DE4232638C2 - 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE4232638C2
DE4232638C2 DE4232638A DE4232638A DE4232638C2 DE 4232638 C2 DE4232638 C2 DE 4232638C2 DE 4232638 A DE4232638 A DE 4232638A DE 4232638 A DE4232638 A DE 4232638A DE 4232638 C2 DE4232638 C2 DE 4232638C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
compounds
added
general formula
androstane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE4232638A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4232638A1 (de
Inventor
Nicoletta Almirante
Luigi Bernardi
Alberto Cerri
Piero Melloni
Gloria Padoani
Luisa Quadri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority to DE4232638A priority Critical patent/DE4232638C2/de
Priority to EP93112500A priority patent/EP0590272B1/de
Priority to ES93112500T priority patent/ES2095531T3/es
Priority to AT93112500T priority patent/ATE147077T1/de
Priority to DE69307071T priority patent/DE69307071T2/de
Priority to DK93112500.9T priority patent/DK0590272T3/da
Priority to ZA937085A priority patent/ZA937085B/xx
Priority to CA002106917A priority patent/CA2106917A1/en
Priority to KR1019930019824A priority patent/KR940007055A/ko
Priority to US08/128,114 priority patent/US5567694A/en
Priority to JP5243359A priority patent/JPH06192286A/ja
Publication of DE4232638A1 publication Critical patent/DE4232638A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4232638C2 publication Critical patent/DE4232638C2/de
Priority to GR970400113T priority patent/GR3022376T3/el
Priority to HK98104947A priority patent/HK1005878A1/xx
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 17-Phenyl- 5β-14β-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie Herzversagen und Bluthochdruck.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin:
das Symbol eine α- oder β-Konfiguration anzeigt,
das Symbol - - - eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt und
Y eine Hydroxy-, eine 2-Hydroxyethoxy-, eine 3-Aminopropoxy- oder eine Guanidinoiminogruppe darstellt, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
Die Erfindung schließt in ihren Bereich alle möglichen Stereoisomere ein, insbesondere Z- und E-Isomere, optische Isomere und deren Mischungen und die Metabolite und metabolischen Vorläufer der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Ebenso eingeschlossen in diese Erfindung sind pharmazeutisch zulässige Salze von I, welche die biologische Aktivität der Base erhalten und abgeleitet sind von pharmakologisch zulässigen Säuren, wie etwa z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder Benzoesäure.
Die Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin - - - eine Einfach- oder Doppelbindung ist, und Y wie oben definiert ist, welches eine Umsetzung von Phenyl-metallorganischen Verbindungen mit Verbindungen der Formel II ggf. unter Einsatz geeigneter Schutzgruppen umfaßt:
worin Y wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß Y nicht Guanidinoimino ist, daß die Hydroxy-, und Aminogruppen soweit sie in Y vorhanden sind, mit bekannten Verfahren geschützt werden, was, nötigenfalls nach Entfernung von Schutzgruppen, soweit diese in Y vorliegen, eine Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt, welche in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I durch bekannte Verfahren umgewandelt werden kann, wie etwa Alkylierung von Hydroxygruppen, Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen, Bildung von Guanidinoimino oder Guanidino- oder Amidinogruppen aus Oxo­ respektive primäre Amino- respektive Cyanogruppen, oder Reduktion einer Doppelbindung zu einer Einfachbindung.
Die nukleophilen Reaktionen von Phenyl metallorganischen Verbindungen, wobei das Metall Lithium oder Magnesium oder Cer oder Zirkonium oder Titan ist, mit Verbindungen der Formel II werden in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Benzol, Cyclohexan oder einer Mischung dieser Verbindungen bei einer Temperatur im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Beispiele von Umwandlungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I sind die folgenden.
Die Verbindungen I, worin die 15-16-Bindung eine Einfachbindung ist, können durch Hydrierung der Verbindungen I erhalten werden, worin die 15-16-Bindung eine Doppelbindung ist, z. B. mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium oder Platinoxid als Katalysatoren.
Die Verbindungen I, worin Y eine α-Hydroxygruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen I erhalten werden, in denen Y Sauerstoff ist.
Die Verbindungen I, worin eine Guanidinoiminogruppe vorliegt, können durch Kondensation der entsprechenden Verbindungen I, worin eine aldehydische oder ketonische Oxofunktion vorliegt, mit z . B. Aminoguanidinhydrogencarbonat in Ethanol, Methanol, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhalten werden.
