CN111801098A - 使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

提供涉及阿匹莫德与谷氨酸能剂组合用于治疗神经系统疾病和障碍以及用于治疗癌症的用途的组合物和方法。

Description

使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法
公开领域
本公开涉及包含阿匹莫德的组合物和方法，其用于与谷氨酸能剂组合用于治疗神经系统疾病和障碍以及癌症。
公开背景
阿匹莫德也称为STA-5326，下文称为“阿匹莫德”，被公认为是IL-12和IL-23的有效转录抑制剂。参见例如Wada等人 Blood 109 (2007): 1156-1164。IL-12和IL-23为通常由免疫细胞(比如B细胞和巨噬细胞)响应抗原刺激产生的炎性细胞因子。自身免疫性障碍和特征为慢性炎症的其他障碍的特征部分地在于这些细胞因子的不适当产生。最近表明，在免疫细胞中，阿匹莫德对IL-12/IL-23转录的选择性抑制通过阿匹莫德直接结合于磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)来介导。参见例如Cai等人 Chemistry and Biol. 20 (2013):912-921。PIKfyve在Toll样受体信号传导中起作用，该信号传导在先天免疫中很重要。
一些神经变性疾病导致蛋白聚集体或细胞分解代谢的其他中间体的积累，这可导致神经毒性和变性。
谷氨酸(glutamate)也称为谷氨酸(glutamic acid)，为人类主要的兴奋性神经递质。其也为主要抑制性神经递质GABA (γ-氨基丁酸)合成的底物，GABA调节神经元的兴奋性。
谷氨酸转运蛋白为使谷氨酸跨神经细胞膜移动的神经递质转运蛋白的家族。谷氨酸转运蛋白包括两个主要类别，即兴奋性氨基酸转运蛋白和囊泡谷氨酸转运蛋白。氨基酸转运蛋白通过刺激再摄取到神经细胞中来从突触间隙中去除谷氨酸。囊泡转运蛋白在细胞内将谷氨酸从细胞质移入突触囊泡中。
谷氨酸兴奋毒性是指过度的谷氨酸刺激藉此损害或破坏神经细胞的病理过程。高水平的谷氨酸会引起谷氨酸受体(比如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA))和AMPA受体的过度刺激，从而推动各种细胞内酶的病理激活，导致损害包括细胞骨架、膜并且甚至DNA在内的细胞结构。
谷氨酸兴奋毒性涉及多种神经系统疾病和障碍，包括脊髓损伤、中风和外伤性脑损伤以及中枢神经系统的某些神经变性疾病，包括多发性硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森病(Parkinson's disease)、酗酒或戒酒和亨廷顿病(Huntington's disease)。
公开概述
本公开提供在需要它的受试者中治疗神经系统疾病或障碍的方法和治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种用于在需要它的受试者中治疗神经系统疾病或障碍的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与谷氨酸能剂的组合的药用组合物。在实施方案中，阿匹莫德为二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂选自AP5 (R-2-氨基-5-膦酰戊酸)、AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)、CNQX (6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)、CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)和塞福太(CGS-19755)。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、氯胺酮、美金刚、依利罗地、德芦西明(delucemin)。在实施方案中，谷氨酸能剂选自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利鲁唑、曲鲁唑(trigriluzole)和托吡酯。在实施方案中，药用组合物为口服剂型或舌下剂型。在实施方案中，谷氨酸能剂以与阿匹莫德相同或不同的剂型给予。
在实施方案中，神经系统疾病或障碍选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder)、自闭症、小脑性共济失调、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)、痴呆、癫痫、弗里德赖希共济失调(Friedreich'sataxia)、亨廷顿病、多发性硬化、强迫症(OCD)、帕金森病、雷特综合征(Rett syndrome)、老年性舞蹈病、脊髓性共济失调、脊髓损伤、核上性麻痹、外伤性脑损伤。
在实施方案中，神经系统疾病或障碍为痴呆。在实施方案中，痴呆选自AIDS痴呆综合征(AIDS dementia complex) (ADC)、与阿尔茨海默病(AD)相关的痴呆、拳击员痴呆、弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、额颞叶痴呆、混合性痴呆、路易体型老年性痴呆(senile dementia of Lewy body type)和血管性痴呆。
在用于治疗额颞叶痴呆或ALS的某些实施方案中，需要治疗的患者为在C9ORF72基因中具有重复扩增的患者。
在实施方案中，神经系统疾病或障碍为肌萎缩侧索硬化(ALS)。
在实施方案中，神经系统疾病或障碍为雷特综合征。
在实施方案中，神经系统疾病或障碍为强迫症(OCD)。
在实施方案中，受试者为人类。
本公开还提供一种用于在需要它的受试者中治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
本公开还提供一种用于在需要它的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
本公开还提供一种用于在需要它的受试者中治疗强迫症(OCD)的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
本公开还提供一种用于在需要它的受试者中治疗雷特综合征的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自BHV-5000和拉尼西明的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
本公开还提供一种在需要它的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑(优选地为曲鲁唑)的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。在实施方案中，癌症选自脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤或其他皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和睾丸癌。
本公开还提供一种包含阿匹莫德的药用组合物，其用于在与谷氨酸能剂的组合疗法中用于治疗神经系统疾病或障碍或用于治疗癌症。在实施方案中，阿匹莫德为二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、美金刚、依利罗地、德芦西明。在实施方案中，谷氨酸能剂选自利鲁唑、曲鲁唑、BHV-5000和拉尼西明。在实施方案中，阿匹莫德和谷氨酸能剂包含在相同剂型中。
在实施方案中，药用组合物用于治疗选自以下的神经系统疾病或障碍：阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、注意力缺陷多动障碍、自闭症、小脑性共济失调、夏科-马里-图思病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、痴呆、癫痫、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、多发性硬化、强迫症(OCD)、帕金森病、雷特综合征、老年性舞蹈病、脊髓性共济失调、脊髓损伤、核上性麻痹和外伤性脑损伤。在实施方案中，神经系统疾病或障碍为痴呆。在实施方案中，痴呆选自AIDS痴呆综合征(ADC)、与阿尔茨海默病(AD)相关的痴呆、拳击员痴呆、弥漫性路易体病、额颞叶痴呆、混合性痴呆、路易体型老年性痴呆和血管性痴呆。在实施方案中，神经系统疾病或障碍为肌萎缩侧索硬化(ALS)。在实施方案中，神经系统疾病或障碍为雷特综合征。在实施方案中，神经系统疾病或障碍为强迫症(OCD)。
附图简述
图1：在12名患者中，在给药前和第15天之间给药14天之后血浆(脱落(shed)) GPNMB的倍数变化。每名患者的倍数变化均指示在图表右上角的图例中的括号中。
公开详述
本公开提供涉及阿匹莫德用于治疗神经系统疾病和障碍以及癌症(特别是与谷氨酸转运蛋白/受体系统的调节剂组合)的用途的组合物和方法。因此，本公开提供在需要它的受试者中治疗神经系统疾病或障碍的方法和治疗癌症的方法，其包括给予阿匹莫德或其药学上可接受的盐与谷氨酸能剂的组合。
术语“阿匹莫德”是指2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶(IUPAC名称：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亚苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)吗啉)，由以下式I表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)
