DE4232681C2 - 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Phenyl- und 17-Furyl-5α,14β-androstan-, und -androsten- Derivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin:
das Symbol eine α- oder β-Konfiguration anzeigt;
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet;
R eine Phenyl- oder 3-Furylgruppe darstellt und Y eine Hydroxy-, 3-Aminopropoxy- oder Oxogruppe bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere, insbesondere Z- und E-Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorläufer der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein.
Ebenfalls eingeschlossen in diese Erfindung sind pharmazeutisch zulässige Salze von I, welche die biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind von bekannten pharmakologisch zulässigen Säuren, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und worin Y und R wie oben definiert sind, bei dem man eine phenyl- oder furyl-metallorganische Verbindung mit Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin - - - und Y wie oben definiert sind, ggf. unter Einsatz geeigneter Schutzgruppen umsetzt, mit der Maßgabe, daß Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und Oxogruppen, soweit sie vorliegen, falls nötig, mit bekannten Methoden geschützt werden, woraus falls nötig nach Entfernung der Schutzgruppen eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, die in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Verfahren umgewandelt werden kann, wie etwa einer Alkylierung von Hydroxygruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen, Oxidation einer Einfachbindung zu einer Doppelbindung oder Wanderung einer Doppelbindung oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung.
Die nucleophilen Reaktionen von phenyl- oder furyl­ metallorganischen Verbindungen, worin das Metall Lithium, Magnesium, Cer, Zirkonium oder Titan ist, mit Verbindungen der Formel II werden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung dieser Verbindungen in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur ausgeführt.
Beispiele von Umwandlungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I sind die folgenden.
Verbindungen I, worin eine Oxofunktion vorliegt, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen I mit einer Hydroxyfunktion mit z. B. CrO3 in Pyridin oder Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid in Methylenchlorid in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen I, worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen I, worin Y Sauerstoff ist, mit Komplexhydriden, z. B. NaBH4, LiAlH4 oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Methanol, Tetrahydrofuran oder Ethylether, in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen I, worin die Funktionen 3-Oxo Δ4 vorliegen, können durch Oppenauer-Oxidation der entsprechenden 3β-Hydroxy Δ5,6-Verbindung I erhalten werden.
Verbindungen I, worin die Funktionen 3β-Hydroxy Δ4 vorliegen, können durch selektive Reduktion der entsprechenden 3-Oxo Δ4-Verbindungen I mit Komplexhydriden, z. B. LiAlH4 oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Ethylether in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur erhalten werden.
Verbindungen I, worin die 15-16-Bindung eine Einfachbindung ist, können durch selektive Hydrierung der Verbindungen I, worin die 15-16-Bindung eine Doppelbindung ist, mit z. B. Wasserstoff unter Verwendung von Palladium oder Platinoxid als Katalysatoren erhalten werden.
Verbindungen I, worin eine Etherfunktion vorliegt können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Y OH ist, durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln erhalten werden.
Die Reaktion wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem Alkylierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt.
Alle diese Umwandlungen sind Beispiele wohlbekannter Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W. D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979; J. Fried and J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972) und den Fachleuten auf diesem Gebiet wohl bekannt.
Die Verbindungen der Formel II, worin Y 3β-Hydroxy ist, und - - - in Position 5 eine Einfach- oder Doppelbindung ist, sind bekannte Verbindungen (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313).
Die Verbindungen der Formel II, worin Y andere Bedeutungen hat, werden aus den entsprechenden 3β-Hydroxy-Verbindungen II z. B. durch Alkylierung der Hydroxy­ gruppe, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen mit den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannten und oben beschriebenen Methoden erhalten.
Als Alkylierungsmittel sind bekannte Verbindungen verwendbar, die im allgemeinen kommerziell erhältlich oder aus bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren herstellbar sind.
Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieli, et al., Tetrah. Lett., 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Verwandten werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F.G. Henderson und K.K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen jedoch keine antihypertensive Wirkung.
Wir haben gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate I und deren pharmazeutisch zulässige Salze eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zu der bekannten Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid haben und nützliche Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck, sind. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen I Affinität zur Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und verhalten sich als Teilagonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die inhibitorische Aktivität auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, gereinigt gemäß Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314); b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P-ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde getestet, indem man Modelltiere mit genetischem, arteriellem Bluthochdruck einsetzte, insbesondere spontan hypertensive Ratten des Mailänder Stammes (MHS) (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension. Vol. 4: Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V.,1984 : 328-349).
