LU80016A1 - Procede de preparation de nouvelles 4-pyrones substituees en positions 2,3 et 6 et medicament les contenant - Google Patents

Description

» 1.

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La présente invention concerne des 4-pyrones subs- r tituées en positions 2, 3 et 6» ayant la propriété d'antagoni-ser les prostaglandinesi et des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation de ces 4-pyrones. On : 5. trouve également» dans le présent mémoire» des modes d’admi nistration de ces composés.

: Les antagonistes des prostaglandines sont des com posés qui inhibent sélectivement l’action de prostaglandines au niveau du site où elles agissent. On connaît relativement 10 peu de composés doués de cette propriété ; ceux qui sont connus appartiennent principalement à trois classes sans relation chimique» à savoir les dérivés de dibenzoxépine» les phosphates de polyphlorétine et les 7-oxaprostaglandines. Ces exemples connus d’antagonistes de prostaglandines sont mentionnés entre 15 autre» dans le travail de révision de Sanner» ”Arch. Intern. Med.” 133» 133 (1974) et celui de Bennett» "Advances in Drug Research”» 8, 83 (1974).

! | Un rapport a été établi entre les prostaglandines et de nombreuses maladies ou de nombreux états indésirables.

20 Par exemple» une élévation du taux physiologiquement disponible des prostaglandines peut être mise en rapport avec la douleur» une inflammation» la diarrhée» le déclenchement normal du travail» une hypertension» le glaucome» la drépanocytose et d’autres états similaires. Les antagonistes des prostaglan-25 dines offrent le moyen de traiter et d’atténuer ces états indésirables par l'inhibition de l'action de la prostaglandine ’ responsable» sur le site où elle agit.

L'invention concerne de nouveaux antagonistes des prostaglandines» qui sont des 4-pyrones substituées en posi-* 30 tions 2, 3 et 6» de formule : /^°\^v-X/C00Rl \

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(--- --...1 V·- 2.

» (dans laquelle , R. est un atome d’hydrc-gèna ou un radical t,, , ' C1 a C6 » R est un atome d’hydre gêna ou un groupe fn^-ihylei 4 5 éthyle» n-propyle eu 1-r.ydroxyalkyle dont le t .. :· ‘ '· cal alkyle est un radical méthyle, éthyle ou t> ' propyle, Y est un groupe méthyle» phényle ou phényle mono; titué» dont le substituant est un radical méthy,.·, : méthoxy» chloro ou rluoro, et n_ est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4) et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des posés dans lesquels est un atome d’hydrogène·

De préférence, la variable R est un atome d’hydrz-15 gène ou un groupe méthyle ou hycroxyméthyle et» de préferenm» la variable Y est choisie entre un groupe méthyle et un grouze phényle. Des composés particulièrement appréciés sont ceux crus lesquels R est un atome d’hydrogène et comprennent le composi dans lequel est un groupe éthyle» n_ est égal à 4 et Y esi 20 un groupe méthyle et le composé dans lequel R^ est un groupe éthyle, n est égal à 2 et Y est un groupe phényle. Parmi les composés appréciés dans lesquels R est un groupe méthyle, oj. apprécie notamment le composé dans lequel R^ est un groupe éthyle, n est égal à 4 et Y est un groupe méthyle. Parmi les 25 composés appréciés dans lesquels R est un groupe hydroxymeth^-le, on apprécie notamment celui dans lequel R^ est un groupe méthyle, n. est égal à 4 et Y est un groupe méthyle.

Des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation des 4-pyrones de la présente invention sent * 30 les composés qui répondent à la formule : °'S//\AV COOR^ \ -R2 0 CHO ·'

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» 3.

(dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 ^ C6’ et est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle» 5 éthyle» n-propyle ou 0 — C — O - CH(R3)-, où est un atome d'hydrogène» un radical méthyle ou éthyle et R4 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou 10 un radical phényle. Des composés intermédiaires appréciés répondant à cette formule sont ceux que l'on peut utiliser pour préparer les 4~pyrones substituées en positions 2» 3 et 6 préférées de formule (I) décrites ci-dessus» par exemple les composés intermédiaires dans lesquels R2 est un 15 atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe de formule 0 R^ - C - 0CH2 -i dans laquelle R^ est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

D'autres composés intermédiaires intéressants à 20 utiliser pour la préparation des 4-pyrones de la présente invention comprennent les composés de formule : " ' · Κ2Λ0Λ^ΚΗ2)η-γ /

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' dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène» un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ; et R2 est un atome d'hydrogène, ' un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle ou un groupe de formule 25 0 R^ - C - 0 - CH(R3) -, dans laquelleR^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R4 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle ; Y est un groupe méthyle, phényle ou phényle monosubstitué dont le subs-30 tituant est un radical méthyle» méthoxy, chloro ou fluoro ; et Λ 4.

ri est un nombre entier de 1 à 4 ·

Des composés intermédiaires appréciés sont c&wA que l'on peut utiliser pour préparer les formes appréciées précitées des 4-pyrones substituées en positions 2, 3 et 6 de for— 5 mule (I), par exemple les composés intermédiaires dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou 0 r _ C - O - OCH2 -, R4 désignant un radical alkyle en à C^.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés " 10 pour le traitement d'un état indésirable résultant d'une élé vation anormale de la disponibilité physiologique des prostaglandines de la série PGE^ chez un animal» par administration audit animal d'un composé d'e formule (I) en une quantité efficace pour atténuer l'état indésirable en question,, 15 Les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-prôpyle peuvent être préparés avantageusement par le processus réactionnel indiqué sur le schéma A.

A

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SCHEMA A

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i 6.

Lorsque R est un^atome d'hydrogène, le composé de départ désigné par 1 est la 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-4-pyr0ne, dont la préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 130 204. Lorsque R est un groupe alkyle, on utilise 5 les composés portant le substituant 6—alkyle correspondant·

Ces composés sont connus dans la pratique et peuvent aussi , être préparés aisément à partir des 6-(1-hydroxyalkyl)-4-pyronoj ï analogues décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 468 915, par des procédés connus dans la pratique. Le sys-iO tème de numérotation du noyau de 4-pyrone utilisé dans le présent mémoire est représenté pour le composé 1 sur le schéma A.

