WO2018117177A1 - Ｂｒｋ阻害化合物 - Google Patents

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WO2018117177A1
WO2018117177A1 PCT/JP2017/045786 JP2017045786W WO2018117177A1 WO 2018117177 A1 WO2018117177 A1 WO 2018117177A1 JP 2017045786 W JP2017045786 W JP 2017045786W WO 2018117177 A1 WO2018117177 A1 WO 2018117177A1
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amino
dihydro
purin
cancer
fluoro
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PCT/JP2017/045786
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Inventor
真吾 山本
昌邦 黒野
吉田　篤史
真吾 堀田
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小野薬品工業株式会社
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Publication date
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    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a Brk-inhibiting compound, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • a Brk-inhibiting compound, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention) ), And a medicine containing them as active ingredients.
  • Brk (Break tumor kinase) is also referred to as PTK6 (protein tyrosine kinase 6), and is a non-receptor tyrosine kinase belonging to the FRK (Fyn-related kinase) / PTK6 family kinase which is a tyrosine kinase.
  • PTK6 protein tyrosine kinase 6
  • FRK Flyn-related kinase
  • PTK6 family kinase which is a tyrosine kinase.
  • Brk is encoded by 451 amino acids. Brk was first identified from human normal melanocytes and immediately thereafter in breast cancer.
  • Brk is breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, oral squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, melanoma It is highly expressed in many tumors, including B cell lymphoma and T cell lymphoma.
  • Brk is a poor prognosis factor in breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, and non-small cell lung cancer. Brk is thought to play an important role in tumor formation that promotes proliferation, migration and invasion of cancer cells and avoids cell death (see Non-Patent Documents 1-7). ).
  • a compound that inhibits the activation of Brk is considered useful for the treatment of various cancers.
  • Patent Document 1 discloses a compound of the following formula (IA) or a compound represented by the following formula (IA) for the treatment of diseases related to Syk and / or JAK, such as heart diseases, inflammatory diseases, immune-related diseases, and cell proliferation disorders. It is described that its tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, are used.
  • the general formula (IA) is (Where Y 1A is selected from the group consisting of N, CH, and C; Z 1A is selected from the group consisting of a bond, —N (C1-4 alkyl) —, —SO 2 —, —CO— and the like; R 1A is selected from hydrogen and C1-8 alkyl optionally substituted with a substituent and the like; R 2A is selected from hydrogen and C 1-8 alkyl and the like; R 3A is selected from hydrogen and C 1-8 alkyl and the like; R 4A is selected from C1-8 alkoxy, amino, C1-8 alkylcarbonyl, and aryl optionally substituted with 1 to 3 substituents each independently selected from aminocarbonyl C1-8 alkoxy; R 4′A is selected from hydrogen and C 1-8 alkyl and the like; R 5A is selected from hydrogen, C1-8 alkyl, C3-8 cycloalkyl, and the like; R 6A is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8
  • Patent Document 2 describes that a compound of the following formula (IB) is a Toll Like Receptor agonist, and these compounds are used for the treatment of autoimmune diseases and cancer. Has been.
  • the general formula (IB) is (Where X B is nitrogen or CR 8B ; The dashed line is any double bond; When is a double bond, Q 1B is oxygen or sulfur; Z B is oxygen, sulfur, or NY 5B , Y 5B is hydrogen or alkyl, etc .; Q 2B is substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, etc .; Q 4B is hydrogen or the like; R 2B is hydrogen, alkyl, or NY 6B Y 7B , and Y 6B and Y 7B are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, or the like. (Partial definition is excerpted.)).
  • Patent Document 3 describes that compounds of the following formula (IC) are p38 inhibitors, and these compounds are used for the treatment of autoimmune diseases and inflammatory diseases.
  • the general formula (IC) is (Where V C is oxygen or sulfur; X C , W C , and Z C are each independently C (R 4C ) and nitrogen, provided that at least one of X C , Y C , and Z C is nitrogen; Y C is a bond, —O—, —NH— or the like; R 1C is optionally substituted aryl or heteroaryl; R 2C is hydrogen, acyl, alkyl, heterocycloalkyl, or the like; R 4C is hydrogen, acyl, alkyl, alkylamino, amino, or the like; P C is optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl; G 1C and G 2C are each independently a bond, alkylene, —C (O) —, —SO 2 — or the like; G 3C is hydrogen or alkyl. (Partial definition is excerpted.)).
