KR20210107050A - 3.알파.-히드록시-17.베타.-아미드 신경활성 스테로이드 및 그의 조성물 - Google Patents

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KR20210107050A KR1020217022533A KR20217022533A KR20210107050A KR 20210107050 A KR20210107050 A KR 20210107050A KR 1020217022533 A KR1020217022533 A KR 1020217022533A KR 20217022533 A KR20217022533 A KR 20217022533A KR 20210107050 A KR20210107050 A KR 20210107050A
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마리아 지저스 블란코-필라도
프란체스코 지. 살리투로
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세이지 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공되며, 여기서 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a, R11b, R16, R17, R3, R5, R19 및 RX는 본원에 정의되고, 여기서 RY는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 또한, 예를 들어 CNS-관련 장애의 치료에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 화합물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

3.알파.-히드록시-17.베타.-아미드 신경활성 스테로이드 및 그의 조성물
본 출원은 2018년 12월 21일에 출원된 U.S.S.N. 62/784,222, 및 2018년 12월 21일에 출원된 U.S.S.N. 62/784,229를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
뇌 흥분성은 동물의 각성 수준 (혼수 내지 경련 범위의 연속)으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도 조절을 담당한다. 휴지시, 뉴런 막은 약 -70 ㎷의 전위 (또는 막 전압)를 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 대해 음성이 된다. 전위 (전압)는 뉴런 반투과성 막을 가로지르는 이온 (K+, Na+, Cl-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 저장되며, 뉴런 활동 전위의 영향 하에 방출된다. 시냅스 간극으로 방출시, 흥분성 화학 전달물질, 예컨대 아세틸콜린은 막 탈분극 (-70 ㎷에서 -50 ㎷로의 전위 변화)을 일으킬 것이다. 이 작용은 아세틸콜린에 의해 자극되어 Na+ 이온에 대한 막 투과성을 증가시키는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개된다. 감소된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 뉴런 흥분성을 자극시킨다.
GABA 수용체 복합체 (GRC)의 경우에, 뇌 흥분성에 대한 작용은 신경전달물질인 γ-아미노부티르산 (GABA)에 의해 매개된다. 뇌에서 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 이용하므로 GABA는 전체 뇌 흥분성에 상당한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 클로라이드 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 상의 그의 인식 부위와 상호작용하여, GRC의 전기화학적 구배를 따라 클로라이드 이온이 세포 내로 흐르는 것을 촉진시킨다. 이 음이온 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 유입에 덜 민감하도록 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서 클로라이드 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.
GRC는 불안, 발작 활동 및 진정의 매개를 담당하는 것으로 널리 기록되어 있다. 따라서, GABA, 및 GABA와 같이 작용하거나 또는 GABA의 효과를 촉진하는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상의 특이적 조절 부위와 상호작용하여 그의 치료상 유용한 효과를 가져온다. 누적된 증거는 이제 GRC가 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위에 추가로, 신경활성 스테로이드에 대한 고유의 부위를 함유한다는 것을 나타냈다. 예를 들어, 문헌 [Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356]을 참조한다.
신경활성 스테로이드는 내인성으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 인식되었다 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
뇌 흥분성에 대한 조정제, 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규 개선된 화합물이 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 목적에 관한 것이다.
예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b1) 또는 화학식 (I-b2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c1) 또는 화학식 (I-c2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d1) 또는 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00009
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
Figure pct00010
,
여기서 RY는 헤테로아릴이고, R1은 -CH2CH3 또는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 1에서 확인된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 상기 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 GABAA 수용체의 특정 서브유닛 조성, 예를 들어 α4β3δ 서브유닛 조성을 선택적으로 조정한다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은, 예를 들어 GABAA 수용체 조정제로서 작용하도록 설계된, 신경활성 스테로이드를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 GABAA 수용체의 특정 서브유닛 조성, 예를 들어α4β3δ 서브유닛 조성을 선택적으로 조정한다. 본원에 사용된 "선택적으로 조정하다"는 GABAA 수용체의 다른 서브유닛 조성과 비교시 특정 서브유닛 조성의 보다 높거나 보다 큰 조정을 의미한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 우울증, 예컨대 산후 우울증 또는 주요 우울 장애)를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 고려된다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되며, 특정 관능기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리, 뿐만 아니라 구체적인 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
이성질체, 예를 들어 입체이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다 (즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태에는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 존재하지 않고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함하는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량에 기초한다.
본원에 제공된 조성물 중에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-위치/중심/ 탄소 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 최대 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 최대 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제제화될 수 있다.
용어 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과 또는 99.9 중량% 초과의 단일 부분입체이성질체를 포함하는 것을 나타낸다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물과 그의 부분입체이성질체 사이를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정될 수 있다.
"입체이성질체": 또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합 성질 또는 순서, 또는 공간에서의 그의 원자 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야한다. 공간에서의 그의 원자 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 것들은 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되는 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광판을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우회전성 또는 좌회전성으로 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
단수 표현은 단수 표현의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 예로서 "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
수치 범위가 열거된 경우에, 이는 범위 내의 각각의 수치 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 본 발명의 상세한 설명 및 의도하는 범주를 이해하는 데 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼 ("C1-20 알킬")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬", 또한 본원에서 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가적 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어 -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상적인 알킬 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 알킬 기를 지칭한다. 비치환된 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 1개 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시적인 치환된 알킬렌 기는 치환된 메틸렌 (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), 치환된 에틸렌 (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), 치환된 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 탄소의 범위 또는 개수가 특정한 알킬렌 기에 대해 제공되는 경우에, 범위 또는 개수는 선형 탄소 2가 쇄에서 탄소의 범위 또는 개수를 지칭하는 것으로 이해된다. 알킬렌 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알케닐")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 임의의 삼중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가적 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합), 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알키닐")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 임의의 이중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가적 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 모 쇄 내에 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하며, 여기서 1개 이상의 헤테로원자가 모 탄소 쇄 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/거나 1개 이상의 헤테로원자가 탄소 원자와 모 분자 사이에, 즉 부착 지점 사이에 삽입되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-10 알킬")를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 기이다 ("헤테로C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기이다 ("헤테로C2-6 알킬"). 달리 명시하지 않는 한, 각 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼 ("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 풀루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌으로부터 유래된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 실시양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 시아노, 히드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노로부터 선택된 기 중 1개 이상으로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 하기를 포함한다
Figure pct00013
.
여기서 R56 및 R57 중 하나는 수소일 수 있고, R56 및 R57 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 연결되어 N, O 또는 S의 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 8개의 원자의 시클릭 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있고, R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
"융합된 아릴"은 그의 고리 탄소 중 2개를 제2의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리와 공통으로 갖는 아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼 ("5-10원 헤테로아릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 고리 1개 또는 둘 다에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1종 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리 원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리 원의 수를 계속해서 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 갖는 고리 (예를 들어 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14 원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
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여기서 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼 ("C3-10 카르보시클릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하며 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자 (여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택됨)를 갖는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼 ("3-10 원 헤테로시클릴")을 지칭한다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 바에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 고리계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 고리 1개 또는 둘 다에서 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릭 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택됨)를 갖는 5-10 원 비-방향족 고리계이다 ("5-10 원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자 (여기서, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6 원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"질소-함유 헤테로시클릴" 기는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정한 예는 아제티딘, 피페리디논 및 피페라존을 포함한다.
화합물, 또는 화합물 상에 존재하는 기를 기재하기 위해 사용되는 경우의 "헤테로"는 화합물 또는 기 내의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 헤테로는 상기 기재된 히드로카르빌 기 중 임의의 것, 예컨대 1 내지 5개, 및 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 시클로알킬, 예를 들어 헤테로시클릴, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 시클로알케닐, 예를 들어 시클로헤테로알케닐 등에 적용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, "아실"은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하고, 여기서 R20은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. "알카노일"은 R20이 수소 이외의 기인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는 포르밀 (-CHO), 아세틸 (-C(=O)CH3), 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 (-C(=O)Ph), 벤질카르보닐 (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -C(O)-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, R21은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10-원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된다.
"알콕시"는 기 -OR29를 지칭하고, 여기서 R29는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 추가의 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 실시양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, 할로겐, 5-10-원 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 및 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -O-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 특정한 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CH2OH 및 -OCH2CH2NMe2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"옥소 기"는 -C(=O)-를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 화학식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭하고, 여기서 R38은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, 여기서 R38 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R38은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C6-C10 아릴, 5-10-원 헤테로아릴, 4-10-원 헤테로시클릴 또는 C3-C10 시클로알킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알케닐; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알키닐, 또는 -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10-원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 또는 -(CH2)t(4-10-원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 t는 0 내지 8의 정수이고, 이들 각각은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환되거나; 또는 R38 기 둘 다는 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시적인 "치환된 아미노" 기는 -NR39-C1-C8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR39-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -NR39-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수, 예를 들어 1 또는 2이고, 각각의 R39는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체가 할로, 치환 또는 비치환된 아미노, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위해 용어 '치환된 아미노'는 하기 정의되는 바와 같은 기 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노, 및 치환된 디알킬아미노를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환된 아미노 및 이치환된 아미노 기 둘 다를 포괄한다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 알킬 기가 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디브로모에틸, 트리브로모메틸, 테트라플루오로에틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어 "치환" 또는 "비치환" 알킬, "치환" 또는 "비치환" 알케닐, "치환" 또는 "비치환" 알키닐, "치환" 또는 "비치환" 카르보시클릴, "치환" 또는 "비치환" 헤테로시클릴, "치환" 또는 "비치환" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든 안하든, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 발생시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 발생시키는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것으로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 상기 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 발생시키는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명 및 청구범위에 보다 상세하게 기재된다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
다른 정의
본원에 사용된 용어 "조정"은 GABAA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. "조정제" (예를 들어, 조정제 화합물)는, 예를 들어 GABAA 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제일 수 있다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는, 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 이러한 염은 (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 함께 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 비독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대이온을 지칭한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에, 본 발명의 치료 활성제로 전환되는 치료 불활성 화합물을 포괄하도록 의도된다. 전구약물을 제조하는 한 방법은 생리학적 조건 하에 표적화된 생체내 작용 부위에서 가수분해되거나 또는 절단되어 목적하는 분자를 방출하고 그의 치료 효과를 가져오는 선택된 모이어티를 설계하는 것이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 대상체의 효소적 활성에 의해 전환된다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 제공하고, 여기서 전구약물은 화학식 (I)에 도시된 바와 같은 C3 히드록시 상에 절단가능한 모이어티를 포함한다.
"호변이성질체"는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2종의 구조는 π 전자 및 원자 (통상적으로 H)의 이동을 통해 평형상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 신속하게 상호전환되므로 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 또 다른 예는 산 또는 염기로의 처리에 의해 형성될 가능성이 있는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로도 지칭함)이다. 산소 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질 (Bn), 트리이소프로필실릴 (TIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 (또한 티올 보호기로서도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 아미노 보호기 (또한, 본원에서 질소 보호기로 지칭됨)이다. 아미노 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14-원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 아미노 보호기는 관련 기술분야에서 잘 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예시적인 아미노 보호기는 포름아미드 및 아세트아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa); 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), t-부틸 카르바메이트 (BOC) 및 벤질 카르바메이트 (Cbz)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa); p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 메탄술폰아미드 (Ms) 및 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 교환가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지체시키거나 느리게 하는, 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려하고 ("치료적 치료"), 또한 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 작용을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 예를 들어 CNS-관련 장애를 치료하기 위해, 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭하고, 마취 또는 진정을 유발하기에 충분하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전에 예방제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 고려한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나, 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나, 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "간헐적 투여 요법"은 장애의 진단 또는 그의 증상, 예를 들어 우울증, 주요 우울 장애의 삽화, 양극성 우울증, 불안 또는 산후 우울증의 진단 또는 증상에 대응하여 한정된 기간 동안 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 투여 요법이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 개별 투여 단위로서 제제화되고, 각각의 단위는 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 적합한 제약 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여 요법은 수주, 예를 들어 약 8주의 지속기간을 갖는다. 본원에 정의된 바와 같은 만성 투여와 대조적으로, 화합물의 간헐적 투여는 장애, 예를 들어 우울증 또는 그의 증상의 진단에 대응하여 한정된 기간, 예를 들어 약 2주 내지 약 8주에 걸쳐 이루어진다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여는 수주, 예를 들어 약 2주 내지 약 6주에 걸쳐 1일 1회 이루어진다. 한 실시양태에서, 간헐적 투여는 2주의 지속기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1회 초과의 간헐적 투여 요법, 예를 들어 대상체의 일생에 걸쳐 2회 이상의 간헐적 요법이 대상체에게 투여된다.
화합물
본원에 기재된 화학식은 특정한 탄소 원자, 예컨대 C17, C3, C19 등을 지칭할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 이들 지칭은 하기 제시된 바와 같이, 관련 산업분야에 공지되고 사용된 스테로이드 명명법에 따른 탄소 원자의 위치에 기초한다:
Figure pct00015
.
예를 들어, C17은 위치 17에서의 탄소를 지칭하고, C3은 위치 3에서의 탄소를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다
Figure pct00016
여기서:
Figure pct00017
은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00018
둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소 또는 메틸이고;
Figure pct00019
중 1개가 이중 결합인 경우에 R5는 부재하고;
R19는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00020
여기서:
Figure pct00021
은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00022
둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소 또는 메틸이고;
Figure pct00023
중 1개가 이중 결합인 경우에 R5는 부재하고;
R19는 수소 또는 메틸이고;
RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I-1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00024
여기서:
Figure pct00025
은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00026
둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소이고;
Figure pct00027
중 1개가 이중 결합인 경우에, R5는 부재하고;
R19는 수소 또는 메틸이고;
RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
기 R2a 및 R2b
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 둘 다 수소이다.
