JP2022514385A - ３α－ヒドロキシ－１７β－アミド神経刺激性ステロイドおよびその組成物 - Google Patents

３α－ヒドロキシ－１７β－アミド神経刺激性ステロイドおよびその組成物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）TIFF2022514385000162.tif3647の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書中に提供され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１９、ＲＸおよびＲＹは、本明細書中に定義のとおりである。式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物および、例えば、ＣＮＳ関連障害の処置における前述の化合物の使用方法も本明細書中に提供する。例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計された化合物を本明細書中に提供する。一部の実施形態では、かかる化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であることが想定される。

Description

関連出願の相互参照
本願は、米国出願第６２／７８４，２２２号（２０１８年１２月２１日出願）および米国出願第６２／７８４，２２９号（２０１８年１２月２１日出願）（各々の内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に対する優先権を主張する。
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ－７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ－、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質が膜の脱分極を引き起こす（－７０ｍＶから－５０ｍＶへの電位の変化）。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された化合物が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６ Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
例えば、ＧＡＢＡ調節因子として作用するように設計された化合物を本明細書中に提供する。一部の実施形態では、かかる化合物は、ＣＮＳ関連障害を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2022514385000002
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ－Ｘ）：
Figure 2022514385000003
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、本明細書において提供されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2022514385000004
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022514385000005
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ１）または式（Ｉ－ｂ２）：
Figure 2022514385000006
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ１）または式（Ｉ－ｃ２）：
Figure 2022514385000007
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）または式（Ｉ－ｄ２）：
Figure 2022514385000008
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）：
Figure 2022514385000009
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ２）：
Figure 2022514385000010
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2022514385000011
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＹはヘテロアリールであり、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2022514385000012
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）
Figure 2022514385000013
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法は、この被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態では、化合物は、本明細書中の表１で特定される化合物からなる群から選択される。
１つの局面において、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容され得る塩を本明細書中に提供する。
１つの局面において、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
特定の実施形態において、本発明の化合物を、予防有効量で提供する。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、この化合物は、長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
好ましい実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のある特定のサブユニット組成（例えば、α４β３δサブユニット組成）を選択的に調節する。
発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えば、ＧＡＢＡＡ調節因子として作用するように設計された神経刺激性ステロイドを提供する。好ましい実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のある特定のサブユニット組成（例えば、α４β３δサブユニット組成）を選択的に調節する。本明細書中で使用される場合、「選択的に調節する」は、ＧＡＢＡＡ受容体の他のサブユニット組成と比較した場合、ある特定のサブユニット組成をより高度に、またはより大きく調節することを意味する。ある特定の実施形態において、かかる化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、本明細書中に記載の障害、例えば、産後うつまたは大うつ病性障害などのうつ）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
異性体（例えば、立体異性体）は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰）。換言すれば、「Ｓ」型の化合物は、「Ｒ」型の化合物を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ－位置／中心／炭素化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ－化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ－化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ－化合物および多くとも約５重量％のＳ－化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ－化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ－化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ－化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ－化合物および多くとも約５重量％のＲ－化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
用語「ジアステレオマー的に純粋な」は、化合物が７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９８．５重量％を超える、９９重量％を超える、９９．２重量％を超える、９９．５重量％を超える、９９．６重量％を超える、９９．７重量％を超える、９９．８重量％を超える、または９９．９重量％を超える単一のジアステレオマーを含むことを意味する。ジアステレオマー純度およびエナンチオマー純度の決定方法は、当該分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる任意の分析方法（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など）によって決定することができる。
「立体異性体」：同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、４個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのＲおよびＳ順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、およびＣ５～６のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１～２０アルキル」）のことを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１～６アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態において、アルキル基は、２個～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１～１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」とは、２価のラジカルが生じるように２つの水素が除去されたアルキル基のことを指し、置換または非置換であり得る。非置換アルキレン基としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびヘキシレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、例えば、１つもしくはそれより多くのアルキル（メチル）基で置換された置換アルキレン基としては、置換メチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－、（－Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）、置換プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－）などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に与えられている場合、前述の範囲または数は、２価の炭素直鎖中の炭素の範囲または数を指すと理解される。アルキレン基は、１つもしくはそれより多くの本明細書中に記載の置換基で置換されていても非置換でもよい。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）、および必要に応じて、１個またはそれより多くの炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～２０アルケニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、いかなる三重結合も含まない。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。一部の実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素－炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１－ブテニル）。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。
「アルキニル」とは、２～２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはそれより多くの炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２～２０アルキニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、いかなる二重結合も含まない。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。一部の実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つもしくはそれより多くの炭素－炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２－ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１－ブチニル）。Ｃ２～４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基；例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、親鎖内に１個もしくはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個の）ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、ここで、前述の１個もしくはそれより多くのヘテロ原子が親炭素鎖内の隣接炭素原子の間に挿入されており、そして／または１つもしくはそれより多くのヘテロ原子が炭素原子と親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中に定義のアルキル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１～１０個の炭素原子および１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）のことを指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子および１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～９アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子および１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～８アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子および１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～７アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子および１、２、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１～６アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～５アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～４アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～３アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２～６アルキル」）である。別段特定されない限り、各場合のヘテロアルキル基は独立して、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、１つもしくはそれより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。
「アリール」とは、６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）のことを指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレン由来の基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される、１つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
Figure 2022514385000014
 ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５～８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、置換Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは置換５～１０員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個を、第２のアリール環もしくはヘテロアリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共有するアリールのことを指す。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０π電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上に存在し得る。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５～６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
Figure 2022514385000015
 が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３～６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３～８カルボシクリル基としては、上述のＣ３～６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３～１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３～８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。
一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくはそれより多くの置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン－２－オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６－二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６－二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含む４～７員の非芳香族環式基（例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、および４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニルおよび３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ－アルキルピペラジン（Ｎ－メチルピペラジンなど））のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、およびピペラゾンが挙げられる。
化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用する場合の「ヘテロ」は、化合物または基中の１つもしくはそれより多くの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子に置き換えられていることを意味する。ヘテロを、上記のヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる（１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、およびシクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）。
「アシル」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（－ＣＨＯ）、アセチル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、－－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０～４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル；またはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
「アルコキシ」とは、－ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシおよび１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１～６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個～４個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－およびアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基、例えば、１～５個の置換基、特に、１～３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）および－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０～４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「アミノ」とは、－ＮＨ２ラジカルのことを指す。
「オキソ」基とは、－Ｃ（＝Ｏ）－を指す。
「置換アミノ」とは、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８アルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３～Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１～Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３～Ｃ８アルキニル、あるいは－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）または－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０～８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が結合して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、－ＮＲ３９－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６～Ｃ１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル）および－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０～４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、水素またはＣ１～Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「カルボキシ」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、－ＣＮラジカルのことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」とは、アルキル基が１つもしくはそれより多くのハロゲンで置換されているアルキルラジカルのことを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジブロモエチル、トリブロモメチル、およびテトラフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」とは、－ＯＨラジカルのことを指す。
「ニトロ」とは、－ＮＯ２ラジカルのことを指す。
「チオケト」とは、＝Ｓ基のことを指す。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３ －Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか；または２つのジェミナルＲｄｄ置換基は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリルおよび３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３ －Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基は、一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；ここで、Ｘ－は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、ＧＡＢＡＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」（例えば、調節因子化合物）は、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に許容され得る」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物（より具体的には、ヒト）で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に許容され得るカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照のこと。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本発明の治療活性薬剤に変換される治療非活性化合物を含むことが意図される。プロドラッグの１つの作製方法は、所望の分子が現れるように生理学的条件下で標的化されたｉｎ ｖｉｖｏ作用部位において加水分解または切断され、次いで、その治療効果を生じる選択部分を設計することである。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、被験体の酵素活性によって変換される。
