JP2022514385A - 3α-ヒドロキシ-17β-アミド神経刺激性ステロイドおよびその組成物 - Google Patents
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- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
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Abstract
Description
本願は、米国出願第62/784,222号(2018年12月21日出願)および米国出願第62/784,229号(2018年12月21日出願)(各々の内容全体が、本明細書中で参考として援用される)に対する優先権を主張する。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性化学伝達物質が膜の脱分極を引き起こす(-70mVから-50mVへの電位の変化)。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された化合物が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
特定の実施形態において、本発明の化合物を、予防有効量で提供する。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えば、GABAA調節因子として作用するように設計された神経刺激性ステロイドを提供する。好ましい実施形態では、本明細書中に記載の化合物は、GABAA受容体のある特定のサブユニット組成(例えば、α4β3δサブユニット組成)を選択的に調節する。本明細書中で使用される場合、「選択的に調節する」は、GABAA受容体の他のサブユニット組成と比較した場合、ある特定のサブユニット組成をより高度に、またはより大きく調節することを意味する。ある特定の実施形態において、かかる化合物は、CNS関連障害(例えば、本明細書中に記載の障害、例えば、産後うつまたは大うつ病性障害などのうつ)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中に記載の式が特定の炭素原子(C17、C3、C19など)について言及することができると認識すべきである。これらの言及は、以下に示す当該産業で公知であり、かつ使用されているステロイド命名法に従った炭素原子の位置に基づく:
例えば、C17とは、17位の炭素のことを指し、C3とは、3位の炭素のことを指す。
式(I)において、
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素またはメチルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素またはメチルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩が本明細書に提供される。
R2aおよびR2b基
R4aおよびR4b基
一部の実施形態では、R4aおよびR4bは、各々独立して、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
R11aおよびR11b基
R7基
R6基
R16基
R17基
R19基
R3基
R5基
RY基
ここで、各場合のRDは独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環式環または複素環式環を形成し;
ここで、各場合のRGAは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環または複素環式環を形成し;
ここで、各場合のRX1は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換カルボシクリルであり、
eは、0、1、2、3、4、または5である。
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素は、例えば、2H(Dまたはジュウテリウム)または3H(Tまたはトリチウム)であり得る;炭素は、例えば、13Cまたは14Cであり得る;酸素は、例えば、18Oであり得る;窒素は、例えば、15Nであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体(例えば、3H、13C、14C、18Oまたは15N)は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または少なくとも99.9%に相当し得る。
薬学的組成物
ある局面において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病(例えば、大うつ病性障害(MDD))、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンチントン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンチントン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠に関する問題(例えば、流産、中絶)、不妊および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンチントン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
中間体
INT3の合成手順
-70℃の3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(1.0g,3.98mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、1.90mL,4.77mmol)をゆっくり添加した。-70℃で2時間の撹拌後、トリブチル(クロロ)スタンナン(1.68g,5.17mmol)を添加した。-70℃で1時間の撹拌後、反応混合物を-10℃に加温し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(PE)によって精製して、INT2(1.61g,88%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.36-1.29 (m, 6H), 1.12-1.05 (m, 4H), 0.93-0.85 (m, 12H).
INT3の合成
INT2(1.3g,2.81mmol)のキシレン(15mL)中の懸濁物に、2-ブロモ-5-フルオロピリミジン(470mg,2.66mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg,0.1424mmol)、PPh3(75mg,0.2859mmol)をN2下で添加した。135℃で16時間の撹拌後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(PE中酢酸エチル、15%)によって精製して、INT3(400mg,53%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.524.
INT4およびINT5の合成
INT5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
実施例1:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-13-メチル-N-(ピリジン-4-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A2)の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.45 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.20-7.15 (s, 1H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 9H), 1.50-1.00 (s, 15H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C27H41N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値441、実測値441.
実施例2:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-13-メチル-N-(3-メチルピリジン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A4)の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.56-1.05 (m, 16H), 0.81 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度100 %、C28H43N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値455、実測値455.
実施例3:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-13-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A5)の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.51-1.34 (m, 7H), 1.29-1.09 (m, 9H), 0.80 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -61.82; LC-ELSD/MS 純度99%、C28H40F3N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値509、実測値509.
実施例4:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-13-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A8)の合成
A7の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47-5.03 (m, 2H), 3.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.85-1.34 (m, 14H), 1.34-1.00 (m, 11H), 0.71 (s, 3H).
A8の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.05 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.88-1.56 (m, 6H), 1.56-1.30 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C28H43N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値455、実測値455.
実施例5:(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-10,13-ジメチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A13)の合成
A11の合成
A12の合成
A13の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35- 2.23 (m, 2H), 2.04 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.85-1.56 (m, 3H), 1.56-1.10 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.75 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LC-ELSD/MS 純度99%、C28H43N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値455、実測値455.
実施例6:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-N-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミドの合成
実施例7:(3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A18)の合成
A16の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3 H), 3.04 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.45 (m, 2H), 1.13 (m, 12H), 0.61 (s, 5H).
A17の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.32 (m, 4H), 1.03 (m, 8H), 0.57 (m, 5H).
A18の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.76 (m, 6H), 1.57 (m, 8 H), 1.21 (m, 5H), 0.74 (m, 5H). LC-ELSD/MS 純度99%、C34H48N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値441、実測値441.
実施例8:(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(29)の合成
PPh3MeBr(548g,1536mmol)のTHF(1L)中の懸濁物に、t-BuOK(172g,1536mmol)を室温で添加した。45℃で1時間の撹拌後、A19(200g,512mmol,WO2016/134301号で報告されている)のTHF(500mL)中の溶液を添加した。45℃で10分間の撹拌後、飽和NH4Cl溶液(500mL)およびEtOAc(500mL)を混合物に添加した。有機溶液を分離し、水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、MeOH/H2O(1L/1L)から15℃で磨砕し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50/1から20/1)によって精製して、A20(137g,69%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H),0.85-0.75 (m, 4H).
A21の合成
A20(70g,180mmol)のTHF(1L)中の溶液に、Pd/C(乾式、炭素上に10%担持、10g)をN2下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。30psiの水素での室温で16時間の水素化(hydrogenatiing)後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×500mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、A21(141g,2つの並行反応の組み合わせに由来)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.95-3.75 (m, 9H),2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H).
