KR20200104350A - Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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알베르트 장 로비차우드
프란체스코 지. 살리투로
마리아 지저스 블란코-필라도
다니엘 라
보이드 엘. 해리슨
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세이지 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

하기 화학식 I-I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00182

상기 식에서, p, R1, R3a, R2a, R11a, R11b, R6a, 및 R6b는 본원에 정의되어 있다. 화학식 I-X의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 예를 들어 CNS-관련 장애의 치료에서의 화합물의 사용 방법이 또한 본원에 제공된다.

Description

CNS 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 9월 21일 출원된 U.S.S.N. 62/734,718, 2018년 8월 24일 출원된 U.S.S.N. 62/722,781, 2018년 1월 22일 출원된 U.S.S.N. 62/620,095, 2017년 12월 29일 출원된 U.S.S.N. 62/611,983, 및 2017년 12월 22일 출원된 U.S.S.N. 62/610,069를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
뇌 흥분성은 혼수로부터 경련에 이르는 연속체인 동물의 각성 수준으로서 정의되며, 각종 신경전달물질에 의해 조절된다. 일반적으로, 신경전달물질은 뉴런 막을 가로지르는 이온의 전도도를 조절하는 것을 담당한다. 휴지 시, 뉴런 막은 대략 -70 mV의 전위 (또는 막 전압)를 가지며, 세포 내부는 세포 외부에 대해 음성이다. 전위 (전압)는 뉴런 반투과성 막을 가로지르는 이온 (K+, Na+, Cl-, 유기 음이온) 균형의 결과이다. 신경전달물질은 시냅스전 소포에 저장되고, 뉴런 활동 전위의 영향 하에 방출된다. 시냅스 간극으로 방출될 때, 전위의 변화가 -70 mV에서 -50 mV로 일어난다. 이러한 작용은 아세틸콜린에 의해 자극되는 시냅스후 니코틴성 수용체에 의해 매개되어, Na+ 이온에 대한 막 투과성을 증가시킨다. 감소된 막 전위는 시냅스후 활동 전위의 형태로 뉴런 흥분성을 자극한다.
GABA 수용체 복합체 (GRC)의 경우에, 뇌 흥분성에 대한 효과는 신경전달물질인 γ-아미노부티르산 (GABA)에 의해 매개된다. 뇌 내 뉴런의 최대 40%가 신경전달물질로서 GABA를 이용하기 때문에, GABA는 전체 뇌 흥분성에 대해 막대한 영향을 미친다. GABA는 뉴런 막을 가로지르는 클로라이드 이온의 전도도를 조절함으로써 개별 뉴런의 흥분성을 조절한다. GABA는 GRC 상의 그의 인식 부위와 상호작용하여, 클로라이드 이온이 GRC의 전기화학 경사 하에 세포 내로 유동하는 것을 용이하게 한다. 이러한 음이온의 수준의 세포내 증가는 막 전위의 과분극을 유발하여 뉴런이 흥분 유입에 덜 민감하도록 한다 (즉, 감소된 뉴런 흥분성). 다시 말해서, 뉴런에서의 클로라이드 이온 농도가 높을수록 뇌 흥분성 및 각성 수준이 낮아진다.
GRC는 불안, 발작 활동 및 진정의 매개를 담당하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, GABA 및 GABA처럼 작용하거나 또는 GABA의 효과를 용이하게 하는 약물 (예를 들어, 치료상 유용한 바르비투레이트 및 벤조디아제핀 (BZ), 예컨대 발리움(Valium)®)은 GRC 상의 특정 조절 부위와의 상호작용에 의해 치료상 유용한 효과를 생성한다. 누적된 증거는 이제 벤조디아제핀 및 바르비투레이트 결합 부위 뿐만 아니라, GRC가 신경활성 스테로이드에 대해 특유한 부위를 함유한다는 것을 나타내었다. 예를 들어 문헌 [Lan, N. C. et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347-356]을 참조한다.
신경활성 스테로이드는 내인성으로 발생할 수 있다. 가장 강력한 내인성 신경활성 스테로이드는 각각 호르몬 스테로이드 프로게스테론 및 데옥시코르티코스테론의 대사물인 3α-히드록시-5-환원된 프레그난-20-온 및 3α-21-디히드록시-5-환원된 프레그난-20-온이다. 이들 스테로이드 대사물이 뇌 흥분성을 변경시키는 능력은 1986년에 인지되었다 (Majewska, M. D. et al., Science 232:1004-1007 (1986); Harrison, N. L. et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).
뇌 흥분성에 대한 조정제 뿐만 아니라, CNS-관련 질환의 예방 및 치료를 위한 작용제로서 작용하는 신규하며 개선된 화합물이 요구된다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법도 이러한 목적에 관한 것이다.
발명의 개요
예를 들어 GABA 조정제로서 작용하도록 설계된 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애를 치료하기 위한 치료제로서 고려된다.
하기 화학식 I-X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
.
또한 하기 화학식 I-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00005
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Iga의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00009
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00010
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00012
.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III-II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00013
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00014
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00016
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00017
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00018
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법은 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명, 또는 간질 지속상태이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 일부 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 본원의 표 I-1, 표 II-1 또는 표 III-1에서 확인된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다 .
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예방 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 이러한 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명은, 예를 들어 GABAA 수용체 조정제로서 작용하도록 설계된 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 장애, 예를 들어 우울증, 예컨대 산후 우울증 또는 주요 우울 장애)를 치료하기 위한 치료제로서 유용한 것으로 고려된다.
정의
화학적 정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세히 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover]에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로, 상기 문헌에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
이성질체, 예를 들어 입체이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
본원에 사용된 순수한 거울상이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는다 (즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 존재하지 않고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 예를 들어 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함하고 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량에 기초한다.
본원에 제공된 조성물 중에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 R-위치/중심/탄소 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 95 중량% R-화합물 및 많아야 약 5 중량% S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 조성물 중 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 95 중량% S-화합물 및 많아야 약 5 중량% R-화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제제화될 수 있다.
용어 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 화합물이 예를 들어 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 단일 부분입체이성질체를 포함하고 있다는 것을 나타낸다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물과 그의 부분입체이성질체 사이를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정될 수 있다.
"입체이성질체": 또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 성질 또는 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 그의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
단수 관사는 그 관사의 문법적 대상 중 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있다. 예를 들어, "유사체"는 1종의 유사체 또는 1종 초과의 유사체를 의미한다.
값의 범위가 열거되는 경우에, 그것은 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 상세한 설명 및 본 발명의 의도하는 범주를 이해하는데 있어서 유용하다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬", 또한 본원에서 "저급 알킬"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 예를 들어 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬이다. 통상의 알킬 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3), 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)를 포함한다.
"알킬렌"은 2개의 수소가 제거되어 2가 라디칼을 제공하며, 치환 또는 비치환될 수 있는 알킬 기를 지칭한다. 비치환된 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 1개 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시적인 치환된 알킬렌 기는 치환된 메틸렌 (-CH(CH3)-, (-C(CH3)2-), 치환된 에틸렌 -CH(CH3)CH2-,-CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-), 치환된 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 탄소의 범위 또는 개수가 특정한 알킬렌 기에 대해 제공되는 경우에, 범위 또는 개수는 선형 탄소 2가 쇄에서 탄소의 범위 또는 개수를 지칭하는 것으로 이해된다. 알킬렌 기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합) 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알케닐")을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 삼중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부이거나 (예컨대, 2-부테닐에서와 같음) 또는 말단 (예컨대, 1-부테닐에서와 같음)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 예를 들어 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 임의로 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼 ("C2-20 알키닐")을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 이중 결합을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부이거나 (예컨대, 2-부티닐에서와 같음) 또는 말단 (예컨대, 1-부티닐에서와 같음)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 비제한적으로 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 예를 들어 1개 이상의 치환기; 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 모 쇄 내에 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)를 추가로 포함하며, 여기서 1개 이상의 헤테로원자가 모 탄소쇄 내에서 이웃하는 탄소 원자 사이에 삽입되고/거나 1개 이상의 헤테로원자가 탄소 원자 및 모 분자 사이에, 즉 부착 지점 사이에 삽입되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-10 알킬")를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-9 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-8 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-7 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 기 ("헤테로C1-6 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-5 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-4 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-3 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1-2알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C1 알킬")이다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기 ("헤테로C2-6 알킬")이다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로알킬 기는 독립적으로, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로알킬"). 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 또한 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌으로부터 유도된 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
특정 실시양태에서, 아릴 기는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 시아노, 히드록시, C1-C8 알콕시, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된다.
대표적인 치환된 아릴의 예는 하기를 포함하고,
Figure pct00020
여기서 R56 및 R57 중 1개는 수소일 수 있으며, R56 및 R57 중 적어도 1개는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 4-10-원 헤테로시클릴, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, COO알킬, COO아릴, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴로부터 선택되거나; 또는 R56 및 R57은 연결되어 N, O 또는 S의 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 8개의 원자의 시클릭 고리 (포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R60 및 R61은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 치환된 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
"융합된 아릴"은 그의 고리 탄소 중 2개를 제2의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리와 공동으로 갖는 아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1 또는 2개의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 - 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 - 10원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다 ("5 - 10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 - 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 - 8원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다 ("5 - 8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계 내에 제공된 고리 탄소 원자 및 1 - 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다 ("5 - 6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5 - 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 - 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5 - 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 - 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5 - 6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 비제한적으로 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00021
여기서 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 비제한적으로 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나, 또는 융합, 가교된 고리계 또는 스피로 고리계 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 카르보시클릴")를 함유하며, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C6)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로, 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴")이거나, 또는 융합, 가교된 고리계 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1 또는 2개의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합되며, 여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상 또는 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계; 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서, 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되고, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 - 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 - 8원 비-방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다 ("5 - 8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1 - 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 - 6원 비-방향족 고리계이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다 ("5 - 6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5 - 6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 - 3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5 - 6원 헤테로시클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 - 2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"질소-함유 헤테로시클릴" 기는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어 비제한적으로, 모르폴린, 피페리딘 (예를 들어 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘 (예를 들어 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 아제티딘, 피롤리돈, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진 예컨대 N-메틸 피페라진을 의미한다. 특정한 예는 아제티딘, 피페리돈 및 피페라존을 포함한다.
화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 기재하기 위해 사용되는 경우에 "헤테로"는, 상기 화합물 또는 기 내의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 대체된 것을 의미한다. 헤테로는 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 상기 기재된 임의의 히드로카르빌 기, 예컨대 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 시클로알킬, 예를 들어 헤테로시클릴, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 시클로알케닐, 예를 들어 시클로헤테로알케닐 등에도 적용될 수 있다.
"아실"은 본원에 정의된 바와 같이 라디칼 -C(O)R20을 지칭하고, 여기서 R20은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. "알카노일"은 R20이 수소 이외의 것인 아실 기이다. 대표적인 아실 기는 포르밀 (-CHO), 아세틸 (-C(=O)CH3), 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일 (-C(=O)Ph), 벤질카르보닐 (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -C(O)-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수이다. 특정 실시양태에서, R21은 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5-10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들 각각은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환된다.
"알콕시"는 기 -OR29를 지칭하고, 여기서 R29는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-디메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 기는 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 추가의 특정한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
특정 실시양태에서, R29는 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, 아릴옥시, 카르복실, 시아노, C3-C10 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 할로겐, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 니트로, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기, 특히 1개의 치환기를 갖는 기이다. 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 및 -O-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴) (여기서 t는 0 내지 4의 정수이고, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체로 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시로 치환될 수 있음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 예시적인 '치환된 알콕시' 기는 -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-시클로프로필, -OCH2CH2OH 및 -OCH2CH2NMe2이다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"옥소 기"는 -C(=O)-를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 화학식 -N(R38)2의 아미노 기를 지칭하고, 여기서 R38은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 아미노 보호기이고, R38 중 적어도 1개는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 각각의 R38은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-10원 헤테로시클릴, 또는 C3-C10 시클로알킬; 또는 할로 또는 히드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알케닐; 할로 또는 히드록시로 치환된 C3-C8 알키닐; 또는 -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 시클로알킬), 또는 -(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴) (여기서, t는 0 내지 8의 정수이고, 이들 각각은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의해 치환됨)으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R38 기가 연결되어 알킬렌 기를 형성한다.
예시적인 "치환된 아미노" 기는 -NR39-C1-C8 알킬, -NR39-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR39-(CH2)t(5-10원 헤테로아릴), -NR39-(CH2)t(C3-C10 시클로알킬) 및 -NR39-(CH2)t(4-10원 헤테로시클릴)를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 t는 0 내지 4의 정수, 예를 들어 1 또는 2이며, 각각의 R39는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내며; 존재하는 임의의 알킬 기는 그 자체가 할로, 치환 또는 비치환된 아미노 또는 히드록시에 의하여 치환될 수 있으며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 그 자체가 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록시에 의하여 치환될 수 있다. 의심을 피하기 위해 용어 '치환된 아미노'는 하기 정의된 바와 같은 기 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 디알킬아미노, 및 치환된 디알킬아미노를 포함한다. 치환된 아미노는 일치환 아미노 및 이치환 아미노 기 둘 다를 포함한다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 할로 기는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 알킬 기가 1개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 테트라플루오로에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 지칭한다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
"티오케토"는 기 =S를 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 선행하지 않든지 간에, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어, 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 이러한 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 가져오는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 상기 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 유도하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(ORee)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 회합되는 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온으로는 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 들 수 있다.
이들 및 다른 예시적인 치환기가 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위에 보다 상세히 기재된다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않는다.
다른 정의
본원에 사용된 용어 "조정"은 GABAA 수용체 기능의 억제 또는 강화를 지칭한다. "조정제" (예를 들어, 조정제 화합물)는, 예를 들어 GABAA 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 또는 부분 길항제일 수 있다.
"제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국이 아닌 국가에서의 해당 기관에 의해 승인되거나 또는 승인가능한 것, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위한 것으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 염"은, 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비-독성이고, 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 특히, 이러한 염은, (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되는 경우에 형성되는 염; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에는, 비독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 허용되는 양이온성 반대이온을 지칭한다. 이러한 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등이다. 예를 들어, 문헌 [Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79]을 참조한다.
용어 "전구약물"은, 생리학적 조건 하에 본 발명의 치료 활성제로 전환되는 치료 불활성 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 하나의 전구약물의 제조 방법은 생리학적 조건 하에 표적화된 생체내 작용 부위에서 가수분해되거나 또는 분해되어 목적하는 분자를 방출하고, 이어서 그의 치료 효과를 생성하는, 선택된 모이어티를 설계하는 것이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 대상체의 효소적 활성에 의해 전환된다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물의 전구약물을 제공하며, 여기서 전구약물은 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)에 도시된 바와 같이 C3 히드록시에 분해성 모이어티를 포함한다. "호변이성질체"는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 달라지는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자 (통상적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 엔올 및 케톤은 이들이 산 또는 염기로의 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 또 다른 예는 산 또는 염기의 존재 하에 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 이러한 대상체는 비-인간 동물이다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질 (Bn), 트리이소프로필실릴 (TIPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 (또한 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 아미노 보호기이다 (또한 본원에서 질소 보호기로 지칭됨). 아미노 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14-원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14-원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 아미노 보호기는 관련 기술분야에서 잘 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 아미노 보호기는 포름아미드 및 아세트아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa); 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), t-부틸 카르바메이트 (BOC), 및 벤질 카르바메이트 (Cbz)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa); p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 메탄술폰아미드 (Ms), 및 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질환, 장애 및 상태는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 또는 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키거나 또는 느리게 하는, 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 동안 발생하는 작용을 고려한다.
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 예를 들어 CNS-관련 장애를 치료하기 위해, 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭하고, 마취 또는 진정을 유발하기에 충분하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나, 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물의 투여를 대상체가 명시된 질환, 장애 또는 상태를 앓기 시작하기 전의 예방책으로서 고려한다. 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나, 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된, "간헐적 투여 요법"은 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물 또는 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물을 포함하는 조성물이 장애의 진단 또는 그의 증상, 예를 들어 우울증, 주요 우울 장애의 에피소드, 양극성 우울증, 불안 또는 산후 우울증의 진단 또는 증상에 대응하여 한정된 시간 주기 동안 대상체에게 투여되는 투여 요법이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 개별적 투여 단위로서 제제화되고, 각 단위는 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물 및 1종 이상의 적합한 제약 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여 요법은 복수의 주의 지속시간, 예를 들어 약 8주를 갖는다. 본원에 정의된 만성 투여와 대조적으로, 화합물의 간헐적 투여는 장애, 예를 들어 우울증의 진단, 또는 그의 증상에 대응하여 예를 들어, 약 2주 내지 약 8주의 한정된 기간에 걸쳐 이루어진다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여는 복수의 주, 예를 들어, 약 2주 내지 약 6주에 걸쳐 1일에 1회 이루어진다. 한 실시양태에서, 간헐적 투여는 2주의 지속시간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 1회 초과의 간헐적 투여 요법은 대상체에게, 예를 들어, 대상체의 인생에 걸쳐 2회 이상의 간헐적 요법으로 투여되는 것이다.
화합물
본원에 기재된 화학식은 특정 탄소 원자, 예컨대 C17, C3, C19 등을 참조할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이들 참조는 하기 나타낸 바와 같이 산업에 공지되고 사용되는 스테로이드 명명법에 따른 탄소 원자의 위치를 기초로 한다:
Figure pct00022
.
예를 들어, C17은 위치 17에 있는 탄소를 지칭하고, C3은 위치 3에 있는 탄소를 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I-X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00023
상기 식에서, p는 0, 1, 또는 2이고; R19는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고; R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -SRX1, -N(RX1)2,-OC(=O)RX1, -OC(=O)ORX1, -OC(=O)SRX1, -OC(=O)N(RX1)2, -SC(=O)RX2, -SC(=O)ORX1, -SC(=O)SRX1, -SC(=O)N(RX1)2, -NHC(=O)RX1, -NHC(=O)ORX1, -NHC(=O)SRX1, -NHC(=O)N(RX1)2, -OS(=O)2RX2, -OS(=O)2ORX1, -S-S(=O)2RX2, -S-S(=O)2ORX1, -S(=O)RX2, -SO2RX2, 또는 -S(=O)2ORX1이고, 여기서 각 경우의 RX1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RX1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각 경우의 RX2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고이고; R2a는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R11a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R11b는 수소이거나; 또는 R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고; 각 경우의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 할로겐이다.
C17에서의 입체화학이 하기와 같으나 등가인 방식 중 임의의 것으로 도시될 수 있음을 이해하여야 한다:
Figure pct00024
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R19는 수소이고; 특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R19는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 적어도 1개의 질소 원자를 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물에서 R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비시클릭이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I-I의 화합물 19-노르 C3,3-이치환된 C21-피라졸릴 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00025
상기 식에서, R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R2a는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고; R11a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R11b는 수소이거나; 또는 R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고; 각 경우의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 할로겐이고; 각각의 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴이고; 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-I의 19-노르 C3,3-이치환된 C21-피라졸릴에서 R3a는, 알콕시 또는 1 내지 2개의 할로 기 (예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들어, -CF3)이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬이다.
상기 언급된 설명을 기초로, 화학식 I-I의 스테로이드는 화합물의 A/B 고리계가 시스 (하기 화학식 I-I-A에 제공된 바와 같음)인 경우, 화합물의 A/B 고리계가 트랜스 (하기 화학식 I-I-B에 제공된 바와 같음)인 경우의 3,3-이치환된 19-노르 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄하는 것으로 이해된다:
Figure pct00026
.
화학식 I-X 또는 화학식 I-1 기 R3a
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬이다. 예시적인 R3a C1-6 알킬 기는 치환 또는 비치환된 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), n-헥실 (C6), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 플루오로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CF3, -CH2F, -CHF2, 디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 클로로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2Cl, -CHCl2), 및 알콕시 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2OCH3 및 -CH2OCH2CH3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환된 C1-6 알킬이고, 예를 들어 R3a는 할로알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬이다. 특정 실시양태에서, R3a는 Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸이다.
특정 실시양태에서, R3a는 비치환된 C1-3 알킬이고, 예를 들어 R3a는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이다.
특정 실시양태에서, R3a는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어 R3a는 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R3a는 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 C1-6 알킬이고; 예를 들어 R3a는 -CH2F 또는 -CHF2이다.
특정 실시양태에서, R3a는 1개 이상의 -ORA1 기로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 RA1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3a는 -CH2ORA1이고, 예를 들어 여기서 RA1은 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이며, 예를 들어 화학식 -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2OCH2CH2CH3의 기 R3a를 제공한다.
특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2-3알케닐, 치환 또는 비치환된 C3-4알케닐, 치환 또는 비치환된 C4-5알케닐 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알케닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐 (C2), 프로페닐 (C3) 또는 부테닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, R3a는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 에테닐이다.
특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2-3 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-5 알키닐 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 알킬, 할로, 할로알킬 (예를 들어, CF3), 알콕시알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸) 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 트리플루오로에티닐, 시클로프로필에티닐, 시클로부틸에티닐 및 프로피닐, 플루오로프로피닐 및 클로로에티닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3), 또는 부티닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환된 페닐로 치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3) 또는 부티닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, 페닐 치환기는 할로, 알킬, 트리플루오로알킬, 알콕시, 아실, 아미노 또는 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 추가로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴로 치환된 에티닐 (C2), 프로피닐 (C3), 또는 부티닐 (C4)이다.
특정 실시양태에서, R3a는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐, 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리할로알킬, 또는 아실로 치환되거나 또는 비치환된 페닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R11a는 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 피리디닐 또는 피리미디닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 히드록실 또는 알콕시로 치환된 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 메톡시 또는 에톡시로 치환된 프로피닐 또는 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 클로로로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다. 특정 실시양태에서, R3a는 트리플루오로메틸로 치환된 에티닐 또는 프로피닐이다.
특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C3-4카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환 또는 비치환된 시클로부틸이다.
화학식 (I-X) 또는 화학식 (I-1) 기 R2a, R11a, R11b, R6a, 및 R6b
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R2a는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐 또는, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R2a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2a는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 특정 실시양태에서, R2a는 플루오로 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2a는 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2a는 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로 (즉, 화학식 -CH2F, -CHF2, -CF3의 기 R2a를 제공함)) 또는 -ORA2로 임의로 치환된 C1-6알킬이다. 특정 실시양태에서, RA2는 -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이며, 즉 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R2a를 제공한다. 특정 실시양태에서, R2a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2-3알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-5알키닐 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2a는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C3-4카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2a는 치환 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환 또는 비치환된 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -ORA2이다. 특정 실시양태에서, RA2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C1-6알킬, 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬이다. 특정 실시양태에서, RA2는 수소, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH2CH2CH3이며, 즉 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R2a를 제공한다. 특정 실시양태에서, R2a는 알파 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2a는 베타 배위에 있는 비-수소 치환기이다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, R11a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R11b는 수소이거나; 또는 R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다.
특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성한다.
특정 실시양태에서, R11a는 -ORA3이고 R11b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R11a는 -ORA3이고, R11a는 알파 또는 베타 배위에 있다. 특정 실시양태에서, R11a는 -ORA3이고, R11a는 알파 배위에 있다. 특정 실시양태에서, R11a는 -ORA3이고, R11a는 베타 배위에 있다. 특정 실시양태에서, RA3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RA3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬이다. 특정 실시양태에서, RA3은 수소, -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH2CH2CH3이며, 즉 화학식 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH2CH2CH3의 기 R11a를 제공한다.
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 할로겐이다.
화학식 I-X 기 p
일부 실시양태에서, p는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 I-1 기 Rm, Rn, 및 Rx
본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴이다.
