DE2831761A1

DE2831761A1 - 2,3,6-substituierte-4-pyronderivate und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2831761A1
Application number: DE19782831761
Authority: DE
Inventors: Donald Ernest Kuhla; Jacob John Plattner
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-07-22
Filing date: 1978-07-19
Publication date: 1979-01-25
Also published as: GB2055375B; FR2398067B1; NL173750B; IE47035B1; JPS5730110B2; LU80016A1; JPS5730109B2; JPS54160383A; NL7807803A; FR2401147B1; DK148538C; IT1099579B; GB2001639B; GB2055375A; GB2001639A; FR2398067A1; IT7825999A0; US4132847A; NL173750C; JPS5424876A

Description

2,3,6-substituierte-4-Pyronderivate und ihre Verwendung

Die Erfindung "betrifft neue 2,3,6-substituierte-4—Pyronderivate, welche eine Aktivität als Prostaglandinantagonisten "besitzen, fernerhin die Verwendung dieser neuen Verbindungen, sowie für die Herstellung dieser neuen Verbindungen geeignete Zwischenprodukte. Weiterhin betrifft die Erfindung Methoden zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Prostaglandinantagonisten.

Prostaglandinantagonisten sind solche Verbindungen, welche selektiv die Wirkung von Prostaglandinen an ihrem Einwirkungsort inhibieren. Es sind relativ wenige Verbindungen bekannt, die auf diesem Gebiet anwendbar sind, wobei die bekannten Verbindungen hauptsächlich zu drei chemisch nicht miteinander verwandten Klassen gehören, nämlich Dibenzoxepinderivaten, Polyphloretinphosphaten und 7-Oxaprostaglandinen. Diese Verbindungen und andere, bekannte Prostaglandinantagonisten wurden in einem Übersichtsartikel von Sanner, Arch. Intern. Med. 133 O974-)» 133 und von Bennett, Advances in Drug Research, 8 (1974), 83 aufgeführt.

Prostaglandine zeigen eine Anzahl von Nebenwirkungen oder führen zu nicht erwünschten Zuständen. Beispielsweise kann eine erhöhte physiologische Verfügbarkeit von Prostaglandinen mit Schmerzen, Entzündungen, Diarrhöe, ständigen Wehen, Hypertension, Glaukom, Sichelzellenanämie und anderen solchen Zuständen verbunden sein. Prostaglandinantagonisten bieten eine Methode zur Behandlung und Linderung solcher nicht erwünschter Zustände durch Hemmung der Wirkung des verantwortlichen Prostaglandins am Platz der Einwirkung.

Die Erfindung betrifft daher neue Prostaglandinantagonisten, wobei diese 2,3,6-substituierte-4—Pyrone der folgenden allgemeinen Formel sind:

80

- .ι

worin bedeuten:

R₁₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen*,

H ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder 1-Hydroxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit Methyl, Äthyl oder n-Propyl ist;

Y einen Methylrest, Phenylrest oder monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent ein Methylrest, Methoxyrest, Chloratom oder Fluoratom ist, und
η eine ganze Zahl von 1 bis 4-;

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, worin R,- ein Wasserstoffatom ist.

Vorzugsweise ist der Rest R ein Wasserstoffatom, ein Methyloder Hydroxymethylrest und vorzugsweise ist der Rest Y ein Methyl- oder Phenylrest. Besonders bevorzugte Verbindungen, bei denen der Rest R ein Wasserstoffatom ist, schließen die Verbindungen, worin der Rest R^. ein Äthylrest, η = M- und der Rest Y ein Methylrest sind, sowie die Verbindung, worin der Rest R^. ein Äthylrest, η = 2 und der Rest Y der Phenylrest sind, ein. Von den bevorzugten Verbindungen, worin der Rest R ein Methylrest ist, ist die Verbindung besonders bevorzugt, worin der Rest R. ein Äthylrest, η = 4 und der Rest Y der Methylrest sind. Von den bevorzugten Verbindungen, worin der Rest R ein Hydroxymethylrest ist, ist die Verbindung besonders bevorzugt, worin der Rest R^. der Methylrest, η = 4 und der Rest Y der Methylrest sind.

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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4—Pyronderivate vorteilhafte Zwischenprodukte sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

O ■

COOR,

CHO

worin bedeuten:

R_x, ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

Eo ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propylrest oder den Eest

E₄-C-O-CH(E₅)-

worin R₅ ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist und R₁, ein Alkylrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist.

Bevorzugte Zwischenprodukte dieser Formel sind die Verbindungen, welche zur Herstellung der bevorzugten 2,3,6-substituierten-4-Pyrone der zuvor angegebenen Formel I brauchbar sind, beispielsweise solche Zwischenprodukte, worin der Rp ein Wasserstoff atom, ein Methylrest oder der Rest

R₄-O-O-CH₂-

ist, worin R^. einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeutet. . '

Weitere zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Pyronderivate brauchbare Zwischenprodukte sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

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worin bedeuten:

R^, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffat omen;

Rp eiⁿ Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest oder den Rest

0
R₄-C-O-CH(R₃)-

worin R^ ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Ithylrest ist iind R₄ ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist;

Y einen Methylrest, Phenylrest oder monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methylrest, Methoxyrest, Chloratom oder Fluoratom ist, und η eine ganze Zahl von 1 bis 4.