Die Verbindungen I, worin eine Etherfunktion vorliegt, können aus den entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel I, durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln erhalten werden:
Die Reaktion wird in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in reinem Alkylierungsmittel in Anwesenheit einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
Die Verbindungen I, worin eine Guanidinogruppe vorliegt, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin eine primäre Aminogruppe vorliegt, mit z. B. 1-Amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrat erhalten werden. Alle diese Umwandlungen sind Beispiele wohlbekannter Verfahren, die in der organischen Chemie beschrieben sind (siehe z. B. J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, 1985; D. Barton and W.D. Ollis "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon Press, 1979), und die den Fachleuten wohlbekannt sind.
Die Verbindung der Formel II, worin Y 3β-Hydroxy ist ist eine bekannte Verbindung (G. Grozek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313).
Die Verbindungen der Formel II, worin Y die anderen Bedeutungen hat, werden aus den entsprechenden 3β-Hydroxyverbindungen II durch Alkylierung von Hydroxygruppen Oxidation von Hydroxy- oder Reduktion von Oxofunktionen mit den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannten, oben beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Verbindung 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid (Referenzverbindung) ist bekannt (N. Danieli et al., Tetrah. Lett. 1962, 1281); diese Verbindung und ihre Verwandten werden als Mittel gegen Herzinsuffizienz beschrieben (DT Pat. 2614-046; F.G. Henderson und K.K. Chen, J. Med. Chem., 1965, 577), zeigen aber keine antihypertensive Wirkung.
Wir haben gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Derivate I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze eine stark reduzierte Toxizität im Vergleich zum bekannten 3β,14β,17α-Trihydroxy-5β-card-20(22)-enolid haben und nützliche Mittel für die Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie etwa Herzversagen und Bluthochdruck, sind. Darüber hinaus zeigen diese Verbindungen (I) eine Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und verhalten sich als Teilagonisten auf die enzymatische Aktivität der Na⁺,K⁺-ATPase.
Um die Affinität für die Rezeptorstelle der Na⁺,K⁺-ATPase und die inhibitorische Aktivität auf das Enzym zu testen, wurden die folgenden Tests verwendet: a) Verschiebung der spezifischen 3H-Ouabain-Bindung vom Na⁺,K⁺-ATPase-Rezeptor, der nach Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) und Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh., 1984, 34, 1314) gereinigt wurde; b) Inhibierung der Aktivität der gereinigten Na⁺,K⁺-ATPase, gemessen als % Hydrolyse von 32P- ATP in Anwesenheit und in Abwesenheit der getesteten Verbindung (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47).
Die Fähigkeit dieser Verbindungen, den Blutdruck zu erniedrigen, wurde durch Verwendung von Modelltieren mit genetischem arteriellem Bluthochdruck getestet, insbesondere mit spontan-hypertensiven Ratten des Mailänder Stamms (MHS) (Bianchi G., Ferrari P., Barber B. The Milan Hypertensive strain. In Handbook of hypertension, Band 4, Experimental and genetic models of hypertension. Ed. W. de jong-Elsevier Science Publishers B.V., 1984: 328-349).
Das Verfahren, das herangezogen wurde, um die antihypertensive Aktivität der Verbindungen auf das oben erwähnte Modell zu testen, war das folgende:
Der systolische Blutdruck (SBP) und die Pulszahl (HR) wurden durch eine indirekte Schwanz-Manschetten-Methode bei drei Monate alten hypertensiven Ratten (MHS) vor Beginn der Behandlung gemessen (Basalwerte). Die Ratten wurden dann in zwei Gruppen von mindestens je 7 Tieren aufgeteilt, eine erhielt die Verbindung, die andere, also die Kontrollgruppe, erhielt nur den Träger. Die Verbindung, suspendiert in Methocel 0,5% (G/V) wurde täglich während 10 Tagen oral verabreicht. SBP und HR wurden täglich 6 und 24 Stunden nach der Behandlung gemessen. Am Ende der 10-tägigen Behandlungsperiode wurde eine Auswaschperiode von mindestens zwei Tagen durchgeführt, um zu überprüfen, für wie lange der SBP niedrig gehalten wurde oder die Basalwerte wieder erreicht wurden.