La transformation de ces composés de départ en composé _2 est effectuée par réaction avec un 6~halogéno-hexanoate convenable de formule X— (Cl·^)COOR^, dans laquelle X est un radical ha— Ί5 logéno et est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C„ à Cr. Le 6-iodo-ester est utilisé de préférence dans cette réaction. Il peut, par exemple être engendré commodément in situ en utilisant le 6-bromohexanoate et l'iodure de sodium ou de potassium. La réaction est généralement conduite en présence 20 d'une base telle que 1'hydroxyde de potassium ou de sodium dans une solution hydro-alcoolique. De préférence, l'alcool utilisé comme solvant est l'alcool de formule R^OH, dans laquelle R^ a la définition donnée ci-dessus. La réaction est conduite a une température d'environ 50 à 150°C, de préférence aux temperatu-25 res de reflux et notamment dans une atmosphère inerte, telle qu'une atmosphère d'azote. Le composé intermédiaire 2_ désiré peut être isolé par élimination de l'alcool utilisé comme solvant. Le groupe hydroxyrnéthyle en position 2 du composé de formule 2 est converti en groupe formyle pour former le compo-, 30 sé 3_ par réaction avec le bioxyde de manganèse ou d'autres réactifs convenables pour l'oxydation d'alcools allyliques. La réaction avec le bioxyde de manganèse est conduite à une température d'environ -20 à environ 50°C, de préférence aux environs de la température ambiante dans un solvant organique convenable 35 tel que l'acétone, le chloroforme, 1'acétonitrile ou le chlorure de méthylène. La durée de réaction varie avec la température que l'on utilise, mais elle va ordinairement d'environ 30 minutes à environ 4 heures. D'autres agents convenables d'oxydation % 7.

sont connus dans la pratique ; c'est le cas» par exemple, de # ceux qui sont décrits par Pfitzner et Moffatt dans "J.A.C.S." 85, 3027 (1963), que l'on peut utiliser pour la préparation des composés intermédiaires 3_ intéressants pour l'obtention 5 des antagonistes de prostaglandines de la présente invention. L'aldéhyde 3_ peut être purifié et isolé, le cas échéant, par élimination du solvant en excès et recristallisation ou par chrc matographie. L'aldéhyde 3_ est ensuite amené à réagir avec un cétophosphonate, généralement préparé par condensation de l'es-10 ter correspondant avec un méthylphosphonate de dialkyle (voir Corey et collaborateurs, "J.A.C.S." 90_, 3247 (1968)). Le cétophosphonate particulier que l'on utilise varie selon la longueur de la chaîne latérale désirée au niveau de la position 2 du noyau de pyrone et avec le groupe terminal Y de cette 15 chaîne. La réaction de l'aldéhyde 3_ et du cétophosphonate est généralement conduite dans un solvant organique inerte, habituellement un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane» en présence d'un hydrure de métal alcalin, de préférence 1'hydrure de sodium, ou de n-butyllithium. La 20 réaction est de préférence conduite à une température de l'ordre de la température ambiante. Le composé est ensuite amené à réagir avec un agent réducteur pour transformer le groupe cétonique de la chaîne latérale de substitution en position 2 en un groupe hydroxyle pour former les antagonistes de prosta-25 glandines de formule (I) que l'on désire obtenir. Cette réaction peut être conduite en utilisant un trialkylborohydrure de métal alcalin tel qu'un trialkylborohydrure de potassium, sodium ou lithium dont chaque groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone. Le triéthylborohydrure de lithium est un > 30 réactif apprécié. La réaction est conduite dans un solvant or ganique inerte, généralement un éther qui peut être, a titre non limitatif, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le 1,2-dirnéthoxyéthane'à une température inférieure à environ -10°C, de préférence entre environ -50 et environ -90CC. On 35 peut aussi conduire la réaction avec le borohydrure de zinc à des températures comprises entre environ 10 et environ 50°C, de préférence à la température ambiante, dans un solvant organique convenable, habituellement un éther qui peut être, à tit) / non limitatif, le tétrahydrofuranne, l’éther diéthylique ou le f 8.

1,2-diméthoxyéthane. La réduction peut aussi être effectuée avec du borohydrure de sodium dans un solvant qui consiste en un alcanol ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l’étha-5 nol ou le méthanol, à des températures d’environ -10 à environ -30°C.

c Les réactions décrites ci-dessus sont également utilisées pour former les composés de la présente invention dans lesquels le groupe R est un groupe 1-hydroxyalkyle dent le ra-10' dical alkyle est un radical méthyle, éthyle ou n-propyle, à partir des 2-hydroxyméthyl-3-hydroxy-6-(l~hydroxyalkyl)-4-pyrone correspondantes qui sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3 468 915 précité. Toutefois, avant de suivre le processus réactionnel décrit ci-dessus, il est nécessai-15 re de protéger le groupe 1-hydroxy du substituant en position 6 du noyau de pyrone. Le processus réactionnel de formation de composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe 1-hydroxyalkyle est illustré sur le schéma B.

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; SCHEMA B

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R3r°^W <CH2)»“ï'f R3 (CK2>n-Y

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f ‘ K4 _ il »4 11 ; Ψ /V, Ovw COOI^ Κγ^οΑγ^(ΟΗ2)η-Υ ; OH 1 OH 14 10.

Les variables R^i R^, Y et n ont les définitions données ci-dessus et R^ est un groupe bifonctionnel labile sous l’action d’un acidej protégeant le groupe hydroxyle et apte à réagir avec les groupes hydroxyle de la position 3 et du groupe hydro-5 xyméthyle en position 2 du noyau de pyrone. La première étape de la séquence réactionnelle est de préférence conduite par formation d’un acétal, des acétals particulièrement appréciés étant ceux qui sont dérivés du benzaldéhyde ou d’un benzaldéhyde substitué. Un procédé pratique et rentable de formation 10 du composé T_ protégé consiste à faire réagir le composé de départ de formule J5 avec le dïét’nylacétaldibenzaldéhyde. La réaction est conduite en présence d’un catalyseur consistant en un acide fort tel qu'un acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l’acide paratoluènesulfonique ou des résines sulfonées d'échan-15 ge ionique. Cette réaction est habituellement conduite dans un solvant organique convenable tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, à une température d’environ 60 à 120°C.