Bevorzugte Zwischenprodukte sind solche Verbindungen, welche zur Herstellung der bevorzugten 2,^,ö-substituierten-^—Pyrone der zuvor angegebenen Formel I brauchbar sind, beispielsweise solche Zwischenprodukte, worin der Rest Rp ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder der Rest

0
R₄-C-O-CH₂-

ist, worin R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines nicht erwünschten Zustandes, der von einer abnormal erhöhten, physiologischen Verfügbarkeit von Prostaglandinen

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der PGEp-Reihen bei einem Tier herrührt, wobei diesem Tier eine Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge zur Linderung dieses nicht erwünschten Zustandes appliziert wird.

Die Erfindung wird im folgenden im einzelnen erläutert. Verbindungen der Formel I, worin der Rest R ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Äthyl-, oder n-Propylrest ist, können in geeigneter Weise nach der in dem folgenden Schema A gezeigten Reaktionsfolge hergestellt werden. Wenn der Rest R ein Wasserstoff atom ist, ist das Ausgangsmaterial 1 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron, dessen Herstellung in der US-Patentschrift 3 130 204 beschrieben ist. Wenn der Rest R ein Alkylrest ist, werden die entsprechenden 6-alkylsübstituierten Verbindungen verwendet. Diese Verbindungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und können weiterhin auch einfach aus den analogen 6-(1-hydroxyalkyl)-substituierten-4-Pyronen, die in der US-Patentschrift 3 468 915 beschrieben sind, nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Das in der vorliegenden Beschreibung angewandte Numerierungssystem des 4-Pyronringes ist anhand der Verbindung 1 im Schema A wiedergegeben. Die Umwandlung dieser Ausgangsmaterialien zu der Verbindung 2 wird durch Reaktion mit einem geeigneten 6-Halogenhexanoat, X-(CH₂)C-COOR,;, worin X ein Halogenatom bedeutet und it. ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, durchgeführt. Der 6-Jodester wird bei dieser Reaktion bevorzugt. Dieser kann in geeigneter Weise, z. 3. in situ, unter Verwendung des 6-Bromhexanoates und von Kalium- oder Natriumiodid hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid in einer Alkohol-Wasser-lösung durchgeführt. Vorzugsweise besitzt der als Lösungsmittel verwendete Alkohol die Formel R.OH, worin IL· die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird zwischen 50 ⁰C und I50 ⁰C, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen und vorzugsweise in einer Inertatmosphäre wie Stickstoff, durchgeführt. Das gewünschte Zwischenprodukt 2 kann durch

Β09ΠΒ-4/Ι064-

ORfGfMAL INSPECTED

Schema A

OH

O »^^N^^vX COOR, 3

CH0

R ^O

0. , COOR 5_

Entfernung des Alkohollösungsmittels isoliert werden. Die Hydroxymethylgruppe in der 2-Stellung der Verbindung 2 wird zur Formylgruppe zur Bildung der Verbindung 3 durch Reaktion mit Mangandioxid oder einem geeigneten Reagens zur Oxidation von allylartigen Alkoholen umgewandelt. Die Reaktion mit Mangandioxid wird bei einer Temperatur von etwa -20 ⁰C bis etwa 50 ⁰C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Acetonitril oder Methylenchlorid durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert mit der angewandten Temperatur, jedoch beträgt sie üblicherweise von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden. Andere geeignete Oxidationsreagentien sind auf dem Fachgebiet bekannt, z. B. die von Pfitzner und Moffatt, J.A.C.S. 8£, (1963) 3027 beschriebenen Oxidationsmittel, und diese können zur Herstellung von brauchbaren Zwischenprodukten 3 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandinantagonisten verwendet werden. Der Aldehyd 3 kann gegebenenfalls durch Entfernung von überschüssigem Lösungsmittel und Umkristallisation oder durch Chromatografie isoliert und gereinigt werden. Der Aldehyd 3 wird dann mit einem Ketophosphonat umgesetzt, welches im allgemeinen durch Kondensation des geeigneten Esters mit einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt wurde, siehe Corey et al., J.A.C.3. ^p. (1968), 324-7. Das besondere, eingesetzte Ketophosphonat variiert entsprechend der Länge der gewünschten Seitenkette in der 2-Ötellung des Pyronringes und in Abhängigkeit von dem endständigen Rest 1 dieser Kette. Die Reaktion des Aldehyds 3 und des Ketophosphonates wird im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise von Natriumhydrid oder n-Butyllithium,durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Die Verbindung 4- wird dann mit einem Reduktionsmittel zur Umwandlung der Ketogruppe in der 2-Substituentennebenkette zu Hydroxyl unter Bildung der gewünschten Prostaglandinantagonisten der Formel I umgewandelt. Dies