阿匹莫德的CAS号为541550-19-0。
阿匹莫德可例如根据美国专利号7923557和7863270以及WO 2006/128129中所述的方法来制备。
在此处所述的组合物和方法的实施方案中，阿匹莫德的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物可用于治疗神经系统疾病或障碍的组合物和方法中。
术语“药学上可接受的盐”为由例如酸和本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的碱性基团形成的盐。说明性的盐包括(但不限于)硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、重酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐 (例如1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在一个优选实施方案中，阿匹莫德的盐包括甲磺酸盐。术语“药学上可接受的盐”还指由具有酸性官能团(比如羧酸官能团)的本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。
合适的碱包括(但不限于)：碱金属比如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属比如钙和镁的氢氧化物；其他金属比如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，比如未取代或羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，比如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，比如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸比如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还指由具有碱性官能团(比如氨基官能团)的本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)和药学上可接受的无机或有机酸制备的盐。合适的酸包括硫酸氢盐、枸橼酸、乙酸、草酸、盐酸(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、硝酸、二硫化氢(hydrogen bisulfide)、磷酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的盐可通过常规化学方法比如Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (编辑), Camille G. Wermuth(编辑), ISBN: 3-90639-026-8, 2002年8月中所述的方法由母体化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)合成。通常，这种盐可通过使母体化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)与适当的酸于水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备。
本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的一种盐形式可通过技术人员众所周知的方法来转化为游离碱和任选地转化为另一种盐形式。例如，可通过使盐溶液经过含有胺固定相的柱(例如Strata-NH2柱)来形成游离碱。或者，盐于水中的溶液可用碳酸氢钠处理以使盐分解并沉淀析出游离碱。然后，游离碱可使用常规方法与另一种酸化合。
术语“多晶型物”意指本公开的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)或其复合物的固体晶形。同一化合物的不同多晶型物可呈现不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括(但不限于)稳定性(例如对热或光的稳定性)、可压性和密度(在制剂和产品制造中很重要)及溶出速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可因化学反应性的变化(例如差异氧化，使得剂型在由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时更快速地变色)或机械特性的变化(例如随着动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物，片剂在储存时粉碎)或两者的变化(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更易受分解的影响)所致。多晶型物的不同物理性质可影响其加工。例如，由于例如其颗粒形状或粒度分布，一种多晶型物可能比另一种更可能形成溶剂化物或可能更难以过滤或洗涤去除杂质。
术语“水合物”意指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水的本公开的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)或其盐。
术语“包合物”意指以含有空间(例如通道)的晶格形式存在的本公开的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)或其盐，所述空间具有截留于其内的客体分子(例如溶剂或水)。
术语“前药”意指可在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供本公开的化合物的本文所述化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的衍生物。前药可仅在生物条件下进行这种反应后变得有活性，或者它们可以其未反应的形式而具有活性。在本公开中考虑的前药的实例包括(但不限于)：包含可生物水解的部分的本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的类似物或衍生物，所述可生物水解的部分比如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括本文公开的式中任何一个的化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药一般地可使用众所周知的方法来制备，比如由Burger's Medicinal Chemistry and DrugDiscovery (1995) 172-178，949-982 (Manfred E. Wolff编，第5版)所述的那些方法。
另外，适用于本公开中的方法中的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)中的一些具有一个或多个双键或者一个或多个不对称中心。这种化合物可作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映体、单个非对映体、非对映混合物以及顺式-或反式-或者E-或Z-双键异构形式存在。这些化合物的所有这种异构形式明确地包括在本公开中。本公开的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)还可以多种互变异构形式来表示，在这种情况下，本公开明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式(例如可存在化合物的多种结构形式的快速平衡，本公开明确地包括所有这种反应产物)。这种化合物的所有这种异构形式明确地包括在本公开中。本文所述的化合物(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)的所有晶形明确地包括在本公开中。
术语“溶剂化物”或“药学上可接受的溶剂化物”为由一种或多种溶剂分子缔合至本文公开的化合物中的一种(例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-亚苄基)-肼基]-6-(吗啉-4-基)-嘧啶)形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。
术语“类似物”是指结构上类似于另一种但组成上略微不同(如一个原子用不同元素的原子替换，或存在特定的官能团，或一种官能团用另一种官能团替换)的化合物。因此，类似物为在功能和外观上，而非在结构或来源上与参考化合物类似或可比的化合物。本文使用的术语“衍生物”是指具有共同核心结构，并被如本文所述的各种基团取代的化合物。
在本文所述的本公开的某些实施方案中，阿匹莫德或者阿匹莫德的药学上可接受的盐、水合物、包合物或前药，如上所述，可与一种或多种另外的治疗剂组合提供。根据这些实施方案中的任何一个，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物可以与一种或多种另外的治疗剂同一剂型，或者以分开的剂型来提供。
治疗方法
本公开提供用于在需要它的受试者中治疗神经系统疾病或障碍或者癌症的方法，所述方法包括给予阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物与谷氨酸能剂的组合。本公开进一步提供阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物与谷氨酸能剂的组合用于制备可用于治疗神经系统疾病或障碍或者癌症的药物的用途。