기 R4a 및 R4b
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다.
기 R11a 및 R11b
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다.
기 R7
일부 실시양태에서, R7은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R7은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R7은 수소이다.
기 R6
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R6은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
기 R16
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R16은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R16은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R16은 수소이다.
기 R17
일부 실시양태에서, R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R17은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R17은 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R17은 수소이다.
기 R19
일부 실시양태에서, R19는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2OCH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R19는 수소이다.
일부 실시양태에서, R19는 -CH2OCH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R19는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R19는 -CH2CH3이다.
기 R3
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 변형예에서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 -CH2CH3 또는 -CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00028
여기서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
기 R1
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH3 또는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CH3이다.
기 R5
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b1) 또는 화학식 (I-b2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00029
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c1) 또는 화학식 (I-c2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00030
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d1) 또는 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00031
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d1)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00032
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d2)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00033
.
기 RX
일부 실시양태에서, RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, RX는 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, RX는 수소이다.
기 RY
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00034
여기서 RY는 헤테로아릴이고, R1은 -CH2CH3 또는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, RY는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00035
여기서, 각 경우의 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서, 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 각 경우의 RX1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이고,
e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 실시양태에서, RY는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00036
.
일부 실시양태에서, RD는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로시클릴이고,
e는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, RY는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00037
여기서 R은 -CH3, -CH2CH3, -i-Pr, 시클로프로필 또는 -CN이다.
일부 실시양태에서, RY는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00038
.
일부 실시양태에서, RY는
Figure pct00039
이다.
일부 실시양태에서, RY는
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00041
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00042
.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (I-b1), 화학식 (I-b2), 화학식 (I-c1), 화학식 (I-c2), 화학식 (I-d1), 화학식 (I-d2), 화학식 (I-e), 화학식 (I-f), 화학식 (I-g)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 1에서 확인되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
표 1.
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에서 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 상기 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본 발명의 예시적인 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 또는 특정 참고문헌을 사용하여 하기 공지된 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
대안적 실시양태
대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 2H (D 또는 중수소) 또는 3H (T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는 예를 들어 13C 또는 14C일 수 있고; 산소는 예를 들어 18O일 수 있고; 질소는 예를 들어 15N 등일 수 있다. 다른 실시양태에서, 특정한 동위원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18O 또는 15N)는 화합물의 특정 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.
제약 조성물
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (장관) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 경막내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 것이다.
CNS-장애의 발병을 예방하는 데 사용하는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 및 감독하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 테스트 또는 스크리닝에 의해 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 시간에 걸쳐, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸쳐 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는, 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 지속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 예를 들어 장시간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.
본 발명의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 예를 들어 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위해 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 신체 전반에 걸친 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 의존하며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하는 반면에, 정맥에 직접 (예를 들어 IV 점적을 통하여) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들어 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 체내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 투여로서 투여되고, 이어서 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여량을 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전계측된 앰플 또는 시린지 또는, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 부형제 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.
경구 투여의 경우에, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 투여가 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 본원에 제공된 화합물의 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 달성되는 것과 유사하거나 또는 이보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 20 mg/kg/시간의 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이상의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 5 g/일을 초과할 것으로 예상되지 않는다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분산제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제를 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 전형적으로 주사용 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 주사용 부형제에 기초한다. 상기와 같이, 상기 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 부차적 성분이며, 나머지는 주사가능한 부형제 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제제화된다. 연고로서 제제화되는 경우에, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림 중에 제제화될 수 있다. 상기 경피 제제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 안정성의 경피 투과를 증진시키기 위해 추가의 성분을 포함한다. 모든 이러한 공지된 경피 제제 및 성분은 본원에 제공된 범주내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 다양체의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구 투여 가능한, 주사 가능한 또는 국소 투여 가능한 조성물을 위한 상기 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질뿐만 아니라 가공 기술 등이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 형성하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 주사, 예컨대 정맥내 (IV) 투여에 적합한 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는 목적하는 특정한 투여 형태, 예를 들어 주사에 적합하다면, 임의의 및 모든 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 보존제, 윤활제 등을 포함한다. 제약 조성물 작용제의 제제화 및/또는 제조에 대한 일반적 고려사항은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 부형제는 물, 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 링거액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 시클로덱스트린 유도체를 추가로 포함한다. 가장 통상적인 시클로덱스트린은 치환 또는 비치환된 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화 및 술포알킬에테르 치환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 연결된 당 모이어티 상에 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는, 각각 6, 7 및 8개의 α-1,4-연결된 글루코스 단위로 이루어진 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린이다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예를 들어 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (또한 캅티솔(CAPTISOL)®로 공지됨)이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (물 중 10-50%)을 포함한다.
주사가능한 조성물은, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지를 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체, 및 목적하는 투여 형태의 형성을 돕는 가공 보조제이다.
본원에 제공된 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 또 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 조합 투여는, 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조에 대한 일반적 고려사항은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 고체 조성물)을 포함하는 키트가 제공된다.
사용 및 치료 방법
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애, 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 간질발생, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)를 치료하기 위한 치료제로서 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체)에서 유용한 것으로 고려된다. GABA-조정과 관련된 예시적인 CNS 상태는 수면 장애 [예를 들어, 불면증], 기분 장애 [예를 들어, 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD)), 기분저하 장애 (예를 들어, 경도 우울증), 양극성 장애 (예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (예를 들어, 강박 장애 (OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애 [예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애 [예를 들어, 간질 (예를 들어, 간질 지속상태 (SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애 [예를 들어, 주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매], 운동 장애 [예를 들어, 헌팅톤병, 파킨슨병], 인격 장애 [예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) [예를 들어, 자폐증, 시냅스병증과 같은 자폐증의 단생 원인, 예를 들어 레트 증후군, 유약 X 증후군, 안젤만 증후군], 통증 [예를 들어, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌 손상 (TBI), 혈관 질환 [예를 들어, 졸중, 허혈, 혈관 기형], 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 [예를 들어, 오피에이트, 코카인 및/또는 알콜 중독], 및 이명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.
한 측면에서, 발작 활동의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 발작 활동을 완화하거나 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 간질발생을 완화하거나 또는 예방한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합물이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 또는 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸리기 쉽거나 또는 이를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 불면증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 불면증을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지시키는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.
또 다른 측면에서, 월경전 증후군 (PMS) 또는 출산후 우울증 (PND)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 월경전 증후군 또는 출산후 우울증을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 기분 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 기분 장애는 우울증이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 인지를 증진시키거나 또는 기억 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 만성 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
신경내분비 장애 및 기능장애
신경내분비 장애 및 기능장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "신경내분비 장애" 또는 "신경내분비 기능장애"는 뇌와 직접적으로 관련된 신체의 호르몬 생산에서의 불균형에 의해 야기되는 다양한 상태를 지칭한다. 신경내분비 장애는 신경계와 내분비계 사이의 상호작용을 포함한다. 시상하부 및 뇌하수체는 호르몬의 생산을 조절하는 뇌의 두 영역이므로, 예를 들어 외상성 뇌 손상에 의한 시상하부 또는 뇌하수체에 대한 손상이 뇌의 호르몬 생산 및 다른 신경내분비 기능에 손상을 줄 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경내분비 장애 또는 기능장애는 여성의 건강 장애 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 여성의 건강 장애 또는 상태와 연관되는 신경내분비 장애 또는 기능장애는 다낭성 난소 증후군이다.
신경내분비 장애의 증상은 행동, 감정 및 수면-관련 증상, 생식 기능에 관련된 증상, 및 신체 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 이는 피로, 기억 저하, 불안, 우울증, 체중 증가 또는 감소, 정서 불안정, 집중력 결여, 주의력 곤란, 성욕 상실, 불임, 무월경, 근육 질량 손실, 복부 체지방 증가, 저혈압, 심박수 감소, 탈모, 빈혈, 변비, 저온 불내성, 및 피부 건조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신경변성 질환 및 장애
본원에 기재된 방법은 신경변성 질환 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적 상실 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군 (MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발된 또는 의약-유발된 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발된 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발된 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발된 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 포함한 운동 장애 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발된 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증 (틱, 예컨대 복합 틱, 단순 틱 및 증후성 틱 포함), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 초점성 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 초점성 이상긴장증, 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 또한 신경변성 장애의 뉴런 기능 특성의 상실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
기분 장애
기분 장애, 예를 들어 임상 우울증, 출산후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 긴장성 우울증, 계절성 정동 장애, 기분저하증, 이중 우울증, 우울성 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 경도 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울 장애, 만성 의학적 상태에 의해 야기된 우울증, 치료-저항성 우울증, 불응성 우울증, 자살경향성, 자살 관념 또는 자살 행동을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 우울증 (예를 들어, 중등도 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에게 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 기분 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경내분비 질환 및 장애, 신경변성 질환 및 장애 (예를 들어, 간질), 운동 장애, 진전 (예를 들어, 파킨슨병), 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관된다.
임상 우울증은 또한 주요 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애 및 재발성 우울증으로서 공지되어 있고, 낮은 자존감 및 정상적인 즐거운 활동에 대한 흥미 또는 기쁨의 상실이 동반되는 만연하고 지속적인 저조한 기분을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 임상 우울증을 갖는 일부 사람들은 수면 문제, 체중 감소가 있고, 일반적으로 기분이 동요되고 과민하다. 임상 우울증은 개체가 어떻게 느끼고, 생각하고, 행동하는지에 영향을 미치고, 다양한 감정적 및 신체적 문제에 이를 수 있다. 임상 우울증을 갖는 개체는 일상 활동을 하는 데 문제를 가질 수 있고, 개체가 인생이 살만한 가치가 없는 것처럼 느끼게 할 수 있다.
분만전후 우울증은 임신 중 우울증을 지칭한다. 증상은 과민성, 울음, 들뜬 느낌, 수면 곤란, 극단적 소진 (감정적 및/또는 신체적), 식욕 변화, 집중 곤란, 증가된 불안 및/또는 걱정, 아기 및/또는 태아로부터 단절된 느낌, 및 이전 즐거운 활동에의 관심 상실을 포함한다.
산후 우울증 (PND)은 또한 분만후 우울증 (PPD)으로 지칭되고, 분만 후에 여성에게 영향을 미치는 임상 우울증의 유형을 지칭한다. 증상은 슬픔, 피로, 수면 및 섭식 습관의 변화, 성욕 감소, 울음 삽화, 불안 및 과민성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PND는 치료-저항성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료-저항성 우울증)이다. 일부 실시양태에서, PND는 불응성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 우울증)이다.
일부 실시양태에서, PND를 갖는 대상체는 또한 임신 동안 우울증 또는 우울증의 증상을 경험하였다. 이러한 우울증은 본원에서 주산기 우울증으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 주산기 우울증을 경험한 대상체는 PND를 경험할 위험이 증가한다.
비정형 우울증 (AD)은 기분 반응성 (예를 들어, 역설적 무쾌감증) 및 적극성, 유의한 체중 증가 또는 식욕 증가를 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자는 또한 과도한 수면 또는 졸림 (과다수면), 사지의 무거운 감각, 및 인식된 대인 거부에 대한 과민증의 결과로서 유의한 사회적 장애를 가질 수 있다.
멜랑콜리 우울증은 대부분 또는 모든 활동에 대한 즐거움 상실 (무쾌감증), 즐거운 자극에 반응하지 못함, 슬픔 또는 상실보다 더 깊은 우울한 기분, 과도한 체중 감소 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.
정신병적 주요 우울증 (PMD) 또는 정신병적 우울증은 개체가 정신병 증상 예컨대 망상 및 환각을 경험하는 주요 우울 삽화, 특히 멜랑콜리 성질의 것을 지칭한다.
긴장성 우울증은 운동 행동의 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 말을 하지 못하고 혼미상태가 될 수 있고, 움직일 수 없거나 또는 무의미하거나 기괴한 움직임을 나타낸다.
계절성 정동 장애 (SAD)는 개체가 가을 또는 겨울에 오는 계절성 패턴의 우울 삽화를 갖는 계절성 우울증의 유형을 지칭한다.
기분저하증은 동일한 신체적 및 인지 문제가 분명한, 단극성 우울증과 관련된 상태를 지칭한다. 이는 그만큼 심하지 않고, 보다 길게 (예를 들어, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.
이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증 기간이 주기적으로 끼어드는 매우 우울한 기분 (기분저하증)을 지칭한다.
우울 인격 장애 (DPD)는 우울 특색을 갖는 인격 장애를 지칭한다.
재발성 단기 우울증 (RBD)은 개체가 1개월에 약 1회의 우울 삽화를 갖고, 각각의 삽화가 2주 이하, 전형적으로는 2-3일 미만 동안 지속되는 상태를 지칭한다.
경도 우울 장애 또는 경도 우울증은 적어도 2가지 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.
양극성 장애 또는 조울 장애는 감정적 고조 (조증 또는 경조증) 및 저하 (우울증)를 포함하는 극단적 기분 동요를 야기한다. 조증 기간 동안 개체는 비정상적으로 행복하거나, 활기차거나, 짜증스러운 느낌을 갖거나 이와 같이 행동할 수 있다. 이들은 종종 결과를 거의 고려하지 않고 의사 결정을 제대로 하지 못하게 된다. 통상적으로 수면에 대한 요구가 감소된다. 우울증 기간 동안, 울음, 타인과 눈 마주치기 어려움, 및 삶에 대한 부정적 시각이 있을 수 있다. 이러한 장애를 갖는 개체에서의 자살 위험은 20년 동안 6%보다 더 높고, 자해는 30-40%로 발생한다. 불안 장애 및 약물 사용 장애와 같은 다른 정신 건강 문제는 통상적으로 양극성 장애와 연관된다.
만성 의학적 상태에 의해 야기되는 우울증은 만성 의학적 상태 예컨대 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스에 의해 야기되는 우울증을 지칭한다.