  • An object of the present invention is to create a compound having inhibitory activity against Brk and to find a compound useful as a therapeutic agent for Brk-related diseases, particularly various cancer diseases.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound having inhibitory activity against Brk. As a result, they have found a compound represented by the following general formula (I) and completed the present invention.
  • the present invention [1] General formula (I) (Where ring1 and ring2 each independently represent a C5-10 carbocyclic ring or a 5-10 membered heterocyclic ring;
  • R 1 represents C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, and the C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 Alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl may be substituted with 1-5 halogens or hydroxyl groups
  • R 2 represents halogen, C 1-4 alkyl, OR 4 , NR 5 R 6 , or oxo, and the C 1-4 alkyl may be substituted with 1 to 5 halogens;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl, or a benzene ring, and the C1-4 alkyl or benzene ring
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 each independently represents a hydrogen atom or C1-4 alkyl
  • R 18 and R 19 each independently represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl, or a 4-6 membered heterocyclic ring, wherein the C1-4 alkyl is 1 to 5 hydroxyl groups, C1-3 alkoxy, or
  • NR 20 R 21 , R 20 and R 21 each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • p represents an integer of 0 to 7
  • q represents an integer of 0 to 7.
  • R 2 and R 3 may be independently the same or different.
  • R 1 is isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6-membered heterocycloalkyl, which may be substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • a method of treating cancer characterized by being administered to a patient [18] A compound represented by the general formula (I) according to [1], a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof for the treatment of cancer, [19] Use of the compound represented by the general formula (I), the salt thereof, the N-oxide thereof, the solvate thereof, or the prodrug thereof for producing a cancer therapeutic agent And [20] An effective amount of the compound represented by the general formula (I), the salt, the N-oxide, the solvate, or the prodrug thereof according to the above [1] is required to inhibit Brk.
  • the present invention relates to a method for inhibiting Brk, characterized by being administered to a patient who has a problem.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has Brk inhibitory activity and kinase selectivity, it becomes a therapeutic agent with excellent safety against diseases involving Brk, such as cancer.
  • C5-10 carbocycle means C5-10 monocyclic or bicyclic saturated carbocycle, C5-10 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocycle, and C5-10 monocyclic. Or a bicyclic partially unsaturated carbocycle is represented.
  • C5-10 carbocycle examples include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, Benzene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene ring and the like.
  • “5-10 membered heterocycle” means a 5-10 membered monocyclic or bicyclic saturated heterocyclic ring, a 5-10 membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic ring, and 5-10 It represents a membered monocyclic or bicyclic partially unsaturated heterocyclic ring.
  • Examples of the “5- to 10-membered heterocyclic ring” include pyrrolidine, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, piperidine, piperazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin.
  • the “C1-4 alkyl group” includes, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, and isobutyl group.
  • the “C2-4 alkenyl group” includes, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, and 3-butenyl groups.
  • the “C2-4 alkynyl group” includes, for example, an ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl group means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl group.
  • 3-6 membered heterocycloalkyl group means oxiranyl, thiylyl, aziridinyl, oxetanyl, thietanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, and piperidinyl group Etc.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • 4-6-membered heterocycle means a 4-6-membered monocyclic saturated heterocycle, a 4-6-membered monocyclic unsaturated heterocycle, and a 4-6-membered monocyclic partially unsaturated heterocycle. Represents a ring.
  • Examples of the “4-6 membered heterocycle” include oxetane, thietane, azetidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, Piperidine, piperazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine ring, etc. It is.
  • C1-3 alkoxy group means methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy groups.
  • the “9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle” includes at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom, and 1-3 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom Represents a 9-10 membered bicyclic aromatic heterocycle which may contain a heteroatom.
  • Examples of the “9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle” include indole, indazole, benzotriazole, azaindole, pyrazolopyrimidine, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, benzooxadiazole, benzothiadiazole Quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, and cinnoline ring.