在实施方案中，谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂为α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA)受体或红藻氨酸受体的拮抗剂。
在实施方案中，谷氨酸能剂为选自AP5 (R-2-氨基-5-膦酰戊酸)、AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)、CNQX (6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)、CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)和塞福太(CGS-19755)的谷氨酸受体拮抗剂。
在实施方案中，谷氨酸能剂为选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、氯胺酮、美金刚、依利罗地、德芦西明的谷氨酸受体拮抗剂。
在实施方案中，谷氨酸能剂选自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利鲁唑、曲鲁唑和托吡酯。
此处所述的方法涉及使用阿匹莫德和至少一种谷氨酸能剂的组合疗法。术语“组合疗法”或“协同疗法”包括作为旨在提供来自这些化合物的共同作用的有益作用的特定治疗方案的部分与至少一种另外的药剂(例如谷氨酸能剂)一起给予本文所述的化合物，例如阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物。有益作用可导致减慢神经系统疾病或障碍或者癌症的进展和/或减轻神经系统疾病或障碍或者癌症的一种或多种症状。组合的有益作用包括(但不限于)由组合产生的药代动力学或药效学共同作用。组合的有益作用还可涉及与组合中的另一种药剂相关的毒性、副作用或不良事件的减轻。“组合疗法”不旨在涵盖给予两种或更多种这些治疗性化合物，作为偶然和任意地导致本公开的组合的单独的单一疗法方案的一部分。
在组合疗法的情况下，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物的给予可与谷氨酸能剂的给予同时或依序进行。在另一方面，组合疗法的不同组分的给予可以不同频率进行。一种或多种另外的药剂可在给予本公开的化合物之前(例如在之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时、或之后(例如在之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)给予。
可将治疗剂配制成用于以单一剂型共同给予，或者可将其以不同剂型分开给予。当分开给予时，对于组合疗法的每种组分，可通过相同或不同的给予途径进行给予。
优选地，组合疗法提供协同反应。术语“协同”是指组合的效力比单独的任一单一疗法的加性效应更大。与组合之外的其剂量和/或频率相比较，组合疗法的协同作用可允许使用更低剂量和/或更低频率给予组合中的至少一种药剂。协同作用还可表现在避免或减少与单独使用组合中的任一疗法相关的不良或不希望的副作用。
在本文所述方法的实施方案中，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物可在与谷氨酸能剂的组合疗法的情况下同时或在不同时间给予。在实施方案中，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物和谷氨酸能剂以单一剂型或以单独剂型给予。
在实施方案中，与阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法进一步包括减轻阿匹莫德的一种或多种副作用例如恶心、呕吐、头痛、头晕、眩晕、困倦和紧张的另外药剂。在该实施方案的一个方面中，另外的药剂为血清素受体(也称为5-羟色胺受体或5-HT受体)的拮抗剂。在一个方面，另外的药剂为5-HT3或5-HT1a受体的拮抗剂。在一个方面，药剂选自昂旦司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在另一方面，药剂选自吲哚洛尔和利培酮。
根据此处所述的方法，神经系统疾病或障碍可选自神经变性疾病或障碍、癫痫、神经肌肉障碍或神经发育障碍。
可根据此处所述的方法治疗的神经变性疾病和障碍包括例如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、弥漫性路易体病、运动神经元病、多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、弗里德赖希共济失调、朊病毒病、脊髓小脑性共济失调(SCA)和脊髓性肌萎缩(SMA)。可治疗的其他较不常见的神经变性疾病和障碍包括例如克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)、进行性核上性麻痹(PSP，Steele-Richardson-Olszewski综合征)、老年性舞蹈病、亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Chorea)、脊髓性共济失调(包括脊髓小脑性共济失调(SCA)、弗里德赖希共济失调)、亚急性硬化性全脑炎、额颞叶变性和Hallerrorden-Spatz病(泛酸激酶相关性神经变性，PKAN)。在用于治疗ALS或额颞叶痴呆的实施方案中，需要治疗的患者为在C9ORF72基因中具有重复扩增的患者。
各种形式的痴呆也可认为是神经变性疾病。通常，术语“痴呆”描述严重地足以干扰日常功能的影响记忆、思考和社交能力的一组症状。因此，本公开还提供治疗痴呆的方法，所述痴呆包括AIDS痴呆综合征(ADC)、与阿尔茨海默病(AD)相关的痴呆、拳击员痴呆、弥漫性路易体病、额颞叶痴呆、混合性痴呆、路易体型老年性痴呆和血管性痴呆。在用于治疗额颞叶痴呆的实施方案中，需要治疗的患者为在C9ORF72基因中具有重复扩增的患者。
可根据此处所述的方法治疗的神经肌肉障碍包括例如婴儿型脊髓性肌萎缩(SMA1，沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))和青少年型脊髓性肌萎缩(SMA3，库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease))。
可根据此处所述的方法治疗的神经发育障碍包括雷特综合征。
根据此处所述的方法，神经系统疾病或障碍也可选自双相型障碍、治疗抵抗性和重度抑郁(treatment resistant and major depression)、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、社交焦虑、心境障碍、认知障碍、躁动、冷漠、精神病、创伤后应激障碍、易怒、去抑制、学习障碍、记忆丧失、人格障碍、双相型障碍、进食障碍、行为障碍、疼痛障碍、谵妄、药物成瘾、耳鸣、智力低下、脊髓型颈椎病、脊髓损伤、遗传性小脑性共济失调、抽动秽语综合征(Tourette syndrome)、自闭症谱系障碍、精神分裂症、脆性X综合征、帕金森病和亨廷顿病。
在用于治疗阿尔茨海默病的实施方案中，使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法可形成包括给予胆碱酯酶抑制剂(例如Aricept™、Exelon™、Razadyne™)的治疗方案的一部分。在用于治疗阿尔茨海默病的一个实施方案中，谷氨酸能剂选自美金刚(Namenda™)和曲鲁唑。
在用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的实施方案中，使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法可形成包括给予抗氧化剂比如依达拉奉(Radicava™、Radicut™)的治疗方案的一部分。在用于治疗ALS的一个实施方案中，谷氨酸能剂选自利鲁唑和曲鲁唑。在用于治疗ALS的一个实施方案中，谷氨酸能剂为曲鲁唑。在用于治疗ALS的一个实施方案中，需要治疗的患者为在C9ORF72基因中具有重复扩增的患者。
在用于治疗强迫症(OCD)的实施方案中，使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法可形成包括给予选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)氯米帕明或非典型抗精神病药比如利培酮的治疗方案的一部分。在用于治疗ALS的一个实施方案中，谷氨酸能剂选自利鲁唑和曲鲁唑。
在用于治疗雷特综合征的实施方案中，使用阿匹莫德和谷氨酸能剂的组合疗法可形成包括给予选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的治疗方案的一部分。在用于治疗雷特综合征的一个实施方案中，谷氨酸能剂选自BHV-5000和拉尼西明。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗选自中风、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、癫痫和慢性疼痛的神经系统疾病或障碍的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地选自胍丁胺、金刚烷胺、AP5 (R-2-氨基-5-膦酰戊酸)、依利罗地和塞福太)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗神经系统综合征或焦虑相关障碍的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地选自AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)和胍丁胺)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗癫痫或神经性疼痛的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地选自CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)和塞福太)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗帕金森病、帕金森综合征或多发性硬化的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地为金刚烷胺)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地为阿托西汀)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗抑郁的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂(任选地选自胍丁胺、德芦西明和拉尼西明)的组合的药用组合物。