게다가, 본원에 일반적으로 정의된 바와 같이, 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬), 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 각 경우의 RGA는 수소, -CH3, -CH2CH3, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 수소이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 2개는 수소이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 모두는 수소이고, 비치환된 피라졸릴을 제공한다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 비-수소 치환기이다. 본원에 사용된 바와 같이, Rm, Rn, 및 Rx "비-수소 치환기"는 Rm, Rn, 및 Rx이 수소는 아니지만, 할로겐, -NO2, -CN, -CF3, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴 중 임의의 하나라는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 아이오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, Rm은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 아이오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, Rn은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 아이오도 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, Rx은 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 아이오도 또는 클로로이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -NO2이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -CN이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -ORGA이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -ORGA, 예를 들어 -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -ORGA, 예를 들어 -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -ORGA이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -ORGA, 예를 들어 -OH, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -N(RGA)2이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -N(RGA)2, 예를 들어 -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -N(RGA)2, 예를 들어 -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -N(RGA)2, 예를 들어 -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -N(RGA)2, 예를 들어 -NH2, -NHCH3, 또는 -N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, 또는 -C(=O)N(RGA)2이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -C(=O)RGA, 예를 들어 -CHO, -C(=O)CH3, 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -C(=O)RGA, 예를 들어 -CHO, -C(=O)CH3, 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -C(=O)RGA, 예를 들어 -CHO, -C(=O)CH3, 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -C(=O)RGA, 예를 들어 -CHO, -C(=O)CH3, 또는 -C(=O)CH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -C(=O)ORGA, 예를 들어 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -C(=O)ORGA, 예를 들어 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -C(=O)ORGA, 예를 들어 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -C(=O)ORGA, 예를 들어 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, 또는 -C(=O)OCH2CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, 또는 -C(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, 또는, -OC(=O)N(RGA)2이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어 -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -OC(=O)RGA, 예를 들어 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -OC(=O)RGA, 예를 들어 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -OC(=O)RGA, 예를 들어 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -OC(=O)RGA, 예를 들어 -OC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -OC(=O)ORGA, 예를 들어 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -OC(=O)ORGA, 예를 들어 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -OC(=O)ORGA, 예를 들어 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -OC(=O)ORGA, 예를 들어 -OC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -OC(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -OC(=O)NHCH3 또는 -OC(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -N(RGA)C(=O)RGA, -N(RGA)C(=O)ORGA, 또는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들어 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들어 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들어 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -N(RGA)C(=O)RGA, 예를 들어 -NHC(=O)CH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들어 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들어 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들어 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -N(RGA)C(=O)ORGA, 예를 들어 -NHC(=O)OCH3이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, 예를 들어 -NHC(=O)NH2 또는 -NHC(=O)N(CH3)2이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA이고, 예를 들어 여기서 RGA는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3 또는 -CF3), 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -SRGA, 예를 들어 -SCH3, 또는 -S-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, 예를 들어 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3, 또는 -S(=O)-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -S(=O)2RGA, 예를 들어 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3, 또는 -S(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -SRGA, 예를 들어 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, 예를 들어 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들어 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3, 또는 -S(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -SRGA, 예를 들어 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, 예를 들어 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들어 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3, 또는 -S(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -SRGA, 예를 들어 -SCH3, -SCF3; -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, 예를 들어 -S(=O)CH3, -S(=O)CF3; -S(=O)2RGA, 예를 들어 -S(=O)2CH3, -S(=O)2CF3, 또는 -S(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -S(=O)2ORGA이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -S(=O)2ORGA, 예를 들어 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3, 또는 -S(=O)2O아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -S(=O)2ORGA, 예를 들어 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3, 또는 -S(=O)2O아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -S(=O)2ORGA, 예를 들어 -S(=O)2OCH3, -S(=O)2OCF3, 또는 -S(=O)2O아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -OS(=O)2RGA이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -OS(=O)2RGA, 예를 들어 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3, 또는 -OS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -OS(=O)2RGA, 예를 들어 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3, 또는 -OS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -OS(=O)2RGA, 예를 들어 -OS(=O)2CH3, -OS(=O)2CF3, 또는 -OS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -S(=O)2N(RGA)2이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들어 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3, 또는 -S(=O)2-NH-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들어 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3, 또는 -S(=O)2-NH-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -S(=O)2N(RGA)2, 예를 들어 -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2NHCF3, 또는 -S(=O)2-NH-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 1개는 -N(RGA)S(=O)2RGA이다. 특정 실시양태에서, Rm은 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들어 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3, 또는 -NHS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rn은 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들어 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3, 또는 -NHS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rx는 -N(RGA)S(=O)2RGA, 예를 들어 -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CF3, 또는 -NHS(=O)2-아릴이고, 여기서 아릴은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C1-2알킬, 치환 또는 비치환된 C2-3알킬, 치환 또는 비치환된 C3-4알킬, 치환 또는 비치환된 C4-5알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알킬이다. 예시적인 C1-6알킬 기는 치환 또는 비치환된 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), n-헥실 (C6), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 플루오로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CF3, -CH2F, -CHF2, 디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸), 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 초과의 클로로 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2Cl, -CHCl2), 및 알콕시 기로 치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH2OCH3 및 -CH2OCH2CH3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 Me, Et, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2-3 알케닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 알케닐, 치환 또는 비치환된 C4-5 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬, 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐 (C2), 프로페닐 (C3) 또는 부테닐 (C4)이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시로 치환되거나 또는 비치환된 에테닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C2-3알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4알키닐, 치환 또는 비치환된 C4-5알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C5-6알키닐이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 알킬, 할로, 할로알킬 (예를 들어, CF3), 알콕시알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸) 또는 히드록실로 치환되거나 또는 비치환된 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 예를 들어 치환 또는 비치환된 C3-4카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 C4-5 카르보시클릴 또는 치환 또는 비치환된 C5-6 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 시클로프로필 또는 치환 또는 비치환된 시클로부틸이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 예를 들어 치환 또는 비치환된 3-4 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 4-5 원 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다.
비-수소 치환기로서의 Rm, Rn, 및 Rx의 예시적인 조합이 본원에서 고려된다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 화학식
Figure pct00027
의 C21-피라졸릴은 하기 화학식의 일치환된 피라졸릴 고리이다:
Figure pct00028
여기서 Rm, Rn, 및 Rx는 각각 본원에 정의된 바와 같은 비-수소 치환기이다.
특정 실시양태에서, 화학식
Figure pct00029
의 C21-피라졸릴은 하기 화학식의 이치환된 피라졸릴 고리이다:
Figure pct00030
여기서 Rm, Rn, 및 Rx는 각각 본원에 정의된 바와 같은 비-수소 치환기이다.
특정 실시양태에서, 화학식
Figure pct00031
의 C21-피라졸릴은, 각각의 Rm, Rn, 및 Rx가 본원에 정의된 바와 같은 비-수소 치환기인 삼치환된 피라졸릴 고리이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, R2a는 수소 또는 비-수소 알파 치환기인 하기 화학식 I-I-A1 또는 I-I-B1의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00032
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 연결되어 =O (옥소)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R6a는 수소, 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a는 비-수소 치환기이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, R2a는 수소 또는 비-수소 베타 치환기인 하기 화학식 I-I-A2 또는 I-I-B2의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00033
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 연결되어 =O (옥소)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R6a는 수소, 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a는 비-수소 치환기이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, R11a는 수소 또는 비-수소 알파 치환기이고, R11b는 수소인 하기 화학식 I-I-A3 또는 I-I-B3의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00034
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2a는 알파 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2a는 베타 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R6a는 수소, 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a는 비-수소 치환기이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, R11a는 수소 또는 비-수소 베타 치환기이고, R11b는 수소인 하기 화학식 I-I-A4 또는 I-I-B4의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00035
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2a는 알파 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2a는 베타 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R6a는 수소, 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a는 비-수소 치환기이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 기를 형성하는 것인 하기 화학식 I-I-A5 또는 I-I-B5의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00036
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2a는 알파 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2a는 베타 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하고, R6a는 수소, 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 고리 B는 C5-C6 이중 결합을 포함하지 않고, R6a는 비-수소 치환기이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, R6a는 비-수소 치환기인 하기 화학식 I-I-A6 또는 I-I-B6의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00037
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a는 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로이다. 특정 실시양태에서, R2a는 알파 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R2a는 베타 배위에 있는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R11a 및 R11b는 연결되어 =O (옥소)을 형성한다. 특정 실시양태에서, R6a는 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이고 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R6b는 플루오로, -CH3, 또는 -CF3이고 R6a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 둘 다 -CH3 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 둘 다 플루오로이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I-I-A7 또는 I-I-B7의 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00038
.
특정 실시양태에서, R3a는 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2OCH3, 또는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 일치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 이치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 또는 할로겐이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CH3, -CF3)이다. 특정 실시양태에서, C21-피라졸릴 고리는 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00039
Figure pct00040
일부 실시양태에서, 하기 화학식 II-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00041
상기 식에서,
t는 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R19는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는
Figure pct00042
가 이중 결합인 경우에, R5는 부재하고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이거나, 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b 또는 R17b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b, 및 R12a 및 R12b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
각각의 R15a, R15b, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
여기서
Figure pct00043
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 고리 B 내에 이중 결합이 존재하는 경우에, R6a 또는 R6b 중 1개 및 R5는 부재한다.
C17에서의 입체화학이 하기와 같으나 등가인 방식 중 임의의 것으로 도시될 수 있음을 이해하여야 한다:
Figure pct00044
.
화학식 II-I 기 R2a 및 R2b
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 둘 다 수소이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II-I 기 R4a 및 R4b
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 추가 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다. 일부 다른 측면에서, R4a 및 R4b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II-I 기 R11a 및 R11b
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 측면에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
화학식 II-I 기 R15a 및 R15b
일부 측면에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R15a 및 R15b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R15a 및 R15b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다. 일부 측면에서, R15a 및 R15b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II-I 기 R16a 및 R16b
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R16a 및 R16b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R16a 및 R16b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 II-I 기 R7a 및 R7b
일부 실시양태에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R7a 및 R7b 중 임의의 것은 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
일부 추가 실시양태에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 모두 수소이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R7a 및 R7b 중 임의의 것은 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
화학식 II-I 기 R5
일부 측면에서, R5는 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 수소이다. 일부 다른 측면에서, R5는 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 메틸이다. 일부 추가 실시양태에서, R5는 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 메틸이다.
화학식 II-I 기 R3
일부 실시양태에서, R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 치환된 알킬 (예를 들어, -CH2OMe 또는 -CH2OEt, 등)이다. 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸이다.
화학식 II-I 기 R19
일부 측면에서, R19는 C2-C6 알킬이다. 일부 측면에서, R19는 중수소 치환을 갖는 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 측면에서, R19는 에틸이다.
화학식 II-I 기 R6a 및 R6b
일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 일부 측면에서, R6a는 할로 또는 알킬이고 R6b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 둘 다 할로이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 둘 다 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 기를 형성한다.
화학식 II-I 기 R12a 및 R12b
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 둘 다 수소이다.
일부 추가 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 함께 연결되어 옥소 기 (=O)을 형성한다.
화학식 II-I 기 R17b
일부 실시양태에서, R17b는 플루오린, 히드록실, 메틸, 또는 수소이다. 일부 추가 실시양태에서, R17b에서의 수소는 중수소로 대체된다.
화학식 II-I t 및 n
일부 실시양태에서, t는 1이다. 일부 다른 실시양태에서, t는 2이다. 일부 다른 실시양태에서, t는 3이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 다른 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 II-I 기 R1
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00045
이고,
여기서 각 경우의 R20은 독립적으로, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴, C5-10 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10- 원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이거나 또는 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00046
이고,
여기서 각 경우의 R20은 독립적으로, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴, C5-10 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10- 원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환된 카르보시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 치환된 카르보시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 카르보시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ia인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00047
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ib인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00048
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ic인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00049
.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ie인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00050
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 또는 3이고; 각각의 R32는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ig인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00051
상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고; 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Iga인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00052
상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고; 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ih인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00053
상기 식에서, 각각의 R35는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이고; r은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II-I의 화합물은 하기 화학식 II-Ii인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00054
상기 식에서, s는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 II-1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
표 II-1.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
화합물
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00064
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R3a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 치환된 알킬, 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
R19는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는
Figure pct00065
이 이중 결합인 경우에, R5는 부재하고;
각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이거나, 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a, 또는 R16b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b, 및 R12a 및 R12b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
여기서
Figure pct00066
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 고리 B 내에 이중 결합이 존재하는 경우에, R6a 또는 R6b 중 1개는 부재한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 III-II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00067
상기 식에서, 가변기 R18, n, R5, R1, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a 및 R16b는 상기 화학식 III-I 에서와 같이 정의되고;
R3a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 수소, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
단 n이 0이고, R1이 메틸이고, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a 및 R16b가 수소인 경우에, R18은 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고, 여기서 R18이 치환된 메틸인 경우에, 메틸은 할로겐, -CN, -NO2,-SO2H, -SO3H, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2,-C(=O)Raa, -C(O)H, -CO2H, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고, 여기서 각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14 원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14 원 헤테로시클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, 또는 -C(=NRcc)ORaa로부터 선택된다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R18
일부 측면에서, R18은, 할로겐, 시아노, -CO2H, 또는 페닐로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R18은 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R18은 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R18은 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 -OCH3, -CH2CN, 또는 -OCH(CH3)2로 치환된다.
일부 실시양태에서, R18은 프로필, 부틸, t-부틸, 또는 이소프로필, 또는 에틸이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R1a 및 R1b
일부 측면에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R1a 및 R1b는 둘 다 수소이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R1a 및 R1b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R2a 및 R2b
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R2a 및 R2b는 둘 다 수소이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R2a 및 R2b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R4a 및 R4b
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 둘 다 수소이다. 추가 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다. 일부 다른 측면에서, R4a 및 R4b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R11a 및 R11b
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 측면에서, R11a 및 R11b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R11a 및 R11b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R11a 및 R11b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R11a 및 R11b는 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R15a 및 R15b
일부 측면에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R15a 및 R15b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R15a 및 R15b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R15a 및 R15b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다. 일부 측면에서, R15a 및 R15b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R16a 및 R16b
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 추가 실시양태에서, R16a 및 R16b는 둘 다 수소이다.
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R16a 및 R16b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R16a 및 R16b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R7a 및 R7b
일부 실시양태에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R7a 및 R7b 중 임의의 것은 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
일부 추가 실시양태에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 모두 수소이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH이다.
일부 측면에서, R7a 및 R7b는 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, R7a 및 R7b 중 임의의 것은 함께 연결되어 옥소 (=O)을 형성한다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R5
일부 측면에서, R5는 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 수소이다. 일부 다른 측면에서, R5는 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 수소이다. 일부 실시양태에서, R5는 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 메틸이다. 일부 추가 실시양태에서, R5는 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 메틸이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R3a
일부 실시양태에서, R3a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이다.
일부 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3a는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R3a는 치환된 알킬 (예를 들어, -CH2OMe 또는 -CH2OEt, 등)이다. 일부 실시양태에서, R3a는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3a는 메틸이다.
일부 측면에서, R3a는 트리플루오로메틸이 아니다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R19
일부 측면에서, R19는 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R19는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R19는 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R19는 수소이다. 일부 측면에서, R19는 중수소 치환을 갖는 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알케닐이다.
일부 실시양태에서, R19는 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 실시양태에서, R19는 비치환된 C2-C6 알키닐이다.
일부 측면에서, R19는 에틸이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R6a 및 R6b
일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 둘 다 수소이다. 일부 측면에서, R6a는 할로 또는 알킬이고 R6b는 수소이다. 일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 둘 다 할로이다.
일부 측면에서, R6a 및 R6b는 둘 다 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 기를 형성한다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R12a 및 R12b
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 측면에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 둘 다 수소이다.
일부 추가 실시양태에서, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R12a 및 R12b는 함께 연결되어 옥소 기 (=O)을 형성한다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 n
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 다른 실시양태에서, n은 2이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 III-I 및 화학식 III-II 기 R1
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00068
이고,
여기서 각 경우의 R20은 독립적으로, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00069
이고,
여기서 각 경우의 R20은 독립적으로, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ia인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00070
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ib인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00071
.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ie인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00072
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R32는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ig인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00073
상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ih인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00074
상기 식에서, 각각의 R35는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이고; r은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III-I 또는 III-II의 화합물은 하기 화학식 III-Ii인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00075
상기 식에서, s는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 표 III-1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 III-1:
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-1 또는 III-2)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다 .
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 특정 실시양태에서 GABA 조정제로서 작용하며, 예를 들어 양성 또는 음성 방식으로 GABAA 수용체에 영향을 미친다. 중추신경계 (CNS)의 흥분성의 조정제는 GABAA 수용체를 조정하는 그의 능력에 의해 매개되므로, 이러한 화합물은 CNS-활성을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 또 다른 측면에서, CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 피하로, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 연속적으로, 예를 들어 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본 발명의 예시적인 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 특정 참고문헌에 공지된 방법을 사용하여 하기 공지된 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물)의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
대안적 실시양태
대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 1종 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들면, 수소는 2H (D 또는 중수소) 또는 3H (T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는 예를 들어 13C 또는 14C일 수 있고; 산소는 예를 들어 18O일 수 있고; 질소는 예를 들어 15N 등일 수 있다. 다른 실시양태에서, 특정한 동위원소 (예를 들면, 3H, 13C, 14C, 18O 또는 15N)는 화합물의 특정한 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.
제약 조성물
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 제공된다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 활성 성분을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 (경장) 투여, 비경구 (주사에 의한) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하 (SC) 투여, 정맥내 (IV) 투여, 근육내 (IM) 투여 및 비강내 투여를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 치료 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
CNS-장애의 발병을 예방하는데 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게, 전형적으로 의사의 권고 감독 하에 상기 기재된 투여량 수준에서 투여될 것이다. 특정한 상태가 발생할 위험이 있는 대상체는 일반적으로 이러한 상태의 가족력을 갖는 대상체, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 이러한 상태가 발생하기 특히 쉬운 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성 투여"). 만성 투여는 연장된 기간에 걸친, 예를 들어 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등에 걸친 화합물 또는 그의 제약 조성물의 투여를 지칭하거나 또는 예를 들어 대상체의 나머지 인생 동안 무기한으로 계속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는, 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐 치료 범위 내에서 혈중 화합물의 일정한 수준을 제공하도록 의도된다.
추가로, 본 발명의 제약 조성물은 다양한 투여 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 혈중 화합물의 농도를 유효 수준으로 상승시키기 위하여 볼루스로서 제공될 수 있다. 볼루스 투여의 위치는 신체 전반에 걸친 목적하는 활성 성분의 전신 수준에 좌우되며, 예를 들어 근육내 또는 피하 볼루스 투여는 활성 성분의 느린 방출을 허용하고, 반면에 정맥에 직접 (예를 들어 IV 점적을 통해) 전달된 볼루스는 혈중 활성 성분의 농도를 유효 수준으로 신속하게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 연속 주입으로서, 예를 들어 IV 점적에 의해 투여되어 대상체의 신체 내 활성 성분의 정상-상태 농도의 유지를 제공할 수 있다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 먼저 볼루스 용량으로서 투여되고, 이어서 연속 주입될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 예비충전된 미리 측정된 앰플 또는 시린지, 또는 고체 조성물의 경우에는 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 보통 소량 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 각종 비히클 또는 부형제 및 원하는 투여 형태를 형성하는 것을 돕는 가공 보조제이다.
경구 투여의 경우, 1일 1 내지 5회, 특히 2 내지 4회, 전형적으로 3회의 경구 용량이 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하면, 각각의 용량은 본원에 제공된 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 달성되는 것과 유사한 또는 이보다 더 낮은 혈액 수준을 제공하도록 선택된다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120시간 및 특히 24 내지 96시간 동안 모두 약 0.1 mg/kg/시간 내지 적어도 20 mg/kg/시간의 범위이다. 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 초과의 사전로딩 볼루스가 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 5 g/일을 초과할 것으로 예상되지 않는다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 완충제, 현탁화제 및 분배제, 착색제, 향미제 등과 함께 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어, 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 어느 것을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
주사가능한 조성물은 전형적으로 관련 기술분야에 공지된 주사가능한 무균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 다른 주사가능한 부형제를 기재로 한다. 상기와 같이, 이러한 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%인 부차적 성분이며, 나머지는 주사가능한 담체 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제제화된다. 연고로서 제제화되는 경우, 활성 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 조합될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은, 예를 들어 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 이러한 경피 제제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 일반적으로 활성 성분 또는 제제의 피부 침투 안정성을 증진시키기 위한 추가의 성분을 포함한다. 모든 이러한 공지된 경피 제제 및 성분이 본원에 제공된 범주 내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소 또는 다공성 막 유형 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 수 있다.
경구로 투여가능한, 주사가능한 또는 국소로 투여가능한 조성물에 대해 상기 기재된 성분은 단지 대표예이다. 다른 물질뿐만 아니라 가공 기술 등은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]의 파트 8에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속 방출 물질의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 제약상 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 파라-톨루엔술포네이트 등을 함유하는 염을 형성하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 주사, 예컨대 정맥내 (IV) 투여에 적합한 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는 목적하는 특정한 투여 형태, 예를 들어 주사에 적합하다면, 임의의 및 모든 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 보존제, 윤활제 등을 포함한다. 제약 조성물 작용제의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들어, 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 부형제는 물, 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 링거액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 시클로덱스트린 유도체를 추가로 포함한다. 가장 흔한 시클로덱스트린은 치환 또는 비치환된 메틸화, 히드록시알킬화, 아실화, 및 술포알킬에테르 치환을 포함하나 이에 제한되지 않는, 연결된 당 모이어티 상에 1개 이상의 치환기를 임의로 포함하는, 각각 6, 7 및 8개의 α-l,4-연결된 글루코스 단위로 각각 이루어진 α-, β- 및 γ- 시클로덱스트린이다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 β-시클로덱스트린, 예를 들어, 예를 들어, 캅티솔(CAPTISOL)®로 또한 공지되어 있는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린이다. 예를 들어, U.S. 5,376,645를 참조한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서, 조성물은 헥사프로필-β-시클로덱스트린 (물 중 10-50%)을 포함한다.
주사가능한 조성물은, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 제공된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 사전충전된, 사전측정된 앰플 또는 시린지를 포함한다. 이러한 조성물에서, 화합물은 통상적으로 부차적 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여 형태의 형성을 보조하는 가공 보조제이다.
본원에 제공된 화합물은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 또 다른 약리학적 활성제의 조합을 제공한다. 조합 투여는, 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 제약 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다. 제약 조성물의 제제화 및/또는 제조의 일반적 고찰은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 찾아볼 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 고체 조성물)을 포함하는 키트가 제공된다.
사용 및 치료 방법
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물은 CNS-관련 장애 (예를 들어, 수면 장애, 기분 장애 예컨대 우울증, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명)를 치료하기 위한 치료제로서 이를 필요로 하는 대상체에서 (예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군 또는 안젤만 증후근을 갖는 대상체) 유용한 것으로 구상된다. GABA-조절과 관련된 예시적인 CNS 상태는 수면 장애 [예를 들어, 불면증], 기분 장애 [예를 들어, 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD)), 기분저하 장애 (예를 들어, 경도 우울증), 양극성 장애 (예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애 (GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (예를 들어, 강박 장애 (OCD))], 정신분열증 스펙트럼 장애 [예를 들어, 정신분열증, 분열정동 장애], 경련성 장애 [예를 들어, 간질 (예를 들어, 간질 지속상태 (SE)), 발작], 기억 및/또는 인지 장애 [예를 들어, 주의력 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)), 치매 (예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이소체형 치매, 혈관형 치매], 운동 장애 [예를 들어, 헌팅톤병, 파킨슨병], 인격 장애 [예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박 인격 장애], 자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) [예를 들어, 자폐증, 시냅스병증과 같은 자폐증의 단생 원인, 예를 들어, 레트 증후군, 유약 X 증후군, 안젤만 증후근], 통증 [예를 들어, 신경병증성 통증, 손상 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증], 외상성 뇌 손상 (TBI), 혈관 질환 [예를 들어, 졸중, 허혈, 혈관 기형], 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군 [예를 들어, 오피에이트, 코카인, 및/또는 알콜 중독], 및 이명을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명 또는 간질 지속상태이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 산후 우울증이다. 특정 실시양태에서, CNS-관련 장애는 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중등도 주요 우울 장애이다. 특정 실시양태에서, 주요 우울 장애는 중증 주요 우울 장애이다.