La conversion du composé T_ en composé 8_ est effectuée par réaction du groupe hydroxyle restant avec un halogénure d’acide 20 carboxylique, de préférence le chlorure d’acide, ou avec un anhydride d'acide carboxylique. Des groupes protecteurs appréciés sont ceux dans lesquels est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. On apprécie notamment les composés dans lesquels R^ est un groupé tertiobutyle. Tou-25 tefois, tout composé formant un ester apte à protéger le groupe hydroxyle pendant la séquence réactionnelle et pouvant ensuite être éliminé lorsque la séquence réactionnelle est terminée, peut être utilisé. L'étape suivante est la régénération des groupes hydroxyle en position 3 et sur le substituant en posi-30 tion 2 du noyau de pyrone, pour former le composé 9_. On peut effectuer cette opération par hydrolyse acide en utilisant, r par exemple, un mélange d’un acide carboxylique et d’eau, par exemple de l'acide acétique à environ 65 % dans l’eau, et en chauffant à une température d’environ 50 à environ 100°C jus-35 qu’à ce que l’hydrolyse soit sensiblement terminée, habituellement pendant environ 1 à 4 heures selon la température que l’on utilise. Le composé 9_ est ensuite amené à réagir avec un 6-ha-logénohexanoate pour former le composé 10 qui est oxydé en

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I 11.

! composé _11 par l’action du bioxyde de manganèse ou d’autres oxydants convenables» capables de convertir un alcool allyli-que en un groupe formyle. L’aldéhyde 11 est amené à réagir ! avec un cétophosphonate pour former la chaîne latérale partant 5 de la position 2 du noyau de pyrone» la réaction étant suivie d’une réduction du groupe cétonïque en groupe hydroxyle avec s le borohydrure de zinc» un trialkylborohydrure de métal alca lin ou le borohydrure de sodium. Les conditions et les. réac-I tifs qui conviennent pour la préparation des composés 10 à 1 10 13 correspondent aux indications déjà données pour les étapes correspondantes du schéma réactionnel A. L’étape finale consiste à éliminer le groupe protecteur et à régénérer le groupe 1-hydroxyalkyle en position 6 du noyau de 4-pyrone.

On peut effectuer cette opération par hydrolyse en 15 présence d’une base telle qu’un hydroxyde,elcoolate ou carbonate de métal alcalin» les composés de sodium et de potassium étant généralement préférables. La réaction peut être conduite dans | un solvant hydroxylique tel qu’un alcanol ayant 1 à 4 atomes 5 * de carbone ou dans des mélanges hydro-alcooliques a des tempé-20 ratures de O à 50°C.

Les composés de formule (I) dans laquelle est un groupe alkyle en à Cg peuvent» le cas échéant, être préparés à partir des composés correspondants dans lesquels est un atome d’hydrogène, par tous moyens connus dans l'art de la tran: ; 25 formation d’un acide en un ester. Ainsi» par exemple, un compost 1 de formule (I) dans .laquelle est un atome d’hydrogène peut i ' ’ être amené à réagir avec un diazoalcane convenable ou avec l'ai· ; canol correspondant en présence d’un acide tel que l’acide chlo· i rhydrique, l’acide p-toluènesulfonique, des résines sulfonées . 30 d’échange ionique, etc.

! - L’invention concerne également les sels acceptables i „ du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) dans ; laquelle R^ est un atome d’hydrogène. Ces sels sont préparés i par réaction de ces acides avec la base inorganique ou organi- \ 35 que correspondante» Les sels antagonisent les prostaglandines avec la même activité que les acides dont ils dérivent, lors- | qu'on les administre à un animal. Des exemples convenables de j cations acceütables du point de vue pharmaceutique sont les ! /1 12.

cations dérivés de métaux alcalins tels que sodium» lithium ' * , .

potassium et de métaux alcalino-terreux tels que magnésium er calcium. Toutefois» d’autres ions métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés. Des sels 5 convenables comprennent également les sels renfermant des cations ammonium, ammonium quaternaire ou amine. Des exemples convenables de cations d’ammonium quaternaire acceptables du point ce vue pharmaceutique comprennent les cations tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, etc. Des exemples de catio:s 10 d’amines acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les cations dérivés d’amines primaires, secondaires ou tertiaires, telles que la méthylamine, la diméthylamïne, la triméthylamine, l’éthylamin'e et la dibutylamine. De nombreux autres exemples convenables de cations acceptables du point ie 15 vue pharmaceutique sont bien connus de l’homme de l’art et les exemples particuliers qui ont été donnés ci-dessus ne sont nullement limitatifs .

Les composés de formule (I) sont des agents pharmacologiques et thérapeutiques intéressants- En particulier, en 20 peut les utiliser pour antagoniser l’action de prostaglandines du type PGE£ et, par conséquent, on peut les utiliser pour traiter ou atténuer des états indésirables ou des maladies liées a un excès physiologique anormal de ces prostaglandines chez un animal- Ces états comprennent le déclenchement normal 25 du travail, la diarrhée, la résorption osseuse, la drépanocytose, le glaucome et les états fébriles, inflammatoires et douloureux (voir Sanner, "Arch. Int. Med.” 133, 133 (1974)). Les nouveaux composés de l’invention peuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou 30 qui contiennent leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et que l’on peut administrer de diverses façons, par : exemple par voie orale, parentérale ou topiquemento On peut aussi les administrer en formulations à longue durée d’action, à libération lente.

35 La dose nécessaire varie selon le mode d’adminis tration et les espèces animales qui doivent être traitées, et en fonction du résultat particulier que l’on désire. Le médecin est en tout cas à même de déterminer la nosologie oarticulie

K

qui convient le mieux au patient individuel. Lorsque les coai- f 13.

posés de formule (I) de la présente invention sont administrés par voie parentérale., ils peuvent être utilisés en solutions stériles à des doses d’environ 0,2 à 20 mg/kg de poids corporel 5 du sujet à traiter. Lorsqu’ils sont administrés oralement, ce peut être sous la forme de comprimés ou de capsules à des doses d’environ 0,2 à 200 mg/kg/jour.

; Pour préparer l’une quelconque des formes posologi ques indiquées ci-dessus ou l'une quelconque des nombreuses au-10 très formes possibles, on peut utiliser divers diluants, excipients ou -véhicules inertes. Ces substances comprennent, par exemple l'eau, l'éthanol, des gélatines, le lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalkylèneglycols, 15 la vaseline, le cholestérol et d’autres supports ou véhicules connus pour médicaments. Le cas échéant, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des agents conservateurs, des agents mouillants, des liants, des stabilisants, des parfums, des agents d’enrobage ou d’au-20 très agents thérapeutiques tels que des antibiotiques.