代替的な実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであって、このプロドラッグは、式（Ｉ）に示される通りのＣ３ヒドロキシ上に切断可能な部分を含むプロドラッグを提供する。
「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基による処理によって同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである）が挙げられるが、これらに限定されない。酸素保護基は、当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（チオール保護基とも称される）である。硫黄保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書中で窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（参照により本明細書中に援用される）に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）（ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない）；カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）（９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されない）；スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）（ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（治療的処置）を想定し、被験体が特定の疾患、障害、または容態に罹患し始める前に生じる行為も想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、ＣＮＳ関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
代替の実施形態では、本発明は、被験体が特定の疾患、障害、または状態に罹患し始める前の予防薬としての本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る組成物の投与を意図する。本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、「発症時服薬レジメン（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）」は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、障害またはその症状の診断（例えば、うつ、大うつ病性障害、双極性うつ、不安、または産後うつのエピソードの診断または症状）に対応して限定した期間にわたって被験体に投与する服薬レジメンである。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態では、化合物は、個別の投薬単位（各単位は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれより多くの適切な薬学的賦形剤を含む）として製剤化される。一部の実施形態では、発症時服薬レジメンの期間は、数週間（例えば、約８週間）である。本明細書中で定義されるような慢性投与と対照的に、化合物の発症時服薬は、障害（例えば、うつまたはその症状）の診断に対応して限定した期間（例えば、約２週間～約８週間）にわたって行う。一部の実施形態では、発症時服薬は、複数週（例えば、約２週間～約６週間）にわたって１日１回実施する。１つの実施形態では、発症時服薬期間は、２週間である。一部の実施形態では、１つより多くの発症時服薬レジメン（例えば、２またはそれより多くの発症時レジメン）を、被験体の生涯にわたって被験体に施す。
化合物
本明細書中に記載の式が特定の炭素原子（Ｃ１７、Ｃ３、Ｃ１９など）について言及することができると認識すべきである。これらの言及は、以下に示す当該産業で公知であり、かつ使用されているステロイド命名法に従った炭素原子の位置に基づく：
Figure 2022514385000016
 。
例えば、Ｃ１７とは、１７位の炭素のことを指し、Ｃ３とは、３位の炭素のことを指す。
一部の実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2022514385000017
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式（Ｉ）において、
Figure 2022514385000018
 は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Figure 2022514385000019
 の両方が単結合である場合、Ｒ５は水素またはメチルであり；
Figure 2022514385000020
 の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ－Ｘ）：
Figure 2022514385000021
 の化合物であって、
Figure 2022514385000022
 は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Figure 2022514385000023
 の両方が単結合である場合、Ｒ５は水素またはメチルであり；
Figure 2022514385000024
 の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
Ｒ１９は、水素またはメチルであり；
ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、式（Ｉ－１）：
Figure 2022514385000025
 の化合物であって、
Figure 2022514385000026
 は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Figure 2022514385000027
 の両方が単結合である場合、Ｒ５は水素であり；
Figure 2022514385000028
 の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
Ｒ１９は、水素またはメチルであり；
ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂ基
一部の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素である。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂ基
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である。
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂ基
一部の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロである。
一部の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が水素である。
Ｒ７基
一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ７は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ７は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
Ｒ６基
一部の実施形態では、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ６は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ６は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
Ｒ１６基
一部の実施形態では、Ｒ１６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１６は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１６は、水素である。
Ｒ１７基
一部の実施形態では、Ｒ１７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｒ１７の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１７は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１７は、水素である。
Ｒ１９基
一部の実施形態では、Ｒ１９は独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１９は独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１９は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１９は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１９は、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１９は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１９は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ３基
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022514385000029
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、
ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルである。
Ｒ１基
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。
Ｒ５基
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ１）または式（Ｉ－ｂ２）：
Figure 2022514385000030
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ１）または式（Ｉ－ｃ２）：
Figure 2022514385000031
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）または式（Ｉ－ｄ２）：
Figure 2022514385000032
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）：
Figure 2022514385000033
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ２）：
Figure 2022514385000034
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
ＲＸ基
一部の実施形態では、ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキルである。
一部の実施形態では、ＲＸは独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である。
一部の実施形態では、ＲＸは、水素である。
ＲＹ基
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2022514385000035
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＹはヘテロアリールであり、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000036
 から選択され、
ここで、各場合のＲＤは独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～４カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ５～１０置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて２つのＲＧＡが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の３～４員炭素環式環または複素環式環を形成し；
ここで、各場合のＲＧＡは独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環または複素環式環を形成し；
ここで、各場合のＲＸ１は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換カルボシクリルであり、
ｅは、０、１、２、３、４、または５である。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000037
 から選択される。
一部の実施形態では、ＲＤは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、置換もしくは非置換の５～６員ヘテロアリール、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクリルであり、
ｅは、０、１、２、３、または４である。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000038
 から選択され、ここで、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３，－ｉ－Ｐｒ、シクロプロピル、または－ＣＮである。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000039
 から選択される。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000040
 である。
一部の実施形態では、ＲＹは、
Figure 2022514385000041
 である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2022514385000042
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）
Figure 2022514385000043
 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉ－ｂ１）、式（Ｉ－ｂ２）、式（Ｉ－ｃ１）、式（Ｉ－ｃ２）、式（Ｉ－ｄ１）、式（Ｉ－ｄ２）、式（Ｉ－ｅ）、式（Ｉ－ｆ）、または式（Ｉ－ｇ）の化合物である。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法は、この被験体に、有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。一部の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。一部の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態では、化合物は、以下の表１で特定される化合物からなる群から選択される：
Figure 2022514385000044
Figure 2022514385000045
Figure 2022514385000046
Figure 2022514385000047
Figure 2022514385000048
Figure 2022514385000049
Figure 2022514385000050
Figure 2022514385000051
Figure 2022514385000052
Figure 2022514385000053
Figure 2022514385000054
Figure 2022514385000055
Figure 2022514385000056
Figure 2022514385000057
１つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容され得る塩である。
１つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ））の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物である。特定の実施形態において、本発明の化合物を、有効量で薬学的組成物中に提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物を、治療有効量で提供する。
本明細書中に記載の本発明の化合物は、特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用するＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
したがって、別の局面では、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体においてＣＮＳ関連障害を処置する方法であって、被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／もしくは認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／もしくは離脱症候群、耳鳴、またはてんかん発作重積状態である。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつである。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつである。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、化合物は、慢性的に投与される。特定の実施形態において、化合物は、例えば、持続静脈内注入により持続性に投与される。
例示的な本発明の化合物を、当業者に公知の方法または一定の参考文献を使用して、以下の公知の出発物質から合成することができる。１つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の薬学的に許容され得る塩である。
代替の実施形態
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素は、例えば、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）であり得る；炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得る；酸素は、例えば、１８Ｏであり得る；窒素は、例えば、１５Ｎであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏまたは１５Ｎ）は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または少なくとも９９．９％に相当し得る。
薬学的組成物
１つの局面において、本明細書中に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物はまた、長期投与される（「長期投与」）。長期投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、長期投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時～少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより多くの前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約５ｇ／日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５～１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩にも関する。薬学的に許容され得る塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に適切な組成物）を提供する。
薬学的に許容され得る賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０），ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて１個またはそれより多くの置換基（それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）としても公知のスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（水中１０～５０％）を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。１つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および／または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
１つの局面において、式（Ｉ）の化合物を含む組成物（例えば、固体組成物）を含むキットを提供する。
使用および処置の方法
ある局面において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）においてＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害（例えば、うつ病）、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）を処置するための治療剤として有用であることが想定される。ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ））、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンチントン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／もしくは認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／もしくは離脱症候群、耳鳴、またはてんかん発作重積状態である。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、うつである。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、産後うつである。特定の実施形態において、ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
１つの局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、本方法は、てんかん発生を軽減または予防する。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる）によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において月経前症候群（ＰＭＳ）または産後うつ病（ＰＮＤ）を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
神経内分泌障害および機能不全
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の２つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態）と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退（ｌｏｓｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄｏ）、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷；聴覚障害および聴覚損失；ハンチントン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含む運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺－ＡＬＳ痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病）、ジスキネジー（複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｆｏｃａｌ ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病（例えば、中程度または重度のうつ病）に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害（例えば、てんかん）、運動障害、振顫（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または健康状態）に関連する。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状には、被刺激性、号泣、焦燥感、睡眠困難、極度の疲労（情動的および／または肉体的）、食欲の変化、集中困難、不安および／または心配の増加、乳児および／または胎児から離れたいという感情、ならびに以前楽しかった活動への興味喪失が含まれる。
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。一部の実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。一部の実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
一部の実施形態において、ＰＮＤを有する被験体はまた、妊娠中にうつ病またはうつ病の症候を経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。ある実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験するリスクが高い。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｒｉｅｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはより短期間、典型的には、２～３日未満続く。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）およびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０～４０％が自傷（ｓｅｌｆ ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