Die Affinität und die inhibitorische Aktivität einiger Verbindungen und der Referenzverbindung in den zwei Tests sind in der folgenden Tabelle gezeigt
Die Aktivität der Referenzverbindung und von einigen neuen Verbindungen zur Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven MHS-Ratten wird in der folgenden Tabelle gezeigt:
Effekt einer Behandlung bei spontan hypertensiven Ratten (MHS) auf die Entwicklung von Bluthochdruck
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 17β-phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol (I-a)
11,09 g wasserfreies CeCl3 wurden in trockenem Tetrahydrofuran (14 ml) unter Stickstoffatmosphäre suspendiert, die Suspension wurde auf -78°C eine halbe Stunde lang gekühlt, dann wurden 22,20 ml Phenyllithium (2 M Lösung in Cyclohexan-Ether) zugegeben. Nachdem die Mischung bei derselben Temperatur während 2 h gehalten worden war, wurden 4,50 g 3β,14β-Dihydroxy-5β-androst-15-en-17-on (G. Groszek et al., Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 34, 1986, 313) zugegeben; nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser verdünnt, durch Celit gefiltert und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Ethylacetat/Cyclohexan 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 4,20 g der Titelverbindung (I-a) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,55 (3H, s); 0,82 (3H, s); 3,50 (1H, s); 3,90 (1H, m); 4,21 (1H, d); 4,90 (1H, s); 5,78 (1H, d); 6,20 (1H, d); 7,10-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).
Beispiel 2 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c)
Zu einer Lösung von 4,0 g 17β-Phenyl-5β-androst-15-en-3β,14β,17α-triol in 300 ml Ethylacetat wurden 0,40 g PtO2 zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit H2 bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach einer halben Stunde wurde die resultierende Mischung über Celit gefiltert und eingedampft, was 3,8 g der Titelverbindung (I-c) als weißer Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,70 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 4,15 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Beispiel 3 3β-(2-Hydroxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-d)
Zu einer Suspension von 1,1 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 110 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,5 g 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 5,5 ml Bromacetaldehyddiethylacetal wurden zugegeben, und die Suspension wurde bei Rückflußtemperatur eine halbe Stunde gehalten, dann wurden 30 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 1,60 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS); 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,45 (2H, d); 3,53-3,70 (5H, m); 4,60 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Eine Lösung von 1,50 g 3β-(2,2-Diethoxyethoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 120 ml Dioxan und 90 ml einer gesättigten Weinsäurelösung wurden auf 60°C während 2 h unter Stickstoffatmosphäre erwärmt; 50 ml Wasser wurden dann zugegeben, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,95 g 3β-Formylmethoxy-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS); 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,71 (1H, m); 3,70 (1H, m); 4,00 (2H, s); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 9,75 (1H, s).
Zu einer Lösung von 0,95 g 3β-Formylmethoxy-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 50 ml Methanol wurden bei 0°C langsam 0,165 g Natriumborhydrid zugegeben; nach einer halben Stunde ließ man die Temperatur der Mischung auf 25°C ansteigen. Nach 2 h wurden 10 ml Wasser zugegeben, das Methanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,85 g der Titelverbindung (I-d) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm bzgl. TMS); 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,09 (1H, m); 2,25 (1H, m); 2,45 (1H, m); 3,52 (2H, m); 3,68 (3H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 4 3β-(3-Aminopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-f)
Zu einer Suspension von 0,25 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,80 g 17β-Phenyl- 5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gekocht; 0,8 g Allylbromid wurden zugegeben, und der Rückfluß für eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,45 g 3β-(Prop-2-enoxy)- 17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als dichtes Öl ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,7 (1H, m); 3,67 (1H, m); 3,90-4,00 (2H, M); 5,13- 5,20 (1H, m); 5,23-5,32 (1H, m); 5,86-6,02 (1H, m); 7,20- 7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Zu einer Lösung von 0,136 g 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,4 g 3β-(Prop-2- enoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 6 h lang gerührt, dann wurden 0,6 ml Ethanol, 0,2 ml 6 N Natriumhydroxid und 0,4 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C 1 h lang gerührt, mit einer Lösung von 0,6 g Kaliumcarbonat in 16 ml Wasser abgelöscht, und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel, was 0,3 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen amorphen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3 ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,57-3,68 (3H, m); 3,91-3,99 (2H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Eine Lösung von 0,082 ml Diethylazodicarboxylat wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 0,22 g 3β-(3-Hydroxypropoxy)- 17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol, 0,075 g Phthalimid und 0,13 g Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 80/20 gereinigt, was 0,20 g 3β-(3- Phthalimidopropoxy)-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,71 (3H, s); 0,95 (3H, s); 2,70 (1H, m); 3,38-3,50 (2H, m); 3,55 (1H, m); 3,83 (2H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d); 7,71-7,77 (2H, m); 7,83-7,94 (2H, m).