치료-저항성 우울증은 개체가 우울증에 대해 치료되었지만 증상이 개선되지 않는 상태를 지칭한다. 예를 들어, 항우울제 또는 심리 상담 (정신요법)이 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서 우울증 증상을 완화시키지 않는다. 일부 경우에, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체는 증상이 개선되나, 다시 돌아온다. 불응성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 섭취 억제제 및/또는 불안완화제 약물을 포함한 표준 약리학적 치료, 뿐만 아니라 비-약리학적 치료 (예를 들어, 정신요법, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)에 대해 저항성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
수술후 우울증은 외과적 절차에 뒤따르는 우울증의 느낌 (예를 들어, 누군가의 사망을 직면한 결과로서)을 지칭한다. 예를 들어, 개체는 슬픔 또는 지속적으로 공허한 기분, 일상적으로 즐거운 취미 및 활동에의 재미 또는 관심 상실, 또는 무가치 또는 절망의 지속적인 감정을 느낄 수 있다.
여성 건강의 상태 또는 장애와 연관된 기분 장애는 여성 건강의 상태 또는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)와 연관된 (예를 들어, 그로부터 발생하는) 기분 장애 (예를 들어, 우울증)를 지칭한다.
자살경향성, 자살 관념, 자살 행동은 개체가 자살하려는 경향을 지칭한다. 자살 관념은 자살에 대한 생각 또는 자살에 비정상적으로 집착하는 것에 관련된다. 자살 관념의 범위는 예를 들어 순간적인 생각에서 광범위한 생각, 상세 계획, 역할극, 불완전한 시도까지 매우 다양하다. 증상은 자살에 대해 말하기, 자살하기 위한 수단 구하기, 사회적 접촉 회피하기, 죽음에 대해 집착하기, 상황에 관해 구속되거나 절망감 느끼기, 알콜 또는 약물 사용의 증가, 위험하거나 자기-파괴적인 것을 행하기, 사람들에게 다시 보지 않을 것처럼 작별 인사하기를 포함한다.
우울증의 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 느낌, 무력감, 절망, 비관, 무가치, 낮은 활력, 안절부절, 수면 곤란, 불면, 과민성, 피로, 운동 문제, 즐거운 활동 또는 취미에의 관심 상실, 집중력 상실, 활력 상실, 부족한 자존감, 긍정적 생각 또는 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 상실, 불면증, 자해, 자살 사고, 및 자살 시도를 포함한다. 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 기간은 사례별로 달라질 수 있다. 의사 또는 심리학자에 의해 (예를 들어, 정신 상태 검사에 의해) 우울증의 증상 및 그의 완화를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 공지된 우울증 척도, 예를 들어 해밀턴 우울증 (HAM-D) 척도, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI), 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)를 사용하여 대상체를 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 대상체에 의해 나타난 해밀턴 우울증 (HAM-D) 총 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. HAM-D 총 점수의 감소는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 이내에 발생할 수 있다. 치료 효과는 명시된 치료 기간에 걸쳐 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 투여한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 또는 48시간; 또는 24, 48, 72, 또는 96시간 이상; 또는 1일, 2일, 14일, 21일 또는 28일; 또는 1주, 2주, 3주 또는 4주; 또는 1개월, 2개월, 6개월, 또는 10개월; 또는 1년, 2년 또는 평생) HAM-D 총 점수에서 기준선으로부터의 감소에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 경도 우울 장애, 예를 들어 경도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어 중등도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 우울 장애, 예를 들어 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 극도의 중증 우울 장애, 예를 들어 극도의 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수 (즉, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료 전)는 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 19 내지 22이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료하기 전 대상체의 HAM-D 총 점수는 23 이상이다. 일부 실시양태에서, 기준선 점수는 적어도 10, 15 또는 20이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 대상체의 HAM-D 총 점수는 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 HAM-D 총 점수는 10, 7, 5 또는 3 미만이다. 일부 실시양태에서, HAM-D 총 점수의 감소는 약 20 내지 30 (예를 들어, 22 내지 28, 23 내지 27, 24 내지 27, 25 내지 27, 26 내지 27)의 기준선 점수로부터, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 이하; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)의 HAM-D 총 점수까지이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에서 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수로의 감소는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 또는 100배이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에서 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수로의 감소 백분율은 적어도 50% (예를 들어, 60%, 70%, 80% 또는 90%)이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 기준선 HAM-D 총 점수가 적어도 10, 15 또는 20 점인 것에 비하여, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 48시간; 또는 24, 48, 72, 96시간 이상; 또는 1일 2일, 14일 이상)의 HAM-D 총 점수의 감소로서 측정된다.
일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 우울증 점수 (HAM-D)의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료의 제1일 또는 제2일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료의 시작 이래 14일 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료의 시작 이래 21일 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애를 치료하는 방법은 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정된 바와 같음)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료의 시작 이래 28일 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료, 14일 동안 1일 1회) 후 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는, 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로의 치료 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, 대상체를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후, 기준선 HAM-D 총 점수에 비한 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 15 (예를 들어, 적어도 17)이다. 일부 실시양태에서, 대상체를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 6 내지 8 범위의 수 이하이다. 일부 실시양태에서, 대상체를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물로 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 7 이하이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 임상 전반적 인상-개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일; 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 효과를 치료 기간의 제2일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간 종료시 (예를 들어, 투여 후 14일) CGI 점수의 기준선으로부터의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 14, 10, 4, 3, 2 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10 또는 8시간 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 효과를 치료 기간의 제2일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간 종료시 (예를 들어, 투여 후 14일) MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다.
주요 우울 장애에 대한 치료 효과는 대상체에 의해 나타난 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS) 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, MADRS 점수는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 이내에 감소될 수 있다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하기 위해 사용하는 10-항목 진단 설문지 (겉보기 슬픔, 보고된 슬픔, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중의 어려움, 권태, 감각 불능, 비관적 사고 및 자살 사고에 관함)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 에든버러 출산후 우울증 척도 (EPDS)의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 4, 3, 2, 1일; 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 EPDS에 의해 측정된 개선이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 범불안 장애 7-항목 척도 (GAD-7)의 감소에 의해 측정된 바와 같음)를 4, 3, 2, 1일; 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 이내에 제공한다.
불안 장애
불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현재의 정신과 진단 기준은 다양한 불안 장애를 인식한다.
범불안 장애는 어느 한 목적 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속 불안을 특징으로 하는 통상적인 만성 장애이다. 범불안을 앓는 환자는 비-특이적 지속적 공포 및 걱정을 경험하고, 일상적인 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 영향을 미치는 가장 통상적인 불안 장애이다.
공황 장애에서, 인간은 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로부터 고통받고, 이는 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 나타난다. 갑자기 발생하고 10분 미만 이내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포, 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있지만; 구체적인 원인이 항상 명백하지는 않다. 재발성의 예상치 못한 공황 발작에 추가로, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 하기 만성 결과를 가질 것을 요구한다: 발작의 잠재적 암시에 대한 걱정, 향후 발작의 지속적 공포, 또는 발작과 관련된 행동에서의 유의한 변화. 따라서, 공황 장애를 앓는 환자는 심지어 특정 공황 삽화 이외의 증상도 경험한다. 종종, 심박동에서의 정상 변화가 공황 환자에 의해 인지되며, 이는 환자가 그의 심장에 어떤 문제가 있거나, 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것으로 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능의 높아진 각성상태 (과다각성)이 공황 발작 동안 발생하고, 임의의 감지된 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병 (즉, 극심한 심기증)으로 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 유형이다. OCD 사고 패턴은, 이것이 실제로 존재하지 않는 원인적 관계에서의 믿음을 수반하는 한, 미신에 비유될 수 있다. 종종 과정은 완전히 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 그리고 다수의 경우에서 강박행위는 완전히 설명할 수 없으며, 간단하게 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성하려는 욕구이다. 소수의 경우에서, OCD 환자는 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수 있고; 훨씬 더 적은 수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.
불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함하는, 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물에서부터 장소 내지 체액까지의 어느 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 마주하는 것으로부터 괴로운 결과를 예측한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적 상황, 예컨대 싸움, 강간, 인질극 또는 심지어 중대 사고로부터 발생할 수 있다. 이는 또한 극심한 스트레스원에 대한 장기간 (만성) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어 개별 전투는 견뎌내지만 연속 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 공통 증상은 회상, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.
여성의 건강 장애
여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애는 부인과 건강 및 장애 (예를 들어, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PMDD)), 임신 문제 (예를 들어, 유산, 낙태), 불임 및 관련 장애 (예를 들어, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 다른 장애 및 상태, 및 여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제 (예를 들어, 폐경기)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
여성에 영향을 미치는 부인과 건강 및 장애는 월경 및 월경 불순; 요실금 및 골반 저부 장애를 포함한 요로 건강; 및 박테리아성 질증, 질염, 자궁 유섬유종 및 외음부통과 같은 장애를 포함한다.
월경전 증후군 (PMS)은 월경 기간 1 내지 2주 전에 발생하는 신체적 및 감정적 증상을 지칭한다. 증상은 달라지지만, 출혈, 기분 동요, 부드러운 유방, 음식 갈망, 피로, 과민성, 여드름 및 우울증을 포함할 수 있다.
월경전 불쾌 장애 (PMDD)는 PMS의 중증 형태이다. PMDD의 증상은 PMS와 유사하지만 보다 중증이고, 일, 사회적 활동 및 관계를 방해할 수 있다. PMDD 증상은 기분 동요, 우울한 기분 또는 절망감, 뚜렷한 분노, 증가된 개인간 갈등, 긴장 및 불안, 과민성, 일상 활동에의 감소된 관심, 집중 곤란, 피로, 식욕 변화, 감정 통제 불능 또는 압도감, 수면 문제, 신체 문제 (예를 들어, 복부팽창, 유방 압통, 종창, 두통, 관절 또는 근육 통증)를 포함한다.
임신 문제는 임신전 관리 및 출생전 관리, 임신 상실 (유산 및 사산), 조기 진통 및 조산, 영아 돌연사 증후군 (SIDS), 모유수유, 및 출생 결함을 포함한다.
유산은 임신의 처음 20주 이내에 스스로 종결되는 임신을 지칭한다.
낙태는 임신의 처음 28주 동안 수행될 수 있는 임신의 고의적 종결을 지칭한다.
불임 및 관련 장애는 자궁 유섬유종, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증 및 원발성 난소 기능부전을 포함한다.
다낭성 난소 증후군 (PCOS)은 생식 연령의 여성 중에서의 내분비계 장애를 지칭한다. PCOS는 여성에서 상승된 남성 호르몬으로부터 발생하는 일련의 증상이다. PCOS를 갖는 대부분의 여성은 그의 난소에 많은 작은 낭을 성장시킨다. PCOS의 증상은 불규칙적인 월경 기간 또는 무월경 기간, 과다 기간, 과도한 신체 및 안면 모발, 여드름, 골반 통증, 임신 곤란, 및 두껍고 진하며 벨벳같은 피부의 반점을 포함한다. PCOS는 제2형 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 심장 질환, 기분 장애 및 자궁내막암을 포함한 상태와 연관될 수 있다.
단지 여성에게만 영향을 미치는 다른 장애 및 상태는 터너 증후군, 레트 증후군, 및 난소암 및 자궁경부암을 포함한다.
여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제는 여성과 장애를 갖는 여성에 대한 폭력 및 그의 고유 도전과제, 골다공증 및 골 건강, 및 폐경기를 포함한다.
폐경기는 여성의 마지막 월경 기간 후 12개월을 지칭하고, 월경 주기의 종료를 나타낸다. 폐경기는 전형적으로 여성의 40대 또는 50대에서 발생한다. 폐경기의 신체 증상, 예컨대 안면 홍조 및 감정적 증상은 수면을 방해하거나, 활력을 낮추거나, 불안 또는 슬픔의 감정 또는 상실감을 촉발할 수 있다. 폐경기는 자연적 폐경기, 및 수술 (예를 들어, 자궁절제술, 난소절제술; 암)과 같은 사건으로 인해 유발된 폐경기의 유형인 외과적 폐경기를 포함한다. 이는 난소가, 예를 들어 방사선, 화학요법 또는 다른 의약에 의해 중대하게 손상되는 경우에 유발된다.
간질
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 장애 예컨대 간질, 간질 지속상태 또는 발작의 치료에서 본원에 기재된 방법으로 사용될 수 있다.
간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어 소아 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성 시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
간질발생
본원에 기재된 화합물 및 방법은 간질발생을 치료하거나 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 간질발생은 정상 뇌가 간질 (발작이 발생하는 만성 상태)을 발생시키는 점진적 과정이다. 간질발생은 초기 발작 (예를 들어, 간질 지속상태)에 의해 유발된 뉴런 손상으로부터 발생한다.
간질 지속상태 (SE)
간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질성 발작 지속상태의 존재를 특징으로 하며, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함한다. 초기 간질 지속상태는 1차 요법으로 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하고, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초-불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법, 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어 초점성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형적 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약상 허용되는 조성물은 또한 발작의 발병 전에 CNS 장애, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.
발작
발작은 뇌에서 비정상적 전기 활성의 삽화 후 발생하는 행동에서의 신체적 소견 또는 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환가능하게 사용된다. 경련은 인간의 신체가 신속하고 제어불가능하게 떠는 경우이다. 경련 동안, 인간의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.
행동 및 뇌 활동의 유형에 기초해서, 발작은 2개의 광범위한 카테고리: 전신 및 부분 (또한 국부 또는 초점성으로 불림)으로 나뉜다. 발작의 유형 분류는 의사가 환자가 간질을 갖는지의 여부를 진단하는 것을 돕는다.