術後うつ病は、（例えば、死への直面の結果としての）外科的処置に続くうつ状態を指す。例えば、個体は、持続的な悲しみもしくは空虚感、普段楽しんでいた趣味および活動への喜びまたは興味の喪失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じ得る。
女性の健康状態または健康障害に関連する気分障害は、女性の健康状態または健康障害（例えば、本明細書中に記載のもの）に関連する（例えば、起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
一部の実施形態において、その方法は、公知のうつ病尺度、例えば、ハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）尺度、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）およびモントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）を用いて被験体をモニターする工程を含む。一部の実施形態において、治療効果は、被験体が示すハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）総スコアの低下によって測定され得る。そのＨＡＭ－Ｄ総スコアの低下は、４、３、２もしくは１日以内；または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内もしくはそれ未満以内に生じ得る。治療効果は、特定の処置期間にわたって評価され得る。例えば、治療効果は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を投与した後（例えば、投与の１２、２４もしくは４８時間後；または２４、４８、７２もしくは９６時間後またはそれを超えた後；または１日、２日、１４日、２１日もしくは２８日；または１週間、２週間、３週間もしくは４週間；または１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月または１０ヶ月；または１年、２年もしくは生涯にわたって）、ベースラインからのＨＡＭ－Ｄ総スコアの低下によって測定され得る。
一部の実施形態において、被験体は、軽度のうつ病性障害、例えば、軽度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、中程度のうつ病性障害、例えば、中程度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、重度のうつ病性障害、例えば、重度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、非常に重度のうつ病性障害、例えば、非常に重度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコア（すなわち、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置の前）は、少なくとも２４である。一部の実施形態において、被験体のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも１８である。一部の実施形態において、被験体のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１４および１８を含む１４と１８との間である。一部の実施形態において、被験体のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１９および２２を含む１９と２２との間である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置する前の被験体のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、２３を超えるかまたは２３と等しい。一部の実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５または２０である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後の被験体のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２または１．８）である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１０、７、５または３未満である。一部の実施形態において、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの低下は、約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）のベースラインスコアから、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後の約０～１０（例えば、１０未満；０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２または１．８）のＨＡＭ－Ｄ総スコアへの低下である。一部の実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアから、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアへの低下は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０または１００倍）である。一部の実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアから、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアへの減少率は、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％または９０％）である。一部の実施形態において、治療効果は、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアと比較した、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後（例えば、投与の１２、２４、４８時間後；または２４、４８、７２、９６時間後もしくはそれを超えた後；または１日、２日、１４日後もしくはそれを超えた後）のＨＡＭ－Ｄ総スコアの減少として測定され、少なくとも１０、１５または２０ポイントである。
一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、１４、１０、４、３、２もしくは１日以内または２４、２０、１６、１２、１０もしくは８時間以内またはそれ未満以内に治療効果（例えば、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）での処置の１日または２日目以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合）を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）での処置の開始から１４日未満または１４日と等しい期間以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合）を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）での処置の開始から２１日未満または２１日と等しい期間以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合）を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）での処置の開始から２８日未満または２８日と等しい期間以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合）を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）による処置（例えば、１４日間にわたる１日１回の化合物１による処置）の後の、ＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの減少である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置する前の被験体のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも２４である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置する前の被験体のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも１８である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置する前の被験体のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１４および１８を含む１４と１８との間である。一部の実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアと比較して、被験体を本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアの低下は、少なくとも１０である。一部の実施形態において、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアと比較して、被験体を本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で処置した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアの低下は、少なくとも１５（例えば、少なくとも１７）である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）による被験体の処置に関連するＨＡＭ－Ｄ総スコアは、６～８の範囲の数値以下である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）による被験体の処置に関連するＨＡＭ－Ｄ総スコアは、７以下である。
一部の実施形態において、本方法は、１４、１０、４、３、２もしくは１日以内または２４、２０、１６、１２、１０もしくは８時間以内またはそれ未満以内に治療効果（例えば、臨床全般印象改善尺度（ＣＧＩ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、処置期間の２日目以内に治療効果を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与の１４日後）における、ベースラインからのＣＧＩスコアの低下である。
一部の実施形態において、本方法は、１４、１０、４、３、２もしくは１日以内または２４、２０、１６、１２、１０もしくは８時間以内またはそれ未満以内に治療効果（例えば、モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、ＣＮＳ障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、処置期間の２日目以内に治療効果を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点（例えば、投与の１４日後）における、ベースラインからのＭＡＤＲＳスコアの低下である。
大うつ病性障害に対する治療効果は、被験体が示すモントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアの低下によって判定され得る。例えば、ＭＡＤＲＳスコアは、４、３、２もしくは１日以内；または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間以内もしくはそれ未満以内に低下し得る。モントゴメリー－アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、気分障害を有する患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために精神科医が使用する１０項目の診断質問表（外見に表出される悲しみ、言葉で表現された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、倦怠、感情を持てないこと、悲観的思考、および自殺思考に関する）である。
一部の実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病質問票（ＥＰＤＳ）の低下によって測定した場合）を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定された改善である。
一部の実施形態において、本方法は、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内；２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間またはそれ未満に治療効果（例えば、全般性不安障害７項目尺度（ＧＡＤ－７）の低下によって測定した場合）を提供する。
不安障害
不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
女性の健康障害
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠に関する問題（例えば、流産、中絶）、不妊および関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題（例えば、閉経）が挙げられるが、これらに限定されない。
女性に影響を及ぼす婦人科系の健康および障害には、月経および月経不順；尿路の健康（尿失禁および骨盤底障害が挙げられる）；ならびに細菌性腟症、膣炎、子宮類線維、および外陰痛などの障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）は、生理の１～２週間前に生じる身体症状および情動性症状を指す。症状は多様であるが、出血、気分動揺、乳房の圧痛、大食症、疲労、被刺激性、ざ瘡、およびうつ病が挙げられ得る。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、重症型のＰＭＳである。ＰＭＤＤの症状はＰＭＳに類似しているが、より重篤であり、労働、社会活動、および関係性を妨げ得る。ＰＭＤＤの症状としては、気分動揺、抑うつ気分（ｄｐｒｅｓｓｅｄ ｍｏｏｄ）または絶望感、著しい怒り、対人葛藤の増加、緊張および不安、被刺激性、通常の活動に対する興味の減退、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能感または困惑、睡眠の問題、身体的な問題（例えば、鼓脹、乳房圧痛、腫脹、頭痛、関節痛または筋肉痛）が挙げられる。
妊娠に関する問題としては、受胎前ケアおよび産前ケア、妊娠損失（流産および死産）、早期分娩および早産、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、母乳栄養、および出生時欠損が挙げられる。
流産は、妊娠２０週以内の自発的な妊娠の終了を指す。
中絶は、妊娠２８週までに行うことができる妊娠の意図的な終了を指す。
不妊および関連障害としては、子宮類線維、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および原発性卵巣機能不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖可能年齢の女性における内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの上昇に起因する一連の症状である。ＰＣＯＳを有する多くの女性は、その卵巣上に多数の小嚢胞が発達する。ＰＣＯＳの症状としては、月経不順または無月経、重い生理、過剰な体毛および顔の毛、ざ瘡、骨盤痛、妊娠困難、および肥厚した暗色の滑らかな皮膚の斑点が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮内膜がんが挙げられる状態に関連し得る。
女性のみに影響を及ぼす他の障害および状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
女性の全体的な健康および健全に関連する問題としては、女性に対する暴力、身体障害および固有の課題を有する女性、骨粗鬆症および骨の健康、ならびに閉経が挙げられる。
閉経は、女性の最後の月経期から１２ヶ月後を指し、月経周期の終了を示す。閉経は、代表的には、４０代または５０代の女性で起こる。閉経ののぼせおよび情動性症状などの身体症状は、睡眠を妨げ得るか、エネルギーを低下させ得るか、不安または悲しみまたは喪失感を引き起こし得る。閉経としては、自然閉経および外科的閉経（手術（例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術；がん）などの事象に起因する誘導型閉経である）が挙げられる。閉経は、例えば、放射線、化学療法、または他の薬物療法によって卵巣が大きな損傷を受けた場合に誘導される。
てんかん
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発生
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん（発作が起こる慢性症状）を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる（例えば、てんかん重積持続状態）。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０～６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０～６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ－ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。一部の実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス－ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児てんかんと関連する全身発作である。
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンチントン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式（Ｉ）の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫（ｒｕｂｒａｌ ｔｒｅｍｏｒ）を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）－副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンチントン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンチントン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ－ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
一部の実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成および生物学の実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なオキシステロールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で報告した１Ｈ－ＮＭＲ（例えば、約０．５～約４ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）の間の領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトルの例示的な解釈（例えば、例示的なピーク積分）であると理解される。
ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ：（移動相：１．５ＭＬ／４Ｌ ＴＦＡを含む水（溶媒Ａ）および０．７５ＭＬ／４Ｌ ＴＦＡを含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）、流速１．２ｍｌ／分で溶出勾配３０％－９０％（溶媒Ｂ）を０．９分間および９０％で０．６分間保持を使用；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、３ｕｍ；波長：ＵＶ ２２０ｎｍ；カラム温度：５０℃；ＭＳイオン化：ＥＳＩ；検出器：ＰＤＡ＆ＥＬＳＤ。
略語：ＣＡＮ：アセトニトリル；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥＤＣＩ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。
中間体
ＩＮＴ３の合成手順
Figure 2022514385000058
 ＩＮＴ２の合成
－７０℃の３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（１．０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．９０ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。－７０℃で２時間の撹拌後、トリブチル（クロロ）スタンナン（１．６８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。－７０℃で１時間の撹拌後、反応混合物を－１０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ）によって精製して、ＩＮＴ２（１．６１ｇ，８８％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３－１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６－１．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３－０．８５ （ｍ， １２Ｈ）．
ＩＮＴ３の合成
ＩＮＴ２（１．３ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のキシレン（１５ｍＬ）中の懸濁物に、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（４７０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１００ｍｇ，０．１４２４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７５ｍｇ，０．２８５９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１３５℃で１６時間の撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中酢酸エチル、１５％）によって精製して、ＩＮＴ３（４００ｍｇ，５３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －１３７．５２４．
ＩＮＴ４およびＩＮＴ５の合成
Figure 2022514385000059
 ３，６－ジブロモ－２－メチルピリジン（１．５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（９７７ｍｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＥＤＡ（１．３８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３（２．４７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｎ２でパージすることを３回行った。次いで、ＣｕＩ（１．１３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を懸濁物に添加し、減圧下で脱気し、Ｎ２でパージすることを３回行った。最初に２０℃で３０分間撹拌し、次いで、９０℃に１２時間加熱した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ）によって精製して固体（１．５ｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５％から４０％までのＢで５分間、および４０％で２．５分間、次いで、５％のＢで２．５分間保持；流速：２．５ｍＬ／分）によってさらに精製して、ＩＮＴ５（３８４ｍｇ，２６％，ピーク１）およびＩＮＴ４（１０６ｍｇ，７％，ピーク２）の両方を固体として得た。構造を、２Ｄ ＮＭＲによって確認した。
ＩＮＴ５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ２）の合成
Figure 2022514385000060
 一般的方法１：Ａ１（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１８０１３６１３号で報告されている）のピリジン（５ｍＬ）中の混合物に、ＥＤＣＩ（５７．４ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間の撹拌後、ピリジン－４－アミン（２８．３ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。６０℃で１６時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ，１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ、条件：水（０．０５％アンモニア水ｖ／ｖ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：６０％，終了Ｂ：９０％，勾配時間：７分、流速：２５ｍｌ／分）によって精製して、Ａ２（２９ｍｇ，２４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５－８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．５５ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．００ （ｓ， １５Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２７Ｈ４１Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．
実施例２：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－Ｎ－（３－メチルピリジン－２－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ４）の合成
Figure 2022514385000061
