(僅幾秒)，且幾乎無症狀。患者(最常為兒童)通常中斷活動且目直。此等癲癇突然開始及結束，且可一日發生若干次。患者通常未意識到其癲癇發作，但其可能意識到「時間流失」。
肌痙攣型癲癇由偶發性肌肉抽搐組成，通常在身體兩側。患者有時將抽動描述為短暫電擊。劇烈時，此等癲癇可能導致物體掉落或無意地投擲物體。
陣攣性癲癇發作為重複的節律性肌肉抽搐，其同時涉及身體兩側。
強直性癲癇表徵為肌肉僵硬。
失張性癲癇由尤其在臂及腿中，肌肉張力之突然及一般損失組成，其通常導致跌倒。
本文所述之癲癇可包括癲癇性癲癇發作；急性重複癲癇；密集式癲癇；連續癲癇；無間斷癲癇；長期癲癇；反覆性癲癇；癲癇性癲癇發作持續狀態，例如難治性痙攣性癲癇持續狀態、非痙攣性癲癇性癲癇發作持續狀態；難治性癲癇；肌陣攣性癲癇；強直性癲癇；強直性陣攣性癲癇；簡單部分癲癇；複雜部分癲癇；繼發廣泛性癲癇；非典型失神癲癇；失神癲癇；失張性癲癇；良性羅蘭多(Rolandic)癲癇；發熱性癲癇；情緒性癲癇；病灶性癲癇；癡笑性癲癇；廣泛性發作癲癇；嬰兒痙攣；傑克遜氏癲癇(Jacksonian seizures)；大規模雙側肌陣攣癲癇；多灶性癲癇；新生兒發作癲癇；夜間癲癇；枕葉性癲癇；創傷後癲癇；微小癲癇；西爾萬癲癇(Sylvan seizures)；視覺反射癲癇或撤藥癲癇。在一些實施例中，癲癇為與德拉韋症候群、倫-加症候群、結節性硬化症、雷特症候群或PCDH19女嬰兒癲癇症相關之廣泛性癲癇。 運動障礙
本文中亦描述用於治療動作障礙之方法。如本文所用，「運動障礙」係指與過動性運動障礙及肌肉控制相關異常相關之多種疾病及病症。例示性運動障礙包括但不限於帕金森氏病及帕金森氏症(具體由動作遲緩定義)、肌張力障礙、舞蹈症及亨廷頓氏病、共濟失調、震顫(例如原發性震顫)、肌陣攣及驚跳、抽搐及妥瑞氏症候群、腿不寧症候群、僵人症候群及步態障礙。震顫
本文所述之方法可用於治療震顫，例如式(I)化合物可用於治療小腦震顫或意向震顫、肌張力障礙性震顫、自發性震顫、直立性震顫、帕金森氏震顫、生理性震顫、心因性震顫或紅核性震顫。震顫包括：遺傳性、退化性及特發性病症，分別諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、帕金森氏病及原發性震顫；代謝疾病(例如甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖)；周邊神經病(與恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、魯西-利維病(Roussy-Levy)、糖尿病、複雜區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘導(發作性睡眠病、三環化合物、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡鹼、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘酮、甲狀腺激素、長春新鹼)；及精神性病症。臨床震顫可分為生理震顫、增強型生理震顫、特發性震顫症候群(包括經典特發性震顫、原發直立性震顫、及任務特異性及位置特異性震顫)、肌張力障礙性震顫、帕金森式震顫、小腦震顫、霍氏震顫(亦即紅核震顫)、上顎震顫、神經病性震顫、中毒性或藥物性震顫及心因性震顫。
震顫 為非自主性、有時節律性、肌肉收縮及放鬆，其可涉及一或多個身體部分(例如手、臂、眼睛、臉、頭部、聲帶褶、軀幹、腿)之振盪或抽搐。
小腦震顫 或意向震顫 為在有目的之運動之後發生的肢端緩慢、廣泛的震顫。小腦震顫由因例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化症，一種遺傳性退化性病症)而產生之小腦病變或損傷引起。
肌張力障礙性震顫 發生在罹患肌肉緊張不足(一種持續非自主性肌肉收縮引起扭動及重複動作及/或疼痛及異常姿勢或位置之運動病症)之個體中。肌張力障礙性震顫可影響體內任何肌肉。肌張力障礙性震顫不規則地發生且常常可藉由徹底休息而減輕。
自發性震顫 或良性自發性震顫為最常見的震顫類型。自發性震顫可為輕度的且在一些情況下無進展，且可緩慢進展，起始於身體一側，但會在3年內影響兩側。手最常受影響，但頭部、聲音、舌、腿及軀幹亦可涉及。震顫頻率可隨人變老而降低，但嚴重程度可增加。高漲之情感、壓力、發熱、筋疲力盡；或低血糖可觸發震顫及/或增加其嚴重程度。症狀一般隨時間推移發展且可均為起始後可見與持久。
起立性震顫 之特徵為在站立之後腿及軀幹中很快發生的快速(例如超過12 Hz)節律性肌肉收縮。大腿及腿中感覺到痙攣且患者可在要求站立在一點處時不受控制地震盪。起立性震顫可發生在患有自發性震顫之患者中。
帕金森式震顫 由對大腦內控制運動之結構之損害引起。帕金森式震顫常常為帕金森氏病之前兆且典型地表現為亦可影響下頜、嘴唇、腿及軀幹之手的「搓丸樣」動作。帕金森式震顫之起始通常在60歲之後開始。運動始於一肢或身體一側且可進展至包括另一側。
生理性震顫 可發生在正常個體中且無臨床意義。其在所有隨意肌群中均可見。生理性震顫可由某些藥物、戒酒或包括過度活躍甲狀腺及低血糖之醫學病況引起。震顫通常具有約10 Hz之頻率。
心因性震顫 或癔病性震顫可在休息時或在姿勢或動態運動期間發生。患有心因性震顫之患者可具有轉換性障礙或另一精神疾病。
紅核震顫 之特徵為可在休息時、在擺姿勢時及刻意下存在之粗緩震顫。震顫與影響中腦中紅核之病況，經典異常中風相關。
帕金森氏病 影響大腦中產生多巴胺的神經細胞。症狀包括肌肉僵硬、震顫及語音及步態變化。帕金森氏症之特徵為震顫、動作遲緩、強直及姿勢不穩定。帕金森氏症共用帕金森氏病中發現之症狀，但其為症候群而非進行性神經退化性疾病。
肌張力障礙 為一種運動障礙，其特徵為引起異常(常常為反覆)的運動或姿勢的持續性或間斷肌肉收縮。肌張力障礙性運動可為模式化的，帶扭動，且可為震顫樣的。肌張力障礙常由自主行動起始或惡化，且與溢出肌肉活化相關。
舞蹈症 為一種神經性病症，其特徵為通常影響肩部、髖部及臉的急抽式非自主運動。亨廷頓氏病 為引起大腦中神經細胞日益衰弱的遺傳性疾病。症狀包括不受控運動、動作笨拙及平衡問題。亨廷頓氏病可能妨礙步行、講話及吞咽。
運動失調 係指喪失對整體運動的完全控制，且可影響手指、手、手臂、腿、身體、語音及眼球運動。
肌陣痙及驚跳 為對於突然及未預期刺激的反應，刺激可為聲學、觸感、可見或前庭刺激。
抽搐 為非自主運動，一般突然發病，為短暫、反覆的，但為非節律性的，其通常模仿正常行為且通常發生在正常活動背景中。抽搐可分類為運動或發聲抽搐，運動抽搐與運動相關，而發聲抽搐與聲音有關。抽搐可表徵為簡單或複雜的。舉例而言，簡單運動抽搐僅涉及受限於特定身體部分的一些肌肉。妥瑞氏症候群 為一種在兒童中發病之遺傳性神經精神異常，其特徵為多種運動抽搐及至少一種發聲抽搐。
腿不寧症候群 為神經感覺運動障礙，其表徵為在休息時有壓倒性的移動腿之衝動。
僵人症候群 為一種進行性運動障礙，其特徵為非自主疼痛痙攣及肌肉僵硬，通常涉及下背及腿。通常產生具有加重之腰椎過度凸出的僵腿式步態。通常觀察具有脊椎旁軸肌之連續運動單元活動的EMG記錄上的特徵性異常。變體包括產生通常會影響遠端腿部及腳之病灶性僵硬的「僵肢症候群」。
步態障礙 係指步行方式或風格之異常，其起因於神經肌肉變化、關節炎變化或其他身體變化。步態為根據負責用於異常移動之系統而分類，且包括偏癱步態、兩側癱瘓步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森式步態、舞蹈病狀步態、共濟失調步態及感官步態。 麻醉/鎮靜
麻醉為遺忘、鎮痛、反應性喪失、骨胳肌肉反射喪失、壓力反應減少或同時所有此等之藥理學上誘導且可逆的狀態。此等作用可由單一藥物獲得，該藥物單獨提供作用之正確組合，或間或與藥物(例如安眠藥、鎮靜劑、麻藥、鎮痛劑)組合以實現結果之極特定組合。麻醉允許患者經歷手術及其他程序，而無其將另外經歷之痛苦及疼痛。
鎮靜為藉由投與藥理學藥劑減少易怒或躁動，通常便於醫療程序或診斷程序。
鎮靜及鎮痛包括在微小鎮靜(鎮靜劑)至全身麻醉範圍內之意識狀態連續區。
微小鎮靜 亦稱為鎮靜劑。微小鎮靜為藥物誘導之狀態，在此期間患者對口頭指令反應正常。認知功能及協調可能受損。換氣及心血管功能通常不受影響。
中度鎮靜 / 鎮痛 ( 清醒的鎮靜 ) 為藥物誘導之意識抑制，在其期間患者有目的地對口頭命令作出反應，單獨或伴隨光觸感刺激。通常無需干預來維持呼吸道通暢。自發換氣通常為足夠的。心血管功能通常得以維持。
深度鎮靜 / 鎮痛 為藥物誘導之意識抑制，在此期間患者無法輕易喚醒，但在重複或疼痛性刺激之後會有目的地作出反應(非疼痛性刺激之反射撤回)。獨立換氣功能可會受損且患者可能需要幫助來維持呼吸道通暢。自發通氣可能為不足的。心血管功能通常得以維持。
全身麻醉為 藥物誘發之意識喪失，在此期間患者不可喚醒，即使疼痛性刺激。維持獨立換氣功能之能力通常會受損且通常需要幫助來維持呼吸道通暢。由於較低自發通氣或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可需要正壓通氣。心血管功能可能受損。
重症監護病房(ICU)中之鎮靜允許抑制患者之環境意識且減少其對外部刺激之反應。其可在護理重症患者時起作用且涵蓋將隨著患者及其疾病療程中之個體變化之症狀控制之較寬範圍。在危急護理中，深度鎮靜已用於促進氣管內導管耐受性及呼吸器同步化，通常利用神經肌肉阻斷劑。
在一些實施例中，在ICU中誘導且維持鎮靜作用(例如長期鎮靜作用、持續鎮靜作用)較長時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可具有長持續時間作用。ICU中之鎮靜劑可具有較短消除半衰期。
程序鎮靜及鎮痛(亦稱為清醒鎮靜)為在具有或不具有鎮痛劑之情況下投與鎮靜劑或解離劑以誘導允許進行難以忍受之程序同時維持心肺功能之技術。 實例
為了能更全面地理解本文所述之發明，闡述以下實例。提供本申請案中所述之合成及生物實例來說明本文提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應理解為以任何方式限制其範疇。 物質及方法
本文所提供之化合物可使用以下通用方法及程序由容易獲得之起始物質來製備。應瞭解，當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比率、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可藉由熟習此項技術者藉由常規優化來判定。
此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。對於特定官能基適合的保護基以及保護及去保護之適合的條件之選擇為此項技術中熟知的。舉例而言，諸多保護基及其引入及移除描述於中T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
本文提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。此類程序包括但不限於再結晶、管柱層析、HPLC或超臨界流體層析(SFC)。關於製備本文中已列出之代表性氧固醇的細節呈現以下流程。本文提供之化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。可用於分離/純化本文提供之對映異構體/非對映異構體之例示性對掌性管柱包括但不限於CHIRALPAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
本文報導之 1 H - NMR (例如，用於約0.5至約4 ppm之δ (ppm)之間的區域)應理解為化合物之NMR頻譜的例示性解釋(例如例示性峰值整合)。
LC - ELSD / MS ：移動相：1.5 ML/4 L TFA/水(溶劑A)及0.75 ML/4 L TFA/乙腈(溶劑B)，使用0.9分鐘內30%-90% (溶劑B)之溶離梯度且在90%保持0.6分鐘，流動速率1.2 ml/min；管柱：Xtimate C18 2.1×30 mm，3 um；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA及ELSD。
縮寫 ： CAN：乙腈；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯；EDCI：N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。 中間物合成 INT3 之程序
Figure 02_image124
合成 INT2 在-70℃向3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0 g，3.98 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，1.90 mL，4.77 mmol)。在-70℃攪拌2 h之後，添加三丁基(氯)錫烷(1.68 g，5.17 mmol)。在-70℃攪拌1 h之後，使反應混合物升溫至-10℃且添加NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)。混合物用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取且合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析(PE)純化，得到呈油狀之INT2 (1.61 g，88%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63-7.56 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.36-1.29 (m, 6H), 1.12-1.05 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 12H)。合成 INT3 在N2 下向INT2 (1.3 g，2.81 mmol)於二甲苯(15 mL)中之懸浮液中添加2-溴-5-氟嘧啶(470 mg，2.66 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (100 mg，0.1424 mmol)、PPh3 (75 mg，0.2859 mmol)。在135℃攪拌16 h之後，用水(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/PE，15%)純化，得到呈固體狀之INT3 (400 mg，53%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (s, 2H), 8.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H); 19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -137.524。合成 INT4 及 INT5
Figure 02_image126
在N2 下向3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.5 g，5.97 mmol)、3-甲基-1H-吡唑(977 mg，11.9 mmol)及TMEDA (1.38 g，11.9 mmol)於DMSO (30 mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (2.47 g，17.9 mmol)。將懸浮液真空脫氣且用N2 淨化三次。隨後將CuI (1.13 g，5.97 mmol)添加至懸浮液中且真空脫氣且用N2 淨化三次。在起初在20℃攪拌30 min且隨後加熱至90℃持續12 h之後，用水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層，且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機溶液，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(PE)純化，得到固體(1.5 g)，其藉由SFC(管柱：Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D.，3 um，移動相：A：CO2 ，B：乙醇(0.05% DEA)；梯度：在5 min內自5%至40% B，且在40%下保持2.5 min，隨後5% B持續2.5 min，流動速率：2.5 mL/min)進一步純化，得到呈固體狀之INT5 (384 mg，26%，峰1)及INT4 (106 mg，7%，峰2)。藉由2D NMR確認結構。INT5:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。實例 1 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基 - N -( 吡啶 - 4 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A2 )
Figure 02_image128
通用方法 1 ： 向A1 (100 mg，0.274 mmol，報導於WO 2018013613中)於吡啶(5 mL)中之混合物中添加EDCI (57.4 mg，0.301 mmol)。在室溫下攪拌15 min之後，向混合物中添加吡啶-4-胺(28.3 mg，0.301 mmol)。在60℃攪拌16 h之後，用HCl (1M，10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Xbridge 150*30mm*10 um，條件：水(0.05%氫氧化銨v/v)-ACN，開始B：60%，結束B：90%，梯度時間：7 min，流動速率：25 ml/min)純化，得到呈固體狀之A2 (29 mg，24%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55-8.45 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.20-7.15 (s, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 9H), 1.50-1.00 (s, 15H), 0.74 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C27 H41 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為441，實驗值為441。實例 2 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基 - N -( 3 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A4 )
Figure 02_image130
通用方法 2 ： 向A3 (200 mg，0.436 mmol，報導於WO 2018013613中)於DCM (3 mL)中之溶液中添加AgOTf (56.0 mg，0.218 mmol)及3-甲基吡啶-2-胺(70.7 mg，0.654 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，過濾反應混合物，且用DCM (3×3 mL)洗滌濾餅。合併之有機溶液用1 M HCl (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC (管柱Waters Xbridge 150*25 5u 條件 水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN 開始B 57 結束B 77 梯度時間(min) 6 100%B保留時間(min) 2 流動速率(ml/min) 25)純化，得到呈固體狀之A4 (9 mg，5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.56-1.05 (m, 16H), 0.81 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度100%，對於C28 H43 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為455，實驗值為455。實例 3 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基 - N -( 3 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A5 )
Figure 02_image132
通用方法 3 ： 在室溫下向A1 (200 mg，0.548 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中依次添加乙二醯氯(76.4 mg，0.602 mmol)及DMF (2 mg，0.0274 mmol)。在攪拌1 h之後，添加3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(133 mg，0.822 mmol)及DIPEA (352 mg，2.73 mmol)。在室溫下16 h之後，反應混合物用水(2 mL)淬滅且用DCM (2×2 mL)萃取。濃縮合併之有機溶液，藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；條件：水(0.05% HCl)-ACN；梯度：60%~90%B；流動速率：25 mL/min)純化且凍乾，得到產物(80 mg)。將固體溶解於DCM (10 mL)中且用飽和NaHCO3 (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且在70℃在真空乾燥劑中乾燥24 h，得到呈固體狀之A5 (41mg，15%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.29-1.09 (m, 9H), 0.80 (s, 3H); 19 F NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ -61.82；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H40 F3 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為509，實驗值為509。實例 4 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基 - N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A8 ) 合成 A7
Figure 02_image134
向A1 (2.00 g，5.48 mmol，報導於WO 2018013613中)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU(1.98 g，8.22 mmol)及DIPEA (5.66 g，43.8 mmol)。在室溫下攪拌15 min之後，添加NH4 Cl (1.17 g，21.9 mmol)。在攪拌16 h之後，反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(50 mL)、3% LiCl水溶液(50 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由閃蒸塔(0~10% DCM/CH3 OH)純化殘餘物，得到呈固體狀之A7 (2.0 g，100%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.47-5.03 (m, 2H), 3.53 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.42 (q,J =9.2 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.34 (m, 14H), 1.34-1.00 (m, 11H), 0.71 (s, 3H)。合成 A8