A22の合成
A21(141g,361mmol)のTHF(1000mL)中の溶液に、HCl水溶液(361mL,4M,1444mmol)を添加した。室温で16時間の撹拌後、混合物を水(500mL)に注いだ。有機相を回収し、水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、H2O(2×300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、PE(300mL)から磨砕して、A22(82g,73%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH2.80-2.70 (m, 1H),2.55-2.45 (m, 3H),2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H),0.88 (s, 3H),1.85-0.75 (m, 3H).
A23の合成
トリメチルスルホニウムヨージド(22.2g,109mmol)のDMSO/THF(100mL/500mL)中の撹拌溶液に、NaH(4.35g,109mmol,油中60%)を0℃で添加した。1時間後、混合物を、A23(30g,99.1mmol)のDMSO(100mL)中の溶液に添加した。室温で4時間の撹拌後、反応物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、A23(35g)を油状物として得た。
A24およびA24aの合成
無水EtOH(200mL)に、Na(25.4g,1107mmol)を15℃で10回に分割して添加した。75℃で1時間の撹拌後、A23(22g,69.5mmol)の無水エタノール(50mL)中の溶液を添加した。75℃で16時間の撹拌後、反応物を水(500ml)で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機溶液を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、A24(12g)をオイルとして得、A24a(7g)を固体として得た。
A24: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.45 (m, 2H),3.45-3.30 (m, 2H),2.45-2.30 (m, 1H),2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H).
A24a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)
A24の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(48.9g,132mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(14.7g,132mmol)を室温にてN2下で添加した。45℃で1時間の撹拌後、A24(12g,33.0mmol)のTHF(20mL)中の溶液を添加した。45℃で16時間の撹拌後、混合物をNH4Cl(100mL)で処理し、有機溶液を回収した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機溶液をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をMeOH/H2O(50mL/50mL)から室温で磨砕して、A25(17g)を油状物として得た。
A26の合成
A25(17g,45.3mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、9-BBN二量体(22.1g,90.6mmol)を室温で添加した。16時間の撹拌後、反応物を0℃に冷却し、エタノール(20.8g,453mmol)およびNaOH(90.6mL,5M,453mmol)を非常にゆっくり添加した。添加が完了した後、H2O2(45.3mL,453mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液(100mL)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した後、混合物を水(2L)に添加した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A26(18g)を油状物として得た。
A27の合成
A26(18g,45.8mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、PCC(19.6g,91.6mmol)およびシリカゲル(15g)を室温で添加した。3時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、A27(8g,45%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H),2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H),2.20-2.05 (m, 4H),2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C25H41O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値373、実測値373.
A28の合成
液体臭素(7.15g,44.8mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(35.6mL,3M,107mmol)に0℃でゆっくり添加した。臭素が溶解した時に、混合物を冷ジオキサン(10mL)で希釈し、A27(3.5g,8.9mmol)のジオキサン(30mL)および水(15mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。室温で16時間の撹拌後、反応物をNa2SO3水溶液(30mL)でクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで80℃で加熱した。溶液を塩酸(hydrochloride acid)(3N)で約pH6に酸性化すると、沈殿が得られた。沈殿した固体を濾別し、水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させて、A28(3.8g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δH 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 11H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C24H40O4 Na [M+Na]+のMS ESI計算値415、実測値415.
A29の合成
一般的方法8:A28(200mg,0.5094mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(389mg,2.03mmol)を添加した。室温で10分間の撹拌後、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミン(67.9mg,0.6112mmol)を添加した。16時間の撹拌後、反応混合物に水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。有機溶液を分離した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、HPLC((カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um)、勾配:75-92%B(A=水(0.05%HCl)、B=MeCN)、流速:25mL/分)によって精製して、A29(150mg)を固体として得た。固体(150mg)をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(10mL)で処理した。30分間の撹拌後、有機相を分離した。水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A29(43mg,29%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.67 (s, 3H),3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00-1.50 (m, 8H),1.50-1.25 (m, 9H), 1.25-1.05 (m, 9H), 0.90-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C29H48N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値486、実測値486.
実施例9:(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(エトキシメチル)-3-ヒドロキシ-10-(イソプロポキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A38)の合成
0℃で窒素下のA30(10g,25.4mmol,WO2016/134301号で報告されている)のTHF(100mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(3.03g,76.1mmol,w/w,60%)を添加し、次いで、硫酸ジイソプロピル(32.6g,177mmol)を含むTHF(50mL)を滴下により添加した。混合物を20℃にゆっくり加温し、次いで、60℃に加熱した。60℃で72時間の撹拌後、混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(PE中の酢酸エチル,20%)によって精製して、A31とA32の混合物(5.2g)を固体として得た。
A32の合成
A31(5.2g,A32との混合物)のTHF(80mL)中の溶液に、HCl(4M,9mL,36.0mmol)を室温で添加した。16時間の撹拌後、反応物を、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A32(3g,73%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.02-1.74 (m, 7H), 1.70-1.08 (m, 9H), 1.06 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 6H), 0.83 (s, 3H).
A33の合成
トリメチルスルホニウムヨージド(1.53g,7.50mmol)のDMSO(10mL)およびTHF(10mL)中の撹拌溶液に、NaH(283mg,7.12mmol,油中60%)を0℃にてN2下で1時間添加した。混合物に、A32(2g,5.77mmol)のDMSO(10mL)中の溶液を0℃で添加した。室温で16時間の撹拌後、反応物を水(150mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得、これをA32の1.9から調製した別のバッチと合わせた。合わせた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(PE中12%の酢酸エチル)によって精製して、A33(3.9g)を油状物として得た。
A34の合成
A33(3.9g,10.8mmol)のエタノール(150mL)中の溶液に、EtONa(11.0g,162mmol)を室温で添加した。78℃で16時間の撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A34(1g,23%)およびA34a(910mg,21%)の両方を油状物として得た。
A34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.39 (m, 5H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.43 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.99-1.62 (m, 9H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 14H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 7H), 0.85 (s, 3H).