  • ring 1 is preferably a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, more preferably indole, indazole, benzotriazole, azaindole, pyrazolopyrimidine, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, Benzoxadiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, or cinnoline ring, more preferably indole, indazole, benzotriazole, azaindole, pyrazolopyrimidine, benzimidazole, Benzothiazole, benzoxazole, benzooxadiazole, or benzothiadiazole ring, particularly preferably indole or indazole It is.
  • benzene or benzofuran ring is preferable as ring1.
  • ring 2 is preferably benzene, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, isoindoline, or pyridazine ring, and more preferably a benzene ring.
  • R 1 is preferably an isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl group which may be substituted with a halogen or a hydroxyl group, more preferably isopropyl.
  • R 1 is preferably an isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl group which may be substituted with a halogen or a hydroxyl group, more preferably isopropyl.
  • Tert-butyl, cyclobutyl, cyclopentyl, difluorocyclopentyl, oxetanyl, or tetrahydrofuranyl group more preferably isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl, or difluorocyclopentyl group, particularly preferably isopropyl or tert
  • R 2 is preferably halogen, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy, phenoxy, hydroxyl group, amino group, or oxo, more preferably halogen or hydroxyl group.
  • R 3 is preferably halogen, C1-4 alkyl, C1-3 alkoxy, SO 2 R 10 , or COR 11 , more preferably halogen, SO 2 R 10 , or COR 11 .
  • R 3 is more preferably halogen.
  • R 3 is more preferably SO 2 R 10 or COR 11 .
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, methyl, difluoromethyl, or benzene ring.
  • R 5 and R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, methyl or ethyl, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, methyl, difluoromethyl, or dimethylaminoethyl.
  • R 8 and R 9 are preferably each independently a hydrogen atom or acetyl.
  • R 10 is preferably C1-4 alkyl, dimethylamino, methylamino, or amino, more preferably C1-4 alkyl, and particularly preferably methyl.
  • R 11 is preferably a hydroxyl group, C1-4 alkyl, amino, methylamino, dimethylamino, dimethylaminoethylamino (—NHCH 2 CH 2 NMe 2 ), hydroxyethylamino (—NHCH 2 CH 2 OH), Hydroxyethylmethylamino (—NMeCH 2 CH 2 OH), methoxyethylamino (—NHCH 2 CH 2 OMe), methoxyethyl methylamino (—NMeCH 2 CH 2 OMe), 2-hydroxy-2-methylpropylamino (—NHCH 2 CMe (OH) (Me)), piperidine, piperazine, methylpiperazine, pyrrolidine, or azetidine, more preferably C1-4 alkyl, and particularly preferably methyl.
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are preferably each independently a hydrogen atom or methyl.
  • each of R 18 and R 19 is preferably independently a hydrogen atom, methyl, oxetane, dimethylaminoethyl (—CH 2 CH 2 NMe 2 ), hydroxyethyl (—CH 2 CH 2 OH), methoxy Ethyl (—CH 2 CH 2 OMe), 2-hydroxy-2-methylpropyl (—CH 2 CMe (OH) (Me)).
  • R 20 and R 21 are preferably each independently a hydrogen atom or methyl.
  • p is preferably an integer of 0 to 4, more preferably an integer of 0 to 2.
  • q is preferably an integer of 0 to 4, more preferably an integer of 0 to 3.
  • the 9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle is preferably indole, indazole, benzotriazole, azaindole, pyrazolopyrimidine, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, benzooxadiazole, benzothiadiazole Quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, or cinnoline ring, more preferably indole, indazole, benzotriazole, azaindole, pyrazolopyrimidine, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, benzo It is an oxadiazole or benzothiadiazole ring, and more preferably an indole or indazole ring.
  • R 1-1 is preferably an isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl, or difluorocyclopentyl group, more preferably an isopropyl or tert-butyl group.
  • X is preferably fluorine or chlorine, more preferably fluorine.
  • the preferred formula (I), wherein the ring1, ring2, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , p, and q are combinations of preferred definitions.