전신 발작은 전체 뇌 전반으로부터의 전기 임펄스에 의해 발생하는 반면에, 부분 발작은 (적어도 처음에는) 뇌의 비교적 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 발생한다. 발작을 생성하는 뇌의 부분은 때때로 진원지로 불린다.
6개 유형의 전신 발작이 존재한다. 가장 흔하고 극적이고, 따라서 가장 널리 공지되어 있는 것은 전신 경련 (또한 대발작으로 불림)이다. 이 유형의 발작에서, 환자는 의식을 잃고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어서 30 내지 60초 동안 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 불림)이 일어나고, 이어서 30 내지 60초 동안 격렬한 떨림 ("간대" 기)이 일어난 후, 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 교설벽 및 요실금과 같은 손상 및 사고가 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 거의 또는 전혀 없는 단기 의식 상실 (단지 수초)을 야기한다. 환자, 가장 종종 소아는 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이러한 발작은 갑작스럽게 시작되고 끝나며, 하루에 수회 발생할 수 있다. 환자는 그들이 "시간 낭비"를 인식할 수도 있다는 것을 제외하고는, 통상적으로 그들이 발작을 갖는 것에 대해 인식하지 못한다.
근간대성 발작은 통상적으로 신체의 양쪽 측면에서의 산발적 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 짧은 전기 쇼크로서 설명한다. 격렬한 경우에, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 또는 본의아니게 던지게 할 수 있다.
간대 발작은 신체의 양쪽 측면에서 동시에 수반되는 반복적 율동성 반사이다.
긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다.
무긴장성 발작은 특히 팔 및 다리에서 근긴장도의 급작스럽고 전반적인 상실로 이루어지고, 이는 종종 넘어짐을 발생시킨다.
본원에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질성 발작 지속상태, 예를 들어 불응성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질성 발작 지속상태; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 대량 양측성 근간대성경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발작은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증 복합증, 레트 증후군 또는 PCDH19 여성 소아 간질과 연관된 전신 발작이다.
운동 장애
운동 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 본원에 사용된 "운동 장애"는 과다운동성 운동 장애 및 관련 근육 제어 이상과 연관된 다양한 질환 및 장애를 지칭한다. 예시적인 운동 장애는 파킨슨병 및 파킨슨증 (특히 운동완만에 의해 정의됨), 이상긴장증, 무도병 및 헌팅톤병, 운동실조, 진전 (예를 들어, 본태성 진전), 근간대성경련 및 놀람, 틱 및 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군 및 보행 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
진전
본원에 기재된 방법은 진전을 치료하는 데 사용될 수 있고, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물은 소뇌 진전 또는 의도 진전, 이상긴장성 진전, 본태성 진전, 기립성 진전, 파킨슨병 진전, 생리학적 진전, 심인성 진전 또는 적색핵 진전을 치료하는 데 사용될 수 있다. 진전은 유전성, 퇴행성 및 특발성 장애 예컨대 각각, 윌슨병, 파킨슨병, 및 본태성 진전; 대사 질환 (예를 들어, 갑상선-부갑상선-, 간 질환 및 저혈당증); 말초 신경병증 (샤르코-마리-투스, 루시-레비, 당뇨병, 복합 부위 통증 증후군과 연관됨); 독성 (니코틴, 수은, 납, CO, 망가니즈, 비소, 톨루엔); 약물-유발성 (수면발작, 트리시클릭, 리튬, 코카인, 알콜, 아드레날린, 기관지확장제, 테오필린, 카페인, 스테로이드, 발프로에이트, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 빈크리스틴); 및 심인성 장애를 포함한다. 임상 진전은 생리학적 진전, 증진된 생리학적 진전, 본태성 진전 증후군 (전형적 본태성 진전, 원발성 기립성 진전, 및 과제- 및 위치-특이적 진전 포함), 이상긴장성 진전, 파킨슨병 진전, 소뇌 진전, 홈즈 진전 (즉, 적색핵 진전), 구개 진전, 신경병증성 진전, 독성 또는 약물-유발성 진전, 및 심인성 진전으로 분류될 수 있다.
진전은 하나 이상의 신체 부분 (예를 들어, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대 주름, 몸통, 다리)의 진동 또는 경련을 수반할 수 있는, 불수의적이고, 때로는 리듬성인 근육 수축 및 이완이다.
소뇌 진전 또는 의도 진전은 의도적인 동작 후에 발생하는 사지의 느리고 광범위한 진전이다. 소뇌 진전은, 예를 들어 종양, 졸중, 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 유전성 퇴행성 장애)으로부터 발생하는, 소뇌 내의 병변 또는 소뇌에 대한 손상에 의해 야기된다.
이상긴장성 진전은 지속적인 불수의적 근육 수축이 비틀림 및 반복적 움직임 및/또는 고통스럽고 비정상적인 자세 또는 위치를 야기하는 운동 장애인 이상긴장증에 걸린 개체에서 발생한다. 이상긴장성 진전은 신체의 임의의 근육에 영향을 미칠 수 있다. 이상긴장성 진전은 불규칙하게 발생하고, 종종 완전한 휴식에 의해 완화될 수 있다.
본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 가장 통상적인 유형의 진전이다. 본태성 진전은 일부에서 경미하고 비-진행성일 수 있고, 신체의 한쪽 측면에서 시작되지만 3년 이내에 양쪽 측면에 영향을 미치면서 서서히 진행할 수 있다. 손이 가장 종종 영향을 받지만, 머리, 목소리, 혀, 다리 및 몸통이 또한 포함될 수 있다. 진전 빈도는 인간의 연령에 따라 감소할 수 있지만, 중증도는 증가할 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 열, 신체 탈진 또는 저혈당이 진전을 촉발시키고/거나 그의 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간에 따라 진화하고, 발병 후에 가시적 및 지속적 둘 다일 수 있다.
기립성 진전은 기립 직후에 다리 및 몸통에서 발생하는 빠른 (예를 들어, 12 Hz 초과) 리듬성 근육 수축을 특징으로 한다. 경련은 넓적다리 및 다리에서 느껴지고, 환자는 한 지점에서 기립하도록 요청받은 경우에 제어불가능하게 떨 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전을 갖는 환자에서 발생할 수 있다.
파킨슨병 진전은 운동을 제어하는 뇌 내의 구조에 대한 손상에 의해 야기된다. 파킨슨병 진전은 종종 파킨슨병의 전조이며, 전형적으로 턱, 입술, 다리 및 몸통에 또한 영향을 줄 수 있는 손의 "약을 돌리는" 행동으로 보인다. 파킨슨병 진전의 발병은 전형적으로 60세 이후에 시작된다. 움직임은 한쪽 사지, 또는 신체의 한쪽 측면에서 시작되고, 다른 측면을 포함하도록 진행될 수 있다.
생리학적 진전은 정상 개체에서 발생할 수 있고, 임상 유의성이 없을 수 있다. 이는 모든 수의근 군에서 보일 수 있다. 생리학적 진전은 특정 약물, 알콜 금단, 또는 과다활동 갑상선 및 저혈당증을 포함한 의학적 상태에 의해 야기될 수 있다. 이러한 진전은 전형적으로 약 10Hz의 진동수를 갖는다.
심인성 진전 또는 히스테리성 진전은 휴식시에 또는 자세를 취하는 동안 또는 동적 동작 동안 발생할 수 있다. 심인성 진전을 갖는 환자는 전환 장애 또는 또 다른 정신 질환을 가질 수 있다.
적색핵 진전은 휴식시에, 자세를 취할 때, 및 의도 시에 나타날 수 있는 거칠고 느린 진전을 특징으로 한다. 이러한 진전은 중뇌의 적색 핵에 영향을 주는 상태인 전형적 비정상적 졸중과 연관된다.
파킨슨병은 도파민을 생산하는 뇌 안의 신경 세포에 영향을 미친다. 증상은 근육 강직, 진전, 및 언어 및 보행의 변화를 포함한다. 파킨슨증은 진전, 운동완만, 강직 및 자세 불안정성을 특징으로 한다. 파킨슨증은 파킨슨병에서 발견되는 증상들을 공유하지만, 진행성 신경변성 질환이 아니라 증상 복합증이다.
이상긴장증은 비정상적이고, 종종 반복적인 운동 또는 자세를 야기하는 지속적 또는 간헐적 근육 수축을 특징으로 하는 운동 장애이다. 이상긴장성 운동은 패턴화된 비틀기일 수 있고, 떨릴 수 있다. 이상긴장증은 종종 자발적 행동에 의해 시작되거나 악화되고, 과도한 근육 활성화와 연관된다.
무도병은 전형적으로 어깨, 둔부 및 안면에 영향을 미치는 갑자스러운 불수의 운동을 특징으로 하는 신경계 장애이다. 헌팅톤병은 뇌 안의 신경 세포의 쇠퇴를 야기하는 유전성 질환이다. 증상은 비제어된 운동, 어색함 및 균형 문제를 포함한다. 헌팅톤병은 걷기, 말하기 및 삼키기를 방해할 수 있다.
운동실조는 신체 운동의 완전한 제어가 상실되는 것을 지칭하고, 손가락, 손, 팔, 다리, 신체, 언어 및 안구 운동에 영향을 미칠 수 있다.
근육간대경련 및 놀람은 청각적, 촉각적, 시각적 또는 전정일 수 있는 갑작스럽고 예상외의 자극에 대한 반응이다.
틱은 통상적으로 갑작스럽고, 짧고, 반복적이지만, 리듬없는 불수의 운동이며, 전형적으로 정상 행동을 모방하고 종종 정상 활동의 배경에서 발생한다. 틱은 운동 또는 음성으로 분류될 수 있고, 운동 틱은 움직임과 연관되는 한편 음성 틱은 소리와 연관된다. 틱은 단순하거나 또는 복잡한 것으로 특징화될 수 있다. 예를 들어 단순한 운동 틱은 특정 신체 부분으로 제한된 몇 개의 근육만이 수반된다. 투렛 증후군은 소아기에 발병하는 유전성 신경정신 장애이며, 여러 운동 틱 및 적어도 하나의 음성 틱을 특징으로 한다.
하지 불안 증후군은 휴식시에 다리를 움직이려고 하는 압도적 충동을 특징으로 하는 신경 감각운동 장애이다.
강직 인간 증후군은 근육의 불수의 통증성 연축 및 강직을 특징으로 하는 진행성 운동 장애이고, 통상적으로 하배부 및 하지가 수반된다. 과도한 요추 과전만이 동반된 강직-하지 보행이 전형적으로 발생한다. 척추주위 축 근육의 연속 운동 단위 활동을 갖는 EMG 기록 상의 특징적 이상이 전형적으로 관찰된다. 변이는 전형적으로 원위 다리 및 발에 영향을 미치는 초점성 강직을 발생시키는 "강직-사지 증후군"을 포함한다.
보행 장애는 신경근육, 관절염성, 또는 다른 신체 변화로부터 발생하는 걷는 방식 또는 스타일에서의 이상을 지칭한다. 보행은 비정상적 이동의 원인이 되는 시스템에 따라 분류되고, 편마비성 보행, 양마비성 보행, 신경병증성 보행, 근병증성 보행, 파킨슨병 보행, 무도병형 보행, 운동실조 보행, 및 감각 보행을 포함한다.
마취 /진정
마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 조합의 효과를 제공하는 단일 약물로부터, 또는 때때로 매우 특이적인 조합의 결과를 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.
진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한, 과민 또는 초조의 감소이다.
진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서부터 전신 마취까지의 범위의 의식의 연속 상태를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로서 공지되어 있다. 최소 진정은 환자가 언어 명령에 정상적으로 반응하는 약물-유발된 상태이다. 인지 기능 및 조정이 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의, 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 개방 기도를 유지하기 위한 개입은 통상적으로 필요하지 않다. 자발 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
깊은 진정/무통각은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립적인 환기 기능이 손상될 수 있고, 환자는 개방 기도를 유지하기 위한 보조를 필요로 할 수 있다. 자발 환기가 불충분할 수 있다. 심혈관 기능은 통상적으로 유지된다.
전신 마취는 약물-유발된 의식 상실로, 그 동안 환자는 심지어 통증성 자극에 대해서도 각성할 수 없다. 독립적인 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되고, 개방 기도를 유지하기 위한 보조가 종종 필요하다. 자발 환기의 저하 또는 약물-유발된 신경근육 기능의 저하로 인해 양압 환기가 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
집중 치료실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서, 및 환자의 질병 과정 중의 개체에 따라 달라질 것인 광범위한 증상 조절을 포괄한다. 중환자 관리에서 강력한 진정은 종종 신경근육 차단제를 사용하여, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.
일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유도 및 유지된다. 장기 진정제는 긴 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.
의식하 진정으로 또한 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 절차를 견디도록 하는 상태를 유도하기 위해 진통제를 사용하거나 또는 사용하지 않고 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있기 위해, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
물질 및 방법
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 의해 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않는 반응을 겪지 않게 하기위해 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 적합한 보호기의 선택뿐만 아니라, 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다양한 보호기, 및 그의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 절차는 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않음). 하기 반응식은 본원에 열거된 대표적인 옥시스테롤의 제조에 대한 세부사항을 제시한다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기 위해 이용가능한 예시적인 키랄 칼럼은 키랄팩(CHIRALPAK)® AD-10, 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 1H-NMR (예를 들어, 약 0.5 내지 약 4 ppm의 δ (ppm) 사이의 영역의 경우)은 화합물의 NMR 스펙트럼의 예시적인 해석 (예를 들어, 예시적인 피크 적분)인 것으로 이해될 것이다.