 一般的方法２：Ａ３（２００ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１８０１３６１３号で報告されている）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（５６．０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）および３－メチルピリジン－２－アミン（７０．７ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ 条件 水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ 開始Ｂ ５７ 終了Ｂ ７７ 勾配時間（分）６ １００％Ｂ 保持時間（分）２ 流速（ｍｌ／分）２５）によって精製して、Ａ４（９ｍｇ，５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０－１．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６－１．０５ （ｍ， １６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度１００ ％、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．
実施例３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ５）の合成
Figure 2022514385000062
 一般的方法３：室温のＡ１（２００ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、二塩化オキサリル（７６．４ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。１時間の撹拌後、３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１３３ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５２ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ；勾配：６０％～９０％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）によって精製し、凍結乾燥させて、生成物（８０ｍｇ）を得た。固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥機にて７０℃で２４時間乾燥させて、Ａ５（４１ｍｇ，１５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．２９－１．０９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ －６１．８２； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５０９、実測値５０９．
実施例４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ８）の合成
Ａ７の合成
Figure 2022514385000063
 Ａ１（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１８０１３６１３号で報告されている）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．９８ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．６６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（１．１７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３％のＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＣＨ３ＯＨ中０～１０％のＤＣＭ）によって精製して、Ａ７（２．０ｇ，１００％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４７－５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｑ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．３４ （ｍ， １４Ｈ）， １．３４－１．００ （ｍ， １１Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ８の合成
Figure 2022514385000064
 一般的方法４：窒素を２分間噴霧した２－クロロ－６－メチルピリジン（１０５ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、Ａ７（２００ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１．８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波中にて１０５℃で１時間の加熱後、反応物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件 水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ 開始Ｂ ６０；終了Ｂ ９０ 勾配時間（分）８；１００％Ｂ 保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）３０）によって精製して、Ａ８（４３ｍｇ，１７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５６－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０－１．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．
実施例５：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１０，１３－ジメチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ１３）の合成
Ａ１１の合成
Figure 2022514385000065
 液体臭素（２．６３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１８．３ｍＬ，３Ｍ，５５．１ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。臭素が溶解した時に、混合物を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、Ａ１０（２．０ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１６０６１５２７号で報告されている）のジオキサン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な溶液がゆっくりと無色になり、沈殿が形成された。室温で１６時間の撹拌後、反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（３Ｎ）でｐＨを調整すると沈殿が生じた。懸濁物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機相を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ１１（２．０ｇ）を固体として得た。
Ａ１２の合成
Figure 2022514385000066
 Ａ１１（７５０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（９９０ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（４３８ｍｇ，８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、３％のＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム（ＣＨ３ＯＨ中０～５０％のＤＣＭ）によって精製して、Ａ１２（５３０ｍｇ，７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－０．７８ （ｍ， １６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ３ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６４、実測値３６４．
Ａ１３の合成
Figure 2022514385000067
 一般的方法５：２－クロロ－６－メチルピリジン（１０５ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）、Ａ１２（２００ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１．８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波中にて１３０℃で１時間の加熱後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件 水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ 開始Ｂ ８０ 終了Ｂ １００ 勾配時間（分）７；１００％Ｂ 保持時間（分）２ 流速（ｍｌ／分）２５）によって精製して、Ａ１３（１３７ｍｇ，５５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－ ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５－１．５６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．１０ （ｍ， １５Ｈ）， １．０５－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４３Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５５、実測値４５５．
実施例６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－Ｎ－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミドの合成
Figure 2022514385000068
 （３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボン酸（１００ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（７１．７ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）および２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミン（４５．９ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間の撹拌後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：１０－８０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＨＣｌ－ＡＣＮ、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ａ１４（７５ｍｇ，６３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．６４－１．３１ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８－１．１０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０、実測値４５０．
実施例７：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ１８）の合成
Ａ１６の合成
Figure 2022514385000069
 液体臭素（１．５ｇ，９．４３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｇ ＮａＯＨ、３７．１ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）に０℃でゆっくり添加した。室温で３０分間の撹拌後、混合物を、Ａ１５（１．０ｇ，２．８６ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１３０５６１８１号で報告されている）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な溶液がゆっくりと無色になり、沈殿が形成された。１６時間の撹拌後、反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿が得られるｐＨ（約６）まで、ＨＣｌ水溶液でｐＨを調整した。固体を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧下で乾燥させて、Ａ１６（１．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ５Ｈ）．
Ａ１７の合成
Figure 2022514385000070
 室温のＡ１６（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１５１ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５４９ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間の撹拌後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ分離（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ）、勾配：６５－９５％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝ＡＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ａ１７（６００ｍｇ）を固体として得、これをＭｅＯＨ １０ｍＬおよび水１０ｍＬから磨砕して、Ａ１７（３３０ｍｇ，５５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．５７ （ｍ， ５Ｈ）．
Ａ１８の合成
Figure 2022514385000071
 一般的方法７：Ａ１７（３００ｍｇ，０．８５８ｍｍｏｌ）および２－クロロ－６－メチルピリジン（２１８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４ｍＬ）中の懸濁物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８．５ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（４９．６ｍｇ，０．０８５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波中にて１３０℃で１時間の加熱後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ１８（２００ｍｇ）を固体として得た。固体を、ｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）で室温にて磨砕して、Ａ１８（１６７ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ （ｍ， ８ Ｈ）， １．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７４ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ３４Ｈ４８Ｎ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４１、実測値４４１．
実施例８：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（エトキシメチル）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（２９）の合成
Figure 2022514385000072
 Ａ２０の合成
ＰＰｈ３ＭｅＢｒ（５４８ｇ，１５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の懸濁物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１７２ｇ，１５３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４５℃で１時間の撹拌後、Ａ１９（２００ｇ，５１２ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１６／１３４３０１号で報告されている）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を添加した。４５℃で１０分間の撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を混合物に添加した。有機溶液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１Ｌ／１Ｌ）から１５℃で磨砕し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１から２０／１）によって精製して、Ａ２０（１３７ｇ，６９％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４０－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５－５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－３．７５ （ｍ， ９Ｈ），２．１０－１．６５ （ｍ， ９Ｈ）， １．６５－１．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５－１．０５ （ｍ， ６Ｈ），０．８５－０．７５ （ｍ， ４Ｈ）．
Ａ２１の合成
Ａ２０（７０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（乾式、炭素上に１０％担持、１０ｇ）をＮ２下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２でパージすることを３回行った。３０ｐｓｉの水素での室温で１６時間の水素化（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｉｎｇ）後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＴＨＦ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、Ａ２１（１４１ｇ，２つの並行反応の組み合わせに由来）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ３．９５－３．７５ （ｍ， ９Ｈ），２．１０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５－１．０５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０－０．４５ （ｓ， ７Ｈ）．
Ａ２２の合成
Ａ２１（１４１ｇ，３６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３６１ｍＬ，４Ｍ，１４４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。有機相を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、ＰＥ（３００ｍＬ）から磨砕して、Ａ２２（８２ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ２．８０－２．７０ （ｍ， １Ｈ），２．５５－２．４５ （ｍ， ３Ｈ），２．４５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ７Ｈ），０．８８ （ｓ， ３Ｈ），１．８５－０．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
Ａ２３の合成
トリメチルスルホニウムヨージド（２２．２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１００ｍＬ／５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（４．３５ｇ，１０９ｍｍｏｌ，油中６０％）を０℃で添加した。１時間後、混合物を、Ａ２３（３０ｇ，９９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で４時間の撹拌後、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ａ２３（３５ｇ）を油状物として得た。
Ａ２４およびＡ２４ａの合成
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に、Ｎａ（２５．４ｇ，１１０７ｍｍｏｌ）を１５℃で１０回に分割して添加した。７５℃で１時間の撹拌後、Ａ２３（２２ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。７５℃で１６時間の撹拌後、反応物を水（５００ｍｌ）で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ２４（１２ｇ）をオイルとして得、Ａ２４ａ（７ｇ）を固体として得た。
Ａ２４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６０－３．４５ （ｍ， ２Ｈ），３．４５－３．３０ （ｍ， ２Ｈ），２．４５－２．３０ （ｍ， １Ｈ），２．１０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５－１．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９０－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０－０．６０ （ｍ， ３Ｈ）．
Ａ２４ａ： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５５－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， ２Ｈ），２．４７－２．３５ （ｍ， １Ｈ），２．１０－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．１５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９０－０．８０ （ｍ， ６Ｈ）
Ａ２４の合成
ブロモ（エチル）トリフェニルホスホラン（４８．９ｇ，１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１４．７ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２下で添加した。４５℃で１時間の撹拌後、Ａ２４（１２ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。４５℃で１６時間の撹拌後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で処理し、有機溶液を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）から室温で磨砕して、Ａ２５（１７ｇ）を油状物として得た。
Ａ２６の合成
Ａ２５（１７ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、９－ＢＢＮ二量体（２２．１ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間の撹拌後、反応物を０℃に冷却し、エタノール（２０．８ｇ，４５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９０．６ｍＬ，５Ｍ，４５３ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり添加した。添加が完了した後、Ｈ２Ｏ２（４５．３ｍＬ，４５３ｍｍｏｌ，３０％）をゆっくり添加し、内部温度を１５℃未満に維持した。得られた溶液を７５℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２Ｌ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ２６（１８ｇ）を油状物として得た。
Ａ２７の合成
Ａ２６（１８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（１９．６ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１５ｇ）を室温で添加した。３時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ２７（８ｇ，４５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ３．６０－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ），２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０－２．４５ （ｍ， １Ｈ），２．２０－２．０５ （ｍ， ４Ｈ），２．０５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．０５ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０－０．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２５Ｈ４１Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７３、実測値３７３．
Ａ２８の合成