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kann unter Verwendung eines ALkalimetalltrialkylborhydrids wie eines Kalium-, Natrium- oder Lithiumtrialky!borhydride, worin jeder Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Reagens ist Lithiumtrialkylborhydrid. Die Reaktion wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther "oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur unterhalb etwa -10 ⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -50 ⁰C bis etwa -90 ⁰C, durchgeführt. Die Reaktion kann ebenfalls mit Zinkborhydrid bei Temperaturen zwischen etwa 10 ⁰C und etwa 50 ⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther,wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reduktion kann ebenfalls mit Natriumborhydrid in einem Alkylalkohollösungsmittel mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthanol oder Methanol, bei Temperaturen von etwa -10 ⁰C bis etwa -30 ⁰C, durchgeführt werden.

Die zuvor beschriebenen Reaktionen werden ebenfalls zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen der Rest R ein 1-Hydroxyalkylrest ist, wobei die Alkyleinheit Methyl, Äthyl oder n-Propyl ist, aus den geeigneten 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxyalkyl)-4-pyronen, die in der US-Patentschrift 3 468 9^5 beschrieben sind, angewandt. Bevor jedoch die zuvor beschriebene Reaktionsfolge befolgt wird, ist es erforderlich, die 1-Hydroxygruppe des 6-Substituenten des Pyronringes zu schützen. Die Reaktionsfolge zur Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R ein 1-Hydroxyalkylrest ist, ist im Schema B wiedergegeben. R^, R,, R₂., T und η besitzen die zuvor angegebenen Bedeutungen, und R_Q ist eine säurelabile,difunktionelle Hydroxylschutzgruppe, welche mit den HydroxyIresten in der 3-Stellung und dem Hydroxymethylrest in der 2-Stellung des Pyronringes zu reagieren vermag.

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Schema B

OH

0 I C=O

C =

10

COOR,

11

$09884/1064

Ports etrzurtK Schema B

^C00R

COOR,

C = O

12

COOR₁

OH

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Die erste Stufe der Eeaktionsfolge wird vorzugsweise durch. Bildung eines Acetals herbeigeführt, wobei besonders bevorzugte Acetale die von Bensaldehyd oder substituiertem Benzaldehyd abstammenden Acetale sind. Eine geeignete Methode zur Bildung der geschützten Verbindung 7 in guter Ausbeute besteht in der Reaktion des Ausgangsmaterials 6 mit Benzaldehyddiäthylacetal. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines Katalysators in Form einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder in Anwesenheit von sulfongruppenhaltigen Ionenaustauscherharzen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60 ⁰C bis 120 ⁰C durchgeführt. Die Umwandlung der Verbindung 7 zur Verbindung 8 wird durch Umsetzung der zurückgebliebenen Hydroxylgruppe mit einem Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid, oder einem Carbonsäureanhydrid durchgeführt. Bevorzugte Schutzgruppen sind Gruppen, in denen R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R^_ der t-Butylrest ist. Jedoch schützt jede Verbindung, die einen Ester bildet, die Hydroxylgruppe während der Reaktionsfolge und kann anschließend am Ende der Reaktionsfolge wieder entfernt werden. Die nächste Stufe ist die Regenerierung der Hydroxylreste in der 3-Stellung und am 2-Substituenten des Pyronringes zur Bildung der Verbindung 9. Dies kann durch Säurehydrolyse unter Verwendung von z. B. eines Gemisches aus Carbonsäure-Wasser wie etwa 65 % Essigsäure in Wasser und Erhitzen von etwa 50 C bis etwa 100 C, bis die Hydrolyse im wesentlichen abgeschlossen ist, üblicherweise für 1 bis 4 Stunden in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur, erreicht werden. Die Verbindung wird dann mit einem 6-Halogenhexanoat zur Bildung der Verbindung 10 umgesetzt, diese wird zur Verbindung 11 mit Hilfe von Mangandioxid oder einem anderen geeigneten Oxidationsmittel, das zur Umwandlung eines allylartigen Alkohols zu einer Formy!verbindung in der Lage ist, oxidiert. Der Aldehyd 11 wird

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mit einem Ketophosphonat unter Bildung der verlängerten Seitenkette in der 2-Stellung des Pyronringes umgesetzt, hieran schließt sich die Reduktion der Ketogruppe zur Hydroxylgruppe mit Zinkborhydrid, einem Alkalimetalltrialkylborhydrid oder Natriumborhydrid an. Die Bedingungen und geeignete Reagentien zur Herstellung von Verbindungen 1Obis 13 entsprechen den zuvor beschriebenen Stufen der Reaktion gemäß Schema A. Die abschließende Stufe dient zur Entfernung der Schutzgruppe und zur Rückbildung der 1-Hydroxyalkylgruppe in der 6-Stellung des 4—Pyronringes.