在实施方案中，本公开提供一种在需要它的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐(任选地为二甲磺酸阿匹莫德)与谷氨酸能剂的组合的药用组合物。在实施方案中，癌症表达代谢型谷氨酸受体1 (GRM1)。在实施方案中，癌症为不能手术或转移性晚期实体肿瘤或淋巴瘤。在实施方案中，癌症选自脑癌(包括胶质瘤和成胶质细胞瘤)、乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤或其他皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和睾丸癌。在实施方案中，癌症为黑色素瘤或乳腺癌。在实施方案中，谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂选自AP5(R-2-氨基-5-膦酰戊酸)、AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)、CNQX (6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)、CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)和塞福太(CGS-19755)。在实施方案中，谷氨酸受体拮抗剂选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、氯胺酮、美金刚、依利罗地、德芦西明。在实施方案中，谷氨酸能剂选自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利鲁唑、曲鲁唑和托吡酯。在实施方案中，谷氨酸能剂为曲鲁唑。
“需要它的受试者”是指需要治疗神经系统疾病或障碍或者癌症的受试者。在实施方案中，有需要的受试者为对神经系统疾病或障碍或者癌症的标准疗法“无反应”或“难治性”的受试者。在这种情况下，术语“无反应”和“难治性”是指受试者对疗法的反应在临床上不足以减轻与神经系统疾病或障碍或者癌症相关的一种或多种症状。在实施方案中，需要治疗的患者为在C9ORF72基因中具有重复扩增的患者，例如在涉及神经系统疾病或障碍，尤其是ALS或额颞叶痴呆的实施方案中。
“受试者”通常是指哺乳动物。哺乳动物可为例如人、灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，受试者为人。术语“受试者”和“患者”本文可互换使用。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述患有如此处所述的神经系统疾病或障碍或者癌症的受试者的管理和护理，并且包括给予如此处所述的治疗剂或其组合，以减缓疾病或障碍的进展和/或减轻神经系统疾病或障碍或者癌症的一种或多种症状。在这种情况下，治疗包括给予有效减轻神经系统疾病或障碍或者癌症的一种或多种症状的量的治疗剂或药剂组合。术语“减轻”是指藉此减少或降低症状的严重性，但其可能不一定被消除，尽管其可能一段时间或暂时被消除的过程。尽管消除症状为优选的，但其不是必需的。术语“预防(prevention)”、“预防(preventing)”或“预防(prevent)”是指减少或消除症状的发作，尤其是在预防疾病或障碍或者癌症的进展的情况下，其中进展由一种或多种症状的发作定义。
术语“治疗有效量”是指足以治疗神经系统疾病或障碍或者癌症、改善其症状、减轻其严重性或减少其持续时间，或者增强或改善另一种疗法的治疗效果的量。用于受试者的确切有效量取决于受试者的体重、大小和健康；病症的性质和程度；以及选择用于给予的治疗剂或治疗剂的组合。
可每天一次、每天两次至五次、每天最多两次或最多三次或者每天最多八次给予有效量的阿匹莫德。在实施方案中，阿匹莫德按以下给予：每天三次、每天两次、每天一次、在3周周期中14天给药(每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次)和7天断药、在3周周期中最多五或七天给药(每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次)和14-16天断药、或每两天一次、或每周一次、或每2周一次、或每3周一次。
阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物的有效量可在约0.001 mg/kg-约1000 mg/kg，更优选地在0.01 mg/kg-约100 mg/kg，更优选地在0.1 mg/kg-约10 mg/kg的范围内；或其中范围的低端为在0.001 mg/kg-900 mg/kg之间的任何量和范围的上端为在0.1 mg/kg-1000 mg/kg之间的任何量的任何范围(例如0.005 mg/kg与200 mg/kg，0.5 mg/kg与20 mg/kg)。如本领域技术人员所认识到的，取决于所治疗的疾病、给予途径、赋形剂使用以及与其他治疗性治疗共同使用比如使用其他药剂的可能性，有效剂量还将变化。参见例如美国专利第7863270号，通过参考结合至本文中。
在更具体的方面，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物以30-300 mg/天(例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300 mg/天)的剂量方案给予至少1周(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多周)。优选地，本公开的化合物以100-300 mg/天的剂量方案给予4或16周。备选地或相继地，本公开的化合物以100 mg每天两次的剂量方案给予8周或任选地52周。
药用组合物和制剂
本公开提供包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物的药用组合物，其用于在与谷氨酸能剂的组合疗法中用于治疗神经系统疾病或障碍或者治疗癌症。
本公开还提供包含一定量的阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物与谷氨酸能剂的组合和任选地至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药用组合物，其中所述量对治疗神经系统疾病或障碍或者癌症有效。
在实施方案中，阿匹莫德或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物与谷氨酸能剂组合于单一剂型中。在实施方案中，药用组合物进一步包含抗氧化剂。
“药用组合物”为含有呈药学上可接受的形式的适合于给予受试者的一种或多种治疗剂的制剂。术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备大体上安全、非毒性和既不在生物学上又不以其他方式不合需要的药用组合物的赋形剂，并且包括兽医用途以及人类药用用途可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例非限制性地包括无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、油类、去污剂、助悬剂、碳水化合物(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、鳌合剂、低分子量蛋白或其合适的混合物。
药用组合物可散装或以剂量单位形式提供。尤其有利的是以剂量单位形式配制药用组合物，以便于给予和剂量均匀。如本文使用的术语“剂量单位形式”是指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理离散单位；每个单位含有经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药用载体。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果来规定并且直接取决于所述特性和治疗效果。剂量单位形式可为安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊剂、IV袋或气溶胶吸入器上的单级泵。
在治疗性应用中，在其他影响选定剂量的因素中，剂量根据以下变化：药剂；接受患者的年龄、体重和临床状况；以及给予疗法的临床医师或执业医生的经验和判断。通常，剂量应为治疗有效量。剂量可以mg/kg/天计量单位提供(其剂量可针对患者以kg计的体重、以m2计的体表面积和以年计的年龄进行调整)。药用组合物的有效量为提供如由临床医师或其他有资格的观测者所注意到的客观上可鉴别的改善的药用组合物的量。例如，减轻障碍、疾病或病症的症状。本文使用的术语“剂量有效方式”是指药用组合物在受试者或细胞中产生期望的生物效应的量。