Figure 02_image136
通用方法 4 ： 向用氮氣鼓泡2 min之2-氯-6-甲基吡啶(105 mg，0.824 mmol)、A7 (200 mg，0.550 mmol)、Xantphos (31.8 mg，0.055 mmol)及碳酸銫(355 mg，1.09 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物中添加Pd2 (dba)3 (50.3 mg，0.055 mmol)。在微波中在105℃加熱1 h之後，過濾反應物，濃縮且藉由製備型HPLC (管柱Xtimate C18 150*25mm*5um；條件 水(0.225%FA)-ACN 開始B 60；結束B 90 梯度時間(min) 8；100%B保留時間(min) 2；流動速率(ml/min) 30)純化，得到呈固體狀之A8 (43 mg，17%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.57 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.87 (d,J =7.4 Hz, 1H), 3.53 (q,J =6.9 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.05 (br d,J =11.8 Hz, 1H), 1.88-1.56 (m, 6H), 1.56-1.30 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.74 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H43 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為455，實驗值為455。實例 5 ： 合成 ( 3R , 5S , 8R , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 - 羥基 - 3 -( 甲氧基甲基 )- 10 , 13 - 二甲基 - N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A13 ) 合成 A11
Figure 02_image138
在0℃將液溴(2.63 g，16.5 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(18.3 mL，3 M，55.1 mmol)中。當溴溶解時，用冷二噁烷(10 mL)稀釋混合物且將其緩慢添加至A10 (2.0 g，5.51 mmol，報導於WO 2016061527中)於二噁烷(25 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中。均質溶液緩慢變成無色且形成沈澱。在室溫下攪拌16 h之後，藉由Na2 SO3 水溶液(30 mL)淬滅反應物且用氫氯酸(3 N)調節pH，產生沈澱。將懸浮液溶解於EtOAc (50 mL)中且收集有機相。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機物用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之A11 (2.0 g)。合成 A12
Figure 02_image140
向A11 (750 mg，2.05 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (990 mg，4.11 mmol)及DIPEA (2.11 g，16.4 mmol)。在室溫下攪拌15 min之後，添加NH4 Cl (438 mg，8.20 mmol)。攪拌16 h之後，反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(50 mL)、3% LiCl水溶液(50 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由閃蒸塔(0~50% DCM/CH3 OH)純化，得到呈固體狀之A12 (530 mg，71%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.31-5.20 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.56-0.78 (m, 16H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C22 H38 NO3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為364，實驗值為364。合成 A13
Figure 02_image142
通用方法 5 ： 2-氯-6-甲基吡啶(105 mg，0.824 mmol)、A12 (200 mg，0.550 mmol)、Xantphos (31.8 mg，0.055 mmol)及碳酸銫(357 mg，1.09 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (50.3 mg，0.055 mmol)。在微波中在130℃加熱1 h之後，過濾反應物且藉由製備型HPLC (管柱Xtimate C18 150*25mm*5um；條件 水(0.225%FA)-ACN 開始B 80；結束B 100 梯度時間(min) 7；100%B保留時間(min) 2；流動速率(ml/min) 25)純化，得到呈固體狀之A13 (137 mg，55%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35- 2.23 (m, 2H), 2.04 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.85-1.56 (m, 3H), 1.56-1.10 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H43 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為455，實驗值為455。實例 6 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 - 羥基 - 3 , 13 - 二甲基 - N -( 2 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺
Figure 02_image144
在25℃向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-羧酸(100 mg, 0.312 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加EDCI (71.7 mg, 0.374 mmol)及2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺(45.9 mg，0.312 mmol)。在25℃攪拌16 h之後，反應物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，梯度：10-80% B (A=0.05% HCl-ACN，B=乙腈)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之A14 (75 mg，63%)。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 2.62 (t,J =9.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 8H), 1.64-1.31 (m, 10H), 1.28-1.10 (m, 8H), 0.83 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H40 N3 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為450，實驗值為450。實例 7 ： 合成 ( 3R , 5S , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 - 羥基 - 3 -( 甲氧基甲基 )- 13 - 甲基 - N -( 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A18 ) 合成 A16
Figure 02_image146
在0℃將液溴(1.5 g，9.43 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(1.48 g NaOH，37.1 mmol，2.5 M)中。在室溫下攪拌30 min之後，將混合物緩慢添加至A15 (1.0 g，2.86 mmol，報導於WO 2013056181中)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中。均質溶液緩慢變成無色且形成沈澱。在攪拌16 h之後，用Na2 SO3 水溶液(50 mL)淬滅反應物，用HCl水溶液調節pH直至pH (約6)，產生沈澱。過濾固體且用水(3×20 mL)洗滌，得到固體，其經真空濃縮，得到呈固體狀之A16 (1.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.89 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3 H), 3.04 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.13 (m, 12H), 0.61 (s, 5H)。合成 A17
Figure 02_image148
在室溫下向A16 (500 mg，1.42 mmol)、HATU (809 mg，2.13 mmol)及NH4 Cl (151 mg，2.84 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (549 mg，4.26 mmol)。在攪拌18 h之後，將混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。產物藉由製備型HPLC分離(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)，梯度：65-95% B (A=水(0.05% HCl)，B=ACN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之A17 (600 mg)，其自MeOH 10 mL及水10 mL濕磨，得到呈固體狀之A17 (330 mg，55%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.03 (m, 8H), 0.57 (m, 5H)。合成 A18
Figure 02_image150
通用方法7：向A17 (300 mg，0.858 mmol)及2-氯-6-甲基吡啶(218 mg，1.71 mmol)於無水二噁烷(4 mL)中之懸浮液中添加Pd2 (dba)3 (78.5 mg，0.0858 mmol)、XantPhos (49.6 mg，0.0858 mmol)及Cs2 CO3 (557 mg，1.71 mmol)。在微波中在130℃加熱1 h之後，將混合物倒入水(10 mL)中且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A18 (200 mg)。在室溫下用正己烷(10 mL)濕磨固體，得到呈固體狀之A18 (167 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 6H), 1.57 (m, 8 H), 1.21 (m, 5H), 0.74 (m, 5H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C34 H48 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為441，實驗值為441。實例 8 ： 合成 ( 3R , 5R , 8S , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 1 , 3 - 二甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 10 - 乙基 - 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( 29 )
Figure 02_image152
合成 A20 在室溫下向PPh3 MeBr (548 g，1536 mmol)於THF (1 L)中之懸浮液中添加t - BuOK (172 g，1536 mmol)。在45℃攪拌1 h之後，添加A19 (200 g，512 mmol，報導於WO2016/134301中)於THF (500 mL)中之溶液。在45℃攪拌10 min之後，將飽和NH4 Cl溶液(500 mL)及EtOAc (500 mL)添加至混合物中。分離有機溶液，且用EtOAc (2×300 mL)萃取水層。合併之有機溶液用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在15℃自MeOH/H2 O (1 L/1 L)濕磨且藉由矽膠層析(PE/EtOAc=50/1至20/1)純化，得到呈油狀之A20 (137 g，69%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H),0.85-0.75 (m, 4H)。合成 A21 在N2 下向A20 (70 g，180 mmol)於THF (1 L)中之溶液中添加Pd/C (乾燥，10%/碳，10 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 淨化三次。在室溫下在30 psi氫氣氫化16 h之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用THF (3×500 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈油狀之A21 (141 g，來自合併之兩個平行反應)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H)。合成 A22 向A21 (141 g，361 mmol)於THF (1000 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(361 mL，4 M，1444 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，將混合物倒入水(500 mL)中。收集有機相，且用EtOAc (2×300 mL)萃取水層。合併之有機溶液用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)、H2 O (2×300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮且自PE (300 mL)濕磨，得到呈固體狀之A22 (82 g，73%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.80-2.70 (m, 1H),2.55-2.45 (m, 3H),2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H),0.88 (s, 3H),1.85-0.75 (m, 3H)。合成 A23 在0℃向碘化三甲基鋶(22.2 g，109 mmol)於DMSO/THF (100 mL/500 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (4.35 g，109 mmol，60%於油中)。在1 h之後，將混合物添加至A23 (30 g，99.1 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌4 h之後，用水(200 mL)稀釋反應物且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之A23 (35 g)。合成 A24 及 A24a 在15℃分十份向無水EtOH (200 mL)中添加Na (25.4 g，1107 mmol)。在75℃攪拌1 h之後，添加A23 (22 g，69.5 mmol)於無水乙醇(50 mL)中之溶液。在75℃攪拌16 h之後，用水(500ml)稀釋反應物且濃縮以移除大部分溶劑。混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取且合併之有機溶液用飽和鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之A24 (12 g)及呈固體狀之A24a (7 g)。A24:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.60-3.45 (m, 2H),3.45-3.30 (m, 2H),2.45-2.30 (m, 1H),2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H)。A24a:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)合成 A24 在室溫下在N2 下向溴(乙基)三苯基磷烷(48.9 g，132 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t - BuOK (14.7 g，132 mmol)。在45℃攪拌1 h之後，添加A24 (12 g，33.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在45℃攪拌16 h之後，用NH4 Cl (100 mL)處理混合物且收集有機溶液。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相且用鹽水(2×40 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。在室溫下自MeOH/H2 O (50 mL/50 mL)濕磨殘餘物，得到呈油狀之A25 (17 g)。合成 A26 在室溫下向A25 (17 g，45.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(22.1 g，90.6 mmol)。在攪拌16 h之後，將反應物冷卻至0℃且極緩慢地添加乙醇(20.8 g，453 mmol)及NaOH (90.6 mL，5 M，453 mmol)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (45.3 mL，453 mmol，30%)，且內部溫度維持在15℃以下。在75℃攪拌所得溶液1 h。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(100 mL)且在0℃攪拌混合物1 h隨後將混合物添加至水(2 L)中。混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取且合併之有機溶液用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之A26 (18 g)。合成 A27 在室溫下向A26 (18 g，45.8 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加PCC (19.6 g，91.6 mmol)及矽膠(15 g)。在攪拌3 h之後，過濾反應混合物，且用無水DCM (2×100 mL)洗滌殘餘物。濃縮合併之有機溶液且藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A27 (8 g，45%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H),2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H),2.20-2.05 (m, 4H),2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C25 H41 O2 [M+H-H2 O]+ 之MS ESI計算值為373，實驗值為373。合成 A28 在0℃將液溴(7.15 g，44.8 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(35.6 mL，3 M，107 mmol)中。當溴溶解時，混合物用冷二噁烷(10 mL)稀釋且緩慢添加至A27 (3.5 g，8.9 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌16 h之後，用Na2 SO3 水溶液(30 mL)淬滅反應物且隨後在80℃加熱混合物直至固體物質溶解。用鹽酸(3 N)酸化溶液至pH約6得到沈澱。過濾出沈澱固體，用水(2×50 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之A28 (3.8 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δH 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 11H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.71 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C24 H40 O4 Na [M+Na]+ 之MS ESI計算值為415，實驗值為415。合成 A29 通用方法8：向A28 (200 mg，0.5094 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (389 mg，2.03 mmol)。在室溫下攪拌10 min之後，添加1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(67.9 mg，0.6112 mmol)。在攪拌16 h之後，向反應混合物中添加水(20 mL)及EtOAc (20 mL)。分離有機溶液。用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由HPLC((管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)，梯度：75-92% B (A=水(0.05% HCl)，B=MeCN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之A29 (150 mg)。將固體(150 mg)溶解於經NaHCO3 飽和溶液(10 mL)處理之EtOAc (20 mL)中。在攪拌30 min之後，分離有機相。用EtOAc (3×10 mL)萃取水相。合併之有機溶液用飽和鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之A29 (43 mg，29%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.71 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.67 (s, 3H),3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00-1.50 (m, 8H),1.50-1.25 (m, 9H), 1.25-1.05 (m, 9H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C29 H48 N3 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為486，實驗值為486。實例 9 ： 合成 ( 3R , 5R , 8S , 9S , 10R , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡啶 - 2 - yl )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 3 - 羥基 - 10 -( 異丙氧基甲基 )- 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A38 )