L’antagonisme exercé contre les prostaglandines par les 4-pyrones substituées en positions 2, 3 et 6 de formule (I) peut être démontré dans des tests pharmacologiques. Un test convenable à cette fin est basé sur l'élévation des taux d’Ai-IP 25 cyclique (adénosine-35’-monophosphate) dans des tissus sous l'effet de 1’adénylcyclase stimulée par l’action de prostaglan-* dînes du type PGE2- Une illustration d’un test de ce type uti lisé pour déterminer l’activité antagoniste des composés de l’invention est donnée ci-après: . 30 On sacrifie une souris ”BC 57/BL” (laboratoires

Jackson) et on prélève le thymus que l’on triture pour en li-= bérer les cellules que l’on met en suspension dans un milieu

de culture. La dégradation de l’AI-iP cyclique est inhibée par l’addition de 4-(3~butoxy~4-méthoxyben2yl)-2-imidasolidinone 35 (Hoffman-LaRoche, Ro 20-1724), qui est un inhibiteur de c-AI-lP

phosphodiestérase. On ajoute à la suspension de cellules, une dose calculée du composé d’essai et on fait incuber la suspension à 37°C pendant 10 minutes. On ajoute une dose calculée / q kg 14 · m| ?g de PGE„ à cette suspension que l'on fait ensuite incuber pen- *fl , ",β dant encore 30 minutes. On centrifuge ensuite les cellulesi ||

on les lave et on extrait le c-AMP dans l'éthanol. L'extrait |J

éthanolique est évaporé à sec, le résidu est redissous dans M

, 5 une solution tampon et le taux d'AMP cyclique est déterminé «

par un essai radio-immunologique (voir Zimmerman et collabora- J

teurs, "Anal. Biochem." 7_1, 79 (1976) et Steiner et collabora- J

teurs, "J. Biol. Chem." 247, 1106 (1972)). Une comparaison de 1

l'amélioration des taux d'AMP cyclique produits par la prosta- 1 10 glandine PGE^ seule et par la prostaglandine PGE^ en associa- J

tion avec le composé d'essai permet de déterminer l'activité ! antagoniste. Les résultats obtenus dans cet essai sont illustrés, par exemple par ceux que l'on obtient avec la 2-(3-hydroxy-trans-l-octényl)-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone. { 15 Le taux initial d'AMP cyclique de la culture cellulaire est 7 ! trouvé égal à 1,9 - 0,7 picomole d'AMP cyclique/10 cellules.

—5 L'incubation avec 10 mole de PGE2 seule porte le taux à 88 7 - 7 picomoles d'AMP cyclique/10 cellules. A titre de comparaison, lorsqu'on fait incuber les cellules pendant 10 minutes —5 , 20 avec 7 x 10 mole du composé d'essai, on trouve un taux d'A'I? + 7 cyclique de 2 - 0,1 picomole pour 10 cellules. Après incuba-— -5 tion pendant 30 minutes avec 10 mole de PGE2» on trouve un taux de 51 ί 5 picomoles d'AMP cyclique pour 10 7 cellules. De même, dans une seconde expérience, après 10 minutes d'incuba- 25 tion avec 7 x 10~ moles du composé d'essai, on trouve un taux ^ 7 d'A-ÎP cyclique de 1,4 - 0,2 picomole d'A-IP cyclique pour 10 —5 cellules. Après incubation pendant 30 minutes avec 10 moles de PGE~, on trouve un taux d'AIP cyclique de 69-8 picomoles 47 pour 10 cellules. Dans les mêmes conditions experimentales, 3,0 une quantité de 5x10 moles du dérivé connu de dibenzoxazépi-ne appelé "SC-19 220" (Sanner, "Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.", - 180, 46 (1969)) provoque une inhibition de 30 % de l'accumula tion d'A-ïP cyclique et le composé de Fried, à savoir l'acide 7-oxa-13-prostynoïque (voir Fried et collaborateurs, "Ann. New 35 York Acad. Sei.", 180, 38 (1971)) à une concentration de 10 moles produit une inhibition de 45 % de l'accumulation d'AMP cyclique par PGE2- Ces deux composés sont des antagonistes do prostaglandines bien connus dans la pratique.

L· 15.

D’autres détails de la présente invention ressor- r tent des exemples suivants» donnés à titre non limitatif. Sauf spécification contraire» toutes les températures des exemples suivants sont exprimées en °C.

i 5 EXEMPLE 1, - Préparation de la 2~hydroxyméthyl-3-(5-carbéthoxy- pentyloxy)-4-pyrone

On ajoute 5»93 g (O»042 mole) de 2-hydroxyméthyl- 3-hydroxy-4-pyrone à une solution de 2»75 g (0,042 mole) d’hydroxyde de potassium dans 38 ml d’éthanol et 10 ml d’eau et on 10 chauffe le mélange résultant à 50°C. On ajoute ensuite 12,4 g I (0,046 mole) de 6-iodohexanoate d’éthyle et on chauffe au re flux pendant 7 heures sous atmosphère d’azote la solution limpide résultante. On élimine l’éthanol sous pression réduite et il reste un résidu que l’on dissout dans du' chlorure de méthy-15 lène. On lave successivement la solution organique avec une so-! lution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution satu- | rée de sel, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on i l’évapore pour obtenir une huile visqueuse. Par chromatographie de cette huile sur du gel de silice et élution à l’acétate 20 d’éthylè, on obtient 6,34 g (54 %) de produit huileux, à savoir la 2-hydroxyméthyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)~4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : S 1,22 (3H, triplet, J - 7Hz=, 2,30 (2H, triplet, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, singulet), 6,35 (1H, doublet, J = 6 Hz), 7,73 (1H, doublet, 25 J = 6 Hz) .

EXEMPLE 2. - Préparation de 2-formyl~3-(5-carbéthoxypentyloxy)- 4-pyrone

On ajoute 12 g de bioxyde de manganèse activé à une solution de 6,35 g (0,022 mole) de 2-hydroxyméthyl-3-(5~carbé- 30 thoxypentyloxy)-4-pyrone dans 250 ml d’acétone. On agite la suspension résultante pendant 3 heures, puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir une huile. On triture cette huile avec un mélange d’hexane et d’éther pour obtenir 4,1 g (65 %) du composé aldéhydique, c’est-à-dire la 2-35 formyl-3-(5-carbothéxypentyloxy)-4-pyrone fondant à 32-34,5°C. Analyse : C» % H, % calculé pour C^4H18°6 59,56 6,42 trouvé 59,16 6,3y 16. * EXEMPLE 3. — Préparation de la 2— (3— οχσ-trans-1—octényl)-3— 1_ r carbéthoxypentvloxy)-4-pyrone

