JP7382326B2 - Cns障害の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国出願第62/734,718号(2018年9月21日出願)、米国出願第62/722,781号(2018年8月24日出願)、米国出願第62/620,095号(2018年1月22日出願)、米国出願第62/611,983号(2017年12月29日出願)、および米国出願第62/610,069号(2017年12月22日出願)に対する優先権を主張し、これらの各々の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、-70mVから-50mVへの電位の変化が生じる。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された化合物が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
従って、別の局面において、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、この化合物は、長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I-X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R 19 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R 1 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール,-SR X1 、-N(R X1 ) 2 、-OC(=O)R X1 、-OC(=O)OR X1 、-OC(=O)SR X1 、-OC(=O)N(R X1 ) 2 、-SC(=O)R X2 、-SC(=O)OR X1 、-SC(=O)SR X1 、-SC(=O)N(R X1 ) 2 、-NHC(=O)R X1 、-NHC(=O)OR X1 、-NHC(=O)SR X1 、-NHC(=O)N(R X1 ) 2 、-OS(=O) 2 R X2 、-OS(=O) 2 OR X1 、-S-S(=O) 2 R X2 、-S-S(=O) 2 OR X1 、-S(=O)R X2 、-SO 2 R X2 、または-S(=O) 2 OR X1 であり、ここでR X1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR X1 基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R X2 の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 3a は、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、または置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリルであり;
R 2a は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、または-OR A2 であり、ここでR A2 は、水素、または置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、または置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリルであり;
R 11a は、水素または-OR A3 であり、ここでR A3 は、水素、または置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、または置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリルであり、R 11b は水素であるか;またはR 11a およびR 11b が一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 6a およびR 6b の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、またはハロゲンである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R 19 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 19 が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、置換もしくは非置換アルキルである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、少なくとも1つの窒素原子を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは二環式である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
式(I-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
R 3a 、R 2a 、R 6a 、R 6b 、R 11a 、R 11b は、項目1で定義されたとおりであり;
R m 、R n 、およびR x の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-N(R GA )C(=O)N(R GA ) 2 、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、-N(R GA )S(=O) 2 R GA 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、ハロアルキル)、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリルであり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
R 3a が、アルコキシまたは1~2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルであり、R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-SR GA 、-S(O)R GA 、例えば、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、ハロアルキル、例えば、-CF 3 )であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式(I-I-A):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
式(I-I-B):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 3a が、非置換C 1~6 アルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 3a が、アルコキシで必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R 3a が、1個または2個のハロ(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルである、項目1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R 3a が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 F、-CHF 2 、-CH 2 OCH 2 CH 3 、または-CH 2 OCH 3 である、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R 3a が、-CH 3 である、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R 2a が、-OH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH 2 CH 2 CH 3 、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、項目1~16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R 2a が、-CH 3 または-OCH 3 である、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R 2a が、-OCH 3 である、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R 2a が、水素である、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R 11a およびR 11b の両方が水素である、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つが、水素である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも2つが、水素である、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R m 、R n 、およびR x の全てが、水素である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つが、置換もしくは非置換C 1~2 アルキル(例えば、-CF 3 )、-CO 2 R GA 、-C(=O)R GA 、-CN、-NO 2 、ハロゲン、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つが、-CNである、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つが、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり、ここでR GA は置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
R m 、R n 、およびR x の少なくとも1つが、-S(=O) 2 R GA である、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
R GA が、-CH 3 である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R m およびR x が、水素である、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
R n が、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、ハロアルキル、例えば、-CF 3 )であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
R n が、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1-2 アルキルである、項目1~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R n が、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO 2 、-CN、または置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、ハロアルキル、例えば、-CF 3 )であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 2a 、R 11a 、R 11b 、R 6a 、およびR 6b が、水素である、項目1~33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 2a 、R 11a 、R 11b 、R 6a 、R 6b 、R m 、R n 、およびR x の少なくとも3つが、水素である、項目1~34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R 2a 、R 11a 、R 11b 、R 6a 、R 6b 、R m 、R n 、およびR x の少なくとも4つが、水素である、項目1~35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
R 2a 、R 11a 、R 11b 、R 6a 、R 6b 、R m 、R n 、およびR x の少なくとも5つが、水素である、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
R n が、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO 2 、-CN、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、ハロアルキル、例えば、-CF 3 )であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1~2 アルキルである、項目1~37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
R n が、-SR GA 、-S(=O)R GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり、ここでR GA は、置換もしくは非置換C 1-2 アルキルである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
R n が、-CNである、項目1~39のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R 3a が、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル(例えば、ハロアルキル、例えば、-CF 3 、-CHF 2 、-CH 2 F)、またはアルコキシである、項目1~40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
前記化合物が、以下:
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目43)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目44)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の項目1~43のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目45)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記化合物が、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記化合物が、長期的に投与される、項目44に記載の方法。
(項目48)
式(II-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R 19 は、置換もしくは非置換C 2 ~C 6 アルキル、置換もしくは非置換C 2 ~C 6 アルケニル、または置換もしくは非置換C 2 ~C 6 アルキニルであり;
R 5 は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R 5 は存在せず;
R 3 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 6a およびR 6b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR 6a およびR 6b が一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 1 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR A1 、-SR A1 、-N(R A1 ) 2 、-N(R A1 )、-OC(=O)R A1 、-OC(=O)OR A1 、-OC(=O)SR A1 、-OC(=O)N(R A1 ) 2 、-SC(=O)R A2 、-SC(=O)OR A1 、-SC(=O)SR A1 、-SC(=O)N(R A1 ) 2 、-NHC(=O)R A1 、-NHC(=O)OR A1 、-NHC(=O)SR A1 、-NHC(=O)N(R A1 ) 2 、-OS(=O) 2 R A2 、-OS(=O) 2 OR A1 、-S-S(=O) 2 R A2 、-S-S(=O) 2 OR A1 、-S(=O)R A2 、-SO 2 R A2 、または-S(=O) 2 OR A1 であり、ここでR A1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR A1 基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R A2 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 2a 、R 2b 、R 4a 、R 4b 、R 7a 、R 7b 、R 11a 、R 11b 、R 12a 、R 12b 、またはR 17b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR D1 基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR 2a およびR 2b 、R 4a およびR 4b 、R 7a およびR 7b 、R 11a およびR 11b 、ならびにR 12a およびR 12b のうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 15a 、R 15b 、R 16a 、およびR 16b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR A1 、-SR A1 、-N(R A1 ) 2 、-N(R A1 ),-CN(R A1 ) 2 、-C(O)R A1 、-OC(=O)R A1 、-OC(=O)OR A1 、-OC(=O)SR A1 、-OC(=O)N(R A1 ) 2 、-SC(=O)R A2 、-SC(=O)OR A1 、-SC(=O)SR A1 、-SC(=O)N(R A1 ) 2 ,-NHC(=O)R A1 、-NHC(=O)OR A1 、-NHC(=O)SR A1 、-NHC(=O)N(R A1 ) 2 、-OS(=O) 2 R A2 、-OS(=O) 2 OR A1 、-S-S(=O) 2 R A2 、-S-S(=O) 2 OR A1 、-S(=O)R A2 、-SO 2 R A2 、または-S(=O) 2 OR A1 であり、ここでR A1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO 2 R A2 、-C(O)R A2 であるか、または2つのR A1 基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R A2 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R 6a またはR 6b の一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目49)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル,-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48または49に記載の化合物。
(項目51)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
R2aおよびR2bの両方が水素である、項目48~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目54)
R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~53のいずれか1項に記載の化合物。
(項目55)
R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~54のいずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~56のいずれか1項に記載の化合物。
(項目58)
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~57のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
R4aおよびR4bの両方が水素である、項目48~58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~59のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
R4aおよびR4bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~63のいずれか1項に記載の化合物。
(項目65)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
R 11a またはR 11b の両方が水素である、項目48~65のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~66のいずれか1項に記載の化合物。
(項目68)
R 11a またはR 11b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目48~67のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
R 11a またはR 11b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目48~68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目70)
R 11a およびR 11b が一緒になってオキソを形成することができる、項目48~69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
R 7a またはR 7b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各
々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R 7a およびR 7b の両方が水素である、項目48~71のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
R 7a およびR 7b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目74)
R 7a およびR 7b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目48~73のいずれか1項に記載の化合物。
(項目75)
R 7a またはR 7b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目48~74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
R 5 が、C19位に対してシス位の水素である、項目48~75のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
R 5 が、C19位に対してトランス位の水素である、項目48~76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
R 5 が、C19位に対してシス位のメチルである、項目48~77のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
R 5 が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目48~78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
tが、1である、項目48~79のいずれか1項に記載の化合物。
(項目81)
tが、2である、項目48~80のいずれか1項に記載の化合物。
(項目82)
nが、1である、項目48~81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
nが、2である、項目48~82のいずれか1項に記載の化合物。
(項目84)
R 3 が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
R 3 が、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~84のいずれか1項に記載の化合物。
(項目86)
R 3 が、置換もしくは非置換アルキルである、項目48~85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目87)
R 3 が、水素である、項目48~86のいずれか1項に記載の化合物。
(項目88)
R 3 が、置換アルキルである、項目48~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
R 3 が、非置換アルキルである、項目48~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項目90)
R 3 が、メチルである、項目48~89のいずれか1項に記載の化合物。
(項目91)
R 19 が、エチルである、項目48~90のいずれか1項に記載の化合物。
(項目92)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目48~91のいずれか1項に記載の化合物。
(項目93)
R 19 が、非置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目48~92のいずれか1項に記載の化合物。
(項目94)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルケニルである、項目48~93のいずれか1項に記載の化合物。
(項目95)
R 19 が、非置換C 2 ~C 6 アルケニルである、項目48~94のいずれか1項に記載の化合物。
(項目96)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルキニルである、項目48~95のいずれか1項に記載の化合物。
(項目97)
R 19 が、非置換C 2 ~C 6 アルキニルである、項目48~96のいずれか1項に記載の化合物。
(項目98)
R 6a およびR 6b が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R 6a およびR 6b が独立して、水素または置換アルキルである、項目48~98のいずれか1項に記載の化合物。
(項目100)
R 6a およびR 6b が独立して、水素または非置換アルキルである、項目48~99のいずれか1項に記載の化合物。
(項目101)
R 6a およびR 6b の両方が水素である、項目48~100のいずれか1項に記載の化合物。
(項目102)
R 6a が、ハロまたはアルキルであり、R 6b が、水素である、項目48~101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
R 6a およびR 6b の両方がハロである、項目48~102のいずれか1項に記載の化合物。
(項目104)
R 6a およびR 6b の両方がアルキルである、項目48~103のいずれか1項に記載の化合物。
(項目105)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~104のいずれか1項に記載の化合物。
(項目106)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~105のいずれか1項に記載の化合物。
(項目107)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~106のいずれか1項に記載の化合物。
(項目108)
R 12a およびR 12b の両方が水素である、項目48~107のいずれか1項に記載の化合物。
(項目109)
R 12a およびR 12b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目110)
R 12a およびR 12b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目48~109のいずれか1項に記載の化合物。
(項目111)
R 12a およびR 12b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目48~110のいずれか1項に記載の化合物。
(項目112)
R 12a およびR 12b の両方が水素である、項目48~111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目113)
R 12a およびR 12b が一緒になってオキソを形成する、項目48~112のいずれか1項に記載の化合物。
(項目114)
R 12a およびR 12b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目115)
R 17b が、フッ素、ヒドロキシル、メチル、または水素であり、前記水素は、ジュウテリウムで必要に応じて置き換えることができる、項目48~114のいずれか1項に記載の化合物。
(項目116)
R 1 が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~115のいずれか1項に記載の化合物。
(項目117)
R 1 が、
であり、
ここで、R 20 の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、または-N(R GA )S(=O) 2 R GA 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~4 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C 5~10 置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのR GA が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでR GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~116のいずれか1項に記載の化合物。
(項目118)
R 1 が、
であり、
ここで、R 20 の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、または-N(R GA )S(=O) 2 R GA ;置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~4 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C 5~10 置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、必要に応じて2つのR GA が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ia):
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目120)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ib)
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目121)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ic)
の化合物である、項目48に記載の化合物。
(項目122)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ie)
の化合物であり、
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、または3であり;
R 32 の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目123)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ig)
の化合物であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(R N )-、-C(R N ) 2 -、-O-、-S-、-N-、またはN(R N )-であり、ここでR N は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-S(=O) 2 R GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目124)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Iga)
の化合物であり、
式(II-Iga)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(R N )-、-C(R N ) 2 -、-O-、-S-、-N-、またはN(R N )-であり、ここでR N は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-S(=O) 2 R GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目125)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ih)
の化合物であり、
式(II-Ih)において、
R 35 の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;
rは、0、1、2、または3である、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目126)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ii)
の化合物であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(R N )-、-C(R N ) 2 -、-O-、-S-、-N-、またはN(R N )-であり、ここでR N は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-S(=O) 2 R GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目127)
項目48~126のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目128)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目48~127のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目129)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記CNS関連障害は、うつである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目133)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目134)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目135)
式(III-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R 3a は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 18 は、置換アルキル、または非置換C 2 ~C 6 アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R 19 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C 2 ~C 6 アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R 5 は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R 5 は存在せず;
R 6a およびR 6b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR 6a およびR 6b が一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 1 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR A1 、-SR A1 、-N(R A1 ) 2 、-N(R A1 )、-OC(=O)R A1 、-OC(=O)OR A1 、-OC(=O)SR A1 、-OC(=O)N(R A1 ) 2 、-SC(=O)R A2 、-SC(=O)OR A1 、-SC(=O)SR A1 、-SC(=O)N(R A1 ) 2 、-NHC(=O)R A1 、-NHC(=O)OR A1 、-NHC(=O)SR A1 、-NHC(=O)N(R A1 ) 2 、-OS(=O) 2 R A2 、-OS(=O) 2 OR A1 、-S-S(=O) 2 R A2 、-S-S(=O) 2 OR A1 、-S(=O)R A2 、-SO 2 R A2 、または-S(=O) 2 OR A1 であり、ここでR A1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR A1 基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R A2 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 1a 、R 1b 、R 2a 、R 2b 、R 4a 、R 4b 、R 7a 、R 7b 、R 11a 、R 11b 、R 12a 、R 12b 、R 15a 、R 15b 、R 16a 、またはR 16b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 ,-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR D1 基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR 2a およびR 2b 、R 4a およびR 4b 、R 7a およびR 7b 、R 11a およびR 11b 、ならびにR 12a およびR 12b のうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R 6a またはR 6b の一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目136)
式(III-II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-II)において、
可変基R 18 、n、R 5 、R 1 、R 1a 、R 1b 、R 2a 、R 2b 、R 4a 、R 4b 、R 6a 、R 6b 、R 7a 、R 7b 、R 11a 、R 11b 、R 12a 、R 12b 、R 15a 、R 15b 、R 16a 、およびR 16b は、項目1の式III-Iに定義の通りであり;
R 3a は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 19 は、水素、C 1 ~C 6 置換アルキル、C 2 ~C 6 非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R 1 がメチルであり、R 1a 、R 1b 、R 2a 、R 2b 、R 4a 、R 4b 、R 6a 、R 6b 、R 7a 、R 7b 、R 11a 、R 11b 、R 12a 、R 12b 、R 15a 、R 15b 、R 16a 、およびR 16b が水素である場合、R 18 は、置換C 1 ~C 6 アルキル、非置換C 3 ~C 6 アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR 18 が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO 2 ,-SO 2 H、-SO 3 H、-OR aa 、-ON(R bb ) 2 、-N(R bb ) 2 、-C(=O)R aa 、-C(O)H、-CO 2 H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでR aa の各々の存在は独立して、C 1~10 アルキル、C 1~10 ハロアルキル、C 2~10 アルケニル、C 2~10 アルキニル、C 3~10 カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C 6~14 アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのR aa 基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、R bb の各々の存在は独立して、水素、-OH、-OR aa 、-N(R cc ) 2 、-CN、-C(=O)R aa 、-C(=O)N(R cc ) 2 、-CO 2 R aa 、-SO 2 R aa 、または-C(=NR cc )OR aa から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目137)
R 3a が、トリフルオロメチルではない、項目135に記載の化合物。
(項目138)
R 18 が、ハロゲン、シアノ、-CO 2 H、またはフェニルで置換されたアルキルである、項目135~137のいずれか1項に記載の化合物。
(項目139)
R 2a およびR 2b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~138のいずれか1項に記載の化合物。
(項目140)
R 2a およびR 2b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~139のいずれか1項に記載の化合物。
(項目141)
R 2a およびR 2b が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~140のいずれか1項に記載の化合物。
(項目142)
R 2a およびR 2b の両方が水素である、項目135~141のいずれか1項に記載の化合物。
(項目143)
R 2a およびR 2b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~142のいずれか1項に記載の化合物。
(項目144)
R 2a およびR 2b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~143のいずれか1項に記載の化合物。
(項目145)
R 2a およびR 2b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~144のいずれか1項に記載の化合物。
(項目146)
R 18 が、置換もしくは非置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目135~145のいずれか1項に記載の化合物。
(項目147)
R 18 が、置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目135~146のいずれか1項に記載の化合物。
(項目148)
R 18 が、非置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目135~147のいずれか1項に記載の化合物。
(項目149)
R 18 が、置換プロピルである、項目135~148のいずれか1項に記載の化合物。
(項目150)
R 18 が、置換ブチルである、項目135~149のいずれか1項に記載の化合物。
(項目151)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~150のいずれか1項に記載の化合物。
(項目152)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~151のいずれか1項に記載の化合物。
(項目153)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~152のいずれか1項に記載の化合物。
(項目154)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、水素である、項目135~153のいずれか1項に記載の化合物。
(項目155)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~154のいずれか1項に記載の化合物。
(項目156)
R 1a またはR 1b の各々が、各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~155のいずれか1項に記載の化合物。
(項目157)
R 1a またはR 1b が、各々独立して、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~156のいずれか1項に記載の化合物。
(項目158)
R 4a またはR 4b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~157のいずれか1項に記載の化合物。
(項目159)
R 4a およびR 4b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~158のいずれか1項に記載の化合物。
(項目160)
R 4a およびR 4b が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~159のいずれか1項に記載の化合物。
(項目161)
R 4a およびR 4b の両方が水素である、項目135~160のいずれか1項に記載の化合物。
(項目162)
R 4a およびR 4b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~161のいずれか1項に記載の化合物。
(項目163)
R 4a およびR 4b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~162のいずれか1項に記載の化合物。
(項目164)