Zu einer Lösung von 0,20 g 3β-(3-Phthalimidopropoxy)-17β- phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol in 25 ml Ethanol (96%) wurden bei Raumtemperatur 0,083 g Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückflußtemperatur 4 h gehalten, dann wurden 5 ml Wasser zugegeben und das Ethanol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,11 g der Titelverbindung (I-f) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,72 (3H, s); 0,94 (3H, s); 2,6-2,81 (3H, m); 2,91 (2H, t); 3,43-3,52 (2H, t); 3,64 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,60 (2H, d).
Beispiel 5 (a) 14β,17α-Dihydroxy-17β-phenyl-5β-androstan-3-on (I-j)
Zu einer Lösung von 3,0 g 17β-Phenyl-5β-androstan- 3β,14β,17α-triol (I-c) in 50 ml Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 1,40 g 4-Methylmorpholin N-oxid, 0,15 g Tetrapropylammoniumperruthenat und 3,0 g gepulvertes 4 Å Molekularsieb zugegeben. Nach 4 h wurde das Lösungsmittel zur Trockne unter reduziertem Druck abgedampft, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von n-Hexan/Ethylacetat 70/30 als Eluierungsmittel gereinigt, was 2,9 g der Titelverbindung (I-j) als weißen Feststoff ergab.
1H-NHR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,73 (3H, s); 0,98 (3H, s); 2,70 (1H, t); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
(b) 3-Guanidinoimino-17β-phenyl-5β-androstan-14β,17α-diol (I-k)
Eine Lösung von 0,35 g 14β,17α-dihydroxy-17β-phenyl-5β- androstan-3-on (I-j) in 5 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 0,26 g Aminoguanidinhydrogencarbonat und 19 ml 0,1 N NaOH zugegeben. Die resultierende Mischung wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten, dann wurde das Ethanol abgedampft. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und unter Erwärmen auf 60°C unter reduziertem Druck getrocknet, was 0,36 g der Titelverbindung (I-k) als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm bzgl. TMS): 0,56 (3H, s); 0,82 (3H, s); 3,57 (1H, s); 4,56 (1H, s); 5,04 (2H, bb); 5,46 (2H, bb); 7,10-7,20 (3H, m); 7,41 (2H, d).
Herstellung von Zwischenprodukten Präparat 1 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-17α-(2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy)-5β-androstan-14β-ol
Zu einer Lösung von 1,0 g Dimethyl-tert-butylsilylchlorid und 0,91 g Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,51 g 17β-Phenyl-5β-androstan-3β,14β,17α-triol (I-c) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 6 h lang gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat 95/5 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,46 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5β- androstan-14β,17α-diol als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,03 (6H, s); 0,71 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,95 (3H, s); 2,68 (1H, s); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).
Zu einer Suspension von 0,35 g NaH (60%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 0,43 g 3β-(Dimethyl-tert-butylsilyloxy)-17β-phenyl-5β-androstan- 14β,17α-diol gegeben. Die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß gekocht, dann wurden 1,35 g 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin zugegeben; die Suspension wurde 4 h unter Rückfluß gekocht, dann wurden 25 ml Wasser vorsichtig zugegeben, und das Tetrahydrofuran wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 90/10 als Eluierungsmittel gereinigt, was 0,35 g der Titelverbindung als weißen Feststoff ergab.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm bzgl. TMS): 0,03 (6H, s); 0,92 (3H, s); 0,91 (9H, s); 0,99 (3H, s); 2,48-2,52 (6H, m); 3,19-3,31 (2H, m); 4,04 (1H, m); 7,20-7,40 (3H, m); 7,61 (2H, d).

