KR20190067824A - 아필리모드 조성물 및 이를 알츠하이머병 치료에 사용하기 위한 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시 내용은 알츠하이머병을 치료하기 위한 방법 및 관련된 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

아필리모드 조성물 및 이를 알츠하이머병 치료에 사용하기 위한 방법

본 개시 내용은 아필리모드(apilimod)를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

STA-5326으로도 불리는, 아필리모드(apilimod), 이하 "아필리모드"는, IL-12 및 IL-23의 강력한 전사 억제제로 인식된다[참조: 예를 들면, Wada et al. Blood 109 (2007): 1156-1164]. IL-12 및 IL-23은 항원 자극에 반응하여, B-세포 및 대식세포와 같은, 면역 세포에 의해 일반적으로 생산되는 염증성 사이토카인이다. 자가면역 질환 및 만성 염증으로 특징지어지는 다른 질환은 부분적으로 이들 사이토카인의 부적절한 생산에 의해 특징지어진다. 면역 세포에서, 아필리모드에 의한 IL-12/IL-23 전사의 선택적 억제는 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나아제(phosphatidylinositol-3-phosphate 5-kinase: PIKfyve)에 대한 아필리모드의 직접 결합에 의해 매개되는 것으로 최근 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Cai et al. Chemistry and Biol. 20 (2013):912-921]. PIKfyve는 Toll-유사 수용체 신호전달(signaling)에서 역할을 하고, 이는 선천성 면역에 중요하다.

아밀로이드 전구체 단백질(APP)은 아베타(Ab)로 명명된, 예를 들어, 각각 Ab 1-40 및 Ab 1-42인 40 및 42 아미노산 펩티드를 포함하는, 펩티드 단편을 생산하기 위해 프로테아제에 의해 프로세싱(processing)되는데, 처음에는 베타 세크레타제(BACE1)에 의해 그리고 그 다음에는 감마 세크레타제에 의해 프로세싱된다. APP 유전자 속 몇몇 가족성 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 및 절단 돌연변이체는 시험관 내 및 생체 내 Ab로 프로세싱되는 APP 프로세싱의 연구에서 기술되어왔다. 본 개시 내용은 포유류에서 Ab 형성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 개시 내용은 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하고, 그 방법은 본 개시 내용의 아필리모드 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물은 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트(clathrate), 수화물, 다형체, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 포함한다. 구현예에서, 아필리모드 조성물은 아필리모드 유리 염기 또는 아필리모드 디메실레이트를 포함한다. 구현예에서, 방법은 대상체에게 적어도 하나의 추가적인 활성제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 추가적인 활성제는 치료제 또는 비-치료제일 수 있다. 적어도 하나의 추가적인 활성제는 아필리모드 조성물과 함께 단일 투여 형태(single dosage form)로 투여되거나, 아필리모드 조성물로부터 분리된 투여 형태로 투여될 수 있다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 활성제는 콜린에스테라아제 억제제(아리셉트(Aricept), 엑셀론(Exelon), 라자딘(Razadyne)), 메만틴(나멘다(Namenda)), 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 구현예에서, 적어도 하나의 활성제는 아필리모드 조성물의 하나 이상의 부작용을 개선하도록 선택된 비-치료제이다. 구현예에서, 비-치료제는 온단에스트론(ondanestron), 그라니세트론, 돌세트론, 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 비-치료제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 아필리모드 조성물의 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 또 다른 측면에서, 아필리모드 조성물의 투여 형태는 정맥 내 투여에 적합하다; 투여는 단일 주사 또는 드립 백(drip bag)에 의한다.

구현예에서, 대상체는 인간 알츠하이머병 환자이다. 구현예에서, 본 개시 내용의 아필리모드 조성물로 치료를 필요로 하는 인간 알츠하이머병 환자는 표준 요법으로 치료하기 힘든 알츠하이머병을 가진 환자이다.

도 1a-1b는 APP 야생형 Hela 세포로부터의 아베타(Abeta)40 (Aβ40)(도 1a) 및 아베타42 (Aβ42) (도 1b)의 수준에 대한 아필리모드의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 아베타(Aβ) 농도는 밀리리터 당 피코그램(10^-12 그램) (pg/mL)이다.
도 2a-2b는 C99 APP 절단 돌연변이체 (APP C99) 돌연변이 세포에 대한 아필리모드 (도 2a) 및 DAPT (도 2b)의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. APP C99 세포에서, APP 695의 마지막 99-아미노산을 암호화하는 C99 단편은 C99을 생산하기 위해 Aβ의 주요 Asp+1 부위에서 APP를 절단하는 BACE1을 모방한다.
도 3은 질병 시그니처 데이터베이스(Disease Signature Database)의 질병 분류 구성을 나타내는 원형 차트이다.
도 4는 XSum 메트릭(metric)에 의해 아필리모드의 잠재적인 지표로 확인된 유의적인 상위 질병을 나타내는 차트이다. 알츠하이머병은 질병이 약물-질병 점수에 의해 순위가 매겨졌을 때 상위 지표였다.

본 개시 내용은 알츠하이머병의 치료가 필요한 대상체에서, 바람직하게는 인간 대상체에서, 알츠하이머병의 치료를 위한 아필리모드의 용도와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시 내용은 또한 아필리모드 민감도의 독특한 바이오마커(biomarker)를 제공한다. 이러한 바이오마커는 알츠하이머병이 아필리모드 치료법에 반응할 환자를 확인함으로써 알츠하이머병의 치료에 유용함을 알아낼 수 있다. 게다가, 본 개시 내용은 아필리모드 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 이용하는 병용 요법에 기초하여 알츠하이머병의 치료에 대한 신규 치료 접근법을 제공한다. 본원에 기술된 병용 요법은 다른 항-알츠하이머병 약제와 조합되었을 때 상승 효과를 제공하는 것으로 밝혀진 아필리모드의 독특한 세포 독성 활성을 이용한다.