Figure 02_image154
合成 A31 及 A32 在0℃在氮氣下，向A30 (10 g，25.4 mmol，報導於WO2016/134301中)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(3.03 g，76.1 mmol，w/w，60%)及隨後硫酸二異丙酯(32.6 g，177 mmol)於THF (50 mL)中。使混合物緩慢升溫至20℃，且隨後加熱至60℃。在60℃攪拌72 h之後，用水(200 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/PE，20%)純化，得到呈固體狀之A31 與A32 之混合物(5.2 g)。合成 A32 在室溫下向A31 (5.2 g，與A32 之混合物)於THF (80 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，9 mL，36.0 mmol)。在攪拌16 h之後，用乙酸乙酯(3×80 mL)萃取反應物。合併之有機溶液用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之A32 (3 g，73%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.55 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 7H), 1.70-1.08 (m, 9H), 1.06 (dd,J = 1.6, 6.0 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H)。合成 A33 在0℃在N2 下向碘化三甲鋶(1.53 g，7.50 mmol)於DMSO (10 mL)及THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (283 mg，7.12 mmol，60%於油中)持續1 h。在0℃向混合物中添加A32 (2 g，5.77 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌16 h之後，用水(150 mL)稀釋反應物且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2×100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其與自1.9A32 製備之另一批料合併。藉由急驟管柱層析(12%乙酸乙酯/PE)純化合併之殘餘物，得到呈油狀之A33 (3.9 g)。合成 A34 在室溫下向A33 (3.9 g，10.8 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中添加EtONa (11.0 g，162 mmol)。在78℃攪拌16 h之後，反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之A34 (1 g，23%)及A34a (910 mg，21%)。A34:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.60-3.39 (m, 5H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.43 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.62 (m, 9H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 14H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 7H), 0.85 (s, 3H)。合成 A35 & A36 在室溫下將含A34 (600 mg，1.47 mmol)之DME(5 mL)在N2 下添加至t-BuOH (3.29 g，29.4 mmol)及t-BuOH (8 mL)中之溶液中。在攪拌30 min之後，添加含TosMic (1.14 g，5.88 mmol)之DME (3 mL)。在室溫下攪拌16 h之後，將殘餘物倒入冰水(100 mL)中且用EtOAc (3×80 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/PE，12%)純化殘餘物，得到呈固體狀之A35 (250 mg，41%)及A36 (80 mg，13%)。A35: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.61-3.37 (m, 6H), 3.20 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 6H), 1.67-1.24 (m, 12H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 4H), 1.13 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.89 (s, 3H)；LC-ELSD/MS純度99%，對於C26 H43 NO3 Na [M+Na]+ 之MS ESI計算值為440，實驗值為440。A36: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.57-3.38 (m, 6H), 3.20 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.55 (dd,J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.91-1.23 (m, 19H), 1.20 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.12 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度97%，對於C21 H31 N [M-iPrOH-EtOH-H2O+H]+ 之MS ESI計算值為296，實驗值為296。合成 A37 向A35 (230 mg，0.5507 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaOH溶液(2.3 g於二醇/H2 O中，8 mL/2 mL)。真空蒸發混合物以移除THF。在160℃攪拌3 h之後，添加額外KOH (1.54 g，27.5 mmol)及H2 O2 (0.33 mL，10 M，3.30 mmol)。在160℃再攪拌3 h之後，將反應混合物冷卻且倒入HCl (1.0 M，150 mL)中，得到沈澱，將其過濾且用水(3×50 mL)洗滌，得到固體，藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/PE DCM(1:1)，60%)純化，得到呈固體狀之A37 (70 mg，29%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.37 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.59-3.35 (m, 5H), 3.20 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.98-1.66 (m, 6H), 1.64-1.37 (m, 13H), 1.21 (t,J = 7.2 Hz, 8H), 1.12 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H)。合成 A38 通用方法9：在微波中在130℃攪拌A37 (70 mg，0.1606 mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(75 mg，0.4851 mmol)、Cs2 CO3 (105 mg，0.3212 mmol)、Pd2 (dba)3 (30 mg，0.03278 mmol)及xantphos (20 mg，0.03460 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物持續1.5 h。過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/PE，15%)且隨後藉由製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；水(0.05% HCl)-ACN，70%-100%，在11 min內；流動速率：25 mL/min)純化固體，得到呈固體狀之A38 (15 mg，17%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.21 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.55-1.15 (m, 18H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C32 H48 N3 O4 [M+H]+ 之MS ESI計算值為538，實驗值為538。實例 10 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氟吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 羥基 - 3 -( 甲氧基甲基 )- 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A47 )
Figure 02_image156
合成 A40 在0℃在N2 下歷經30 min之時段向NaH (8.00 g，200 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中逐滴添加碘化三甲鋶(40.7 g，200 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。隨後將反應混合物添加至A39 (50 g，182 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌12 h之後，將殘餘物倒入冰水(w/w=1/1) (400 mL)中且攪拌20 min。用EtOAc (3×400 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自MeOH (300 mL)濕磨，得到呈固體狀之A40 (45 g)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 2.67-2.37 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.41-1.04 (m, 8H), 0.92-0.82 (m, 3H)。合成 A41 在室溫下將Na (21.5 g，935 mmol)逐份添加至MeOH (250 mL)中。在N2 下攪拌2 h之後，添加含A40 (45 g，156 mmol)之MeOH (150 mL)。在升溫至75℃後維持12 h，將殘餘物倒入水(400 mL)中且用EtOAc (3×400 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之A41 (30 g)及呈固體狀之A41a (12 g，24.0%)。A41:1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.47-3.31 (m, 5H), 2.42 (dd, J=8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 6H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)。合成 A42 在25℃在N2 下，將EtPPh3 Br (30.0 g，84.0 mmol)添加至含t-BuOK (9.40 g，84.0 mmol)之THF(100 mL)中。在攪拌1 h之後，添加A41 (9 g，28.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在40℃攪拌3 h之後，將溶液與分別由9 g及18 g製備之其他兩種批料組合且倒入NH4 Cl水溶液(200 mL)中。用EtOAc (3×200 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自MeOH (300 mL)及水(300 mL)濕磨，得到呈油狀之A42 (30 g)。 1 H NMR δ 5.17-5.05 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.43-2.12 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 7H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.23-1.03 (m, 6H), 0.87 (s, 3H)。合成 A43 在25℃向A42 (30 g，90.2 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(43.9 g，180 mmol)。在攪拌1 h之後，在0℃添加NaOH(108 mL，5M於水中，541 mmol)，接著逐滴添加過氧化氫(54.1 mL，541 mmol)。在78℃攪拌3 h之後，反應物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(100 mL)及冰水(300 mL)淬滅。在攪拌20 min之後，用EtOAc (3×250 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(2×250 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。自CH3 OH (100 mL)及水(500 mL)濕磨殘餘物，得到呈油狀之A43 (35 g)，其藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A43 (12 g，34%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.60-1.44 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 6H), 1.16-1.08 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 1H), 0.65 (s, 3H)。合成 A44 在25℃向A43 於DCM (100 mL)中之溶液中一次性添加DMP (33.1 g，78.2 mmol)。在35℃攪拌30 min之後，用NaHCO3 (100 mL)洗滌殘餘物且過濾，隨後用含Na2 SO3 及NaHCO3 (3:1)之水(100 mL)洗滌混合物。用DCM (100 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀及不純產物之A44 (5 g，42%) (4 g)。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=30/1至5/1)再純化不純產物，得到呈固體狀之額外A44 (2 g，50%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.45-3.34 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.83 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.52-1.33 (m, 5H), 1.31-1.00 (m, 8H), 0.61 (s, 3H)。合成 45 在0℃將Br2 (2.73 g，17.1 mmol)添加至NaOH水溶液(2.74 g，10%於水中，17.1 mmol)中。在0℃攪拌30 min之後，將溶液添加至A44 (2 g，5.73 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3 h之後，用EtOAc (60 mL)洗滌反應混合物。用HCl (12 M於水中，22 mL)酸化水層以將pH調節至1且攪拌30 min。濾出沈澱之固體，用水(2×60 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之A45 (1.6 g，59%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.44-3.34 (m, 5H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 7H), 1.30-1.18 (m, 4H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.72 (s, 3H)。合成 A46 向A45 (1.6 g，4.56 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.59 g，6.84 mmol)及DIPEA (2.35 g，18.2 mmol)。在室溫下攪拌10 min之後，添加NH4 Cl (487 mg，9.12 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，將殘餘物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之A46 (1.6 g)。將固體溶解於EtOAc (50 mL)中且用NH4 Cl (2×50 mL)及LiCl (2×100 mL，10 g於200 mL水中)洗滌，且真空濃縮，得到呈固體狀之A46 (1.5 g，94.3%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 5.43-5.18 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.96 (td, J=3.2, 12 Hz, 1H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.28-1.06 (m, 7H), 0.71 (s, 3H)。合成 A47 通用方法10：2-氯-5-氟吡啶(75.2 mg，0.5722 mmol)、A46 (100 mg，0.2861 mmol)、Xantphos (16.5 mg，0.02861 mmol)及碳酸銫(187 mg，0.5722 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (26.1 mg，0.02861 mmol)。在110℃攪拌16 h之後，將殘餘物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (3×400 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC分離(管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，梯度：65-92%條件：水(0.05% HCl)-ACN，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之A47 (24 mg，19%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.30-8.19 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 3.40 (s, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.03 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 5H), 0.74 (s, 3H). 19 F NMR (376MHz, CDCl3 ) -132.876。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C26 H38 FN2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為445，實驗值為445。實例 11 ： 合成 ( 3R , 5R , 8S , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡嗪 - 2 - 基 )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 10 - 乙基 - 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A49 )
Figure 02_image158
合成 A48 向A28 (200 mg，0.509 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (183 mg，0.763 mmol)及DIPEA (526 mg，4.07 mmol)。在室溫下攪拌15 min之後，添加NH4 Cl (108 mg，2.03 mmol)。在攪拌16 h之後，反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(10 mL)、3% LiCl水溶液(10 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~100% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A48 (180 mg，90%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.27 (d,J =26.8 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 7H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.70 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C24 H32 NO3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為392，實驗值為392。合成 A49 通用方法11：5-氯吡嗪-2-甲腈(85.3 mg，0.612 mmol)、A48 (160 mg，0.408 mmol)、Xantphos (23.6 mg，0.041 mmol)及碳酸銫(265 mg，0.816 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (37.3 mg，0.041 mmol)。在微波中在105℃加熱1 h之後，過濾反應混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (管柱Xtimate C18 150*25mm*5um；條件 水(0.225%FA)-ACN 開始B 90；結束B 100 梯度時間(min) 7；100%B保留時間(min) 1 流動速率(ml/min) 25)純化，得到呈固體狀之A49 (38 mg，19%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.60 (d,J =1.2 Hz, 1H), 8.54 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.05-1.56 (m, 9H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.72 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C29 H43 N4 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為495，實驗值為495。實例 12 ： 合成 ( 3R , 5S , 8S , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡啶 - 2 - 基 )- 3 -( 乙氧基甲基 )- 10 - 乙基 - 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A68 )