A35およびA36の合成
N2下のt-BuOK(3.29g,29.4mmol)のt-BuOH(8mL)中の溶液に、A34(600mg,1.47mmol)を含むDME(5mL)を室温で添加した。30分間の撹拌後、TosMic(1.14g,5.88mmol)を含むDME(3mL)を添加した。室温で16時間の撹拌後、残渣を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(PE中の酢酸エチル,12%)によって精製して、A35(250mg,41%)および A36(80mg,13%)を固体として得た。
A35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.61-3.37 (m, 6H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 6H), 1.67-1.24 (m, 12H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.89 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C26H43NO3Na [M+Na]+のMS ESI計算値440、実測値440.
A36: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57-3.38 (m, 6H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.91-1.23 (m, 19H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度97%、C21H31N [M-iPrOH-EtOH-H2O+H]+のMS ESI計算値296、実測値296.
A37の合成
A35(230mg,0.5507mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、NaOH溶液(グリコール/H2O(8mL/2mL)中2.3g)を添加した。混合物を減圧下で蒸発させてTHFを除去した。160℃で3時間の撹拌後、さらなるKOH(1.54g,27.5mmol)およびH2O2(0.33mL,10M,3.30mmol)を添加した。160℃で3時間のさらなる撹拌後、反応混合物を冷却し、HCl(1.0M,150mL)に注ぐと沈殿が生じ、これを濾過し、水(3×50mL)で洗浄して固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(PE/DCM(1:1)中の酢酸エチル、60%)によって精製して、A37(70mg,29%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.59-3.35 (m, 5H), 3.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.98-1.66 (m, 6H), 1.64-1.37 (m, 13H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.70 (s, 3H).
A38の合成
一般的方法9:A37(70mg,0.1606mmol)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(75mg,0.4851mmol)、Cs2CO3(105mg,0.3212mmol)、Pd2(dba)3(30mg,0.03278mmol)、およびキサントホス(20mg,0.03460mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物を、マイクロ波中にて130℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(PE中の酢酸エチル,15%)、次いで、分取HPLC(YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um;水(0.05%HCl)-ACN、70%-100%を11分間;流速:25mL/分)によって精製して、A38(15mg,17%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.55-1.15 (m, 18H), 1.13-1.09 (m, 6H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C32H48N3O4 [M+H]+のMS ESI計算値538、実測値538.
実施例10:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A47)の合成
NaH(8.00g,200mmol)のDMSO(100mL)中の溶液に、トリメチルスルホニウムヨージド(40.7g,200mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、0℃で30分間にわたってN2下で滴下により添加した。次いで、反応混合物を、A39(50g,182mmol)のDMSO(100mL)中の溶液に添加した。室温で12時間の撹拌後、残渣を氷水(w/w=1/1)(400mL)に注ぎ、20分間撹拌した。水相をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(300mL)から磨砕して、A40(45g)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 2.67-2.37 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.43 (m, 5H), 1.41-1.04 (m, 8H), 0.92-0.82 (m, 3H).
A41の合成
Na(21.5g,935mmol)を、MeOH(250mL)に室温で分割して添加した。N2下で2時間の撹拌後、A40(45g,156mmol)を含むMeOH(150mL)を添加した。75℃に12時間加温後、残渣を水(400mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、A41(30g)を油状物として、A41a(12g,24.0%)を固体として得た。
A41: 1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.47-3.31 (m, 5H), 2.42 (dd, J=8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 6H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.38-1.17 (m, 7H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
A42の合成
N2下で25℃のEtPPh3Br(30.0g,84.0mmol)およびt-BuOK(9.40g,84.0mmol)のTHF(100mL)中の溶液に。1時間の撹拌後、A41(9g,28.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液を添加した。40℃で3時間の撹拌後、溶液を、9gおよび18gからそれぞれ調製した他の2つのバッチと合わせ、NH4Cl水溶液(200mL)に注いだ。水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(300mL)および水(300mL)から磨砕して、A42(30g)を油状物として得た。
1H NMR δ 5.17-5.05 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.43-2.12 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 7H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.23-1.03 (m, 6H), 0.87 (s, 3H).
A43の合成
25℃のA42(30g,90.2mmol)のTHF(150mL)中の溶液に、9-BBN二量体(43.9g,180mmol)を添加した。1時間の撹拌後、NaOH(108mL,水中5M,541mmol)を0℃で添加し、その後、過酸化水素(54.1mL,541mmol)を滴下により添加した。78℃で3時間の撹拌後、反応物を、飽和Na2S2O3水溶液(100mL)および氷水(300mL)でクエンチした。20分間の撹拌後、水相をEtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH3OH(100mL)および(500mL)から磨砕して、A43(35g)をオイルとして得、これをフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、A43(12g,34%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.74-3.66 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.95-1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 4H), 1.60-1.44 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 6H), 1.16-1.08 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.75 (s, 1H), 0.65 (s, 3H).
A44の合成
A43のDCM(100mL)中の溶液に、DMP(33.1g,78.2mmol)を一度に25℃で添加した。35℃で30分間の撹拌後、残渣をNaHCO3(100mL)で洗浄し、濾過し、次いで、混合物を、Na2SO3およびNaHCO3(3:1)を含む水(100mL)で洗浄した。水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、固体としてのA44(5g,42%)および不純物を含む(inpure)生成物(4g)を得た。不純物を含む(inpure)生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=30/1から5/1)によって再精製して、さらなるA44(2g,50%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.45-3.34 (m, 5H), 2.62 (s, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.83 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 5H), 1.52-1.33 (m, 5H), 1.31-1.00 (m, 8H), 0.61 (s, 3H).
45の合成
Br2(2.73g,17.1mmol)を、NaOH水溶液(2.74g,水中10%,17.1mmol)に0℃で添加した。0℃で30分間の撹拌後、溶液を、A44(2g,5.73mmol)のジオキサン(20mL)および水(20mL)中の溶液に添加した。室温で3時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc(60mL)で洗浄した。水層を、HCl(水中12M,22mL)で酸性化してpH1に調整し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水(2×60mL)で洗浄し、乾燥させて、A45(1.6g,59%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.44-3.34 (m, 5H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.71-1.53 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 7H), 1.30-1.18 (m, 4H), 1.09-0.99 (m, 2H), 0.72 (s, 3H).