본원에 사용된, 용어 "아필리모드"는 아필리모드 자체를 지칭하거나, 또는 이하에 기술되는 바와 같이, 아필리모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 아필리모드의 구조는 화학식 I로 나타내어진다:

[화학식 I]

.

아필리모드의 화학명은 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘 (IUPAC 명칭: (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)이고, CAS 번호는 541550-19-0이다.

아필리모드는, 예를 들어, 미국 특허 제 7,923,557호, 및 제 7,863,270호, 및 제 WO 2006/128129호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 산 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 예시적 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오디드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 베실레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(예: 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, 아필리모드의 염은 메탄설포네이트를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기, 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기를 갖는 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 제조된 염을 지칭한다.

적합한 염기는 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은, 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 및 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 또한 아미노 작용기, 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산과 같은 염기성 작용기를 갖는, 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 산은 황산수소염, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 염산(HCl), 브롬화수소(HBr), 아이오딘화수소(HI), 질산, 중황산수소염, 인산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르트라트 산(bitartratic acid), 아스코르브산, 석신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글로카론산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 p-톨루엔설폰산을 포함한다.

본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 염은 문헌 'Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, August 2002'에 기술된 방법과 같은 종래 화학법에 의해 모 화합물(parent compound) (예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 속에서 또는 유기 용매 속에서 또는 이 둘의 혼합물 속에서 모 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 한 가지 염 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 유리 염기 및 선택적으로 다른 염 형태로 전환될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기는 아민 고정상을 함유하는 컬럼(예: Strata-NH₂ 컬럼)을 통해 염 용액을 통과시킴으로써 형성될 수 있다. 대안적으로, 물 속의 염의 용액은 염을 분해시키고 유리 염기로부터 침전시키기 위해 중탄산나트륨으로 처리될 수 있다. 유리 염기는 이후 통상적인 방법을 사용하여 또 다른 산과 조합될 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "다형체"는 본 개시 내용의 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 이의 복합체의 고체 결정형을 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광 특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 안정성(예: 열 또는 빛에 대한), 압축성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 중요), 및 용해율(이는 생체이용률에 영향을 줄 수 있다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예: 차등적 산화로서, 투여 형태가 하나의 다형체로 구성된 경우에 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 빠르게 변색된다) 또는 기계적 특성(예: 동력학적으로 선호되는 다형체로 저장된 정제 크럼블(crumble)은 열역학적으로 더 안정한 다형체로 변환한다) 또는 양 쪽 모두(예: 하나의 다형체의 정제가 높은 습도에서의 분해에 더 민감할 수 있다)의 변화로 인해 발생할 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 특성은 그것들의 프로세싱에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는, 예를 들어, 이의 입자의 형태 또는 크기 분포로 인해 다른 것들보다 용매화물을 형성할 가능성이 더 많거나 불순물 없이 여과 또는 세척하는 것이 더 어려울 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "수화물"은 본 개시 내용의 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 이의 염을 의미하며, 이는 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "클라스레이트"는 본 개시 내용의 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 또는 내부에 갇힌 게스트 분자(guest molecule)(예: 용매 또는 물)를 갖는 공간(예: 채널)을 함유하는 결정 격자 형태인 이의 염을 의미한다.

본원에 사용된, 용어 "전구 약물"은 본 개시 내용의 화합물을 제공하기 위해 가수분해, 산화, 또는 생물학적 조건(생체 내 또는 시험관 내) 하에 다른 반응을 할 수 있는 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 유도체를 의미한다. 전구 약물은 생물학적 조건 하에 이러한 반응시에만 활성화될 수 있거나, 반응되지 않은 형태로 활성을 가질 수 있다. 본 개시 내용에서 고려되는 전구 약물의 예는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 모이어티(moiety)를 포함하는 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 유사체 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전구 약물의 다른 예는 -NO, -NO₂, -ONO, 또는 -ONO₂ 모이어티를 포함하는 본원에 개시된 화학식 중 임의의 한 화합물의 유도체를 포함한다. 전구 약물은 문헌 'Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)'에 기술된 것과 같은 공지된 방법을 이용하여 전형적으로 제조할 수 있다.

게다가, 본 개시 내용의 방법에서 사용하기에 적합한 화합물 중 몇몇(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)은 하나 이상의 이중 결합, 또는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 화합물은 라세미 화합물, 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별 부분 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물, 및 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 이러한 화합물들의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 개시 내용에 명백히 포함된다. 본 개시 내용의 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)은 또한 다수의 호변이성 형태로 나타날 수 있는데, 이 경우, 본 개시 내용은 본원에 기술된 화합물의 모든 호변이성 형태(예: 화합물의 다수의 구조적 형태의 빠른 평형이 있을 수 있다)를 명백히 포함하며, 본 개시 내용은 이러한 모든 반응 생성물을 명백히 포함한다). 이러한 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 개시 내용에 명백히 포함된다. 본원에 기술된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘)의 모든 결정형은 본 개시 내용에 명백히 포함된다.

본원에 사용된, 용어 "용매화물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물(예: 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘) 중 하나와의 회합(association)으로부터 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물(예: 반-수화물, 일-수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "유사체"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성 면에서 약간 다른 화학적 화합물을 지칭한다(상이한 원소의 하나의 원자에 의한 하나의 원자의 치환 또는 특정 작용기의 존재, 또는 또 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 치환). 따라서, 유사체는 기준 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 비교 가능하지만, 구조 또는 기원은 유사하지 않은 화합물이다. 본원에 사용된, 용어 "유도체"는 공통의 중심(core) 구조를 가지며, 본원에 기술된 다양한 그룹으로 치환된 화합물을 지칭한다.

본원에 기술된 개시 내용의 특정 구현예에서, 아필리모드, 또는 아필리모드의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 클라스레이트, 또는 전구 약물은, 전술한 바와 같이, 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 제공될 수 있다. 구현예에서, 아필리모드는 이브루티닙(ibrutinib)과 병용하여 제공된다. 또 다른 측면에서, 아필리모드는 베뮤라페닙(vemurafenib)과 병용하여 제공된다. 이 구현예들 중 임의의 것에 따르면, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체는, 하나 이상의 추가적인 치료제와 동일한 투여 형태, 또는 분리된 투여 형태로 제공될 수 있다.

치료 방법

본 개시 내용은 대상체에게 치료적 유효량의 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 알츠하이머병을 포함하는, 치매의 치료 방법을 제공한다. 본 개시 내용은 알츠하이머병의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 추가로 제공한다.

본 개시 내용은 또한 알츠하이머병의 치료를 위한 병용 요법을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된, "병용 요법" 또는 "공동-치료"는 치료 화합물의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서, 본원에 개시된, 적어도 하나의 추가의 약제(additional agent)와 함께, 본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체의 투여를 포함한다. 적어도 하나의 추가의 약제는 치료제 또는 비-치료제일 수 있다. 병용의 유익한 효과는, 치료 화합물의 병용으로 인한 약물 동력학적 또는 약역학적 공동-작용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 병용의 유익한 효과는 또한 병용되는 또 다른 약제와 관련된 독성, 부작용, 또는 이상 반응의 완화와 관련될 수 있다. "병용 요법"은, 우연히 그리고 임의적으로 본 개시 내용의 병용을 초래하는 별도의 단일 치료 요법의 일부로서 이들 치료 화합물 중 둘 이상의 투여를 포함하도록 의도될 수 있지만, 일반적으로 그런 것은 아니다.

병용 요법과 관련하여, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체의 투여는 하나 이상의 추가의 약제의 투여와 동시 또는 순차적일 수 있다. 또 다른 측면에서, 병용 요법의 상이한 성분의 투여는 상이한 빈도로 이루어질 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제는 본 개시 내용의 화합물 투여 전에(예 : 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 본 개시 내용의 화합물 투여에 부수하여, 또는 본 개시 내용의 화합물 투여 후에(예 : 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다.

하나 이상의 추가의 약제는 본원에서 더 자세히 기술된 바와 같이, 단일 투여 형태인 본 개시 내용의 화합물과 함께 공동-투여하기 위해 제형화될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제는 본 개시 내용의 화합물을 포함하는 투여 형태로부터 분리되어 투여될 수 있다. 추가의 약제가 본 개시 내용의 화합물과 분리되어 투여되는 경우, 이는 본 개시 내용의 화합물과 동일한 또는 상이한 경로에 의할 수 있다.

바람직하게는, 하나 이상의 추가의 약제와 병용하여 본 개시 내용의 화합물을 포함하는 조성물의 투여는 본 개시 내용의 질환, 질병 또는 건강 상태를 갖는 대상체에게 상승 반응을 제공한다. 이와 관련해서, 용어 "상승"은 단일 치료(single therapy) 단독의 첨가제(additive) 효과보다 병용의 효능이 더욱 효과적이었음을 의미한다. 본 개시 내용에 따른 병용 요법의 상승 효과는 병용하지 않을 경우의 투여량 및/또는 빈도와 비교하여 병용되는 적어도 하나의 약제(agent)의 더 낮은 투여량의 사용 및/또는 더 적은 빈도의 투여를 가능하게 한다. 상승 효과는 병용되는 어느 치료(therapy) 단독의 사용과 관련된 역효과 또는 원치 않은 부작용의 방지 또는 감소로 나타날 수 있다.

"병용 요법"은 또한 비-약물 치료(예: 수술 또는 방사선 치료)를 추가로 병용하는 본 개시 내용의 화합물의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우, 치료 화합물과 비-약물 치료의 병용의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 있는 한, 비-약물 치료는 임의의 적합한 때에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비-약물 치료가 치료 화합물의 투여로부터 일시적으로 제거될 때, 유익한 효과는 아마도 수 일 또는 심지어 수 주까지 여전히 달성된다.

본원에 기술된 방법의 구현예에서, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체는 알츠하이머병의 치료를 위한 방법으로 단독으로 또는 적어도 하나의 추가의 약제와 병용하여 투여될 수 있다. 구현예에서, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체, 및 적어도 하나의 추가의 약제는 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 아필리모드 및 적어도 하나의 추가의 약제는 분리된 투여 형태로 투여될 수 있다. 구현예에서, 적어도 하나의 추가의 약제는 치료제이다. 구현예에서, 치료제는 예를 들어, 항-알츠하이머병 약제로서, 알츠하이머병의 치료를 위해 필요하다. 또 다른 측면에서, 아필리모드는 알츠하이머병의 치료 외의 목적인 적어도 하나의 추가의 약제, 예를 들어, 병용 요법에서 투여되는 또 다른 활성제와 관련된 독성 또는 유해 사례(adverse event)를 완화시키는 역할을 하는 제 2 약제, 예를 들어, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체와 병용하여 투여될 수 있다.

구현예에서, 적어도 하나의 추가의 약제는 메스꺼움, 구토, 두통, 어지러움, 현기증, 졸음 및 스트레스 중 임의의 것으로부터 선택된 아필리모드의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 약제이다. 이 구현예의 한 측면에서, 추가의 약제는 5-하이드록시트립타민 수용체 또는 5-HT 수용체로도 알려진, 세로토닌 수용체의 길항제이다. 한 측면에서, 추가의 약제는 5-HT₃ 또는 5-HT_1a 수용체의 길항제이다. 한 측면에서, 약제는 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론, 돌라세트론 및 팔로노세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 약제는 핀돌롤 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

구현예에서, 적어도 하나의 추가의 약제는 콜린에스타라아제 억제제(예: 아리셉트, 엑셀론, 라자딘) 및 메멘틴(나멘다)으로부터 선택된 항-알츠하이머병 약제이다.

구현예에서, 적어도 하나의 추가의 약제는 표적 치료를 겨냥한 것인데, 이러한 치료는 알츠하이머병의 진행에 기여하는 알츠하이머병의 특정 유전자, 단백질, 또는 조직 환경을 표적으로 한다. 이러한 유형의 치료는 건강한 세포의 손상을 제한하는 반면에 알츠하이머병 세포의 진행을 막는다.

용어 "치료적 유효량"은 질병, 질환 또는 건강 상태를 치료, 질병, 질환 또는 건강 상태의 증상을 개선, 질병, 질환 또는 건강 상태의 심각성 또는 지속 기간을 감소시키기에 충분하거나, 또는 또 다른 치료의 치료 효과를 강화 또는 향상시키기에 충분하거나, 또는 확인된 질병, 질환 또는 건강 상태를 예방하기에 충분하거나, 또는 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기에 충분한 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체의 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 건강 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 병용에 따라 달라질 것이다.

아필리모드의 유효량은 1일에 1회, 1일에 2 내지 5회, 1일에 최대 2회 또는 최대 3회, 또는 1일에 최대 8회 투여될 수 있다. 구현예에서, 아필리모드는 1일에 3회, 1일에 2회, 1일에 1회 투여되거나, 3-주 주기에서 14일 투여(1일에 4회, 1일에 3회 또는 1일에 2회, 또는 1일에 1회) 및 7일 미투여, 3주 주기에서 최대 5일 또는 7일 투여(1일에 4회, 1일에 3회 또는 1일에 2회, 또는 1일에 1회) 및 14 내지 16일 미투여, 또는 2일마다 1회, 또는 1주마다 1회, 또는 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여된다.

아필리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 이들의 유도체와 같은, 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위, 더 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위; 또는 범위의 하한이 0.001 mg/kg과 900 mg/kg 사이의 임의의 값이고 범위의 상한이 0.1 mg/kg과 1000 mg/kg 사이의 임의의 값인 임의의 범위(예: 0.005 mg/kg 및 200 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 20 mg/kg)일 수 있다. 유효량은 또한, 당업자에게 인식된 바와 같이, 치료되는 질병, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 약제의 사용과 같은 다른 치료법과의 공동-사용 가능성에 따라 달라질 것이다(본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 7,863,270호 참조).

더 구체적인 측면에서, 본 개시 내용의 화합물(예: 아필리모드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체)은 적어도 1주일 동안(예: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 36, 48주, 또는 그 이상) 30 내지 300 mg/일(예: 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 또는 300 mg/일)의 투여 요법(dosage regimen)으로 투여된다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 화합물은 4 또는 16주 동안 100 내지 300 mg/일의 투여 요법으로 투여된다. 대안적으로 또는 후속적으로, 본 개시 내용의 화합물은 8주, 또는 선택적으로, 52주 동안 1일 2회 100 mg의 투여 요법으로 투여된다.

본원에 사용된, "이를 필요로 하는 대상체"는 질병, 질환 또는 건강 상태를 갖는 대상체, 또는 전체 모집단과 관련된 질병, 질환 또는 건강 상태가 발달할 위험이 증가된 대상체이다. 바람직한 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체는 알츠하이머병을 갖거나 전체 모집단과 관련된 알츠하이머병이 발달할 위험이 증가된 대상체이다. 이를 필요로 하는 대상체는 질병 또는 질환의 현재 이용 가능한 치료법에 대해 "무-반응성" 또는 "난치성"인 대상체일 수 있다. 이러한 경우, 용어 "무-반응성" 및 "난치성"은 치료법에 대한 대상체의 반응이 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키기에 임상적으로 충분하지 않음을 지칭한다.

"대상체"는 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어, 임의의 포유류, 예를 들어, 인간, 영장류, 척추 동물, 조류, 생쥐, 쥐, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 서로 바꾸어 사용될 수 있다.

본 개시 내용은 본원에 기술된 질병, 질환 또는 건강 상태의 치료를 위한 단일 치료법(monotherapy)을 제공한다. 본원에 사용된, "단일 치료법"은 이를 필요로 하는 대상체에게 단일의 활성 또는 치료 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 단일 치료법은 활성 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, 본 개시 내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 사용한 단일 치료법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 단일 치료법은 병용 요법과 대조될 수 있는데, 병용 요법은 다수의 활성 화합물의 병용이, 바람직하게는 치료적 유효량으로 존재하는 병용의 각각의 성분과 함께 투여된다. 한 측면에서, 본 개시 내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 사용한 단일 치료법은 원하는 생물학적 효과를 유도하는데 있어서 병용 요법보다 더 효과적이다.

본원에 사용된, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는 질병, 건강 상태, 또는 질환을 방지하기 위한 환자의 관리 및 보호를 말하고 질병, 건강 상태 또는 질환의 증상 또는 합병증을 경감시키기 위한, 또는 질병, 건강 상태 또는 질환을 제거하기 위한 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체의 투여를 포함한다.

본원에 사용된, "예방", "예방하는" 또는 "예방하다"는 질병, 건강 상태 또는 질환의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 말하고 질병, 건강 상태 또는 질환의 증상의 발병, 발달 또는 재발을 감소시키기 위한 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체의 투여를 포함한다.

본원에 사용된, 용어 "경감시키다"는 질환의 징후 또는 증상의 심각성이 감소되는 과정을 기술하기 위한 것이다. 중요한 것은, 징후 또는 증상이 제거되지 않고 경감될 수 있다는 것이다. 바람직한 구현예에서, 본 개시 내용의 화합물의 투여는 징후 또는 증상의 제거로 이어지지만, 제거가 필수인 것은 아니다. 유효량은 징후 또는 증상의 심각성을 감소시킬 것으로 예상된다.

본원에 사용된 용어 "증상"은 질병, 병, 부상, 또는 신체에서 정상적이지 않은 것의 지표로 정의된다. 증상은 증상을 경험하는 개인에 의해 느껴지거나 인지되지만, 다른 사람들에 의해서는 쉽게 인지될 수 없다. 다른 사람들은 비-건강-관리 전문가로 정의된다.

본원에 기술된 방법에 따라 질환, 질병 또는 건강 상태를 치료하는 것은 알츠하이머병의 진행률을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 알츠하이머병의 진행률이 치료 전 수치와 비교하여 적어도 5%까지 감소한다; 더 바람직하게는, 알츠하이머병의 진행률은 적어도 10%까지 감소한다; 더 바람직하게는, 적어도 20%까지 감소한다; 더 바람직하게는, 적어도 30%까지 감소한다; 더 바람직하게는, 적어도 40%까지 감소한다; 더 바람직하게는, 적어도 50%까지 감소한다; 훨씬 더 바람직하게는, 적어도 50%까지 감소한다; 그리고 가장 바람직하게는, 적어도 75%까지 감소한다. 알츠하이머병의 진행률은 재현 가능한 임의의 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.

본원에 사용된, 용어 "선택적으로"는 또 다른 모집단보다 한 모집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향을 의미한다. 비교 집단은 세포 군일 수 있다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체는 과-증식 세포에 선택적으로 작용하지만, 정상 세포에는 작용하지 않는다. 본 개시 내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체는 한 분자 표적(예: 아밀로이드 전구체 단백질)을 조절하기 위해 선택적으로 작용하지만 또 다른 분자 표적(예: 아밀로이드 전구체 단백질)을 유의적으로 조절하지 않는다. 본 개시 내용은 또한 베타 세크레타제(BACE-1) 또는 감마 세크레타제와 같은 효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배를 초과하여 더 빈번하게 발생하면 집단 B와 비교하여 집단 A에서 상황이 선택적으로 발생한다. 집단 A에서 5배를 초과하여 더 빈번하게 발생하면 상황이 선택적으로 발생한다. 집단 A에서 10배를 초과하여; 더 바람직하게는, 50배를 초과하여; 훨씬 더 바람직하게는, 100배를 초과하여; 그리고 가장 바람직하게는, 집단 B와 비교하여 집단 A에서 1000배를 초과하여 더 빈번하게 발생하면 상황이 선택적으로 발생한다.

약학적 조성물 및 제형(formulation)

본 개시 내용은 상당한 양의 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체를 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 병용하여 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 그 양은 질병 또는 질환의 치료에 효과적인 양이다. 구현예에서, 질병 또는 질환은 치매 및 알츠하이머병으로부터 선택된다.

구현예에서, 아필리모드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 클라스레이트, 수화물, 다형체, 대사 산물, 전구 약물, 유사체 또는 유도체는 적어도 하나의 추가의 약제와 단일 투여 형태로 병용된다. 구현예에서, 약학적 조성물은 항산화제를 추가로 포함한다.

"약학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 형태로 본원에 기술된 화합물을 함유하는 제형이다. 본원에 사용된, 문구 "약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 사용하기 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이며 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는, 제한 없이, 멸균액, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 세제, 현탁화제, 탄수화물 (예: 글루코스, 락토오스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제 (예: 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.

약학적 조성물은 대량으로 또는 투여 단위 형태(dosage unit form)로 제공될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여의 균일성을 위해 약학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 대상체를 위한 단일의 투여(unitary dosage)로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시 내용의 투여 단위 형태에 대한 명세서는 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 기재되며 이에 직접적으로 의존한다. 투여 단위 형태는 앰플(ampoule), 바이알(vial), 좌약, 당의정, 정제, 캡슐, IV 백(bag), 또는 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프일 수 있다.

치료적 적용에서, 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 요인들 중에서 수용 환자의 약제, 연령, 체중, 및 임상 건강 상태, 및 임상의 또는 치료를 행하는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 치료적 유효량이어야 한다. 투여량은 mg/kg/일 측정단위로 제공될 수 있다 (이는 환자의 체중(kg), 신체 표면적(m²), 및 연령(세)으로 조정될 수 있다). 약학적 조성물의 유효량은 임상의 또는 다른 자격 있는 관찰자에 의해 주목된 바와 같이 객관적으로 확인할 수 있는 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 질환, 질병 또는 건강 상태의 증상을 경감시키는 것. 본원에 사용된, 용어 "투여 효과적 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 약학적 조성물의 양을 지칭한다.

예를 들어, 투여 단위 형태는 1 나노그램 내지 2 밀리그램, 또는 0.1 밀리그램 내지 2 그램; 또는 10 밀리그램 내지 1 그램, 또는 50 밀리그램 내지 500 밀리그램 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램; 또는 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램; 또는 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램을 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 임의의 원하는 경로(예: 폐, 흡입, 비강 내, 경구, 협측, 설하, 비경구, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 흉막 내, 경막 내, 경피, 경점막, 직장 등)에 의한 투여를 위해 임의의 적합한 형태(예: 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고형물, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 패치 등)를 취할 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용의 약학적 조성물은 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통한)에 의한 에어로졸 투여를 위해 수용액 또는 분말 형태, 경구 투여를 위해 정제 또는 캡슐 형태;; 정맥 내 주입을 위해 직접 주사 또는 멸균 주입액의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태; 또는 경피 또는 경점막 투여를 위해 로션, 크림, 거품, 패치, 현탁액, 용액 또는 좌약의 형태일 수 있다.

약학적 조성물은 캡슐, 정제, 협측 형태, 트로키, 로젠지, 및 유화액, 수상 현탁액, 분산액 또는 용액 형태의 경구용 액체를 포함하는, 경구적으로 허용 가능한 투여 형태의 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 캡슐은 본 개시 내용의 화합물과 불활성 충전제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 전분(예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당류, 인공 감미제, 결정 및 미정질 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 고무 등과 같은 분말화 셀룰로오스와 같은 희석제의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 유화액이 경구 투여되는 경우, 본 개시 내용의 화합물은 유성 상에 현탁되거나 용해될 수 있고, 유화제 및/또는 현탁제와 결합된다. 원할 경우, 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 색소제가 첨가될 수 있다.

약학적 조성물은 정제 형태일 수 있다. 정제는 불활성 희석제 또는 예를 들어 락토오스, 수크로스, 솔비톨 또는 만니톨인 당 또는 당 알콜과 같은 담체와 함께 본 개시 내용의 화합물의 단위 투여량(unit dosage)을 포함한다. 정제는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비-당류 유래 희석제, 또는 셀룰로오스 또는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립화제, 붕해제(예: 교차 결합 카복시메틸셀룰로오스와 같은 팽창성 교차 결합 중합체), 윤활제(예: 스테아레이트), 방부제(예: 파라벤), 항산화제(예: BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충액), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제를 추가로 포함할 수 있다.

정제는 코팅된 정제일 수 있다. 코팅은 보호 필름 코팅(예: 왁스 또는 바니시(varnish)) 또는 활성제의 분비, 예를 들어 지연 분비(섭취 후 미리 결정된 지연 시간 후 활성의 분비) 또는 위장관의 특정 위치에서의 분비를 조절하도록 설계된 코팅일 수 있다. 후자는, 예를 들어, Eudragit^®라는 브랜드 명칭으로 판매되는 것과 같은 장용 필름 코팅(enteric film coating)을 사용하여 달성될 수 있다.

정제 제형은 통상적인 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 이루어질 수 있으며, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 솔비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만닌톨, 염화나트륨, 활석, 건성 전분 및 분말화 당을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개량제(계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 이용하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 표면 개량제는 비이온성 및 음이온성 표면 개량제를 포함한다. 표면 개량제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 벤잘코늄 클로라이드, 스테아르산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 솔비탄 에스테르, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

약학적 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다. 이 제형에 따라, 본 개시 내용의 화합물은 고체, 반-고체, 또는 액체 형태일 수 있다.

약학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액 형태일 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절-내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 척수강 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

약학적 조성물은 정맥 내 주입을 위한 직접 주사 또는 멸균 주입액의 첨가에 의한 투여에 적합한 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있고, 용매 또는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 또는 하나 이상의 식물성 오일을 포함하는 분산매(dispersion medium)를 포함한다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 본 개시 내용의 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제와 적절히 혼합된 물 속에서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제의 예는 하기에 제공된다. 분산액은 또한, 예를 들어, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물 내에서 제조될 수 있다.

본 개시 내용의 방법에서 사용되는 약학적 조성물은 제형 내에 존재하는 임의의 담체 또는 희석제(락토오스 또는 만니톨과 같은) 이외에 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 첨가제는 하나 이상의 계면활성제를 포함하거나 하나 이상의 계면활성제로 구성될 수 있다. 계면활성제는 전형적으로 약물 침투 및 흡수를 강화시키기 위해 세포의 지질 구조에 직접 삽입될 수 있도록 하는 지방산과 같은 하나 이상의 긴 지방족 사슬을 갖는다. 일반적으로 계면활성제의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓기 위해 사용되는 경험적 파라미터는 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 소수성이며, 오일 내에서 더 큰 용해도를 가지는 반면, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 친수성이며, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 그러므로, 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물로 간주되고, 소수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 많은 계면활성제에 있어서, HLB 값을 결정하기 위해 선택된 경험적 방법에 따라, HLB 값이 약 8 HLB 단위만큼 다를 수 있기 때문에 이러한 HLB 값은 단지 지침일 뿐이다.

본 개시 내용의 조성물에 사용되는 계면활성제 중에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-지방산 및 PEG-지방산 모노 및 디에스테르, PEG 글리세롤 에스테르, 알콜-오일 에스테르교환 생성물, 폴리글리세릴 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 당 및 그 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(POE-POP) 블록 공중합체, 솔비탄 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 지용성 비타민 및 그것들의 염, 수용성 비타민 및 그것들의 양친성 유도체, 아미노산 및 그것들의 염, 및 유기산 및 그것들의 에스테르 및 무수물이 있다.