  • the general formula (I) is preferably the general formula (Ia) Wherein R 1-a represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, which may be substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups. And other symbols have the same meanings as described in the above [1].), Salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • another embodiment of the general formula (I) is preferably the general formula (Ib) (Wherein ring1-b represents a 9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, and other symbols have the same meanings as described in the above [1]), and salts thereof , Its N-oxide, its solvate, or a prodrug thereof.
  • another embodiment of the general formula (I) is preferably the general formula (Ic) (Wherein q-2 represents an integer of 0 to 5, and other symbols have the same meanings as those described in [1] above), salts thereof, N-oxides thereof, solvents thereof Japanese or their prodrugs.
  • the general formula (I) is more preferably the general formula (Id).
  • R 1-d represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Ring1-d represents a 9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, and other symbols have the same meanings as described in [1] above), salts thereof, N— It is an oxide form, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R 1-e represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Q-2 represents an integer of 0 to 5, and other symbols have the same meanings as described in the above [1].), Salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, Or a prodrug thereof.
  • the general formula (If) (Wherein ring1-f represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, q-2 represents an integer of 0 to 5, and the other symbols are the same as those described in [1] above.
  • the general formula (I) is more preferably the general formula (Ig).
  • R 1-g represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Ring1-g represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle
  • q-3 represents an integer of 0-6, and the other symbols are the same as those described in [1] or [6] above Represents a meaning thereof), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, and is more preferably represented by the general formula (Ig ′).
  • R 1-g represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Ring1-g represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle
  • R 3 ′ represents SO 2 R 10 or COR 11
  • q-4 represents an integer of 0 to 5
  • other symbols Represents the same meaning as the symbol in [1] or [6] above)
  • a salt thereof an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • R 1-h represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • the general formula (I) is more preferably the general formula (Ih ′) Wherein R 1-h represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups. , R 3 ′ represents SO 2 R 10 or COR 11 , q-5 represents an integer of 0 to 3, and the other symbols have the same meaning as the symbols described in the above [1] or [6]. Or a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the general formula (Ij) (Wherein ring1-j represents a 9-10-membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, and other symbols have the same meanings as defined in [1] or [6] above) , A salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, more preferably as the general formula (I), the general formula (Ij ′) (Wherein ring1-j represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle, R 3 ′ represents SO 2 R 10 or COR 11 , q-5 represents an integer of 0-3, Other symbols have the same meanings as those described in [1] or [6] above), salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • R 1-k represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, which may be substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Ring1-k represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle
  • q-2 represents an integer of 0 to 5
  • the other symbols have the same meanings as those described in [1] above.
  • a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof more preferably as the general formula (I), the general formula (Ik ′) Wherein R 1-k represents isopropyl, tert-butyl, isobutyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, which may be substituted with 1 to 5 halogens or hydroxyl groups.
  • Ring1-k represents a 9-10 membered nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle
  • R 3 ′ represents SO 2 R 10 or COR 11
  • q-5 represents an integer of 0 to 3
  • other symbols Represents the same meaning as the symbol in [1] or [6] above), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the general formula (I) is particularly preferably the general formula (I-1). (Wherein all symbols have the same meanings as described in [1] or [6] above), a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof It is. More preferably as general formula (I-1), q-1 is 1 or more, and at least one of R 3 represents SO 2 R 10 or COR 11 .
  • the general formula (I-1 ′) is particularly preferable.
  • R 3 ′ represents SO 2 R 10 or COR 11 , and other symbols have the same meanings as described in the above [1] or [6]
  • a salt thereof N -Oxides, solvates thereof, or prodrugs thereof.
  • q-1 is 1 or more, and at least one of R 3 represents halogen.
  • the compound of the present invention of Example 1 described later the compounds of the present invention of Examples 2-1 to 2-2, and Examples 3 to Examples are most preferable. 4, the present compounds of Examples 5-1 to 5-32, their salts, their N-oxides, their solvates, or their prodrugs.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and the like include a straight chain group and a branched chain group.
  • isomers R, S, ⁇ , ⁇ , enantiomers, diastereomers
  • optical rotatory power isomers in rings, condensed rings (E, Z, cis, trans), asymmetric carbons, etc.
  • Optically active substance (D, L, d, l form), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotamer, a mixture of these in any proportion, racemic mixture, All are included in the present invention. In the present invention, all isomers by tautomerism are also included.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • salts examples include acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and amine salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoic acid.