On ajoute goutte à goutte 1>32 g (5j95 mmoletO* (2—oxoheptyl) —phosphonate de diméthyle a une solution souf 5 mosphère d'azote de 0,224 g (4>7 mmoles) d'hydrure de .501).1 (dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 15 ml de 11 · ~ hydrofuranne anhydre. On agite le mélange hétérogène pend·“' 1,0 heure puis on y ajoute une solution de Ij2 g (4» 25 mmo : ; de 2-formyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone dans 5 ml ^ 10 tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes - --on le neutralise à un pH d'environ 7 par addition d'acide tique cristallisable. La solution neutralisée est concentré à 1'évaporateur rotatif et le résidu est dissous dans du rure de méthylène. La solution organique est lavée avec uni 15 lution saturée de sel et déshydratée sur du sulfate de maç'è'“ sium· Après élimination du solvant» il reste une huile qU1-' purifie par chromatographie sur du gel de silice en utilisé"' l'éther comme éluant. Par concentration des fractions cofi*-"·“ nant le produit» on obtient 1»16 g (73 %) de l'énone pure* 20 c'est-à-dire la 2-(3-ûxo-trans-l-octényl)~3-(5-carbéthoxyfiV'“ tyloxy)-4-pyrone sous la forme d'une huile.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : (3H» triplet, J = 5 Hz) ; 1,22 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2*2c (2H, triplet, J = 6,5 Hz), 2,60 (2H, triplet, J = 6,5 Hz) ï 25 3,85 - 4,31 (4H, multiplet).

EXEMPLE 4. - Préparation de la 2-C(3RS)-3-hydroxy-trans-.'br_0itl ' tényl^l -3-(5-carbéthoxypentyloxy) -4-pyrone *

On ajoute goutte à goutte, en maintenant la température interne entre -70 et -75°C, 0,53 ml (0,53 mmole) de tri- 30 éthylborohydrure de lithium à une solution, refroidie soir· a^~ mosphère d'azote à -78°C de 0,200 g (0,53 mmole) de 2-(3-οχο-trans-l-octényl)-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone dans 2. ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 30 ;*·Irrstes, on désactive le mélange réactionnel froid, par additif"·1 35 de 0,5 ml d'acide acétique en solution aqueuse à 40 % pu ; n 'n le concentre partiellement sous pression réduite. On disvo - -le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave succep--- ve-~ ment la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate / 17.

sodium et une solution de sel. On déshydrate la solution organique sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile. Par purification chromatographique sur gel de silice» en effectuant l’.élution avec de l'éther» on obtient 0»131 g 5 (65 %) de 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octényl]-3-(5-carbétho- xypentyloxy)-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^.i 100 MHz : S 0,90 (3H> triplet» J = 4»5 Hz)» 2»33 (2H» triplet» J = 6 Hz)» 4,13 (4H, multiplet), 4,35 (1H, multiplet).

10 EXEMPLE 5. - Préparation de la 8-oxo-4,8-dihydro-S-(hydroxy- méthyl)-2-ohényl-4H-pyranoC3 »2-d]-m-dioxine On chauffe à 95°C pendant 1 heure une solution de 34,4 g (0,2 mole) de 2,6~dihydroxyméthyl-3-hydroxy-4-pyrone, 43,2 g (0,24 mole) de diéthylacétal de benzaldéhyde et 2,4 g : 15 d'acide p-toluènesulfonique dans 120 ml de diméthylsulfoxyde.

j On ajoute ensuite du benzène et on chauffe le mélange jusqu'à j ce qu'un volume de 1,2 litre d’azéotrope benzène/éthanol ait j été recueilli par distillation. Le mélange refroidi est dilué I à l'acétate d'éthyle et la solution organique résultante est 20 lavée successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et de la saumure. Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on chasse le solvant pour obtenir 28 g du pro-j duit brut. Par recristallisation dans un mélange d'hexane et | de chlorure de méthylène, on obtient 23 g de 8-oxo-4,8~dihydro- ! 25 xy_s~(hydroxyméthyl)-2-phényl-4H-pyrano-[3,2-d]-m-dioxine pur, j fondant à 171-172°.

S Analyse : C, % H, % | calculé pour ^·]_4^1205 64,61 4,65 | trouvé 64,45 4,74 I - 30 EXEMPLE 6. - Préparation de la 8-oxo-4,8-dihydro~6~(triméthyl- ! ’ acétoxyméthyl)-2-ohényI-4H-pyranp~[3,2-d]-m-dioxint I " On ajoute 16 ml (0,13 mole) de chlorure de trïméthy! | acétyle à une solution de 28 g (0,11 mole) de 8-oxo-4,8-dihydro· 6-(hydroxyméthyl)-2-phényl-4H-pyrano-[3,2~d]-m-dioxine dans 125 35 ml de chlorure de méthylène et 13 ml de pyridine et on agite le mélange à 40°C pendant environ 16 heures» On le dilue ensuite avec un volume supplémentaire de chlorure de méthylène et ! . on lave successivement la solution organique avec de l'acide ! /L· 18.

chlorhydrique IN» une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. La solution déshydratée est évaporée sous pression réduite en donnant une huile de couleur foncée. Par chromatographie sur çol 5 de silice et élution à l’acétate d’éthyle» on obtient le produit purifié» à savoir la 8~oxo~4,8-dihydro-6-(triméthylacé-toxyméthyl)-2-phényl-4H-pyrano-[3»2-d]-m-dioxine> sous la forme d’une huile .Par trituration dansl’hexane» on obtient 24,5 g (66 %) de produit cristallin fondant à 110-112°.

10 Analyse : C, % H» % calculé pour *--^9^20^6 65,26 5,85 trouvé 65,77 5,92 EXEMPLE 7. - Préparation de la 2-hvdroxvméthyl-3-hydroxy-6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone 15 On chauffe à 70°C pendant 3 heures une solution de 24,5 g (0,07 mole) de 8-oxo-4,8-dihydro~6~(triméthylacétoxymé-thyl)-2-phényl-4H-pyrano-[3,2-d]-m-dioxine dans 250 ml d’acide acétique en solution aqueuse à 65 %. On chasse les solvants sous vide pour obtenir un résidu qu'on triture dans l'hexane,ce 20 qui donne 16,2 g d’une substance solide. Par recristallisation dans le benzène, on obtient 14 g (78 %) de 2~hydroxyméthyl—3-hydroxy-6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone pure fondant à 124-125°C.

Analyse : C, % H, % 25 calculé pour ci2H16°6 56,24 6,29 trouvé 56,22 6,33 EXEMPLE 8. — Préparation de la 2-hydroxyméthyl~3~(5-carbéthoxy-pentyloxy)-6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone On ajoute 6,76 g (0,026 mole) de 2-hydroxyméthyl-30 3-hydroxy-6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone à une solution de 1,84 g (0,028 mole) d'hydroxyde de potassium dans 38 ml . d'éthanol et 10 ml d'eau, et on chauffe le mélange résultant à 50°C. On ajoute ensuite une portion de 8,3 g (0,03 mole) de 6-iodohexanoate d’éthyle et on chauffe la solution claire ré-35 sultante au reflux pendant 7 heures sous atmosphère d’azote.