Dies kann durch Hydrolyse in Anwesenheit einer Base wie eines Alkalimetallhydroxide, -alkoxids oder -carbonats durchgeführt werden, wobei die Natrium- oder Kaliumverbindungen im allgemeinen bevorzugt sind. Die Reaktion kann in einem hydroxylischen Lösungsmittel wie einem Alkylalkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder in Mischungen aus Alkohol-Wasser bei Temperaturen zwischen etwa 0 ⁰C und 50 ⁰C durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin der Rest R* ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können gegebenenfalls aus den entsprechenden Verbindungen, worin der Rest R_x, ein Wasserstoff atom ist, nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Säure zu einem Ester hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin der Rest R_x. ein Wasserstoff atom ist, mit einem geeigneten Diazoalkan oder mit dem geeigneten Alkylalkohol in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, sulfongruppenhaltigen Ionenaustauscherharzen und dergleichen umgesetzt werden.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen der Formel I, worin der Rest R_x. ein Wasserstoffatom ist. Die Salze werden durch Umsetzung dieser Säuren mit der geeigneten, anorganischen oder organischen

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Base !hergestellt. Die Salze besitzen die gleiche Aktivität als Prostaglandinantagonisten wie die zur Herstellung verwendeten Säuren., wenn sie bei einem Tier appliziert werden. Geeignete, pharmazeutisch, annehmbare Kationen sind solche, die von den. Alkalimetallen, z. B. Natrium, Lithium und Kalium, sowie von den Erdalkalimetallen wie Magnesium und Calcium abstammen. Andere pharmazeutisch annehmbare Metallionen können jedoch ebenfalls verwendet werden. Geeignete Salze umfassen weiterhin solche, welche Ammonium-, quaternäre Ammonium- oder Aminkationen enthalten. Beispiele von geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren quaternären Ammoniumkationen umfassen Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium und dergl.. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Aminkationen umfassen solche, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen wie Methylamin, Bimethylamin, Trimethylamin, Ithylamin und Dibutylamin abstammen. Zahlreiche andere geeignete, pharmazeutisch annehmbare Kationen sind dem Fachmann an sich bekannt, und die spezifischen, zuvor angegebenen Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.

Die Verbindungen der Formel I sind vorteilhafte, pharmakologische und therapeutische Mittel. Insbesondere können sie als Antagonisten für die Wirkung von Prostaglandinen des PGEp-Typs verwendet werden, und als Folge hiervon können sie zur Behandlung oder zur Linderung von unerwünschten Zuständen oder Krankheiten, die mit einem abnormalen, physiologischen Überschuß solcher Prostaglandine bei einem Tier verbunden sind, verwendet werden. Solche Zustände umfassen habituellen Abort, Diarrhöe, Knochenresorption, Sichelzellenanämie, Glaukom, Fieber, Entzündungen und Schmerzen, siehe Sanner, Arch. Int. Med. 13,5 Ο974-) * 133· Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, welche die Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon enthalten, und sie können auf einer Vielzahl von Wegen appliziert werden, einschließlich oraler oder parenteraler Applikation oder durch örtlichen Auftrag.

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Ebenfalls können sie in Formulierungen mit Langzeitwirkung bei langsamer Freisetzung appliziert werden.

Die erforderlichen Dosismengen variieren entsprechend der Methode der Applikation und der zu behandelnden Tierart und in Abhängigkeit von besonderen, gewünschten Ergebnissen. Der Arzt wird in Jedem Fall die für den individuellen Patienten am meisten geeignete, besondere Dosierung festlegen. Bei der parenteralen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in sterilen Lösungen in Dosen von etwa 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens verwendet werden. Bei der oralen Applikation können die Verbindungen in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosen von etwa 0,2 bis 200 mg/kg/Tag eingesetzt werden.

Zur Herstellung beliebiger der zuvor genannten Dosierungsformen oder irgendeiner der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene inerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger verwendet werden, Solche Substanzen umfassen beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatinearten, Lactose, Stärkearten, Hagnesiumstearat, Talkum, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gumme (Pflanzenharze), Polyalkylinglyktle, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Träger für Mtdikamente. Gegebenenfalls können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Hilfssubstanz en wie Konservierungsstoff·, Netzmittel, Bindemittel, Stabilisatoren, Geschmacks— und Aromastoffe, Beschichtungsmittel oder andere therapeutische Kittel wie Antibiotika enthalten.

Die Aktivität der 2,3,6-substituierten-4—Pyronderivate der Formel I als Prostaglandinantagonisten kann in pharmakologischen Tests gezeigt werden. Ein geeigneter Test für diesen Zweck basiert auf der Erhöhung der Verte an. cyclische» AMP (Adenosin-3',5'-monophosphat) in Geweben als Folge der durch die Einwirkung von Prostaglandinen vom PGEp-Typ stimulierten