A46の合成
A45(1.6g,4.56mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、HATU(2.59g,6.84mmol)およびDIPEA(2.35g,18.2mmol)を添加した。室温で10分間の撹拌後、NH4Cl(487mg,9.12mmol)を添加した。室温で16時間の撹拌後、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A46(1.6g)を固体として得た。固体をEtOAc(50mL)に溶解し、NH4Cl(2×50mL)およびLiCl(2×100mL,200mLの水中10g)で洗浄し、減圧下濃縮して、A46(1.5g,94.3%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.43-5.18 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.96 (td, J=3.2, 12 Hz, 1H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.28-1.06 (m, 7H), 0.71 (s, 3H).
A47の合成
一般的方法10:2-クロロ-5-フルオロピリジン(75.2mg,0.5722mmol)、A46(100mg,0.2861mmol)、キサントホス(16.5mg,0.02861mmol)、および炭酸セシウム(187mg,0.5722mmol)のジオキサン(5mL)中の混合物に、窒素を2分間噴霧し、次いで、Pd2(dba)3(26.1mg,0.02861mmol)を添加した。110℃で16時間の撹拌後、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、HPLC分離(カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um、勾配:65-92%条件:水(0.05%HCl)-ACN、流速:25mL/分)によって精製して、A47(24mg,19%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30-8.19 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 3.40 (s, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.03 (br d, J=16.5 Hz, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 8H), 1.32-1.03 (m, 5H), 0.74 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) -132.876. LC-ELSD/MS 純度99%、C26H38FN2O3 [M+H]+のMS ESI計算値445、実測値445.
実施例11:(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A49)の合成
A28(200mg,0.509mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、HATU(183mg,0.763mmol)およびDIPEA(526mg,4.07mmol)を添加した。室温で15分間の撹拌後、NH4Cl(108mg,2.03mmol)を添加した。16時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)、3%のLiCl水溶液(10mL)、水(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム(PE中0~100%のEtOAc)によって精製して、A48(180mg,90%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (d, J=26.8 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.80-1.56 (m, 7H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.70 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C24H32NO3 [M +H]+のMS ESI計算値392、実測値392.
A49の合成
一般的方法11:5-クロロピラジン-2-カルボニトリル(85.3mg,0.612mmol)、A48(160mg,0.408mmol)、キサントホス(23.6mg,0.041mmol)、および炭酸セシウム(265mg,0.816mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物に、窒素を2分間噴霧し、次いで、Pd2(dba)3(37.3mg,0.041mmol)を添加した。マイクロ波中にて105℃で1時間の加熱後、反応混合物を濾過し、濃縮し、分取HPLC(カラム Xtimate C18 150×25mm×5um;条件 水(0.225%FA)-ACN 開始B 90;終了B 100 勾配時間(分)7;100%B 保持時間(分)1 流速(ml/分)25)で精製して、A49(38mg,19%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.60 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.43-2.25 (m, 2H), 2.05-1.56 (m, 9H), 1.56-1.15 (m, 17H), 0.80-0.74 (m, 3H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C29H43N4O3 [M+H]+のMS ESI計算値495、実測値495.
実施例12:(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A68)の合成
A50(50.0g,165mmol)のDCM(1000mL)中の溶液に、イミダゾール(16.7g,247mmol)およびTBSCl(37.2g,247mmol)を室温で添加した。12時間後、反応物を、別のバッチA51と共に精製した。混合物を、水(1000mL)で希釈し、DCM(3×600mL)で抽出した。合わせた有機溶液を1N HCl(500mL)、飽和NaHCO3(500mL)、飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A51(110.0g,80%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.87 (s, 1H), 4.00-3.80 (m, 2H), 2.68-2.25 (m, 6H), 2.15-1.45 (m, 9H), 1.30-1.00 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
A52の合成
リチウム(9.2g,1314mmol)を、新たに調製した液体アンモニア(1.2L)に分割して-70℃で添加した。-70℃で1時間の撹拌後、A51(110.0g,263mmol)の乾燥THF(800mL)およびt-ブタノール(38.9g,526mmol)の溶液を添加した。-70℃で1時間の撹拌後、塩化アンモニウム(500g)を添加し、混合物を室温に加温した。16時間の撹拌後、反応物を水(1L)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、HCl水溶液(1M,2×500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)、およびブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A52(110g)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.90-1.52 (m, 9H), 1.50-1.17 (m, 7H), 1.10-0.84 (m, 15H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
A53の合成
A52(110g,261mmol)のDCM(1500mL)中の溶液に、PCC(84.0g,391mmol)およびシリカゲル(100g)を添加した。室温で1時間の撹拌後、懸濁物を濾過し、濾過ケークをDCM(2×500mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~5/1)によって精製して、A53(56.0g,51.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.00-1.35 (m, 10H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 12H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
A54およびA55の合成
A54(24.0g,57.3mmol)のトルエン(250mL)中の溶液に、PPTS(2.86g,11.4mmol)およびエタン-1,2-ジオール(28.4g,458mmol)を添加した。ディーン・スターク・トラップでの135℃で16分間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、EtOAc(500mL)に溶解し、水(500mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc:PE(1:1,50mL)から磨砕して、A55とA56の混合物を固体として得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=4/1)によって精製して、A55およびA56を固体として得た。
A55: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.80 (m, 9H), 3.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.83-1.32 (m, 14H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.05-0.75 (m, 15H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
A56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.94 (s, 4H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 6.6, 18.8 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.82-1.35 (m, 11H), 1.28-1.12 (m, 5H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
A57の合成
A55(33.0g,65.1mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、TBAF・3H2O(101.0g,325mmol)を添加した。55℃で12時間の撹拌後、混合物を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機溶液を飽和ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して生成物(25.5g)を得、これをフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、A57(18.7g,73.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.75 (m, 10H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.30-1.03 (m, 5H), 1.02-0.80 (m, 5H).
A58の合成
A57(18.7g,47.6mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、PCC(15.3g,71.4mmol)およびシリカゲル(20.0g)を室温で添加した。1時間の撹拌後、懸濁物を濾過し、濾過ケークをDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してA58(18.5g)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 10.03 (s, 1H), 4.10-3.70 (m, 8H), 2.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.10-1.15 (m, 18H), 1.13-1.00 (m, 3H), 0.76 (s, 3H).