Figure 02_image160
合成 A51 在室溫下向A50 (50.0 g，165 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加咪唑(16.7 g，247 mmol)及TBSCl (37.2 g，247 mmol)。在12 h之後，將反應物與另一批料A51 一起純化。用水(1000 mL)稀釋混合物且用DCM (3×600 mL)萃取。合併之有機溶液用1N HCl (500 mL)、飽和NaHCO3 (500 mL)、飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之A51 (110.0 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.87 (s, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 2.68-2.25 (m, 6H), 2.15-1.45 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。合成 A52 在-70℃將鋰(9.2 g，1314 mmol)逐份添加至新鮮製備之液體氨(1.2 L)中。在-70℃攪拌1 h之後，添加A51 (110.0 g，263 mmol)於無水THF (800 mL)及第三丁醇(38.9 g，526 mmol)中之溶液。在-70℃攪拌1 h之後，添加氯化銨(500 g)且使混合物升溫至室溫。在攪拌16 h之後，反應物用水(1 L)稀釋且用EtOAc (3×500 mL)萃取。合併之有機溶液用HCl水溶液(1 M，2×500 mL)、飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及鹽水(1 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈油狀之A52 (110 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 10.8 Hz, 1H),  3.70-3.62 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.50-1.17 (m, 7H), 1.10-0.84 (m, 15H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。合成 A53 向A52 (110 g，261 mmol)於DCM (1500 mL)中之溶液中添加PCC (84.0 g，391 mmol)及矽膠(100 g)。在室溫下攪拌1 h之後，過濾懸浮液，且用DCM (2×500 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液，且藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1至5/1)純化物質，得到呈固體狀之A53 (56.0 g，51.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.96 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.00-1.35 (m, 10H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 12H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。合成 A54 及 A55 向A54 (24.0 g，57.3 mmol)於甲苯(250 mL)中之溶液中添加PPTS (2.86 g，11.4 mmol)及乙烷-1,2-二醇(28.4 g，458 mmol)。在用迪恩-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)攪拌135℃16 h之後，將反應混合物濃縮，溶解於EtOAc (500 mL)中且用水(500 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自EtOAc:PE (1:1，50 mL)濕磨，得到呈固體狀之A55 及 A56 之混合物，其藉由矽膠層析(PE/EtOAc=4/1)純化，得到呈固體狀之A55 及A56 。A55:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.80 (m, 9H), 3.65 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.83-1.32 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.05-0.75 (m, 15H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。A56:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.94 (s, 4H), 3.85 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd,J = 6.6, 18.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.82-1.35 (m, 11H), 1.28-1.12 (m, 5H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。合成 A57 向A55 (33.0 g，65.1 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加TBAF.3H2 O (101.0 g，325 mmol)。在55℃攪拌12 h之後，將混合物倒入水(500 mL)中且用EtOAc (2×300 mL)萃取。有機溶液用飽和鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物(25.5 g)，其藉由閃蒸塔(0~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A57 (18.7 g，73.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.75 (m, 10H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.30-1.03 (m, 5H), 1.02-0.80 (m, 5H)。合成 A58 在室溫下向A57 (18.7 g，47.6 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加PCC (15.3 g，71.4 mmol)及矽膠(20.0 g)。在攪拌1 h之後，過濾懸浮液且用DCM (2×100 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液，得到呈固體狀之A58 (18.5 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 10.03 (s, 1H), 4.10-3.70 (m, 8H), 2.33 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.10-1.15 (m, 18H), 1.13-1.00 (m, 3H), 0.76 (s, 3H)。合成 A59 向MePPh3 Br (50.3 g，141 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (15.8 g，141 mmol)。在45℃攪拌0.5 h之後，添加A58 (18.5 g，47.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在45℃攪拌1 h之後，將飽和NH4 Cl溶液(200 mL)添加至混合物中且分離有機溶液。收集水層且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮。藉由管柱層析(PE/EtOAc=10/1~4/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之A59 (13.6 g，74.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.88 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd,J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H)。合成 A60 向A59 (13.6 g，35.0 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加12 M HCl (29.1 mL，350 mmol)。在15℃攪拌16 h之後，用H2 O (50 mL)稀釋反應混合物且用固體Na2 CO3 (20 g)調節至pH=9。用EtOAc (3×200 mL)萃取水層。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮(10.5 g)且藉由閃蒸塔(15~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A60 (8.0 g，76.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.03 (dd,J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H)。合成 A61 在Ar下向A60 (8.0 g，26.6 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加Pd-C(濕潤，50%，2.0 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 淨化三次。在室溫下在30 psi氫氣氫化16 h之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用THF (2×200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且藉由閃蒸塔(15~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A61 (8.0 g，99.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C20 H31 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為303，實驗值為303。合成 A62 在0℃，向Me3 SIO (4.35 g，19.8 mmol)於DMSO (30 mL)及THF(30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (791 mg，19.8 mmol，60%於油中)。在N2 下攪拌1 h之後，將混合物添加至A61 (5.0 g，16.5 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16 h之後，將反應混合物倒入冰水(300 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之A62 (5.0 g)，其按原樣使用。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H)。合成 A63 向乙氧基鈉(31.5 mL，31.5 mmol，1M於EtOH中)之新鮮製備溶液中添加含A62 (1.0 g，3.15 mmol)之無水乙醇(20 mL)。在75℃攪拌16 h之後，用水(50 mL)稀釋反應物且濃縮以移除大部分溶劑。用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。合併之有機溶液用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/PE)純化殘餘物，得到呈油狀之A63 (512 mg，44.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C23 H38 O3 Na [M+Na]+ 之MS ESI計算值為385，實驗值為385。合成 A64 在15℃在N2 下向溴(乙基)三苯基磷烷(22.4 g，60.4 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (6.76 g，60.4 mmol)。在45℃攪拌1 h之後，添加A63 (5.5 g，15.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在45℃攪拌16 h之後，用NH4 Cl (300 mL)處理混合物。分離有機溶液且用EtOAc (2×150 mL)萃取所收集之水相。合併之有機溶液用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之A64 (5.0 g，88%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H)。合成 A65 向A64 (3.0 g，8.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(3.90 g，16.0 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加乙醇(3.68 g，80.0 mmol)及NaOH (16 mL，5 M，80.0 mmol)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (8.01 mL，80.0% mmol，30%)，且內部溫度維持在15℃以下。在75℃攪拌1 h之後，處理反應混合物且與另一批料一起純化(在相同標度上進行)。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(300 ml)且在0℃再攪拌混合物1 h。將混合物用水(200 ml)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之A65 (5.0 g)，其按原樣使用。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。合成 A66 向A65 (0.8 g，2.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (872 mg，4.1 mmol)及矽膠(1 g)。在攪拌3 h之後，過濾反應混合物，且用無水DCM (2×50 mL)洗滌殘餘物。濃縮合併之有機溶液且藉由閃蒸塔(0~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A66 (0.75 g，94.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C25 H41 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值為373，實驗值為373。合成 A67 在0℃將液溴(1.22 g，7.7 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(10.2 mL，3 M，30.7 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物緩慢添加至A66 (1.0 g，2.6 mmol)於二噁烷(18 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌16 h之後，用Na2 SO3 水溶液(30 mL)淬滅反應物且用鹽酸(3 N)調節pH，得到沈澱。用EtOAc (50 mL)稀釋懸浮液且收集有機相。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。合併之有機溶液用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之A67 (0.8 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H)。合成 A68 向A67 (200 mg，0.5 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (389 mg，2.0 mmol)。在室溫下攪拌10 min之後，添加6-氨基吡啶-3-甲腈(120 mg，1.0 mmol)。在45℃攪拌16 h之後，將反應物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(10~20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A68 (26 mg，10.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.52 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 16H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.75 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C30 H44 N3 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為494，實驗值為494。實例 13 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 - 羥基 - 3 , 13 - 二甲基 - N -( 2 - 甲基 - 5 , 6 , 7 , 8 - 四氫咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 3 - 基 ) 十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A69 )
Figure 02_image162
向A14 (50 mg，0.111 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，＞50%水)。在25℃在30 psi氫氣下氫化16 h之後，經由矽藻土墊過濾混合物且真空濃縮濾液得到藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H (250mm*30mm，5um))，梯度：40-40% B (A=0.1%NH3 /H2 O，B=MeOH)，流速：60 mL/min)純化之產物，得到呈固體狀之ST - 320 - 018 - 024 (室溫: 4.870, 39 mg, 65%)。 1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.67 (t,J =5.8 Hz, 2H), 2.74 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.47 (t,J =9.2 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 11H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.77 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度98%，對於C28 H44 N3 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為454，實驗值為454。實例 14 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡嗪 - 2 - yl )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A75 )
Figure 02_image164