LC-ELSD/MS: (이동상: 물 (용매 A) 중 1.5ML/4L TFA 및 아세토니트릴 (용매 B) 중 0.75ML/4L TFA, 0.9분에 걸친 30%-90% (용매 B) 용리 구배 사용, 및 유량 1.2 mL/분에서 0.6분 동안 90%에서 유지; 칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 2.1*30mm, 3um; 파장: UV 220 nm; 칼럼 온도: 50℃; MS 이온화: ESI; 검출기: PDA & ELSD.
약어: CAN: 아세토니트릴; PE: 석유 에테르; DCM: 디클로로메탄; EtOAc: 에틸아세테이트; EDCI: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드.
중간체
INT3의 합성 절차
Figure pct00057
INT2의 합성
-70℃에서의 톨루엔 (50 mL) 중 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (1.0 g, 3.98 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.90 mL, 4.77 mmol)를 천천히 첨가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트리부틸 (클로로)스탄난 (1.68 g, 5.17 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE)에 의해 정제하여 INT2 (1.61 g, 88%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.36-1.29 (m, 6H), 1.12-1.05 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 12H).
INT3의 합성
크실렌 (15 mL) 중 INT2 (1.3 g, 2.81 mmol)의 현탁액에 2-브로모-5-플루오로피리미딘 (470 mg, 2.66 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.1424 mmol), PPh3 (75 mg, 0.2859 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 135℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 에틸 아세테이트, 15%)에 의해 정제하여 INT3 (400 mg, 53%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.524.
INT4 및 INT5의 합성
Figure pct00058
DMSO (30 mL) 중 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (1.5 g, 5.97 mmol), 3-메틸-1H-피라졸 (977 mg, 11.9 mmol) 및 TMEDA (1.38 g, 11.9 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (2.47 g, 17.9 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 N2로 퍼징하였다 (3회). 이어서, CuI (1.13 g, 5.97 mmol)를 현탁액에 첨가하고, 진공 하에 탈기하고 N2로 퍼징하였다 (3회). 먼저 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 90℃로 12시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE)에 의해 정제하여 고체 (1.5 g)를 수득하였으며, 이를 추가로 SFC (칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3um; 이동상: A: CO2, B:에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5분 내 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B; 유량: 2.5mL/분)에 의해 정제하여 INT5 (384 mg, 26%, 피크 1) 및 INT4 (106 mg, 7%, 피크 2) 둘 다를 고체로서 수득하였다. 구조를 2D NMR에 의해 확인하였다.
INT5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
실시예 1: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-3-히드록시-13-메틸-N-(피리딘-4-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A2)의 합성
Figure pct00059
일반적 방법 1: 피리딘 (5 mL) 중 A1 (100 mg, 0.274 mmol, WO 2018013613에 보고됨)의 혼합물에 EDCI (57.4 mg, 0.301 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 피리딘-4-아민 (28.3 mg, 0.301 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl (1M, 10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지(Xbridge) 150*30mm*10um, 조건: 물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v)-ACN, 시작 B: 60%, 종료 B: 90%, 구배 시간: 7분, 유량: 25 ml/분)에 의해 정제하여 A2 (29 mg, 24%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.45 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.20-7.15 (s, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 9H), 1.50-1.00 (s, 15H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C27H41N2O3 [M+H]+ 계산치 441, 실측치 441.
실시예 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-3-히드록시-13-메틸-N-(3-메틸피리딘-2-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A4)의 합성
Figure pct00060
일반적 방법 2: DCM (3 mL) 중 A3 (200 mg, 0.436 mmol, WO 2018013613에 보고됨)의 용액에 AgOTf (56.0 mg, 0.218 mmol) 및 3-메틸피리딘-2-아민 (70.7 mg, 0.654 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (3 x 3 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 용액을 1 M HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼 워터스(Waters) 엑스브리지 150*25mm*5um; 조건: 물 (10mM NH4HCO3)-ACN; 시작 B: 57; 종료 B: 77; 구배 시간 (분): 6; 100%B; 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 A4 (9 mg, 5%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.56-1.05 (m, 16H), 0.81 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 100%, MS ESI C28H43N2O3 [M+H]+ 계산치 455, 실측치 455.
실시예 3: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-3-히드록시-13-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A5)의 합성
Figure pct00061
일반적 방법 3: 실온에서의 무수 DCM (2 mL) 중 A1 (200 mg, 0.548 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (76.4 mg, 0.602 mmol) 및 DMF (2 mg, 0.0274 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (133 mg, 0.822 mmol) 및 DIPEA (352 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트(Actus Triart) C18 100*30mm*5um; 조건: 물 (0.05%HCl)-ACN; 구배: 60%~90%B; 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 생성물 (80 mg)을 수득하였다. 고체를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL) & 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 건조기에서 70℃에서 24시간 동안 건조시켜 A5 (41 mg, 15%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.29-1.09 (m, 9H), 0.80 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -61.82; LC-ELSD/MS 순도 99% MS ESI C28H40F3N2O3 [M+H]+ 계산치 509, 실측치 509.
실시예 4: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-3-히드록시-13-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A8)의 합성
A7의 합성
Figure pct00062
DMF (20 mL) 중 A1 (2.00 g, 5.48 mmol, WO 2018013613에 보고됨)의 용액에 HATU (1.98 g, 8.22 mmol) 및 DIPEA (5.66 g, 43.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, NH4Cl (1.17 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 3%의 수성 LiCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (CH3OH 중 DCM 0~10%)에 의해 정제하여 A7 (2.0 g, 100%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47-5.03 (m, 2H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.34 (m, 14H), 1.34-1.00 (m, 11H), 0.71 (s, 3H).
A8의 합성
Figure pct00063
일반적 방법 4: 2분 동안 질소로 폭기된 디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-6-메틸피리딘 (105 mg, 0.824 mmol), A7 (200 mg, 0.550 mmol), Xantphos (31.8 mg, 0.055 mmol) 및 탄산세슘 (355 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (50.3 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브에서 105℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼 엑스티메이트 C18 150*25mm*5um; 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 시작 B: 60; 종료 B: 90; 구배 시간 (분): 8; 100%B 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 30)에 의해 정제하여 A8 (43 mg, 17%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.05 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.88-1.56 (m, 6H), 1.56-1.30 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C28H43N2O3 [M+H]+ 계산치 455, 실측치 455.
실시예 5: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-10,13-디메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A13)의 합성
A11의 합성
Figure pct00064
액체 브로민 (2.63 g, 16.5 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (18.3 mL, 3 M, 55.1 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 용해되었을 때, 혼합물을 냉각 디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 디옥산 (25 mL) 및 물 (10 mL) 중 A10 (2.0 g, 5.51 mmol, WO 2016061527에 보고됨)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 균질 용액은 천천히 무색이 되고, 침전물이 형성되었다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 Na2SO3 (30 mL)으로 켄칭하고, 염산 (3 N)을 사용하여 pH를 조정하여 침전물을 수득하였다. 현탁액을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A11 (2.0 g)을 고체로서 수득하였다.
A12의 합성
Figure pct00065
DMF (10 mL) 중 A11 (750 mg, 2.05 mmol)의 용액에 HATU (990 mg, 4.11 mmol) 및 DIPEA (2.11 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, NH4Cl (438 mg, 8.20 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 3% 수성 LiCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (CH3OH 중 DCM 0~50%)에 의해 정제하여 A12 (530 mg, 71%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.20 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.22-1.95 (m, 4H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.56-0.78 (m, 16H), 0.76 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C22H38NO3 [M+H]+ 계산치 364, 실측치 364.
A13의 합성
Figure pct00066
일반적 방법 5: 디옥산 (3 mL) 중 2-클로로-6-메틸피리딘 (105 mg, 0.824 mmol), A12 (200 mg, 0.550 mmol), Xantphos (31.8 mg, 0.055 mmol) 및 탄산세슘 (357 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (50.3 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (칼럼 엑스티메이트 C18 150*25mm*5um; 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 시작 B: 80; 종료 B: 100; 구배 시간 (분): 7; 100%B 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 A13 (137 mg, 55%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.04 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.85-1.56 (m, 3H), 1.56-1.10 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C28H43N2O3 [M+H]+ 계산치 455, 실측치 455.
실시예 6: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸-N-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드의 합성
Figure pct00067
피리딘 (2 mL) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실산 (100 mg, 0.312 mmol)의 용액에 EDCI (71.7 mg, 0.374 mmol) 및 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (45.9 mg, 0.312 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 100*30mm*5um, 구배: 10-80% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= 아세토니트릴), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 A14 (75 mg, 63%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 2.62 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 8H), 1.64-1.31 (m, 10H), 1.28-1.10 (m, 8H), 0.83 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C28H40N3O2 [M+H]+ 계산치 450, 실측치 450.
실시예 7: (3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A18)의 합성
A16의 합성
Figure pct00068
액체 브로민 (1.5 g, 9.43 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (1.48 g NaOH, 37.1 mmol, 2.5 M)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 디옥산 (10 mL) 중 A15 (1.0 g, 2.86 mmol, WO 2013056181에 보고됨)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 균질 용액은 천천히 무색이 되고, 침전물이 형성되었다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 Na2SO3 (50 mL)으로 켄칭하고, 수성 HCl을 사용하여 pH를 pH (~6)까지 조정하여 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하여 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 A16 (1.0 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3 H), 3.04 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.13 (m, 12H), 0.61 (s, 5H).
A17의 합성
Figure pct00069
실온에서의 DMF (5 mL) 중 A16 (500 mg, 1.42 mmol), HATU (809 mg, 2.13 mmol) 및 NH4Cl (151 mg, 2.84 mmol)의 용액에 DIPEA (549 mg, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC 분리 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 100*30mm*5um, 구배: 65-95% B (A= 물 (0.05% HCl), B= ACN), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 A17 (600 mg)을 고체로서 수득하였으며, 이를 MeOH 10 mL 및 물 10 mL로부터 연화처리하여 A17 (330 mg, 55%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.03 (m, 8H), 0.57 (m, 5H).
A18의 합성
Figure pct00070
일반적 방법 7: 무수 디옥산 (4 mL) 중 A17 (300 mg, 0.858 mmol) 및 2-클로로-6-메틸피리딘 (218 mg, 1.71 mmol)의 현탁액에 Pd2(dba)3 (78.5 mg, 0.0858 mmol), XantPhos (49.6 mg, 0.0858 mmol) 및 Cs2CO3 (557 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 A18 (200 mg)을 고체로서 수득하였다. 고체를 n-헥산 (10 mL)으로 실온에서 연화처리하여 A18 (167 mg)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 6H), 1.57 (m, 8 H), 1.21 (m, 5H), 0.74 (m, 5H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C34H48N2O3 [M+H]+ 계산치 441, 실측치 441.
실시예 8: (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (29)의 합성
Figure pct00071
A20의 합성
THF (1L) 중 PPh3MeBr (548 g, 1536 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (172 g, 1536 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (500 mL) 중 A19 (200 g, 512 mmol, WO2016/134301에 보고됨)의 용액을 첨가하였다. 45℃에서 10분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액 (500 mL) 및 EtOAc (500 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 용액을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, MeOH/H2O (1 L/1 L)로부터 15℃에서 연화처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50/1에서 20/1)에 의해 정제하여 A20 (137 g, 69%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H),0.85-0.75 (m, 4H).
A21의 합성
THF (1L) 중 A20 (70 g, 180 mmol)의 용액에 Pd/C (건조, 탄소 상 10%, 10 g)를 N2 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 퍼징하였다 (3회). 수소 30 psi에서 실온에서 16시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (3 x 500 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 A21 (141 g, 합한 2개의 병렬 반응물로부터임)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H).
A22의 합성
THF (1000 mL) 중 A21 (141 g, 361 mmol)의 용액에 수성 HCl (361 mL, 4M, 1444 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 수성 포화 NaHCO3 용액 (500 mL), H2O (2 x 300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, PE (300 mL)로부터 연화처리하여 A22 (82 g, 73%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.80-2.70 (m, 1H),2.55-2.45 (m, 3H),2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H),0.88 (s, 3H),1.85-0.75 (m, 3H).
A23의 합성
DMSO/THF (100 mL/500 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (22.2 g, 109 mmol)의 교반 용액에 NaH (4.35 g, 109 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 DMSO (100 mL) 중 A23 (30 g, 99.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2x100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A23 (35 g)을 오일로서 수득하였다.
A24 & A24a의 합성
무수 EtOH (200 mL)에 Na (25.4 g, 1107 mmol)를 15℃에서 10부분으로 첨가하였다. 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 에탄올 (50 mL) 중 A23 (22 g, 69.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (500ml)로 희석하고, 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 포화 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 A24 (12 g)를 오일로서 및 A24a (7 g)를 고체로서 수득하였다.
A24: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.45 (m, 2H),3.45-3.30 (m, 2H),2.45-2.30 (m, 1H),2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H).
A24a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)
A24의 합성
THF (200 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (48.9 g, 132 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (14.7 g, 132 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 A24 (12 g, 33.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 처리하고, 유기 용액을 수집하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/H2O (50mL/50 mL)로부터 실온에서 연화처리하여 A25 (17 g)를 오일로서 수득하였다.
A26의 합성
THF (100 mL) 중 A25 (17 g, 45.3 mmol)의 용액에 9-BBN 이량체 (22.1 g, 90.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (20.8 g, 453 mmol) 및 NaOH (90.6 mL, 5 M, 453 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (45.3 mL, 453 mmol, 30%)를 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (2 L)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A26 (18 g)을 오일로서 수득하였다.
A27의 합성
DCM (200 mL) 중 A26 (18 g, 45.8 mmol)의 용액에 PCC (19.6 g, 91.6 mmol) 및 실리카 겔 (15 g)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 A27 (8 g, 45%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H),2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H),2.20-2.05 (m, 4H),2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C25H41O2 [M+H-H2O]+ 계산치 373, 실측치 373.