Claims (3)

1. 17-Phenyl-5β, 14β-androstan-Derivate der allgemeinene Formel (I) worin:
das Symbol eine α- oder β-Konfiguration anzeigt,
das Symbol - - - eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und
Y eine Hydroxy-, eine 2-Hydroxyethoxy-, eine 3-Aminopropoxy- oder eine Guanidinoiminogruppe darstellt,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit der Maßgabe, daß Y nicht Guanidinoimino ist, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende metallorganische Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin das Symbol - - - und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter Einsatz geeigneter Schutzgruppen, kondensiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
DE4232638A 1992-09-29 1992-09-29 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired - Fee Related DE4232638C2 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4232638A DE4232638C2 (de) 1992-09-29 1992-09-29 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ES93112500T ES2095531T3 (es) 1992-09-29 1993-08-04 Derivados de 17-beta-aril- y 17-beta-heterociclil-5-beta,14-beta-androstano activos sobre el sistema cardiovascular, procesos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen los mismos.
AT93112500T ATE147077T1 (de) 1992-09-29 1993-08-04 Kardioaktive 17b-aryl und 17b-heterozyklyl-5- beta,14-beta-androstan-derivate,ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische phäparate davon
DE69307071T DE69307071T2 (de) 1992-09-29 1993-08-04 Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon
DK93112500.9T DK0590272T3 (da) 1992-09-29 1993-08-04 17beta-aryl og 17beta-heterocyclyl-5beta,14beta-androstanderivater med en virkning på det cardiovaskulære system, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
EP93112500A EP0590272B1 (de) 1992-09-29 1993-08-04 Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon
ZA937085A ZA937085B (en) 1992-09-29 1993-09-24 e derivatives active on the cardiovascular system 17-Aryl and 17-heterocyclyl-5Beta-14Beta androstanprocesses for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CA002106917A CA2106917A1 (en) 1992-09-29 1993-09-24 17-aryl and 17-heterocyclyl-5.beta.,14.beta.-androstane, derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
KR1019930019824A KR940007055A (ko) 1992-09-29 1993-09-27 심장혈관계 질환에 유효한 17-아릴 및 17-헤테로사이클일-5β,14β-안드로스탄, 유도체와 이들의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US08/128,114 US5567694A (en) 1992-09-29 1993-09-29 17-Aryl and 17-heterocyclyl-5β,14β-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JP5243359A JPH06192286A (ja) 1992-09-29 1993-09-29 心臓血管系に活性な、１７−アリール及び１７−ヘテロサイクリル−５β、１４β−アンドロスタン誘導体とその製造方法、及びそれを含んだ医薬用組成物
GR970400113T GR3022376T3 (en) 1992-09-29 1997-01-23 17B-Aryl and 17B-heterocyclyl-5-beta,14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
HK98104947A HK1005878A1 (en) 1992-09-29 1998-06-05 17B-aryl and 17B-heterocyclyl-5-beta 14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4232638A DE4232638C2 (de) 1992-09-29 1992-09-29 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4232638A1 DE4232638A1 (de) 1994-03-31
DE4232638C2 true DE4232638C2 (de) 1994-11-17

Family

ID=6469142

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4232638A Expired - Fee Related DE4232638C2 (de) 1992-09-29 1992-09-29 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69307071T Expired - Fee Related DE69307071T2 (de) 1992-09-29 1993-08-04 Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69307071T Expired - Fee Related DE69307071T2 (de) 1992-09-29 1993-08-04 Kardioaktive 17B-aryl und 17B-heterozyklyl-5-beta,14-beta-Androstan-Derivate,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Phäparate davon

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5567694A (de)
EP (1) EP0590272B1 (de)
JP (1) JPH06192286A (de)
KR (1) KR940007055A (de)
AT (1) ATE147077T1 (de)
CA (1) CA2106917A1 (de)
DE (2) DE4232638C2 (de)
DK (1) DK0590272T3 (de)
ES (1) ES2095531T3 (de)
GR (1) GR3022376T3 (de)
HK (1) HK1005878A1 (de)
ZA (1) ZA937085B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510340A (en) * 1992-06-12 1996-04-23 Sri International Antihypercholesterolemic compounds and related pharmaceutical compositions and methods of use
DE4232681C2 (de) * 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
WO2004089304A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use