合成 A71 在0℃在N2 下向19-去甲孕甾-20-酮、3-羥基-,(3α,5β)- (CAS# 16051-97-1) (500 mg，1.64 mmol)、咪唑(334 mg，4.92 mmol)及DMAP (386 mg，1.64 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TBSCl (988mg，6.56mmol)。在30℃攪拌16 h之後，用水(15 mL)稀釋混合物且用EtOAc (35 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到固體(610 mg)，其藉由閃蒸塔(0~5% EtOAc/PE)純化，得到A71 (590 mg，86%)固體。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.64-3.52 (m, 1H), 2.53 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 4H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.34-0.96 (m, 10H), 0.92-0.87 (m, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.09-0.03 (m, 6H)。合成 A72 在0℃向NaOH水溶液(10%於水中11.7 g，29.7 mmol)中添加Br2 (1.18 g，7.44 mmol)。在0℃攪拌30 min之後，將所得混合物添加至A71 (590 mg，1.40 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中。在25℃攪拌6 h之後，在0℃向反應混合物添加由NaOH水溶液(10%於水中11.7 g，29.7 mmol)及Br2 (1.18 g，7.44 mmol)製備之HBrO之另一批料。在室溫下另外攪拌16 h之後，用Na2 SO3 水溶液(15 mL)稀釋反應混合物且在75℃攪拌1 h。冷卻至室溫後，用HCl (4 M)將pH調節至3~4且攪拌30 min。過濾沈澱固體且乾燥得到呈膠狀之A72 (514 mg，87%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.58 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 8H), 1.59-1.36 (m, 2H), 1.33-0.98 (m, 11H), 0.89 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.12--0.04 (m, 6H)。合成 A73 向A72 (300 mg，0.713 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HATU (809 mg，2.13 mmol)及DIPEA (275 mg，2.13 mmol)。在25℃攪拌30 min之後，添加NH4 Cl (190 mg，3.56 mmol)。在25℃攪拌16 h之後，用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL)萃取。將有機溶液用鹽水(3×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用PE (10 mL)濕磨殘餘物，得到呈油狀之A73 (160 mg)，其藉由閃蒸塔(0~60% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之A73 (60 mg，38%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.51-5.15 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.53-1.37 (m, 4H), 1.35-1.03 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.76-0.68 (m, 3H), 0.06 (s, 6H)。合成 A74 向A73 (60 mg，0.142 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (295 mg，1.13 mmol)。在60℃攪拌16 h之後，將混合物倒入水(15 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其藉由製備型HPLC (管柱Xtimate C18 150*25mm*5um 條件 水(0.225%FA)-ACN 開始B：28% 結束B：58% 梯度時間(min)：7.5 100%B 保留時間(min) 2；流動速率(ml/min) 30)純化，得到呈固體狀之A74 (9.2mg，21%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.46-5.11 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 9H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.32-1.04 (m, 9H), 0.72 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C19 H32 NO2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為306，實驗值為306。合成 A75 A74 (200 mg，0.654 mmol)、5-溴吡嗪-2-甲腈(239 mg，1.30 mmol)、Xantphos (37.8 mg，0.065 mmol)及Cs2 CO3 (423 mg，1.30 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (59.8 mg，0.065 mmol)。在115℃攪拌16 h之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用DCM (3×20 mL)萃取。濃縮合併之有機溶液且藉由閃蒸塔(0~25% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A75 (35 mg，13%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 9.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 9H), 1.56-1.05 (m, 13H), 0.75 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C24 H33 N4 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為409，實驗值為409。實例 15 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 3 - 氯 - 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 乙基 - 3 - 羥基 - 10 , 13 - 二甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A80 )
Figure 02_image166
合成 A77 在0℃向2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(22.5 g，102 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (25.5 mL，51.0 mmol，2 M於甲苯中)。在25℃攪拌混合物1 h且直接用作MAD溶液。在-70℃向MAD (51.0 mmol)中逐滴添加孕甾-3,20-二酮(5β)-(5 g，15.7 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液。在-70℃在N2 下攪拌1 h之後，在-70℃逐滴添加溴(乙基)鎂(15.6 mL，47.0 mmol，3 M於乙醚中)。在-70℃再攪拌1 h之後，在低於10℃將反應混合物倒入檸檬酸飽和水溶液(50 mL)中，之後添加冰水(60 mL)且再攪拌10 min。用EtOAc (2×40 mL)萃取水相。合併之有機溶液用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A77 (3.7 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.59-2.46 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.62-1.35 (m, 8H), 1.31-1.20 (m, 6H), 1.19-0.95 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H)。合成 A78 將Br2 (2.52 g，15.8 mmol)添加至NaOH水溶液(1.90 g，10%於水中，47.5 mmol)中。在0℃攪拌混合物30 min且添加至A77 (1.1 g，3.17 mmol)於二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之溶液中。在25℃攪拌2 h之後，用EtOAc (20 mL)洗滌反應混合物，且用HCl (12 M於水中，12 mL)酸化水層以將pH調節至1且攪拌30 min。過濾沈澱固體，用水(2×12 mL)洗滌，乾燥且藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A78 (1.06 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.39 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.70 (br d,J = 14.4 Hz, 3H), 1.59 (td,J = 7.6, 14.9 Hz, 5H), 1.45 (br dd,J = 10.4, 19.6 Hz, 7H), 1.31-1.18 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C22 H35 O2 [M-H2 O+H]+ 之MS ESI計算值為331，實驗值為331。合成 A79 在室溫下向A78 (530 mg，1.52 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (866 mg，2.28 mmol)及DIPEA (785 mg，6.08 mmol)，接著添加NH4 Cl (161 mg，3.04 mmol)。攪拌16 h之後，將反應物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，隨後有機相用LiCl (3×50 mL，5%於水中)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之A79 (266 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.25 (br d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 6H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C22 H38 NO2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為348，實驗值為348。合成 A80 2,3-二氯-6-甲基吡啶(79.8 mg，0.493 mmol)、A79 (150 mg，0.449 mmol)、Xantphos (25.9 mg，0.0449 mmol)及Cs2 CO3 (172 mg，0.898 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (41.1 mg，0.0449 mmol)。在130℃攪拌16 h之後，將混合物倒入水(8 mL)中且用EtOAc (2×8 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(8 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~75% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A80 (120.2 mg，57%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (br d,J = 10.3 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.15 (m, 8H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)；LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H42 ClN2 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為473，實驗值為473。實例 16 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 3 - 氯 - 6 - 甲基吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 乙基 - 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A85 )
Figure 02_image168
合成 A82 在氮氣下在0℃向BHT (12 g，54.4 mmol)於甲苯(120 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(2 M於甲苯中，14 mL，28 mmol)。在25℃攪拌混合物1 h且未經進一步純化即直接用作MAD溶液。在-70℃向上述新製備的MAD溶液中逐滴添加A81 (6 g，19.8 mmol，CAS# 10594-58-8)於DCM (60mL)中之溶液。在N2 下在-70℃攪拌1 h之後，在-70℃逐滴添加EtMgBr(20 mL，60 mmol，3 M於乙醚中)。在-70℃攪拌1 h之後，在低於10℃將反應混合物倒入檸檬酸飽和水溶液(600 mL)中且用DCM (2×800 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其藉由PE (10 mL)濕磨，得到呈固體狀之A82 (3.83 g，58%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.56-2.50 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.19-1.00 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.61 (s, 3H)。合成 A83 將Br2 (2.39 g，15 mmol)添加至NaOH水溶液(10%於水中，1.9 g，47.5 mmol)中。在0℃攪拌混合物30 min且添加至A82 (1 g，3 mmol)於二噁烷(9 mL)及水(3 mL)中之溶液中。在25℃攪拌2 h之後，用EtOAc (10 mL)洗滌反應混合物。用HCl (12 M於水中，12 mL)酸化水層至pH約1且攪拌30 min。濾出沈澱之固體，用水(2×12 mL)洗滌，乾燥且藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A83 (500 mg，50%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.43-2.38 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 8H), 1.56-149 (m, 3H), 1.48-1.25 (m, 10H), 1.24-1.00 (m, 4H), 0.89-0.72 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。合成 A84 向A83 (500 mg，1.49 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (847 mg，2.23 mmol)及DIPEA (770 mg，5.96 mmol)。在室溫下攪拌10 min之後，添加氯氨(157 mg，2.98 mmol)。攪拌隔夜之後，將反應混合物倒入水(8 mL)中且用EtOAc (3×8 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2×8 mL)洗滌。有機相用LiCl (3×8 mL，5%水溶液)濕磨且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之A84 (300 mg，60%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.00-5.85 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.80-154 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.95-0.82 (m, 3H), 0.90 (s, 3H)。合成 A85 2,3-二氯-6-甲基吡啶(73 mg，0.45 mmol)、A84 (150 mg，0.449 mmol)、Xantphos (26 mg，0.044 mmol)及Cs2 CO3 (300 mg，0.923 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物用氮氣鼓泡2 min，隨後添加Pd2 (dba)3 (42 mg，0.045 mmol)。在130℃攪拌16 h之後，將反應混合物倒入水(8 mL)中且用EtOAc (2×8 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(8 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔0~75% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A85 (76.6 mg)，其與由150 mgA84 製備之63.6 mg另一批料組合。合併之物質(140 mg)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H (250mm*30mm，5um ))，條件：0.1%NH3 H2 O EtOH，開始B：30%，結束B：30%，流動速率(ml/min)：65)純化，得到呈固體狀之A85 (101 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.58 (d,J =8.0, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d,J =8.0, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 6H), 1.50-1.25 (m, 12H), 0.90-0.86 (m, 3H), 0.81 (m, 3H)。LC-ELSD/MS純度99%，對於C27 H40 ClN2 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為459，實驗值為459。 以下實例使用實例1至實例16中之通用程序用所列出之反應物及SM製得。
實例 SM 方法 反應物 結構 1 H NMR LC-ELSD/MS
20 A1 1 吡啶-2-胺
Figure 02_image170
 (400 MHz, CDCl3) δ = 11.75 (s, 1H), 8.84 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.07 (m, 2H), 7.35 (t,J =6.0 Hz, 1H), 3.52 (q,J =6.9 Hz, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.69 (t,J =9.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 8H), 1.20 (t,J =7.0 Hz, 4H), 1.16 - 0.93 (m, 3H), 0.75 (s, 3H)。 純度99%，對於C27 H41 N2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為441，實驗值為441
21 A1 1 吡啶-3-胺
Figure 02_image172
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.58-3.37 (m, 4H), 2.76 (s, 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 6H), 1.65-1.35 (m, 10H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.21 (m, 4H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.75 (s, 3H)。 純度99%，對於C27H41N2O3[M+H]+之MS ESI計算值為441，實驗值為441
22 A1 3 6-胺基吡啶-3-甲腈
Figure 02_image174
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.47 (m, 1H), 8.41-8.33 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 6H), 1.52-1.36 (m, 8H), 1.30-1.06 (m, 10H), 0.73 (s, 3H) 純度99%，對於C28H40N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為466，實驗值為466
23 A1 3 6-胺-5-甲基吡啶-3-甲腈
Figure 02_image176
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.59-8.46 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 6H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 9H), 0.78 (s, 3H) 純度99%，對於C29H42N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為480，實驗值為480
24 A7 4 2-氯-6-甲基吡啶
Figure 02_image178
 (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.02 (br s, 1H), 1.95-1.56 (m, 8H), 1.53-0.99 (m, 16H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H42N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為456，實驗值為456
25 A7 4 2-氯-5-吡嗪
Figure 02_image180
 (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 8H), 1.53-0.99 (m, 16H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H42N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為456，實驗值為456
26 A7 4 5,6-二氯吡啶-3-甲腈
Figure 02_image182
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.53 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.06 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.92-1.58 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 6H), 1.33-1.05 (m, 10H), 0.78 (s, 3H) 純度99%，對於C28H39ClN3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為500，實驗值為500
27 A7 4 5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image184
 (400 MHz, CDCl3)δ = 8.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.02 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.93-1.56 (m, 7H), 1.50-1.05 (m, 17H), 0.74 (s, 3H) 純度99%，對於C29H42N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為480，實驗值為480