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Adenylcyclase. Ein Beispiel eines solchen Tests, der zur Bestimmung der Antagonistaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, ist wie folgt: Eine BC 57/BL-Maus (Jackson Laboratories) wird getötet, und die Thymuszelle wird entfernt und zur Bereitstellung von Thymuszellen zerlegt, diese werden in einem Kulturmedium suspendiert. Der Abbau von c-AMP wird durch Zugabe von 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon (Hoffmann-LaRoche, Ro 20-1724), einem c-AMP-Phosphodiesteraseinhibitor, blockiert. Eine abgemessene Dosis der zu untersuchenden Verbindung wird zu der Suspension der Zellen zugesetzt, und die Suspension wird bei 57 ⁰C für 10 Minuten inkubiert. Eine gemessene Dosis von PGEp wird zu der Suspension zugesetzt, diese wird dann für eine weitere Zeitspanne von 30 Minuten inkubiert. Die Zellen werden da τι n abzentrifugiert, gewaschen, und das c-AMP wird mit Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, in einer Pufferlösung wieder aufgelöst, und der c-AMP-Wert wird nach einer radioimmunologischen Untersuchungsmethode bestimmt, siehe Zimmerman et al., Anal. Bioehem. 21 (1976), 79 und Steiner et al., J. Biol. Chem. 247 (1972) 1106. Ein Vergleich der Erhöhung der c-AMP-Werte, welche durch PGEp alleine und durch PGE2 zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gebildet werden, ermöglicht eine Bestimmung der Antagonistenaktivitat.

Ein Beispiel für die aus diesem Test gewonnenen Ergebnisse sind diejenigen, die mit 2-(3-Hydroxy-trans-1-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden. Der anfängliche c-AMP-Wert der Zellenkultur wurde zu 1,9 - 0,7 picomol c-AMP/10' Zellen bestimmt. Die Inkubation mit 1O*"-⁷ M PGE₂ alleine erhöhte den Wert auf 88 - 7 picomol c-AMP/10^ Zellen. Zum Vergleich sei angegeben, daß bei Inkubation der Zellen für 10 Minuten mit 7 x 10"^ M der Testverbindung der

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c-AMP-Wert zu 2 - 0,1 picomol c-AMP/IO' Zellen gemessen wurde. Im Anschluß an eine Inkubation für 30 Minuten bei 10 ^ M PGE₀

, 7

wurde der Wert zu 51 - 5 picomol c-AMP/IO' Zellen bestimmt. In gleicher Weise wurden bei einem zweiten Experiment nach einer Inkubation während 10 Minuten mit 7 x 10 M der Testverbindung der c-AMP-Wert zu 1,4 - 0,2 picomol c-AMP/IO' Zellen gemessen, während nach einer Inkubation während 30 Minuten mit 10""^ M PGE₀ der c-AMP-Wert zu 69 - 8 picomol c-AMP/10' Zellen bestimmt wurde. Unter den gleichen Testbedin gungen bewirkten 5 x 10"-⁷ M des bekannten Dibenzoxazepinderivates SC-19220 (Sanner, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 180 (1969) 46) eine 30 %ige Hemmung der c-AMP-Ansammlung, und die Fried-Verbindung, 7-Oxa-13-prostynsäure (Pried et al., Ann. New York Acad. Sei., 180 (1971), 38) ergab bei einer Konzentration von 10"" M eine 45 %ige Hemmung der Ansammlung von c-AMP durch PGE£. Diese beiden Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als Prostaglandinantagonisten gut bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei jedoch die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,75 g = 0,042 mol Kaiiumhydroxid in 38 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden 5»93 g = 0,042 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 50 ⁰C erhitzt. Es wurde eine Portion von 12,4 g = 0,046 mol lthyl-6-jodhexanoat anschließend hinzugesetzt, und die erhaltene, klare Lösung wurde 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO,-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat

/i

getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öles eingedampft. Dieses Material wurde über Kieselerdegel· unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 6,34- S (54- %) ölartiges Produkt, nämlich 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden.

MIR (CDCl₅): S 1,22 (3H, t, J = 7Hz), 2,30 (2H, t,-J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, s), 6,35 OH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J = 6 Hz)

Beispiel 2

§erstellung^von_2-5ormy^~2-£5~^

Zu einer Lösung von 6,35 S - 0,022 mol 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 250 ml Aceton wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mit Hexan/Äther verrieben, um den kristallinen Aldehyd, nämlich 2-FGrmyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyDOtt in einer Menge von 4,1 g (65 %) mit F. 32-34,5 ⁰C zu erhalten. Analyse auf C^H^gOg:

berechnet: C =59,56 H = 6,42 % gefunden: C * 59,16 H = 6,37 %

Beispiel 3

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,224 g = 4,7 mrnol Uatriumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 15 ml trockenem THS¹ wurden tropfenweise 1,32 g = 5»95 mmol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde 1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,2 g = 4,25 mmol· 2-ϊ^vormyl·-3-(5-carboäthoxypentyl·öxy)— 4-pyron in 5 ml· THE zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutraiisiert. Die neutraiisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in

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Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl als Rückstand, dieses wurde durch Chromatografie über E-ieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 1,16 g (73 %) öLes reinen Enons, nämlich 2-(3-Oxo-trans-1-o etenyl)-3- (5-carboäthoxypentyloxy)-4—pyron, in Form eines Öls.

HMR CCDCl₅): ti 0,88 (3H, t, J = 5 Hz) , 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,85 4,31 OH, m).