液体臭素（７．１５ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（３５．６ｍＬ，３Ｍ，１０７ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。臭素が溶解した時に、混合物を冷ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、Ａ２７（３．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。室温で１６時間の撹拌後、反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで８０℃で加熱した。溶液を塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（３Ｎ）で約ｐＨ６に酸性化すると、沈殿が得られた。沈殿した固体を濾別し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ａ２８（３．８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δＨ ３．６５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．２５ （ｍ， ７Ｈ）， １．２５－１．０５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９０－０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２４Ｈ４０Ｏ４ Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１５、実測値４１５．
Ａ２９の合成
一般的方法８：Ａ２８（２００ｍｇ，０．５０９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（３８９ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間の撹拌後、１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６７．９ｍｇ，０．６１１２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ）、勾配：７５－９２％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ａ２９（１５０ｍｇ）を固体として得た。固体（１５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で処理した。３０分間の撹拌後、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ２９（４３ｍｇ，２９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ），３．６５－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５－２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００－１．５０ （ｍ， ８Ｈ），１．５０－１．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５－１．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９０－０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２９Ｈ４８Ｎ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４８６、実測値４８６．
実施例９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）－３－ヒドロキシ－１０－（イソプロポキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ３８）の合成
Figure 2022514385000073
 Ａ３１およびＡ３２の合成
０℃で窒素下のＡ３０（１０ｇ，２５．４ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１６／１３４３０１号で報告されている）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３．０３ｇ，７６．１ｍｍｏｌ，ｗ／ｗ，６０％）を添加し、次いで、硫酸ジイソプロピル（３２．６ｇ，１７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）を滴下により添加した。混合物を２０℃にゆっくり加温し、次いで、６０℃に加熱した。６０℃で７２時間の撹拌後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の酢酸エチル，２０％）によって精製して、Ａ３１とＡ３２の混合物（５．２ｇ）を固体として得た。
Ａ３２の合成
Ａ３１（５．２ｇ，Ａ３２との混合物）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ，９ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間の撹拌後、反応物を、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ３２（３ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０－１．０８ （ｍ， ９Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ３３の合成
トリメチルスルホニウムヨージド（１．５３ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（２８３ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ，油中６０％）を０℃にてＮ２下で１時間添加した。混合物に、Ａ３２（２ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。室温で１６時間の撹拌後、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをＡ３２の１．９から調製した別のバッチと合わせた。合わせた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中１２％の酢酸エチル）によって精製して、Ａ３３（３．９ｇ）を油状物として得た。
Ａ３４の合成
Ａ３３（３．９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＥｔＯＮａ（１１．０ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。７８℃で１６時間の撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ３４（１ｇ，２３％）およびＡ３４ａ（９１０ｍｇ，２１％）の両方を油状物として得た。
Ａ３４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６０－３．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．６２ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ３５およびＡ３６の合成
Ｎ２下のｔ－ＢｕＯＫ（３．２９ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、Ａ３４（６００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（５ｍＬ）を室温で添加した。３０分間の撹拌後、ＴｏｓＭｉｃ（１．１４ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、残渣を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の酢酸エチル，１２％）によって精製して、Ａ３５（２５０ｍｇ，４１％）および Ａ３６（８０ｍｇ，１３％）を固体として得た。
Ａ３５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６１－３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７－１．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１０－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ３Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４０、実測値４４０．
Ａ３６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．５７－３．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．２３ （ｍ， １９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９７％、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ ［Ｍ－ｉＰｒＯＨ－ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２９６、実測値２９６．
Ａ３７の合成
Ａ３５（２３０ｍｇ，０．５５０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ溶液（グリコール／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中２．３ｇ）を添加した。混合物を減圧下で蒸発させてＴＨＦを除去した。１６０℃で３時間の撹拌後、さらなるＫＯＨ（１．５４ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．３３ｍＬ，１０Ｍ，３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１６０℃で３時間のさらなる撹拌後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ，１５０ｍＬ）に注ぐと沈殿が生じ、これを濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＤＣＭ（１：１）中の酢酸エチル、６０％）によって精製して、Ａ３７（７０ｍｇ，２９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４－１．３７ （ｍ， １３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ３８の合成
一般的方法９：Ａ３７（７０ｍｇ，０．１６０６ｍｍｏｌ）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（７５ｍｇ，０．４８５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，０．３２１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，０．０３２７８ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（２０ｍｇ，０．０３４６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波中にて１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の酢酸エチル，１５％）、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ；水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ、７０％－１００％を１１分間；流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ａ３８（１５ｍｇ，１７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９－３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５－１．１５ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３－１．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ３２Ｈ４８Ｎ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値５３８、実測値５３８．
実施例１０：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－３－（メトキシメチル）－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ４７）の合成
Figure 2022514385000074
 Ａ４０の合成
ＮａＨ（８．００ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に、トリメチルスルホニウムヨージド（４０．７ｇ，２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃で３０分間にわたってＮ２下で滴下により添加した。次いで、反応混合物を、Ａ３９（５０ｇ，１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１２時間の撹拌後、残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（４００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）から磨砕して、Ａ４０（４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ） δ ２．６７－２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１－１．０４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９２－０．８２ （ｍ， ３Ｈ）．
Ａ４１の合成
Ｎａ（２１．５ｇ，９３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に室温で分割して添加した。Ｎ２下で２時間の撹拌後、Ａ４０（４５ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を添加した。７５℃に１２時間加温後、残渣を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ４１（３０ｇ）を油状物として、Ａ４１ａ（１２ｇ，２４．０％）を固体として得た。
Ａ４１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ） δ ３．４７－３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０－１．４１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３８－１．１７ （ｍ， ７Ｈ）， １．１０－１．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ４２の合成
Ｎ２下で２５℃のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（３０．０ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（９．４０ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に。１時間の撹拌後、Ａ４１（９ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。４０℃で３時間の撹拌後、溶液を、９ｇおよび１８ｇからそれぞれ調製した他の２つのバッチと合わせ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）から磨砕して、Ａ４２（３０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ ５．１７－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６－３．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４３－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６７－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３－１．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ４３の合成
２５℃のＡ４２（３０ｇ，９０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、９－ＢＢＮ二量体（４３．９ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間の撹拌後、ＮａＯＨ（１０８ｍＬ，水中５Ｍ，５４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、過酸化水素（５４．１ｍＬ，５４１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。７８℃で３時間の撹拌後、反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）および氷水（３００ｍＬ）でクエンチした。２０分間の撹拌後、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）および（５００ｍＬ）から磨砕して、Ａ４３（３５ｇ）をオイルとして得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ４３（１２ｇ，３４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７４－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， １．９５－１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， １．６０－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５－１．１９ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ （ｓ， １Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ４４の合成
Ａ４３のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３３．１ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）を一度に２５℃で添加した。３５℃で３０分間の撹拌後、残渣をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次いで、混合物を、Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３（３：１）を含む水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、固体としてのＡ４４（５ｇ，４２％）および不純物を含む（ｉｎｐｕｒｅ）生成物（４ｇ）を得た。不純物を含む（ｉｎｐｕｒｅ）生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１から５／１）によって再精製して、さらなるＡ４４（２ｇ，５０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４５－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８－１．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２－１．３３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１－１．００ （ｍ， ８Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
４５の合成
Ｂｒ２（２．７３ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（２．７４ｇ，水中１０％，１７．１ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。０℃で３０分間の撹拌後、溶液を、Ａ４４（２ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で３時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＨＣｌ（水中１２Ｍ，２２ｍＬ）で酸性化してｐＨ１に調整し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ａ４５（１．６ｇ，５９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．４４－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１－１．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．３１ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ４６の合成
Ａ４５（１．６ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．５９ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（４８７ｍｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ４６（１．６ｇ）を固体として得た。固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）およびＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ，２００ｍＬの水中１０ｇ）で洗浄し、減圧下濃縮して、Ａ４６（１．５ｇ，９４．３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３－５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｔｄ， Ｊ＝３．２， １２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８－１．０６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ４７の合成
一般的方法１０：２－クロロ－５－フルオロピリジン（７５．２ｍｇ，０．５７２２ｍｍｏｌ）、Ａ４６（１００ｍｇ，０．２８６１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６．５ｍｇ，０．０２８６１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８７ｍｇ，０．５７２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．１ｍｇ，０．０２８６１ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１６時間の撹拌後、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ分離（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５ｕｍ、勾配：６５－９２％条件：水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ａ４７（２４ｍｇ，１９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３０－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５－１．３４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） －１３２．８７６． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２６Ｈ３８ＦＮ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４４５、実測値４４５．
実施例１１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ４９）の合成
Figure 2022514385000075
 Ａ４８の合成
Ａ２８（２００ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（１０８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、３％のＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ４８（１８０ｍｇ，９０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｄ， Ｊ＝２６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．５６－１．１５ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８０－０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２４Ｈ３２ＮＯ３ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９２、実測値３９２．
Ａ４９の合成
一般的方法１１：５－クロロピラジン－２－カルボニトリル（８５．３ｍｇ，０．６１２ｍｍｏｌ）、Ａ４８（１６０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．６ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２６５ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波中にて１０５℃で１時間の加熱後、反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；条件 水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ 開始Ｂ ９０；終了Ｂ １００ 勾配時間（分）７；１００％Ｂ 保持時間（分）１ 流速（ｍｌ／分）２５）で精製して、Ａ４９（３８ｍｇ，１９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６０ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６－１．１５ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８０－０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２９Ｈ４３Ｎ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９５、実測値４９５．