또 다른 측면에서, 발작 활동의 완화 또는 예방 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 발작 활성을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 간질발생을 완화 또는 방지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 또 다른 약리학적 활성제의 조합이 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 단독 활성제로서 투여될 수 있거나 또는 이들은 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 투여는, 예를 들어 개별, 순차, 공동 및 교대 투여를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명한 임의의 기술에 의해 진행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 뇌 흥분성과 연관된 상태에 걸린 것으로 의심되거나 걸린 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 흥분성을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 스트레스 또는 불안의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 스트레스 또는 불안을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 불면증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 불면증을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 수면을 유도하고 정상 수면에서 발견되는 REM 수면 수준을 실질적으로 유지하는 방법이 제공되며, 여기서 실질적인 반동성 불면증은 유발되지 않는다.
또 다른 측면에서, 월경전 증후군 (PMS) 또는 산후 우울증 (PND)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 월경전 증후군 (PMS) 또는 산후 우울증 (PND)을 완화 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 기분 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 기분 장애는 우울증이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 인지를 증진시키거나 또는 기억 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 장애는 레트 증후군이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 주의력 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 주의력 장애는 ADHD이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 만성으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 경구로, 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다.
신경내분비 장애 및 기능장애
신경내분비 장애 및 기능장애를 치료하기 위해 사용될 수 있는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "신경내분비 장애" 또는 "신경내분비 기능장애"는 뇌과 직접 관련딘 신체의 호르몬 생산에서의 불균형으로 인한 다양한 상태를 지칭한다. 신경내분비 장애는 신경계와 내분비계 사이의 상호작용을 수반한다. 시상하부 및 뇌하수체는 호르몬의 생산을 조절하는 2개의 뇌 영역이기 때문에, 예를 들어 외상성 뇌 손상에 의한, 시상하부 또는 뇌하수체의 손상은 호르몬의 생산 및 뇌의 다른 신경내분비 기능에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 신경내분비 장애 또는 기능장애는 여성의 건강 장애 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 여성의 건강 장애 또는 상태와 연관된 신경내분비 장애 또는 기능장애는 다낭성 난소 증후군이다.
신경내분비 장애의 증상은 행동, 감정 및 수면-관련 증상, 생식 기능에 관련된 증상, 및 신체 증상을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 피로, 기억 저하, 불안, 우울증, 체중 증가 또는 감소, 정서 불안정, 집중력 결여, 주의력 곤란, 성욕 상실, 불임, 무월경, 근육 질량 손실, 복부 체지방 증가, 저혈압, 심박수 감소, 탈모, 빈혈, 변비, 저온 불내성, 및 피부 건조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신경변성 질환 및 장애
본원에 기재된 방법은 신경변성 질환 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "신경변성 질환"은 뉴런의 구조 또는 기능의 진행성 손실, 또는 뉴런의 사멸과 연관된 질환 및 장애를 포함한다. 신경변성 질환 및 장애는 알츠하이머병 (경도, 중등도 또는 중증 인지 장애의 연관 증상 포함); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 무산소성 및 허혈성 손상; 운동실조 및 경련 (분열정동 장애에 의해 또는 정신분열증을 치료하기 위해 사용된 약물에 의해 유발된 발작의 치료 및 예방의 경우 포함); 양성 건망; 뇌 부종; 맥레오드 신경유극적혈구증가 증후군 (MLS)을 포함한 소뇌 운동실조; 폐쇄성 두부 손상; 혼수; 좌상성 손상 (예를 들어, 척수 손상 및 두부 손상); 다발경색 치매 및 노인성 치매를 포함한 치매; 의식의 장애; 다운 증후군; 약물-유발된 또는 의약-유발된 파킨슨증 (예컨대 신경이완제-유발된 급성 정좌불능, 급성 이상긴장증, 파킨슨증, 또는 지연성 이상운동증, 신경이완제 악성 증후군, 또는 의약-유발된 체위성 진전); 간질; 유약 X 증후군; 질 드 라 투렛 증후군; 두부 외상; 청각 장애 및 상실; 헌팅톤병; 레녹스 증후군; 레보도파-유발된 이상운동증; 정신 지체; 무운동증 및 무운동성 (경직) 증후군을 포함한 운동 장애 (기저 신경절 석회화, 피질기저 변성, 다계통 위축, 파킨슨증-ALS 치매 복합증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 및 진행성 핵상 마비 포함); 근육 연축, 및 근육 경직 또는 약화와 연관된 장애, 예컨대 무도병 (예컨대 양성 유전성 무도병, 약물-유발된 무도병, 편측발리즘, 헌팅톤병, 신경유극적혈구증가증, 시데남 무도병, 및 증후성 무도병), 이상운동증 (틱, 예컨대 복합 틱, 단순 틱 및 증후성 틱 포함), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 초점성 근간대성경련 포함), 진전 (예컨대 안정시 진전, 체위성 진전 및 의도 진전) 및 이상긴장증 (축성 이상긴장증, 이상긴장성 서경, 편마비성 이상긴장증, 발작성 이상긴장증, 및 초점성 이상긴장증, 예컨대 안검연축, 구강하악 이상긴장증, 및 연축성 발성장애 및 사경 포함); 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성을 포함한 뉴런 손상; 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 후 신경독성 손상; 파킨슨병; 발작; 간질 지속상태; 졸중; 이명; 세관 경화증, 및 바이러스 감염 유발된 신경변성 (예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 뇌병증에 의해 유발됨)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환은 또한 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈성 졸중, 뇌 허혈, 뇌 혈관연축, 저혈당증, 기억상실, 저산소증, 무산소증, 주산기 질식 및 심장 정지 이후의 신경독성 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 신경변성 장애의 뉴런 기능 특징부의 손실을 치료 또는 예방하는 것을 또한 포함한다.
기분 장애
기분 장애, 예를 들어 임상 우울증, 출산후 우울증 또는 산후 우울증, 주산기 우울증, 비정형 우울증, 멜랑콜리성 우울증, 정신병적 주요 우울증, 긴장성 우울증, 계절성 정동 장애, 기분저하증, 이중 우울증, 우울성 인격 장애, 재발성 단기 우울증, 경도 우울 장애, 양극성 장애 또는 조울 장애, 만성 의학적 상태로 인한 우울증, 치료-저항성 우울증, 불응성 우울증, 자살경향성, 자살 관념, 또는 자살 행동을 치료하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 우울증 (예를 들어, 중등도 또는 중증 우울증)을 앓고 있는 대상체에 대해 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 기분 장애는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어, 신경내분비 질환 및 장애, 신경변성 질환 및 장애 (예를 들어, 간질), 운동 장애, 진전 (예를 들어, 파킨슨병), 여성의 건강 장애 또는 상태)와 연관되어 있다.
임상 우울증은 주요 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 중증 우울증, 단극성 우울증, 단극성 장애, 및 재발성 우울증으로도 공지되어 있으며, 낮은 자존감 및 일상적인 즐거운 활동에 대한 흥미 또는 기쁨의 상실을 동반하는, 전반적이고 지속적인 저조한 기분을 특징으로 하는 정신 장애를 지칭한다. 임상 우울증을 갖는 일부 사람들은 수면 곤란, 체중 감소, 및 일반적으로 흥분되고 과민한 느낌을 갖는다. 임상 우울증은 개체가 느끼고 생각하고 행동하는 방식에 영향을 미치며, 다양한 정서적 및 신체적 문제를 초래할 수 있다. 임상 우울증을 갖는 개체는 일상 활동을 하기에 곤란할 수 있으며, 개체가 삶을 더 이상 살아갈 가치가 없는 것으로 느끼도록 할 수 있다.
분만전후 우울증은 임신 중의 우울증을 지칭한다. 증상은 과민성, 울음, 안절부절한 느낌, 수면 곤란, 극단적인 소진 (정서적 및/또는 신체적), 식욕 변화, 집중 곤란, 증가된 불안 및/또는 걱정, 아기 및/또는 태아로부터 단절된 느낌, 및/또는 이전의 즐거운 활동에 대한 관심 상실을 포함한다.
출산후 우울증 (PND)은 산후 우울증 (PPD)으로도 지칭되며, 출산 후 여성에게 이환되는 임상 우울증의 유형을 지칭한다. 증상은 슬픔, 피로, 수면 및 식사 습관의 변화, 감소된 성욕, 울음 삽화, 불안, 및 과민성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PND는 치료-저항성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 치료-저항성 우울증)이다. 일부 실시양태에서, PND는 불응성 우울증 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 불응성 우울증)이다.
일부 실시양태에서, PND를 갖는 대상체는 임신 동안 우울증 또는 우울증의 증상을 또한 경험하였다. 이러한 우울증은 본원에서 주산기 우울증으로 지칭된다. 한 실시양태에서, 주산기 우울증을 경험한 대상체는 PND를 경험할 위험이 증가된다.
비정형 우울증 (AD)은 기분 반응성 (예를 들어, 역설적 무쾌감증) 및 긍정성, 유의한 체중 증가 또는 증가된 식욕을 특징으로 한다. AD를 앓고 있는 환자는 과도한 수면 또는 졸림 (과다수면), 사지가 무거운 감각, 및 지각된 대인관계 거부에 대한 과민성의 결과로서의 유의한 사회적 장애를 또한 가질 수 있다.
멜랑콜리성 우울증은 대부분의 또는 모든 활동에서의 기쁨의 상실 (무쾌감증), 즐거운 자극에 반응하는 것에 대한 실패, 슬픔 또는 상실감보다 더 현저한 우울한 기분, 과도한 체중 감소, 또는 과도한 죄책감을 특징으로 한다.
정신병적 주요 우울증 (PMD) 또는 정신병적 우울증은 개체가 정신병적 증상 예컨대 망상 및 환각을 경험하는, 특히 멜랑콜리성 성질의 주요 우울 삽화를 지칭한다.
긴장성 우울증은 운동 행동 장애 및 다른 증상을 수반하는 주요 우울증을 지칭한다. 개체는 묵언 및 혼미상태가 될 수 있고, 부동이거나 목적없는 또는 기이한 운동을 나타낸다.
계절성 정동 장애 (SAD)는 개체가 가을 또는 겨울에 오는 우울 삽화의 계절성 패턴을 갖는 계절성 우울증의 유형을 지칭한다.
기분저하증은 동일한 신체적 및 인지 문제가 명백한 단극성 우울증과 관련된 상태를 지칭한다. 이들은 중증이 아니며, 더 장기간 (예를 들어, 적어도 2년) 지속되는 경향이 있다.
이중 우울증은 적어도 2년 동안 지속되고 주요 우울증의 기간이 간간이 끼어드는 매우 우울한 기분 (기분저하증)을 지칭한다.
우울성 인격 장애 (DPD)는 우울 양상을 갖는 인격 장애를 지칭한다.
재발성 단기 우울증 (RBD)은, 개체가 1개월에 약 1회의 우울 삽화를 가지며 각각의 삽화가 2주 이하, 전형적으로 2-3일 미만 지속되는 것인 상태를 지칭한다.
경도 우울 장애 또는 경도 우울증은 적어도 2종의 증상이 2주 동안 존재하는 우울증을 지칭한다.
양극성 장애 또는 조울 장애는 감정의 고조 (조증 또는 경조증) 및 저조 (우울증)를 포함한 극단적인 기분 동요를 유발한다. 조증 기간 동안 개체는 비정상적으로 행복하거나, 활기차거나 또는 과민한 느낌을 갖거나 이러한 행동을 할 수 있다. 이들은 종종 결과를 거의 고려하지 않고 의사 결정을 제대로 하지 못하게 된다. 수면 욕구가 통상적으로 감소한다. 우울증 기간 동안 울고, 다른 사람과 눈은 잘 맞추지 못하고, 삶에 대한 부정적 견해를 가질 수 있다. 이러한 장애를 갖는 사람에서의 자살 위험은 20년 동안 6%보다 훨씬 더 많이 높고, 자해는 30-40%로 발생한다. 다른 정신 건강 문제, 예컨대 불안 장애 및 물질 사용 장애는 흔히 양극성 장애와 연관된다.
만성 의학적 상태로 인한 우울증은 만성 의학적 상태 예컨대 암 또는 만성 통증, 화학요법, 만성 스트레스로 인한 우울증을 지칭한다.
치료-저항성 우울증은 개체가 우울증에 대해 치료받았으나 증상이 개선되지 않은 상태를 지칭한다. 예를 들어, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체의 경우에는 항우울제 또는 심리 상담 (정신요법)이 우울증 증상을 경감시키지 못한다. 일부 경우에, 치료-저항성 우울증을 갖는 개체에서는 증상이 개선되더라도 복귀된다. 불응성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 불안완화제 약물을 포함한 표준 약리학적 치료, 뿐만 아니라 비-약리학적 치료 (예를 들어, 정신요법, 전기경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극)에 대해 저항성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다.
수술후 우울증은 외과적 절차 이후의 우울증의 느낌 (예를 들어, 누군가의 사망을 직면한 결과로서)을 지칭한다. 예를 들어, 개체는 슬픔 또는 지속적으로 공허한 기분, 통상적으로 즐거운 취미 및 활동에 대한 기쁨 또는 흥미의 상실, 또는 무가치 또는 절망의 지속적인 감정을 느낄 수 있다.
여성 건강의 상태 또는 장애와 연관된 기분 장애는 여성 건강의 상태 또는 장애 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)와 연관된 (예를 들어, 그로부터 유발된) 기분 장애 (예를 들어, 우울증)를 지칭한다.
자살경향성, 자살 관념, 자살 행동은 개체가 자살하려는 경향을 지칭한다. 자살 관념은 자살에 대한 생각 또는 비통상적인 집착에 관한 것이다. 자살 관념의 범위는 매우 넓으며, 예를 들어 잠깐의 생각에서부터 광범위한 생각, 상세한 계획, 역할 수행, 불완전한 시도에 이른다. 증상은 자살에 대해 말하는 것, 자살 수단을 구하는 것, 사회적 접촉으로부터 회피하는 것, 죽음에 대해 집착하는 것, 특정 상황에 대해 갇혀있거나 희망없는 것으로 느끼는 것, 알콜 또는 약물의 사용이 증가하는 것, 위험하거나 자기-파괴적인 일들을 행하는 것, 사람들에게 다시 보지 못할 것처럼 작별을 고하는 것을 포함한다.
우울증의 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 느낌, 무력감, 절망, 비관, 무가치, 낮은 활력, 안절부절, 수면 곤란, 불면, 과민성, 피로, 운동 문제, 즐거운 활동 또는 취미에 대한 흥미의 상실, 집중력 상실, 활력 상실, 부족한 자존감, 긍정적 생각 또는 계획의 부재, 과도한 수면, 과식, 식욕 상실, 불면증, 자해, 자살 생각, 및 자살 시도를 포함한다. 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 지속기간은 사례별로 달라질 수 있다. 우울증의 증상 및 그의 완화는 의사 또는 심리학자에 의해 (예를 들어, 정신 상태 검사에 의해) 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 공지된 우울증 척도, 예를 들어, 해밀턴 우울증 (HAM-D) 척도, 임상 전반적 인상 개선 척도 (CGI), 및 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)를 사용하여 대상체를 모니터링하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 대상체가 나타내는 해밀턴 우울증 (HAM-D) 총 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. HAM-D 총 점수의 감소는 4, 3, 2, 또는 1일 내; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이내에 일어날 수 있다. 치료 효과는 명시된 치료 기간에 걸쳐 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물을 투여한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 또는 48시간; 또는 24, 48, 72, 또는 96시간 이상; 또는 1일, 2일, 14일, 21일, 또는 28일; 또는 1주, 2주, 3주, 또는 4주; 또는 1개월, 2개월, 6개월, 또는 10개월; 또는 1년, 2년, 또는 평생)의 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 경도 우울 장애, 예를 들어, 경도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중등도 우울 장애, 예를 들어, 중등도 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 중증 우울 장애, 예를 들어, 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 매우 중증 우울 장애, 예를 들어, 매우 중증 주요 우울 장애를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수 (즉, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료하기 전)는 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 기준선 HAM-D 총 점수는 19 내지 22이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료하기 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 23 이상이다. 일부 실시양태에서, 기준선 점수는 적어도 10, 15, 또는 20이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후의 대상체의 HAM-D 총 점수는 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수는 10, 7, 5, 또는 3 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수의 감소는 약 20 내지 30 (예를 들어, 22 내지 28, 23 내지 27, 24 내지 27, 25 내지 27, 26 내지 27)의 기준선 점수에서 약 0 내지 10 (예를 들어, 10 미만; 0 내지 10, 0 내지 6, 0 내지 4, 0 내지 3, 0 내지 2, 또는 1.8)의 HAM-D 총 점수로의 감소이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에서 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50, 또는 100배이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에서 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후의 HAM-D 총 점수의 백분율 감소는 적어도 50% (예를 들어, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료한 후 (예를 들어, 투여 후 12, 24, 48시간; 또는 24, 48, 72, 96시간 이상; 또는 1일, 2일, 14일 이상)의 HAM-D 총 점수의 기준선 HAM-D 총 점수 대비 감소로서 측정되고, 적어도 10, 15, 또는 20점이다.
일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은, 치료 효과 (예를 들어, 해밀턴 우울증 점수 (HAM-D)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은, 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정됨)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로의 치료의 제1일 또는 제2일 내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은, 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정됨)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로의 치료 시작 이래 14일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은, 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정됨)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로의 치료 시작 이래 21일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은, 치료 효과 (예를 들어, HAM-D 총 점수의 통계적으로 유의한 감소에 의해 결정됨)를 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로의 치료 시작 이래 28일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로의 치료 후 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 14일 동안 1일 1회 치료)의 HAM-D 총 점수의 기준선으로부터의 감소이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료하기 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 24이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료하기 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 적어도 18이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 치료하기 전의 대상체의 HAM-D 총 점수는 14 내지 18이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에 비해, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 대상체를 치료한 후의 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, 기준선 HAM-D 총 점수에 비해, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 대상체를 치료한 후의 HAM-D 총 점수의 감소는 적어도 15 (예를 들어, 적어도 17)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 6 내지 8 범위의 수 이하이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물로 대상체를 치료하는 것과 연관된 HAM-D 총 점수는 7 이하이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 임상 전반적 인상 개선 척도 (CGI)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일 이내, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 효과를 치료 기간의 제2일 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 투여 후 14일) CGI 점수의 기준선으로부터의 감소이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도　(MADRS)의 감소에 의해 측정됨)를 14, 10, 4, 3, 2, 또는 1일 내에, 또는 24, 20, 16, 12, 10, 또는 8시간 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS-장애는 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애이다. 일부 실시양태에서, 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료 방법은 치료 기간의 제2일 이내에 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 치료 기간의 종료 시 (예를 들어, 투여 후 14일) MADRS 점수의 기준선으로부터의 감소이다.
주요 우울 장애를 위한 치료 효과는 대상체에 의해 나타내진 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS) 점수의 감소에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, MADRS 점수는 4, 3, 2 또는 1일; 또는 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 이하 내에 감소될 수 있다. 몽고메리-아스버그 우울증 등급화 척도 (MADRS)는 정신과의사가 기분 장애를 갖는 환자에서 우울 삽화의 중증도를 측정하기 위해 사용하는 10-항목 진단 설문지 (겉보기 슬픔, 보고된 슬품, 내부 긴장, 감소된 수면, 감소된 식욕, 집중 곤란, 권태, 느낄 수 없음, 비관적 사고 자살 사고)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 에든버러 산후 우울증 척도 (EPDS)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 또는 그 미만 이내에 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 효과는 EPDS에 의해 측정된 개선이다.
일부 실시양태에서, 방법은 치료 효과 (예를 들어, 범불안 장애 7-항목 척도 (GAD-7)의 감소에 의해 측정됨)를 4, 3, 2, 1일; 24, 20, 16, 12, 10, 8시간 또는 그 미만 이내에 제공한다.
불안 장애
불안 장애 (예를 들어, 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 불안 장애는 비정상적 및 병리학적 공포 및 불안의 여러 다양한 형태를 포괄하는 포괄적 용어이다. 현행 정신과 진단 기준은 매우 다양한 불안 장애를 인식하고 있다.
범불안 장애는 어느 하나의 대상 또는 상황에 집중하지 못하는 장기-지속성 불안을 특징으로 하는 흔한 만성 장애이다. 범불안을 앓고 있는 환자는 비-특이적 지속적 공포 및 걱정을 경험하며, 일상 사항을 지나치게 걱정하게 된다. 범불안 장애는 노인에게 이환되는 가장 흔한 불안 장애이다.
공황 장애에서, 사람은 종종 진전, 동요, 혼동, 어지럼증, 오심, 호흡 곤란에 의해 나타나는 강한 두려움 및 염려의 짧은 발작으로 고생한다. 갑자기 발생하고 10분 미만 내에 절정에 이르는 공포 또는 불쾌감으로서 APA에 의해 정의되는 이들 공황 발작은 수시간 동안 지속될 수 있고, 스트레스, 공포 또는 심지어 운동에 의해 촉발될 수 있으며; 구체적 원인이 항상 분명하지는 않다. 재발성의 갑작스러운 공황 발작 이외에, 공황 장애의 진단은 또한 상기 발작이 만성적인 결과: 발작의 잠재적 결과에 대한 우려, 미래 발작의 지속적 공포 또는 발작과 관련된 행동의 상당한 변화를 가지고 있을 것을 요구한다. 따라서, 공황 장애를 앓고 있는 사람은 특정한 공황 삽화를 훨씬 벗어난 증상을 경험한다. 종종, 심박동의 정상적인 변화도 공황 환자에 의해 인지되면, 환자가 자신의 심장에 문제가 있다고 생각하게 하거나 또는 또 다른 공황 발작을 가질 것이라고 생각하게 한다. 일부 경우에, 신체 기능에 대한 의식의 고조 (과다각성)가 공황 발작 동안 발생하며, 여기서 임의의 지각되는 생리학적 변화는 가능한 생명 위협 질병 (즉, 극단적인 심기증)으로서 해석된다.
강박 장애는 주로 반복적 강박사고 (고통적, 지속적 및 침투적 사고 또는 이미지) 및 강박행위 (특정 행동 또는 의식을 수행하려는 욕구)를 특징으로 하는 불안 장애의 유형이다. OCD 사고 패턴은, 실제로는 존재하지 않는 인과 관계에서의 신념을 수반한다는 점에서, 미신에 비유될 수 있다. 종종, 과정은 전적으로 비논리적이며; 예를 들어, 임박한 피해에 대한 강박사고를 완화시키기 위해 특정 패턴으로 걷는 강박행위가 사용될 수 있다. 또한 다수의 경우에, 강박행위는 전적으로 설명불가능하며, 단순하게는 신경과민에 의해 촉발되는 의식을 완성시키려는 욕구이다. 소수의 경우에, OCD 환자는 어떠한 명백한 강박행위 없이 강박사고만을 경험할 수도 있으며; 훨씬 더 적은 수의 환자는 단지 강박행위만을 경험한다.
불안 장애의 가장 큰 단일 카테고리는 특정한 자극 또는 상황에 의해 공포 및 불안이 촉발되는 모든 경우를 포함한 공포증 카테고리이다. 환자는 전형적으로 동물에서부터 장소 내지는 체액에 이르는 임의의 것일 수 있는 그의 두려움의 대상을 대면하는 것으로부터의 괴로운 결과를 예상한다.
외상후 스트레스 장애 또는 PTSD는 외상 경험으로부터 발생하는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 극단적인 상황, 예컨대 싸움, 강간, 인질극 상황, 또는 심지어 중대 사고로부터 유발될 수 있다. 이는 또한 중증 스트레스원에 대한 장기간 (만성) 노출로부터 발생할 수 있으며, 예를 들어 개별 전투는 견뎌내지만 연속적인 싸움에 대응할 수 없는 군인이 그러하다. 흔한 증상은 플래쉬백, 회피성 행동 및 우울증을 포함한다.
여성의 건강 장애
여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 여성의 건강과 관련된 상태 또는 장애는 부인과 건강 및 장애 (예를 들어, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PMDD)), 임신 문제 (예를 들어, 유산, 낙태), 불임 및 관련 장애 (예를 들어, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 다른 장애 및 상태, 및 여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제 (예를 들어, 폐경기)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
여성에 영향을 미치는 부인과 건강 및 장애는 월경 및 월경 불순; 요실금 및 골반 저부 장애를 포함한 요로 건강; 및 박테리아성 질증, 질염, 자궁 유섬유종 및 외음부통과 같은 장애를 포함한다.
월경전 증후군 (PMS)은 월경 기간 1 내지 2주 전에 발생하는 신체적 및 감정적 증상을 지칭한다. 증상은 다르지만, 출혈, 기분 동요, 부드러운 유방, 음식물 갈망, 피로, 과민성, 여드름 및 우울증을 포함할 수 있다.
월경전 불쾌 장애 (PMDD)는 PMS의 중증 형태이다. PMDD의 증상은 PMS와 유사하지만 더 중증이고, 일, 사회적 활동 및 관계를 방해할 수 있다. PMDD 증상은 기분 동요, 우울한 기분 또는 절망감, 뚜렷한 분노, 증가된 개인간 갈등, 긴장 및 불안, 과민성, 일상 활동에의 감소된 관심, 집중 곤란, 피로, 식욕 변화, 통제 불능 또는 압도감, 수면 문제, 신체 문제 (예를 들어, 복부팽창, 유방 압통, 종창, 두통, 관절 또는 근육 통증)를 포함한다.
임신 문제는 임신전 관리 및 출생전 관리, 임신 상실 (유산 및 사산), 조기 진통 및 조산, 영아 돌연사 증후군 (SIDS), 모유수유, 및 출생 결함을 포함한다.
유산은 임신의 처음 20주 이내에 스스로 종결되는 임신을 지칭한다.
낙태는 임신의 처음 28주 동안 수행될 수 있는 임신의 고의적 종결을 지칭한다.
불임 및 관련 장애는 자궁 유섬유종, 다낭성 난소 증후군, 자궁내막증 및 원발성 난소 기능부전을 포함한다.
다낭성 난소 증후군 (PCOS)은 생식 연령의 여성 중에서의 내분비계 장애를 지칭한다. PCOS는 여성에서 상승된 남성 호르몬으로부터 발생하는 일련의 증상이다. PCOS를 갖는 대부분의 여성은 그의 난소에 많은 작은 낭을 성장시킨다. PCOS의 증상은 불규칙적인 월경 기간 또는 무월경 기간, 과다 기간, 과도한 신체 및 안면 모발, 여드름, 골반 통증, 임신 곤란, 및 두껍고 진하며 벨벳같은 피부의 반점을 포함한다. PCOS는 제2형 당뇨병, 비만, 폐쇄성 수면 무호흡, 심장 질환, 기분 장애 및 자궁내막암을 포함한 상태와 연관될 수 있다.
단지 여성에게만 영향을 미치는 다른 장애 및 상태는 터너 증후군, 레트 증후군, 및 난소암 및 자궁경부암을 포함한다.
여성의 전반적 건강 및 안위와 관련된 문제는 여성과 장애를 갖는 여성에 대한 폭력 및 그의 고유 도전과제, 골다공증 및 골 건강, 및 폐경기를 포함한다.
폐경기는 여성의 마지막 월경 기간 후 12개월을 지칭하고, 월경 주기의 종료를 나타낸다. 폐경기는 전형적으로 여성의 40대 또는 50대에서 발생한다. 폐경기의 신체 증상, 예컨대 안면 홍조 및 감정 증상은 수면을 방해하거나, 활력을 낮추거나, 불안 또는 슬픔의 감정 또는 상실감을 촉발할 수 있다. 폐경기는 자연적 폐경기, 및 사건, 예컨대 수술 (예를 들어, 자궁절제술, 난소절제술; 암)로 인해 유발된 폐경기의 유형인 외과적 폐경기를 포함한다. 이는 난소가, 예를 들어 방사선, 화학요법 또는 다른 의약에 의해 중대하게 손상되는 경우에 유발된다.
간질
화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 장애 예컨대 간질, 간질 지속상태 또는 발작의 치료시 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다.
간질은 시간 경과에 따라 반복되는 발작을 특징으로 하는 뇌 장애이다. 간질의 유형은 전신 간질, 예를 들어 소아기 결신 간질, 소아 근간대성 간질, 각성시 대발작을 갖는 간질, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 부분 간질, 예를 들어 측두엽 간질, 전두엽 간질, 소아기의 양성 초점성 간질을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
간질발생
본원에 기재된 화합물 및 방법은 간질병 발생기전을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 간질발생은 정상 뇌가 간질 (발작이 발생하는 만성 상태)를 일으키는 점진적 과정이다. 간질발생은 초기 발작 (예를 들면, 간질 지속상태)에 의해 유발된 뉴런 손상으로부터 초래된다.
간질 지속상태 (SE)
간질 지속상태 (SE)는, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 조기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 포함할 수 있다. 경련성 간질 지속상태는 경련성 간질성 발작 지속상태의 존재를 특징으로 하며, 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태를 포함할 수 있다. 초기 간질 지속상태는 1차 요법으로 치료된다. 확립된 간질 지속상태는 1차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 2차 요법이 투여된다. 불응성 간질 지속상태는 1차 및 2차 요법으로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 하며, 전신 마취제가 일반적으로 투여된다. 초불응성 간질 지속상태는 1차 요법, 2차 요법 및 24시간 이상 동안의 전신 마취제로의 치료에도 불구하고 지속되는 간질성 발작 지속상태를 특징으로 한다.
비-경련성 간질 지속상태는, 예를 들어 초점성 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 복합 부분 비-경련성 간질 지속상태, 단순 부분 비-경련성 간질 지속상태, 비정형적 비-경련성 간질 지속상태; 전신 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 후기 발병 결신 비-경련성 간질 지속상태, 비정형 결신 비-경련성 간질 지속상태, 또는 정형 결신 비-경련성 간질 지속상태를 포함할 수 있다.
화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 조성물은 또한 발작의 발병 전에 CNS 장애, 예를 들어 외상성 뇌 손상, 간질 지속상태, 예를 들어 경련성 간질 지속상태, 예를 들어 초기 간질 지속상태, 확립된 간질 지속상태, 불응성 간질 지속상태, 초-불응성 간질 지속상태; 비-경련성 간질 지속상태, 예를 들어 전신 간질 지속상태, 복합 부분 간질 지속상태; 전신 주기성 간질양 뇌파; 및 주기성 편측 간질양 뇌파를 갖는 대상체에게 예방제로서 투여될 수 있다.
발작
발작은 뇌에서의 비정상적 전기 활성의 삽화 후에 발생하는 신체적 소견 또는 행동 변화이다. 용어 "발작"은 종종 "경련"과 상호교환가능하게 사용된다. 경련은 사람의 신체가 급격하고 제어불가능하게 흔들리는 경우이다. 경련 동안, 사람의 근육은 반복적으로 수축 및 이완된다.
행동 및 뇌 활성의 유형을 기반으로, 발작은 2종의 광범위한 카테고리로 나뉘어진다: 전신 또는 부분 (또한 국부 또는 초점으로 지칭됨). 발작의 유형을 분류하는 것은 환자가 간질에 걸렸는지의 여부를 의사가 진단하는 것을 돕는다.
전신 발작은 전체 뇌 전반에 걸쳐 전기 임펄스에 의해 유발되는 반면에, 부분 발작은 뇌의 상대적으로 작은 부분에서의 전기 임펄스에 의해 (적어도 초기에) 유발된다. 발작을 일으키는 뇌의 부분은 때때로 초점으로 칭해진다.
전신 발작의 6종의 유형이 존재한다. 가장 흔하고 극적인, 따라서 가장 널리 공지되어 있는 것은 대발작으로도 불리는 전신 경련이다. 이러한 유형의 발작에서, 환자는 의식을 상실하고 통상적으로 쓰러진다. 의식 상실에 이어서, 30 내지 60초 동안의 전신 강직 (발작의 "긴장" 기로 칭함), 이어서 30 내지 60초 동안의 격렬한 떨림 ("간대" 기)이 후속하며, 그 후 환자는 깊은 잠에 빠진다 ("발작후" 또는 발작-후 기). 대발작 동안, 상해 및 사고, 예컨대 교설벽 및 요실금이 발생할 수 있다.
결신 발작은 증상이 거의 또는 전혀 없는 단기 의식 상실 (단지 몇 초)을 유발한다. 환자, 매우 종종 아동은 전형적으로 활동을 중단하고 멍하게 응시한다. 이들 발작은 갑자기 시작 및 종료되며, 1일 수회 발생할 수 있다. 환자는 "놓친 시간"을 인지할 수 있는 것을 제외하고는, 통상적으로 발작이 있었음을 인지하지 못한다.
근간대성 발작은 통상적으로 신체의 양 측면 상의 산발성 떨림으로 이루어진다. 환자는 때때로 떨림을 단기 전기 충격으로도 설명한다. 격렬한 경우, 이들 발작은 물체를 떨어뜨리거나 또는 불수의적으로 던지는 것을 유발할 수 있다.
간대성 발작은 신체의 양 측면을 동시에 수반하는 반복적인 리듬성 떨림이다.
긴장성 발작은 근육 강직을 특징으로 한다.
무긴장성 발작은, 특히 팔 및 다리에서의 근긴장도의 돌발적이고 전반적인 상실로 이루어지며, 이는 종종 넘어짐을 유발한다.
본원에 기재된 발작은 간질성 발작; 급성 반복 발작; 군발성 발작; 연속 발작; 지속 발작; 장기 발작; 재발성 발작; 간질 지속상태 발작, 예를 들어 불응성 경련성 간질 지속상태, 비-경련성 간질 지속상태 발작; 불응성 발작; 근간대성 발작; 긴장성 발작; 긴장성-간대성 발작; 단순 부분 발작; 복합 부분 발작; 속발성 전신 발작; 비정형 결신 발작; 결신 발작; 무긴장성 발작; 양성 롤란딕 발작; 열성 발작; 정서적 발작; 초점성 발작; 홍소 발작; 전신 개시 발작; 영아 연축; 잭슨 발작; 광범성 양측성 근간대성경련 발작; 다초점성 발작; 신생아 발병 발작; 야간 발작; 후두엽 발작; 외상후 발작; 비정형적 발작; 실반 발작; 시각 반사 발작; 또는 금단 발작을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 발작은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증 복합증, 레트 증후군 또는 PCDH19 여성 소아 간질과 연관된 전신 발작이다.
운동 장애
운동 장애를 치료하는 방법이 또한 본원에 기재된다. 본원에 사용된 "운동 장애"는 과다운동성 운동 장애 및 관련 근육 제어 이상과 연관된 다양한 질환 및 장애를 지칭한다. 예시적인 운동 장애는 파킨슨병 및 파킨슨증 (특히 운동완만에 의해 규정됨), 이상긴장증, 무도병 및 헌팅톤병, 운동실조, 진전 (예를 들어, 본태성 진전), 근간대성경련 및 놀람, 틱 및 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 강직 인간 증후군, 및 보행 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
진전
본원에 기재된 방법은 진전을 치료하는데 사용되는데, 예를 들어 예를 들어 화학식 (I-X, I-I, II-I, III-I 또는 III-II)의 화합물이 소뇌 진전 또는 의도 진전, 이상긴장성 진전, 본태성 진전, 기립성 진전, 파킨슨병 진전, 생리학적 진전, 심인성 진전 또는 적색핵 진전을 치료하는데 사용될 수 있다. 진전은 유전성, 퇴행성 및 특발성 장애 예컨대 윌슨병, 파킨슨병, 및 본태성 진전 각각; 대사 질환 (예를 들어, 갑상선-부갑상선-, 간 질환 및 저혈당증); 말초 신경병증 (샤르코-마리-투스, 루시-레비, 당뇨병, 복합 부위 통증 증후군과 연관됨); 독소 (니코틴, 수은, 납, CO, 망가니즈, 비소, 톨루엔); 약물-유발 수면발작 (트리시클릭, 리튬, 코카인, 알콜, 아드레날린, 기관지확장제, 테오필린, 카페인, 스테로이드, 발프로에이트, 아미오다론, 갑상선 호르몬, 빈크리스틴); 및 심인성 장애를 포함한다. 임상적 진전은 생리학적 진전, 증진된 생리학적 진전, 본태성 진전 증후군 (전형적 본태성 진전, 원발성 기립성 진전, 및 작업- 및 자세-특이성 진전 포함), 이상긴장성 진전, 파킨슨병 진전, 소뇌 진전, 홈스 진전 (즉, 적색핵 진전), 구개 진전, 신경병증성 진전, 독성 또는 약물-유발 진전, 및 심인성 진전으로 분류될 수 있다.
진전은 1개 이상의 신체 부분 (예를 들어, 손, 팔, 눈, 얼굴, 머리, 성대 주름, 몸통, 다리)의 진동 또는 비틀림을 수반할 수 있는, 불수의적이며 때로는 리듬성인 근육 수축 및 이완이다.
소뇌 진전 또는 의도 진전은 의도적인 운동 후에 발생하는 사지의 느린 광범위한 진전이다. 소뇌 진전은, 예를 들어 종양, 졸중, 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 유전성 퇴행성 장애)으로 인한 소뇌 내의 병변 또는 소뇌에 대한 손상에 의해 유발된다.
이상긴장성 진전은, 지속적인 불수의근 수축이 비틀림 및 반복적인 움직임 및/또는 통증성 및 비정상적 체위 또는 자세를 유발하는 운동 장애인 이상긴장증에 이환된 개체에서 발생한다. 이상긴장성 진전은 신체 내의 임의의 근육에 영향을 미칠 수 있다. 이상긴장성 진전은 불규칙적으로 발생하며, 종종 절대 안정에 의해 완화될 수 있다.
본태성 진전 또는 양성 본태성 진전은 진전의 가장 흔한 유형이다. 본태성 진전은 일부에서는 경증이고 비진행성일 수 있으며, 천천히 진행될 수 있는데 신체의 한 측면에서 시작하지만 3년 내에 양 측면에 영향을 미친다. 손은 가장 종종 영향을 받지만, 머리, 음성, 혀, 다리 및 몸통이 또한 수반될 수 있다. 사람이 노화함에 따라, 진전 빈도가 감소될 수 있지만, 중증도가 증가될 수 있다. 고조된 감정, 스트레스, 열, 신체적 소진, 또는 저혈당은 진전을 촉발하고/거나 그의 중증도를 증가시킬 수 있다. 증상은 일반적으로 시간 경과에 따라 진화하며, 발병 후 가시적이면서도 지속성일 수 있다.
기립성 진전은 기립 직후에 다리 및 몸통에서 발생하는 빠른 (예를 들어, 12 Hz 초과) 리듬성 근육 수축을 특징으로 한다. 넓적다리 및 다리에서 경련이 느껴지며, 환자는 한 지점에서 기립하도록 요청된 경우에 제어불가능하게 흔들릴 수 있다. 기립성 진전은 본태성 진전을 갖는 환자에서 발생할 수 있다.
파킨슨병 진전은 운동을 제어하는 뇌 내의 구조에 대한 손상에 의해 유발된다. 파킨슨병 진전은 종종 파킨슨병의 전조이며, 전형적으로 턱, 입술, 다리 및 몸통에도 영향을 미칠 수 있는 손의 "환약말이(pill-rolling)" 행동으로 나타난다. 파킨슨병 진전의 발병은 전형적으로 60세 이후에 시작된다. 운동은 한쪽 사지 또는 신체의 한 측면에서 시작되고, 다른 측면을 포함하도록 진행될 수 있다.
생리학적 진전은 정상 개체에서 발생할 수 있고, 임상 유의성을 갖지 않을 수 있다. 이는 모든 수의근 군에서 나타날 수 있다. 생리학적 진전은 특정 약물, 알콜 금단, 또는 과다활동 갑상선 및 저혈당증을 포함한 의학적 상태에 의해 유발될 수 있다. 진전은 통상적으로 약 10 Hz의 진동수를 갖는다.
심인성 진전 또는 히스테리성 진전은 안정시에 또는 체위 또는 동적 운동 도중에 발생할 수 있다. 심인성 진전을 갖는 환자는 전환 장애 또는 또 다른 정신 질환을 가질 수 있다.
적색핵 진전은 안정시에, 체위시에, 및 의도시에 존재할 수 있는 거칠고 느린 진전을 특징으로 한다. 진전은 중뇌에서의 적핵에 영향을 미치는 상태, 전형적 비통상적 졸중과 연관되어 있다.
파킨슨병은 도파민을 생산하는 뇌 내의 신경 세포에 영향을 미친다. 증상은 근육 강직성, 진전, 및 언어 및 보행의 변화를 포함한다. 파킨슨증은 진전, 운동완만, 강직성, 및 체위 불안정성을 특징으로 한다. 파킨슨증은 파킨슨병에서 발견되는 증상들을 공유하지만, 진행성 신경변성 질환이 아니라 증상 복합군이다.
이상긴장증은, 비정상적이며 종종 반복적인 운동 또는 체위를 유발하는 지속적 또는 간헐적 근육 수축을 특징으로 하는 운동 장애이다. 이상긴장성 운동은 패턴화된 비틀림일 수 있으며, 진전성일 수 있다. 이상긴장증은 종종 자발적 행위에 의해 개시 또는 악화되며, 오버플로우 근육 활성화와 연관되어 있다.
무도병은 전형적으로 어깨, 둔부 및 얼굴에 영향을 미치는 갑작스러운 불수의 운동을 특징으로 하는 신경계 장애이다.
헌팅톤병은 뇌 내의 신경 세포가 소모되도록 하는 유전성 질환이다. 증상은 비제어된 운동, 둔함(clumsiness), 및 균형 문제를 포함한다. 헌팅톤병은 걷기, 말하기 및 삼키기를 방해할 수 있다.
운동실조는 신체 운동의 완전한 제어가 상실되는 것을 지칭하고, 손가락, 손, 팔, 다리, 신체, 언어, 및 안구 운동에 영향을 미칠 수 있다.
근간대성경련 및 놀람은, 음향, 촉각, 시각 또는 전정 자극일 수 있는 돌발적인 예상외의 자극에 대한 반응이다.
틱은 통상적으로 돌발적으로 발병되고 짧고 반복적이지만 비-리듬성인 불수의 운동이며, 전형적으로 정상 행동을 모방하고, 종종 정상 활동의 배경에서 벗어나 발생한다. 틱은 운동 또는 음성 틱으로서 분류될 수 있으며, 운동 틱은 운동과 연관되어 있고, 음성 틱은 소리와 연관되어 있다. 틱은 단순 또는 복합으로 특징화될 수 있다. 예를 들어, 단순 운동 틱은 특정한 신체 부분에 한정된 몇 개의 근육만을 수반한다.
투렛 증후군은 다수의 운동 틱 및 적어도 1종의 음성 틱을 특징으로 하는, 소아기에 발병되는 유전성 신경정신 장애이다.
하지 불안 증후군은 안정시에 하지를 움직이고자 하는 압도적인 충동을 특징으로 하는 신경계 감각운동 장애이다.
강직 인간 증후군은 통상적으로 하배부 및 하지에 수반되는 근육의 불수의 통증성 연축 및 강직성을 특징으로 하는 진행성 운동 장애이다. 과도한 요추 과전만을 동반하는 강직-하지 보행이 전형적으로 발생한다. 척추주위 축 근육의 연속 운동 단위 활동에 대한 EMG 기록 상의 특징적인 이상이 전형적으로 관찰된다. 변이형은, 전형적으로 원위 하지 및 발에 영향을 미치는 초점성 강직을 유발하는 "강직-사지 증후군"을 포함한다.
보행 장애는 신경근육, 관절염성, 또는 다른 신체 변화로부터 유발되는 걷는 방식 또는 스타일에서의 이상을 지칭한다. 보행은 비정상적 이동의 원인이 되는 시스템에 따라 분류되며, 편마비성 보행, 양마비성 보행, 신경병증성 보행, 근병증성 보행, 파킨슨병 보행, 무도병형 보행, 운동실조성 보행, 및 감각 보행을 포함한다.
마취 / 진정
마취는 기억상실, 무통각, 반응성 상실, 골격근 반사 상실, 감소된 스트레스 반응, 또는 이들 모두가 동시에 약리학적으로 유도되고 가역적인 상태이다. 이들 효과는 단독으로 정확한 효과의 조합을 제공하는 단일 약물로부터 수득될 수 있거나, 또는 때때로 매우 특이적 결과의 조합을 달성하기 위한 약물 (예를 들어, 수면제, 진정제, 마비제, 진통제)의 조합으로 수득될 수 있다. 마취는 환자가 마취가 아니면 경험하게 될 곤란 및 통증없이 수술 및 다른 절차를 받게 한다.
진정은 일반적으로 의료 절차 또는 진단 절차를 용이하게 하기 위한, 약리학적 작용제의 투여에 의한 과민 또는 초조의 감소이다.
진정 및 무통각은 최소 진정 (불안완화)에서 전신 마취에 이르는 의식의 연속 상태를 포함한다.
최소 진정은 또한 불안완화로도 공지되어 있다. 최소 진정은 약물-유발된 상태로, 그 동안 환자는 언어적 명령에 대해 정상적으로 응답한다. 인지 기능 및 조정은 손상될 수 있다. 환기 및 심혈관 기능은 전형적으로 영향을 받지 않는다.
중등도 진정/무통각 (의식하 진정)은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 단독의 또는 가벼운 촉각 자극을 수반하는 언어적 명령에 대해 목적의식을 가지고 응답한다. 통상적으로 환자의 기도를 유지하기 위해 어떠한 개입도 필요하지 않다. 자발 환기가 전형적으로 적절하다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.
깊은 진정/무통각은 약물-유발된 의식 저하로, 그 동안 환자는 용이하게 각성할 수 없지만 반복적 또는 통증성 자극에 따라 목적의식을 가지고 (통증성 자극으로부터의 도피 반사가 아님) 응답한다. 독립적인 환기 기능이 손상될 수 있고, 환자는 개방 기도를 유지하기 위한 보조를 필요로 할 수 있다. 자발 환기는 부적절할 수 있다. 심혈관 기능은 일반적으로 유지된다.
전신 마취는 약물-유발된 의식 상실로, 그 동안 환자는 통증성 자극에 대해서 조차도 각성할 수 없다. 독립적인 환기 기능을 유지하는 능력이 종종 손상되고, 개방 기도를 유지하기 위한 보조가 종종 필요하다. 양압 환기는 억압된 자발 환기 또는 신경근육 기능의 약물-유발된 저하로 인하여 요구될 수 있다. 심혈관 기능이 손상될 수 있다.
집중 치료실 (ICU)에서의 진정은 환경에 대한 환자의 의식 저하 및 외부 자극에 대한 그의 반응의 감소를 가능하게 한다. 이는 위독한 환자의 간호에서 역할을 할 수 있으며, 환자 사이에서 및 환자의 질병 과정 중의 개체에 따라 변경될 수 있는 광범위한 증상 조절을 포함한다. 중환자 관리에서 과도한 진정은 종종 신경근육 차단제에 의해, 기관내 관 저항 및 환기 동기화를 용이하게 하기 위해 사용되어 왔다.
일부 실시양태에서, 진정 (예를 들어, 장기 진정, 연속 진정)은 ICU에서 장기간 (예를 들어, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월) 동안 유발 및 유지된다. 장기 진정제는 장기 작용 지속기간을 가질 수 있다. ICU에서의 진정제는 짧은 제거 반감기를 가질 수 있다.
의식하 진정으로도 지칭되는 시술 진정 및 무통각은 대상체가 심호흡 기능은 유지하면서 불쾌한 절차를 견디게 하는 상태를 유도하기 위해 진통제의 존재 또는 부재 하에 진정제 또는 해리성 작용제를 투여하는 기술이다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
물질 및 방법
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변경될 수 있으나, 이러한 조건은 상용 최적화에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해, 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택 뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 그의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991], 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 공지된 표준 절차에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 절차는 칼럼 크로마토그래피, HPLC, 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 포함한다 (그러나 이에 제한되지는 않는다). 하기 반응식은 본원에 열거된 대표적인 옥시스테롤의 제조에 관하여 상세하게 제시한다. 본원에 제공된 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 본원에 제공된 거울상이성질체/부분입체이성질체의 분리/정제에 사용하기 위해 입수가능한 예시적인 키랄 칼럼은 키랄팩(ChiralPak)® AD-10, 키랄셀(CHIRALCEL)® OB, 키랄셀® OB-H, 키랄셀® OD, 키랄셀® OD-H, 키랄셀® OF, 키랄셀® OG, 키랄셀® OJ 및 키랄셀® OK를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 보고된 1H-NMR (예를 들어, 약 0.5 내지 약 4 ppm의 δ (ppm) 사이의 영역의 경우)은 화합물의 NMR 스펙트럼의 예시적인 해석 (예를 들어, 예시적인 피크 통합)인 것으로 이해될 것이다.
정제용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 워터스 알브릿지(Waters RBridge) 프렙 10 μm C18, 19*250 mm. 이동상: 아세토니트릴, 물 (NH4HCO3) (30 L 물, 24 g NH4HCO3, 30 mL NH3.H2O). 유량: 25 mL/분.
분석용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3), B: 아세토니트릴 구배: 1.6 또는 2분 내 5%-95% B, 유량: 1.8 또는 2 mL/분; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 4.6*50mm, 3.5 μm, 45℃.
정제용 HPLC에 대한 예시적인 일반적 방법: 칼럼 워터스 엑스브리지 150*25 5u 조건 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN 개시 B 85 종료 B 100 구배 시간 (분) 6.5 100%B 유지 시간 (분) 1 유량(ml/분) 25 주입 4).
SFC에 대한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 키랄팩® AD CSP (250 mm * 30 mm, 10 μm), 구배: 45% B, A= NH3H2O, B= MeOH, 유량: 60 mL/분. 예를 들어, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML은 하기를 나타낼 것이다: "칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 내 5%에서 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B, 유량: 2.5mL/분 칼럼 온도: 35℃".
표준 LC-ELSD에 대한 예시적인 일반적 방법 30-90AB_2분_E. (이동상: 1.5 mL/4 L 물 중 TFA (용매 A) 및 0.75 mL/4 L 아세토니트릴 중 TFA (용매 B), 용리 구배 0.9분에 걸쳐 30%-90% (용매 B) 및 0.6분 동안 90%에서 유지 사용 유량 1.2 mL/분; 칼럼: 엑스티메이트(Xtimate) C18 2.1*30 mm, 3μm; 파장: UV 220 nm; 칼럼 온도: 50℃; MS 이온화: ESI; 검출기: PDA&ELSD
SFC에 대한 예시적인 일반적 방법: 칼럼: 키랄팩® AD CSP (250 mm * 30 mm, 10 μm), 구배: 45% B, A= NH3H2O, B= MeOH, 유량: 60 mL/분. 예를 들어, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML는 다음을 나타냄: "칼럼: 키랄팩 AD-3 150x4.6 mm I.D., 3 um 이동상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA) 구배: 5분 동안 5% → 40% B 및 2.5분 동안 40% 유지, 이어서 2.5분 동안 5% B 유량: 2.5 mL/분 칼럼 온도: 35℃".
화학식 I-X 또는 화학식 I-1 약어:
PE: 석유 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; THF: 테트라히드로푸란; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트; TLC: 박층 크로마토그래피; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트; t-BuOK: 칼륨 tert-부톡시드; 9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난; Pd(t-Bu3P)2: 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0); AcCl: 아세틸 클로라이드; i-PrMgCl: 이소프로필마그네슘 클로라이드; TBSCl: tert-부틸(클로로)디메틸실란; (i-PrO)4Ti: 티타늄 테트라이소프로폭시드; BHT: 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드; Me: 메틸; i-Pr: 이소-프로필; t-Bu: tert-부틸; Ph : 페닐; Et: 에틸; Bz: 벤조일; BzCl: 벤조일 클로라이드; CsF: 플루오린화세슘; DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드; DCC: 디시클로헥실카르보디이미드; DCM: 디클로로메탄; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMP: 데스-마르틴 퍼아이오디난; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; TEA: 트리에틸아민; AlaOH: 알라닌; Boc: t-부톡시카르보닐. Py: 피리딘; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; THF: 테트라히드로푸란; TBS: t-부틸디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; TMSCF3: (트리플루오로메틸)트리메틸실란; Ts: p-톨루엔술포닐; Bu: 부틸; Ti(OiPr)4: 테트라이소프로폭시티타늄; LAH: 수소화알루미늄리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiOH.H2O: 수산화리튬 수화물; MAD: 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드); MeCN: 아세토니트릴; NBS: N-브로모숙신이미드; Na2SO4: 황산나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; PE: 석유 에테르; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; Boc: t-부톡시카르보닐; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; K-셀렉트리드: 칼륨 트리(s-부틸)보로히드라이드.