Par élimination de l'éthanol sous pression réduite, on obtient un résidu que l’on dissout dans du chlorure de méthylène. On lave successivement la solution oraaniaue avec une solution / 19.

aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution saturée de sel, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir une huile visqueuse. On chromatographie cette matière sur du gel de silice en effectuant l’élution avec de l’acétate 5 d’éthyle pour obtenir 2,9 g (27 %) de produit huileux consistant en 2-hydroxy~3-(5-carbéthoxypentyloxy)-6-triméthylacétoxyméthyl- 4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : (S 1»22 (3H} tripletj J = 7 Hz)» 1>23 (9H» singulet)» 2,30 (2H, triplet, 10 J = 5,5 Hz), 6,32 (1H, singulet).

EXEMPLE 9. - Préparation de la 2-formyl-3-(5-carbéthoxypentyl-oxy) -6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone.

On ajoute 4 g dè bioxyde de manganèse activé à une solution de 2,3 g de 2-hydroxyméthyl-3~(5-carbéthoxypentyloxy)-15 6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone dans 75 ml d'acétone. La suspension résultante est agitée pendant 3 heures, puis le mélange est filtré et le filtrat est évaporé en donnant une huile. L’huile est chromatographiée sur du gel de silice en donnant 1,6 g (70 %) de produit aldéhydique huileux, à savoir la 20 2-formyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-6-(triméthylacétoxyméthyl)- 4-pyrone.

— Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : <£l,28 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,30 (9H, singulet), 2,31 (2H, triplet, J = 5,5 Hz), 4,17 (2H, quadruplet, J = 7 Hz), 4,48 (2H, triplet, 25 J = 7 Hz).

EXEMPLE 10. - Préparation de la 2-(3-oxo-trans-l-octényl)-3-* (5-carbéthoxypentyloxy)-6-(triméthylacétoxymé- thyl)-4-pyrone

On ajoute goutte à goutte 1,04 g (4,69 mmoles) de 30 (2-oxoheptyl)-phosphonate de diméthyle à une solution sous atmosphère d’azote de 0,206 g (4,3 mmoles) d’hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l’huile minérale) dans 15 ml de THF anhydre. On agite le mélange hétérogène pendant 1,0 heure puis on ajoute une solution de 1,55 g (3,9 mmoles) de 2-formyl-3-35 (5-carbéthoxypentyloxy)-6-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes, puis on le neutralise à un pH égal à 7 par addition d’acide acétique cristallisable. On concentre à 1' évaporaieur 20.

rotatif la solution neutralisée et on dissout le résidu dans ♦ du chlorure de méthylène. On lave la solution organique avec une solution saturée de sel et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium. Lorsqu'on élimine le solvant, il reste une huile 5 qu'on purifie par chromatographie sur du gel de silice en utilisant de l'éther comme éluant. Par concentration des fractions contenant le produit, on obtient 0,425 g (22 %) de 2--(3- , oxo-trans-1-octényl) -3-( 5-carbéthoxypentyloxy)-6-(triméthylacét.o méthyl)-4-pyrone pure sous la forme d'une huile.

10 Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) i ^0,88 (3H, triplet, j = 5 Hz) ; 1,25 (9H, singulet), 2,27 (2H, triplet, J = 6,5 Hz) ; 2,60 (2H, triplet, J = 6,5 Hz) ; 4,91 (2H, singulet). .

EXEMPLE 11. - Préparation de la 2-[(3RS)-3-hvdroxy-trans-l-15 octényl]-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-6-(trlméthvl— : acétoxyméthyl)-4-pyrone

On ajoute goutte à goutte en maintenant une température interne de -70 à -75°C, 1,7 ml (1,7 mmole) de triéthyl-borohydrure de lithium à une solution, refroidie à -78°C sous 20 atmosphère d'azote, de 0,715 g (1,45 mmole) de 2-(3-oxo-trans-1-octényl) -3-( 5-carbéthoxypentyloxy) -6-(triméthylacétoxyméthyl}- 4-pyrone dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 30 minutes, on désactive la solution réactionnelle « . ’ · · » * V- .. . i ·· froide par-addition de 5. gouttes d'acide acétique en solution aque j _ 25 à 40 fo et on la concentre ensuite partiellement sous pr'ession 1 réduite. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et | on le lave successivement avec une solution aqueuse de bicar- l I m bonate de sodium et une solution de sel. La solution organique j est .déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en don- - nant une huile. Par purification chromatographique sur du gel de silice, et élution à l'éther, on obtient 0,290 g (40 %) de * 2~[ (3RS) -3-hydroxy-trans-l-octényl] -3-(5-carbéthoxypentyloxy) - - 5-(triméthylacétoxyméthyl)-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : <5 0,90 j (3H, triplet, J = 4,5 Hz), 2,31 (2H, triplet, J = 6 Hz), 4,88 | (2H, singulet) .

; 21.

EXEMPLE 12. - Préparation de la 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l- f octényll-3~(5-carbométhaxypentyloxy)-6-hydroxy~ méthyl-4~oyrone

On ajoute 167 mg (1>2 mmole) de carbonate anhydre 5 de potassium à une solution de 290 mg (0,6 mmole) de 2-[(3RS)- 3-hydroxy-trans-l-octényl] -5~{carbéthoxypentyloxy)-6-( triméthyl-acétoxyméthyl)-4-pyrone dans 5 ml de méthanol anhydre et on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute du chlorure de méthylène en excès» on filtre 10 le mélange résultant et on évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en effectuant l’élution avec de l’acétate d’éthyle» ce qui donne 133 mg (55 %) de produit huileux consistant en 2-[(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octény3-3-(5-carbométhoxypentyloxy)-6-hydroxy-15 méthyl-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDClg, 100 MHz) : S 0,38 (3H, triplet, J = 4,5 Hz), 2,33 (2H, triplet, J = 6 Hz), 3,58 '(3H, singulet), 4,46 (2H, singulet).