Das Verfahren, das eingerichtet wurde, um die antihypertensive Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu testen, war das folgende:
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte Schwanzmanschetten-Methode bei drei Monate alten hypertensiven Ratten (MHS) vor Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von mindestens je 7 Tieren eingeteilt; eine erhielt die Verbindung, die andere, die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V), wurde täglich oral während 10 Tagen verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der 10tägigen Behandlungszeit wurde eine Auswaschzeit von mindestens zwei Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lang der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität einiger Verbindungen und der Referenzverbindung in den beiden Tests werden in der folgenden Tabelle gezeigt:
Die Aktivität der Referenzverbindung und einiger neuer Verbindungen bei der Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven MHS-Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer Behandlung bei spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 17β-Phenyl-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-c)
Zu einer Lösung von 1,90 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl­ androst-4-en-3-on (I-e) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,54 g Tri-tert- butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 h gerührt, dann wurden 30 ml Wasser zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden auf einem Celitkuchen abfiltriert, mit Methanol gewaschen; die filtrierte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,80 g der Titelverbindung (I-c) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 4,14-4,26 (1H, m); 5,32 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 2 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol (I-d)
Zu einer Suspension von 0,12 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 13 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,38 g 17β-Phenyl­ androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-c) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 0,40 g Allylbromid wurden zugegeben und das Kochen unter Rückfluß eine halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,25 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,67-3,77 (1H, m); 3,95 (2H, m); 5,15 (1H, m); 5,20-5,35 (2H, m); 5,87-6,02 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,085 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 190 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,25 g 3β-(Prop-2-enoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h gerührt, dann wurden 0,5 ml Ethanol, 0,2 ml 6 N Natriumhydroxid und 0,3 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h lang gerührt, mit einer Lösung von 0,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, woraus 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol als weißer amorpher Feststoff resultierten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 1,03 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,42-3,52 (2H, m); 3,61-3,77 (3H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Eine Lösung von 0,083 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α-diol, 0,077 g Phthalimid und 0,15 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,20 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α- diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,65 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,65-2,79 (1H, m); 3,38-3,51 (2H, m); 3,67-3,87 (3H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,77 (4H, m); 7,82-7,89 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,15 g 3β-(3-Phthalamidopropoxy)-17β-phenyl-androst-4-en-14β,17α- diol in 20 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 0,075 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,080 g der Titelverbindung (I-d) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,65-2,90 (3H, m); 3,42-3,51 (2H, m); 3,67-3,77 (1H, m); 5,32 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 3 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-4-en-3-on (I-e)
Eine Lösung von 2,16 g Aluminiumisopropoxid in 80 ml trockenem Toluol wurde zu einer Lösung von 2,68 g 17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-n) in 100 ml trockenem Toluol und 38 ml Cyclohexanon zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht, dann wurde sie mit Wasser abgelöscht und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/ Ethylacetat 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,2 g der Titelverbindung (I-e) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,77 (3H, s); 1,18 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,77 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 4 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-g)
Zu einer Lösung von 2,0 g 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)- androst-4-en-3-on (I-k) in 24 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78°C unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4,5 g Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wurde 20 h gerührt, dann ließ man die Temperatur auf 25°C ansteigen und 30 ml Wasser wurden zugegeben. Die Aluminiumsalze wurden auf einem Celitkuchen abfiltriert und mit Methanol gewaschen; die filtrierte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, was 1,80 g der Titelverbindung (I-g) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,75 (3H, s); 1,05 (3H, s); 4,18 (1H, bs); 5,35 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 5 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-(3-furyl)-androst-4-en-14β,17α-diol (I-i)
Die Titelverbindung (I-i) (0,070 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-4-en-3β,14β,17α-triol (I-g) (0,90 g) unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 1,07 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 2,70-2,90 (2H, m); 3,42- 3,51 (2H, m); 3,64-3,77 (1H, m); 5,32 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 6 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-androst-4-en-3-on (I-k)
Die Titelverbindung (I-k) (2,0 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-r) (2,5 g) unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 5,77 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, m); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 7 17β-Phenyl-androsta-5,15-dien-3β,14β,17α-triol (I-m)