例如，剂量单位形式可包含1纳克-2毫克、或0.1毫克-2克、或10毫克-1克、或50毫克-500毫克或1微克-20毫克、或1微克-10毫克、或0.1毫克-2毫克。
药用组合物可采用任何合适的形式(例如液体、气雾剂、溶液剂、吸入剂、合剂、喷雾剂；或固体、粉剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、贴剂等)以通过任何期望的途径(例如肺部、吸入、鼻内、口服、含服、舌下、胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、胸膜内、鞘内、经皮、经粘膜、直肠等)来给予。例如，本公开的药用组合物可以通过吸入或吹入(经口或鼻)用于气雾剂给予的水溶液剂或粉剂的形式存在；以用于口服给予的片剂或胶囊剂的形式存在；以适合于通过直接注射或通过添加至用于静脉输注的无菌输注液体来给予的无菌水溶液剂或分散体的形式存在；或者以用于经皮或经粘膜给予的洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂或栓剂的形式存在。
药用组合物可以口服可接受的剂型的形式存在，所述剂型包括(但不限于)胶囊剂、片剂、含服形式、糖锭剂、锭剂以及以乳剂、水性混悬剂、分散体或溶液剂形式存在的口服液体。胶囊剂可含有本公开的化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂比如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉状纤维素(比如晶状和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可添加润滑剂比如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给予，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性混悬剂和/或乳剂时，本公开的化合物可悬浮或溶解于与乳化剂和/或助悬剂组合的油相中。需要时，可添加某些甜味和/或矫味和/或着色剂。
药用组合物可以片剂的形式存在。片剂可包含单位剂量的本公开化合物以及惰性稀释剂或载体比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇。片剂可进一步包含非糖来源的稀释剂(比如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙)或者纤维素或其衍生物(比如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)和淀粉(比如玉米淀粉)。片剂可进一步包含粘合和制粒剂比如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，比如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或枸橼酸盐缓冲剂)和泡腾剂比如枸橼酸盐/碳酸氢盐混合物。
片剂可为包衣片剂。包衣可为保护膜包衣(例如蜡或涂剂)或被设计成控制活性剂的释放，例如延迟释放(在摄入后的预定滞后时间之后释放活性剂)或在胃肠道中的特定位置处释放的包衣。后者可例如使用肠溶膜包衣比如以商标名Eudragit®出售的那些来实现。
片剂制剂可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒法来制得，并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂醇硫酸酯钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝以及三乙醇胺。
药用组合物可以硬或软明胶胶囊剂的形式存在。根据这种制剂，本公开的化合物可以固体、半固体或液体形式存在。
药用组合物可以适合于胃肠外给予的无菌水溶液剂或分散体的形式存在。如本文使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
药用组合物可以适合于通过直接注射或通过添加至用于静脉输注的无菌输注液体来给予的无菌水溶液剂或分散体的形式存在，并且包含含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物或者一种或多种植物油的溶剂或分散介质。本公开的化合物作为游离碱或药理学可接受的盐的溶液剂或混悬剂可在适合地与表面活性剂混合的水中制备。合适的表面活性剂的实例在下文给出。分散体还可例如在甘油、液体聚乙二醇和二者于油中的混合物中制备。
除制剂中存在的任何载体或稀释剂(比如乳糖或甘露醇)之外，用于本公开方法中的药用组合物可进一步包含一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可包含一种或多种表面活性剂或者由一种或多种表面活性剂组成。表面活性剂一般地具有一个或多个长脂肪族链比如脂肪酸，长脂肪族链使得表面活性剂能够直接插入到细胞的脂质结构中以增强药物渗透和吸收。通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水，并且在油中具有较高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有较高的溶解度。因此，亲水性表面活性剂通常认为是HLB值大于约10的那些化合物，和疏水性表面活性剂通常为HLB值小于约10的那些。然而，这些HLB值仅为指导，因为对于许多表面活性剂而言，取决于所选用于测定HLB值的经验方法，HLB值可相差多达约8个HLB单位。
在用于本公开组合物中的表面活性剂当中的是聚乙二醇(PEG)-脂肪酸以及PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油转酯化产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物、失水山梨醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲性衍生物、氨基酸及其盐以及有机酸及其酯和酸酐。
本公开还提供包含用于本公开方法中的药用组合物的包装和试剂盒。试剂盒可包含选自瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器的一种或多种容器。试剂盒可进一步包含用于治疗和/或预防本公开的疾病、病症或障碍的说明书中的一个或多个、一个或多个注射器、一个或多个涂敷器或者适合于重构本公开的药用组合物的无菌溶液。
除非另外表明，否则本文使用的所有百分数和比率为按重量计。本公开的其他特征和优点从不同的实施例中显而易见。所提供的实施例说明可用于实践本公开的不同组分和方法学。实施例不限制要求保护的公开内容。基于本公开，技术人员可鉴别和采用可用于实践本公开的其他组分和方法学。
实施例1
在用阿匹莫德治疗的患者中，血浆中循环的各种蛋白均有变化。其中之一为糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B，GPNMB)，其为最初在黑色素瘤细胞中鉴定的I型膜蛋白。除在细胞表面上表达之外，其还可通过基质金属蛋白酶(比如ADAM10和ADAM12)的活性从细胞中释放(或脱落)。
GPNMB的表达在患有ALS的患者的脊髓中显著增加，并且这伴随着血清中脱落GPNMB的增加。基于在家族性ALS病例中发现的超氧化物歧化酶1的已知突变(SOD1G93A)的小鼠模型复制人类疾病的许多特征，其包括GPNMB的增加。在该模型中，进一步增加GPNMB的水平延长生存期，延迟发作并保护骨骼肌免受去神经和萎缩。GPNMB的作用可能通过GPNMB的胞外脱落形式介导，因为后者可直接减弱培养中SOD1G93A诱导的神经细胞死亡，正如Nagahara等人 (2016) J. Neuroscience先前报道的那样。还已经在突变体反式激活反应性DNA结合蛋白43kDa (TDP-43)细胞培养模型中证明了神经保护作用，表明对ALS易感突变具有保护作用。
因此，我们调查了在人类中的阿匹莫德治疗是否会增加脱落GPNMB的水平。
SOMAscan™平台用于鉴定在阿匹莫德给药后患者血浆中发生变化的分析物。SOMAscan™为来自SomaLogic的基于适体的蛋白质组学测定法，其能够以高灵敏度和特异性测量血清或血浆中的1305种人类蛋白分析物。在给药前(首次给予阿匹莫德之前)和用阿匹莫德给药14天之后(第15天)收集了参加临床试验(命名为NCT02594384)的患者的血浆。对微阵列数据的线性模型，使用具有配对实验设计的差异蛋白分析，使用由Ritchie等人在Nucleic Acids Research, 43(7), pp. e47 (2015)中描述的“Limma R”软件包进行。
GPNMB被确定为在显著变化(FDR <0.05)的分析物中显示出最高平均倍数变化(4倍)(图1)。因此，在所治疗的患者中，阿匹莫德给药持续增加GPNMB的血浆水平。这些结果表明，阿匹莫德治疗可改善ALS中发现的神经肌肉降解，并可能改善患者的生存期。另外，由于利鲁唑为目前用于ALS的护理治疗标准，因此我们预计与单独的阿匹莫德或利鲁唑疗法相比较，使用阿匹莫德和利鲁唑的组合疗法可显著改善ALS的治疗。

Claims (39)

1.一种用于在需要它的受试者中治疗神经系统疾病或障碍的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述阿匹莫德为二甲磺酸阿匹莫德。
3.权利要求1或2的方法，其中所述谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。
4.权利要求3的方法，其中所述谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。