EXEMPLE 13« - Préparation de la 2~(3-oxo~5~phényl-trans-l~pen-20 tényl)-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone

On ajoute goutte à goutte 1,2 g (4,95 mmoles) de (2-oxo-4-phénylbutyl)-phosphonate de diméthyle à une solution sous atmosphère d’azote de 0,187 g (3,9 mmoles) d’hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l’huile minérale) dans 10 ml de 25 tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange hétérogène pendant 1,0 heure puis on y ajoute une solution de 1,0 g (3,54 * mmoles) de 2-formyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone préparée par le procédé des exemples 1 et 2, dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on le 30 neutralise à un pH égal à 7 par addition d’acide acétique cris-tallisable. La solution neutralisée est concentrée à l’évapora-teur rotatif et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée avec une solution saturée de sel et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Par 35 élimination du solvant, on obtient un résidu huileux qu’on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant l’éther comme éluant. Par concentration des fractions contenant le produit, on obtient 0,90 g (64 %) de 2~(3~oxo-5-phényl-trans-l— . pentényl)-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone pure, fondant à i 22.

38» 5-40°C.

, Λ Résonance magnétique nucléaire (CDC13) i (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,35 (2H, triplet, J = 6,5 v Analyse · . % H, % 5 calculé pour C24H28°6 69,90 6,84 trouvé 69,90 6*78 EXEMPLE 14. - Préparation de la 2~[(3R5)-3-hvdroxv-5-iNS.· ^ ' trans—1-pentényl]-3—(5—carbéthoxyoentylp\x ^ ^ pyrone 10 On ajoute goutte à goutte 1,89 ml (1,89 (j | triéthylbobohydrure de lithium en maintenant la tempér;^^ interne entre -70 et -75°C à une solution, refroidie , mosphère d’azote à -78°C, de 0,823 g (1,99 mmole) de 5-phényl-trans-l-pentényl)-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4- pyronn 15 dans 4 ml de tétrahydrofurane. Après agitation pendant Γ11(,ΟΓΐι ; 30 minutes, on désactive le mélange réactionnel froid p,,r 1 ·-, j dition de 2,0 ml d’acide acétique en solution aqueuse è ,jg puis on le concentre partiellement sous pression réduitgn dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on 1 ,^.0 20 successivement la solution avec une solution aqueuse du hiuü, bonate de sodium et une solution de sel. On déshydrate „Q lution organique sur du sulfate de magnésium et on l'év.,pnre pour obtenir une huile. Une purification chromatograph.1 ,iUo _ du gel de silice, avec élution à l’éther, donne 0,233 q y 25 de 2-[(3RS)-3-hydroxy-5-phényl-trans-l-pentényl]-3-(5-0.,,..^^ xypentyloxy)-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^, 100 h||:.) .

Æ 1,26 (3H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,32 (2H, triplet, J .. g γ..Λ EXEMPLE 15. — Préparation de la 2—hvdroxyméthvl—6-méthyI. (t . 30 carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone

On ajoute 4,75 g (0,0304 mole) de 2-hydroxy„i/gj,y,.

- 3~hydroxy-6-méthyl-4-pyrone à une solution de 2,00 g (ο,ο-,^ mole) d'hydroxyde de potassium dans 33 ml d’éthanol et ,„p d’eau, et on chauffe le mélange résultant à 50°C. On ajoi,!,, 35 ensuite une portion de 7, S g (0,029 mole) de 6-iodohexsf,,, d’éthyle et on chauffe la solution claire résultante au , yi y pendant 7 heures sous atmosphère d’azote. Par éliminât;j/,f} cjr.

. l’éthanol sous pression réduite, on obtient un résidu g·,/, p,,

/U

I, 23.

- dissout dans du chlorure de méthylène. On. lave successivement la solution organique avec une solution aqueuse de bicarbona-! te de sodium et une solution saturée de sel, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une ' . 5 huile visqueuse. On chromatographie cette matière sur du gel i de silice en effectuant l'élution à l'acétate d'éthyle et on obtient ainsi 5|4 g (60 %) de produit huileux qui consiste en ; . 2-hydroxyméthyl—6—méthyl-3-(5-carbéthoxyoentyioxy)—4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : Jl,22 i (3H, triplets J = 7 Hz)s 2726 (3H, singulet)s 4j61 (2Hj mul— ! tiplet)s 6s17 (1H, singulet).

j EXEMPLE 16. - Préparation de la 2-formyl-6-méthyl-3-(5-carbé- thoxypentvloxy) ~4-pvrone_

On ajoute 12 g de bioxyde de manganèse activé à 33 une solution de 4s 25 g de 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-3-(5-carbé-thoxypentyloxy)-4~pyrone dans 110 ml d'acétonitrile. On agite la suspension résultante pendant 3 heures puis on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir 4>0 g (94 %) | d'une huile consistant 2-formyl-6-méthyl-3~(5~carbéthoxypen- 20 tyloxy)-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : <Ü>1»23 (3H, tripletj J = 7 Hz), 2,36 (3H, singulet), 6,32 (1H, singulet) .

j EXEMPLE 17. - Préparation de la 2-(3-oxo~trans-l-octényl)—6 25 méthyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4-pyrone

On ajoute goutte à goutte 3,07 g (13,8 mmoles) de 2-oxoheptyl-phosphate de dimét’nyle à une solution, sous atmosphère d’azote, de 0,561 g (11»6 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 20 rnl de tétra-r 3o hydrofuranne anhydre. On agite le mélange hétérogène pendant 11,0-heure, puis on ajoute une solution de 3,15 g (10,6 mmoles) - de l'aldéhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mé lange pendant 15 minutes, puis on le neutralise à un pH égal à environ 7 par addition d'acide acétique cristallisable. La 35 solution neutralisée est concentrée à 1'évaporateur rotatif et le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène.. La solution organique est lavée avec une solution saturée de sel et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Lorsqu'on élimine le /1 24.

solvanti il reste une huile qu'on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'éther comme éluant. Par concentration des fractions contenant le produit, on obtient 3,1 g (75 %) de 2-(3-oxo-trans-l-octényl)-6-méthyl~3-(5-carbétho-5 xypentyloxy)-4-pyrone pure sous la forme d'une huile.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : S 0,88 (3H, triplet, J = 5 Hz), 1,22 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,32 (3H, singulet), 2,70 (2H, triplet, J = 7,0 Ha).

·: EXEMPLE 18. - Préparation de la 2-[ (3R5) -3-hydroxy-trans-l- 10 octényl]~5-méthyl-3-(5-carbéthoxypentyloxy)-4- • · pyrone

On ajoute goutte à goutte 30 ml (4,6 mmoles) de triéthylborohydrure de lithium à une solution, refroidie à -78°C sous atmosphère d'azote, de 1,8 g (4,6 mmoles) de 2-(3-15 oxo-trans-l-octényl)-6-méthyl-3~(5-carbéthoxypentyloxy)-4- pyrone dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 30 minutes, on désactive le mélange réactionnel froid par addition de 3,0 ml d'acide acétique en solution aqueuse à 40 %, puis on le concentre partiellement sous pression réduite. 20 On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave successivement la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de sel. On déshydrate la solution, organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile. Par purification chromatographique sur 25 du gel de silice avec élution à l'éther, on obtient 0,5 g (26 %) de 2-C(3RS)-3-hydroxy-trans-l-octényl]-6-méthyl-3-(5-carbitho-' xypentyloxy)-4-pyrone.