A59の合成
MePPh3Br(50.3g,141mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(15.8g,141mmol)を添加した。45℃で0.5時間の撹拌後、A58(18.5g,47.3mmol)のTHF(100mL)中の溶液を添加した。45℃で1時間の撹拌後、飽和NH4Cl溶液(200mL)を混合物に添加し、有機溶液を分離した。水層を回収し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~4/1)によって精製して、A59(13.6g,74.3%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.88 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
A60の合成
A59(13.6g、35.0mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、12M HCl(29.1mL,350mmol)を添加した。15℃で16時間の撹拌後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、固体Na2CO3(20g)でpH9に調整した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し(10.5g)、フラッシュカラム(PE中15~20%のEtOAc)によって精製して、A60(8.0g,76.9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.03 (dd, J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
A61の合成
A60(8.0g,26.6mmol)のTHF(200mL)中の溶液に、Pd-C(湿式,50%,2.0g)をAr下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。30psiの水素で室温にて16時間の水素化後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(2×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラム(PE中15~20%のEtOAc)によって精製して、A61(8.0g,99.5%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H); LC-ELSD/MS 純度99%、C20H31O2 [M+H]+のMS ESI計算値303、実測値303.
A62の合成
Me3SIO(4.35g,19.8mmol)のDMSO(30mL)およびTHF(30mL)中の撹拌溶液に、NaH(791mg,19.8mmol,油中60%)を0℃で分割して添加した。N2下で1時間の撹拌後、混合物を、A61(5.0g,16.5mmol)のDMSO(30mL)中の溶液に添加した。室温で16時間の撹拌後、反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A62(5.0g)を油状物として得、これをそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H).
A63の合成
新たに調製したエトキシナトリウム(31.5mL,31.5mmol,EtOH中1M)の溶液に、A62(1.0g,3.15mmol)を含む無水エタノール(20mL)を添加した。75℃で16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-40%のEtOAc)によって精製して、A63(512mg,44.9%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H); LC-ELSD/MS 純度99%、C23H38O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値385、実測値385.
A64の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(22.4g,60.4mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(6.76g,60.4mmol)を15℃にてN2下で添加した。45℃で1時間の撹拌後、A63(5.5g,15.1mmol)のTHF(100mL)中の溶液を添加した。45℃で16時間の撹拌後、混合物を、NH4Cl(300mL)で処理した。有機溶液を分離し、回収した水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、A64(5.0g,88%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
A65の合成
A64(3.0g,8.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、9-BBN二量体(3.90g,16.0mmol)を添加した。室温で16時間の撹拌後、混合物を0℃に冷却し、エタノール(3.68g,80.0mmol)、次いで、NaOH(16mL,5M,80.0mmol)をゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(8.01mL,80.0mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。75℃で1時間の撹拌後、反応混合物をワークアップし、別のバッチ(同一の規模で実施した)と共に精製した。飽和Na2S2O3水溶液(300mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、A65(5.0g)を油状物として得、これをそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
A66の合成
A65(0.8g,2.0mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(872mg,4.1mmol)およびシリカゲル(1g)を添加した。室温で3時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を減圧下濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、A66(0.75g,94.6%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C25H41O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値373、実測値373.
A67の合成
液体臭素(1.22g,7.7mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(10.2mL,3M,30.7mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、A66(1.0g,2.6mmol)のジオキサン(18mL)および水(6mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。室温で16時間の撹拌後、反応物をNa2SO3水溶液(30mL)でクエンチし、塩酸(hydrochloride acid)(3N)でpHを調整すると沈殿が生じた。懸濁物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機相を回収した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、A67(0.8g,80%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
A68の合成
A67(200mg,0.5mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(389mg,2.0mmol)を添加した。室温で10分間の撹拌後、6-アミノピリジン-3-カルボニトリル(120mg,1.0mmol)を添加した。45℃で16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10~20%のEtOAc)によって精製して、A68(26mg,10.3%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 16H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.75 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494.
実施例13:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-N-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A69)の合成
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.67 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 3H), 1.92-1.83 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.56-1.28 (m, 11H), 1.24 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 4H), 0.77 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度98%、C28H44N3O2 [M+H]+のMS ESI計算値454、実測値454.
実施例14:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-シアノピラジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A75)の合成
19-ノルプレグナン-20-オン,3-ヒドロキシ-,(3α,5β)-(CAS番号16051-97-1)(500mg,1.64mmol)、イミダゾール(334mg,4.92mmol)、およびDMAP(386mg,1.64mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TBSCl(988mg,6.56mmol)を0℃でN2下て添加した。30℃で16時間の撹拌後、混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(35mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体(610mg)を得、これをフラッシュカラム(PE中0~5%のEtOAc)によって精製して、A71(590mg,86%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.64-3.52 (m, 1H), 2.53 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 4H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 6H), 1.52-1.38 (m, 4H), 1.34-0.96 (m, 10H), 0.92-0.87 (m, 9H), 0.60 (s, 3H), 0.09-0.03 (m, 6H).
A72の合成
NaOH水溶液(水中10% 11.7g,29.7mmol)に、Br2(1.18g,7.44mmol)を0℃で添加した。0℃で30分間の撹拌後、得られた混合物を、A71(590mg,1.40mmol)のジオキサン(6mL)中の溶液に添加した。25℃で6時間の撹拌後、反応混合物に、NaOH水溶液(水中10% 11.7g,29.7mmol)から調製した別のバッチのHBrOおよびBr2(1.18g,7.44mmol)を0℃で添加した。室温で16時間のさらなる撹拌後、反応混合物をNa2SO3水溶液(15mL)で希釈し、75℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、HCl(4M)でpH3~4に調整し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、A72(514mg,87%)をゴム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.58 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 8H), 1.59-1.36 (m, 2H), 1.33-0.98 (m, 11H), 0.89 (s, 9H), 0.70 (s, 3H), 0.12--0.04 (m, 6H).
A73の合成
A72(300mg,0.713mmol)のDMF(8mL)中の溶液に、HATU(809mg,2.13mmol)およびDIPEA(275mg,2.13mmol)を添加した。25℃で30分間の撹拌後、NH4Cl(190mg,3.56mmol)を添加した。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機溶液をブライン(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をPE(10mL)で磨砕して、A73(160mg)を油状物として得、これをフラッシュカラム(PE中0~60%のEtOAc)によって精製して、A73(60mg,38%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.51-5.15 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 6H), 1.53-1.37 (m, 4H), 1.35-1.03 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.76-0.68 (m, 3H), 0.06 (s, 6H).