Beispiel 4

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen, auf -78 ⁰C abgekühlten Lösung von 0,200 g = 0,53 mmol 2-(3-0xo-trans-1-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 2 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70 ⁰C bis -75 °C 0,53 ml = 0,53 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten wurde zu dem erkaltenden Reaktionsgemisch rasch 0,5 ml wäßrige 4-0 %ige Essigsäure zum. Abstoppen der Reaktion (Abschrecken) zugesetzt, dann wurde unter vermindertem Druck partiell eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Hatriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles eingedampft. Die ehromatοgrafische Reinigung über Kieselerdegel unter Elution mit Äther ergab 0,131 g (65 %) 2-L(3RS)-3-Hydroxy-trans-1-octenyl]-3-(5-carboäthoxyp entyl oxy) -4—pyron .

HMR (CDCl₃, 100 MHz): 6 0,90 (3H, t, J = 4-,5 Hz), 2,33 (2H, t_t J = 6 Hz), 4-,13 (4H, m), 4-_t35 (1H, m).

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Beispiel 5

Eine Lösung von 34,3 S = 0>2 mol 2,ö-Dihydroxymethyl^-hydroxy-4-pyron, 4-3,2 g = 0,24 mol Benzaldehyddiäthylacetal und 2,4 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Dimethylsulfoxid wurde für 1 Stunde auf 95 ⁰C erhitzt. Dann wurde Benzol zugesetzt, und das Gemisch, wurde erhitzt, "bis 1,2 1 des Azeotrops aus Benzol/Äthanol durch Destillation aufgefangen worden waren. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ithylacetat verdünnt, und die erhaltene, organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger I^CO,-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 28 g des rohen Produkts erhalten wurden. Die Umkristallisation aus CHoClo/Hexan ergab 23 g reines 8-0x0-4,8-dihydro-6- (hydroxymethyl) ^-phenyl-^-H-pyrano-L3,2-d]-m-dioxin mit F. 171-172 ⁰C. Analyse auf CL^H,.£°5^:

berechnet: C = 64,61 H = 4,65 % gefunden: C = 64,45 H = 4,74 %

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 28 g = 0,11 mol 8-0xo-4,8-dihydro-6-(hydroxymethyl)-2-phenyl-4H-pyrano[3»2-dJ-m-dioxin in Methylenchlorid und 13 ml Pyridin wurden 16 ml = 0,13 mol Trimethylacetylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 40 ⁰C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann mit weiterem Methylenchlorid verdünnt, und die organische Lösung wurde nacheinander mit 1N HCl, wäßriger NaHCO,-Lösung und wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein dunkles öl erhalten wurde. Die Chromatografie über Kieselerdegel unter Elution mit ithylacetat ergab das gereinigte Produkt, 8-0xo-4, e-dihydro-6- (trimethylacet oxymethyl) -2-phenyl-4H-pyrano-C 3»2-d]-m-dioxin, in Form eines Öles. Das Verreiben mit

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Hexan ergab 24,5 g (66 %) kristallines Produkt mit F. 110-112 ⁰C. Analyse auf ^cia^H20°6^:

berechnet: C = 66,26 H = 5,85 % gefunden: C = 65,77 H = 5,92 %

Beispiel 7

Eine Lösung von 24,5 g * 0,07 mol 8-0xo-4,8-dihydro-S-(trimethylacetoxymethyl)-2-phenyl-4H-pyrano[3,2-dJ-m-dioxin in 250 ml wäßriger 65 %iger Essigsäure wurde für 3 Stunden auf 70 ⁰C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum unter Zurücklassung eines Rückstandes entfernt, dieser wurde mit Hexan verrieben, wobei 16,2 g eines Feststoffes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Benzol ergab 14 g = 78 % reines Produkt, 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron mit Έ. 124-125 ⁰C. Analyse auf C^oH-IgOg:

berechnet: C = 56,24 H = 6,29 % gefunden: C = 56,22 H= 6,33 %

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1,84 g = 0,028 mol Kaiiumhydroxid in 38 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden 6,76 g = 0,026 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 50 ⁰C erwärmt. Eine Portion von 8,3 g = 0,03 mol Athyl-6-jodhexanoat wurde dann hinzugesetzt, und die erhaltene, klare Lösung wurde 7 Stunden zum Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, der in Methylenchlorid aufgelöst wurde Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO,-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein viskoses Öl

"21

erhalten wurde. Dieses Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Athylacetat chromatografiert, wobei 2,9 S (27 %) ölartiges Produkt, 2-Hydroxy-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron, erhalten wurden. KMR (CDCl₅): S 1 ,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (9H, s), 2,30 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,32 (1H, s).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 2,3 g 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron in 75 ml Aceton wurden 4 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde über Kieselerdegel chromatografiert, wobei der ölartige Aldehyd, 2-i¹ormyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)—6-(trimethylacetoxymethyl)-4—pyron in einer Menge von 1,6g (70 %) erhalten wurde.

NMR (CDCl₃): 6 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9H, s), 2,31 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,17 (2H, <i, J = 7 Hz), 4,48 (2H, t, J = 7 Hz).