R 4a およびR 4b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~163のいずれか1項に記載の化合物。
(項目165)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~164のいずれか1項に記載の化合物。
(項目166)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~165のいずれか1項に記載の化合物。
(項目167)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~166のいずれか1項に記載の化合物。
(項目168)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素である、項目135~167のいずれか1項に記載の化合物。
(項目169)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~168のいずれか1項に記載の化合物。
(項目170)
R 11a またはR 11b の各々が、各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~169のいずれか1項に記載の化合物。
(項目171)
R 11a またはR 11b が、各々独立して、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~170のいずれか1項に記載の化合物。
(項目172)
R 15a またはR 15b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~171のいずれか1項に記載の化合物。
(項目173)
R 15a またはR 15b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~172のいずれか1項に記載の化合物。
(項目174)
R 7a またはR 7b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~173のいずれか1項に記載の化合物。
(項目175)
R 7a およびR 7b の両方が水素である、項目135~174のいずれか1項に記載の化合物。
(項目176)
R 7a およびR 7b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~175のいずれか1項に記載の化合物。
(項目177)
R 7a およびR 7b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~176のいずれか1項に記載の化合物。
(項目178)
R 7a またはR 7b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~177のいずれか1項に記載の化合物。
(項目179)
R 5 が、C19位に対してシス位の水素である、項目135~178のいずれか1項に記載の化合物。
(項目180)
R 5 が、C19位に対してトランス位の水素である、項目135~179のいずれか1項に記載の化合物。
(項目181)
R 5 が、C19位に対してシス位のメチルである、項目135~180のいずれか1項に記載の化合物。
(項目182)
R 5 が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目135~181のいずれか1項に記載の化合物。
(項目183)
nが1である、またはnが0である、項目135~182のいずれか1項に記載の化合物。
(項目184)
nが、2である、項目135~183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目185)
R 3a が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~184のいずれか1項に記載の化合物。
(項目186)
R 3a が、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~185のいずれか1項に記載の化合物。
(項目187)
R 3a が、置換もしくは非置換アルキルである、項目135~186のいずれか1項に記載の化合物。
(項目188)
R 3a が、水素である、項目136~187のいずれか1項に記載の化合物。
(項目189)
R 3a が、置換アルキルである、項目135~188のいずれか1項に記載の化合物。
(項目190)
R 3a が、非置換アルキルである、項目135~189のいずれか1項に記載の化合物。
(項目191)
R 3a が、メチルである、項目135に記載の化合物。
(項目192)
R 3a が、-CH 2 OMeである、項目135~191のいずれか1項に記載の化合物。
(項目193)
R 3a が、-CH 2 OEtである、項目135~192のいずれか1項に記載の化合物。
(項目194)
R 19 が、エチルである、項目135~193のいずれか1項に記載の化合物。
(項目195)
R 19 が、水素である、項目135~194のいずれか1項に記載の化合物。
(項目196)
R 19 が、置換アルキルである、項目135~195のいずれか1項に記載の化合物。
(項目197)
R 19 が、非置換アルキルである、項目135~196のいずれか1項に記載の化合物。
(項目198)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目135~197のいずれか1項に記載の化合物。
(項目199)
R 19 が、非置換C 2 ~C 6 アルキルである、項目135~198のいずれか1項に記載の化合物。
(項目200)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルケニルである、項目135~199のいずれか1項に記載の化合物。
(項目201)
R 19 が、非置換C 2 ~C 6 アルケニルである、項目135~200のいずれか1項に記載の化合物。
(項目202)
R 19 が、置換C 2 ~C 6 アルキニルである、項目135~201のいずれか1項に記載の化合物。
(項目203)
R 6a およびR 6b が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~202のいずれか1項に記載の化合物。
(項目204)
R 6a およびR 6b が独立して、水素または置換アルキルである、項目135~203のいずれか1項に記載の化合物。
(項目205)
R 6a およびR 6b の両方が水素である、項目135~204のいずれか1項に記載の化合物。
(項目206)
R 6a が、ハロまたはアルキルであり、R 6b が、水素である、項目135~205のいずれか1項に記載の化合物。
(項目207)
R 6a およびR 6b の両方がハロである、項目135~206のいずれか1項に記載の化合物。
(項目208)
R 6a およびR 6b の両方がアルキルである、項目135~207のいずれか1項に記載の化合物。
(項目209)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~208のいずれか1項に記載の化合物。
(項目210)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~209のいずれか1項に記載の化合物。
(項目211)
R 12a およびR 12b は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~210のいずれか1項に記載の化合物。
(項目212)
R 12a およびR 12b の両方が水素である、項目135~211のいずれか1項に記載の化合物。
(項目213)
R 12a およびR 12b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~212のいずれか1項に記載の化合物。
(項目214)
R 12a およびR 12b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~213のいずれか1項に記載の化合物。
(項目215)
R 12a およびR 12b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~214のいずれか1項に記載の化合物。
(項目216)
R 12a およびR 12b の両方が水素である、項目135~215のいずれか1項に記載の化合物。
(項目217)
R 12a およびR 12b が一緒になってオキソを形成する、項目135~216のいずれか1項に記載の化合物。
(項目218)
R 12a およびR 12b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~217のいずれか1項に記載の化合物。
(項目219)
R 12a およびR 12b が、各々Hである、項目135~218のいずれか1項に記載の化合物。
(項目220)
R 1 が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~219のいずれか1項に記載の化合物。
(項目221)
R 1 が、
であり、
ここで、R 20 の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、または-N(R GA )S(=O) 2 R GA 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~4 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのR GA が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでR GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~220のいずれか1項に記載の化合物。
(項目222)
R 1 が、
であり、
ここで、R 20 の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、または-N(R GA )S(=O) 2 R GA ;置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~4 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、必要に応じて2つのR GA が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~221のいずれか1項に記載の化合物。
(項目223)
R 16a およびR 16b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~222のいずれか1項に記載の化合物。
(項目224)
R 16a およびR 16b が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、または-N(R D1 ) 2 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~223のいずれか1項に記載の化合物。
(項目225)
R 16a およびR 16b が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~224のいずれか1項に記載の化合物。
(項目226)
R 16a およびR 16b の両方が水素である、項目135~225のいずれか1項に記載の化合物。
(項目227)
R 16a およびR 16b が、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~226のいずれか1項に記載の化合物。
(項目228)
R 16a およびR 16b の各々が独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルコキシハロ、または-OHである、項目135~227のいずれか1項に記載の化合物。
(項目229)
R 16a およびR 16b が、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OH、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~228のいずれか1項に記載の化合物。
(項目230)
R 18 が、-CH(CH 3 ) 2 である、項目135~229のいずれか1項に記載の化合物。
(項目231)
R 18 が、置換アルキルである、項目135~230のいずれか1項に記載の化合物。
(項目232)
前記アルキルが、-OCH 3 、-CH 2 CN、または-OCH(CH 3 ) 2 で置換されている、項目231に記載の化合物。
(項目233)
R 18 が、プロピル、ブチル、t-ブチル、またはイソプロピル、またはエチルである、項目135~232のいずれか1項に記載の化合物。
(項目234)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ia)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目235)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ib)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目236)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ie)
の化合物であり、
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R 32 の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目237)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ig)
の化合物であり、
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(R N )-、-C(R N ) 2 -、-O-、-S-、-N-、またはN(R N )-であり、ここでR N は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-S(=O) 2 R GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目238)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ih)
の化合物であり、
式(III-Ih)において、
R 35 の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;
rは、0、1、2、または3である、
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目239)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ii)
の化合物であり、
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(R N )-、-C(R N ) 2 -、-O-、-S-、-N-、またはN(R N )-であり、ここでR N は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-S(=O) 2 R GA 、または-S(=O) 2 N(R GA ) 2 であり;
R GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目240)