  • Organic acid salts such as salt, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, or gluconate Can be mentioned.
  • alkali metal salt examples include potassium salt and sodium salt.
  • alkaline earth metal salt examples include calcium salt and magnesium salt.
  • ammonium salts examples include tetramethylammonium salts.
  • amine salt examples include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, lysine. Salts, arginine salts, N-methyl-D-glucamine salts and the like.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide form by an arbitrary method.
  • the N-oxide form represents an oxidized nitrogen atom constituting the compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (for example, ethanol). Solvates include solvates of salts of general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) can form a co-crystal with an appropriate co-crystal former.
  • the co-crystal is preferably a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal former.
  • a co-crystal is typically defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by intermolecular interactions different from ionic bonds.
  • the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Co-crystals can be prepared by known methods, such as by melt crystallization, by recrystallization from a solvent, or by physically grinding the components together. Suitable co-crystal formers include those described in WO 2006/007448.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranyl , Pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by formula (I)
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7 “Molecular Design”, pages 163 to 198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • each atom constituting the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 16 N, 17 O, 18 O, 18 F , 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced according to a known method, for example, a method shown below, a method analogous thereto or a method shown in Examples.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • salts those described as pharmaceutically acceptable salts of general formula (I) are used.
  • This invention compound which is general formula (I) can be manufactured by the method shown, for example in the following reaction process formula.
  • P 1 represents benzyl or p-methoxybenzyl group, and other symbols have the same meanings as those described in [1].
  • the compound of the present invention having an amino group, a carboxy group, or a hydroxyl group can be used, if necessary, as a protective group commonly used for these groups, for example, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition ( Using a compound protected with a protecting group described in ⁇ Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) '', after the reaction up to the Ullmann reaction described in the above reaction scheme, Deprotection reaction or, for example, can be produced by carrying out the deprotection reaction described in “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)” it can.
  • the reaction process for producing the compound represented by the general formula (V) from the compound represented by the formula (II) can be performed by a method described in this specification or a known method.
  • Examples of the compound represented by the general formula (V) obtained by this reaction include 2,4,6-trichloro-5-nitropyrimidine (formula (II), CAS No. 4359-87-9) and the general formula (III).
  • An organic solvent for example, an alcohol solvent (for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, etc.), an ether solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, dimethoxy).
  • halide solvents eg, methylene chloride, chloroform, etc.
  • dimethylformamide dimethyl sulfoxide, or a mixture of these organic solvents as appropriate
  • a mixed solvent of these organic solvents and water
  • a reethylamine, diisopropylethylamine, etc., and an amine compound represented by the general formula (IV) (Eg, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, etc.), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, etc.), halide solvents (eg, chloride) Methylene, chloroform, etc.), dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents) or a mixed solvent of these organic solvents and water, a base (for example, triethylamine, Isopropyl ethyl amine) in the presence or absence, is prepared by reacting at a temperature of about -20 °C ⁇ 180 °C.
  • a base for example, triethylamine, I
  • the reaction process for producing the compound represented by the general formula (VI) from the compound represented by the general formula (V) can be performed by a method described in this specification or a known method.
  • the compound represented by the general formula (VI) obtained by this reaction is obtained by using, for example, a compound represented by the general formula (V) and an organic solvent (for example, acetic acid, ethanol, methanol, dimethylformamide, toluene, or these In a mixed solvent of organic solvents as appropriate, or in a mixed solvent of these organic solvents and water, a catalyst (eg, iron catalyst (eg, iron, iron chloride, iron-ammonium chloride), etc.), a zinc catalyst (eg, zinc, zinc) In the presence of a nickel catalyst (such as nickel chloride), an indium catalyst (such as indium), a tin catalyst (such as tin or tin chloride), or a mixture of these catalysts as appropriate)
  • a nickel catalyst such as nickel chloride
  • an indium catalyst such as in
  • an organic solvent for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, 1,2-dimethoxyethane, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents
  • a mixed solvent of these organic solvents and water under an atmosphere for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, 1,2-dimethoxyethane, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents
  • Catalysts eg, silver catalysts (eg, silver acetate), platinum catalysts (eg, platinum-carbon, platinum oxide, etc.), rhodium catalysts (eg, rhodium-carbon), iron catalysts (eg, iron acetate, etc.), Ruthenium catalyst (eg, ruthenium-carbon, etc.), palladium catalyst (eg, palladium-carbon, etc.), zinc catalyst (zinc bromide, zinc iodide, zinc acetate, etc.), Raney nickel, or a catalyst obtained by mixing these catalysts as appropriate )
  • a compound (5-amino) produced by reacting at room temperature to about 80 ° C.