Beispiel 10

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,206 g = 4,3 mmol Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 15 ml trockenem THF wurden tropfenweise 1,04 g = 4,69 mmol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für 1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,55 S = 3,9 mmol 2-Pormyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron in 5 ml THF zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf einen pH-Wert von 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte

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Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 0,425 g (22 %) reines 2-(3-0xo-trans 1-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron in Form eines Öls.

NMR (CDCl₅): £0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1 ,25 (9H, s), 2,27 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,91 (2H, s).

Beispiel 11

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen, auf -78 ⁰C abgekühlten Lösung von 0,715 g = 1₅45 mmol 2-(3-0xo-trans-1-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6"(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron in 10 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70 ⁰C bis -75 ⁰C 1,7 ml = 1,7 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugegeben. Nach einem Rühren für weitere 30 Minuten wurden zu dem kalten Reaktionsgemisch fünf Tropfen 40 %ige wäßrige Essigsäure zum Abstoppen der Reaktion zugesetzt, und dann wurde unter vermindertem Druck partiell eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft« Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel unter Elution mit Äther ergab 0,290 g (40 %) 2-[(3RS)-3-Hydroxy~trans-1-octenyl Γ-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyrono

NMR (CDCl₅): <So,9O (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,31 (2H, t, J = 6 Hz) 4,88 (2H, s).

§09384/1064

283Ί761

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 290 mg = 0,6 mmol 2-L(3RS)-3-Hydroxytrans-1-octenyl1-5-(carboäthoxypentyloxy)-6-(trimethylacetoxymethyl)-4-pyron in 5 ml trockenem Methanol wurden 167 mg =1,2 mmol wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugesetzt, und die Suspension wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurden überschüssiges Methylenchlorid zugesetzt, das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 133 mg (55 %) öliges Produkt, 2-[(3RS)-3-Hydroxy-trans-1-octenyl3-3-(5-carbomethoxypentyloxy)-6-hydroxymethyl-4-pyron erhalten wurden. NMR (CDCU, 100 MHz): 6 0,88 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,35 (2H, t, J = 6 Hz), 3,68 (3H, s), 4,46 (2H, s).

Beispiel 15

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,187 g = 3,9 mmol Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml trockenem THF wurden tropfenweise 1,2 g = 4,95 mmol Dimethyl-(2-oxo-4-phenylbutyl)-phosphonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde 1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,0 g = 5,54 mmol 2-IOrmyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron, hergestellt nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 und 2, in 5 ml THP zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde auf pH = 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet« Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein öl, dieses wurde

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durch. Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 0,90 g (64- %) reines 2-(3-Oxo-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)~4-pyron mit F. 38,5 - 4-0 ⁰C.

NMR (CDCl₃): t* 1 ,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (2H, t, J = 6,5 Hz) Analyse auf ^24^28^6^:

berechnet: C = 69,90 H = 6,84 % gefunden: C = 69,90 H = 6,78 %

Beispiel 14

Zu einer auf -78 ⁰C gekühlten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,823 g = 1,99 mmol 2-(3-Oxo-5-phenyl-trans-1-pentenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 4 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70 ⁰C bis -75 ⁰C 1,89 ml = 1,89 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugesetzt. Nach einem weiteren Rühren von 30 Minuten wurde die Reaktion in der Kälte durch Zugabe von Z,0 ml wäßriger 40 %iger Essigsäure abgestoppt, und dann wurde partiell unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft. Die chromatografische Reinigung auf Kieselerdegel unter Elution mit Äther ergab 0,233 g (28 %) 2-[(3RS)-3-Hydroxy-5-ph.enyl-trans-1-pentenyll-3-( 5-carboäthoxypentyloxy) -4-pyron.

NMR (CDCl₅, 100 MHz): 6 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,32 (2H, t, J = 6 Hz)

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 2,00 g = 0,0304 mol Kaliumhydroxid in 33 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurden 4,75 g = 0,0304 mol

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2-Hydroxymethyl-3-liyd.i^>oxy-6-met]ayl-4-p7ron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 50 °C erwärmt. Eine Portion von 7»8 g = 0,029 mol Äthyl-ö-jodhexanoat wurde dann hinzugegeben, und die erhaltene, klare Lösung wurde für 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand, dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO^- Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 5,4· g (60 %) ölartiges Produkt, 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxy pentyloxy)-4-pyron, erhalten wurden. NMR (CDCl₃): S 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 4,61 (2H, m), 6,17 (1H, s)

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 4,25 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 110 ml Acetonitril wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl, 2-E¹ormyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron, eingedampft, Gewicht = 4,0 g (94 %).
MR (CDCl₅): <£ 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (3H, s), 6,32 (1H, s),

Beispiel 17

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,561 g = 11,6 mmol Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Mineralöl) in 20 ml trockenem THF wurden tropfenweise 3»07 g = 13»8 mmol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphat zugesetzt. Das heterogene