A28의 합성
액체 브로민 (7.15 g, 44.8 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (35.6 mL, 3 M, 107 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 용해되었을 때, 혼합물을 냉각 디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 디옥산 (30 mL) 및 물 (15 mL) 중 A27 (3.5 g, 8.9 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 Na2SO3 (30 mL)으로 켄칭한 다음, 혼합물을 고체 물질이 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 용액을 염산 (3 N)을 사용하여 pH~6으로 산성화시켜 침전물을 수득하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 A28 (3.8 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 11H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C24H40O4 Na [M+Na]+ 계산치 415, 실측치 415.
A29의 합성
일반적 방법 8: 피리딘 (5 mL) 중 A28 (200 mg, 0.5094 mmol)의 용액에 EDCI (389 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민 (67.9 mg, 0.6112 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 용액을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC ((칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 100*30mm*5um), 구배: 75-92% B (A= 물 (0.05%HCl), B= MeCN), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 A29 (150mg)를 고체로서 수득하였다. 고체 (150mg)를 EtOAc (20 mL) 중에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A29 (43 mg, 29%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.67 (s, 3H),3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00-1.50 (m, 8H),1.50-1.25 (m, 9H), 1.25-1.05 (m, 9H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C29H48N3O3 [M+H]+ 계산치 486, 실측치 486.
실시예 9: (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(에톡시메틸)-3-히드록시-10-(이소프로폭시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A38)의 합성
Figure pct00072
A31 & A32의 합성
질소 하에 0℃에서의 THF (100 mL) 중 A30 (10 g, 25.4 mmol, WO2016/134301에 보고됨)의 용액에 수소화나트륨 (3.03 g, 76.1 mmol, w/w, 60%)을 첨가한 다음, THF (50 mL) 중 디이소프로필 술페이트 (32.6 g, 177 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 천천히 가온한 다음, 60℃로 가열하였다. 60℃에서 72시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 에틸 아세테이트, 20%)에 의해 정제하여 A31 및 A32의 혼합물 (5.2 g)을 고체로서 수득하였다.
A32의 합성
THF (80 mL) 중 A31 (5.2 g, A32와의 혼합물)의 용액에 HCl (4 M, 9 mL, 36.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A32 (3 g, 73%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.41 (td, J= 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 (dd, J= 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 7H), 1.70-1.08 (m, 9H), 1.06 (dd, J= 1.6, 6.0 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H).
A33의 합성
DMSO (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (1.53 g, 7.50 mmol)의 교반 용액에 NaH (283 mg, 7.12 mmol, 오일 중 60%)를 N2 하에 0℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 혼합물에 DMSO (10 mL) 중 A32 (2 g, 5.77 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 1.9의 A32로부터 제조된 또 다른 배치와 합하였다. 합한 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 에틸 아세테이트 12%)에 의해 정제하여 A33 (3.9 g)을 오일로서 수득하였다.
A34의 합성
에탄올 (150 mL) 중 A33 (3.9 g, 10.8 mmol)의 용액에 EtONa (11.0 g, 162 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 78℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A34 (1 g, 23%) 및 A34a (910 mg, 21%)를 둘 다 오일로서 수득하였다.
A34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.39 (m, 5H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.43 (dd, J= 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.62 (m, 9H), 1.20 (t, J= 6.8 Hz, 14H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 7H), 0.85 (s, 3H).
A35 & A36의 합성
N2 하의 t-BuOH (8 mL) 중 t-BuOK (3.29 g, 29.4 mmol)의 용액에 DME (5 mL) 중 A34 (600 mg, 1.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, DME (3 mL) 중 TosMic (1.14 g, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 빙수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 에틸 아세테이트, 12%)에 의해 정제하여 A35 (250 mg, 41%) 및 A36 (80 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다.
A35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61-3.37 (m, 6H), 3.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 6H), 1.67-1.24 (m, 12H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.89 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C26H43NO3Na [M+Na]+ 계산치 440, 실측치 440.
A36: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57-3.38 (m, 6H), 3.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.55 (dd, J= 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.91-1.23 (m, 19H), 1.20 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 97%, MS ESI C21H31N [M-iPrOH-EtOH-H2O+H]+ 계산치 296, 실측치 296.
A37의 합성
THF (5 mL) 중 A35 (230 mg, 0.5507 mmol)의 용액에 NaOH 용액 (글리콜/H2O 중 2.3 g, 8 mL/2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 160℃에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 KOH (1.54 g, 27.5 mmol) 및 H2O2 (0.33 mL, 10 M, 3.30 mmol)를 첨가하였다. 160℃에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl (1.0 M, 150 mL)에 부어 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하여 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE/DCM (1:1) 중 에틸 아세테이트, 60%)에 의해 정제하여 A37 (70 mg, 29%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.59-3.35 (m, 5H), 3.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.98-1.66 (m, 6H), 1.64-1.37 (m, 13H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 8H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H).
A38의 합성
일반적 방법 9: 디옥산 (3 mL) 중 A37 (70 mg, 0.1606 mmol), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (75 mg, 0.4851 mmol), Cs2CO3 (105 mg, 0.3212 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0.03278 mmol) 및 Xantphos (20 mg, 0.03460 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (PE 중 에틸 아세테이트, 15%)에 이어서 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 100*30mm*5um; 물 (0.05%HCl)-ACN, 11분 내 70%-100%; 유량: 25mL/분)에 의해 정제하여 A38 (15 mg, 17%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.55-1.15 (m, 18H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C32H48N3O4 [M+H]+ 계산치 538, 실측치 538.
실시예 10: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A47)의 합성
Figure pct00073
A40의 합성
DMSO (100 mL) 중 NaH (8.00 g, 200 mmol)의 용액에 THF (100 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (40.7 g, 200 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DMSO (100 mL) 중 A39 (50 g, 182 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 잔류물을 빙수 (w/w = 1/1) (400 mL)에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (300 mL)로부터 연화처리하여 A40 (45 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.67-2.37 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.41-1.04 (m, 8H), 0.92-0.82 (m, 3H).
A41의 합성
Na (21.5 g, 935 mmol)를 MeOH (250 mL)에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. N2 하에 2시간 동안 교반한 후, MeOH (150 mL) 중 A40 (45 g, 156 mmol)을 첨가하였다. 75℃로 12시간 동안 가온한 후, 잔류물을 물 (400 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 A41 (30 g)을 오일로서 및 A41a (12 g, 24.0%)를 고체로서 수득하였다.
A41: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.47-3.31 (m, 5H), 2.42 (dd, J=8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 6H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
A42의 합성
N2 하에 25℃에서의 THF (100 mL) 중 EtPPh3Br (30.0 g, 84.0 mmol) 및 t-BuOK (9.40 g, 84.0 mmol)의 용액에, 1시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 A41 (9 g, 28.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 각각 9 g 및 18 g으로부터 제조된 다른 2개의 배치와 합하고, 수성 NH4Cl (200 mL)에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (300 mL) 및 물 (300 mL)로부터 연화처리하여 A42 (30 g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR δ 5.17-5.05 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.43-2.12 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 7H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.23-1.03 (m, 6H), 0.87 (s, 3H).
A43의 합성
25℃에서의 THF (150 mL) 중 A42 (30 g, 90.2 mmol)의 용액에 9-BBN 이량체 (43.9 g, 180 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, NaOH (108 mL, 물 중 5M, 541 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 과산화수소 (54.1 mL, 541 mmol)를 적가하였다. 78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL) 및 빙수 (300 mL)로 켄칭하였다. 20분 동안 교반한 후, 수성 상을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH (100 mL) 및 물 (500 mL)로부터 연화처리하여 A43 (35 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 A43 (12 g, 34%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.60-1.44 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 6H), 1.16-1.08 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 1H), 0.65 (s, 3H).
A44의 합성
DCM (100 mL) 중 A43의 용액에 DMP (33.1 g, 78.2 mmol)를 1 부분으로 25℃에서 첨가하였다. 35℃에서 30분 동안 교반한 후, 잔류물을 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하고, 여과한 다음, 혼합물을 물 (100 mL) 중 Na2SO3 및 NaHCO3 (3:1)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 A44 (5 g, 42%)를 고체 및 불순한 생성물 (4 g)로서 수득하였다. 불순한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30/1에서 5/1)에 의해 재정제하여 추가의 A44 (2 g, 50%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45-3.34 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.83 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.52-1.33 (m, 5H), 1.31-1.00 (m, 8H), 0.61 (s, 3H).
A45의 합성
Br2 (2.73 g, 17.1 mmol)를 수성 NaOH (2.74 g, 물 중 10%, 17.1 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 A44 (2 g, 5.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 세척하였다. 수성 층을 HCl (물 중 12 M, 22 mL)을 사용하여 산성화시켜 pH를 1로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 60 mL)로 세척하고, 건조시켜 A45 (1.6 g, 59%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.44-3.34 (m, 5H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 7H), 1.30-1.18 (m, 4H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
A46의 합성
DMF (20 mL) 중 A45 (1.6 g, 4.56 mmol)의 용액에 HATU (2.59 g, 6.84 mmol) 및 DIPEA (2.35 g, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, NH4Cl (487 mg, 9.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A46 (1.6 g)을 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, NH4Cl (2 x 50 mL) 및 LiCl (2 x 100 mL, 물 200 mL 중 10 g)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 A46 (1.5 g, 94.3%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.43-5.18 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.96 (td, J=3.2, 12 Hz, 1H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.28-1.06 (m, 7H), 0.71 (s, 3H).
A47의 합성
일반적 방법 10: 디옥산 (5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로피리딘 (75.2 mg, 0.5722 mmol), A46 (100 mg, 0.2861 mmol), Xantphos (16.5 mg, 0.02861 mmol) 및 탄산세슘 (187 mg, 0.5722 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (26.1 mg,0.02861 mmol)을 첨가하였다. 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 분리 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 100*30mm*5um, 구배: 65-92%, 조건: 물 (0.05%HCl)-ACN, 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 A47 (24 mg, 19%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30-8.19 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 3.40 (s, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.03 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 5H), 0.74 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) -132.876. LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C26H38FN2O3 [M+H]+ 계산치 445, 실측치 445.
실시예 11: (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피라진-2-일)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A49)의 합성
Figure pct00074
A48의 합성
DMF (5 mL) 중 A28 (200 mg, 0.509 mmol)의 용액에 HATU (183 mg, 0.763 mmol) 및 DIPEA (526 mg, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, NH4Cl (108 mg, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 3%의 수성 LiCl (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~100%)에 의해 정제하여 A48 (180 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=26.8 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 7H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.70 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C24H32NO3 [M+H]+ 계산치 392, 실측치 392.
A49의 합성
일반적 방법 11: 디옥산 (3 mL) 중 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (85.3 mg, 0.612 mmol), A48 (160 mg, 0.408 mmol), Xantphos (23.6 mg, 0.041 mmol) 및 탄산세슘 (265 mg, 0.816 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (37.3 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 마이크로웨이브에서 105℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (칼럼 엑스티메이트 C18 150*25mm*5um; 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 시작 B: 90; 종료 B: 100; 구배 시간 (분): 7; 100%B 유지 시간 (분): 1; 유량 (ml/분): 25)에 의해 정제하여 A49 (38 mg, 19%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.05-1.56 (m, 9H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C29H43N4O3 [M+H]+ 계산치 495, 실측치 495.
실시예 12: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A68)의 합성
Figure pct00075
A51의 합성
DCM (1000 mL) 중 A50 (50.0 g, 165 mmol)의 용액에 이미다졸 (16.7 g, 247 mmol) 및 TBSCl (37.2 g, 247 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 또 다른 배치 A51과 함께 정제하였다. 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하고, DCM (3 x 600mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 1N HCl (500 mL), 포화 NaHCO3 (500 mL), 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A51 (110.0 g, 80%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.87 (s, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 2.68-2.25 (m, 6H), 2.15-1.45 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
A52의 합성
리튬 (9.2 g, 1314 mmol)을 새로 제조된 액체 암모니아 (1.2 L)에 -70℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 건조 THF (800 mL) 중 A51 (110.0 g, 263 mmol)의 용액 및 t-부탄올 (38.9 g, 526 mmol)을 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 (500 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (1L)로 희석하고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 수성 HCl 용액 (1 M, 2 x 500 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (500 mL) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 A52 (110 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.50-1.17 (m, 7H), 1.10-0.84 (m, 15H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
A53의 합성
DCM (1500 mL) 중 A52 (110 g, 261 mmol)의 용액에 PCC (84.0 g, 391 mmol) 및 실리카 겔 (100 g)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 500 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 물질을 실리카 겔 (PE/EtOAc=10/1~5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A53 (56.0 g, 51.3%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.96 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.00-1.35 (m, 10H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 12H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
A54 & A55의 합성
톨루엔 (250 mL) 중 A54 (24.0 g, 57.3 mmol)의 용액에 PPTS (2.86 g, 11.4 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (28.4 g, 458 mmol)을 첨가하였다. 135℃에서 16시간 동안 딘-스타크 트랩을 사용하며 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (500 mL) 중에 용해시키고, 물 (500 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc:PE (1:1, 50 mL)로부터 연화처리하여 A55 & A56의 혼합물을 고체로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 A55 및 A56을 고체로서 수득하였다.
A55: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.80 (m, 9H), 3.65 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.83-1.32 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.05-0.75 (m, 15H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
A56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.94 (s, 4H), 3.85 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 6.6, 18.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.82-1.35 (m, 11H), 1.28-1.12 (m, 5H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
A57의 합성
THF (300 mL) 중 A55 (33.0 g, 65.1 mmol)의 용액에 TBAF.3H2O (101.0 g, 325 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 포화 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (25.5 g)을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~50%)에 의해 정제하여 A57 (18.7 g, 73.6%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.75 (m, 10H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.30-1.03 (m, 5H), 1.02-0.80 (m, 5H).