본 개시 내용은 또한 본 개시 내용의 방법에서 사용되는 약학적 조성물을 포함하는 포장 및 키트(kit)를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰플, 블리스터 팩(blister pack), 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 본 개시 내용의 질병, 건강건강 상태 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용되는 하나 이상의 설명서, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 도구(applicator), 또는 본 개시 내용의 약학적 조성물을 재구성하기에 적합한 멸균 용액을 추가로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비율은, 별도의 표시가 없으면, 중량 기준이다. 본 개시 내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 개시 내용을 실시하기에 유용한 상이한 성분 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시 내용을 제한하지 않는다. 본 개시 내용에 기초하여, 당업자는 본 개시 내용을 실시하기에 유용한 다른 성분 및 방법론을 찾고 이용할 수 있다.

실시예 1:

아밀로이드 전구체 단백질(APP)는 아베타(Ab)로 명명된, 예를 들어, Ab 1-40 및 Ab 1-42인, 40 및 42 아미노산 크기를 포함하는 펩티드 단편을 생산하기 위해 프로테아제에 의해 프로세싱되는데, 처음에는 베타 세크레타제(BACE1)에 의해 그리고 그 다음에는 감마 세크레타제에 의해 프로세싱된다. APP 유전자 속 몇몇 가족성 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 및 절단 돌연변이체는 시험관 내 및 생체 내 Ab로 프로세싱되는 APP 프로세싱의 연구에 기술된다. 본원에 제시된 자료는 시험관 내 모델 시스템에서 아필리모드 치료로 인해 Ab의 용량-의존적 감소가 있음을 보여준다. 간단히 말해서, Ab를 생산하기 위해서 두 작제물(construct)이 이용되었다:(1) 695 아미노산 APP 작제물 속 APP 스웨덴/인디애나 이중 돌연변이체(APPSw-1)는 스웨덴 돌연변이체 APP K670N, M671N (Mullan M et al, A pathogenic mutation for probable Alzheimer's disease in the APP gene at the N-terminus of beta-amyloid. Nat Genet., 1992 Aug;1(5):345-7) 및 인디애나 돌연변이 APP V717F (Suzuki N et al, An increased percentage of long amyloid beta protein secreted by familial amyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants. Science, 1994 May 27; 264(5163):1336-40)를 결합한다; 그리고 (2) APP 695의 마지막 99-아미노산을 암호화하는 C99 APP 절단 돌연변이체 (C99) 단편, 이 작제물은 C99을 생성하기 위해 Aβ의 주요 Asp+1 부위에서 APP를 절단하는 BACE1을 모방한다.

Hela 세포는 APPSw-I 또는 C99의 두 작제물을 이용하여 일시적으로 형질주입되었으며, 형질주입 후 24시간(Ab 생성에 충분한 시간을 허용) 세포에 2일 간 아필리모드 (LAM-002)를 다음 투여량에 따라 처리하였다: 10000 나노몰농도(nM), 1000 nM, 100 nM, 1 nM 또는 DMSO. 이와 동시에, 감마 세크레타제 억제제, DAPT (N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-L-알라닐-2-페닐]글리신-1,1-디메틸에틸에스테르)가 1000 nm, 100 nM, 10 nM 또는 1 nM를 포함하는 농도에서 양성 대조군으로 사용되었다.

세포 배양 상층액이 수집되었고 프로테아제 억제제 AEBSF (4-(2-아미노에틸) 벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드)로 처리되었다. 상층액은 이어서 Ab 40 ELISA 분석으로 분석되었고 자료 분석은 제조자의 프로토콜에 따라 수행되었다. (SensoLyte Anti-Human βAmyloid (1 - 40) Quantitative ELISA, Catalog # AS-55551 Anaspec), 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.

도 1은 세포를 APPSw-I 이중 돌연변이체 작제물을 이용해 형질주입한 후 아필리모드 (LAM-002) (좌측 패널) 또는 양성 대조군, DAPT (오른쪽 패널)로 처리한 실험으로부터의 자료를 나타낸다. Ab 농도는 밀리리터 당 피코그램(10-12 그램) (pg/mL)으로 나타난다.

도 2는 세포를 APP C99 돌연변이체 작제물을 이용해 형질주입한 후 아필리모드 (LAM-002) (좌측 패널) 또는 양성 대조군, DAPT (오른쪽 패널)로 처리한 실험으로부터의 자료를 나타낸다.

두 실험은 아필리모드 치료로 인한 Ab의 용량 의존적 감소를 보여준다.

실시예 2: 계산적 접근법은 알츠하이머병을 아필리모드의 잠재적 지표로 확인하였다

계산적 약물 재창출 접근법은 아필리모드에 대한 새로운 지표를 확인하는데 이용되었다. 분석의 핵심 알고리즘은 다수의 세포주에서 아필리모드에 의해 유도된 유전자 발현 프로파일을 상이한 농도 및 시점에서 다수 질병의 유전자 발현 시그니처(signature)와 비교하였다. 이 비교를 수행하기 위해, 210개의 질병 발현 시그니처로 구성된 질병 데이터베이스가 생성되었는데, 이는 상이한 조직 유형에서 대조군/정상 샘플과 환자 샘플 간 유의적으로 변화된 유전자를 포함한다. 데이터베이스는 질병 및 다수의 질병 분류 별 다수의 발현 시그니처를 포함한다 (도 3).