5.权利要求3的方法，其中所述谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
6.权利要求3的方法，其中所述谷氨酸受体拮抗剂选自AP5 (R-2-氨基-5-膦酰戊酸)、AP7 (2-氨基-7-膦酰庚酸)、CNQX (6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)、CPPene (3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、NBQX (2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)和塞福太(CGS-19755)。
7.权利要求3的方法，其中所述谷氨酸受体拮抗剂选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、氯胺酮、美金刚、依利罗地、德芦西明。
8.权利要求1或2的方法，其中所述谷氨酸能剂选自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利鲁唑、曲鲁唑和托吡酯。
9.权利要求1-8中任何一项的方法，其中所述药用组合物为口服剂型或舌下剂型。
10.权利要求1-9中任何一项的方法，其中所述谷氨酸能剂以与阿匹莫德相同或不同的剂型给予。
11.权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述神经系统疾病或障碍选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、注意力缺陷多动障碍、自闭症、小脑性共济失调、夏科-马里-图思病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、痴呆、癫痫、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、多发性硬化、强迫症(OCD)、帕金森病、雷特综合征、老年性舞蹈病、脊髓性共济失调、脊髓损伤、核上性麻痹、外伤性脑损伤。
12.权利要求11的方法，其中所述神经系统疾病或障碍为痴呆。
13.权利要求12的方法，其中所述痴呆选自AIDS痴呆综合征(ADC)、与阿尔茨海默病(AD)相关的痴呆、拳击员痴呆、弥漫性路易体病、额颞叶痴呆、混合性痴呆、路易体型老年性痴呆和血管性痴呆。
14.权利要求11的方法，其中所述神经系统疾病或障碍为肌萎缩侧索硬化(ALS)。
15.权利要求11的方法，其中所述神经系统疾病或障碍为雷特综合征。
16.权利要求11的方法，其中所述神经系统疾病或障碍为强迫症(OCD)。
17.权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述受试者为人类。
18.一种用于在需要它的受试者中治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
19.一种用于在需要它的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
20.一种用于在需要它的受试者中治疗强迫症(OCD)的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
21.一种用于在需要它的受试者中治疗雷特综合征的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自BHV-5000和拉尼西明的谷氨酸能剂的组合的药用组合物。
22.一种在需要它的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者包含阿匹莫德或其药学上可接受的盐与选自利鲁唑和曲鲁唑的谷氨酸能剂的组合的药用组合物，所述谷氨酸能剂优选为曲鲁唑。
23.权利要求22的方法，其中所述癌症选自脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤或其他皮肤癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和睾丸癌。
24.权利要求18-23中任何一项的方法，其中所述阿匹莫德为二甲磺酸阿匹莫德。
25.权利要求18-24中任何一项的方法，其中所述受试者为人类。
26.一种包含阿匹莫德的药用组合物，其用于在与谷氨酸能剂的组合疗法中用于治疗神经系统疾病或障碍。
27.权利要求26的药用组合物，其中所述阿匹莫德为二甲磺酸阿匹莫德。
28.权利要求26或27的药用组合物，其中所述谷氨酸能剂选自谷氨酸转运蛋白调节剂和谷氨酸受体拮抗剂。
29.权利要求28的药用组合物，其中所述谷氨酸转运蛋白调节剂为兴奋性氨基酸再摄取抑制剂。
30.权利要求28的药用组合物，其中所述谷氨酸受体拮抗剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
31.权利要求28的药用组合物，其中所述谷氨酸受体拮抗剂选自金刚烷胺、阿托西汀、AZD6765、胍丁胺、加环利定、美金刚、依利罗地、德芦西明。
32.权利要求26或27的药用组合物，其中所述谷氨酸能剂选自利鲁唑、曲鲁唑、BHV-5000和拉尼西明。
33.权利要求26-32中任何一项的药用组合物，其中在同一剂型中包含所述阿匹莫德和谷氨酸能剂。
34.权利要求26-33中任何一项的药用组合物，其中所述神经系统疾病或障碍选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、注意力缺陷多动障碍、自闭症、小脑性共济失调、夏科-马里-图思病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、痴呆、癫痫、弗里德赖希共济失调、亨廷顿病、多发性硬化、强迫症(OCD)、帕金森病、雷特综合征、老年性舞蹈病、脊髓性共济失调、脊髓损伤、核上性麻痹和外伤性脑损伤。
35.权利要求34的药用组合物，其中所述神经系统疾病或障碍为痴呆。
36.权利要求35的药用组合物，其中所述痴呆选自AIDS痴呆综合征(ADC)、与阿尔茨海默病(AD)相关的痴呆、拳击员痴呆、弥漫性路易体病、额颞叶痴呆、混合性痴呆、路易体型老年性痴呆和血管性痴呆。
37.权利要求34的药用组合物，其中所述神经系统疾病或障碍为肌萎缩侧索硬化(ALS)。
38.权利要求34的药用组合物，其中所述神经系统疾病或障碍为雷特综合征。
39.权利要求34的药用组合物，其中所述神经系统疾病或障碍为强迫症(OCD)。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos
WO2021262914A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Biohaven Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating obsessive-compulsive disorder
WO2022197767A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for improving survival in lung cancer patients via ketamine oncoprotection
CA3220152A1 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Keith FANDRICK Stabilized apilimod compositions and uses thereof
WO2024015281A1 (en) * 2022-07-11 2024-01-18 AI Therapeutics, Inc. Apilimod combination therapy
WO2024015286A1 (en) * 2022-07-11 2024-01-18 AI Therapeutics, Inc. Apilimod combination therapy
WO2024107448A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Orphai Therapeutics Inc. Apilimod combination therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103536594A (zh) * 2013-10-21 2014-01-29 江苏亚虹医药科技有限公司 G蛋白偶联受体拮抗剂在用于制备治疗谷氨酸受体高表达肿瘤药物中的用途
WO2016081466A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Sublingual administration of riluzole
WO2016210372A2 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Of Southern California Methods to treat neurological diseases
US20170020884A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Lam Therapeutics, Inc. Methods for Treating Cancer Using Apilimod
WO2017201501A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers
US20180015098A1 (en) * 2015-02-03 2018-01-18 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod compositions and methods for using same