A58의 합성
DCM (200 mL) 중 A57 (18.7 g, 47.6 mmol)의 용액에 PCC (15.3 g, 71.4 mmol) 및 실리카 겔 (20.0 g)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켜 A58 (18.5 g)을 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 10.03 (s, 1H), 4.10-3.70 (m, 8H), 2.33 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.10-1.15 (m, 18H), 1.13-1.00 (m, 3H), 0.76 (s, 3H).
A59의 합성
THF (200 mL) 중 MePPh3Br (50.3 g, 141 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (15.8 g, 141 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 A58 (18.5 g, 47.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 용액을 분리하였다. 수성 층을 수집하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1~4/1)에 의해 정제하여 A59 (13.6 g, 74.3%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.88 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
A60의 합성
THF (80 mL) 중 A59 (13.6 g, 35.0 mmol)의 용액에 12M HCl (29.1 mL, 350 mmol)을 첨가하였다. 15℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 고체 Na2CO3 (20 g)을 사용하여 pH = 9로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 (10.5 g), 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 15~20%)에 의해 정제하여 A60 (8.0 g, 76.9%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.03 (dd, J= 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
A61의 합성
THF (200 mL) 중 A60 (8.0 g, 26.6 mmol)의 용액에 Pd-C (습윤, 50%, 2.0 g)를 Ar 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 퍼징하였다 (3회). 수소 30 psi에서 실온에서 16시간 동안 수소화시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 200 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 15~20%)에 의해 정제하여 A61 (8.0 g, 99.5%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C20H31O2 [M+H]+ 계산치 303, 실측치 303.
A62의 합성
DMSO (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 Me3SIO (4.35 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 NaH (791 mg, 19.8 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. N2 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DMSO (30 mL) 중 A61 (5.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A62 (5.0 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd, J= 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H).
A63의 합성
에톡시나트륨의 새로 제조된 용액 (31.5 mL, 31.5 mmol, EtOH 중 1M)에 무수 에탄올 (20 mL) 중 A62 (1.0 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-40%)에 의해 정제하여 A63 (512 mg, 44.9%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd, J= 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C23H38O3Na [M+Na]+ 계산치 385, 실측치 385.
A64의 합성
THF (100 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (22.4 g, 60.4 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (6.76 g, 60.4 mmol)를 N2 하에 15℃에서 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 A63 (5.5 g, 15.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl (300 mL)로 처리하였다. 유기 용액을 분리하고, 수집된 수성 상을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 A64 (5.0 g, 88%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
A65의 합성
THF (50 mL) 중 A64 (3.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 9-BBN 이량체 (3.90 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (3.68 g, 80.0 mmol)에 이어서 NaOH (16 mL, 5 M, 80.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (8.01 mL, 80.0 mmol, 30%)를 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 후처리하고, 또 다른 배치와 함께 정제하였다 (동일 규모로 수행함). 포화 수성 Na2S2O3 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A65 (5.0 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
A66의 합성
DCM (20 mL) 중 A65 (0.8 g, 2.0 mmol)의 용액에 PCC (872 mg, 4.1 mmol) 및 실리카 겔 (1 g)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 용액을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 A66 (0.75 g, 94.6%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C25H41O2 [M-H2O+H]+ 계산치 373, 실측치 373.
A67의 합성
액체 브로민 (1.22 g, 7.7 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (10.2 mL, 3 M, 30.7 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 디옥산 (18 mL) 및 물 (6 mL) 중 A66 (1.0 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 Na2SO3 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 염산 (3 N)을 사용하여 pH를 조정하여 침전물을 수득하였다. 현탁액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 유기 상을 수집하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 A67 (0.8 g, 80%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
A68의 합성
피리딘 (5 mL) 중 A67 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 EDCI (389 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 6-아미노피리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 10~20%)에 의해 정제하여 A68 (26 mg, 10.3%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.52 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 16H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.75 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C30H44N3O3 [M+H]+ 계산치 494, 실측치 494.
실시예 13: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸-N-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A69)의 합성
Figure pct00076
EtOH (5 mL) 중 A14 (50 mg, 0.111 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg, > 50% 물)를 첨가하였다. 수소 30 psi 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 SFC (칼럼: 다이셀(DAICEL) 키랄셀 OD-H (250mm*30mm, 5um)), 구배: 40-40% B (A= 0.1%NH3/H2O, B= MeOH), 유량: 60 mL/분))에 의해 정제하여 ST-320-018-024 (Rt: 4.870, 39 mg, 65%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.67 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 11H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.77 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 98%, MS ESI C28H44N3O2 [M+H]+ 계산치 454, 실측치 454.
실시예 14: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피라진-2-일)-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A75)의 합성
Figure pct00077
A71의 합성
DCM (10 mL) 중 19-노르프레그난-20-온, 3-히드록시-,(3α,5β)- (CAS# 16051-97-1) (500 mg, 1.64 mmol), 이미다졸 (334 mg, 4.92 mmol) 및 DMAP (386 mg, 1.64 mmol)의 용액에 TBSCl (988 mg, 6.56 mmol)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 30℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, DCM (35 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체 (610 mg)를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~5%)에 의해 정제하여 A71 (590 mg, 86%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.64-3.52 (m, 1H), 2.53 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 4H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.34-0.96 (m, 10H), 0.92-0.87 (m, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.09-0.03 (m, 6H).
A72의 합성
수성 NaOH (물 중 10%, 11.7 g, 29.7 mmol)에 Br2 (1.18 g, 7.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 디옥산 (6 mL) 중 A71 (590 mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수성 NaOH (물 중 10%, 11.7 g, 29.7 mmol) 및 Br2 (1.18 g, 7.44 mmol)로부터 제조된 HBrO의 또 다른 배치를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 Na2SO3 (15 mL)으로 희석하고, 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl (4 M)을 사용하여 pH를 3~4로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 A72 (514 mg, 87%)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.58 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 8H), 1.59-1.36 (m, 2H), 1.33-0.98 (m, 11H), 0.89 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.12--0.04 (m, 6H).
A73의 합성
DMF (8 mL) 중 A72 (300 mg, 0.713 mmol)의 용액에 HATU (809 mg, 2.13 mmol) 및 DIPEA (275 mg, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, NH4Cl (190 mg, 3.56 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 PE (10 mL)로 연화처리하여 A73 (160 mg)을 오일로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~60%)에 의해 정제하여 A73 (60 mg, 38%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.51-5.15 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.53-1.37 (m, 4H), 1.35-1.03 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.76-0.68 (m, 3H), 0.06 (s, 6H).
A74의 합성
THF (2 mL) 중 A73 (60 mg, 0.142 mmol)의 용액에 TBAF (295 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (칼럼 엑스티메이트 C18 150*25mm*5um; 조건: 물 (0.225%FA)-ACN; 시작 B: 28%; 종료 B: 58%; 구배 시간 (분): 7.5; 100%B 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 30)에 의해 정제하여 A74 (9.2 mg, 21%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.46-5.11 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 9H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.32-1.04 (m, 9H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C19H32NO2 [M+H]+ 계산치 306, 실측치 306.
A75의 합성
디옥산 (10 mL) 중 A74 (200 mg, 0.654 mmol), 5-브로모피라진-2-카르보니트릴 (239 mg, 1.30 mmol), Xantphos (37.8 mg, 0.065 mmol) 및 Cs2CO3 (423 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (59.8 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 115℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~25%)에 의해 정제하여 A75 (35 mg, 13%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 9.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 9H), 1.56-1.05 (m, 13H), 0.75 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C24H33N4O2 [M+H]+ 계산치 409, 실측치 409.
실시예 15: (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-3-에틸-3-히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A80)의 합성
Figure pct00078
A77의 합성
톨루엔 (50 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (22.5 g, 102 mmol)의 용액에 AlMe3 (25.5 mL, 51.0 mmol, 톨루엔 중 2 M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, MAD 용액으로서 직접 사용하였다. MAD (51.0 mmol)에 DCM (25 mL) 중 프레그난-3,20-디온, (5β)- (5 g, 15.7 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. N2 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 브로모(에틸)마그네슘 (15.6 mL, 47.0 mmol, 에틸 에테르 중 3 M)을 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 시트르산 (50 mL)에 10℃ 미만에서 붓고, 이어서 빙수 (60 mL)를 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 10%)에 의해 정제하여 A77 (3.7 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.59-2.46 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.62-1.35 (m, 8H), 1.31-1.20 (m, 6H), 1.19-0.95 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H).
A78의 합성
Br2 (2.52 g, 15.8 mmol)를 수성 NaOH (1.90 g, 물 중 10%, 47.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 A77 (1.1 g, 3.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 세척하고, 수성 층을 HCl (물 중 12 M, 12 mL)을 사용하여 산성화시켜 pH를 1로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 12 mL)로 세척하고, 건조시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 A78 (1.06 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.39 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.70 (br d, J= 14.4 Hz, 3H), 1.59 (td, J= 7.6, 14.9 Hz, 5H), 1.45 (br dd, J= 10.4, 19.6 Hz, 7H), 1.31-1.18 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C22H35O2 [M-H2O+H]+ 계산치 331, 실측치 331
A79의 합성
실온에서의 DMF (5 mL) 중 A78 (530 mg, 1.52 mmol)의 용액에 HATU (866 mg, 2.28 mmol) 및 DIPEA (785 mg, 6.08 mmol)에 이어서 NH4Cl (161 mg, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 유기 상을 LiCl (3 x 50 mL, 물 중 5%)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A79 (266 mg)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 6H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C22H38NO2 [M+H]+ 계산치 348, 실측치 348.
A80의 합성
디옥산 (3 mL) 중 2,3-디클로로-6-메틸피리딘 (79.8 mg, 0.493 mmol), A79 (150 mg, 0.449 mmol), Xantphos (25.9 mg, 0.0449 mmol) 및 Cs2CO3 (172 mg, 0.898 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (41.1 mg, 0.0449 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (8 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (8 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~75%)에 의해 정제하여 A80 (120.2 mg, 57%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (br d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.15 (m, 8H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C28H42ClN2O2 [M+H]+ 계산치 473, 실측치 473.
실시예 16: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(3-클로로-6-메틸피리딘-2-일)-3-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A85)의 합성
Figure pct00079
A82의 합성
질소 하에 0℃에서의 톨루엔 (120 mL) 중 BHT (12 g, 54.4 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 14 mL, 28 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가 정제 없이 MAD의 용액으로서 직접 사용하였다. 상기 새로 제조된 MAD 용액에 DCM (60 mL) 중 A81 (6 g, 19.8 mmol, CAS# 10594-58-8)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. N2 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtMgBr (20 mL, 60 mmol, 에틸 에테르 중 3 M)을 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 시트르산 (600 mL)에 10℃미만에서 붓고, DCM (2 x 800 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 PE (10 mL)에 의해 연화처리하여 A82 (3.83 g, 58%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.56-2.50 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.19-1.00 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
A83의 합성
Br2 (2.39 g, 15 mmol)를 수성 NaOH (물 중 10%, 1.9 g, 47.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 A82 (1 g, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 세척하였다. 수성 층을 HCl (물 중 12 M, 12 mL)을 사용하여 pH ~ 1로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 12 mL)로 세척하고, 건조시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 A83 (500 mg, 50%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.43-2.38 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 8H), 1.56-149 (m, 3H), 1.48-1.25 (m, 10H), 1.24-1.00 (m, 4H), 0.89-0.72 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
A84의 합성
DMF (3 mL) 중 A83 (500 mg, 1.49 mmol)의 용액에 HATU (847 mg, 2.23 mmol) 및 DIPEA (770 mg, 5.96 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 암모니아 클로라이드 (157 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 8 mL)로 세척하였다. 유기 상을 LiCl (3 x 8 mL, 물 중 5%)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 A84 (300 mg, 60%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.00-5.85 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.80-154 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.95-0.82 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).
A85의 합성
디옥산 (3 mL) 중 2,3-디클로로-6-메틸피리딘 (73 mg, 0.45 mmol), A84 (150 mg, 0.449 mmol), Xantphos (26 mg, 0.044 mmol) 및 Cs2CO3 (300 mg, 0.923 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 폭기한 다음, Pd2(dba)3 (42 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (8 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (8 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~75%)에 의해 정제하여 A85 (76.6 mg)를 고체로서 수득하였으며, 이를 150 mg의 A84로부터 제조된 63.6 mg의 또 다른 배치와 합하였다. 합한 물질 (140 mg)을 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AS-H (250mm*30mm, 5um), 조건: 0.1%NH3H2O EtOH, 시작 B: 30%, 종료 B: 30%, 유량 (ml/분): 65)에 의해 정제하여 A85 (101 mg)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 6H), 1.50-1.25 (m, 12H), 0.90-0.86 (m, 3H), 0.81 (m, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C27H40ClN2O2 [M+H]+ 계산치 459, 실측치 459.
하기 실시예를 실시예 1 내지 16에서의 일반적 절차를 사용하여 열거된 반응물 및 SM을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 66: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-N-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A89)의 합성
Figure pct00103
A87의 합성
액체 브로민 (6.55 g, 41.0 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (54.6 mL, 3 M, 164 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 냉각 디옥산 (15 mL)으로 희석하고, 디옥산 (20 mL) 및 물 (15 mL) 중 A86 (5 g, 13.7 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 균질한 황색 용액이 천천히 무색이 되고, 백색 침전물이 형성되었다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 나머지 산화 시약을 수성 Na2S2O3 (30 mL)에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 고체 물질이 용해될 때까지 80℃로 가열하였다. 용액을 HCl (3 M, 40 mL)을 사용하여 산성화시키고, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하여 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 A87 (5 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.29 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 7H), 1.41-1.14 (m, 11H), 1.11 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.91 (m, 3H), 0.62 (s, 3H).