実施例１２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－（エトキシメチル）－１０－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ６８）の合成
Figure 2022514385000076
 Ａ５１の合成
Ａ５０（５０．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（１６．７ｇ，２４７ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３７．２ｇ，２４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間後、反応物を、別のバッチＡ５１と共に精製した。混合物を、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ５１（１１０．０ｇ，８０％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５－１．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０－１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５２の合成
リチウム（９．２ｇ，１３１４ｍｍｏｌ）を、新たに調製した液体アンモニア（１．２Ｌ）に分割して－７０℃で添加した。－７０℃で１時間の撹拌後、Ａ５１（１１０．０ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）およびｔ－ブタノール（３８．９ｇ，５２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。－７０℃で１時間の撹拌後、塩化アンモニウム（５００ｇ）を添加し、混合物を室温に加温した。１６時間の撹拌後、反応物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２×５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ５２（１１０ｇ）を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．５２ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．１７ （ｍ， ７Ｈ）， １．１０－０．８４ （ｍ， １５Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５３の合成
Ａ５２（１１０ｇ，２６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（８４．０ｇ，３９１ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１００ｇ）を添加した。室温で１時間の撹拌後、懸濁物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製して、Ａ５３（５６．０ｇ，５１．３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．３５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５４およびＡ５５の合成
Ａ５４（２４．０ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰＴＳ（２．８６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）およびエタン－１，２－ジオール（２８．４ｇ，４５８ｍｍｏｌ）を添加した。ディーン・スターク・トラップでの１３５℃で１６分間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１，５０ｍＬ）から磨砕して、Ａ５５とＡ５６の混合物を固体として得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、Ａ５５およびＡ５６を固体として得た。
Ａ５５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９５－３．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．３２ （ｍ， １４Ｈ）， １．３０－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５－０．７５ （ｍ， １５Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５６： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．３５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２８－１．１２ （ｍ， ５Ｈ）， １．０７－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５７の合成
Ａ５５（３３．０ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１０１．０ｇ，３２５ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で１２時間の撹拌後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して生成物（２５．５ｇ）を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ５７（１８．７ｇ，７３．６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．９５－３．７５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．２５－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５８－１．３７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３０－１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０２－０．８０ （ｍ， ５Ｈ）．
Ａ５８の合成
Ａ５７（１８．７ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（１５．３ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（２０．０ｇ）を室温で添加した。１時間の撹拌後、懸濁物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してＡ５８（１８．５ｇ）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０－１．１５ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ５９の合成
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（５０．３ｇ，１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１５．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で０．５時間の撹拌後、Ａ５８（１８．５ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。４５℃で１時間の撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）を混合物に添加し、有機溶液を分離した。水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～４／１）によって精製して、Ａ５９（１３．６ｇ，７４．３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００－３．８２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２０－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．１２ （ｍ， １８Ｈ）， １．０７－０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ６０の合成
Ａ５９（１３．６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、１２Ｍ ＨＣｌ（２９．１ｍＬ，３５０ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１６時間の撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（２０ｇ）でｐＨ９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し（１０．５ｇ）、フラッシュカラム（ＰＥ中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６０（８．０ｇ，７６．９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５－２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２－１．５５ （ｍ， １３Ｈ）， １．５５－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８３ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ６１の合成
Ａ６０（８．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（湿式，５０％，２．０ｇ）をＡｒ下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、Ｈ２でパージすることを３回行った。３０ｐｓｉの水素で室温にて１６時間の水素化後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６１（８．０ｇ，９９．５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５５－２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５－１．１５ （ｍ， １７Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５－０．６５ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２０Ｈ３１Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３０３、実測値３０３．
Ａ６２の合成
Ｍｅ３ＳＩＯ（４．３５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（７９１ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ，油中６０％）を０℃で分割して添加した。Ｎ２下で１時間の撹拌後、混合物を、Ａ６１（５．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１６時間の撹拌後、反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ６２（５．０ｇ）を油状物として得、これをそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－１．４０ （ｍ， １１Ｈ）， １．３５－１．０５ （ｍ， ８Ｈ）， １．０２－０．７０ （ｍ， １０Ｈ）．
Ａ６３の合成
新たに調製したエトキシナトリウム（３１．５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ，ＥｔＯＨ中１Ｍ）の溶液に、Ａ６２（１．０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を含む無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。７５℃で１６時間の撹拌後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ中０－４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６３（５１２ｍｇ，４４．９％）を油状物として得た。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－１．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．１０ （ｍ， １５Ｈ）， １．０５－０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０－０．６５ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２３Ｈ３８Ｏ３Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８５、実測値３８５．

Ａ６４の合成
ブロモ（エチル）トリフェニルホスホラン（２２．４ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．７６ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）を１５℃にてＮ２下で添加した。４５℃で１時間の撹拌後、Ａ６３（５．５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。４５℃で１６時間の撹拌後、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で処理した。有機溶液を分離し、回収した水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６４（５．０ｇ，８８％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．１５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５－１．７５（ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．４０ （ｍ， ７Ｈ）， １．３５－１．１０ （ｍ， １４Ｈ）， １．１０－０．８０ （ｍ， １１Ｈ）．
Ａ６５の合成
Ａ６４（３．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、９－ＢＢＮ二量体（３．９０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間の撹拌後、混合物を０℃に冷却し、エタノール（３．６８ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＯＨ（１６ｍＬ，５Ｍ，８０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後、Ｈ２Ｏ２（８．０１ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，３０％）をゆっくり添加し、内部温度を１５℃未満に維持した。７５℃で１時間の撹拌後、反応混合物をワークアップし、別のバッチ（同一の規模で実施した）と共に精製した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ６５（５．０ｇ）を油状物として得、これをそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７５－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．７５ （ｍ， １２Ｈ）， １．７４－１．４０ （ｍ， １３Ｈ）， １．３９－０．９５ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ６６の合成
Ａ６５（０．８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（８７２ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１ｇ）を添加した。室温で３時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液を減圧下濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６６（０．７５ｇ，９４．６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．０５ （ｍ， １８Ｈ）， １．００－０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２５Ｈ４１Ｏ２ ［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７３、実測値３７３．
Ａ６７の合成
液体臭素（１．２２ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１０．２ｍＬ，３Ｍ，３０．７ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、Ａ６６（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。室温で１６時間の撹拌後、反応物をＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（３Ｎ）でｐＨを調整すると沈殿が生じた。懸濁物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を回収した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ａ６７（０．８ｇ，８０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．１０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．００－０．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ６８の合成
Ａ６７（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（３８９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間の撹拌後、６－アミノピリジン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１６時間の撹拌後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ６８（２６ｍｇ，１０．３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．０５ （ｍ， １６Ｈ）， １．００－０．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４９４、実測値４９４．
実施例１３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－Ｎ－（２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ６９）の合成
Figure 2022514385000077
 Ａ１４（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ，５０％超の水）を添加した。３０ｐｓｉの水素下にて２５℃で１６時間の水素化後、混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下濃縮して生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ））、勾配：４０－４０％Ｂ（Ａ＝０．１％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流速：６０ｍＬ／分））によって精製して、ＳＴ－３２０－０１８－０２４（Ｒｔ：４．８７０、３９ｍｇ，６５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ３．６７ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８２－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６－１．２８ （ｍ， １１Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９８％、Ｃ２８Ｈ４４Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４．
実施例１４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピラジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ７５）の合成
Figure 2022514385000078
 Ａ７１の合成
１９－ノルプレグナン－２０－オン，３－ヒドロキシ－，（３α，５β）－（ＣＡＳ番号１６０５１－９７－１）（５００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３３４ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３８６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（９８８ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下て添加した。３０℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体（６１０ｍｇ）を得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ７１（５９０ｍｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．６４－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４－０．９６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９－０．０３ （ｍ， ６Ｈ）．
Ａ７２の合成
ＮａＯＨ水溶液（水中１０％ １１．７ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）に、Ｂｒ２（１．１８ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間の撹拌後、得られた混合物を、Ａ７１（５９０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に添加した。２５℃で６時間の撹拌後、反応混合物に、ＮａＯＨ水溶液（水中１０％ １１．７ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）から調製した別のバッチのＨＢｒＯおよびＢｒ２（１．１８ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１６時間のさらなる撹拌後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、７５℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ３～４に調整し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、Ａ７２（５１４ｍｇ，８７％）をゴム状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．６０ （ｍ， ８Ｈ）， １．５９－１．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－０．９８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１２－－０．０４ （ｍ， ６Ｈ）．
Ａ７３の合成
Ａ７２（３００ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８０９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（１９０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間の撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ（１０ｍＬ）で磨砕して、Ａ７３（１６０ｍｇ）を油状物として得、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ７３（６０ｍｇ，３８％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．５１－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５３－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．０３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７６－０．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）．
Ａ７４の合成
Ａ７３（６０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（２９５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ 条件 水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ 開始Ｂ：２８％ 終了Ｂ：５８％ 勾配時間（分）７．５ １００％Ｂ 保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）３０）によって精製して、Ａ７４（９．２ｍｇ，２１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．４６－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．５６ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２－１．０４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ１９Ｈ３２ＮＯ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３０６、実測値３０６．
Ａ７５の合成