  • Rimidine derivatives Rimidine derivatives
  • carbonyl compound derivatives eg, phosgene, triphosgene, carbonyldiimidazole, carbonyldipyrrole, urea, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, etc.
  • organic solvents eg, toluene, methylene chloride, tetrahydrofuran, -20 ° C in the presence or absence of an acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid, etc.) or a base (eg, triethylamine, pyridine, sodium methoxide, etc.) It is produced by reacting at a temperature of ⁇ 150 ° C.
  • the reaction process for producing the compound represented by the general formula (VIII) from the compound represented by the general formula (VI) is a method described in the present specification or a known method. Can be done.
  • the compound represented by the general formula (VIII) obtained by this reaction is obtained by using, for example, a compound represented by the general formula (VI) and a compound represented by the general formula (VII) with an organic solvent (for example, dioxane, toluene, Palladium catalyst (for example, palladium acetate, allyl palladium (II) chloride dimer (Pd 2 Cl 2 (allyl) 2 ), tris (such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents)) Dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 )) and a phosphorus catalyst (eg, triphenylphosphine, tribut
  • an organic solvent for example, dioxane
  • the reaction process (deprotection reaction of the protecting group of the amino group) for producing the compound represented by the general formula (IX) from the compound represented by the general formula (VIII) is a method described in the present specification, Alternatively, it can be carried out by a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (by TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (1999)).
  • the compound represented by the general formula (IX) obtained by this reaction is produced, for example, by a deprotection reaction under acidic conditions or a deprotection reaction by hydrogenolysis using the compound represented by the general formula (VIII). .
  • a deprotection reaction under acidic conditions for example, a deprotection reaction of tert-butoxycarbonyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, etc.
  • a deprotection reaction of tert-butoxycarbonyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, etc. is carried out, for example, with water or an organic solvent (for example, methylene chloride, Organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.), or inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (eg, hydrogen bromide) in chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.
  • an organic solvent for example, methylene chloride, Organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.),
  • deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, an organic solvent (for example, ether solvent (for example, tetrahydrofuran, Dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene solvents (eg, benzene, toluene, etc.), ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile solvents (eg, (For example, acetonitrile), amide solvents (for example, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, ace
  • reaction process for producing the compound represented by the general formula (I) from the compound represented by the general formula (IX) is performed by the method described in this specification or a known method. Can do.
  • the compound represented by the general formula (I) obtained by this reaction is prepared by using, for example, a compound represented by the general formula (IX) and a compound represented by the general formula (X) with a solvent (for example, acetone, methanol, propanol).
  • a solvent for example, acetone, methanol, propanol
  • the deprotection reaction includes (1) a deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) a deprotection reaction under acidic conditions, (3) a deprotection reaction by hydrogenolysis, and (4) a metal complex. Examples thereof include deprotection reaction used, (5) deprotection reaction using metal, and (6) deprotection reaction of silyl group. Each of these methods will be specifically described.
  • a deprotection reaction by alkaline hydrolysis is carried out in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.)
  • Organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate
  • Potassium carbonate e.
  • Deprotection reaction under acid conditions can be carried out, for example, in water or an organic solvent (for example, methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.)
  • an acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis can be performed by, for example, an organic solvent (for example, an ether solvent (for example, tetrahydrofuran, dioxane, Dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene solvents (eg, benzene, toluene, etc.), ketone solvents (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile solvents (eg, Acetonitrile, etc.), amide solvents (eg, dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixture of two or more thereof, etc., catalysts (eg, palladium-carbon, palla
  • a deprotection reaction using a metal complex can be performed by, for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or the like
  • Trapping reagents eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts for example, in the presence of 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • a phosphine-based reagent eg, triphenylphos
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc, If necessary, it is performed at a temperature of about 0 ° C. to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixture thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of about 0 ° C. to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). If necessary, this reaction may be followed by an operation for conversion to the target salt by a known method.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention exhibits Brk inhibitory activity, it is useful as a therapeutic agent for Brk-related diseases such as cancer.