項目135~239のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目241)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目135~240のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目242)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目241に記載の方法。
(項目243)
前記CNS関連障害は、うつである、項目241に記載の方法。
(項目244)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目241に記載の方法。
(項目245)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目246)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目247)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えば、GABAAレセプター調節因子として作用するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態において、かかる化合物は、CNS関連障害(例えば、本明細書中に記載の障害、例えば、産後うつまたは大うつ病性障害などのうつ)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
定義
化学的定義
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
化合物
例えば、C17とは、17位の炭素のことを指し、C3とは、3位の炭素のことを指す。
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである。
式(I-I)において、
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であり;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンであり;Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)であり;RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル(heterocylyl)環またはヘテロアリール環を形成する、化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。
式(I-X)または式(I-1)のR3a基
式(I-X)または式(I-1)の基R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6b
式(I-X)のp基
式(I-1)のRm、Rn、およびRx基
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、またはR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
式(II-I)のR4aおよびR4b基
式(II-I) 基R11aおよびR11b
式(II-I)のR15aおよびR15b基
式(II-I)のR16aおよびR16b基
式(II-I)のR7aおよびR7b基
式(II-I)のR5基
式(II-I)のR3基
式(II-I)のR19基
式(II-I)のR6aおよびR6b基
式(II-I)のR12aおよびR12b基
式(II-I)のR17b基
式(II-I)のtおよびn
式(II-I)のR1基
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であるか、またはnは、0、1、2、3、4、または5である。
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、0、1、2、3、4、または5である。
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式(II-Ii)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式(II-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R18は、置換アルキル、または非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、またはR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1,-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
式(III-II)において、
可変基R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bは、上記の式III-Iに定義の通りであり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素、C1~C6置換アルキル、C2~C6非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R1がメチルであり、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bが水素である場合、R18は、置換C1~C6アルキル、非置換C3~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR18が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO2,-SO2H、-SO3H、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-C(=O)Raa、-C(O)H、-CO2H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでRaaの各々の存在は独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、Rbbの各々の存在は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、または-C(=NRcc)ORaaから選択される。
式(III-I)および式(III-II)のR18基
式(III-I)および式(III-II)のR1aおよびR1b基
式(III-I)および式(III-II)のR2aおよびR2b基
式(III-I)および式(III-II)のR4aおよびR4b基
式(III-I)および式(III-II)のR11aおよびR11b基
式(III-I)および式(III-II)のR15aおよびR15b基
式(III-I)および式(III-II)のR16aおよびR16b基
式(III-I)および式(III-II)のR7aおよびR7b基
式(III-I)および式(III-II)のR5基
式(III-I)および式(III-II)のR3a基
式(III-I)および式(III-II)のR19基
式(III-I)および式(III-II)のR6aおよびR6b基
式(III-I)および式(III-II)のR12aおよびR12b基
式(III-I)および式(III-II)のn基
式(III-I)および式(III-II)のR1基
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ie)
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、2または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。
一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ig)
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ih)
式(III-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。
一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ii)
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
代替の実施形態
薬学的組成物
ある局面において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病(例えば、大うつ病性障害(MDD))、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠に関する問題(例えば、流産、中絶)、不妊および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
式(I-X)または式(I-1)の略語:
I-B2の合成
I-B3の合成
I-B4の合成
I-B5およびI-B8の合成
I-B6の合成
I-A4の合成
一般的スキーム
スキームII-1
II-G2(50mg,0.143mmol)、EDCI(54.9mg,0.287mmol)、および(3S)-3-フェニルピロリジン(25.3mg,0.172mmol)のピリジン(2mL)中の溶液を、35℃で18時間撹拌した。混合物を水(5mL)で処理し、EtOAc(2×8mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物(35mg)を得た。生成物を分取HPLC(装置:BF;カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5um;条件:水(0.225%FA)-ACN、B:69で開始、B:99で終了、勾配時間(分):8.5、100%B 保持時間(分):2;流量(ml/分):30;注入回数:7)によって精製して、II-1(20mg,29%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.27-1.09 (m, 8H), 0.85-0.72 (m, 6H)
LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.252分、30-90AB_2MIN_E.M,純度99%、C32H48NO2 [M+H]+のMS ESI計算値478、実測値478。
(移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2mL/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm、3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(16.27g、45.45mmol)の乾燥THF(30mL)中の懸濁物に、KOtBu(5.15g、45.9mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、1時間加熱還流した。次いで、乾燥THF(15mL)中の化合物II-A1(5.0g、15.15mmol)、を上記還流溶液に添加し、還流状態で3時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をブライン(100mL)中に注いだ。水溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルを20/1から10/1まで)によって精製して、3.82g(11.65mmol,収率76.90%)のII-A2を固体として得た。
化合物II-A2:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.88 (1H, dd, J=11.0Hz, J=17.0Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 5.10 (1H, t×d, J=2.0Hz, J=7.5Hz), 5.00 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 1.63 (3H, t×d, J=2.0Hz, 7.0Hz), 1.15 (3H,s), 0.78 (3H, s).
化合物II-A2(3.82g,11.65mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(15mLのTHF中の1.0M溶液)を添加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、10%NaOH水溶液(5mL)をゆっくり添加した。混合物を氷中で冷却し、30%H2O2水溶液(10mL)をゆっくり添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を10%Na2S203水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
最後の工程由来の化合物II-A3を、0℃に冷却した100mLのジクロロメタンに溶解し、4.0gのPCCを0℃で添加した。次いで、混合物を6時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、(石油エーテル/酢酸エチル=12/1~6/1)溶出を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3.15g(9.15mmol,78.54%、2工程)の化合物II-A4を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.85(1H, dd, J=11.5Hz, J=17.5Hz), 5.32(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 4.98(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 2.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 2.10(3H,s), 1.15 (3H, s), 0.51 (3H, s). LC-MS: rt=1.88分、m/z=327.0 [M-H2O+H]+、m/z=345.1 [M +H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 2.52(1H,t, J=8.5Hz), 2.11(3H,s),1.20(3H,s), 0.93(3H,t, J=7.0Hz), 0.63 (3H, s).
化合物II-A5(100mg,0.29mmol)を10mLの乾燥MeOHに溶解し、3滴のBr2および2滴のHBr水溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、溶液を氷水(30mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、94mgの化合物II-A6を固体として得た。
64mg(0.15mmol)の化合物II-A6を8mL乾燥THFに溶解し、100mg(0.77mmol)のK2CO3、100mg(1.47mmol)のピラゾールを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、20mg(0.05mmol,32.36%)の化合物II-A7を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.54 (1H,d, J=2.0Hz), 7.40 (1H,d, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=2.0Hz), 4.95(1H,AB, J=18.0 Hz), 4.87(1H,AB, J=17.5 Hz), 2.57(1H,t, J=9.0 Hz), 1.20(3H,s),0.93(3H,t, J=7.5Hz), 0.70 (3H, s).