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Gemisch wurde für 1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 3,15 g = 10,6 mmol des Aldehyds in 10 ml TKP zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Das Konzentrieren der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 3)1 g (75 %) reines 2-(3-0xo=trans-1-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in Form eines Öls. HMR (CDCl₃): S 0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz)

Beispiel 18

Zu einer auf -78 ⁰C gekühlten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,8 g = 4,6 mmol 2-(3-0xo-trans-1-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-A—pyron in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70 ⁰C bis -75 ⁰C 30 ml = 4,6 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion in der Kälte durch Zugabe von 3*0 ml 40 %iger wäßriger Essigsäure abgestoppt und dann wurde partiell unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen« Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft. Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel und der Elution mit Äther ergab 0,5 g (26 %) 2-[(3RS)-3-Hydroxy-trans-1-octenyl]-6-methyl-3-(5-carbo~ äthoxypentyloxy ) -4-pyron.

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NMR (CDCl₅, 100 MHz): ei 0,90 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, β).

Beispiel 19

Die in den Beispielen 1 und 2 sowie den Beispielen 5 "bis 9 hergestellten Aldehyde und die anderen 6-substituierten Analogen hiervon können mit anderen DimethyIketophosphonaten unter Bildung von Produkten umgesetzt werden, die weiter nach den Arbeitsweisen des Beispiels 4 und der Beispiele 11 bis 14 unter Bildung von Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, die verschiedene 2-Substituentennebenketten wie folgt aufweisen:

Ketophosphonat

2-Substituent im Produkt

Dimethyl-(2-oxobuty1)-pho sphonat Dimethyl-(2-oxohexyl)-phosphonat

Dimethyl-(2-oxo-3-p&enyl-propyl)-pho sphonat

Dimethyl-(2-oxo-5-phenyl-pentyl)-phosphonat

Dimethyl-(2-oxo-6-phenyl-hexyl)-phosphonat

Dimethyl-(2-oxo-5-(p-chlorphenyl)-pentyl;-phosphonat

Dimethyl-(2-oxo-4-(m-methylphenyl)-butyl)-pho sphonat

Dimethyl-(2-0X0-3-(p-methoxyphenyl)-propyl;-phosphonat

1	Methyl
3	Methyl
1	Phenyl
3	Phenyl
4	Phenyl
3	p-Chlorphenyl
2	m-Methylphenyl
1	p-Me thoxypii enyl

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Claims

PATENTANWÄLTE 2831781

DR. A.VAN OERWERTH DR. FRANZ LEDERER REfNER F. MEYER

DIPL-ffJG. {1934-1974} DlPU-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER O TELEGR.: LEDERERPATENT

19. Juni 1978 P.C. (Ph) 5895

PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

Pat entanspräche

1J 2,3,6-substituierte Prostaglandinantagonisten der folgenden allgemeinen Formelt

COOR₁

OH ,

worin bedeuten:

Ry. ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen*

809384/108*

ORIGINAL INSPECTED

R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder 1-Hydroxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit Methyl, Äthyl oder n-Propyl ist;

T einen Methylrest, Phenylrest oder monosubstituierten Phenylrest, wobei der Substituent ein Methylrest, Methoxyrest, Chloratom oder Fluoratom ist, und η eine ganze Zahl von 1 bis 4;

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, worin E^ ein Wasserstoffatom ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Eest R ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Hydroxymethylrest ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Γ ein Methyl- oder Phenylrest ist,
4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Wasserstoffatom ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R_x. der Äthylrest, η = 4 und der Rest Y der Methylrest sind.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^, der Äthylrest, η = 2 und der Rest X der Phenylrest sind.
7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R der Methylrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ der Äthylrest, η = 4 und der Rest Y der Methylrest sind.

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9· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R der Hydroxymethylrest ist.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^. der Methylrest, η = 4- und der Rest Y der Methylrest sind. ■ ·. .
.11. Verfahren zur Behandlung eines nicht erwünschten Zustandes, herrührend aus einer abnormal erhöhten, physiologischen Verfügbarkeit von Prostaglandinen der PGE--Reihen. bei einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß dem Tier eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer wirksamen Menge zur Dämpfung dieses nicht erwünschten Zustandes appliziert wird.
12. Verbindung der folgenden allgemeinen Färmel:

COOR₁

CHO

worin bedeuten:

Ry, ein Wasserstoffatom oder einen Aikylrest mit ι bis 6 Kohlenstoffatomen, und

Rp ein Wasserstoffatom, einen Kethy1-, Ithyl-, n-Propylrest oder den Rest _Q

R.-C-O-CH(R₇)-

worin R, ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist und R^ ein Aikylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist.

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ORIGINAL INSPECTED

Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

.0

XOOR

worin bedeuten:

R^ ein Vasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Eo ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Äthyl-, n-Propylrest oder den Rest

O
R₄-C-O-CH(R₃)-

worin R, ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Athylrest ist und R^ ein Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest ist;

Υ einen Methylrest, Phenylrest oder monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Methylrest, Methoxyrest, Chloratom oder Pluoratom ist, und η eine ganze Zahl von Λ bis M-.

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