Ａ７４（２００ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）、５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（２３９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７．８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物に窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。１１５℃で１６時間の撹拌後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ７５（３５ｍｇ，１３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ９．６７ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．６０ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６－１．０５ （ｍ， １３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０９、実測値４０９．
実施例１５：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ８０）の合成
Figure 2022514385000079
 Ａ７７の合成
２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（２２．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（２５．５ｍＬ，５１．０ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を０℃で滴下により添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、これをＭＡＤ溶液として直接使用した。ＭＡＤ（５１．０ｍｍｏｌ）に、プレグナン－３，２０－ジオン，（５β）－（５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。－７０℃で１時間Ｎ２下にて撹拌後、ブロモ（エチル）マグネシウム（１５．６ｍＬ，４７．０ｍｍｏｌ，エチルエーテル中３Ｍ）を－７０℃で滴下により添加した。－７０℃でさらに１時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に１０℃未満で注ぎ、その後、氷水（６０ｍＬ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ７７（３．７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５９－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２－１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１－１．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９－０．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ７８の合成
Ｂｒ２（２．５２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（１．９０ｇ，水中１０％，４７．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ａ７７（１．１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に添加した。２５℃で２時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＨＣｌ（水中１２Ｍ，１２ｍＬ）で酸性化してｐＨ１に調整し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水（２×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ７８（１．０６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， １４．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．４５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １９．６ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．３１－１．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２２Ｈ３５Ｏ２［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３３１、実測値３３１
Ａ７９の合成
室温のＡ７８（５３０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８６６ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８５ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）、その後、ＮＨ４Ｃｌ（１６１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間の撹拌後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機相をＬｉＣｌ（３×５０ｍＬ，水中５％）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ７９（２６６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．３５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４－１．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４８、実測値３４８
Ａ８０の合成
２，３－ジクロロ－６－メチルピリジン（７９．８ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、Ａ７９（１５０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５．９ｍｇ，０．０４４９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．１ｍｇ，０．０４４９ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ８０（１２０．２ｍｇ，５７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５－１．１５ （ｍ， ８Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４２ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４７３、実測値４７３．
実施例１６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－６－メチルピリジン－２－イル）－３－エチル－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ８５）の合成
Figure 2022514385000080
 Ａ８２の合成
窒素下で０℃のＢＨＴ（１２ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，１４ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、さらに精製せずにＭＡＤの溶液として直接使用した。上記の新たに調製したＭＡＤ溶液に、Ａ８１（６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号１０５９４－５８－８）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。－７０℃でＮ２下にて１時間の撹拌後、ＥｔＭｇＢｒ（２０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，エチルエーテル中３Ｍ）を、－７０℃で滴下により添加した。－７０℃で１時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（６００ｍＬ）に１０℃未満で注ぎ、ＤＣＭ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して生成物を得、これをＰＥ（１０ｍＬ）によって磨砕して、Ａ８２（３．８３ｇ，５８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５６－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．１９－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８－０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ８３の合成
Ｂｒ２（２．３９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ水溶液（水中１０％ １．９ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ａ８２（１ｇ，３ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に添加した。２５℃で２時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ（水中１２Ｍ，１２ｍＬ）で約ｐＨ１に酸性化し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ８３（５００ｍｇ，５０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４３－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６－１４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．２５ （ｍ， １０Ｈ）， １．２４－１．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９－０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ８４の合成
Ａ８３（５００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８４７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７０ｍｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間の撹拌後、塩化アンモニア（１５７ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌後、反応混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン（２×８ｍＬ）で洗浄した。有機相をＬｉＣｌ（３×８ｍＬ，水中５％）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ８４（３００ｍｇ，６０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ６．００－５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０－５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１５４ （ｍ， ９Ｈ）， １．５０－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９５－０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ８５の合成
２，３－ジクロロ－６－メチルピリジン（７３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ａ８４（１５０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ，０．９２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に窒素を２分間噴霧し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。１３０℃で１６時間の撹拌後、反応混合物を水（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＡ８５（７６．６ｍｇ）を固体として得、これを、１５０ｍｇのＡ８４から調製した６３．６ｍｇの別のバッチと合わせた。合わせた材料（１４０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３０％，終了Ｂ：３０％，流速（ｍｌ／分）：６５）によって精製して、Ａ８５（１０１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９－１．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．２５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０－０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２７Ｈ４０ＣｌＮ２Ｏ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５９、実測値４５９．
以下の実施例を、列挙した反応物およびＳＭ用いて実施例１～１６中の一般的な手順を使用して作製した。
Figure 2022514385000081
Figure 2022514385000082
Figure 2022514385000083
Figure 2022514385000084
Figure 2022514385000085
Figure 2022514385000086
Figure 2022514385000087
Figure 2022514385000088
Figure 2022514385000089
Figure 2022514385000090
Figure 2022514385000091
Figure 2022514385000092
Figure 2022514385000093
Figure 2022514385000094
Figure 2022514385000095
Figure 2022514385000096
Figure 2022514385000097
Figure 2022514385000098
Figure 2022514385000099
Figure 2022514385000100
Figure 2022514385000101
Figure 2022514385000102
Figure 2022514385000103
 実施例６６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－（エトキシメチル）－Ｎ－（２－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１３－メチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ８９）の合成
Figure 2022514385000104
 Ａ８７の合成
液体臭素（６．５５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（５４．６ｍＬ，３Ｍ，１６４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン（１５ｍＬ）で希釈し、Ａ８６（５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿が形成された。２５℃で５時間の撹拌後、残存する酸化試薬をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで８０℃に加熱した。溶液をＨＣｌ（３Ｍ，４０ｍＬ）で酸性化し、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧下で乾燥させて、Ａ８７（５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．４６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１－１．１４ （ｍ， １１Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ８８の合成
Ａ８７（１５０ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１５分間の撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ（４３．９ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ，５ｕｍ；条件：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；勾配：３４％から５９％までのＢを９分間および１００％で２分間保持；流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、Ａ８８（６４ｍｇ，４２．９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０－１．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｓ， １０Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： 純度１００％、Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６４、実測値３６４．
Ａ８９の合成
Ｎ２下のＡ８８（３００ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５．５ｍｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４７．７ｍｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、および３－ブロモ－２－フルオロピリジン（２９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍｇのＡ８８由来の別のバッチと合わせた。合わせた反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ８９（２６０ｍｇ）を固体として得た。Ａ８９（６０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：５８％，終了Ｂ：８８％；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ 保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０）によってさらに精製して、Ａ８９（１６．８ｍｇ，２８．１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．８１－８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．３６ （ｍ， ７Ｈ）， １．３４－１．０６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６．５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＦ －８３．９３． ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度＞９９％、Ｃ２７Ｈ４０ＦＮ２Ｏ３ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５９、実測値４５９．
実施例（ＥＸＡＳＭＬＥ）６７：（３Ｒ、５Ｒ、８Ｒ、９Ｒ、１０Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１３－メチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ９４）の合成
Figure 2022514385000105
 Ａ９１の合成
２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール（１３．１ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（１４．９ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ）を０℃で滴下により添加した。２５℃で３０分間の撹拌後、ＭＡＤ溶液に、Ａ９０（３ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。Ｎ２下にて－７０℃で１時間の撹拌後、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（１４．８ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中２Ｍ）を、－７０℃で滴下により添加した。－７０℃で２時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ）に１０℃で注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ９１（１．７ｇ，４９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２７－１．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７－０．７７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ９２の合成
液体臭素（１．９２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ，４Ｍ，６０．２ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、Ａ９１（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿が形成された。２５℃で１６時間の撹拌後、残存する酸化試薬をＮａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ，飽和）によってクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで８０℃で加熱した。溶液を塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｃｉｄ）（３Ｍ，４０ｍＬ）で酸性化すると、白色沈殿が得られた。固体を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧下で乾燥させて、Ａ９２（６００ｍｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．５９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５２－１．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２５－１．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ９３の合成
Ａ９２（６００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（９７７ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６８ｍｇ，８．６０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１８４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（１００ｍＬ）中に添加し、濾過した。濾過ケークを水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、Ａ９３（６００ｍｇ）を固体として得た。Ａ９３（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）から２０℃で磨砕して、Ａ９３（１５５．７ｍｇ，３９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．３５－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．５２－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８－１．０５ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ２ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４８．３、実測値３４８．３．
Ａ９４の合成
Ａ９３（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１５９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２７．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３７４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２．６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を一度にＮ２下で添加した。１０１℃で２０時間の撹拌後、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ９４（１４０ｍｇ）を固体として得た。Ａ９４（１４０ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）によって２０℃で磨砕して、Ａ９４（７１．３ｍｇ，５１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２－１．３０ （ｍ， １３Ｈ）， １．２８－１．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ 純度９９％、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ３Ｏ２ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５０．３、実測値４５０．３．
実施例６８：（３Ｒ、５Ｒ、８Ｒ、９Ｓ、１０Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシ－１０、１３－ジメチル－３－プロピルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキサミド（Ａ９９）の合成