II-A8:
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75(1H,s), 7.64(1H,s), 5.26(1H,AB,J=18.0Hz), 5.13(1H,AB,J=18.0Hz), 2.64 (1H,t,J=8.5Hz), 1.21(3H,s), 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 0.69(3H, s); LC-MS: rt=2.25分、m/z=414.4 [M +H]+
II-A8a:
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.68 (2H,s),5.25(1H,AB,J=17.0Hz),5.21(1H,AB, J=17.5Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0Hz), 1.21(3H,s),0.94(3H,t, J=7.5Hz), 0.73(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=414.4 [M +H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.75(4H,t, J=4.5Hz),3.18 (1H,AB, J=17.5Hz), 3.17 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.56(1H,t,J=8.5Hz), 2.51-2.45(4H,m), 1.20(3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=432.4 [M +H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.30(4H,t, J=4.0Hz), 3.25(2H, s), 2.78(3H, s),2.64~2.57(4H,m), 2.51(1H,t, J=9.2Hz),1.21(3H,s),0.93(3H,t,J=7.2Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.33分、m/z=509.4 [M +H]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 4.20 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 4.15 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 3.28 (1H,t, J=4.0Hz), 2.44(1H,t, J=9.0Hz), 2.20 (1H,dd, J=11.0Hz,J=20.5Hz,), 1.20(3H,s), 0.93 (3H,AB, J=7.5Hz), 0.68(3H, s).
II-E1(226g,742mmol)のDCM(1000mL)中の溶液に、1H-イミダゾール(125g,1.85mol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(200g,1.33mol)を25℃でN2下にて添加した。25℃で4時間の撹拌後、混合物を水(500mL)でクエンチした。有機層を分離した。水相をDCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100/1から20/1まで)によって精製して、生成物II-E2(240g,77%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.65-1.10 (m, 9H), 0.81-0.80 (m, 13H), 0.00 (m, 6H).
窒素下で0℃のBHT(753g,3.42mol)のトルエン(2000mL)中の溶液に、トリメチルアルミニウム(855mL,2M,1.71mol)を滴下により添加した。0℃で30分間の撹拌後、溶液を-78℃に冷却し、その後、II-E2(240g,573mmol)のトルエン(500mL)中の溶液を-78℃で滴下により添加した。-78℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(476mL,1.43mol,エチルエーテル中3M)を-78℃で滴下により添加した。得られた溶液を、-78℃~-60℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸(3000mL)中に-60℃で注いだ。25℃で25分間の撹拌後、水層を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラム(PE:EtOAc=50:1、30:1、15:1、10:1、5:1)によって精製して、固体としてのII-E3(60g,24%)およびII-E3(1.2kg,)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.25-1.65 (m, 7H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 12H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.05 (m, 6H).
MePPh3Br(170g,460mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(51.6g,460mmol)を25℃で添加した。添加後、反応混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。次いで、II-E3(50g,115mmol)のTHF(50mL)中の溶液を添加し、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL,飽和水溶液)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E4(48g,93%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 11H), 0.95-0-80 (m, 9H), 0.80-0.75 (m, 3H),0.05 (m, 6H).
II-E4(48g,107mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、9-BBN二量体(104g,428mmol)を0℃のN2下で添加した。溶液を65℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、EtOH(49.2g,1.07mol)を添加した。次いで、NaOHの溶液(214mL,5M、1.07mol)を非常にゆっくり添加した。添加後、H2O2(121g,1.07mol,水中30%)をゆっくり添加し、内部温度を10℃未満に維持した。混合物を、75℃にてN2下で1時間撹拌した。混合物を25℃に再度冷却した。次いで、水(300ml)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/H2O(100mL/1500mL)から25℃で磨砕し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E5(45g,82%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 12H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.01 (m, 6H).
II-E5(15g,32.2mmol)のピリジン(200mL)中の溶液に、塩化ベンゾイル(22.6g,161mmol)およびDMAP(392mg,3.22mmol)を添加した。80℃で4時間の撹拌後、反応混合物を水(1000mL)に注いだ。混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケークをEtOAc(200mL)に溶解した。溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E6(19g,84%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.75-1.25 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.06 (m, 6H).
II-E6(18.9g,28.0mmol)のアセトン(200mL)中の溶液に、p-TsOH(10.4g,56.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で撹拌し、5時間後、水(200)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をNaHCO3(50mL,10%)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-E7(15g,)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 7H), 1.75-1.25 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 12H), 0.91 (s, 4H) 0.70 (s, 3H).
II-E7(15g,26.8mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、PCC(11.5g,53.6mmol)およびシリカゲル(10g)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E8(7g,58%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.97 (s, 1H) 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 12H), 1.75-1.01 (m, 14H), 1.01-0.80 (m, 4H) 0.78 (s, 3H).
PPh3EtBr(17.9g,30.8mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(3.45g,30.8mmol)を25℃で添加した。45℃で1時間の撹拌後、II-E8(7g,15.4mmol)のTHF(20mL)中の溶液を40℃で添加した。反応混合物を40℃で10分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)で処理した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E9(4.8g,90%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 9H), 1.75-1.05 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 4H),0.69 (s, 3H).
II-E9(2.5g,4.50mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、Pd-C(乾燥,10%,0.2g)をN2下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。混合物をH2(30psi)下にて25℃で16時間撹拌して懸濁物を得た。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、II-E10(2.4g,96%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.20-5.10 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.70 (s, 3H).
II-E10(2.4g,0.875mmol)のTHF(10mL)およびMeOH(10mL)中の溶液に、NaOH(1.72g,43.1mmol)およびH2O(4mL)を25℃で添加した。溶液を25℃で48時間撹拌した。残渣を水(30mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これをMeCN(10mL)で磨砕して、所望の生成物II-E11(1.6g,)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 16H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.64 (s, 3H).
II-E11(1.6g,4.59mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(1.97g,1.51mol)およびシリカゲル(1g)を25℃で添加した。25℃で3時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、II-E12(1.4g,88%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.65-0.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.59 (s, 3H).
LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.223分、30-90AB_2MIN_E,純度99%、C23H37O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値329、実測値329。
(移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2ml/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm,3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)。
液体臭素(2.28g,14.3mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(5.73mL,3M,17.2mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン(10mL)で希釈し、II-E12(500mg,1.44mmol)のジオキサン(10mL)および水(10mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加すると沈殿が形成され、この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2S2O3水溶液(20mL)によってクエンチし、次いで、混合物を固体物質が溶解するまで80℃で加熱した。塩酸(hydrochloride acid)(3N)での溶液の酸性化により、沈殿が得られた。固体を濾過し、水(3×20mL)で洗浄して固体を得、減圧下で乾燥させてII-G2(450mg,)を固体として得た。
II-G2(100mg,0.2869mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(82.4mg,0.4303mmol)を添加した。20℃で10分間の撹拌後、アニリン(29.3mg,0.3155mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、30分間撹拌した。懸濁物を濾過し、MeCN(5mL)から20℃で磨砕して、II-G3(63mg,52%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.60-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
LC-ELSD/MS純度99%、C28H42NO2 [M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424。
II-M1の合成
II-M2、II-M2a、II-M2bの合成
II-M2とII-M2aの混合物(320mg,)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5um))、勾配:35-35%B(0.1%NH3H2O、B=EtOH)、流量:200mL/分)によって精製して、II-M2(ピーク1、49mg,8%)を固体として得、II-M2a(ピーク2、62mg,10%)を固体として得た。
残渣II-M2b(50mg,)をMeCN(5mL)に25℃で溶解し、減圧中で濃縮して、II-M2b(45mg,8%)を固体として得た。
II-M2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.90-7.80 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75-5.60 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.80-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。
II-M2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。
II-M2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 75-7.70 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m 8H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 7H), 1.45-1.10 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
1-ブロモ-2-メチルベンゼン(700mg,4.1mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、t-BuLi(5.53mL,1.3M,7.2mmol)を-70℃で添加した。懸濁物が得られた。得られた混合物を-70℃で15分間撹拌した。(2-メチルフェニル)リチウムの懸濁物に、THF(2mL)中のII-G4(80mg,0.2mmol)を-70℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体(95mg)を得た。材料(20mg,)を分取HPLCによって精製して、II-G5(12mg,0.028mmol)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.05 (m, 26H), 0.76 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29H43O2 [M+H]+のMS ESI計算値423、実測値423。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.85-0.75 (m, 4H).