28 A1 3 5-胺基吡嗪-2-甲腈
Figure 02_image186
 (400 MHz, CDCl3) δ = 9.66 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 6H), 1.31-1.08 (m, 10H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H39N4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為467，實驗值為467
29 A1 3 6-胺基噠嗪-3-甲腈
Figure 02_image188
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 5H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 6H), 1.33-1.08 (m, 11H), 0.74 (s, 3H) 純度99%，對於C27H39N4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為467，實驗值為467
30 A1 1 1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image190
 (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.21 (s, 5H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.76 (br s, 6H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.51-1.08 (m, 16H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H44N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為458，實驗值為458
31 A9 (3R,5R,8R,9S, 10S,13S,14S, 17S)-3-( 乙氧基甲基 )-3- 羥基 -10,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊 [ a ] 菲 -17- 羧酸 ( 報導 於 WO 2018013613 中 ) 3 6-胺基吡啶-3-甲腈
Figure 02_image192
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.55-8.52 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.65 (m, 6H), 1.48-1.09 (m, 17H), 1.05-0.98(m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.71 (s, 3H) 純度99%，對於C29H42N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為480，實驗值為480
32 A13 6 3-溴-2-甲基吡啶
Figure 02_image194
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 4H), 1.56-1.15 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 2H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C28H43N2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為455，實驗值為455
33 A28 3 6-胺基吡啶-3-甲腈
Figure 02_image196
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.42-2.19 (m, 2H), 2.04-1.81 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.53-1.34 (m, 7H), 1.34-1.24 (m, 4H), 1.24-1.16 (m, 6H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。 純度99%，對於C30H44N3O3[M+H]+之MS ESI計算值為494，實驗值為494
35 A28 11 5-胺-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 02_image198
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.13 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 9H), 1.68-1.26 (m, 10H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 5H), 1.19-1.10 (m, 2H), 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。 純度99%，對於C29H43N4O2 [M-H2O+H]+之MS ESI計算值為479，實驗值為479
36 A28 11 3-胺-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈
Figure 02_image200
 (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.50 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.50-3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 7H), 1.70-1.20 (m, 19H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H), 0.68 (s, 3H) 純度99%，對於C29H45N4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為497，實驗值為497
37 A1 1 5-胺-1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈
Figure 02_image202
 (400 MHz, CDCl3) δH 7.18 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.22 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.76 (br d, J = 6.8 Hz, 10H), 1.50 - 1.11 (m, 15H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H40N4O3 [M+H-H2O]+之MS ESI計算值為451，實驗值為451
38 A46 10 2-氯-6-甲基吡啶
Figure 02_image204
 (400 MHz, CDCl3) δH 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71-7.41 (m, 2H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.40-3.23 (m, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 8H), 1.45-1.00 (m, 13H), 0.67 (s, 3H) 純度99%，對於C20H31 [M+H-H2O]+之MS ESI計算值為441，實驗值為441
39 A46 10 2,3-二氯吡啶
Figure 02_image206
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.38 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.49-7.77 (m, 2H), 7.05 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.29-3.65 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.67-1.92 (m, 7H), 1.46-1.66 (m, 7H), 1.26-1.44 (m, 7H), 0.80 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C20H31 [M+H-H2O]+之MS ESI計算值為461，實驗值為461
40 A46 10 5-溴-2-甲基吡啶
Figure 02_image208
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.39 (s, 1H), 8.06 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.99 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.90-1.56 (m, 7H), 1.50-1.05 (m, 14H), 0.75 (s, 3H) 純度99%，對於C27H41N2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為441，實驗值為441
41 A46 10 5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image210
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.45-3.35 (m, 5H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.92-1.63 (m, 7H), 1.56-1.05 (m, 14H), 0.74 (s, 3H) 純度99%，對於C28H40N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為466，實驗值為466
42 A46 10 5-溴-6-氯吡啶-2-甲腈
Figure 02_image212
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.56-3.29 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.08 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.95-1.56 (m, 7H), 1.50-1.02 (m, 14H), 0.72 (s, 3H) 純度99%，對於C27H37ClN3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為486，實驗值為486
43 A46 10 3-溴-2-氯-6-甲基吡啶
Figure 02_image214
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 5H), 2.62 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 5H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 7H), 1.31-1.07 (m, 5H), 0.73 (s, 3H) 純度98%，對於 C27H40ClN2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為475，實驗值為475
44 A46 10 2,3-二氯-6-甲基吡啶
Figure 02_image216
 (400 MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 5H), 2.77-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 4H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 5H), 1.23-1.51 (m, 11H), 1.06-1.18 (m, 3H), 0.81 ppm (s, 3H) 對於C27H40ClN2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為475，實驗值為475
45 A46 10 2-溴-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image218
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.41-2.24 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.53-1.32 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 7H), 0.76 (s, 3H) 純度99%，對於C30H43N4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為507.3，實驗值為507.3
46 A46 10 3-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶
Figure 02_image220
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.43-3.27 (m, 5H), 2.51 (s, 4H), 2.36-2.15 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 6H), 1.56 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.43-1.27 (m, 7H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.13-0.97 (m, 3H), 0.68 (s, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δF -67.43 (s, 1F) 純度99%，對於C28H40F3N2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為509.3，實驗值為509.3
47 A46 10 3-溴-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶 (INT4)
Figure 02_image222
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.51-3.36 (m, 5H), 2.71-2.61 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.10 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.66 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.56-1.40 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 3H), 1.24-1.07 (m, 3H), 0.81 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C31H45N4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為521，實驗值為521
48 A46 10 2-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-5-氟嘧啶 (INT3)
Figure 02_image224
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.46-3.36 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.94-1.68 (m, 6H), 1.55-1.03 (m, 16H), 0.78 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -138.712 LC-ELSD/MS純度99%，對於C31H42FN4O3 [M+H]+之MS ESI計算值為537，實驗值為537。
49 A46 10 1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image226
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.20-8.12 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 5H), 2.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 5H), 1.52-1.24 (m, 14H), 1.19-1.00 (m, 4H), 0.77 (s, 3H) 對於C31H46N3O4+ [M+H]+之MS ESI計算值為524，實驗值為524
50 A46 10 1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image228
 (400 MHz, CDCl3) δ = 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 5H), 2.58-2.69 (m, 3H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.52-1.35 (m, 7H), 1.34-0.84 (m, 7H), 0.74 (s, 3H)。 對於C30H44N3O4+ [M+H]+之MS ESI計算值為510，實驗值為510。
51 A46 10 3-溴-2-甲基吡啶
Figure 02_image230
 (400MHz, CDCl3) δ 8.34 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.25 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 5H), 2.64 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.06 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 8H), 1.33 - 1.22 (m, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 3H), 0.76 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C27H40N2O3 [M+H]+之MS ESI計算值為441，實驗值為441
52 A46 10 3-溴-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶 (INT5)
Figure 02_image232
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 5H), 2.08 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.93-1.74 (m, 6H), 1.49-1.21 (m, 12H), 1.17-0.97 (m, 3H), 0.78 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C31H45N4O3[M+H]+之MS ESI計算值為521.3，實驗值為521.3
53 A46 10 2,6-二甲基吡啶-3-胺
Figure 02_image234
 (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.34-3.19 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.86 (br d, J=12.4 Hz, 1H), 1.78-1.45 (m, 9H), 1.44-0.92 (m, 14H), 0.65 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度96%，對於C28H42N2O3 [M+H-H2O]+之MS ESI計算值為455，實驗值為455
54 A1 1 2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-胺
Figure 02_image236
 (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58-3.49 (m, 2 H) 3.47-3.36 (m, 2 H), 2.76 (s, 1 H), 2.64-2.56 (m, 2 H), 2.41-2.17 (m, 4 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.89-1.62 (m, 11 H), 1.53-1.53 (m, 8 H), 1.28-1.05 (m, 9 H), 0.77 (s, 3 H) 純度99%，對於C30H47N3O3 [M+H] +之C30H47N3O3 MS ESI計算值為498，實驗值為498
55 A1 1 1-環戊基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image238
 (400 MHz, CDCl3) δH 7.45 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.51-4.40 (m, 1 H) 3.59-3.50 (m, 2 H) 3.48-3.38 (m, 2 H) 2.76 (s, 1 H), 2.38-2.19 (m, 2 H), 2.15-1.98(m, 5 H), 1.96-1.72 (m, 8 H), 1.71-1.6 (m, 4 H), 1.56-1.34 (m, 8 H), 1.33-1.03 (m, 8 H), 0.76 (s, 3 H) 100%，對於C30H47N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為498，實驗值為498
56 A1 1 3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image240
 (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5-3.49 (m, 2 H), 3.47-3.37 (m, 2 H), 2.76 (s, 1 H), 2.36-2.17 (m, 2 H), 2.03-1.93 (m, 1 H) 1.90-1.64 (m, 8 H), 1.53-1.35 (m, 7 H), 1.31-1.0 (m, 10 H), 0.92-0.83 (m, 2 H), 0.75 (s, 3 H), 0.70-0.62 (m, 2 H) 純度99%，對於C29H45N3O3 [M+H] +之C29H45N3O3 MS ESI計算值為484，實驗值為484