실시예 I-1: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(메틸(페닐)아미노)에탄-1-온 (I-A2)의 합성
Figure pct00079
DMF (10 mL) 중 DIPEA (78.9 mg, 0.611 mmol)의 용액에 10℃에서 N-메틸아닐린 (100 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 10℃에서 10분 동안 교반한 후, I-A1 (200 mg, 0.47 mmol, 하기 실시예 I-4에 기재되어 있음)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 I-A2 (21 mg, 10%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1 H), 2.27-2.09 (m, 2 H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.38-1.32 (m, 5H), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H); LC ELSD 순도 99%,
MS ESI 계산치 C30H46NO2 [M+H]+ 452, 실측치 452.
실시예 I-2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(페닐아미노)에탄-1-온 (I-A3)의 합성
Figure pct00080
DMF (10 mL) 중 DIPEA (78.9 mg, 0.611 mmol)의 용액에 10℃에서 아닐린 (100 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 10℃에서 10분 동안 교반한 후, I-A1 (200 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하여 I-A3 (5 mg, 2%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.23-7.16 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.00- 3.86 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.62 (s, 3 H); LC-ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C29H44NO2 [M+H]+ 438, 실측치 438.
실시예 I-3: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (I-B6)의 합성
Figure pct00081
I-B1의 합성
Si(OEt)4 (132 g, 636 mmol) 및 촉매량의 TsOH (4.91 g, 28.6 mmol)를 에틸렌 글리콜 (2 L) 중 프로게스테론 (100 g, 318 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 (수성 1.5 L)으로 켄칭하고, 여과하고, 공기 중에 건조시키고, 물 (2 L x 3)로 세척하고, 여과하고, MTBE/PE (50 mL/2.5 L)로 연화처리하여 I-B1 (95.0 g, 83%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.72 (s, 1H), 4.05-3.80 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 5H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 5H), 1.10-0.85 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
I-B2의 합성
THF (300 mL) 중 I-B1 (10 g, 27.8 mmol) 및 니켈(2+) 디아세틸아세토네이트 (1.42 g, 5.56 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 AlMe3 (41.7 mL, 83.4 mmol, 톨루엔 중 2M)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50% NH4Cl (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 I-B2 (6 g, 57%)을 고체로서 수득하였다.
I-B3의 합성
THF (80 mL) 중 MePh3PBr (17 g, 48 mmol)의 현탁액에 t-BuOK (5.37 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 I-B2 (6 g, 16 mmol)의 용액을 40℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50% NH4Cl (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-5%)에 의해 정제하여 I-B3 (5 g, 83%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.66-4.61 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 5H), 1.29 (s, 3H), 1.23-1.01 (m, 5H), 0.82-0.78 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
I-B4의 합성
DCM (100 mL) 중 I-B3 (5 g, 13.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (9.27 g, 67 mmol) 및 m-CPBA (6.91 g, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 (300 mL)으로 켄칭하였다. 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-B4 (5 g,)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.03-3.83 (m, 4H), 2.69-2.46 (m, 3H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.26-0.98 (m, 8H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.61-0.50 (m, 1H).
I-B5 & I-B8의 합성
THF (30 mL) 중 I-B4 (300 mg, 0.772 mmol)의 용액에 LiAlH4 (293 mg, 7.72 mmol)을 10분 동안 조금씩 첨가하였다. 20℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 50% NH4Cl (60 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 50% NH4Cl (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비-플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 I-B5 (210 mg, 69%) 및 I-B8 (40 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다.
I-B5:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.04-3.81 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 4H), 1.16-1.02 (m, 7H), 1.00-0.87 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
I-B8:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.02-3.82 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
I-B6의 합성
MeOH (8 mL) 중 I-B5 (210 mg, 0.537 mmol)의 용액에 HCl (5.35 mL, 10.7 mmol, 물 중 2M)을 첨가하였다. 20℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 I-B6 (150 mg, 80%)을 고체로서 수득하였다. 입체화학적 할당을 X선 결정학에 의해 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.56-2.47 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.37-1.33 (m, 4H), 1.29-1.10 (m, 5H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
실시예 I-4: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (I-A4)의 합성
Figure pct00082
I-AI의 합성
MeOH (30 mL) 중 I-B6 (1.2 g, 3.46 mmol)의 용액에 한 방울의 HBr (55.9 mg, 0.692 mmol) 및 Br2 (829 mg, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 50% NaHCO3 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-AI (1.4 g, 95%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 10H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.11 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
I-A4의 합성
아세톤 (2 mL) 중 I-AI (100 mg, 0.235 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (32.7 mg, 0.352 mmol) 및 K2CO3 (64.8 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 I-A4 (46 mg, 45%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 9H), 1.38-1.33 (m, 5H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); LC-ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, 실측치 420.
실시예 I-5: 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (I-A5)의 합성
Figure pct00083
MeOH (2 mL) 중 I-B8 (40 mg, 0.102 mmol)의 용액에 HCl (1.02 mL, 물 중 2M)을 첨가하였다. 20℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 A5 (20 mg, 56%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.57-2.48 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 6H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
실시예 I-6 & I-7: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-2-일)에탄-1-온 (I-A6) & 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)에탄-1-온 (I-A7)의 합성
Figure pct00084
아세톤 (5 mL) 중 I-AI (200 mg, 0.47 mmol) 및 K2CO3 (129 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (83.9 mg, 0.705 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 용리액을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 I-A6 (25 mg,) 및 I-A7 (40 mg,)을 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제용-TLC (DCM:아세톤 = 2:3)에 의해 정제하여 순수한 I-A6 (4 mg, 1.8%) 및 I-A7 (20 mg, 9%)을 고체로서 수득하였다.
I-A6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 10H), 1.38-1.35 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (s, 3H); LC-ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
I-A7:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.31-5.19 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C29H42N3O2 [M+H]+ 464, 실측치 464.
실시예 I-8 & I-9: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (I-A8) & 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,5,10,13-테트라메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (I-A9)의 합성
Figure pct00085
아세톤 (5 mL) 중 I-AI (200 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (129 mg, 0.9 mmol)의 혼합물에 15℃에서 5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸 (59.2 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc, 50%~80%)에 의해 정제하여 고체로서 I-A8 (65 mg, 32%) 및 고체로서 I-A9 (45 mg, 22%)을 수득하였다.
I-A8:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-4.97 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.03 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.11 (m, 5H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.66 (s, 3H); LC ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C25H39N4O [M+H-H2O]+ 411, 실측치 411.
I-A9:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.29 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 7H), 1.39-1.33 (m, 5H), 1.29-1.11 (m, 5H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.69 (s, 3H); LC-ELSD 순도 99%;
MS ESI 계산치 C25H39N4O [M+H-H2O]+ 411, 실측치 411.
화학식 II 약어: PE: 석유 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; THF: 테트라히드로푸란; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; TLC: 박층 크로마토그래피; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; 9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난; Pd(t-Bu3P)2: 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0); AcCl: 아세틸 클로라이드; i-PrMgCl: 이소프로필마그네슘 클로라이드; TBSCl: tert-부틸(클로로)디메틸실란; (i-PrO)4Ti: 티타늄 테트라이소프로폭시드; BHT: 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드; Me: 메틸; i-Pr: 이소-프로필; t-Bu: tert-부틸; Ph: 페닐; Et: 에틸; Bz: 벤조일; BzCl: 벤조일 클로라이드; CsF: 플루오린화세슘; DCC: 디시클로헥실카르보디이미드; DCM: 디클로로메탄; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMP: 데스-마르틴 퍼아이오디난; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; TEA: 트리에틸아민; AlaOH: 알라닌; Boc: t-부톡시카르보닐. Py: 피리딘; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; THF: 테트라히드로푸란; TBS: t-부틸디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; TMSCF3: (트리플루오로메틸)트리메틸실란; Ts: p-톨루엔술포닐; Bu: 부틸; Ti(OiPr)4: 테트라이소프로폭시티타늄; LAH: 수소화알루미늄리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiOH.H2O: 수산화리튬 수화물; MAD: 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드); MeCN: 아세토니트릴; NBS: N-브로모숙신이미드; Na2SO4: 황산나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; PE: 석유 에테르; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; Boc: t-부톡시카르보닐; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; K-셀렉트리드: 칼륨 트리(s-부틸)보로히드라이드.
반응식
반응식 II-1
Figure pct00086
반응식 II-2
Figure pct00087
반응식 II-3
Figure pct00088
반응식 II-4
Figure pct00089
반응식 II-5
Figure pct00090
반응식 II-6
Figure pct00091
반응식 II-7
Figure pct00092
실시예 II-1: ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)((S)-3-페닐피롤리딘-1-일)메타논 (II-1)의 합성
Figure pct00093
중간체 II-G2의 실험은 실시예 II-10에서 찾을 수 있다. 피리딘 (2 mL) 중 II-G2 (50 mg, 0.143 mmol), EDCI (54.9 mg, 0.287 mmol) 및 (3S)-3-페닐피롤리딘 (25.3 mg, 0.172 mmol)의 용액을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오일 (35 mg)을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (기기: BF; 칼럼: 아겔라 듀라쉘(Agela DuraShell) 150mm_25mm_5um; 조건: 물 (0.225%FA)-ACN, 개시 B: 69, 종료 B: 99, 구배 시간 (분): 8.5, 100%B 유지 시간 (분): 2; 유량 (ml/분): 30; 주입: 7)에 의해 정제하여 II-1 (20 mg, 29%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.27-1.09 (m, 8H), 0.85-0.72 (m, 6H)
LC-ELSD/MS Rt = 2분 중 1.252분 크로마토그래피, 30-90AB_2MIN_E.M, 순도 99%, MS ESI 계산치 C32H48NO2 [M+H]+ 478, 실측치 478.
(이동상: 1.5 ML/4 L 물 중 TFA (용매 A) 및 0.75 ML/4 L 아세토니트릴 중 TFA (용매 B), 용리 구배 0.9에 걸쳐 30%-90% (용매 B) 및 0.6분 동안 90%에서 유지 사용 유량 1.2 ml/분; 칼럼: 엑스티메이트 C18 2.1*30mm, 3um; 파장: UV 220 nm; 칼럼 온도: 50℃; MS 이온화: ESI; 검출기: PDA&ELSD)
실시예 II-2: 1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-3,13-디메틸-10-비닐헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-A4)의 합성
Figure pct00094
II-A2의 합성
건조 THF (30 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (16.27 g, 45.45 mmol)의 현탁액에 N2 분위기 하에 KOtBu (5.15 g, 45.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 건조 THF (15 mL) 중 화합물 II-A1 (5.0 g, 15.15 mmol)을 상기 환류하는 용액에 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 염수 (100 mL)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 20/1 → 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 II-A2 3.82 g (11.65 mmol, 수율 76.90%)을 고체로서 수득하였다.
화합물 II-A2:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.88 (1H, dd, J=11.0Hz, J=17.0Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 5.10 (1H, txd, J=2.0Hz, J=7.5Hz), 5.00 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 1.63 (3H, txd, J=2.0Hz, 7.0Hz), 1.15 (3H,s), 0.78 (3H, s).
II-A3의 합성
건조 THF (50 mL) 중 화합물 II-A2 (3.82 g,11.65 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1.0 M 용액 15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaOH (5 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, H2O2의 30% 수용액 (10 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 10% 수성 Na2S203 (2 x 20 mL)으로 세척한 다음, 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
II-A4의 합성
이전 단계로부터의 화합물 II-A3을 디클로로메탄 100 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, PCC 4.0 g을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 12/1~6/1) 용리를 사용하여 정제하여 화합물 II-A4 3.15 g (9.15 mmol,78.54%, 두 단계)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.85(1H, dd, J=11.5Hz, J=17.5Hz), 5.32(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 4.98(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 2.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 2.10(3H,s), 1.15 (3H, s), 0.51 (3H, s).
LC-MS: rt=1.88분, m/z=327.0 [M -H2O+H]+, m/z=345.1 [M +H]+
실시예 II-3: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-A5)의 합성
Figure pct00095
화합물 II-A4 (1.0 g, 2.91 mmol)를 건조 MeOH 20 mL 중에 용해시키고, Pd/C 100 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 풍선 H2 분위기 하에 밤새 교반하고, 여과하고, 생성된 용액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 12/1 → 6/1)에 의해 정제하여 화합물 II-A5 896 mg (2.59 mmol, 수율 89.0%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 2.52(1H,t, J=8.5Hz), 2.11(3H,s),1.20(3H,s), 0.93(3H,t, J=7.0Hz), 0.63 (3H, s).
실시예 II-4: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-피라졸-1-일)에탄-1-온 (II-A7)의 합성
Figure pct00096
II-A6의 합성:
화합물 II-A5 (100 mg, 0.29 mmol)를 건조 MeOH 10 mL 중에 용해시키고 3 방울의 Br2 및 2 방울의 수성 HBr을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 용액을 차게 식힌 물 (30 mL)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 II-A6 94 mg을 고체로서 수득하였다.
II-A7의 합성
화합물 II-A6 64 mg (0.15 mmol)을 8 mL 건조 THF 중에 용해시키고, K2CO3 100 mg (0.77 mmol), 피라졸 100 mg (1.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 II-A7 20 mg (0.05 mmol, 32.36%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.54 (1H,d, J=2.0Hz), 7.40 (1H,d, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=2.0Hz), 4.95(1H,AB, J=18.0 Hz), 4.87(1H,AB, J=17.5 Hz), 2.57(1H,t, J=9.0 Hz), 1.20(3H,s),0.93(3H,t, J=7.5Hz), 0.70 (3H, s).
실시예 II-5: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에탄-1-온 (II-A8) 및 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에탄-1-온 (II-A8a)의 합성
Figure pct00097
THF (8 mL) 중에 용해된 II-A6 (120 mg, 0.28 mol)에 K2CO3 (200 mg,1.54 mmol) 및 1H-1,2,3-트리아졸 (0.5 mL, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 II-A8 (24 mg, 0.06 mmol, 20.75 수율%) 및 II-A8a (23 mg, 0.06 mmol, 19.89% 수율)을 고체로서 수득하였다.
II-A8:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75(1H,s), 7.64(1H,s), 5.26(1H,AB,J=18.0Hz), 5.13(1H,AB,J=18.0Hz), 2.64 (1H,t,J=8.5Hz), 1.21(3H,s), 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 0.69(3H, s);
LC-MS: rt=2.25분, m/z=414.4 [M +H]+
II-A8a:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.68 (2H,s),5.25(1H,AB,J=17.0Hz),5.21(1H,AB, J=17.5Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0Hz), 1.21(3H,s),0.94(3H,t, J=7.5Hz), 0.73(3H, s);
LC-MS: rt=2.40분, m/z=414.4 [M +H]+
실시예 II-6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-모르폴리노에탄-1-온 (II-A9)의 합성
Figure pct00098
THF (8 mL) 중에 용해시킨 화합물 II-A6 (90 mg, 0.21 mmol)에 K2CO3 (100 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 모르폴린 (0.5 mL, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 II-A9 50 mg (0.11 mmol, 55.24%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.75(4H,t, J=4.5Hz),3.18 (1H,AB, J=17.5Hz), 3.17 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.56(1H,t,J=8.5Hz), 2.51-2.45(4H,m), 1.20(3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.64(3H, s);
LC-MS: rt=2.40분, m/z=432.4 [M +H]+
실시예 II-7: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 (II-A10)의 합성
Figure pct00099
THF (8 mL) 중에 용해시킨 화합물 II-A6 (150 mg, 0.35 mmol)에 K2CO3 (160 mg, 1.15 mmol) 및 1-(메틸술포닐)피페라진 (150 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 II-A10 33 mg (0.06 mmol, 18.56%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.30(4H,t, J=4.0Hz), 3.25(2H, s), 2.78(3H, s),2.64~2.57(4H,m), 2.51(1H,t, J=9.2Hz),1.21(3H,s),0.93(3H,t,J=7.2Hz), 0.64(3H, s);
LC-MS: rt=2.33분, m/z=509.4 [M +H]+
실시예 II-8: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-히드록시에탄-1-온 (II-A11)의 합성
Figure pct00100
THF (8 mL) 중에 용해시킨 화합물 II-A6 (300 mg, 0.71 mmol)에 트리에틸아민 (1 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 소듐 2,2,2-트리플루오로아세테이트 400 mg (2.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 환류한 다음, 용액을 차게 식힌 물 (50 mL)에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 II-A11 88 mg (0.24 mmol, 34.23%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 4.20 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 4.15 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 3.28 (1H,t, J=4.0Hz), 2.44(1H,t, J=9.0Hz), 2.20 (1H,dd, J=11.0Hz,J=20.5Hz,), 1.20(3H,s), 0.93 (3H,AB, J=7.5Hz), 0.68(3H, s).
실시예 II-9: 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-E12)의 합성
Figure pct00101
II-E2의 합성
DCM (1000 mL) 중 II-E1 (226 g, 742 mmol)의 용액에 N2 하에 25℃에서 1H-이미다졸 (125 g, 1.85 mol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (200 g, 1.33 mol)을 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 100/1 → 20/1)에 의해 정제하여 생성물 II-E2 (240 g, 77%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.65-1.10 (m, 9H), 0.81-0.80 (m, 13H), 0.00 (m, 6H).
II-E3의 합성
0℃에서 질소 하에 톨루엔 (2000 mL) 중 BHT (753 g, 3.42 mol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (855 mL, 2M, 1.71 mol)을 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 톨루엔 (500 mL) 중 II-E2 (240 g, 573 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeMgBr (476 mL, 1.43 mol, 에틸 에테르 중 3M)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃ 내지 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 포화 시트르산 (3000 mL)에 부었다. 25℃에서 25분 동안 교반한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (PE: EtOAc =50:1, 30:1, 15:1, 10:1, 5:1)에 의해 정제하여 고체로서 II-E3 (60 g, 24%) 및 II-E3 (1.2 kg,)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.25-1.65 (m, 7H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 12H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.05 (m, 6H).
II-E4의 합성
THF (200 mL) 중 MePPh3Br (170 g, 460 mmol)의 현탁액에 25℃에서 t-BuOK (51.6 g, 460 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (50 mL) 중 II-E3 (50 g, 115 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL, 포화 수성)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 II-E4 (48 g, 93%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 11H), 0.95-0-80 (m, 9H), 0.80-0.75 (m, 3H),0.05 (m, 6H).
II-E5의 합성
THF (500 mL) 중 II-E4 (48 g, 107 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 9-BBN 이량체 (104 g, 428 mmol)를 첨가하였다. 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, EtOH (49.2 g, 1.07 mol)를 첨가하였다. 이어서, NaOH의 용액 (214 mL, 5M, 1.07 mol)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, H2O2 (121 g, 1.07 mol, 물 중 30%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 N2 하에 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 재냉각시켰다. 이어서, 물 (300 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 THF/H2O (100 mL/1500 mL)로부터 연화처리하고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 II-E5 (45 g, 82%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 12H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.01 (m, 6H).
II-E6의 합성
피리딘 (200 mL) 중 II-E5 (15 g, 32.2 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (22.6 g, 161 mmol) 및 DMAP (392 mg, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1000 mL)에 부었다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (200 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 II-E6 (19 g, 84%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.75-1.25 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.06 (m, 6H).
II-E7의 합성
아세톤 (200 mL) 중 II-E6 (18.9 g, 28.0 mmol)의 용액에, p-TsOH (10.4 g, 56.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반하고, 5시간 후, 물 (200)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 NaHCO3 (50 mL, 10%) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 II-E7 (15 g,)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 7H), 1.75-1.25 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 12H), 0.91 (s, 4H) 0.70 (s, 3H).
II-E8의 합성
DCM (100 mL) 중 II-E7 (15 g, 26.8 mmol)의 용액에 25℃에서 PCC (11.5 g, 53.6 mmol) 및 실리카 겔 (10 g)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 II-E8 (7 g, 58%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.97 (s, 1H) 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 12H), 1.75-1.01 (m, 14H), 1.01-0.80 (m, 4H) 0.78 (s, 3H).
II-E9의 합성
THF (100mL) 중 PPh3EtBr (17.9 g, 30.8 mmol)의 현탁액에 25℃에서 t-BuOK (3.45 g, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 II-E8 (7 g, 15.4 mmol)의 용액을 40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 II-E9 (4.8 g, 90%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 9H), 1.75-1.05 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 4H),0.69 (s, 3H).
II-E10의 합성
THF (30 mL) 중 II-E9 (2.5 g, 4.50 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd-C (건조, 10%, 0.2 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 동안 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (30 psi) 하에 16시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 II-E10 (2.4 g, 96%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.20-5.10 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.70 (s, 3H).
II-E11의 합성
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 II-E10 (2.4 g, 0.875 mmol)의 용액에 25℃에서 NaOH (1.72 g, 43.1 mmol) 및 H2O (4 mL)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 MeCN (10 mL)으로 연화처리하여 목적 생성물 II-E11 (1.6 g,)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 16H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.64 (s, 3H).
II-E12의 합성
DCM (20 mL) 중 II-E11 (1.6 g, 4.59 mmol)의 용액에 25℃에서 PCC (1.97 g, 1.51 mol) 및 실리카 겔 (1 g)을 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~50%)에 의해 정제하여 II-E12 (1.4 g, 88%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.65-0.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.59 (s, 3H).
LC-ELSD/MS Rt = 2분 중 1.223분 크로마토그래피, 30-90AB_2MIN_E, 순도 99%, MS ESI 계산치 C23H37O [M+H-H2O]+ 329, 실측치 329.
(이동상: 1.5 ML/4 L 물 중 TFA (용매 A) 및 0.75 ML/4 L 아세토니트릴 중 TFA (용매 B), 용리 구배 0.9분에 걸쳐 30% - 90% (용매 B) 및 0.6분 동안 90%에서 유지 사용 유량 1.2 ml/분; 칼럼: 엑스티메이트 C18 2.1*30mm,3um; 파장: UV 220 nm; 칼럼 온도: 50℃; MS 이온화: ESI; 검출기: PDA & ELSD).
실시예 II-10: (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸-N-페닐헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (II-G3)의 합성
Figure pct00102
II-E12의 실험은 실시예 II-8에서 찾을 수 있다.
II-G2의 합성
액체 브로민 (2.28 g, 14.3 mmol)을 0℃에서 격렬히 교반하는 수산화나트륨 수성 (5.73 mL, 3M, 17.2 mmol)에 천천히 첨가하였다. 모든 브로민이 용해되었을 때, 혼합물을 차가운 디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 II-E12 (500 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하고, 침전물이 형성되었으며, 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나머지 산화 시약을 수성 Na2S2O3 (20 mL)에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 80℃에서 고체 물질이 용해될 때까지 가열하였다. 히드로클로라이드 산 (3N)을 사용하여 용액을 산성화시켜 침전물을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하여 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 II-G2 (450 mg,)를 고체로서 수득하였다.
II-G3의 합성
피리딘 (5 mL) 중 II-G2 (100 mg, 0.2869 mmol)의 용액에 EDCI (82.4 mg, 0.4303 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 아닐린 (29.3 mg, 0.3155 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 20℃에서 MeCN (5 mL)으로부터 연화처리하여 II-G3 (63 mg, 52%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.60-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).
LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI 계산치 C28H42NO2 [M+H]+ 424, 실측치 424.
실시예 II-11: 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(6-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (II-M2), 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)에탄-1-온 (II-M2a) & 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메톡시-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-2-일)에탄-1-온 (II-M2b)의 합성
Figure pct00103
II-E12의 실험은 실시예 II-8에서 찾을 수 있다.
II-M1의 합성
MeOH (10 ml) 중 II-E12 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (58.2 mg, 0.288 mmol, 물 중 40%) 및 Br2 (241 mg, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-M1 (610 mg,)을 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
II-M2, II-M2a, II-M2b의 합성
아세톤 (10 mL) 중 II-M1 (510 mg, 1.19 mmol)의 용액에 20℃에서 K2CO3 (245 mg, 1.78 mmol) 및 5-메틸-2H-테트라졸 (211 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (칼럼: YMC-악투스 트리아르트(Actus Triart) C18 100*30mm*5um), 구배: 75-95% B (물 (0.05%HCl)-ACN), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 고체로서 혼합물 II-M2 및 II-M2a (피크 1, 320 mg,) 및 고체로서 II-M2b (피크 2, 50 mg,)을 수득하였다.
혼합물 II-M2 및 II-M2a (320 mg,)를 SFC (칼럼: 다이셀 키랄셀(DAICEL CHIRALCEL) OJ-H(250mm*30mm,5um)), 구배: 35-35% B (0.1%NH3H2O, B= EtOH), 유량: 200 mL/분)에 의해 정제하여 고체로서 II-M2 (피크 1, 49 mg, 8%) 및 고체로서 II-M2a (피크 2, 62 mg, 10%)을 수득하였다.
잔류물 II-M2b (50 mg,)를 25℃에서 MeCN (5 mL) 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 II-M2b (45 mg, 8%)을 고체로서 수득하였다.
II-M2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.90-7.80 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75-5.60 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.80-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C30H44N3O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
II-M2a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C30H44N3O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
II-M2b:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 75-7.70 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m 8H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C30H44N3O3 [M+H]+ 494, 실측치 494.
실시예 II-12- II-14
하기 실시예를 II-M1로부터 실시예 II-11에서와 같이, 5-메틸-2H-테트라졸을 열거된 친핵체로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 II-20- II-22
하기 실시예를 II-G2로부터 실시예 II-1에서와 같이, (3S)-3-페닐피롤리딘을 열거된 친핵체 (아민)로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 II-30: ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)(o-톨릴)메타논 (II-G5)의 합성
Figure pct00106
II-G4의 합성
DMF (3 mL) 중 II-G2 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 25℃에서 HATU (163 mg, 0.4 mmol), TEA (57.9 mg, 0.6 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (26.2 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 LiCl (2 x 50 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 II-G4 (95 mg, 95%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 7H), 1.45-1.10 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
II-G5의 합성
THF (2 mL) 중 1-브로모-2-메틸벤젠 (700 mg, 4.1 mmol)의 용액에 -70℃에서 t-BuLi (5.53 mL, 1.3 M, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였다. (2-메틸페닐)리튬의 현탁액에 THF (2 mL) 중 II-G4 (80 mg, 0.2 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 고체 (95 mg)를 수득하였다. 이 물질 (20 mg,)을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 II-G5 (12 mg, 0.028 mmol)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.05 (m, 26H), 0.76 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C29H43O2 [M+H]+ 423, 실측치 423.
실시예 II-35: 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-B9)의 합성
Figure pct00107
II-B2의 합성
THF 중 PPh3MeBr (548 g, 1536 mmol)의 현탁액 (1000 mL)에 15℃에서 t-BuOK (172 g, 1536 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (500 mL) 중 II-B1 (200 g, 512 mmol, 특허 'WO2016/134301, 2016, A2'에 보고됨)의 용액을 45℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NH4Cl 용액 (500 mL) 및 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 15℃에서 MeOH/H2O (1000 mL/1000 mL)로부터 연화처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50/1 → 20/1)에 의해 정제하여 II-B2 (137 g, 69%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.85-0.75 (m, 4H).
II-B3의 합성
THF (1000 mL) 중 II-B2 (70 g, 180 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd-C (건조, 10%, 10 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 25℃에서 H2 (30 psi) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (3 x 500 mL)로 세척하였다. 여과물을 2번째 배치 (70g II-B2)와 함께 농축시켜 II-B3 (141 g)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H).
II-B4의 합성
THF (1000 mL) 중 II-B3 (141 g, 361 mmol)의 용액에 수성 HCl (361 mL, 4M, 1444 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수층을 EA (2 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL), H2O (2 x 300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 15℃에서 PE (300 mL)으로부터 연화처리하여 II-B4 (82 g, 73%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 1.85-0.75 (m, 3H).
II-B5의 합성
DMSO/THF (100 mL/500mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (22.2 g, 109 mmol)의 교반 용액에 NaH (4.35 g, 109 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 1시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 DMSO (100 mL) 중 II-B4 (30 g, 99.1 mmol)의 용액에 15℃에서 4시간 동안 첨가하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-B5 (35 g,)를 오일로서 수득하였다.
II-B6의 합성
무수 메탄올 (300 mL)에 Na (9.83 g, 410 mmol)를 15℃에서 10 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메톡시소듐의 현탁액에 65℃에서 무수 메탄올 (50 mL) 중 II-B5 (13 g, 41.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (500 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 오일로서 II-B6 (7 g,) 및 II-B6a를 수득하였다.
II-B6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 8H), 0.90-0.65 (m, 6H).
II-B7의 합성
THF (200 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (29.6 g, 80.0 mmol)의 현탁액에 N2 하에 15℃에서 t-BuOK (8.96 g, 80.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. THF (50 mL) 중 II-B6 (7 g, 20.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 15℃에서 MeOH/H2O (50 mL/50 mL)으로부터 연화처리하여 II-B7 (7.5 g,)을 고체로서 수득하였다.
II-B8의 합성
THF (50 mL) 중 II-B7 (5 g, 13.8 mmol)의 용액에 15℃에서 9-BBN 이량체 (6.73 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 48시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에탄올 (6.34 g, 138 mmol) 및 NaOH (27.6 mL, 5 M, 138 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (13.8 mL, 138 mmol, 30%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아이오딘화칼륨-전분 시험 종이에 의해 체크하여 과량의 H2O2가 소멸되었음을 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (500 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-B8 (7 g,)을 오일로서 수득하였다.
II-B9의 합성
DCM (100 mL) 중 II-B8 (7 g, 18.4 mmol)의 용액에 15℃에서 PCC (7.91 g, 36.8 mmol) 및 실리카 겔 (8 g)을 첨가하였다. 용액을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~50%)에 의해 정제하여 II-B9 (3.8 g, 55%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 7H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.58 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, 실측치 359.
실시예 II-36: ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)((S)-2-메틸피페리딘-1-일)메타논 (II-B11)의 합성
Figure pct00108
II-B10의 합성
액체 브로민 (1.05 g, 6.60 mmol)을 0℃에서 격렬히 교반하는 수산화나트륨 수성 (5.26 mL, 3M, 15.8 mmol)에 천천히 첨가하였다. 모든 브로민이 용해되었을 때, 혼합물을 차가운 디옥산 (5 mL)으로 희석하고, 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 II-B9 (500 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하고, 침전물이 형성되었으며, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나머지 산화 시약을 Na2SO3 수성 (30 mL)에 의해 켄칭한 다음, 혼합물을 고체 물질이 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다. 히드로클로라이드 산 (3N)을 사용하여 용액을 산성화시켜 침전물을 수득하였다. 현탁액에 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-B10 (550 mg,)을 고체로서 수득하였다.
II-B11의 합성
피리딘 (10 mL) 중 II-B10 (500 mg, 1.32 mmol)의 용액에 EDCI (1.01 g, 5.28 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. (2S)-2-메틸피페리딘 (143 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC ((칼럼: YMC-악투스 트리아르트 C18 100*30mm*5um), 구배: 85-100% B (A= 물 (0.05% HCl)-ACN), B= MeCN), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 II-B11 (136mg, 22%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00-4.80 (m, 0.7H), 4.65-4.45 (m, 0.3H), 4.35-4.25 (m, 0.3H), 3.80-3.70 (m, 0.7H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 12H), 1.55-1.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.80-0.65 (m, 6H);
MS ESI 계산치 C29H50NO3 [M+H]+ 460, 실측치 460.
실시예 II-40: 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-C4)의 합성
Figure pct00109
II-C1의 합성
무수 EtOH (200 mL)에 Na (25.4 g, 1107 mmol)를 15℃에서 10 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에톡시소듐의 현탁액에 무수 에탄올 (50 mL) 중 II-B5 (22 g, 69.5 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (500 ml)을 15℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 오일로서 II-C1 (12 g,) 및 고체로서 II-C1a (7 g, 28%)을 수득하였다.
II-C1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H).
II-C1a:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)
II-C2의 합성
THF (200 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (48.9 g, 132 mmol)의 현탁액에 N2 하에 15℃에서 t-BuOK (14.7 g, 132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 II-C1 (12 g, 33.0 mmol)의 용액을 45℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 MeOH/H2O (50 mL/50 mL)으로부터 연화처리하여 II-C2 (17 g,)을 오일로서 수득하였다.
II-C3의 합성
THF (100 mL) 중 II-C2 (17 g, 45.3 mmol)의 용액에 15℃에서 9-BBN 이량체 (22.1 g, 90.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 에탄올 (20.8 g, 453 mmol) 및 NaOH (90.6 mL, 5M, 453 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (45.3 mL, 453 mmol, 30%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아이오딘화칼륨-전분 시험 종이에 의해 체크하여 과량의 H2O2가 소멸되었음을 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (2 L)에 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 합한 필터 오일을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-C3 (18 g,)을 오일로서 수득하였다.
II-C4의 합성
DCM (200 mL) 중 II-C3 (18 g, 45.8 mmol)의 용액에 15℃에서 PCC (19.6 g, 91.6 mmol) 및 실리카 겔 (15 g)을 첨가하였다. 용액을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 II-C4 (8 g, 45%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C25H41O2 [M+H-H2O]+ 373, 실측치 373.
실시예 II-43- II-51
하기 실시예를 II-C5로부터 실시예 II-41에서와 같이, 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민을 열거된 아민 및 적절한 커플링제 (옥살산 디클로라이드, EDCI, HATU 등)로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 II-61: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-D9)의 합성
Figure pct00112
II-D2의 합성
THF (200 mL) 중 MePPh3Br (50.3 g, 141 mmol)의 현탁액에 15℃에서 t-BuOK (15.8 g, 141 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 II-D1 (18.5 g, 47.3 mmol)의 용액을 45℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10/1~4/1)에 의해 정제하여 II-D2 (13.6 g, 74.3%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.88 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
II-D3의 합성
THF (80 mL) 중 II-D2 (13.6 g, 35.0 mmol)의 용액에 12M HCl (29.1 mL, 350 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 고체 Na2CO3 (20 g)을 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (10.5 g)을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 15~20%)에 의해 정제하여 II-D3(8.0 g, 76.9%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.03 (dd, J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
II-D4의 합성
THF (200 mL) 중 II-D3 (8.0 g, 26.6 mmol)의 혼합물에 Ar 하에 Pd-C (습윤, 50%, 2.0 g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 30 psi의 수소를 25℃에서 16시간 동안 생성된 용액에 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (2 x 200 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 15~20%)에 의해 정제하여 II-D4 (8.0 g, 99.5%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H);
MS ESI 계산치 C20H31O2 [M+H]+ 303, 실측치 303.
II-D5의 합성
DMSO (30 mL) 및 THF (30 mL) 중 Me3SIO (4.35 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 NaH (791 mg, 19.8 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DMSO (30 mL) 중 II-D4 (5.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (300 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 II-D5 (5.0 g,)를 오일로서 수득하였다 (적도방향 메틸렌을 선택적으로 수득함).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H).
II-D6의 합성
새로 제조한 에톡시소듐의 용액 (31.5 mL, 31.5 mmol, EtOH 중 1M)에 무수 에탄올 (20 mL) 중 II-D5 (1.0 g, 3.15 mmol)을 75℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-40%)에 의해 정제하여 II-D6 (512 mg, 44.9%)을 오일로서 수득하였다.
II-D6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H);
MS ESI 계산치 C23H38O3Na [M+Na]+ 385, 실측치 385.
II-D7의 합성
THF (100 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (22.4 g, 60.4 mmol)의 현탁액에 N2 하에 15℃에서 t-BuOK (6.76 g, 60.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중 II-D6 (5.5 g, 15.1 mmol)의 용액을 45℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (300 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 II-D7 (5.0 g, 88%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
II-D8의 합성
THF (50 mL) 중 II-D7 (3.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 15℃에서 9-BBN 이량체 (3.90 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물에 에탄올 (3.68 g, 80.0 mmol) 및 NaOH (16 mL, 5 M, 80.0 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (8.01 mL, 80.0 mmol, 30%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유사한 방식으로 처리한 또 다른 배치와 함께 용액을 후처리하고, 정제하였다. 포화 수성 Na2S2O3 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아이오딘화칼륨-전분 시험 종이에 의해 체크하여 과량의 H2O2가 소멸되었음을 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-D8 (5.0 g,)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
II-D9의 합성
DCM (20 mL) 중 II-D8 (0.8 g, 2.0 mmol)의 용액에 18℃에서 PCC (872 mg, 4.1 mmol) 및 실리카 겔 (1 g)을 첨가하였다. 용액을 18℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 II-D9 (0.75 g, 94.6%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C25H41O2 [M-H2O+H]+ 373, 실측치 373.
실시예 II-62: ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)((S)-2-메틸피페리딘-1-일)메타논 (II-D11)의 합성
Figure pct00113
II-D10의 합성
액체 브로민 (1.22 g, 7.7 mmol)을 0℃에서 격렬히 교반하는 수성 수산화나트륨 (10.2 mL, 3M, 30.7 mmol)에 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 디옥산 (18 mL) 및 물 (6 mL) 중 II-D9 (1.0 g, 2.6 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나머지 산화 시약을 수성 Na2SO3 용액 (30 mL)에 의해 켄칭하였다. 용액을 히드로클로라이드 산 (3N)으로 처리하여 침전물을 수득하였다. 현탁액에 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-D10 (0.8 g, 80%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
II-D11의 합성
DMF (5 mL) 중 II-D10 (200 mg, 0.5 mmol)의 용액에 20℃에서 HATU (382 mg, 1.0 mmol), TEA (256 mg, 2.5 mmol) 및 (2S)-2-메틸피페리딘 (100 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 10~20%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 아겔라 듀라쉘 150mm_25mm_5μm; 조건: 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN; 개시 B: 83; 종료 B: 99; 구배 시간 (분): 8.5; 100%B 유지 시간 (분): 2)에 의해 정제하여 II-D11 (53.3 mg, 22%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.38-1.00 (m, 15H), 0.95-0.65 (m, 8H);
MS ESI 계산치 C30H52NO3 [M+H]+ 474, 실측치 474.
하기 실시예를 II-D10로부터 실시예 II-62에서와 같이, (2S)-2-메틸피페리딘을 열거된 아민 및 적절한 커플링제 (옥살산 디클로라이드, EDCI, HATU 등)로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00114
실시예 II-70: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-E4)의 합성
Figure pct00115
II-E1의 합성
새로운 Na (1.45 g, 63 mmol)를 0℃에서 MeOH (63 mL)에 조심스럽게 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, Na가 완전히 용해되었다. 무수 MeOH (40 mL) 중 MeONa (63 mL, 63.0 mmol, MeOH 중 1M)의 용액에 65℃에서 II-D5 (2.0 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 15~20% EtOAc)에 의해 정제하여 오일로서 II-E1 (0.8 g, 37%) 및 II-E1a를 수득하였다.
II-E1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 6H), 1.44-1.13 (m, 10H), 1.12-0.93 (m, 4H), 0.92-0.82 (m, 3H).
II-E2의 합성
THF (10 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (3.4 g, 9.2 mmol)의 현탁액에 N2 하에 15℃에서 t-BuOK (1.0 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 II-E1 (0.8 g, 2.3 mmol)의 용액을 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (20 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 II-E2 (630 mg, 76%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.45-2.12 (m, 3H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77-1.40 (m, 12H), 1.39-1.08 (s, 11H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H).
II-E3의 합성
THF (10 mL) 중 II-E2 (630 mg, 1.7 mmol)의 용액에 15℃에서 9-BBN 이량체 (849 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 에탄올 (800 mg, 17.4 mmol) 및 5M NaOH (3.47 mL, 17.4 mmol)를 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (1.74 mL, 17.4 mmol, 30%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 30%~50% EtOAc)에 의해 정제하여 II-E3 (540 mg, 82%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.77-3.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 11H), 1.40-1.00 (m, 15H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.76 (s, 1H), 0.64 (s, 2H).
II-E4의 합성
DCM (10 mL) 중 II-E3 (0.54 g, 1.4 mmol)의 용액에 18℃에서 PCC (610 mg, 2.8 mmol) 및 실리카 겔 (1 g)을 첨가하였다. 용액을 18℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 II-E4 (534 mg)를 오일로서 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 II-E4를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 4H), 1.54-1.08 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C24H40O3Na [M+Na]+ 399, 실측치 399.
실시예 II-71: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(4-시아노-2-메틸페닐)-10-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-카르복스아미드 (II-E6)의 합성
Figure pct00116
II-E5의 합성
액체 브로민 (127 mg, 0.8 mmol)을 0℃에서 격렬히 교반하는 수성 수산화나트륨 용액 (1.05 mL, 3M, 3.2 mmol)에 천천히 첨가하였다. 브로민이 모두 용해되었을 때, 혼합물을 디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 II-E4 (100 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 나머지 산화 시약을 수성 Na2SO3 용액 (3 mL)에 의해 켄칭하고, 히드로클로라이드 산 (5 mL, 3 N)으로 용액을 처리하여 침전물을 수득하였다. 현탁액에 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-E5 (120 mg,)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 5H), 1.36-1.09 (m, 11H), 1.07-0.79 (m, 6H), 0.73 (s, 3H).
II-E6의 합성
피리딘 (5 mL) 중 II-E5 (110 mg, 0.3 mmol)의 용액에 EDCI (167 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 4-아미노-3-메틸벤조니트릴 (76.7 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-50%)에 의해 정제하여 생성물 II-E6 (51.1 mg, 36%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.36-1.13 (m, 10H), 1.02-0.85 (m, 5H), 0.76 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C31H45N2O3 [M+H]+ 493, 실측치 493.
실시예 II-72: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II-E8)의 합성
Figure pct00117
II-E7의 합성
MeOH (5 mL) 중 II-E4 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 15℃에서 HBr (10.7 mg, 0.05 mmol, 40%) 및 Br2 (46.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 포화 Na2SO3 용액 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 II-E7 (120 mg,)을 오일로서 수득하였다.
II-E8의 합성
아세톤 (3 mL) 중 II-E7 (120 mg, 0.26 mmol)의 용액에 15℃에서 K2 CO3 (54.6 mg, 0.4 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (36.7 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 20-40%)에 의해 정제하여 II-E8 (46 mg, 39%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 18.0, 42.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.43 (m, 9H), 1.42-1.10 (m, 10H), 1.05-0.85 (m, 5H), 0.66 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C28H41N3O3Na [M+Na]+ 490, 실측치 490.
실시예 II-73: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (II-D13)의 합성
Figure pct00118
II-D12의 합성
MeOH (5 mL) 중 II-D5 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 15℃에서 HBr (15.3 mg, 0.077 mmol, 40%) 및 Br2 (67.5 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)에 첨가한 다음, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 II-D12 (165 mg,)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.00-3.85 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 10H), 1.40-1.10 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).
II-D13의 합성
아세톤 (5 mL) 중 II-D12 (165 mg, 0.4 mmol)의 용액에 15℃에서 K2CO3 (96.9 mg, 0.7 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (65.4 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 II-D13 (74.6 mg, 44.1%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 17.6, 51.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.8, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 18H), 1.05-0.80 (m, 5H), 0.68 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C29H42N3O2 [M-H2O+H]+ 464, 실측치 464.
실시예 II-74: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(에톡시메틸)-10-에틸-3-히드록시-13-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (II-C8)의 합성
Figure pct00119
II-C7의 합성
MeOH (10 mL) 중 II-C4 (500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 15℃에서 HBr (10 mg, 40%) 및 Br2 (224 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 II-C7 (220 mg,)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.88 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 13H), 0.98-0.78 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
II-C8의 합성
아세톤 (5 mL) 중 II-C7 (70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 15℃에서 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (28 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다. 잔류물을 콤비 플래쉬 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 II-C8 (45 mg, 63%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.51-1.25 (m, 11H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);
MS ESI 계산치 C29H42N3O2 [M+H-H2O]+ 464, 실측치 464.
실시예 II-75 내지 II-79
실시예 II-75-II-76을 α-할로 케톤 (II-C7)로부터, 실시예 II-77-II-70을 α-할로 케톤 (II-D12)로부터, 실시예 II-72 내지 II-74에서와 같이, 1H-피라졸-4-카르보니트릴을 열거된 친핵체로 대체하여 제조하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 II-80: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-10-((R)-1-메톡시에틸)-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (II-E10)의 합성
Figure pct00122
II-E2의 합성
톨루엔 (100 mL) 중 II-E2 (6 g, 19.7 mmol)의 용액에 피리딘 히드로클로라이드 (453 mg, 3.94 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (6.1 g, 98.4 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (PE/EtOAc = 5/1)로 용리시키면서 정제하여 II-E2 (5.4 g, 66%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.80 (m, 9H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.59-1.33 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
II-E3의 합성
DCM (60 mL) 중 II-E2 (5.3 g, 13.5 mmol)의 용액에 25℃에서 PCC (4.34 g, 20.2 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (PE/EtOAc = 8/1)로 용리시키면서 정제하여 II-E3 (3.1 g, 53%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 8H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H).
II-E4의 합성
THF (50 mL) 중 II-E4 (3 g, 7.68 mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (5.1 mL, 15.3 mmol, 에틸 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-E4 (2.8 g, 81%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
II-E5의 합성
DMF (20 mL) 중 II-E4 (2.7 g, 6.64 mmol)의 용액에 25℃에서 NaH (795 mg, 19.9 mmol, 60%)을 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, MeI (2.82 g, 19.9 mmol)를 반응물에 적가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 MeI (2.82 g, 19.9 mmol)를 적가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 II-E5 (2 g, 64%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.83 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H).
II-E6의 합성
THF (30 mL) 중 II-E5 (2 g, 4.75 mmol)의 용액에 수성 HCl (4.75 mL, 4M, 19 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 II-E6 (1.4 g, 80%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
II-E7의 합성
톨루엔 (50 mL) 중 BHT (5.56 g, 25.2 mmol)의 용액에 AlMe3 (6.3 mL, 12.6 mmol, 톨루엔 중 2M)을 0℃에서 적가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (20 mL) 중 II-E6 (1.4 g, 4.21 mmol)의 용액을 혼합물에 -65℃에서 적가하였다. -65℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeMgBr (4.19 mL, 12.6 mmol, 에틸 에테르 중 3M)을 -65℃에서 적가하였다. -65℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)에 의해 -65℃에서 켄칭하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 분리하고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE/EtOAc = 5/1로 용리시키면서 정제하여 II-E7 (1.1 g, 68%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C21H31O [M+H-H2O-MeOH]+ 299, 실측치 299.
II-E8의 합성
THF (15 mL) 중 PPh3EtBr (3.18 g, 8.58 mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK (962 mg, 8.58 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 II-E7 (1 g, 2.86 mmol)의 용액을 적가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 PE/EtOAc = 15/1로 용리시키면서 정제하여 II-E8 (1 g, 78%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-4.99 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91 (s, 3H).
II-E9의 합성
THF (20 mL) 중 II-E8 (1 g, 2.77 mmol)의 용액에 BH3-Me2S의 용액 (2.77 mL, 27.7 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각시키고, NaOH (9.23 mL, 3M)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, H2O2 (4.5 mL, 33%)을 천천히 첨가하고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 Na2S2O3 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 II-E9 (0.9 g)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
II-E10의 합성
DCM (10 mL) 중 II-E9 (800 mg, 2.11 mmol)의 용액에 25℃에서 PCC (907 mg, 4.22 mol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (PE/EtOAc = 5/1)로 용리시키면서 정제하여 II-E10 (600 mg, 68%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.29-1.10 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C23H35O [M+H-H2O-MeOH]+ 327, 실측치 327.
실시예 II-81: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-10-((R)-1-메톡시에틸)-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (II-E12) & 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-히드록시-10-((R)-1-메톡시에틸)-3,13-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (II-E13)의 합성
Figure pct00123
II-E11의 합성
MeOH (5 mL) 중 II-E10 (300 mg, 0.796 mmol) 및 HBr (0.1 mL, 물 중 48%)의 용액에 브로민 (190 mg, 1.19 mmol)을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 켄칭하고, pH을 7~8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (PE/EtOAc = 8/1)로 용리시키면서 정제하여 II-E11 (240 mg, 60%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.86 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
II-E12 & II-E13의 합성
아세톤 (3 mL) 중 II-E11 (120 mg, 0.263 mmol)의 용액에 25℃에서 K2CO3 (72.5 mg, 0.526 mmol) 및 5-메틸-2H-테트라졸 (44.2 mg, 0.526 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 분리 (칼럼: 보스턴 그린(Boston Green) ODS 150*30 5u, 구배: 60-90% B (A= 0.05%HCl-ACN, B= 아세토니트릴), 유량: 25 mL/분)에 의해 정제하여 II-E12 (15 mg, 12%) 및 II-E12 (32 mg, 27%) 둘 다를 고체로서 수득하였다.
II-E12:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11 -2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C26H41N4O2 [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
II-E13:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C26H41N4O2 [M+H-H2O]+ 441, 실측치 441.
화학식 III 약어: PE: 석유 에테르; EtOAc: 에틸 아세테이트; THF: 테트라히드로푸란; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; TLC: 박층 크로마토그래피; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; 9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난; Pd(t-Bu3P)2: 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0); AcCl: 아세틸 클로라이드; i-PrMgCl: 이소프로필마그네슘 클로라이드; TBSCl: tert-부틸(클로로)디메틸실란; (i-PrO)4Ti: 티타늄 테트라이소프로폭시드; BHT: 2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드; Me: 메틸; i-Pr: 이소-프로필; t-Bu: tert-부틸; Ph: 페닐; Et: 에틸; Bz: 벤조일; BzCl: 벤조일 클로라이드; CsF: 플루오린화세슘; DCC: 디시클로헥실카르보디이미드; DCM: 디클로로메탄; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DMP: 데스-마르틴 퍼아이오디난; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; EtOAc: 에틸 아세테이트; TEA: 트리에틸아민; AlaOH: 알라닌; Boc: t-부톡시카르보닐. Py: 피리딘; TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; THF: 테트라히드로푸란; TBS: t-부틸디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; TMSCF3: (트리플루오로메틸)트리메틸실란; Ts: p-톨루엔술포닐; Bu: 부틸; Ti(OiPr)4: 테트라이소프로폭시티타늄; LAH: 수소화알루미늄리튬; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiOH.H2O: 수산화리튬 수화물; MAD: 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸페녹시드); MeCN: 아세토니트릴; NBS: N-브로모숙신이미드; Na2SO4: 황산나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; PE: 석유 에테르; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; Boc: t-부톡시카르보닐; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; K-셀렉트리드: 칼륨 트리(s-부틸)보로히드라이드.
실시예 III-1: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-A8)의 합성
Figure pct00124
III-A2의 합성
III-A1 (WO 2013056181에 기재됨) (14 g, 45.9 mmol), TsOH (787 mg, 4.6 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (28.4 g, 458 mol)의 용액에 N2 하에 25℃에서 톨루엔 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A2 (8 g, 50%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
III-A3의 합성
시클로헥산 (100 mL) 중 III-A2 (2 g, 5.7 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 CaCO3 (1.71 g, 17.1 mmol), Pb(OAc)4 (7.58 g, 17.1 mmol), 및 I2 (2.89 g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 고강도 텅스텐 램프로 130분 동안 조사하였다. 조사하는 동안 용매를 환류하였다. 반응물을 25℃로 냉각되도록 하고, 여과하고, 시클로헥산 용액을 10% 수성 Na2S2O3 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 III-A3 (900 mg, 39%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.95 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 7H), 1.18-0.98 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 3H).
III-A4의 합성
THF (15 mL) 중 PPh3MeBr (5.28 g, 14.8 mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK (1.66 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 III-A3 (600 mg, 1.48 mmol)의 용액을 50℃에서 적가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 III-A4 (420 mg, 79%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.84-5.70 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.87-3.75 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.44-1.21 (m, 10H), 1.14-1.09 (m, 4H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H).
III-A5의 합성
MeOH (10 mL) 중 III-A4 (420 mg, 1.2 mmol)의 용액에 Pd/C (200 mg, <1% 물)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 15 psi의 수소 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 III-A5 (420 mg, 100%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.94 (s, 4H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.03- 1.97 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 10H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.84 (t, J = 8 Hz, 3H).
III-A6의 합성
THF (10 mL) 중 III-A5 (420 mg, 1.2 mmol)의 용액에 수성 HCl (1.15 mL, 4M, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 III-A6 (240 mg, 66%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.87-3.84 (m, 1H), 2.60 (t, J = 16Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A7의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 BHT (1.65 g, 7.52 mmol)의 용액에 AlMe3 (톨루엔 중 2M, 1.88 mL, 3.76 mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL) 중 III-A6 (240 mg, 0.75 mmol)을 용액에 -65℃에서 적가하였다. -65℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeMgBr (1 mL, 3.0 mmol, 에틸 에테르 중 3M)을 -65℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)에 의해 -65℃에서 켄칭하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A7 (215 mg, 86%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.81 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 20H), 1.11-1.04 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H).
III-A8의 합성
DCM (5 mL) 중 III-A7 (215 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DMP (542 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 층의 pH가 약 pH 9가 될 때까지 포화 NaHCO3 수성 (50 mL)으로 켄칭하고, 여과하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3 (2 x 20 mL), 포화 NaHCO3 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A8 (138 mg, 65%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.46 (t, J = 8Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.32-1.04 (m, 12H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.62 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C22H35O [M-H2O+H]+ 315, 실측치 315.
실시예 III-2: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (III-A10)의 합성
Figure pct00125
III-A9의 합성
MeOH (2 mL) 중 III-A8 (107 mg, 0.32 mmol) 및 농축 HBr (0.1 mL, 물 중 48%)의 용액에 브로민 (61.5 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 켄칭하고, pH를 7~8로 조정하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2S2O3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 III-A9 (130 mg,)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.01-3.91 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8 Hz 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 10H), 0.86-0.73 (m, 1H), 0.52 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A10의 합성
아세톤 (3 mL) 중 III-A9 (130 mg, 0.32 mmol)의 용액에 K2CO3 (108 mg, 0.79 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (43.9 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 15-35% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A10 (43 mg, 32%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.20-4.88 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 10H), 1.29-1.07 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.61 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C26H37N3O2Na [M+Na]+ 446, 실측치 446.
실시예 III-3: 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-A20)의 합성
Figure pct00126
III-A12의 합성
DMSO (10 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (880 mg, 4.00 mmol) 및 t-BuOK (448 mg, 4.00 mmol)의 교반 용액을 40℃에서 N2 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMSO (10 mL) 중 III-A11 (1 g, 3.64 mmol, CAS# 5696-58-2)에 첨가하고, 40℃에서 교반하였다. 10분 후, 반응물을 물 (100 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 50 mL 포함)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 III-A12 (1.8 g,)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.43 (dd, J=8.3, 19.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.28 (m, 6H), 1.22 - 0.98 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
III-A13의 합성
MeOH 중 III-A12 (1.8 g, 6.24 mmol)의 현탁액 (20 mL)에 N2 하에 25℃에서 메톡시소듐 (1.34 g, 24.9 mmol)을 첨가하였다. 16시간 동안 환류한 후, 혼합물을 H2O (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 III-A13 (900 mg, 45.2%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 5H), 1.15 - 0.96 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
III-A14의 합성
THF (100 mL) 중 PPh3EtBr (20.7 g, 56 mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK (6.28 g, 56 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 III-A13 (9 g, 28 mmol)의 용액을 50℃에서 적가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (500 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 III-A14 (8.5 g, 91.2%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.14-5.07 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.33-0.95(m, 12H), 0.89-0.83 (m, 6H), 0.75-0.65 (m, 2H).
III-A15의 합성
DMF (100 mL) 중 III-A14 (7.5 g, 22.5 mmol)의 용액에 25℃에서 NaH (2.68 g, 67.5 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 3 부분으로 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, BnBr (11.5 g, 67.5 mmol)을 용액에 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A15 (8 g,)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.30-7.18 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 9H), 1.45-0.88 (m, 9H), 0.79-0.76 (m, 4H), 0.67-0.65 (m, 2H).
III-A16의 합성
THF (150 mL) 중 III-A15 (8.0 g, 18.9 mmol)의 용액에 9-BBN 이량체 (9.22 g, 37.8 mmol)을 첨가하고 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 15℃에서 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 NaOH 수성 (37.8 mL, 5.0M, 189 mmol)을 첨가하였다. 과산화수소 (18.9 mL, 10M, 189 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S2O3 (2 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 0-15% EtOAc)에 의해 정제하여 III-A16 (8.2 g,)을 오일로서 수득하였다. III-A16 (8 g,)을 플래쉬 칼럼 (PE 중 0-5% EtOAc)로 다시 정제하여 III-A16 (5.6 g, 70%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.39-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 6H), 1.42-1.18 (m, 8H), 1.17-0.91 (m, 9H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
III-A17의 합성
시클로헥산 (100 mL) 중 III-A16 (1 g, 2.26 mmol)의 용액에 25℃에서 CaCO3 (677 mg, 6.77 mmol), PhI(OAc)2 (2.18 g, 6.77 mmol), I2 (1.14 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 적외선 램프 (250 W)를 사용한 조사에 의해 환류 (80℃)로 15분 동안 N2 분위기 하에 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수 포화 수성 Na2S2O3 (200 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 35℃ 미만에서 농축시켜 III-A17 (1.1 g,)을 오일로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
III-A18의 합성
THF (100 mL) 중 MePPh3Br (15.7 g, 44.2 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 t-BuOK (4.95 g, 44.2 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, III-A17 (2.2 g, 4.42 mmol)을 50℃ 미만에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 10% NH4Cl 수성 (500 mL)으로 켄칭하였다. 수용액을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 III-A18 (1.3 g, 65%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J=11.2, 18.4 Hz, 1H), 5.32-5.12 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.56-1.23 (m, 9H), 1.22-0.93 (m, 10H), 0.78-0.62 (m, 2H).
III-A19의 합성
MeOH (10 mL) 중 III-A18 (220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 Pd/C (500 mg) (10% Pd, 50% 물)을 첨가하고, 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 III-A19 (170 mg, 96%)을 고체로서 수득하였다. 고체 (170 mg)를 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~20%)에 의해 정제하여 III-A19 (140 mg)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 5H), 0.84 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC-ELSD/MS 순도 99%, MS ESI 계산치 C23H37O [M-2H2O+H]+ 329.3, 실측치 329.3.
III-A20의 합성
DCM (20 mL) 중 III-A19 (1 g, 2.74 mmol)의 용액에 DMP (2.32 g, 5.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수성 (150 mL) 및 Na2S2O3 수성 (150 mL)에 의해 켄칭하고, 수성 상을 DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~15%)에 의해 정제하여 III-A20 (840 mg, 84.5%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.60 (m, 7H), 1.58-1.08 (m, 11H), 1.05-0.86 (m, 4H), 0.81-0.66 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 99%,
MS ESI 계산치 C23H37O2 [M-H2O+H]+ 345.3, 실측치 345.3.
실시예 III-4: 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (III-A22) & 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (III-A23)의 합성
Figure pct00127
III-A21의 합성
MeOH (2 mL) 중 III-A20 (150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (16.7 mg, 0.08 mmol, 물 중 40%) 및 Br2 (66.1 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)에 의해 켄칭하고, 물 (30 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-A21 (180 mg,)을 오일로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.15 (m, 13H), 0.96-0.65 (m, 6H), 0.59 (t, J=7.6 Hz, 3H).
III-A22 & III-A23의 합성
THF (3 mL) 중 III-A21 (180 mg, 0.41 mmol)의 용액에 K2CO3 (168 mg, 1.22 mmol) 및 5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸(52 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 5~90%)에 의해 정제하여 III-A22 (50 mg,) 및 III-A23 (50 mg,)을 수득하였다.
III-A22 (50 mg,)를 HPLC에 의해 정제하여 III-A22 (4 mg, 2.2%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54-5.32 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 7H), 1.49-1.17 (m, 9H), 1.07-0.90 (m, 4H), 0.84-0.67 (m, 5H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C25H40N4O3 [M+H]+ 445.3, 실측치 445.3.
III-A23 (50 mg,)을 HPLC에 의해 정제하여 III-A23 (4 mg, 2.2%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48-4.89 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 8H), 1.48-1.18 (m, 8H), 1.11-0.67 (m, 7H), 0.63 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C25H40N4O3 [M+H]+ 445.3, 실측치 445.3.
실시예 III-6: 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3,10-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-A30)의 합성
Figure pct00128
III-A25의 합성
시클로헥산 (100 mL) 중 III-A24 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 25℃에서 CaCO3 (688 mg, 6.89 mmol), PhI(OAc)2 (2.21 g, 6.89 mmol), I2 (1.16 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 적외선 램프 (250 W)를 사용한 조사에 의해 환류 (80℃)로 N2 분위기 하에 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수 포화 수성 Na2S2O3 (100 mL)에 붓고, 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 40℃ 미만에서 농축시켜 III-A25 (2.5 g,)을 고체로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