II-B3の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H).
II-B4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 1.85-0.75 (m, 3H).
II-B5の合成
II-B6の合成
II-B6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 8H), 0.90-0.65 (m, 6H).
II-B7の合成
II-B8の合成
II-B9の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 7H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.58 (s, 3H);C24H39O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値359、実測値359。
II-B11の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00-4.80 (m, 0.7H), 4.65-4.45 (m, 0.3H), 4.35-4.25 (m, 0.3H), 3.80-3.70 (m, 0.7H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 12H), 1.55-1.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.80-0.65 (m, 6H);C29H50NO3 [M+H]+のMS ESI計算値460、実測値460。
II-C1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H).
II-C1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)
II-C2の合成
II-C3の合成
II-C4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H);C25H41O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値373、実測値373。
実施例II-43~II-51
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.88 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
II-D3の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.03 (dd, J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
II-D4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H);C20H31O2 [M+H]+のMS ESI計算値303、実測値303。
II-D5の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H).
II-D6の合成
II-D6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H);C23H38O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値385、実測値385。
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(22.4g,60.4mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(6.76g,60.4mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。II-D6(5.5g,15.1mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、45℃で添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(300mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、II-D7(5.0g,88%)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
II-D7(3.0g,8.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、9-BBN二量体(3.90g,16.0mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で16時間撹拌した。0℃に冷却後、混合物にエタノール(3.68g,80.0mmol)およびNaOH(16mL,5M,80.0mmol)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(8.01mL,80.0mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。溶液をワークアップし、類似の様式で実施した別のバッチと共に精製した。飽和Na2S2O3水溶液(300mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム-デンプン試験紙によってチェックして、過剰なH2O2が分解されたことを確認した。混合物を冷却し、水(200mL)に添加した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-D8(5.0g,)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
II-D9の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);C25H41O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値373、実測値373。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
II-D11の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.38-1.00 (m, 15H), 0.95-0.65 (m, 8H); C30H52NO3 [M+H]+のMS ESI計算値474、実測値474。
以下の実施例を、実施例II-62などのように、II-D10から、(2S)-2-メチルピペリジンの代わりに列挙したアミンおよび適切なカップリング剤(シュウ酸ジクロリド、EDCI、HATUなど)を使用して作製した。
II-E1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 6H), 1.44-1.13 (m, 10H), 1.12-0.93 (m, 4H), 0.92-0.82 (m, 3H).
II-E2の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.45-2.12 (m, 3H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77-1.40 (m, 12H), 1.39-1.08 (s, 11H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.77-3.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 11H), 1.40-1.00 (m, 15H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.76 (s, 1H), 0.64 (s, 2H).
II-E4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 4H), 1.54-1.08 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);C24H40O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値399、実測値399。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 5H), 1.36-1.09 (m, 11H), 1.07-0.79 (m, 6H), 0.73 (s, 3H).
II-E6の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.36-1.13 (m, 10H), 1.02-0.85 (m, 5H), 0.76 (s, 3H);C31H45N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値493、実測値493。
実施例II-72:1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II-E8)の合成
II-E8の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 18.0, 42.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.43 (m, 9H), 1.42-1.10 (m, 10H), 1.05-0.85 (m, 5H), 0.66 (s, 3H);C28H41N3O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値490、実測値490。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.00-3.85 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 10H), 1.40-1.10 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).
II-D13の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 17.6, 51.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.8, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 18H), 1.05-0.80 (m, 5H), 0.68 (s, 3H);C29H42N3O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値464、実測値464。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.88 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 13H), 0.98-0.78 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
II-C8の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.51-1.25 (m, 11H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29H42N3O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値464、実測値464。
実施例II-75~II-79
実施例II-72~II-74などのように、実施例II-75~II-76をα-ハロケトン(II-C7)から、実施例II-77~II-70をα-ハロケトンII-D12)から、1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの代わりに列挙した求核剤を使用して作製した。
II-E3の合成
II-E4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
II-E5の合成
II-E6の合成
II-E7の合成
II-E8の合成
II-E9の合成
II-E10の合成
実施例II-81:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(II-E12)および1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-E13)の合成
II-E12およびII-E13の合成
II-E12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11 -2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H41N4O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
II-E13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H41N4O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
III-A3の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.95 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 7H), 1.18-0.98 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 3H).
III-A4の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.84-5.70 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.87-3.75 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.44-1.21 (m, 10H), 1.14-1.09 (m, 4H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H).
III-A5の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.94 (s, 4H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.03- 1.97 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 10H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.84 (t, J = 8 Hz, 3H).
III-A6の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.87-3.84 (m, 1H), 2.60 (t, J = 16Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A7の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.81 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 20H), 1.11-1.04 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H).
III-A8の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.46 (t, J = 8Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.32-1.04 (m, 12H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.62 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C22H35O [M-H2O+H]+のMS ESI計算値315、実測値315。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.01-3.91 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8 Hz 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 10H), 0.86-0.73 (m, 1H), 0.52 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A10の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.20-4.88 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 10H), 1.29-1.07 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.61 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H37N3O2Na [M+Na]+のMS ESI計算値446、実測値446。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.43 (dd, J=8.3, 19.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.28 (m, 6H), 1.22 - 0.98 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
III-A13の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 5H), 1.15 - 0.96 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
III-A14の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.14-5.07 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.33-0.95(m, 12H), 0.89-0.83 (m, 6H), 0.75-0.65 (m, 2H).
III-A15の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.30-7.18 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 9H), 1.45-0.88 (m, 9H), 0.79-0.76 (m, 4H), 0.67-0.65 (m, 2H).
III-A16の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.39-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 6H), 1.42-1.18 (m, 8H), 1.17-0.91 (m, 9H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
III-A17の合成
III-A18の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J=11.2, 18.4 Hz, 1H), 5.32-5.12 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.56-1.23 (m, 9H), 1.22-0.93 (m, 10H), 0.78-0.62 (m, 2H).