57 A3 2 5-胺-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 02_image242
 (400 MHz, CDCl3) δ = 7.72 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57-3.38 (m, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.56-1.34 (m, 8H), 1.33-1.09 (m, 9H), 0.79 (s, 3H) 對於C27H41N4O3 [M+H]+之ESI計算值為470，實驗值為470
58 A7 4 6-氯吡嗪-2-甲腈
Figure 02_image244
 δH 9.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J=9.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.01 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 6H), 1.35-1.03 (m, 9H), 0.75 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C27H39N4O3 [M+H] +之MS ESI計算值為467，實驗值為467。
59 A7 4 2-氯-3,6-二甲基吡啶
Figure 02_image246
 δH 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (br s, 1H), 6.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 7H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.31-1.01 (m, 10H), 0.81 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C29H45N2O3 [M+H] +之MS ESI計算值為469，實驗值為469
60 A7 4 6-氯吡嗪-2-甲腈
Figure 02_image248
 (400 MHz, CDCl3) δH 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 6H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 6H), 1.31-1.18 (m, 7H), 1.17-1.01 (m, 3H), 0.73 (s, 3H) LC-ELDS/MS純度99%，對於C28H40N3O3 [M+H]+之MS ESI計算值為466，實驗值為466。
61 A7 4 6-氯-5-甲基吡啶-2-甲腈
Figure 02_image250
 (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m , 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 6 H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 7H), 1.33-1.03 (m, 9H), 0.79 (s, 3H) 純度99%，對於C29H41N3O3 [M+H] +之MS ESI計算值為484，實驗值為484
62 A7 4 2-氯-3,5-二甲基吡啶
Figure 02_image252
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 5H), 1.67-1.58 (m, 6H), 1.48-1.33 (m, 6H), 1.27-1.05 (m, 8H), 0.80 (s, 3H) 純度99%，對於C29H44N2O3 [M+H] +之MS ESI計算值為469，實驗值為469
63 A7 4 4-氯-2-甲基吡啶
Figure 02_image254
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.50 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 8H),1.27- 1.06 (m, 8H), 0.73 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C27H42N3O3 [M+H] +之MS ESI計算值為456，實驗值為456
64 A7 4 1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image256
 (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 4H), 2.76 (s, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.86-1.64 (m, 7H), 1.50-1.32 (m, 8H), 1.26-1.07 (m, 9H), 0.74 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C28H47O [M+H-H2O]+之MS ESI計算值為524，實驗值為524
65 A7 4 1-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image258
 (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J=9.3 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 2.64 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 7H), 1.34 - 1.05 (m, 8H), 0.77 (s, 3H) LC-ELSD/MS純度99%，對於C32H48N3O4 [M+H]+之MS ESI計算值為538，實驗值為538
實例 66 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- 3 -( 乙氧基甲基 )- N -( 2 - 氟吡啶 - 3 - 基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A89 )
Figure 02_image260
合成 A87 在0℃將液溴(6.55 g，41.0 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(54.6 mL，3 M，164 mmol)中。當溴溶解時，混合物用冷二噁烷(15 mL)稀釋且緩慢添加至A86 (5 g，13.7 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(15 mL)中之攪拌溶液中。均質黃色溶液緩慢變成無色，且形成白色沈澱。在25℃攪拌5 h之後，藉由Na2 S2 O3 水溶液(30 mL)淬滅剩餘氧化試劑且隨後加熱混合物至80℃直至固體物質溶解。用HCl (3 M，40 mL)酸化溶液且沈澱白色固體。過濾固體且用水(3×100 mL)洗滌，得到固體，其經真空乾燥，得到呈固體狀之A87 (5 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.89 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.29 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 7H), 1.41-1.14 (m, 11H), 1.11 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.91 (m, 3H), 0.62 (s, 3H)。合成 A88 向A87 (150 mg，0.411 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (234 mg，0.616 mmol)及DIPEA (211 mg，1.64 mmol)。在25℃攪拌15 min之後，添加NH4 Cl (43.9 mg，0.822 mmol)。在25℃攪拌16 h之後，將混合物倒入水(15 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由HPLC (管柱：Xtimate C18 150×25 mm，5 um；條件：水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN；梯度：在9 min內34%至59% B且保持100%持續2 min；流動速率：30 mL/min)純化，得到呈固體狀之A88 (64 mg，42.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d,J = 15.6 Hz, 2H), 3.53 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q,J = 9.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.21 (s, 10H), 0.72 (s, 3H)。LCMS ： 純度100%，對於C22 H38 NO3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為364，實驗值為364。合成 A89 在100℃在N2 下攪拌A88 (300 mg，0.825 mmol)、Pd2 (dba)3 (75.5 mg，0.0825 mmol)、Xantphos (47.7 mg，0.0825 mmol)、Cs2 CO3 (537 mg，1.65 mmol)及3-溴-2-氟吡啶(290 mg，1.65 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物持續16 h。將反應混合物與來自100 mgA88 之另一批料合併。用水(10 mL)淬滅合併之反應物且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(10%~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A89 (260mg)。A89 (60 mg，0.130 mmol)藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5um；條件：水(0.04%NH3 H2 O+10mM NH4 HCO3 )-ACN；開始B：58%，最後B：88%；梯度時間(min)：8；100%B存貨時間(min)：2；流動速率(ml/min)：30)進一步純化，得到呈固體狀之A89 (16.8mg，28.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.81-8.72 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 7H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.73 (s, 3H).19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3 ) δF -83.93。LC - ELSD / MS 純度＞99%，對於C27 H40 FN2 O3 [M+H]+ 之MS ESI計算值為459，實驗值為459。實例 67 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9R , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 羥基 - 13 - 甲基 - 3 - 丙基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A94 )
Figure 02_image262
合成 A91 在0℃向2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(13.1 g，59.6 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (14.9 mL，29.8 mmol，2 M於甲苯中)。在25℃攪拌30 min之後，在-70℃向MAD溶液逐滴添加A90 (3 g，9.91 mmol)於無水甲苯(40 mL)中之溶液。在N2 下在-70℃攪拌1 h之後，在-70℃逐滴添加n-PrMgCl (14.8 mL，29.7 mmol，2 M於乙醚中)。在-70℃攪拌2 h之後，在10℃將反應混合物倒入檸檬酸飽和水溶液(100 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A91 (1.7 g，49%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.53 (t,J = 8 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 10H), 0.97-0.77 (m, 11H), 0.61 (s, 3H)。合成 A92 在0℃將液溴(1.92 g，12.0 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(15.0 mL，4 M，60.2 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物緩慢添加至A91 (700 mg，2.0 mmol)於二噁烷(12 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液中。均質黃色溶液緩慢變成無色，且形成白色沈澱。在25℃攪拌16 h之後，藉由Na2 SO3 水溶液(30 mL，飽和)淬滅剩餘氧化試劑且隨後在80℃加熱混合物直至固體物質溶解。用鹽酸(3 M，40 mL)酸化溶液得到白色沈澱。過濾固體且用水(3×50 mL)洗滌，得到固體，其經真空乾燥，得到呈固體狀之A92 (600 mg，86%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.41 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-1.28 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 9H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。合成 A93 向A92 (600 mg，1.72 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (977 mg，2.57 mmol)、Et3 N (868 mg，8.60 mmol)及NH4 Cl (184 mg，3.44 mmol)。在40℃攪拌16 h之後，將混合物添加至水(100 mL)中且過濾。用水(2×50 mL)洗滌濾餅且濃縮，得到呈固體狀之A93 (600 mg)。在20℃自乙腈(5 mL)濕磨A93 (400 mg，1.15 mmol)，得到呈固體狀之A93 (155.7 mg，39%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.35-5.15 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 9H), 1.28-1.05 (m, 10H), 0.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C22 H38 NO2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為348.3，實驗值為348.3。合成 A94 在N2 下向A93 (200 mg，0.58 mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(159 mg，1.15 mmol)、X-Phos (27.3 mg，0.058 mmol)及Cs2 CO3 (374 mg，1.15 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中一次性添加Pd2 (dba)3 (52.6 mg，0.058 mmol)。在101℃攪拌20 h之後，將殘餘物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之A94 (140 mg)。在20℃藉由乙腈(2 mL)濕磨A94 (140 mg，0.311 mmol)，得到呈固體狀之A94 (71.3 mg，51%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 8.8 Hz, 1H),7.92 (dd,J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.52-1.30 (m, 13H), 1.28-1.05 (m, 5H), 0.94 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C28 H40 N3 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為450.3，實驗值為450.3。實例 68 ： 合成 ( 3R , 5R , 8R , 9S , 10S , 13S , 14S , 17S )- N -( 5 - 氰基吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 羥基 - 10 , 13 - 二甲基 - 3 - 丙基十六氫 - 1H - 環戊 [ a ] 菲 - 17 - 甲醯胺 ( A99 )
Figure 02_image264
合成 A96 在0℃在氮氣下向2,6-二-第三丁基-對甲酚(丁基化羥基甲苯) (33.5 g，152 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(2 M於甲苯中，38 mL，76 mmol)。在20℃攪拌1 h之後，在N2 下在-70℃將A95 (8.0 g，25.2 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液中。在-70℃攪拌1 h之後，逐滴添加nPrMgCl (37.8 mL，75.6 mmol，2 M於THF中)。在-70℃攪拌0.5 h之後，將反應混合物倒入冰冷卻之檸檬酸水溶液(500 mL)中且用EtOAc (2×500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物與待藉由閃蒸塔(0~25% EtOAc/PE)純化之粗產物之另一溶液合併，得到呈固體狀之A96 (5.9 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.53 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.64 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 11H), 1.32-1.00 (m, 9H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.59 (s, 3H)。合成 A97 在0℃將液溴(1.32 g，8.28 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(10.3 mL，4 M，41.4 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物緩慢添加至A96 (500 mg，1.38 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌溶液中。均質黃色溶液緩慢變成無色，且形成白色沈澱。在25℃攪拌16 h之後，用HCl (於水中4 M，13 mL)酸化反應混合物以將pH調節至1且攪拌30 min。濾出沈澱固體，用水(2×30 mL)洗滌且乾燥，得到呈固體狀之A97 (500 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.42-2.04 (m, 3H), 1.88-1.46 (m, 13H), 1.39-1.01 (m, 13H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)合成 A98 向A97 (500 mg，1.37 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (779 mg，2.05 mmol)、Et3 N (693 mg，6.85 mmol)及NH4 Cl (146 mg，2.74 mmol)。在40℃攪拌16 h之後，將混合物添加至水(100 mL)中且在15℃攪拌10 min。過濾混合物；用水(2×30 ml)洗滌濾餅，得到呈固體狀之A98 (1.2 g)，在15℃自乙腈(20 ml)濕磨，得到呈固體狀之A98 (250 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.34-5.16 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.99-1.67 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 9H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.97-0.89 (m, 6H), 0.70 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%；對於C23 H40 NO2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為362.3，實驗值為362.3。合成 A99 在N2 下向A98 (150 mg，0.41 mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(114 mg，0.83 mmol)、X-Phos (19.7 mg，0.041 mmol)及Cs2 CO3 (270 mg，0.83 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中一次性添加Pd2 (dba)3 (37.9 mg，0.041 mmol)。在110℃攪拌16 h之後，將殘餘物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由閃蒸塔(0~40% EtOAc/PE)純化，得到A99 (100 mg)，其在15℃自乙腈(5 ml)濕磨，得到呈固體狀之A99 (31.0 mg，31%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.53 (d,J =1.2 Hz, 1H), 8.37 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd,J =2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.04-1.67 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.36-0.98 (m, 10H), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)。LC - ELSD / MS 純度99%，對於C29 H42 N3 O2 [M+H]+ 之MS ESI計算值為464.3，實驗值為464.3。TBPS 結合之類固醇抑制 已描述在存在5 mM GABA之情況下使用大鼠大腦皮層膜進行之[35 S]-第三丁基雙環硫化磷酸酯(TBPS)結合分析(Gee等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987,241 , 346-353；Hawkinson等人,Mol. Pharmacol. 1994,46 , 977-985；Lewin, A.H等人,Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194 )。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)(200-250 g)之斷頭術後，皮質快速移除。皮質於10體積之冰冷的0.32 M蔗糖中使用玻璃/鐵氟龍(teflon)均質器均質化且在4℃在1500×g下離心10 min。所得上清液在4℃在10,000×g下離心20 min以獲得P2集結粒。使P2集結粒再懸浮於200 mM NaCl/50 mM Na-K磷酸酯pH 7.4緩衝液中且在4℃在10,000×g下離心10 min。此洗滌程序重複兩次且使集結粒再懸浮於10體積之緩衝液中。在5 mM GABA存在下，將膜懸浮液之等分試樣(100 mL)與3 nM [35 S]-TBPS及溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試藥物(最終0.5%)之5 mL等分試樣一起培育。培育用緩衝液得到1.0 mL之最終體積。在存在2 mM未標記TBPS且其範圍介於15至25%的情況下測定非特異性結合。在室溫下培育90 min之後，藉由使用細胞收集器(Brandel)經由玻璃纖維過濾器(Schleicher及Schuell第32號)過濾結束分析，且用冰冷緩衝液沖洗三次。藉由液體閃爍光譜測定法量測過濾器結合放射能。使用Prism (GraphPad)進行針對各濃度平均之各藥物之總體資料之非線性曲線擬合。若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料與部分而非完整抑制模型擬合。類似地，若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料擬合至兩種組分而非一種組分抑制模型。在用於全部資料之相同模型之情況下，針對個別實驗測定產生特定結合之50%抑制(IC50 )及最大抑制程度(Imax )之測試化合物之濃度，且隨後計算個別實驗之平均值±SEM.s。印度防己毒(Picrotoxin)用作此等研究之陽性對照，其已證明穩健地抑制TBPS結合。