Résonance magnétique nucléaire (CDCl^, 100 MHz) : 0,90 (3H, triplet, J = 4,5 Hz), 2,33 (3H, singulet).

30 EXEMPLE 19

On peut faire réagir les aldéhydes préparés dans les exemples 1 et 2 et&nsles exemples 5 à 9, ainsi que d'autres analogues substitués en position 6 de ces aldéhydes avec d'au— * très cétophosphonates diméthyliques pour former des produits 35 que l'on peut encore faire réagir par les procédés des exemples 4 et 11 à 14 pour former des composés de formule (I) substitués en position 2 par diverses chaînes latérales, comme indiqué ci-après : /f 25.

Cétophosphonate Substituant en position 2 ______ ' _dans le produit

n Y

(2-oxobutyl)-phosphonate de dimé-5 t’nyle 1 méthyle (2(oxohexyl)-phosphonate de diméthyle 3 méthyle (2-oxo-3-phénylpropyl)-phosphonate de diméthyle 1 phényle 10 (2-oxo-5~phénylpentyl)-phosphonate de diméthyle 3 phényle (2-oxo-6-phénylhexyl)-phosphonate de diméthyle 4 phényle (2-ΟΧΟ-5-(p-chlorophényl)-pentyl)-15 phosphonate de diméthyle .. ... 3 p-chlorophényle (2-OXO-4-(m-méthylphényl)-butyl)- phosphonate de diméthyle 2 ' m-méthylphényle | ( 2-ΟΧΟ-3- ( p-méthoxyp’nényl ) -propvl ) - j phosphonate de diméthyle 1 p-méthoxyphényle

K

c T- •i n

Claims (11)

1. Procédé de préparation d’un composé r*é— ♦ pondant à la formule I : 0

5 LL . 0 coor1 R'^^O^X<^>X^ (CH2)n“Y OH 10 dans laquelle est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone $ R est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle et un groupe 1-hydroxyalkyle - 15 dans lequel le groupe alkyle est un groupe méthyle, un groupe | éthyle ou un groupe n--propyle ; || Y est choisi parmi un gi’oupe méthyle, un groupe phényle et un i; i| groupe phényle monosubstitué dont le substituant est un groupe | méthyle, un groupe méthoxy, un atome de chlore ou un atome de J _ 20 fluor, et n est un nombre entier de 1 à 4 J ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de | ~ce type lorsque R^ est un atome d'hydrogène, : caractérisé en ce qu’on réduit un composé répondant à la formule II 25 0 0 χ//Ν^'\/ C00R1 T II (ch2)„-ï 30 0 dans laquelle R^, Y et n ont les significations définies ci-dessus e^ * est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un ' groupe éthyle, un groupe n-propyle et un groupe R^-H-O-CIîCr^)- -ù R est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle et ~n ό 35 groupe éthyle, tandis que R^ est choisi pai’mi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, avec un composé choisi parmi un trialkyl-borohydi’ure d’un métal alcalin. ] le borohydrure de sodium ou le borohydrure de zinc et, lorsque '0 u . . . R„ est un groupe R .-C-0~CH(R9)-, on hydrolyse ensuite le produit ^ 4 o réactionnel en présence d’une base pour former les composés de 5 formule X dans lesquels R est un groupe 1-hydroxyalkyle.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le trialkylborohydrure de métal alcalin est le triéthylborohydrure de lithium.

3· Procédé suivant l’une quelconque des 10 revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde, un alcoxyde ou un carbonate d’un métal alcalin.

4. Procédé suivant la revendication 3* caractérisé en ce que la base est le carbonate de potassium alcoolique.

5. Procédé suivant l'une quelconque des 15 revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R^ est un atome d’hydrogène et R^, un groupe t-butyle.

6. Procédé en vue de former un produit intermédiaire utile pour la préparation des composés de formule I, ce produit intermédiaire répondant à la formule II : 20 0 _ II <CIVn-Y 25 il 0 dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle • „ contenant 1 à 6 atomes de carbone, R^ est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n- 0 30 propyle et un groupe R^-C-O-CHCR^)- où est choisi parmi un r atome d’hydrogène, un groupe méthyle et un groupe éthyle, tandis * que R^ est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle 5 Y est choisi parani un groupe méthyle, un groupe phényle et un groupe phényle monosubstitué 35 dont le substituant est un groupe méthyle, un groupe méthoxy, un _ atome de chlore ou un atome de fluor, et n est un nombre entier de 1 à 4, caractérisé en ce qu’on traite un composé de formule III : h » * ' ο 5 fvT" 111 Rj'^'CT^ CHO dans laquelle R^ et R2 ont les significations définies ci-dessus, avec un cétophosphate de formule IV : .10 0 0 (Rs0)2PCH2C-(CH2)n-Y IV · dans laquelle R^ est un. groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, tandis que n et Y ont les significations définies précé-15 demment, à basse température en présence d’une base forte.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que Rr est un groupe méthyle. a

8. Procédé suivant l’une quelconque des revendications 6 et , caractérisé en ce que la base est l’hydrure 20 de sodium.

9· Procédé de préparation d’un produit inter médiaire utile pour la préparation de composés de formule I, ce produit intermédiaire répondant à la formule III : 0

25 IL .O^^COORj f \ 111 R2'"'^s-0/^v CHO * dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle con- 30 tenant 1 à 6 atomes de carbone et R2 est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n- ' 0 1 ” propyle et un groupe R -C-0-CH(R )- où R est choisi parmi % Τ’ 0 ô atome d’hydrogène, un groupe méthyle et un groupe éthyle, tandis 35 que R^ est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, caractérisé en ce qu’on traite un composé de formule V : h ί * i O ! il 0 COOR^ V o/n^OH i i | dans laquelle et R^ ont les significations définies précédem ment, avec un agent oxydant transformant efficacement le groupe : 10 hydroxy allylique en un groupe céto. i 10. Procédé suivant la revendication 9, I caractérisé en ce que l’agent oxydant est le dioxyde de manganèse. j ; i ! j i j ' * i * ß %