A74の合成
A73(60mg,0.142mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、TBAF(295mg,1.13mmol)を添加した。60℃で16時間の撹拌後、混合物を水(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを分取HPLC(カラム Xtimate C18 150×25mm×5um 条件 水(0.225%FA)-ACN 開始B:28% 終了B:58% 勾配時間(分)7.5 100%B 保持時間(分)2;流速(ml/分)30)によって精製して、A74(9.2mg,21%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.46-5.11 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 9H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.32-1.04 (m, 9H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C19H32NO2 [M+H]+のMS ESI計算値306、実測値306.
A75の合成
A74(200mg,0.654mmol)、5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(239mg,1.30mmol)、キサントホス(37.8mg,0.065mmol)、およびCs2CO3(423mg,1.30mmol)のジオキサン(10mL)中の混合物に窒素を2分間噴霧し、次いで、Pd2(dba)3(59.8mg,0.065mmol)を添加した。115℃で16時間の撹拌後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)によって精製して、A75(35mg,13%)を固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 9.67 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 9H), 1.56-1.05 (m, 13H), 0.75 (s, 3H). LC-ELSD/MS 純度99%、C24H33N4O2[M+H]+のMS ESI計算値409、実測値409.
実施例15:(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(3-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-エチル-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A80)の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(22.5g,102mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に、AlMe3(25.5mL,51.0mmol,トルエン中2M)を0℃で滴下により添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、これをMAD溶液として直接使用した。MAD(51.0mmol)に、プレグナン-3,20-ジオン,(5β)-(5g,15.7mmol)のDCM(25mL)中の溶液を-70℃で滴下により添加した。-70℃で1時間N2下にて撹拌後、ブロモ(エチル)マグネシウム(15.6mL,47.0mmol,エチルエーテル中3M)を-70℃で滴下により添加した。-70℃でさらに1時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液(50mL)に10℃未満で注ぎ、その後、氷水(60mL)を添加し、さらに10分間撹拌した。水相をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%のEtOAc)によって精製して、A77(3.7g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.59-2.46 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.62-1.35 (m, 8H), 1.31-1.20 (m, 6H), 1.19-0.95 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H).
A78の合成
Br2(2.52g,15.8mmol)を、NaOH水溶液(1.90g,水中10%,47.5mmol)に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、A77(1.1g,3.17mmol)のジオキサン(6mL)および水(2mL)中の溶液に添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc(20mL)で洗浄し、水層を、HCl(水中12M,12mL)で酸性化してpH1に調整し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、A78(1.06g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.39 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 3H), 1.70 (br d, J = 14.4 Hz, 3H), 1.59 (td, J = 7.6, 14.9 Hz, 5H), 1.45 (br dd, J = 10.4, 19.6 Hz, 7H), 1.31-1.18 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H). LC-ELSD/MS 純度99%、C22H35O2[M-H2O+H]+のMS ESI計算値331、実測値331
A79の合成
室温のA78(530mg,1.52mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、HATU(866mg,2.28mmol)およびDIPEA(785mg,6.08mmol)、その後、NH4Cl(161mg,3.04mmol)を添加した。16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、次いで、有機相をLiCl(3×50mL,水中5%)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A79(266mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.61 (m, 6H), 1.54-1.35 (m, 8H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H). LC-ELSD/MS 純度99%、C22H38NO2[M+H]+のMS ESI計算値348、実測値348
A80の合成
2,3-ジクロロ-6-メチルピリジン(79.8mg,0.493mmol)、A79(150mg,0.449mmol)、キサントホス(25.9mg,0.0449mmol)、およびCs2CO3(172mg,0.898mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物に窒素を2分間噴霧し、次いで、Pd2(dba)3(41.1mg,0.0449mmol)を添加した。130℃で16時間の撹拌後、混合物を水(8mL)に注ぎ、EtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~75%のEtOAc)によって精製して、A80(120.2mg,57%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.94-1.79 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 8H), 1.35-1.15 (m, 8H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H); LC-ELSD/MS 純度99%、C28H42ClN2O2[M+H]+のMS ESI計算値473、実測値473.
実施例16:(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(3-クロロ-6-メチルピリジン-2-イル)-3-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A85)の合成
窒素下で0℃のBHT(12g,54.4mmol)のトルエン(120mL)中の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,14mL,28mmol)を滴下により添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、さらに精製せずにMADの溶液として直接使用した。上記の新たに調製したMAD溶液に、A81(6g,19.8mmol,CAS番号10594-58-8)のDCM(60mL)中の溶液を-70℃で滴下により添加した。-70℃でN2下にて1時間の撹拌後、EtMgBr(20mL,60mmol,エチルエーテル中3M)を、-70℃で滴下により添加した。-70℃で1時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液(600mL)に10℃未満で注ぎ、DCM(2×800mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して生成物を得、これをPE(10mL)によって磨砕して、A82(3.83g,58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.56-2.50 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.19-1.00 (m, 3H), 0.98-0.80 (m, 3H), 0.61 (s, 3H).
A83の合成
Br2(2.39g,15mmol)を、NaOH水溶液(水中10% 1.9g,47.5mmol)に添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、A82(1g,3mmol)のジオキサン(9mL)および水(3mL)中の溶液に添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc(10mL)で洗浄した。水層をHCl(水中12M,12mL)で約pH1に酸性化し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水(2×12mL)で洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、A83(500mg,50%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.43-2.38 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 8H), 1.56-149 (m, 3H), 1.48-1.25 (m, 10H), 1.24-1.00 (m, 4H), 0.89-0.72 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
A84の合成
A83(500mg,1.49mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、HATU(847mg,2.23mmol)およびDIPEA(770mg,5.96mmol)を添加した。室温で10分間の撹拌後、塩化アンモニア(157mg,2.98mmol)を添加した。一晩の撹拌後、反応混合物を水(8mL)に注ぎ、EtOAc(3×8mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、ブライン(2×8mL)で洗浄した。有機相をLiCl(3×8mL,水中5%)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A84(300mg,60%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.00-5.85 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.80-154 (m, 9H), 1.50-1.20 (m, 12H), 1.20-1.05 (m, 3H), 0.95-0.82 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).