CN101291950B (zh) * 2005-09-15 2013-01-02 科学与工业研究会 咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物
BRPI0812775B8 (pt) * 2007-06-07 2021-05-25 Alfasigma Spa uso de 17 beta-(3-furil)-5 beta-androstano-3 beta, 14 beta, 17 alfa- triol na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de doenças devidas à fibrose hepática
PL2411015T3 (pl) 2009-03-23 2016-05-31 Cvie Therapeutics Ltd Pochodne 5-beta,14-beta-androstanu przydatne w leczeniu białkomoczu, stwardnienia kłębków nerkowych i niewydolności nerek

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614046C2 (de) * 1976-04-01 1984-08-02 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue 17α-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FR2407940A1 (fr) * 1977-11-08 1979-06-01 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 17 a-aryle, ou 17 a-heteroaryle, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE3223735A1 (de) * 1982-06-25 1983-12-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue derivate von 17(alpha)-hydroxy-digitoxigenin-digitoxosiden, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel
JPH0368596A (ja) * 1989-08-09 1991-03-25 Snow Brand Milk Prod Co Ltd １４α‐ヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，６，１７‐トリオンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
GR3022376T3 (en) 1997-04-30
US5567694A (en) 1996-10-22
EP0590272A3 (en) 1994-07-06
EP0590272A2 (de) 1994-04-06
ZA937085B (en) 1994-08-11
DE69307071T2 (de) 1997-05-22
ATE147077T1 (de) 1997-01-15
CA2106917A1 (en) 1994-03-30
ES2095531T3 (es) 1997-02-16
DE4232638A1 (de) 1994-03-31
DE69307071D1 (de) 1997-02-13
KR940007055A (ko) 1994-04-26
DK0590272T3 (da) 1997-04-14
JPH06192286A (ja) 1994-07-12
EP0590272B1 (de) 1997-01-02
HK1005878A1 (en) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4232681C2 (de) 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
EP0340153A1 (de) N-substituierte Imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP1888514B1 (de) Salze substituierter allophansäureester und deren verwendung in arzneimitteln
EP0932403A1 (de) Verwendung von 1-benzyl-3-(substituiertes-hetaryl)-kondensierten pyrazol-derivaten zur belandlung von speziellen erkrankungen des herz-kreislaufsystems und des zentralnervensystems
EP0674638B1 (de) Substituierte triole
EP1324987A1 (de) Indazole mit thyroid-hormon-ähnlicher wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE69703228T2 (de) Neue 6-Hydroxy und 6-Oxo-Androstan Verbindungen mit Kardioaktivität und pharmazeutische Präparate davon
DE4227616C2 (de) 17-(3-Furyl)-und 17-(4-Pyridazinyl)-5beta, 14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammemsetzungen
DE4232638C2 (de) 17-Phenyl-5beta-14beta-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1124841A1 (de) Gallensauer substituierte phenyl-alkenoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente oder diagnostika sowie sie enthaltendes medika
DE4227605C2 (de) 17-Hydroxyiminomethyl-14beta-hydroxy-5ß-androstan-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten
DE69119992T2 (de) 4-Amino-delta4-Steroide und ihre Verwendung als Inhibitoren von 5alpha-Reduktase
DE2831761A1 (de) 2,3,6-substituierte-4-pyronderivate und ihre verwendung
EP0320437A2 (de) 17-Methylen- und 17-Ethyliden-Estratriene mit östrogener Wirkung
EP1218401B1 (de) 4-benzylaminochinoline konjugate mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung
DE2514630A1 (de) Thyronamin-derivate, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2530005C3 (de) 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE4227626C2 (de) 17-Hydrazonomethyl-14ß-hydroxy-5ß-androstanderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4232656C2 (de) Cyclopentanperhydrophenanthren-17-furyl-3ß-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE69628924T2 (de) Endothelinrezeptorantagonisten
DE69327077T2 (de) Carbamoylpyrrolidon-Derivate zur Behandlung von Depressionen und cerebrovasculären Störungen
DE3023433A1 (de) Acylaminobenzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE4221538C1 (de) 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate
DE4221501C1 (de) Cyclopentanperhydrophenanthren-17µ-(3- furyl)-3-alkyl-/alkylidenderivate
DD268940A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-(hydroxymethyl)-isochinolin-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee