JP6875996B2 - 神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)のもとで、2015年2月20日に出願された米国仮特許出願第62/118,884号に対する優先権を主張し、その内容全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
(項目1)
式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
前記化合物は、表1の化合物から選択されない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
Xは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
Yは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
X、YおよびZは、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 1 は、−CH 3 、−CH 2 CH 3 または−CH(CH 3 ) 2 である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目11)
R 2 は、−CH 3 である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 2 は、C 1 〜C 6 ハロアルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目13)
R 2 は、−CF 3 である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、HまたはDである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、Dである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R 3a およびR 3b の一方は、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )であり、R 3a およびR 3b の他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 3a およびR 3b の一方は、DまたはC 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )であり、R 3a およびR 3b の他方は、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
nは、1である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル(例えば、CF 3 )もしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル(例えば、CH 2 OH))、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R a は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 、C 1 〜C 6 ハロアルキル(例えば、CF 3 )もしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル(例えば、CH 2 OH))またはC 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)である、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R a は、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R a は、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
nは、1または2であり、R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC 1 〜C 6 アルコキシである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
nは、2であり、R a は、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
nは、1であり、R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目27)
nは、2であり、2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目28)
前記式(I)の化合物は、式(I−a)または(I−b):
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目30)
XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、項目28に記載の化合物。
(項目31)
X、YおよびZは、Nである、項目28に記載の化合物。
(項目32)
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目33)
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキルである、項目28に記載の化合物。
(項目34)
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、HまたはDである、項目28に記載の化合物。
(項目35)
R 3a およびR 3b の一方は、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )であり、R 3a およびR 3b の他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目36)
R 3a およびR 3b の一方は、DまたはC 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 )であり、R 3a およびR 3b の他方は、Hである、項目28に記載の化合物。
(項目37)
nは、1である、項目28に記載の化合物。
(項目38)
R a は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、CH 3 、C 1 〜C 6 ハロアルキル(例えば、CF 3 )もしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル(例えば、CH 2 OH))またはC 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)である、項目28に記載の化合物。
(項目39)
R a は、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f である、項目28に記載の化合物。
(項目40)
R a は、ハロゲン(例えば、F、Cl)である、項目28に記載の化合物。
(項目41)
nは、1または2であり、R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC 1 〜C 6 アルコキシである、項目28に記載の化合物。
(項目42)
nは、2であり、2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環(例えば、フェニルまたはピリジル環)を形成する、項目28に記載の化合物。
(項目43)
前記化合物は、表1に示された化合物ではない、項目28に記載の化合物。
(項目44)
前記化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目45)
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目46)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目47)
被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目48)
有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩または前記化合物の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法であって、前記被験体は、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、方法。
(項目49)
前記被験体は、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記被験体は、即時に鎮静および/または麻酔を経験する、項目48に記載の方法。
(項目51)
前記化合物は、静脈内投与によって投与される、項目48に記載の方法。
(項目52)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記被験体は、哺乳動物である、項目48に記載の方法。
(項目54)
前記被験体は、ヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記化合物は、別の治療剤と組み合わせて投与される、項目48に記載の方法。
(項目56)
被験体において発作を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目57)
被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において、
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R a は、シアノ、ハロゲン、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、置換C 1 〜C 6 アルキル(例えば、−CH 2 OH))、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)またはS(O) m R b であり;
R b は、C 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0または1であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目58)
被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目59)
被験体において神経変性疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目60)
被験体において運動障害または振顫を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目61)
被験体において気分障害または不安障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の式(I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含み、式(I)において:
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R 3a )(R 3b )(OR 1 )であり;
R 1 は、C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルケニル、C 1 〜C 6 アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R 2 は、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキル)またはC 1 〜C 6 アルコキシであり;
R 3a およびR 3b の各々は、独立して、H、DまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;R a は、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C 1 〜C 6 アルキル(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルキルもしくはC 1 〜C 6 ヒドロキシアルキル)、C 1 〜C 6 アルコキシ(例えば、C 1 〜C 6 ハロアルコキシ)、S(O) m R b 、NR c R d 、C(O)R e またはC(O)OR f であるか;
あるいは2個のR a 基は、それらが結合している原子と一緒になって、6員のアリールまたはヘテロアリール環を形成し;
R b は、C 1 〜C 6 アルキル、NR c R d またはOR f であり;
R c およびR d の各々は、独立して、H、C 1 〜C 6 アルキル、C(O)R e またはC(O)OR f であり;
R e は、C 1 〜C 6 アルキルまたはNR g R h であり;
R f は、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R g およびR h の各々は、独立して、HまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、2、3または4である、
方法。
(項目62)
GABA機能に関連する障害の処置を必要とする被験体においてGABA機能に関連する障害を処置するための方法であって、前記方法は、前記被験体に治療有効量の項目1に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または前記化合物の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目63)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目64)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、項目62に記載の方法。
(項目66)
項目1に記載の式(I)の化合物を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、キット。
発明の要旨
例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが本明細書中で提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、例えばうつ病、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換され;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであり;ここで、X−は、対イオンである。
本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
本明細書中に一般に記載されるように、本明細書中において、例えば、GABA調節因子として作用するように設計されたC21置換神経刺激性ステロイドが提供される。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると想定される。特定の実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害を処置するための治療剤として有用であると想定される。
1つの局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くように設計された、C21置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病、例えば、重度のうつ病もしくは産後うつ;または不安障害)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害(例えば、振顫、例えば、本態性振顫)、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。
神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺−ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、本態性振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される方法は、振顫、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害(MDD)、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
不安障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、本明細書中に記載される出発物質は、PCT/US2014/052417に記載されている方法および手順から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
THF:テトラヒドロフラン;PE:石油エーテル;DCM:ジクロロメタン;EtOAc:酢酸エチル;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t−BuOK:カリウムtert−ブトキシド;TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム;TBSCl:tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;(i−PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;LAH:水素化アルミニウムリチウム;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド);BHT:2,6−ジ−t−ブチル−p−クレゾール(ブチル化ヒドロキシトルエン);DIEA:ジイソプロピルエチルアミン;NCS:N−クロロスクシンイミド。
[2]
実施例29.化合物56の合成.
57:1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.26 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.17 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.56-1.34 (m, 11H), 1.33-1.26 (m, 9H), 1.24 (br. s., 4H), 0.65 (s, 3H).LCMS Rt=2.758min(4.0分間のクロマトグラフィー)、C29H47N2O4[M+H]+のMS ESI計算値487.4、実測値487.4.
工程1.プロパン−2−オール(27.7g,462mmol)およびTEA(46.6g,462mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、塩化チオニル(sulfurous dichloride)(25g,210mmol)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を70℃で3時間撹拌した。この反応混合物を15℃に冷却し、水(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして、亜硫酸ジイソプロピル(28.0g,粗製)を茶色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82-4.73 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 12H).
本明細書中に提供される化合物は、様々なアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を以下に記載する。
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用するTBPS結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346−353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977−985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189−194)。
Claims (60)
- 式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Xは、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- YおよびZは、CHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Yは、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X、YおよびZは、Nである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、−CH3、−CH2CH3または−CH(CH3)2である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、−CH3である、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、C1〜C6ハロアルキルである、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、−CF3である、請求項12に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3aおよびR3bの一方は、HまたはDであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、Dである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3aおよびR3bの各々は、独立して、Dである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、Hである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1〜C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、2であり、Raは、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、1であり、R1は、C1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Xは、Nであり、YおよびZは、CHである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- XおよびZは、Nであり、Yは、CHである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- X、YおよびZは、Nである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R1は、C1〜C6アルキルである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R2は、C1〜C6アルキルである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- R3aおよびR3bの一方は、HまたはDであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、
Dである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3aおよびR3bの一方は、DまたはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、Hである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、1である、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- Raは、ハロゲンである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、1または2であり、Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはC1〜C6アルコキシである、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- nは、2である、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 被験体において鎮静および/または麻酔を誘導するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルもしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物であって、前記組成物または前記薬学的組成物は、それを必要とする被験体に投与されることを特徴とし、前記被験体において、投与2時間以内に鎮静および/または麻酔が誘導される、組成物または薬学的組成物。
- 前記被験体において、投与1時間以内に鎮静および/または麻酔が誘導される、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記被験体において、即時に鎮静および/または麻酔が誘導される、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または前記薬学的組成物は、静脈内投与によって投与されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または前記薬学的組成物は、慢性的に投与されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記被験体は、哺乳動物である、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記被験体は、ヒトである、請求項48に記載の組成物または薬学的組成物。
- 前記組成物または前記薬学的組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物または薬学的組成物。
- 被験体において発作を処置するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキルもしくはC1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 被験体においててんかんまたはてんかん発作重積状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはS(O)mRbであり;
Rbは、C1〜C6アルキルであり;
mは、0または1であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 被験体において神経内分泌障害または機能不全を処置するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 被験体において神経変性疾患または障害を処置するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 被験体において運動障害または振顫を処置するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 被験体において気分障害または不安障害を処置するための組成物であって、式(I):
X、YおよびZの各々は、独立して、CHまたはNであり;
Gは、−C(R3a)(R3b)(OR1)であり;
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはC1〜C6アルコキシであり;
R3aおよびR3bの一方は、D、またはC1〜C6アルキルであり、そしてR3aおよびR3bの他方は、HまたはDであり;
Raは、シアノ、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、S(O)mRb、NRcRd、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Rbは、C1〜C6アルキル、NRcRdまたはORfであり;
RcおよびRdの各々は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C(O)ReまたはC(O)ORfであり;
Reは、C1〜C6アルキルまたはNRgRhであり;
Rfは、HまたはC1〜C6アルキルであり;
RgおよびRhの各々は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり;
mは、0、1または2であり;そして
nは、0、1、2、3または4である、
組成物。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物、または前記化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の薬学的組成物であって、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害(ASD)、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴の処置を必要とする被験体において睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害(ASD)、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴を処置するための、組成物または薬学的組成物。
- 睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴の処置を必要とする被験体において睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 前記被験体は、レット症候群、脆弱X症候群またはアンジェルマン症候群を有する被験体である、請求項57に記載の組成物または薬学的組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む固体組成物および滅菌希釈剤を含む、医薬用途のためのキット。
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