Figure 2022514385000106
 Ａ９６の合成
窒素下にて０℃の２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール（ブチル化ヒドロキシトルエン）（３３．５ｇ，１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ，３８ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０℃で１時間の撹拌後、Ａ９５（８．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、上記溶液にＮ２下にて－７０℃で滴下により添加した。－７０℃で１時間の撹拌後、ｎ－ＰｒＭｇＣｌ（３７．８ｍＬ，７５．６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を、滴下により添加した。－７０℃で０．５時間の撹拌後、反応混合物を氷冷クエン酸水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を粗生成物の別の溶液と合わせ、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ａ９６（５．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．３６ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２－１．００ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）．
Ａ９７の合成
液体臭素（１．３２ｇ，８．２８ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液（１０．３ｍＬ，４Ｍ，４１．４ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、Ａ９６（５００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくり無色になり、白色沈殿物が形成された。２５℃で１６時間の撹拌後、反応混合物をＨＣｌ（水中４Ｍ，１３ｍＬ）で酸性化してｐＨ１に調整し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ａ９７（５００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ２．４２－２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．４６ （ｍ， １３Ｈ）， １．３９－１．０１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）
Ａ９８の合成
Ａ９７（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７７９ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６９３ｍｇ，６．８５ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１４６ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１６時間の撹拌後、混合物を水（１００ｍＬ）に添加し、１５℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し；濾過ケークを水（２×３０ｍｌ）で洗浄して、Ａ９８（１．２ｇ）を固体として得、これをアセトニトリル（２０ｍｌ）から１５℃で磨砕して、Ａ９８（２５０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ５．３４－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５０－１．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．３０－１．０５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９７－０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ： 純度９９％；Ｃ２３Ｈ４０ＮＯ２ ［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６２．３、実測値３６２．３．
Ａ９９の合成
Ａ９８（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（１１４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１９．７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を一度にＮ２下で添加した。１１０℃で１６時間の撹拌後、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製してＡ９９（１００ｍｇ）を得、これをアセトニトリル（５ｍｌ）から１５℃で磨砕して、Ａ９９（３１．０ｍｇ，３１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δＨ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．６７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４－１．３６ （ｍ， １０Ｈ）， １．３６－０．９８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７－０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ： 純度９９％、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２［Ｍ ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４６４．３、実測値４６４．３．
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用する［３５Ｓ］－ｔ－ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６－３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７－９８５；Ｌｅｗｉｎ， Ａ．Ｈら， Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９， ３５， １８９－１９４）。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ－Ｋ ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００ｍＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ、および５ｍＭ ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５ｍＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２ｍＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５～２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｕｅｌｌ Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］－ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上記に従って行われるまたは行われ得る。
以下の表２では、Ａは０．１μＭ未満のＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）を示し、Ｂは０．１μＭから１μＭ未満のＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）を示し、Ｃは１．０μＭ以上のＴＢＰＳ ＩＣ５０（μＭ）を示す。
Figure 2022514385000107
Figure 2022514385000108
Figure 2022514385000109
Figure 2022514385000110
Figure 2022514385000111
Figure 2022514385000112
Figure 2022514385000113
Figure 2022514385000114
Figure 2022514385000115
Figure 2022514385000116
Figure 2022514385000117
Figure 2022514385000118
Figure 2022514385000119
Figure 2022514385000120
等価物および範囲
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。

Claims (73)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022514385000121
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、
    式（Ｉ）において、
    Figure 2022514385000122
     は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Figure 2022514385000123
     の両方が単結合である場合、Ｒ５は水素またはメチルであり；
    Figure 2022514385000124
     の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
    Ｒ１９は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
    ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－Ｘ）：
    Figure 2022514385000125
     の化合物であり、
    Figure 2022514385000126
     は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Figure 2022514385000127
     の両方が単結合である場合、Ｒ５は水素またはメチルであり；
    Figure 2022514385000128
     の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
    Ｒ１９は、水素またはメチルであり；
    ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－１）：
    Figure 2022514385000129
     の化合物であり、
    Figure 2022514385000130
     は、結合価が許容するとき、単結合または二重結合を表し；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、－Ｎ（ＲＤ１）２、または－ＮＲＤ１Ｃ（＝Ｏ）ＲＤ１であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＤ１基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し；またはＲ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂのいずれか１つが結合してオキソ（＝Ｏ）基を形成し；
    Ｒ１６およびＲ１７の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、－ＯＲＡ１、－ＳＲＡ１、－Ｎ（ＲＡ１）２、－Ｎ（ＲＡ１）、－ＣＮ（ＲＡ１）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＳＲＡ１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１）２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡ２、－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１、－Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ２、－ＳＯ２ＲＡ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＡ１であり、ここで、各場合のＲＡ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、－ＳＯ２ＲＡ２、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ２であるか、または２つのＲＡ１が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；ＲＡ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
    Figure 2022514385000131
     の両方が単結合である場合、Ｒ５はメチルであり；
    Figure 2022514385000132
     の１つが二重結合である場合、Ｒ５は存在せず；
    Ｒ１９は、水素またはメチルであり；
    ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
    ＲＹは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～３に記載の化合物。
  5. Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、各々独立して、水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立して、水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ４ａおよびＲ４ｂの両方が水素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立して、水素である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの両方が水素である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ７の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ７は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ７は、水素である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ６の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ６は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ６は、水素である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ１６の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ１６は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ１６は、水素である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ１７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、－ＯＲＤ１、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＤ１、－ＮＨ２、または－Ｎ（ＲＤ１）２であり、ここで、各場合のＲＤ１は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ１７の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルコキシハロ、または－ＯＨである、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ１７は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ１７は、水素である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ１９は独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ１９は独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ１９は独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ１９は、水素である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ１９は、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、請求項１～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2022514385000133
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、
    ここで、Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３である、請求項１～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ１は、－ＣＨ３である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ１）または式（Ｉ－ｂ２）：
    Figure 2022514385000134
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ１）または式（Ｉ－ｃ２）：
    Figure 2022514385000135
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）または式（Ｉ－ｄ２）
    Figure 2022514385000136
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ１）：
    Figure 2022514385000137
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ２）：
    Figure 2022514385000138
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. ＲＸは独立して、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１～５２のいずれか１項に記載の化合物。
  54. ＲＸは独立して、水素、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. ＲＸは、水素である、請求項１～５４のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
    Figure 2022514385000139
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、ＲＹはヘテロアリールであり、Ｒ１は－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ３である、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物。
  57. ＲＹは、
    Figure 2022514385000140
     から選択され、
    ここで、各場合のＲＤは独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、－Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、－ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または－Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～４カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、Ｃ５～１０置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の５～１０員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて２つのＲＧＡが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の３～４員炭素環式環または複素環式環を形成し；
    ここで、各場合のＲＧＡは独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～６アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～６カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換の３～６員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または２つのＲＧＡ基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環または複素環式環を形成し；
    ここで、各場合のＲＸ１は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換カルボシクリルであり、
    ｅは、０、１、２、３、４、または５である、請求項１～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. ＲＹは、
    Figure 2022514385000141
     から選択され、
    ここで、各場合のＲＤは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、置換もしくは非置換の５～６員ヘテロアリール、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクリルであり、
    ｅは、０、１、２、３、または４である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. ＲＹは、
    Figure 2022514385000142
     から選択され；
    ここで、Ｒは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ｉ－Ｐｒ、シクロプロピル、または－ＣＮである、請求項１～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. ＲＹは、
    Figure 2022514385000143
     から選択される、請求項１～５９のいずれか１項に記載の化合物。
  61. ＲＹは、
    Figure 2022514385000144
     である、請求項１～６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. ＲＹは、
    Figure 2022514385000145
     である、請求項１～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. 前記化合物は、
    Figure 2022514385000146
    Figure 2022514385000147
    Figure 2022514385000148
    Figure 2022514385000149
    Figure 2022514385000150
    Figure 2022514385000151
    Figure 2022514385000152
    Figure 2022514385000153
    Figure 2022514385000154
    Figure 2022514385000155
    Figure 2022514385000156
    Figure 2022514385000157
    Figure 2022514385000158
    Figure 2022514385000159
     から選択される、請求項１～６２のいずれか１項に記載の化合物。
  64. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
    Figure 2022514385000160
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  65. 前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）
    Figure 2022514385000161
     の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  66. 請求項１～６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
  67. ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体におけるＣＮＳ関連障害を処置する方法であって、有効量の請求項１～６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは請求項６６に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
  68. 前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記ＣＮＳ関連障害は、うつである、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記ＣＮＳ関連障害は、産後うつである、請求項６７に記載の方法。
  71. 前記ＣＮＳ関連障害は、大うつ病性障害である、請求項６７に記載の方法。
  72. 前記大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である、請求項６７に記載の方法。
  73. 前記大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である、請求項６７に記載の方法。
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