14,80 g wasserfreies CeCl3 wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre suspendiert; die Suspension wurde auf -78°C gekühlt, dann wurden 29 ml Phenyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan-Ether) zugegeben. Nachdem die Mischung bei dieser Temperatur 2 h gehalten wurde, wurden 6,0 g 3β, 14β-Dihydroxy-androsta-5,15- dien-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 3β) zur Mischung gegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit filtriert und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 4,30 g der Titelverbindung (I-m) als weißen Feststoff ergab.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, ppm bezüglich TMS): 0,86 (3H, s); 0,98 (3H, s); 3,49-3,62 (1H, m); 5,45 (1H, bs); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 8 17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-n)
Zu einer Lösung von 5,0 g 17β-Phenyl-androsta-5,15-dien- 3β,14β,17α-triol (I-m) in 370 ml Ethylacetat wurden 0,50 g PtO2 zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter H2 bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 0,5 h wurde die Mischung über Celit abfiltriert und eingedampft, was 4,7 g der Titelverbindung (I-m) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69-2,79 (1H, m); 3,49-3,62 (1H, bs); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 9 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-androst-5-en-14β,17α-diol (I-o)
Die Titelverbindung (I-o) (0,31 g) wurde als hellgelber Feststoff aus 17β-Phenyl-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-an) (1,20 g) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,69-2,90 (3H, m); 3,12-3,26 (1H, bs); 3,42-3,51 (2H, m); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 10 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-androst-5-en-3-on (I-p)
Zu einer Lösung von 1,5 g 17β-Phenyl-androst-5-en 3β,14β,17α-triol (I-n) in 25 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,60 g 4-Methylmorpholin-N-oxid, 0,075 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 1,5 g gepulvertes 4 Å Molekularsieb zugegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,35 g der Titelverbindung (I-p) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,72 (3H, s); 1,11 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 5,40 (1H, bs); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 11 17β-(3-Furyl)-androst-5-en-3β,14β,17α-triol (I-r)
Die Titelverbindung (I-r) (2,0 g) wurde als weißer Feststoff unter Verwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens aus 17β-(3-Furyl)-androsta-5,15-dien-3β,14β,17α- triol (4,0 g), das aus 3-Furyllithium und 3β,14β-Dihydroxy­ androsta-5,15-dien-17-on wie in Beispiel 7 beschrieben erhalten wurde, erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,86 (3H, s); 0,97 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,49-3,62 (1H, m); 5,45 (1H, bs); 6,53 (1H, bs); 7,35 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 12 17β-Penyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-u)
Die Titelverbindung (I-u) (3,50 g) wurde als weißer Feststoff aus 3β,14β-Dihydroxy-5α-androst-15-en-17-on (4,0 g) unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,86(3H, s); 3,57-3,68 (1H, m); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 13 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5α-androst-15-en-14β,17α- diol (I-v)
Die Titelverbindung (I-v) (0,28 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-u) (0,91 g) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,86 (3H, s); 2,68-2,70 (3H, m); 3,12-3,22 (1H, m); 3,42- 3,51 (2H, m); 6,02 (1H, d); 6,48 (1H, d); 7,29-7,41 (3H, m); 7,43-7,56 (2H, m).
Beispiel 14 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-w)
Die Titelverbindung (I-w) (0,88 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-u) (0,35 g) unter Verwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 15 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5α-androstan-3-on (I-x)
Die Titelverbindung (I-x) (0,50 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-Phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-w) (0,55 g) unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,68-2,79 (1H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57- 7,65 (2H, bs).
Beispiel 16 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5α-androstan-14β,17α-diol (I-y)
Die Titelverbindung (I-y) (0,15 g) wurde als weißer Feststoff aus 17β-phenyl-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-w) (0,60 g) unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bezüglich TMS): 0,70 (3H, s); 0,79 (3H, s); 2,68-2,90 (3H, m); 3,12-3,51 (3H, m); 7,22-7,38 (3H, m); 7,57-7,65 (2H, m).
Beispiel 17 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-b)
Zu einer Lösung von 0,25 g 17β-(3-Furyl)-5α-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (erhalten aus 3-Furyllithium und 3β,14β-Dihydroxy-5α-androst-15-en-17-on, wie in Beispiel 7 beschrieben) in 20 ml Ethylacetat wurden 0,025 g Pd/C 10% zugegeben, und die resultierende Mischung unter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 0,5 h wurde die Mischung über Celit abfiltriert und eingedampft; das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,17 g der Titelverbindung (I-b) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,79 (3H, s); 0,85 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 3,57-3,68 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).
Beispiel 18 14β,17α-Dihydroxy-17β-(3-furyl)-5α-androstan-3-on (I-c)
Die Titelverbindung (I-c) (0,80 g) wurde als amorpher Feststoff aus 17β-(3-Furyl)-5α-androstan-3β,14β,17α-triol (I-b) (0,92 g) unter Verwendung des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bezüglich TMS): 0,87 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,39-2,52 (1H, m); 6,53 (1H, bs); 7,37 (1H, bs); 7,42 (1H, bs).

Claims (3)

1. 17-Phenyl- und Furyl-5α,14β-androstan- und -androsten-Derivate der allgemeinen Formel I worin:
das Symbol die 17α- oder β-Konfiguration anzeigt,
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet;
R eine Phenyl- oder 3-Furylgruppe darstellt und Y eine Hydroxy-, 3-Aminopropoxy- oder Oxogruppe bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende metallorganische Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin das Symbol - - - und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter Einsatz geeigneter Schutzgruppen umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
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