篩選或可篩選各種化合物以測定其作為活體外[35 S]-TBPS結合之調節劑之潛能。此等分析根據或可根據上文進行。
在下表 2 中，A表示TBPS IC50 (μM) ＜0.1 μM，B表示TBPS IC50 (μM) 0.1 μM至＜1 μM，C表示TBPS IC50 (μM) ≥1.0 μM。表 2
Figure 02_image266
Figure 02_image268
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Figure 02_image272
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Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一或超過一。除非相反地指示或以其他方式自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該群的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員在給定產品或方法中存在、使用或以其他方式相關的實施例。本發明包括一個以上或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條請求項中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一技術方案之任何技術方案可經修改以包括在依附於同一基本技術方案之任何其他技術方案中可見的一或多個限制。在要素以清單形式，例如呈馬庫什(Markush)組形式呈現的情況下，亦揭示要素之各子組，且可自該組移除任何要素。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含具體要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或主要由此類要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述在本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且允許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文及一般技術者的理解顯而易見，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予的專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用的方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為該等實施例經視為一般技術者所已知，所以其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者僅使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文所述之本發明實施例之範疇且不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。
Figure 108147086-A0101-11-0002-3

Claims (73)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：
    Figure 03_image301
    表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當該
    Figure 03_image040
    之兩者為單鍵時，R5 為氫或甲基；且當該
    Figure 03_image042
    中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或經取代或未經取代之烷基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-X)化合物
    Figure 03_image303
    其中：
    Figure 03_image305
    表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當該
    Figure 03_image040
    之兩者為單鍵時，R5 為氫或甲基；且當該
    Figure 03_image042
    中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或甲基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該式(I-1)化合物為式(I-1)化合物
    Figure 03_image307
    其中：
    Figure 03_image309
    表示在價數准許情況時的單鍵或雙鍵； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6 、R7 、R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於氮原子時之氮保護基，或兩個RD1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R16 及R17 中之各者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，當連接於氧原子時之氧保護基、當連接於硫原子時之硫保護基、當連接於氮原子時之氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團接合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳環；且RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； 當該
    Figure 03_image040
    之兩者為單鍵時，R5 為氫；且當該
    Figure 03_image042
    中之一者為雙鍵時，R5 不存在； R19 為氫或甲基； RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基 RY 獨立地為經取代或未經取代之雜芳基， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3之化合物，其中R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 中之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 各自獨立地為氫。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 兩者為氫。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 中之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 各自獨立地為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R4a 及R4b 兩者為氫。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R11a 及R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R11a 及R11b 中之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基或經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R11a 及R11b 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R11a 及R11b 各自獨立地為氫。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R11a 及R11b 兩者為氫。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R7 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R7 之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R7 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中R7 為氫。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R6 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R6 之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R6 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R6 為氫。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R16 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中R16 之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中R16 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R16 為氫。
  31. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中R17 獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R17 之各者獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 -C6 烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基、經取代或未經取代之C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中R17 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中R17 為氫。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中R19 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，其中R19 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 -C4 烷基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，其中R19 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 OCH(CH3 )2 。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，其中R19 為氫。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R19 為-CH2 OCH(CH3 )2 。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基或經取代或未經取代之雜環基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之烷基。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，其中R3 為經取代或未經取代之C1 -C6 烷基。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-a)化合物：
    Figure 03_image311
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1 為經取代或未經取代之烷基。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中R1 為-CH2 CH3 或-CH3 。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中R1 為-CH2 CH3 。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中R1 為-CH3 。
  47. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-b1)或式(I-b2)化合物：
    Figure 03_image313
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  48. 如請求項1至47中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-c1)或式(I-c2)化合物：
    Figure 03_image315
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-d1)或式(I-d2)之化合物
    Figure 03_image317
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項1至49中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-d1)化合物：
    Figure 03_image319
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-d2)化合物：
    Figure 03_image321
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如請求項1至51中任一項之化合物，其中RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中RX 獨立地為氫或經取代或未經取代之C1 - 4 烷基。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中RX 獨立地為氫、-CH3 或-CH2 CH3 。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中RX 為氫。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-e)化合物：
    Figure 03_image323
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中RY 為雜芳基，且R1 為-CH2 CH3 或-CH3 。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物，其中RY 選自：
    Figure 03_image325
    Figure 03_image327
    ， 其中RD 在各情況下獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA 、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 4 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、C5 - 10 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基，或視情況兩個RGA 與插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環； 其中RGA 在各情況下獨立地為氫、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C2 - 6 烯基、經取代或未經取代之C2 - 6 炔基、經取代或未經取代之C3 - 6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合形成經取代或未經取代之碳環或雜環； 其中RX1 在各情況下為氫或經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之碳環基且 e為0、1、2、3、4或5。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物，其中RY 選自：
    Figure 03_image329
    其中RD 在各情況下獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、-CN、經取代或未經取代之5-6員雜芳基、經取代或未經取代之5員雜環基， e為0、1、2、3或4。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中RY 選自：
    Figure 03_image331
    Figure 03_image333
    Figure 03_image335
    ； 其中R為-CH3 、-CH2 CH3 、-i -Pr、環丙基或-CN。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物，其中RY 選自：
    Figure 03_image337
    Figure 03_image339
    。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中RY 為：
    Figure 03_image341
    。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物，其中RY 為：
    Figure 03_image343
    。
  63. 如請求項1至62中任一項之化合物，當該化合物選自：
    Figure 03_image345
    Figure 03_image347
    Figure 03_image349
    Figure 03_image351
    Figure 03_image353
    Figure 03_image355
    Figure 03_image357
    Figure 03_image359
    Figure 03_image361
    Figure 03_image363
    Figure 03_image365
    Figure 03_image367
    Figure 03_image369
    Figure 03_image371
    Figure 03_image373
    Figure 03_image375
    。
  64. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-f)化合物：
    Figure 03_image377
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物為式(I-g)化合物
    Figure 03_image379
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至63中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種治療有需要之個體之CNS相關病症之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項66之醫藥組合物。
  68. 如請求項67之方法，其中該CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症譜系障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症譜系障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。
  69. 如請求項67之方法，其中該CNS相關病症為抑鬱症。
  70. 如請求項67之方法，其中該CNS相關病症為產後抑鬱症。
  71. 如請求項67之方法，其中該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。
  72. 如請求項67之方法，其中該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。
  73. 如請求項67之方法，其中該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
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