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637389A (zh) 1962-09-13
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3822287A (en) 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US3683080A (en) 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3927197A (en) 1974-04-19 1975-12-16 Pfizer Tertiary alcohol stabilized E-series prostaglandins
US3932389A (en) 1974-12-11 1976-01-13 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins
US4018892A (en) 1975-08-06 1977-04-19 Pfizer Inc. Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters
US3982016A (en) 1975-08-06 1976-09-21 Pfizer Inc. Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters
US4000309A (en) 1975-08-06 1976-12-28 Pfizer Inc. Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4132847A (en) 1977-07-22 1979-01-02 Pfizer Inc. 4-Pyrone prostaglandin antagonists
EP0002097B1 (en) 1977-08-22 1981-08-05 Imperial Chemical Industries Plc Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4171331A (en) 1978-06-05 1979-10-16 Miles Laboratories, Inc. 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins
US4219483A (en) 1978-09-11 1980-08-26 Pfizer Inc. 4-Pyrone prostaglandin antagonists
US4658019A (en) 1979-04-26 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4621100A (en) 1981-09-25 1986-11-04 The Upjohn Company Treatment of osteoporosis with prostaglandins
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
US4904478A (en) 1983-08-11 1990-02-27 Mission Pharmacal Company Slow-release sodium fluoride tablet and method for treatment of osteoporosis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5017691A (en) 1986-07-03 1991-05-21 Schering Corporation Mammalian interleukin-4
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
GB2196003A (en) 1986-09-11 1988-04-20 Nat Res Dev Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives
US5216183A (en) 1988-04-19 1993-06-01 Teijin Limited Cyclopentanone/cyclopentenone derivative
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
WO1990013678A1 (en) 1989-05-08 1990-11-15 Farber Mark I Process and apparatus for the recovery of precious metals from slag, tailings and other materials
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5747334A (en) 1990-02-15 1998-05-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Random peptide library
US5498538A (en) 1990-02-15 1996-03-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Totally synthetic affinity reagents
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US6162432A (en) 1991-10-07 2000-12-19 Biogen, Inc. Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction
DE4135070C1 (zh) 1991-10-24 1993-05-19 Institut Fuer Rundfunktechnik Gmbh, 8000 Muenchen, De
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
US5589452A (en) 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
US6469017B1 (en) 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
HUT72076A (en) 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
HUT74733A (en) 1993-11-09 1997-02-28 Merck & Co Inc Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
CA2176140A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Meng Hsin Chen Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
US5777112A (en) 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5597898A (en) 1995-02-15 1997-01-28 Yale University NF-κB activation regulatory protein, IκB-β
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
DE69632989T2 (de) 1995-10-17 2005-08-25 Combichem, Inc., San Diego Matrize für die Synthese kombinatorischer Bibliotheken in Lösung
US6190619B1 (en) 1997-06-11 2001-02-20 Argonaut Technologies, Inc. Systems and methods for parallel synthesis of compounds
US6242253B1 (en) 1997-10-09 2001-06-05 Regents Of The University Of California IkB kinase, subunits thereof, and methods of using same
US6001652A (en) 1998-09-18 1999-12-14 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of cREL expression
US6384032B1 (en) 1999-06-17 2002-05-07 Shionogi Bioresearch Corp. Inhibitors of IL-12 production
JP2003502424A (ja) 1999-06-17 2003-01-21 シオノギ バイオリサーチ コーポレイション Ｉｌ−１２産生の阻害物質
US6680315B2 (en) 2000-06-15 2004-01-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazine compounds
WO2002098370A2 (en) 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