A85の合成
2,3-ジクロロ-6-メチルピリジン(73mg,0.45mmol)、A84(150mg,0.449mmol)、キサントホス(26mg,0.044mmol)、およびCs2CO3(300mg,0.923mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物に窒素を2分間噴霧し、次いで、Pd2(dba)3(42mg,0.045mmol)を添加した。130℃で16時間の撹拌後、反応混合物を水(8mL)に注ぎ、EtOAc(2×8mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(8mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~75%のEtOAc)によって精製してA85(76.6mg)を固体として得、これを、150mgのA84から調製した63.6mgの別のバッチと合わせた。合わせた材料(140mg)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm,5um)、条件:0.1%NH3H2O EtOH、開始B:30%,終了B:30%,流速(ml/分):65)によって精製して、A85(101mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.69-1.51 (m, 6H), 1.50-1.25 (m, 12H), 0.90-0.86 (m, 3H), 0.81 (m, 3H). LC-ELSD/MS 純度99%、C27H40ClN2O2 [M+H]+のMS ESI計算値459、実測値459.
以下の実施例を、列挙した反応物およびSM用いて実施例1~16中の一般的な手順を使用して作製した。
液体臭素(6.55g,41.0mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(54.6mL,3M,164mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン(15mL)で希釈し、A86(5g,13.7mmol)のジオキサン(20mL)および水(15mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿が形成された。25℃で5時間の撹拌後、残存する酸化試薬をNa2S2O3水溶液(30mL)によってクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで80℃に加熱した。溶液をHCl(3M,40mL)で酸性化し、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、水(3×100mL)で洗浄して固体を得、これを減圧下で乾燥させて、A87(5g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.89 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.29 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 7H), 1.41-1.14 (m, 11H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.91 (m, 3H), 0.62 (s, 3H).
A88の合成
A87(150mg,0.411mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、HATU(234mg,0.616mmol)およびDIPEA(211mg,1.64mmol)を添加した。25℃で15分間の撹拌後、NH4Cl(43.9mg,0.822mmol)を添加した。25℃で16時間の撹拌後、混合物を水(15mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(カラム:Xtimate C18 150×25mm,5um;条件:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN;勾配:34%から59%までのBを9分間および100%で2分間保持;流速:30mL/分)によって精製して、A88(64mg,42.9%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.21 (s, 10H), 0.72 (s, 3H). LCMS: 純度100%、C22H38NO3 [M+H]+のMS ESI計算値364、実測値364.
A89の合成
N2下のA88(300mg,0.825mmol)、Pd2(dba)3(75.5mg,0.0825mmol)、キサントホス(47.7mg,0.0825mmol)、Cs2CO3(537mg,1.65mmol)、および3-ブロモ-2-フルオロピリジン(290mg,1.65mmol)のジオキサン(4mL)中の混合物を、100℃で16時間撹拌した。反応混合物を、100mgのA88由来の別のバッチと合わせた。合わせた反応物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10%~50%のEtOAc)によって精製して、A89(260mg)を固体として得た。A89(60mg,0.130mmol)を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5um;条件:水(0.04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN;開始B:58%,終了B:88%;勾配時間(分):8;100%B 保持時間(分):2;流速(ml/分):30)によってさらに精製して、A89(16.8mg,28.1%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.81-8.72 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 7H), 1.34-1.06 (m, 9H), 0.73 (s, 3H). 19F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -83.93. LC-ELSD/MS 純度>99%、C27H40FN2O3 [M +H]+のMS ESI計算値459、実測値459.
実施例(EXASMLE)67:(3R、5R、8R、9R、10S、13S、14S、17S)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-13-メチル-3-プロピルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A94)の合成
2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(13.1g,59.6mmol)のトルエン(20mL)中の溶液に、AlMe3(14.9mL,29.8mmol,トルエン中2M)を0℃で滴下により添加した。25℃で30分間の撹拌後、MAD溶液に、A90(3g,9.91mmol)の無水トルエン(40mL)中の溶液を-70℃で滴下により添加した。N2下にて-70℃で1時間の撹拌後、n-PrMgCl(14.8mL,29.7mmol,ジエチルエーテル中2M)を、-70℃で滴下により添加した。-70℃で2時間の撹拌後、反応混合物を飽和クエン酸水溶液(100mL)に10℃で注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、A91(1.7g,49%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 5H), 1.27-1.02 (m, 10H), 0.97-0.77 (m, 11H), 0.61 (s, 3H).
A92の合成
液体臭素(1.92g,12.0mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(15.0mL,4M,60.2mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、A91(700mg,2.0mmol)のジオキサン(12mL)および水(3mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくりと無色になり、白色沈殿が形成された。25℃で16時間の撹拌後、残存する酸化試薬をNa2SO3水溶液(30mL,飽和)によってクエンチし、次いで、混合物を、固体材料が溶解するまで80℃で加熱した。溶液を塩酸(hydrochloride acid)(3M,40mL)で酸性化すると、白色沈殿が得られた。固体を濾過し、水(3×50mL)で洗浄して固体を得、これを減圧下で乾燥させて、A92(600mg,86%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.95-1.59 (m, 9H), 1.52-1.28 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 9H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).
A93の合成
A92(600mg,1.72mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、HATU(977mg,2.57mmol)、Et3N(868mg,8.60mmol)、およびNH4Cl(184mg,3.44mmol)を添加した。40℃で16時間の撹拌後、混合物を水(100mL)中に添加し、濾過した。濾過ケークを水(2×50mL)で洗浄し、濃縮して、A93(600mg)を固体として得た。A93(400mg,1.15mmol)を、アセトニトリル(5mL)から20℃で磨砕して、A93(155.7mg,39%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.35-5.15 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 9H), 1.28-1.05 (m, 10H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%、C22H38NO2 [M +H]+のMS ESI計算値348.3、実測値348.3.
A94の合成
A93(200mg,0.58mmol)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(159mg,1.15mmol)、X-Phos(27.3mg,0.058mmol)、およびCs2CO3(374mg,1.15mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に、Pd2(dba)3(52.6mg,0.058mmol)を一度にN2下で添加した。101℃で20時間の撹拌後、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、A94(140mg)を固体として得た。A94(140mg,0.311mmol)を、アセトニトリル(2mL)によって20℃で磨砕して、A94(71.3mg,51%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.92 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 8H), 1.52-1.30 (m, 13H), 1.28-1.05 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).LC-ELSD/MS 純度99%、C28H40N3O2 [M +H]+のMS ESI計算値450.3、実測値450.3.