A88의 합성
DMF (3 mL) 중 A87 (150 mg, 0.411 mmol)의 용액에 HATU (234 mg, 0.616 mmol) 및 DIPEA (211 mg, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 15분 동안 교반한 후, NH4Cl (43.9 mg, 0.822 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼: 엑스티메이트 C18 150 x 25mm, 5um; 조건: 물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN; 구배: 9분 내 34%에서 59%의 B 및 2분 동안 100% 유지; 유량: 30mL/분)에 의해 정제하여 A88 (64 mg, 42.9%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 3.53 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J= 9.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.21 (s, 10H), 0.72 (s, 3H). LCMS: 순도 100%, MS ESI C22H38NO3 [M+H]+ 계산치 364, 실측치 364.
A89의 합성
N2 하의 디옥산 (4 mL) 중 A88 (300 mg, 0.825 mmol), Pd2(dba)3 (75.5 mg, 0.0825 mmol), Xantphos (47.7 mg, 0.0825 mmol), Cs2CO3 (537 mg, 1.65 mmol) 및 3-브로모-2-플루오로피리딘 (290 mg, 1.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mg의 A88로부터의 또 다른 배치와 합하였다. 합한 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 10%~50%)에 의해 정제하여 A89 (260 mg)를 고체로서 수득하였다. A89 (60 mg, 0.130 mmol)를 추가로 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX 150*30mm*5um; 조건: 물 (0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN; 시작 B: 58%, 종료 B: 88%; 구배 시간 (분): 8; 100%B 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 30)에 의해 정제하여 A89 (16.8 mg, 28.1%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.81-8.72 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 7H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.73 (s, 3H). 19F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -83.93. LC-ELSD/MS 순도 > 99% MS ESI C27H40FN2O3 [M+H]+ 계산치 459, 실측치 459.
실시예 67: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-히드록시-13-메틸-3-프로필헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A94)의 합성
Figure pct00104
A91의 합성
톨루엔 (20 mL) 중 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (13.1 g, 59.6 mmol)의 용액에 AlMe3 (14.9 mL, 29.8 mmol, 톨루엔 중 2 M)을 0℃에서 적가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, MAD 용액에 무수 톨루엔 (40 mL) 중 A90 (3 g, 9.91 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. N2 하에 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, n-PrMgCl (14.8 mL, 29.7 mmol, 디에틸 에테르 중 2 M)을 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 시트르산 (100 mL)에 10℃에서 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 A91 (1.7 g, 49%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.53 (t, J= 8 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 10H), 0.97-0.77 (m, 11H), 0.61 (s, 3H).
A92의 합성
액체 브로민 (1.92 g, 12.0 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (15.0 mL, 4 M, 60.2 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 A91 (700 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 균질한 황색 용액이 천천히 무색이 되고, 백색 침전물이 형성되었다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 나머지 산화 시약을 수성 Na2SO3 (30 mL, 포화)에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 고체 물질이 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 용액을 염산 (3 M, 40 mL)을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하여 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 A92 (600 mg, 86%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.41 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-1.28 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 9H), 0.93 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
A93의 합성
DMF (10 mL) 중 A92 (600 mg, 1.72 mmol)의 용액에 HATU (977 mg, 2.57 mmol), Et3N (868 mg, 8.60 mmol) 및 NH4Cl (184 mg, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 농축시켜 A93 (600 mg)을 고체로서 수득하였다. A93 (400 mg, 1.15 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)로부터 20℃에서 연화처리하여 A93 (155.7 mg, 39%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.35-5.15 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 9H), 1.28-1.05 (m, 10H), 0.93 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C22H38NO2 [M+H]+ 계산치 348.3, 실측치 348.3.
A94의 합성
디옥산 (10 mL) 중 A93 (200 mg, 0.58 mmol), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (159 mg, 1.15 mmol), X-Phos (27.3 mg, 0.058 mmol) 및 Cs2CO3 (374 mg, 1.15 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (52.6 mg, 0.058 mmol)을 1 부분으로 N2 하에 첨가하였다. 101℃에서 20시간 동안 교반한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 A94 (140 mg)를 고체로서 수득하였다. A94 (140 mg, 0.311 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL)에 의해 20℃에서 연화처리하여 A94 (71.3 mg, 51%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.8 Hz, 1H),7.92 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.52-1.30 (m, 13H), 1.28-1.05 (m, 5H), 0.94 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H). LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI C28H40N3O2 [M+H]+ 계산치 450.3, 실측치 450.3.
실시예 68: (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-히드록시-10,13-디메틸-3-프로필헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (A99)의 합성
Figure pct00105
A96의 합성
질소 하에 0℃에서의 톨루엔 (100 mL) 중 2,6-디-t-부틸-p-크레졸 (부틸화 히드록시톨루엔) (33.5 g, 152 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 38 mL, 76 mmol)을 적가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (50 mL) 중 A95 (8.0 g, 25.2 mmol)의 용액을 상기 용액에 N2 하에 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, n-PrMgCl (37.8 mL, 75.6 mmol, THF 중 2M)을 적가하였다. -70℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉 수성 시트르산 (500 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 조 생성물의 또 다른 용액과 합하고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~ 25%)에 의해 정제하여 A96 (5.9 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.53 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.64 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 11H), 1.32-1.00 (m, 9H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
A97의 합성
액체 브로민 (1.32 g, 8.28 mmol)을 격렬히 교반된 수성 수산화나트륨 (10.3 mL, 4 M, 41.4 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 A96 (500 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 균질한 황색 용액은 서서히 무색이 되고, 백색 침전물이 형성되었다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HCl (물 중 4 M, 13 mL)을 사용하여 산성화시켜 pH를 1로 조정하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시켜 A97 (500 mg)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.42-2.04 (m, 3H), 1.88-1.46 (m, 13H), 1.39-1.01 (m, 13H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)
A98의 합성
DMF (10 mL) 중 A97 (500 mg, 1.37 mmol)의 용액에 HATU (779 mg, 2.05 mmol), Et3N (693 mg, 6.85 mmol) 및 NH4Cl (146 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고; 필터 케이크를 물 (2 x 30 ml)로 세척하여 A98 (1.2 g)을 고체로서 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (20 ml)로부터 15℃에서 연화처리하여 A98 (250 mg)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.34-5.16 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.99-1.67 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 9H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.97-0.89 (m, 6H), 0.70 (s, 3H). LC-ELSD/MS: 순도 99%; MS ESI C23H40NO2 [M+H]+ 계산치 362.3, 실측치 362.3.
A99의 합성
디옥산 (10 mL) 중 A98 (150 mg, 0.41 mmol), 6-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (114 mg, 0.83 mmol), X-Phos (19.7 mg, 0.041 mmol) 및 Cs2CO3 (270 mg, 0.83 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (37.9 mg, 0.041 mmol)을 1 부분으로 N2 하에 첨가하였다. 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~40%)에 의해 정제하여 A99 (100 mg)를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (5 ml)로부터 15℃에서 연화처리하여 A99 (31.0 mg, 31%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.04-1.67 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.36-0.98 (m, 10H), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H). LC-ELSD/MS: 순도 99%, MS ESI C29H42N3O2 [M+H]+ 계산치 464.3, 실측치 464.3.
TBPS 결합의 스테로이드 억제
5 mM GABA의 존재하에 래트의 뇌 피질막을 사용한 [35S]-t-부틸비시클로포스포로티오네이트 (TBPS) 결합 검정이 기재되어 있다 (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
간략하게, 이산화탄소-마취된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 단두시킨 후 피질 (200-250 g)을 신속하게 제거한다. 피질을 10 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 중에서 유리/테플론 균질화기를 사용하여 균질화하고, 4℃에서 10분 동안 1500 x g에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 4℃에서 20분 동안 10,000 x g에서 원심분리하여 P2 펠릿을 수득한다. P2 펠릿을 200 mM NaCl/50 mM Na-K 포스페이트 pH 7.4 완충제 중에 재현탁시키고, 4℃에서 10분 동안 10,000 x g에서 원심분리한다. 이 세척 절차를 2회 반복하고, 펠릿을 10 부피의 완충제 중에 재현탁시킨다. 막 현탁액의 분취물 (100 mL)을 5 mM GABA의 존재 하에 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시킨 (최종 0.5%) 시험 약물의 분취물 5 mL 및 3 nM [35S]-TBPS와 함께 인큐베이션한다. 배양물을 완충제와 함께 1.0 mL의 최종 부피가 되도록 한다. 비특이적 결합이 2 mM 비표지된 TBPS의 존재 하에 결정되고, 15 내지 25% 범위이다. 실온에서 90분 배양에 이어서, 세포 수거기 (브란델(Brandel))를 사용하여 유리 섬유 필터 (슐라이허 앤 슐(Schleicher and Schuell) No. 32)를 통해 여과하여 검정을 종결하고, 빙냉 완충제로 3회 헹군다. 필터 결합된 방사능을 액체 신틸레이션 분광분석법에 의해 측정한다. 각각의 농도에 대해 평균을 구한 각각의 약물에 대한 전체 데이터의 비선형 곡선 피팅(fitting)은 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 실시한다. 제곱의 합계가 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 완전 억제 모델 대신에 부분 억제 모델에 데이터를 피팅한다. 유사하게, 제곱의 합계가 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 1 성분 억제 모델 대신에 2 성분 억제 모델에 데이터를 피팅한다. 특이적 결합의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도 (IC50), 및 억제의 최대 정도 (Imax)를 개별 실험에 대해 전체 데이터에 대해 사용된 동일한 모델을 사용하여 결정한 다음, 개별 실험의 평균 ± SEM.s를 계산한다. 피크로톡신은 TBPS 결합을 강력하게 억제하는 것으로 입증되었으므로 이들 실험에 대한 양성 대조군으로서 역할을 한다.
다양한 화합물을 시험관내 [35S]-TBPS 결합의 조정제로서의 그의 잠재력을 결정하기 위해 스크리닝하거나 또는 스크리닝할 수 있다. 이들 검정은 상기에 따라 수행되거나 또는 수행될 수 있다.
하기 표 2에서, A는 TBPS IC50 (μM) < 0.1 μM을 나타내고, B는 0.1 μM 내지 <1 μM의 TBPS IC50 (μM)을 나타내고, C는 ≥ 1.0 μM의 TBPS IC50 (μM)을 나타낸다.
표 2
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
등가물 및 범위
청구범위에서 단수 표현은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 하나 이상의 군 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중에 하나, 하나 초과, 또는 모두가, 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 사용되거나, 또는 달리 이와 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군 구성원 중에 정확하게 하나가, 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 사용되거나, 또는 달리 이와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 또한 군 구성원 중에 하나 초과 또는 모두가, 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 이에 이용되거나, 또는 달리 이와 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구범위에 도입된 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구범위에 종속항인 임의의 청구범위는 동일한 기준 청구범위에 종속하는 임의의 다른 청구범위에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변경될 수 있다. 요소들이 목록, 예를 들어 마쿠쉬 군 형식으로 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명의 특정 실시양태 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나, 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 간략함의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고, 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다. 범위가 주어진 경우에, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 또는 달리 맥락 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 다양한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이가 상충하는 경우에, 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것으로 간주되므로, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않는 경우에도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구범위로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (73)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00120

    여기서:
    Figure pct00121
    은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00122
    둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소 또는 메틸이고;
    Figure pct00123
    중 1개가 이중 결합인 경우에 R5는 부재하고;
    R19는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-X)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00124

    여기서:
    Figure pct00125
    은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00126
    둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소 또는 메틸이고;
    Figure pct00127
    중 1개가 이중 결합인 경우에 R5는 부재하고;
    R19는 수소 또는 메틸이고;
    RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I-1)의 화합물이 화학식 (I-1)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00128

    여기서:
    Figure pct00129
    은 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R6, R7, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    각각의 R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00130
    둘 다가 단일 결합인 경우에 R5는 수소이고;
    Figure pct00131
    중 1개가 이중 결합인 경우에 R5는 부재하고;
    R19는 수소 또는 메틸이고;
    RX는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    RY는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 둘 다 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 둘 다 수소인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a 및 R11b가 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 둘 다 수소인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R16이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 수소인 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R17이 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R17이 수소인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2OCH(CH3)2인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 수소인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 -CH2OCH(CH3)2인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-a)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00132

    여기서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2CH3 또는 -CH3인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2CH3인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-b1) 또는 화학식 (I-b2)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00133
    .
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-c1) 또는 화학식 (I-c2)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00134
    .
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-d1) 또는 화학식 (I-d2)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00135
    .
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-d1)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00136
    .
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-d2)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00137
    .
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 독립적으로 수소, -CH3, 또는 -CH2CH3인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 수소인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-e)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00138

    여기서 RY는 헤테로아릴이고, R1은 -CH2CH3 또는 -CH3이다.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00139

    여기서 각 경우의 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 C5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RX1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴이고,
    e는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00140

    여기서 각 경우의 RD는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, -CN, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로시클릴이고,
    e는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00141

    여기서 R은 -CH3, -CH2CH3, -i-Pr, 시클로프로필 또는 -CN이다.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00142
    .
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RY가
    Figure pct00143

    인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, RY가
    Figure pct00144

    인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    로부터 선택되는 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-f)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00159
    .
  65. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-g)의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00160
    .
  66. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  67. CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제66항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, CNS-관련 장애가 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태인 방법.
  69. 제67항에 있어서, CNS-관련 장애가 우울증인 방법.
  70. 제67항에 있어서, CNS-관련 장애가 산후 우울증인 방법.
  71. 제67항에 있어서, CNS-관련 장애가 주요 우울 장애인 방법.
  72. 제67항에 있어서, 주요 우울 장애가 중등도 주요 우울 장애인 방법.
  73. 제67항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.
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