아필리모드 유전자 발현 프로파일은 내부적으로 생성되었다. 7개의 상이한 세포주가 상이한 농도 및 시점에서 프로파일링되었다 (표 1, 하단). 이러한 세포주들은 이전에 약물 동요 공간(drug perturbation space)의 넓은 스펙트럼을 차지한 것으로 알려져 있었고, 다른 약물 재창출 프로젝트에 성공적으로 사용되어 왔기 때문에 선택되었다 (Lamb J et al. The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science. 2006 Sep 29;313(5795):1929-35, 2006; Dudley JT et al. Computational repositioning of the anticonvulsant topiramate for inflammatory bowel disease. Sci Transl Med. 2011 Aug 17;3(96); Jahchan NS et al. A drug repositioning approach identifies tricyclic antidepressants as inhibitors of small cell lung cancer and other neuroendocrine tumors. Cancer Discov. 2013 Dec;3(12):1364-77).

질병 발현 시그니처 데이터베이스는 대조군/정상 샘플과 질병 샘플 간의 발현 프로파일을 비교함으로써 생성되었다. 이러한 프로파일들은 추출되어 NCBI 유전자 발현 옴니버스 (GEO)로부터 수동적으로 큐레이팅(curating)되었다. 질병 샘플과 대조군 샘플 간의 차등 유전자 발현은 바이오컨덕터 소프트웨어 (https://bioconductor.org)의 RankProd 라이브러리를 이용하여 R로 계산되었다. 0.05 미만의 FDR (False discovery rate)을 가진 유전자만이 통계적으로 유의하다고 간주되어 질병 시그니처에 포함되었다.

간단히 말해서, 각각의 질병 시그니처는 양 프로파일 간의 유사성을 정량적으로 측정하기 위해 순위로-나열된 약물 발현 프로파일에 대해 질의되었으며, 점수는 상향-조절 및 하향-조절된 유전자 세트에 대해 따로 계산되었다. 이 분석은 상향-조절된 질병 유전자가 약물 발현 프로파일의 하단 (하향-조절)에 위치하고 하향-조절된 질병 유전자가 약물 발현 프로파일의 상단 (상향-조절)에 위치한다면, 약물-질병 쌍은 좋은 조화로 고려됨을 제시했다.

마지막으로, 약물 및 질병 발현 프로파일의 유사성을 측정하는 약물-질병 점수(dds)가 계산되었고, 비교가 유의적인 점수를 제공했을 경우만이 질병이 아필리모드에 대한 잠재적 지표 옵션으로 고려되는 경우였다. 약물 및 질병 발현 프로파일을 비교하기 위해 세 가지 상이한 메트릭(metric)이 사용되었다: Enrichment Score (ES), Extreme Sum (XSum) 및 Extreme Cosine (XCos) (Cheng J, et al. Systematic evaluation of connectivity map for disease indications. Genome Med. 2014 Dec 2;6(12):540).

각 질병 프로파일(도 4)에 대한 약물-질병 점수를 계산한 후, 각 메트릭의 결과가 결합되었고, 질병은 유의적인 프로파일의 백분율에 따라 순위가 매겨졌다. 이 순위는 유의적인 프로파일의 더 많은 수에 의해 나타내어지는 질병이 그 약물에 대한 진정한 지표일 가능성이 더 높다는 이론적 근거에 기초하였다.

결과는 알츠하이머병이 아필리모드(표 2, 하단)에 대한 상위 5개 예측된 지표 내에 있었음을 나타내며, 이는 아필리모드가 이 질병에 대한 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다.

Claims (17)

1. 치매의 치료가 필요한 대상체(subject)에서 치매를 치료하는 방법으로서, 대상체의 세포에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 아베타(Ab) 펩타이드로 프로세싱(processing)되는 것을 억제하는데 유효한 양의 아필리모드(apilimod)를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
   
2. 제1항에 있어서, 세포가 신경 세포인, 방법.
   
3. 제1항에 있어서, 약학적 조성물이 경구 투여 형태인, 방법.
   
4. 제1항에 있어서, 대상체에게 적어도 하나의 추가의 약제(additional agent)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
   
5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 약제가 치료제인, 방법.
   
6. 제5항에 있어서, 치료제가 콜린에스테라아제 억제제(cholinesterase inhibitor)인, 방법.
   
7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 약제가 아필리모드와 동일한 투여 형태로 투여되는, 방법.
   
8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 약제가 아필리모드와 다른 투여 형태로 투여되는, 방법.
   
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 투여 형태가 경구 투여 형태인, 방법.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치매가 알츠하이머병인, 방법.
    
11. 제10항에 있어서, 환자에게 적어도 하나의 알츠하이머병의 증상을 경감시키는데 효과적이거나, 환자에서 알츠하이머병의 진행을 늦추는데 효과적인, 방법.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아필리모드가 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘 (IUPAC 명칭 : (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)인, 방법.
    
13. 세포에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 아베타(Ab) 펩타이드로 프로세싱되는 것을 억제하는 방법으로서, 세포를 APP가 Ab 펩타이드로 프로세싱되는 것을 억제하는데 유효한 양의 아필리모드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
    
14. 제13항에 있어서, 세포가 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에 존재하는, 방법.
    
15. 제14항에 있어서, 세포가 조직의 일부인, 방법.
    
16. 제15항에 있어서, 조직이 신경 조직인, 방법.
    
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아필리모드가 2-[2-피리딘-2-일]-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘 (IUPAC 명칭 : (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린)인, 방법.
    

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