US6693097B2 (en) 2001-11-30 2004-02-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds
NZ533437A (en) 2001-11-30 2007-05-31 Synta Pharmaceuticals Corp Pyrimidine compounds for treating interleukin-12 (IL12) related diseases
AU2004251641A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Synta Pharmaceuticals, Corp Heterocyclic compounds for preventing and treating disorders associated with excessive bone loss
JP4851337B2 (ja) 2003-11-10 2012-01-11 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ヘテロアリールヒドラゾン化合物
EP1682682A4 (en) 2003-11-10 2007-03-21 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CYTOKINE PRODUCTION DEPENDENT OF C-REL
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
AU2005244745B2 (en) 2004-04-13 2012-05-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Disalt inhibitors of IL-12 production
EP1784194A4 (en) 2004-08-25 2010-12-29 Merck Sharp & Dohme HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
JP2008512490A (ja) 2004-09-08 2008-04-24 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 異常細胞増殖および炎症の障害を治療するための代謝的に不活性な葉酸拮抗剤
WO2006053112A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Process for preparing trisubstituted pyrimidine compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
US7851466B2 (en) 2004-11-19 2010-12-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrimidine compounds and uses thereof
US7863270B2 (en) 2005-05-13 2011-01-04 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
EP2038252B1 (en) 2006-07-12 2016-11-02 University of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
WO2011146727A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
US20130302343A1 (en) 2011-01-04 2013-11-14 Charité Universitätsmedizin Berlin Modulators of il-12 and/or il-23 for the prevention or treatment of alzheimer's disease
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102320190B1 (ko) * 2014-01-24 2021-11-03 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 조성물 및 이를 사용하기 위한 방법
BR112017009000A2 (pt) * 2014-11-07 2017-12-19 Lam Therapeutics Inc apilimod para uso no tratamento de melanoma
ES2741399T3 (es) * 2014-11-07 2020-02-10 Ai Therapeutics Inc Apilimod para el uso en el tratamiento de cáncer renal
ES2751300T3 (es) * 2014-11-21 2020-03-31 Biohaven Therapeutics Ltd Formulación sublingual de riluzol
WO2016112072A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 President And Fellows Of Harvard College Methods for treating or preventing ebolavirus or marburgvirus infections
WO2016118709A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Lam Therapeutics, Inc. Anti-viral compositions containing pikfyve inhibitors and use thereof
US20180078561A1 (en) 2015-03-31 2018-03-22 Lam Therapeutics, Inc. Active metabolites of apilimod and uses thereof
WO2017040971A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Biomarin Pharmaceutical Inc. Methods of using inhibitors of pikfyve for the treatment of lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases
US20180036420A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Lam Therapeutics, Inc. Methods for enhancing the delivery of molecules across the blood brain barrier
US20180050041A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Lam Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Treating Niemann Pick C Disease
KR20190067824A (ko) 2016-10-12 2019-06-17 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 조성물 및 이를 알츠하이머병 치료에 사용하기 위한 방법
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103536594A (zh) * 2013-10-21 2014-01-29 江苏亚虹医药科技有限公司 G蛋白偶联受体拮抗剂在用于制备治疗谷氨酸受体高表达肿瘤药物中的用途
WO2016081466A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Sublingual administration of riluzole
US20180015098A1 (en) * 2015-02-03 2018-01-18 Lam Therapeutics, Inc. Apilimod compositions and methods for using same
WO2016210372A2 (en) * 2015-06-25 2016-12-29 University Of Southern California Methods to treat neurological diseases
US20170020884A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Lam Therapeutics, Inc. Methods for Treating Cancer Using Apilimod
WO2017201501A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of riluzole, riluzole prodrugs or riluzole analogs with immunotherapies to treat cancers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
斯考特•W•阿特拉斯, 河南科学技术出版社 *

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