III-A26의 합성
THF (50 mL) 중 MePPh3Br (9.07 g, 25.4 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 t-BuOK (2.85 g, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, III-A25 (2.5 g, 5.09 mmol)를 50℃ 미만에서 조금씩 첨가하였다. 50℃에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 15℃에서 10% 수성 NH4Cl (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~10%)에 의해 정제하여 III-A26 (410 mg, 18.0%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.73-5.57 (m, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 6H), 1.40-1.30 (m, 8H), 1.28-1.13 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 3H), 0.90-0.80 (s, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A27의 합성
MeOH (20 mL) 중 III-A26 (560 mg, 1.25 mmol)의 용액에 Pd/C (500 mg, 10%, 50% 물 습윤)을 첨가하였다. 용액을 15 psi의 수소 하에 25℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, THF (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 III-A27 (600 mg,)을 고체로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.54-1.14 (m, 14H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H), 1.00-0.92 (m, 5H), 0.91-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A28의 합성
III-A27 (562 mg, 1.25 mmol)을 TBAF (6.26 mL, 6.26 mmol, THF 중 1M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10%NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 10% NH4Cl (3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-A28 (400 mg,)을 오일로서 수득하였다.
III-A29의 합성
DCM (5 mL) 중 III-A28 (300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 30℃에서 데스-마르틴 (1.14 g, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3/Na2S2O3 수성 (1:1, 50 mL)에 의해 25℃에서 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3/Na2S2O3 수성 (1:1, 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 III-A29 (230 mg)을 고체로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09-0.99 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3 H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.37-1.05 (m, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.65 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C22H34O2 [M+H]+331.2, 실측치 331.2.
III-A30의 합성
MAD (3 mL 톨루엔 중 3.38 mmol) 용액에 DCM (2 mL) 중 III-A29 (280 mg, 0.85 mmol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반한 후, MeMgBr (0.85 mL, 2.55 mmol, 에틸 에테르 중 3M)을 -70℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃ 미만에서 포화 수성 시트르산 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc= 0-20%)에 의해 정제하여 III-A30 (110 mg)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.31-1.19 (m, 11H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.62 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C23H38O2 [M+H]+329.3, 실측치 329.3.
실시예 III-7 & III-8: 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3,10-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)에탄-1-온 (III-A32) & 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3,10-디메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)에탄-1-온 (III-A33)의 합성
Figure pct00129
III-A31의 합성
MeOH (2 mL) 중 III-A30 (99 mg, 0.28 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (0.01 mL, 물 중 40%) 및 Br2 (54.7 mg, 0.3427 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 III-A31 (100 mg,)을 고체로서 수득하였으며, 직접 후속 단계에 사용하였다.
III-A32 & III-A33의 합성
아세톤 (3 mL) 중 III-A31 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (23.7 mg, 0.282 mmol) 및 K2CO3(60.2 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 20~50%)에 의해 정제하여 III-A32 (20 mg, 19.9%) 및 III-A33 (16.5 mg, 16.5%)을 고체로서 수득하였다.
III-A32:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.36 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=18.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 12H), 1.22-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C25H40N4O2 [M-H2O +H]+411.3, 실측치 411.3.
III-A33:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48 (d, J=17.6Hz, 1H) 5.37 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.39-1.20 (m, 14H), 1.19-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C25H40N4O2 [M-H2O +H]+411.3, 실측치 411.3.
실시예 III-9: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-B15)의 합성
Figure pct00130
III-B2의 합성
THF (300 mL) 중 브로모(에틸)트리페닐포스포란 (160 g, 432 mmol)의 현탁액에 N2 하에 25℃에서 t-BuOK (48.3 g, 432 mmol)를 첨가하였다. 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 III-B1 (30 g, 108 mmol, CAS: 33036-33-8)의 용액을 45℃에서 첨가하였다. 45℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (1000 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 (30 g), 또 다른 2개의 배치 (20 g & 30 g)와 함께 정제하였다. 잔류물 (80 g)을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~25%)에 의해 정제하여 III-B2 (50 g, 63%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.20-5.05 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.40-1.05 (m, 11H), 0.87 (s, 3H).
III-B3의 합성
DMF (100 mL) 중 III-B2 (15 g, 51.9 mmol)의 용액에 NaH (6.18 g, 155 mmol, 오일 중 60%)을 25℃에서 조금씩 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, BnBr (26.5 g, 155 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 (500 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE)에 의해 정제하여 III-B3 (19 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.43-7.26 (m, 5H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 8H), 1.50-1.00 (m, 13H), 0.88 (s, 3H).
III-B4의 합성
THF (100 mL) 중 III-B3 (10 g, 26.4 mmol)의 용액에 25℃에서 9-BBN 이량체 (12.8 g, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (12.1 g, 264 mmol) 및 NaOH (52.8 mL, 5 M, 264 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 H2O2 (26.4 mL, 264 mmol, 30%)을 천천히 첨가하였다. 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 Na2S2O3 용액 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 (10 g,), 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 III-B4 (8 g, 80%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.42-7.20 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-0.95 (m, 13H), 0.66 (s, 3H).
III-B5의 합성
시클로헥산 (250 mL) 중 III-B4 (2.5 g, 6.3 mmol), PhI(OAc)2 (6.08 g, 18.9 mmol) 및 CaCO3 (1.89 g, 18.9 mmol)의 현탁액에 25℃에서 디아이오딘 (3.19 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 적외선 램프 (275 W)를 사용한 조사에 의해 10분 동안 80℃로 가열한 후, 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (500 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-B5 (2.85 g)를 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
III-B6 & III-B7의 합성
50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (30 mL) 중 PPh3MeBr (11.2 g, 31.4 mmol) 및 t-BuOK (3.51 g, 31.4 mmol)의 현탁액에 THF (20 mL) 중 III-B7 (2.85 g, 6.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로서 농축시키고 (2.5 g), 이를 다른 3개의 배치 (2.85 g & 2.85 g & 2.35 g으로부터)와 함께 정제하였다. 잔류물 (9.5 g)을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 III-B6 & III-B7 (~1:1)의 혼합물 (5 g)을 오일로서 수득하였다.
III-B8의 합성
DCM (50 mL) 중 III-B6 & III-B7 (~1:1) (5.0 g, 12.2 mmol)의 용액에 25℃에서 이미다졸 (2.48 g, 36.5 mmol) 및 TBSCl (5.50 g, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성물을 DCM (70 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL), 포화 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-15%)에 의해 정제하여 III-B8 (3.5 g, 55%) 및 III-B7 (2 g, 40%) 둘 다를 오일로서 수득하였다.
III-B8:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.57 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.55-1.00 (m, 14H), 0.95-0.75 (m, 12H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).
III-B7:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 15H), 1.44-0.95 (m, 12H).
III-B9의 합성
MeOH (30 mL) 중 III-B8 (3.5 g, 6.7 mmol)의 용액에 Pd/C (1 g, 10% Pd, 50% 물)을 첨가하였다. 25℃에서 H2 (15 psi) 하에 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 III-B9 (2.50 g, 86%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.73 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.30-0.95 (m, 15H), 0.90-0.75 (m, 14H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B10의 합성
DCM (20 mL) 중 III-B9 (2.5 g, 5.8 mmol)의 용액에 25℃에서 PCC (2.47 g, 11.5 mmol) 및 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 무수 DCM (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 III-B10 (2.2 g, 88%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.75 (m, 1H), 2.61 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-0.95 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 13H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B11의 합성
DMSO (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 Me3SI (1.24 g, 6.1 mmol)의 교반 용액에 NaH (243 mg, 6.1 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. N2 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DMSO (10 mL) 중 III-B10 (2.2 g, 5.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-B11 (2 g)을 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.30-0.75 (m, 24H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B12의 합성
새로운 Na (1.02 g, 44.7 mmol)를 MeOH (44.7 mL)에 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 무수 MeOH (30 mL) 중 III-B11 (2 g, 4.47 mmol)의 용액을 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고, 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 생성물 III-B12 (2 g, 93%)을 오일로서 수득하였다.
III-B13 & III-B14의 합성
THF (30 mL) 중 III-B12 (2 g, 4.2 mmol)의 용액에 25℃에서 TBAF.3H2O (1.95 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 포화 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 III-B13 (620 mg, 42%) 및 III-B14 (570 mg, 38%) 둘 다를 오일로서 수득하였다.
III-B13:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.48-3.35 (m 5H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 1.55-1.02 (m, 19H), 1.00-0.78 (m, 5H); LC-ELSD/MS 순도 99%, 100% de는 H-NMR에 기초함.
MS ESI 계산치 C23H37O [M-H2O-H2O+H]+ 329.3, 실측치 329.3.
III-B14:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.18-3.10 (m 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54-0.85 (m, 25H); LC-ELSD/MS 순도 99%, 100% de는 H-NMR에 기초함.
MS ESI 계산치 C23H37O [M-H2O-H2O+H]+ 329.3, 실측치 329.3.
III-B15의 합성
DCM (20 mL) 중 III-B13 (600 mg, 1.6 mmol)의 용액에 25℃에서 실리카 겔 (1.5 g) 및 PCC (1.05 g, 4.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (30 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 III-B15 (550 mg, 93%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.45-2.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 5H), 1.85-1.10 (m, 22H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.62 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C23H37O2 [M-H2O+H]+ 345.3, 실측치 345.3.
실시예 III-10: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-에틸-3-히드록시-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (III-B17)의 합성
Figure pct00131
III-B16의 합성
MeOH (5 mL) 중 III-B15 (80 mg, 0.22 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (8.80 mg, 0.044 mmol) 및 Br2 (35.2 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-B16 (90 mg)을 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
III-B17의 합성
아세톤 (5 mL) 중 III-B16 (90 mg, 0.2 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (37.9 mg, 0.4 mmol)의 용액에 K2CO3 (56.2 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-30%)에 의해, 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 워터스 엑스브리지 정제용 OBD C18 150*30 5 μm; 조건: 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN; 개시 B: 70; 종료 B: 90; 구배 시간(분): 7; 100%B 유지 시간(분): 1)에 의해 정제하여 III-B17 (32.6 mg, 53%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 18.0, 95.6 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.88-1.10 (m, 23H), 1.00-0.83 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C27H38N3O2 [M-H2O+H]+ 436.3, 실측치 436.3.
실시예 III-11: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-히드록시-13-(메톡시메틸)-3-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-C11)의 합성
Figure pct00132
III-C2의 합성
THF (400 mL) 중 EtPh3PBr (63.4 g, 171 mmol)의 혼합물에 25℃에서 t-BuOK (19.1 g, 171 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, III-C1 (20 g, 68.8 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (400 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/물 (700 mL, 1:1)으로부터 연화처리하여 III-C2 (25 g,)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 2.42-2.10 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 7H), 1.53-1.25 (m, 14H), 1.24-1.06 (m, 6H), 0.87 (s, 3H).
III-C3의 합성
DMF (300 mL) 중 III-C2 (25 g, 82.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (8.23 g, 206 mmol, 60%)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, BnBr (35.2 g, 206 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 20시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (500 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 LiCl (2 x 500 mL, 물 중 4%), 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 100%)에 의해 정제하여 III-C3 (30 g, 93%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.27 (m, 5H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 9H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32-1.05 (m, 8H), 0.87 (s, 3H).
III-C4의 합성
THF (300 mL) 중 III-C3 (28 g, 71.3 mmol)의 용액에 0℃에서 9-BBN 이량체 (34.3 g, 142 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃에서 에탄올 (200 mL)에 이어서 NaOH 수성 (142 mL, 5M, 713 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 이어서 H2O2 (121 g, 30%, 1069 mmol)을 적가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (300 mL)로 희석하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 III-C4 (19.1 g, 65%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 12H), 1.52-1.32 (m, 10H), 1.31-1.00 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).
III-C5의 합성
N2 하에 25℃에서 시클로헥산 (300 mL) 중 III-C4 (3 g, 7.3 mmol)의 용액에 CaCO3 (2.19 g, 21.9 mmol), PhI(OAc)2 (7.05 g, 21.9 mmol), I2 (3.70 g, 14.6 mmol)를 첨가하였다. 적외선 램프 (250 W)를 사용한 조사에 의해 환류 (80℃)로 30분 동안 가열 후, 혼합물을 포화 Na2S2O3 (500 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-5%)에 의해 정제하여 III-C5 (4.0 g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 13H), 1.50-1.40 (m, 10H), 1.25-0.95 (m, 5H), 0.85-0.70 (m, 2H).
III-C6의 합성
THF (200 mL) 중 MePh3PBr (30.5 g, 85.7 mmol)의 용액에 25℃에서 t-BuOK (9.59 g, 85.7 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 III-C5 (4 g, 8.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 MeOH/물 (400 mL, 1:1)로부터의 연화처리하여 III-C6 (3.6 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.42-7.27 (m, 5H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 9H), 1.55-1.30 (m, 14H), 1.28-0.90 (m, 7H).
III-C7의 합성
DMF (20 mL) 중 III-C6 (3.6 g, 8.5 mmol)의 용액에 25℃에서 NaH (1.70 g, 42.5 mmol, 오일 중 60%)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, BnBr (4.36 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (200 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 LiCl (2 x 100 mL, 물 중 4%), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-2%)에 의해 정제하여 III-C7 (1 g, 23%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 10H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 3H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.20-0.80 (m, 10H).
III-C8의 합성
DCM/MeOH (10 mL/10 mL) 중 III-C7 (1 g, 1.9 mmol)의 용액에 25℃에서 NaHCO3 (1 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. O3 (1 atm) 하에 -70℃에서 20분 동안 교반한 후, NaBH4 (296 mg, 7.8 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-C8 (300 mg,)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
III-C9의 합성
THF (5 mL) 중 III-C8 (300 mg, 0.58 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (92.6 mg, 2.3 mmol, 60%)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, MeI (329 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-2%)에 의해 정제하여 III-C9 (200 mg)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 8H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.59 (m, 11H), 1.52-1.20 (m, 11H), 1.18-0.80 (m, 7H).
III-C10의 합성
MeOH (5 mL) 중 III-C9 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 25℃에서 Pd/C (50 mg, 물 중 10%)을 첨가하였다. 실온에서 H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-30%)에 의해 정제하여 III-C10 (50 mg, 38%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.20-4.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.98-0.80 (m, 4H).
III-C11의 합성
DCM (2 mL) 중 III-C10 (50 mg, 0.14 mmol) 및 DMP (120 mg, 0.29 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)에 첨가하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2S2O3 (2 x 50 mL), 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-30%)에 의해 정제하여 III-C11 (30 mg, 60%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.48-3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 13H), 1.24-1.00 (m, 5H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C22H37O3 [M+H]+ 349.3, 실측치 349.3.
실시예 III-12: 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-히드록시-13-(메톡시메틸)-3-메틸헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (III-C13)의 합성
Figure pct00133
III-C12의 합성
MeOH (5 mL) 중 III-C11 (25 mg, 0.072 mmol)의 용액에 25℃에서 HBr (2 mg, 40%), 이어서 0℃에서 Br2 (11.4 mg, 0.072 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-C12 (40 mg)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.05-3.95 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 5H), 1.52-1.30 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.25-0.80 (m, 5H).
III-C13의 합성
III-C12 (40 mg, 0.094 mmol), K2CO3 (17.4 mg, 0.19 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (25.8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 100 mL), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-50%)에 의해 정제하여 III-C13 (5 mg, 12%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.65-2.35 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 11H), 1.28 (s, 3H), 1.25-1.02 (m, 4H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C26H38N3O3 [M+H]+ 440.3, 실측치 440.3.
실시예 III-13: 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-히드록시-13-이소부틸-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온 (III-D20)의 합성
Figure pct00134
III-D2의 합성
MeOH (2 L) 중 III-D1 (300 g, 1093 mmol)의 용액에 25℃에서 4-메틸벤젠술폰산 (18.7 g, 109 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 (2 x 300 mL)로 세척하여 III-D2 (230 g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 10H), 1.30-1.22 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H).
III-D3의 합성
THF (1.5 L) 중 EtPPh3Br (798 g, 2.15 mol)의 현탁액에 N2 하에 25℃에서 t-BuOK (241 g, 2.15 mol)를 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (500 mL) 중 III-D2 (230 g, 717 mmol)의 용액을 50℃에서 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 25℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (1 L) 및 물 (1 L)로부터 연화처리하여 III-D3 (290 g)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 13H), 1.33-1.05 (m, 10H), 0.87 (s, 3H).
III-D4의 합성
THF (2 L) 중 III-D3 (275 g, 826 mmol)의 용액에 25℃에서 9-BBN 이량체 (402 g, 1.65 mol)를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 에탄올 (379 g, 8.26mol) 및 NaOH (1.65 L, 5 M, 8.26mol)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 H2O2 (825 mL, 8.26 mol, 30%)을 천천히 첨가하였다. 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 (260 mL)으로 켄칭하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 L)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (3 x 700 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 III-D4 (285 g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.17-3.09 (m, 6H), 1.96-1.77 (m, 8H), 1.64-1.29 (m, 11H), 1.24-0.91 (m, 10H), 0.63 (s, 3H).
III-D5의 합성
THF (3 L) 중 III-D4 (285 g, 813 mmol)의 용액에 20℃에서 수성 HCl (1.62 L, 1.62 mol, 1M)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (700 mL)로 희석하고, DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D5 (280 g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.75-1.42 (m, 10H), 1.40-1.28 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 7H), 0.66 (s, 3H).
III-D6의 합성
톨루엔 (200 mL) 중 III-D6 (14 g, 45.9 mmol)의 용액에 TsOH (787 mg, 4.6 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (28.4 g, 458 mol)을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 120℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 III-D6 (8 g, 50%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
III-D7의 합성
시클로헥산 (200 mL) 중 III-D6 (2.0 g, 5.7 mmol), PhI(OAc)2 (5.50 g, 17.1 mmol) 및 CaCO3 (1.71 g, 17.1 mmol)의 용액에 25℃에서 I2 (2.89 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 적외선 램프 (200 W)를 사용한 조사에 의해 10분 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 또 다른 유사한 반응물 (2 g)과 함께 정제하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 (1000 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D7 (4.6 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.95 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.50-1.35 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.90-0.70 (m, 1H).
III-D8의 합성
THF (30 mL) 중 PPh3MeBr (20.2 g, 56.8 mmol) 및 t-BuOK (6.36 g, 56.8 mmol)의 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, THF (20 mL) 중 III-D7 (2.3 g, 5.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 용액을 또 다른 배치 (2.3 g으로부터)와 함께 정제하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 III-D8 (2.3 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.77 (dd, J = 11.2,18.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.35-0.80 (m, 16H).
III-D9의 합성
DMF (20 mL) 중 III-D8 (2.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (438 mg, 11.0 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, BnBr (2.36 g, 13.8 mmol)을 20℃에서 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-40%)에 의해 정제하여 III-D9 (2.0 g, 80.3%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.34-7.25 (m, 5H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.57-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 10H), 1.20-1.14 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 2H).
III-D10의 합성
THF (20 mL) 중 III-D9 (2.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 BH3.Me2S (2.21 mL, 10M, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, EtOH (2.55 mL, 44.3 mmol)에 이어서 수성 NaOH (8.86 mL 물 중 1.77 g, 44.3 mmol) 및 수성 H2O2 (4.43 mL, 10M, 44.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Na2SO3 (80 mL, 10%)에 의해 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0~30%)에 의해 정제하여 III-D10 (1.4 g, 67.6%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.68-3.46 (m, 3H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.70-1.57 (s, 5H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 5H), 1.02-0.92 (m, 3H)
III-D11의 합성
DCM (50 mL) 중 III-D10 (1.4 g, 2.98 mmol)의 용액에 DMP (2.52 g, 5.96 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2S2O3 (2 x 200 mL), 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D11 (1.4 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9.66 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 9H), 1.52-1.25 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20-0.92 (m, 6H).
III-D12의 합성
THF (20 mL) 중 III-D11 (1.4 g, 3.0 mmol)의 용액에 0℃에서 MeMgBr (5 mL, Et2O 중 3M, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D12 (1.3 g)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.52-1.20 (m, 14H), 1.18-0.80 (m, 10H).
III-D13의 합성
DCM (40 mL) 중 III-D12 (1.8 g, 3.7 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (DMP) (3.15 g, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (300 mL)에 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2S2O3 (2 x 300 mL), 포화 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D13 (1.8 g)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.44 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.10-1.78 (m, 8H), 1.76 (s, 3H), 1.52-1.11 (m, 15H), 1.10-0.75 (m, 4H).
THF (30 mL) 중 MePh3PBr (6.67 g, 18.7 mmol)의 용액에 20℃에서 t-BuOK (2.09 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 III-D13 (1.8 g, 3.7 mmol)의 용액을 50℃ 미만에서 반응물에 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-5%)에 의해 정제하여 III-D14 (1.2 g, 67%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20-1.80 (m, 9H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.23-1.19 (m, 3H), 1.15-0.80 (m, 6H).
III-D15 & III-D15a의 합성
Figure pct00135
MeOH (20 mL) 중 III-D14 (1.2 g, 2.5 mmol)의 용액에 25℃에서 Pd/C (200 mg, 물 중 10%)을 첨가하였다. 25℃에서 H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 모액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-10%)에 의해 정제하여 III-D15a (400 mg, 41%) 및 III-D15 (300 mg, 31%) 둘 다를 오일로서 수득하였다.
MeOH (10 mL) 중 III-15a (400 mg, 1.0 mmol)의 용액에 25℃에서 Pd/C (100 mg, 물 중 10%)을 첨가하였다. 50℃에서 H2 (50 psi) 하에 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 30 mL)로 세척하였다. 모액을 농축시켜 III-D15 (300 mg)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D16의 합성
THF (5 mL) 중 III-D15 (600 mg, 1.5 mmol) 및 수성 HCl (3 mL, 2 M, 6.0 mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D16 (500 mg)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 2.59 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.35-2.05 (m, 6H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.32 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30-1.03 (m, 12H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D17의 합성
THF (15 mL) 중 t-BuOK (581 mg, 5.2 mmol) 및 Me3SI (1.05 g, 5.2 mmol)의 용액에 III-D16 (600 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D17 (540 mg)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.03-1.59 (m, 9H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30-1.02 (m, 10H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.80 (m,2H).
III-D18 & III-D19의 합성
Na (716 mg, 29.8 mmol)를 20℃에서 MeOH (30 mL)에 첨가하였다. 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, MeOH (10 mL) 중 III-D17 (540 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 70℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (150 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-25%)에 의해 정제하여 III-D18 (150 mg, 26%) 및 III-D19 (250 mg, 43%,) 둘 다를 오일로서 수득하였다. C3의 입체화학을 H-NMR를 기초로 하여 할당하였다.
III-D18:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.98-1.58 (m, 8H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D19:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.88-3.72 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H); LC-ELSD/MS 순도 99%, 100% de는 H-NMR에 기초함;
MS ESI 계산치 C25H41O [M-2H2O+H]+ 357.3, 실측치 357.3.
III-D20의 합성
DCM (10 mL) 중 III-D19 (230 mg, 0.59 mmol)의 용액에 DMP (496 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 첨가하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 Na2S2O3 (2 x 100 mL), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-25%)에 의해 정제하여 III-D20 (132 mg, 58%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.45-3.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 1.90-1.59 (m, 8H), 1.52-1.32 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C25H41O2 [M-H2O+H]+ 373.3, 실측치 373.3.
실시예 III-14 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-히드록시-13-이소부틸-3-(메톡시메틸)헥사데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (III-D22)의 합성
Figure pct00136
III-D21의 합성
MeOH (5 mL) 중 III-D21 (117 mg, 0.3 mmol) 및 HBr (11.9 mg, 0.06 mmol, 40%)의 용액에 0℃에서 Br2 (47.9 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 III-D21 (180 mg)을 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
III-D22의 합성
아세톤 (5 mL) 중 III-D22 (180 mg, 0.38 mmol)의 용액에 1H-피라졸-4-카르보니트릴 (106 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3 (157 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL)에 첨가하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (2 x 100 mL), 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (PE 중 EtOAc 0-40%)에 의해 정제하여 III-D2 (24.5 mg, 13%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.22 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 13H), 1.53-1.00 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 순도 99%,
MS ESI 계산치 C29H42N3O2 [M-H2O+H]+ 464.3, 실측치 464.3.
TBPS 결합의 스테로이드 억제
5 mM GABA의 존재 하에 래트의 뇌 피질막을 사용한 [35S]-t-부틸비시클로포스포로티오네이트 (TBPS) 결합 검정이 기재되어 있다 (Gee et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
간략하게, 이산화탄소-마취된 스프라그-돌리 래트 (200-250 g)를 단두시킨 후 피질을 신속하게 제거한다. 유리/테플론 균질화기를 사용하여 10 부피의 빙냉 0.32 M 수크로스 중에서 피질을 균질화시키고, 1,500 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 생성된 상청액을 10,000 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하여 P2 펠릿을 수득한다. P2 펠릿을 200 mM NaCl/50 mM Na-K 포스페이트 pH 7.4 완충제에 재현탁시키고, 10,000 x g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한다. 이러한 세척 절차를 2회 반복하고, 펠릿을 10 부피의 완충제에 재현탁시킨다. 막 현탁액의 분취액 (100 mL)을 5 mM GABA의 존재 하에 디메틸 술폭시드 (DMSO) (최종 0.5%) 중에 용해시킨 시험 약물의 분취액 5 mL 및 3 nM [35S]-TBPS와 함께 인큐베이션한다. 인큐베이션은 완충제로 1.0 mL의 최종 부피가 되도록 한다. 2 mM 비표지된 TBPS의 존재 하에 비특이성 결합을 결정하고, 15 내지 25% 범위였다. 실온에서 90분 인큐베이션 후에, 세포 수거기 (브란델(Brandel))를 사용하여 유리 섬유 필터 (슐라이허 앤 슐(Schleicher and Schuell) No. 32)를 통해 여과하여 검정을 종결하고, 빙냉 완충제로 3회 세정한다. 필터 결합된 방사성은 액체 섬광 분광분석법에 의해 측정한다. 각각의 농도에 대해 평균을 구한 각각의 약물에 대한 전체 데이터의 비선형 곡선 핏팅은 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad))를 사용하여 수행된다. 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 완전 억제 모델 대신에 부분 억제 모델에 데이터를 핏팅한다. 유사하게, 제곱의 합이 F-검정에 의해 유의하게 더 낮은 경우 1 성분 억제 모델 대신에 2 성분 억제 모델에 데이터를 핏팅한다. 특이적 결합의 50% 억제를 생성하는 시험 화합물의 농도 (IC50) 및 억제의 최대 정도 (Imax)는 전체 데이터에 대해 사용된 동일한 모델을 사용하여 개별 실험에 대해 결정하고, 이어서 개별 실험의 평균±SEM.s를 계산한다. 피크로톡신은 TBPS 결합을 강력하게 억제하는 것으로 입증되었으므로 이들 실험에서 양성 대조군의 역할을 한다.
시험관내 [35S]-TBPS 결합의 조정제로서 그의 잠재성을 결정하기 위해 다양한 화합물이 스크리닝되거나 또는 스크리닝될 수 있다. 이들 검정은 상기한 것에 따라 수행하거나 또는 수행할 수 있다.
실시예 I-10: TBPS 결합
하기 표 I-1에서, A는 TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM임을 나타내고, B는 TBPS IC50 (μM)이 0.01 μM 내지 ＜ 0.1 μM임을 나타내고, C는 TBPS IC50 (μM)이 0.1 μM 내지 ＜ 1.0 μM임을 나타내고, D는 TBPS IC50 (μM)이 1.0 μM 내지 ＜ 10 μM임을 나타내고, E는 ≥ 10 μM임을 의미한다.
표 I-1. 예시적인 화합물의 TBPS 결합.
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 II-82:
하기 표 II-2에서, A는 TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM임을 나타내고, B는 TBPS IC50 (μM)이 0.01 μM 내지 ＜ 0.1 μM임을 나타내고, C는 TBPS IC50 (μM)이 0.1 μM 내지 ＜ 1.0 μM임을 나타내고, D는 TBPS IC50 (μM)이 1.0 μM 내지 ＜ 10 μM임을 나타내고, E는 ≥ 10 μM임을 의미한다.
표 II-2
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
실시예 III-14: 생물학적 데이터
하기 표 III-1에서, A는 TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM임을 나타내고, B는 TBPS IC50 (μM)이 0.01 μM 내지 ＜ 0.1 μM임을 나타내고, C는 TBPS IC50 (μM)이 0.1 μM 내지 ＜ 1.0 μM임을 나타내고, D는 TBPS IC50 (μM)이 1.0 μM 내지 ＜ 10 μM임을 나타내고, E는 ≥ 10 μM임을 의미한다.
표 III-1:
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
등가물 및 범주
청구항에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그와 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한사항, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입된 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷으로 제시된 경우, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)가 이러한 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태가 이들 용어로 본원에 구체적으로 제시되지는 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이도록 의도되며 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것에 유의해야 한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값들은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 범위 하한치의 단위의 1/10으로 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문, 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 한 항 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는, 선행 기술의 존재와 관련이 있는지에 관계 없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험을 초과하지 않는 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구항에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 하기 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서, 이러한 설명의 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