  • cancer examples include breast cancer, ovarian cancer, colon cancer (for example, colon cancer), lung cancer (for example, non-small cell lung cancer), prostate cancer, head and neck cancer ( For example, oral squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thyroid cancer, acoustic schwannoma, etc.), lymphoma (eg, B cell lymphoma, T cell lymphoma, etc.) , Brain tumor, glioma, pituitary adenoma, uveal malignant melanoma, meningioma, thymoma, mesothelioma, esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, hepatocellular carcinoma, bile duct cancer, gallbladder cancer , Pancreatic cancer, renal cell cancer, renal pelvis / ureter cancer, bladder cancer, penile cancer, testicular cancer
  • cancer treatment includes reduction of tumor size, suppression of tumor growth (delay or stop), suppression of tumor metastasis (delay or stop), suppression of recurrence (prevention or delay), and cancer and Producing at least one of the alleviation of one or more associated symptoms.
  • the compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, 2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the compound may be combined with other drugs and administered as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • agents for complementing and / or enhancing the therapeutic effect of the compound of the present invention on cancer include, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, botanical preparations, hormone agents, platinum compounds , Immunomodulator, topoisomerase inhibitor, biological response modifier, kinase inhibitor, immune checkpoint inhibitor, histone deacetylase (HDAC) inhibitor, proteasome inhibitor, anti-CD20 antibody, anti-HER2 antibody, anti Examples include anticancer agents such as EGFR antibody and anti-VEGF antibody.
  • alkylating agent examples include cyclophosphamide, ifosfamide, dacarbazine, nimustine hydrochloride, ranimustine, bendamustine, thiotepa, and carbocon.
  • Antimetabolites include, for example, methotrexate, pemetrexed, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, tegafur gimestat otastat potassium, doxyfluridine, capecitabine, cytarabine, gemcitabine hydrochloride, fludarabine, nelarabine, carmofur and the like .
  • anticancer antibiotics examples include mitomycin C, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin, chromomycin A3, bleomycin, pepromycin sulfate, and terarubicin.
  • Examples of botanical preparations include irinotecan hydrochloride, etoposide, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, vinorelbine tartrate, docetaxel hydrate, eribulin mesylate, and paclitaxel.
  • hormone agent examples include estramustine phosphate sodium, flutamide, bicalutamide, goserelin acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, toremifene citrate, anastrozole, letrozole, exemestane, mepithiostane, medroxyprogesterone acetate, Examples include epithiostanol, phosfestol, fadrozol hydrochloride hydrate, abiraterone, fulvestrant, and aminoglutethimide.
  • platinum compound examples include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, and oxaliplatin.
  • immunomodulators examples include lenalidomide.
  • topoisomerase inhibitors examples include topotecan and sobuzoxane.
  • biological response modifiers include interferon ⁇ -1a and teseleukin.
  • Kinase inhibitors include, for example, EGFR inhibitors erlotinib, gefitinib, afatinib, neratinib, MEK inhibitor trametinib, PI3K inhibitor ideralib, JAK inhibitor ruxolitinib, tofacitinib, CDK inhibitor parvocrib HER2 inhibitor lapatinib, BCR-ABL inhibitor imatinib, nilotinib, bosutinib, mTOR inhibitor everolimus, temsirolimus, rapamycin, ALK inhibitor crizotinib, multikinase inhibitor regorafenib, sorafenib, sunitinib , And dasatinib.