実施例68:(3R、5R、8R、9S、10S、13S、14S、17S)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシ-10、13-ジメチル-3-プロピルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(A99)の合成
窒素下にて0℃の2,6-ジ-t-ブチル-p-クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン)(33.5g,152mmol)のトルエン(100mL)中の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M,38mL,76mmol)を滴下により添加した。20℃で1時間の撹拌後、A95(8.0g,25.2mmol)のトルエン(50mL)中の溶液を、上記溶液にN2下にて-70℃で滴下により添加した。-70℃で1時間の撹拌後、n-PrMgCl(37.8mL,75.6mmol,THF中2M)を、滴下により添加した。-70℃で0.5時間の撹拌後、反応混合物を氷冷クエン酸水溶液(500mL)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を粗生成物の別の溶液と合わせ、フラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)によって精製して、A96(5.9g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.53 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.64 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 11H), 1.32-1.00 (m, 9H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.59 (s, 3H).
A97の合成
液体臭素(1.32g,8.28mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(10.3mL,4M,41.4mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、A96(500mg,1.38mmol)のジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。均一な黄色溶液がゆっくり無色になり、白色沈殿物が形成された。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物をHCl(水中4M,13mL)で酸性化してpH1に調整し、30分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水(2×30mL)で洗浄し、乾燥させて、A97(500mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.42-2.04 (m, 3H), 1.88-1.46 (m, 13H), 1.39-1.01 (m, 13H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H)
A98の合成
A97(500mg,1.37mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、HATU(779mg,2.05mmol)、Et3N(693mg,6.85mmol)、およびNH4Cl(146mg,2.74mmol)を添加した。40℃で16時間の撹拌後、混合物を水(100mL)に添加し、15℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し;濾過ケークを水(2×30ml)で洗浄して、A98(1.2g)を固体として得、これをアセトニトリル(20ml)から15℃で磨砕して、A98(250mg)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.34-5.16 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 3H), 1.99-1.67 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 9H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.97-0.89 (m, 6H), 0.70 (s, 3H).LC-ELSD/MS: 純度99%;C23H40NO2 [M +H]+のMS ESI計算値362.3、実測値362.3.
A99の合成
A98(150mg,0.41mmol)、6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(114mg,0.83mmol)、X-Phos(19.7mg,0.041mmol)、およびCs2CO3(270mg,0.83mmol)のジオキサン(10mL)中の溶液に、Pd2(dba)3(37.9mg,0.041mmol)を一度にN2下で添加した。110℃で16時間の撹拌後、残渣を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~40%のEtOAc)によって精製してA99(100mg)を得、これをアセトニトリル(5ml)から15℃で磨砕して、A99(31.0mg,31%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.53 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.04-1.67 (m, 6H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.36-0.98 (m, 10H), 0.97-0.91 (m, 6H), 0.71 (s, 3H).LC-ELSD/MS: 純度99%、C29H42N3O2[M +H]+のMS ESI計算値464.3、実測値464.3.
TBPS結合のステロイド阻害
5mM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用する[35S]-t-ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189-194)。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
Claims (73)
- 式(I):
式(I)において、
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 前記式(I)の化合物が、式(I-X):
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素またはメチルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 前記式(I)の化合物が、式(I-1):
R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、およびR11bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が結合して置換もしくは非置換複素環式環を形成し;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11bのいずれか1つが結合してオキソ(=O)基を形成し;
R16およびR17の各々は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここで、各場合のRA1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1が結合して置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素またはメチルであり;
RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキルであり、
RYは独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~3に記載の化合物。
- R2aおよびR2bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bは独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bは、各々独立して、水素である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bの両方が水素である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bは独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bは、各々独立して、水素である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aおよびR4bの両方が水素である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aおよびR11bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、または置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロである、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aおよびR11bは独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aおよびR11bは、各々独立して、水素である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。
- R11aおよびR11bの両方が水素である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物。
- R7の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物。
- R7は、水素である、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物。
- R6の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。
- R6は、水素である、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物。
- R16は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物。
- R16の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物。
- R16は独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~28のいずれか1項に記載の化合物。
- R16は、水素である、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物。
- R17は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここで、各場合のRD1は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物。
- R17の各々は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~C6アルキル、置換もしくは非置換C1~C6ハロアルキル、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物。
- R17は独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物。
- R17は、水素である、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- R19は独立して、水素、または置換もしくは非置換C1~C6アルキルである、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物。
- R19は独立して、水素、または置換もしくは非置換C1~C4アルキルである、請求項1~35のいずれか1項に記載の化合物。
- R19は独立して、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2OCH(CH3)2である、請求項1~36のいずれか1項に記載の化合物。
- R19は、水素である、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物。
- R19は、-CH2OCH(CH3)2である、請求項1~38のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、請求項1~39のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1~40のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、置換もしくは非置換C1~C6アルキルである、請求項1~41のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、-CH2CH3または-CH3である、請求項1~43のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、-CH2CH3である、請求項1~44のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、-CH3である、請求項1~45のいずれか1項に記載の化合物。
- RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキルである、請求項1~51のいずれか1項に記載の化合物。
- RXは独立して、水素、または置換もしくは非置換C1~4アルキルである、請求項1~52のいずれか1項に記載の化合物。
- RXは独立して、水素、-CH3、または-CH2CH3である、請求項1~53のいずれか1項に記載の化合物。
- RXは、水素である、請求項1~54のいずれか1項に記載の化合物。
- RYは、
ここで、各場合のRDは独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環式環または複素環式環を形成し;
ここで、各場合のRGAは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換炭素環式環または複素環式環を形成し;
ここで、各場合のRX1は、水素、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換カルボシクリルであり、
eは、0、1、2、3、4、または5である、請求項1~56のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1~63のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
- CNS関連障害の処置を必要とする被験体におけるCNS関連障害を処置する方法であって、有効量の請求項1~65のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、あるいは請求項66に記載の薬学的組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、請求項67に記載の方法。
- 前記CNS関連障害は、うつである、請求項67に記載の方法。
- 前記CNS関連障害は、産後うつである、請求項67に記載の方法。
- 前記CNS関連障害は、大うつ病性障害である、請求項67に記載の方法。
- 前記大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である、請求項67に記載の方法。
- 前記大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である、請求項67に記載の方法。
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