Claims (247)

  1. 하기 화학식 I-X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    R19는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -SRX1, -N(RX1)2,-OC(=O)RX1, -OC(=O)ORX1, -OC(=O)SRX1, -OC(=O)N(RX1)2, -SC(=O)RX2, -SC(=O)ORX1, -SC(=O)SRX1, -SC(=O)N(RX1)2, -NHC(=O)RX1, -NHC(=O)ORX1, -NHC(=O)SRX1, -NHC(=O)N(RX1)2, -OS(=O)2RX2, -OS(=O)2ORX1, -S-S(=O)2RX2, -S-S(=O)2ORX1, -S(=O)RX2, -SO2RX2, 또는 -S(=O)2ORX1이고, 여기서 각 경우의 RX1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RX1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 각 경우의 RX2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R3a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
    R2a는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 -ORA2이고, 여기서 RA2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고;
    R11a는 수소 또는 -ORA3이고, 여기서 RA3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴이고, R11b는 수소이거나; 또는 R11a 및 R11b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    각 경우의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R19가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R19가 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비시클릭인 화합물.
  8. 하기 화학식 I-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00152

    상기 식에서,
    R3a, R2a, R6a, R6b, R11a, R11b는 제1항에 정의된 바와 같고;
    각 경우의 Rm, Rn, 및 Rx는 독립적으로, 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)N(RGA)2, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 할로알킬), 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가, 알콕시 또는 1 내지 2개의 할로 기 (예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개는 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(O)RGA, 예를 들어, -S(=O)RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들어, -CF3)이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-I-A의 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00153
    .
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I-I-B의 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00154
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 알콕시로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 1 또는 2개의 할로 (예를 들어, 플루오로)로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CH2O CH2CH3, 또는 -CH2OCH3인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 -CH3인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 플루오로, 또는 클로로인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -CH3 또는 -OCH3인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 -OCH3인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 수소인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 둘 다 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개가 수소인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 2개가 수소인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 모두가 수소인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개가 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬 (예를 들어, -CF3), -CO2RGA, -C(=O)RGA, -CN, -NO2, 할로겐, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개가 -CN인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개가 -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 1개가 -S(=O)2RGA인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, RGA가 -CH3인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Rm 및 Rx가 수소인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들어, -CF3)이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들어, -CF3)이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R11a, R11b, R6a, 및 R6b가 수소인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R11a, R11b, R6a, R6b, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 3개가 수소인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R11a, R11b, R6a, R6b, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 4개가 수소인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2a, R11a, R11b, R6a, R6b, Rm, Rn, 및 Rx 중 적어도 5개가 수소인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br), -NO2, -CN, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, -CH3, -CH2CH3, 할로알킬, 예를 들어, -CF3)이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 -SRGA, -S(=O) RGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고, 여기서 RGA는 치환 또는 비치환된 C1-2 알킬인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Rn이 -CN인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 할로알킬, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F) 또는 알콕시인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00155
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  44. CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, CNS-관련 장애가 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 또는 이명인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 화합물이 경구로, 피하로, 정맥내로, 또는 근육내로 투여되는 것인 방법.
  47. 제44항에 있어서, 화합물이 만성적으로 투여되는 것인 방법.
  48. 하기 화학식 II-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00156