III-A19の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 5H), 0.84 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC-ELSD/MS純度99%、C23H37O[M-2H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-A20の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.60 (m, 7H), 1.58-1.08 (m, 11H), 1.05-0.86 (m, 4H), 0.81-0.66 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 99%、C23H37O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値345.3、実測値345.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.15 (m, 13H), 0.96-0.65 (m, 6H), 0.59 (t, J=7.6 Hz, 3H).
III-A22およびIII-A23の合成
III-A22(50mg)をHPLCによって精製して、III-A22(4mg、2.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54-5.32 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 7H), 1.49-1.17 (m, 9H), 1.07-0.90 (m, 4H), 0.84-0.67 (m, 5H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O3 [M+H]+のMS ESI計算値445.3、実測値445.3。
III-A23(50mg)をHPLCによって精製して、III-A23(4mg、2.2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48-4.89 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 8H), 1.48-1.18 (m, 8H), 1.11-0.67 (m, 7H), 0.63 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O3 [M+H]+のMS ESI計算値445.3、実測値445.3。
III-A26の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.73-5.57 (m, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 6H), 1.40-1.30 (m, 8H), 1.28-1.13 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 3H), 0.90-0.80 (s, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A27の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.54-1.14 (m, 14H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H), 1.00-0.92 (m, 5H), 0.91-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A28の合成
III-A29の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09-0.99 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3 H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.37-1.05 (m, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.65 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C22H34O2 [M+H]+のMS ESI計算値331.2、実測値331.2。
III-A30の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.31-1.19 (m, 11H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.62 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C23H38O2 [M+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-A30(99mg,0.28mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、HBr(0.01mL,水中40%)およびBr2(54.7mg,0.3427mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によってクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、III-A31(100mg,)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
III-A32およびIII-A33の合成
III-A32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.36 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=18.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 12H), 1.22-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O2 [M-H2O +H]+のMS ESI計算値411.3、実測値411.3。
III-A33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48 (d, J=17.6Hz, 1H) 5.37 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.39-1.20 (m, 14H), 1.19-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O2 [M-H2O +H]+のMS ESI計算値411.3、実測値411.3。
実施例III-9:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-B15)の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.20-5.05 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.40-1.05 (m, 11H), 0.87 (s, 3H).
III-B3の合成
III-B4の合成
III-B5の合成
III-B6およびIII-B7の合成
III-B8の合成
III-B8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.57 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.55-1.00 (m, 14H), 0.95-0.75 (m, 12H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
III-B7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 15H), 1.44-0.95 (m, 12H).
III-B9の合成
III-B10の合成
III-B11の合成
Me3SI(1.24g,6.1mmol)のDMSO(10mL)およびTHF(10mL)中の撹拌溶液に、NaH(243mg,6.1mmol,油中60%)を0℃で添加した(aded)。N2下で1時間の撹拌後、混合物を、III-B10(2.2g,5.1mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に添加した。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してIII-B11(2g)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.30-0.75 (m, 24H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B12の合成
新鮮なNa(1.02g,44.7mmol)を、MeOH(44.7mL)に分割して慎重に添加した。25℃で3時間の撹拌後、III-B11(2g,4.47mmol)の無水MeOH(30mL)中の溶液。75℃で16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、生成物III-B12(2g,93%)を油状物として得た。
III-B13およびIII-B14の合成
III-B13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.48-3.35 (m 5H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 1.55-1.02 (m, 19H), 1.00-0.78 (m, 5H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき)。C23H37O [M-H2O-H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329。3
III-B14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.18-3.10 (m 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54-0.85 (m, 25H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき)。C23H37O [M-H2O-H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-B15の合成
実施例III-10:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-B17)の合成
III-B17の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 18.0, 95.6 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.88-1.10 (m, 23H), 1.00-0.83 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C27H38N3O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値436.3、実測値436.3。
実施例III-11:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-C11)の合成
III-C3の合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.27 (m, 5H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 9H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32-1.05 (m, 8H), 0.87 (s, 3H).
III-C4の合成
III-C5の合成
III-C6の合成
III-C7の合成
III-C8の合成
III-C9の合成
III-C10の合成
III-C11の合成
実施例III-12:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-C13)の合成
III-C13の合成
実施例III-13:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-D20)の合成
III-D3の合成
III-D4の合成
III-D5の合成
III-D6の合成
III-D7の合成
III-D8の合成
III-D9の合成
III-D10の合成
III-D11の合成
III-D12の合成
III-D13の合成
MePh3PBr(6.67g,18.7mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、t-BuOK(2.09g,18.7mmol)を20℃で添加した。50℃で1時間の撹拌後、III-D13(1.8g,3.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、反応物に50℃未満で添加した。50℃で16時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-5%のEtOAc)によって精製して、III-D14(1.2g,67%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20-1.80 (m, 9H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.23-1.19 (m, 3H), 1.15-0.80 (m, 6H).
III-D15およびIII-D15aの合成
III-15a(400mg,1.0mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(100mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて50℃で16時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(3×30mL)で洗浄した。母液を濃縮して、III-D15(300mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D16の合成
III-D17の合成
III-D18およびIII-D19の合成
III-D18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.98-1.58 (m, 8H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.88-3.72 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき);C25H41O [M-2H2O+H]+のMS ESI計算値357.3、実測値357.3。
III-D20の合成
実施例III-14 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-D22)の合成
III-D22の合成
TBPS結合のステロイド阻害
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
Claims (32)
- 式(I-X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール,-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R19が、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、置換もしくは非置換アルキルである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、少なくとも1つの窒素原子を含む、請求項4に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは二環式である、請求項4または請求項5に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- 式(I-X)の前記化合物が、式(I-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリルであり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
請求項1に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - R3aが、アルコキシまたは1~2個のハロ基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキルであり、ここで各RGAは、独立して、水素または置換もしくは非置換C1~2アルキルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3aが、非置換C1~6アルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3aが、アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されたC1~6アルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH3である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R2aが、水素、ハロ、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R2aが、水素、-CH3または-OCH3である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R11aおよびR11bの各々が、両方とも水素である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、水素である、請求項7、8または9のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- Rm、Rn、およびRxの少なくとも2つが、水素である、請求項7、8、9または17のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、置換もしくは非置換C1~2アルキル、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、ハロゲン、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここで各RGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、請求項7、8、9、17または18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6bの各々が、水素である、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を治療的に処置するための、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、請求項23に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、うつである、請求項23に記載の組成物。
- 前記うつが、産後うつである、請求項25に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、請求項23に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、脳卒中である、請求項23に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、振顫である、請求項23に記載の組成物。
- 前記振顫が、本態性振顫である、請求項29に記載の組成物。
- 経口投与されることを特徴とする、請求項23~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 麻酔および/または鎮静の誘導を必要とする被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
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