    상기 식에서,
    t는 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R19는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐이고;
    R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는
    Figure pct00157
    이 이중 결합인 경우에, R5는 부재하고;
    R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이거나, 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b 또는 R17b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b, 및 R12a 및 R12b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    각각의 R15a, R15b, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, -SO2RA2, -C(O)RA2이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    Figure pct00158
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 고리 B 내에 이중 결합이 존재하는 경우에, R6a 또는 R6b 중 1개는 부재한다.
  49. 제48항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 둘 다 수소인 화합물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 둘 다 수소인 화합물.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  61. 제48항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  62. 제48항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  63. 제48항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  64. 제48항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  65. 제48항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  66. 제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 둘 다 수소인 화합물.
  67. 제48항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  68. 제48항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a 또는 R11b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  69. 제48항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  70. 제48항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 및 R11b가 함께 옥소를 형성할 수 있는 것인 화합물.
  71. 제48항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 또는 R7b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  72. 제48항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 및 R7b가 둘 다 수소인 화합물.
  73. 제48항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 및 R7b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  74. 제48항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  75. 제48항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 또는 R7b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  76. 제48항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 수소인 화합물.
  77. 제48항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 수소인 화합물.
  78. 제48항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 메틸인 화합물.
  79. 제48항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 메틸인 화합물.
  80. 제48항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물.
  81. 제48항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, t가 2인 화합물.
  82. 제48항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  83. 제48항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  84. 제48항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  85. 제48항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  86. 제48항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  87. 제48항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  88. 제48항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환된 알킬인 화합물.
  89. 제48항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 비치환된 알킬인 화합물.
  90. 제48항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  91. 제48항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 에틸인 화합물.
  92. 제48항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  93. 제48항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  94. 제48항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  95. 제48항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  96. 제48항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  97. 제48항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  98. 제48항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  99. 제48항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 치환된 알킬인 화합물.
  100. 제48항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  101. 제48항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 수소인 화합물.
  102. 제48항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 할로 또는 알킬이고 R6b가 수소인 화합물.
  103. 제48항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 할로인 화합물.
  104. 제48항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 알킬인 화합물.
  105. 제48항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  106. 제48항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  107. 제48항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  108. 제48항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 수소인 화합물.
  109. 제48항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  110. 제48항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12a 및 R12b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  111. 제48항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  112. 제48항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 수소인 화합물.
  113. 제48항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물.
  114. 제48항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  115. 제48항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, R17b가 플루오린, 히드록실, 메틸, 또는 수소이고, 여기서 수소는 중수소로 임의로 대체될 수 있는 것인 화합물.
  116. 제48항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  117. 제48항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00159
    이고,
    여기서 각 경우의 R20은 독립적으로 수소, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴, C5-10 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10- 원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물.
  118. 제48항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00160
    이고,
    여기서 각 경우의 R20은 독립적으로, 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴, C5-10 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10- 원 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물.
  119. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ia인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00161
    .
  120. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ib인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00162
    .
  121. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ic인 화합물인 화합물:
    Figure pct00163
    .
  122. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ie인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00164

    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 또는 3이고;
    각각의 R32는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이다.
  123. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ig인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00165

    상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  124. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Iga인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00166

    상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  125. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ih인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00167

    상기 식에서, 각각의 R35는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이고; r은 0, 1, 2 또는 3이다.
  126. 제48항에 있어서, 화학식 II-I의 화합물이 하기 화학식 II-Ii인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00168

    상기 식에서, s는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  127. 제48항 내지 제126항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  128. CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제48항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법.
  129. 제128항에 있어서, CNS-관련 장애가 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명, 또는 간질 지속상태인 방법.
  130. 제129항에 있어서, CNS-관련 장애가 우울증인 방법.
  131. 제129항에 있어서, CNS-관련 장애가 산후 우울증인 방법.
  132. 제129항에 있어서, CNS-관련 장애가 주요 우울 장애인 방법.
  133. 제129항에 있어서, 주요 우울 장애가 중등도 주요 우울 장애인 방법.
  134. 제129항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.
  135. 하기 화학식 III-I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R3a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R18은 치환된 알킬, 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
    R19는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
    R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는
    Figure pct00170
    이 이중 결합인 경우에, R5는 부재하고;
    각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐이거나, 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    R1은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, 또는 -S(=O)2ORA1이고, 여기서 각 경우의 RA1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RA1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; RA2는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a, 또는 R16b는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RD1 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는 R2a 및 R2b, R4a 및 R4b, R7a 및 R7b, R11a 및 R11b, 및 R12a 및 R12b 중 어느 하나는 연결되어 옥소 (=O) 기를 형성하고;
    여기서
    Figure pct00171
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 고리 B 내에 이중 결합이 존재하는 경우에, R6a 또는 R6b 중 1개는 부재한다.
  136. 하기 화학식 III-II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00172

    상기 식에서, 가변기 R18, n, R5, R1, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a 및 R16b는 제1항의 화학식 III-I에서와 같이 정의되고;
    R3a는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R19는 수소, C1-C6 치환된 알킬, C2-C6 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고;
    단 n이 0이고, R1이 메틸이고, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, R6a, R6b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a 및 R16b가 수소인 경우에, R18은 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐이고, 여기서 R18이 치환된 메틸인 경우에, 메틸은 할로겐, -CN, -NO2,-SO2H, -SO3H, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2,-C(=O)Raa, -C(O)H, -CO2H, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되고, 여기서 각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14 원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14 원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14 원 헤테로시클릴 또는 5-14 원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, 또는 -C(=NRcc)ORaa로부터 선택된다.
  137. 제135항에 있어서, R3a가 트리플루오로메틸이 아닌 것인 화합물.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R18이, 할로겐, 시아노, -CO2H, 또는 페닐로 치환된 알킬인 화합물.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 둘 다 수소인 화합물.
  143. 제135항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  144. 제135항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  145. 제135항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  146. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  147. 제135항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  148. 제135항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 비치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  149. 제135항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 치환된 프로필인 화합물.
  150. 제135항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 치환된 부틸인 화합물.
  151. 제135항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  152. 제135항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  153. 제135항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  154. 제135항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  155. 제135항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  156. 제135항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  157. 제135항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  158. 제135항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 또는 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  159. 제135항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  160. 제135항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  161. 제135항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 둘 다 수소인 화합물.
  162. 제135항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  163. 제135항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4a 및 R4b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  164. 제135항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  165. 제135항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  166. 제135항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  167. 제135항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  168. 제135항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소인 화합물.
  169. 제135항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  170. 제135항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  171. 제135항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, R11a 또는 R11b가 각각 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  172. 제135항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, R15a 또는 R15b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  173. 제135항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, R15a 또는 R15b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  174. 제135항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 또는 R7b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  175. 제135항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 및 R7b가 둘 다 수소인 화합물.
  176. 제135항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 및 R7b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  177. 제135항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7a 및 R7b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  178. 제135항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 또는 R7b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  179. 제135항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 수소인 화합물.
  180. 제135항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 수소인 화합물.
  181. 제135항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 시스 위치에 있는 메틸인 화합물.
  182. 제135항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C19 위치에 대하여 트랜스 위치에 있는 메틸인 화합물.
  183. 제135항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1이거나, 또는 n이 0인 화합물.
  184. 제135항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  185. 제135항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  186. 제135항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  187. 제135항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  188. 제136항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소인 화합물.
  189. 제135항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 치환된 알킬인 화합물.
  190. 제135항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 비치환된 알킬인 화합물.
  191. 제135항에 있어서, R3a가 메틸인 화합물.
  192. 제135항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 -CH2OMe인 화합물.
  193. 제135항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 -CH2OEt인 화합물.
  194. 제135항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 에틸인 화합물.
  195. 제135항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 수소인 화합물.
  196. 제135항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 알킬인 화합물.
  197. 제135항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 알킬인 화합물.
  198. 제135항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  199. 제135항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 C2-C6 알킬인 화합물.
  200. 제135항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  201. 제135항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 비치환된 C2-C6 알케닐인 화합물.
  202. 제135항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  203. 제135항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐인 화합물.
  204. 제135항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 독립적으로 수소 또는 치환된 알킬인 화합물.
  205. 제135항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 수소인 화합물.
  206. 제135항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 할로 또는 알킬이고 R6b는 수소인 화합물.
  207. 제135항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 할로인 화합물.
  208. 제135항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 둘 다 알킬인 화합물.
  209. 제135항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  210. 제135항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  211. 제135항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  212. 제135항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 수소인 화합물.
  213. 제1135항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  214. 제135항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R12a 및 R12b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  215. 제135항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  216. 제135항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 둘 다 수소인 화합물.
  217. 제135항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물.
  218. 제135항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  219. 제135항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, R12a 및 R12b가 각각 H인 화합물.
  220. 제135항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  221. 제135항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00173

    Figure pct00174
    이고,
    여기서 각 경우의 R20은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물.
  222. 제135항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00175
    이고,
    여기서 각 경우의 R20은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2, 또는 -N(RGA)S(=O)2RGA; 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-4 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 헤테로시클릴이거나, 또는 임의로 2개의 RGA는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 3- 내지 4- 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    e는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물.
  223. 제135항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 알키닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  224. 제135항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, 또는 -N(RD1)2이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  225. 제135항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2, 또는 -NRD1C(=O)RD1이고, 여기서 각 경우의 RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  226. 제135항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 둘 다 수소인 화합물.
  227. 제135항 내지 제226항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  228. 제135항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R16a 및 R16b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시할로, 또는 -OH인 화합물.
  229. 제135항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3, 또는 -CH(CH3)2인 화합물.
  230. 제135항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 -CH(CH3)2인 화합물.
  231. 제135항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 치환된 알킬인 화합물.
  232. 제231항에 있어서, 알킬이 -OCH3, -CH2CN, 또는 -OCH(CH3)2로 치환된 것인 화합물.
  233. 제135항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 프로필, 부틸, t-부틸, 또는 이소프로필, 또는 에틸인 화합물.
  234. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ia인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00176
    .
  235. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ib인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00177
    .
  236. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ie인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00178

    상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R32는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이다.
  237. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ig인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00179

    상기 식에서, u는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  238. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ih인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00180

    상기 식에서, 각각의 R35는 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록실, 또는 시아노이고; r은 0, 1, 2 또는 3이다.
  239. 제135항 또는 제136항에 있어서, 화학식 III-I의 화합물이 하기 화학식 III-Ii인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00181

    상기 식에서, s는 0, 1, 또는 2이고; 각각의 X는 독립적으로 -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, 또는 N(RN)-이고 여기서 RN은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, 또는 -S(=O)2N(RGA)2이고;
    각 경우의 RGA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-6 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6- 원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 질소에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나, 또는 2개의 RGA 기는 개재 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  240. 제135항 내지 제239항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  241. CNS-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제135항 내지 제240항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS-관련 장애를 치료하는 방법.
  242. 제241항에 있어서, CNS-관련 장애가 CNS-관련 장애가 수면 장애, 기분 장애, 정신분열증 스펙트럼 장애, 경련성 장애, 기억 및/또는 인지 장애, 운동 장애, 인격 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 통증, 외상성 뇌 손상, 혈관 질환, 물질 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 이명, 또는 간질 지속상태인 방법.
  243. 제241항에 있어서, CNS-관련 장애가 우울증인 방법.
  244. 제241항에 있어서, CNS-관련 장애가 산후 우울증인 방법.
  245. 제241항에 있어서, CNS-관련 장애가 주요 우울 장애인 방법.
  246. 제241항에 있어서, 주요 우울 장애가 중등도 주요 우울 장애인 방법.
  247. 제241항에 있어서, 주요 우울 장애가 중증 주요 우울 장애인 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL298436B1 (en) 2012-01-23 2024-03-01 Sage Therapeutics Inc Pharmaceutical preparations that include allopregnanolone
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SI3224269T1 (sl) 2014-11-27 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
CN110088091A (zh) 2016-08-23 2019-08-02 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
KR20200096596A (ko) 2017-12-08 2020-08-12 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체
EP3864022B1 (en) 2018-10-12 2023-09-20 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
CN113301901B (zh) * 2019-01-14 2022-09-09 北京轩义医药科技有限公司 四唑啉酮取代的类固醇及其用途
SG11202112391UA (en) * 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
KR20220066262A (ko) * 2019-08-07 2022-05-24 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 스테로이드 유도체 조절제의 염 및 결정형
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
AU2021241622A1 (en) 2020-03-25 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Use of agents for treatment of respiratory conditions
US20230250129A1 (en) 2020-06-24 2023-08-10 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3087940A (en) * 1959-02-03 1963-04-30 Advance Growth Capital Corp 19-methyl pregnene derivatives
GB1036418A (en) * 1962-07-09 1966-07-20 Syntex Corp 19-alkyl-steroids and process for their production
DE2438020A1 (de) * 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
CA3152410A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Sage Therapeutics, Inc. 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders
US9512170B2 (en) * 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
DK3488852T3 (da) 2013-08-23 2021-02-01 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf
CN107404877A (zh) 2014-10-16 2017-11-28 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns 障碍的组合物和方法
WO2016061537A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
JP6875996B2 (ja) * 2015-02-20 2021-05-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用
US20180311258A1 (en) 2015-04-10 2018-11-01 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders

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