  • immune checkpoint inhibitors include anti-CTLA-4 antibodies ipilimumab, tremelimumab, AGEN-1884, anti-PD-1 antibodies nivolumab, pembrolizumab, REGN-2810, PDR-001, BGB-A317, AMP- 514 (MEDI0680), BCD-100, IBI-308, JS-001, PF-06815991, TSR-042, anti-PD-L1 antibody atezolizumab (RG7446 / MPDL3280A), avelumab (MSB0010718C), durubalumab (MEDI4736), B -936559, CA-170, LY-3300054, anti-PD-L2 antibody rHIgM12B7, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion protein AMP-224, A Tim-3 antibody MBG453, BMS-986016 is an anti-LAG-3 antibodies, LAG525, etc. Lirilumab an anti-
  • HDAC histone deacetylase
  • proteasome inhibitors examples include bortezomib.
  • anti-CD20 antibody examples include rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, and ocrelizumab.
  • anti-HER2 antibody examples include trastuzumab, trastuzumab emtansine, and pertuzumab.
  • anti-EGFR antibody examples include cetuximab and panitumumab.
  • anti-VEGF antibodies examples include bevacizumab.
  • the mass ratio between the compound of the present invention and other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the above-mentioned mechanism. It is.
  • the substance as an active ingredient is usually It is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents, and then administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient generally used for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is preferably one that does not exhibit pharmacological action at the dosage of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of active ingredients and preparations, facilitating preparation, stabilizing quality, improving usability, and the like.
  • substances as described in Yakuji Nippo Co., Ltd., 2000 “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association), etc. may be appropriately selected according to the purpose.
  • oral preparations eg: tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.
  • oral preparations eg: oral tablets, Oral sprays, semi-solid oral preparations, mouthwashes, etc., injectable preparations (eg, injections, etc.), dialysis preparations (eg, dialysis preparations, etc.), inhalation preparations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, eye ointments, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, Rectal semi-solid preparations, intestinal preparations, etc., vaginal preparations (eg, vaginal tablets, vaginal suppositories), and skin preparations (eg, external solid preparations, external preparations, sprays, ointments, creams)
  • oral preparations e
  • preparations for oral administration include, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly and the like.
  • preparations for oral administration include fast-disintegrating preparations in which the release of active ingredients from the preparation is not particularly adjusted, and release adjustments tailored to the purpose by specific formulation design and manufacturing method, for example, enteric properties
  • modified-release preparations such as preparations and sustained-release preparations.
  • Enteric preparations are designed not to release the active ingredient in the stomach but mainly in the small intestine for the purpose of preventing the active ingredient from breaking down in the stomach or reducing the irritation of the active ingredient in the stomach. In general, it can be produced by applying a film using an acid-insoluble enteric base.
  • a sustained-release preparation is a preparation in which the release rate, release time, and release site of an active ingredient are adjusted for the purpose of reducing the number of administrations or reducing side effects, and is usually an appropriate sustained-release agent. It can manufacture by using.
  • preparations for oral administration capsules, granules, tablets, etc. are coated with appropriate coating agents such as sugars, sugar alcohols, and polymer compounds for the purpose of facilitating taking or preventing the decomposition of active ingredients.
  • a coating can also be applied.
  • Tablet A tablet is a solid preparation having a certain shape to be administered orally, and is generally referred to as a tablet such as a plain tablet, a film-coated tablet, a sugar-coated tablet, a multilayer tablet, and a dry-coated tablet.
  • a tablet such as a plain tablet, a film-coated tablet, a sugar-coated tablet, a multilayer tablet, and a dry-coated tablet.
  • intraoral rapidly disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets and the like are included.
  • Film-coated tablets can be usually produced by thinly coating a plain tablet with an appropriate coating agent such as a polymer compound.
  • Sugar-coated tablets can be usually produced by coating a plain tablet with a coating agent containing sugar or sugar alcohol.
  • the multilayer tablet can be produced by stacking powders having different compositions in layers and compression molding them by an appropriate method.
  • the dry-coated tablet can be produced by covering the inner core tablet with an outer layer having a different composition.
  • a tablet can also be used as an enteric tablet or a sustained release tablet using a known appropriate technique.
  • Intraoral rapidly disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, and dissolving tablets are tablets that have been given unique functions by appropriate selection of additives, and should be manufactured according to the manufacturing method for the tablets. Can do.
  • Intraoral rapidly disintegrating tablets are tablets that can be rapidly dissolved or disintegrated in the oral cavity; chewable tablets are tablets that are chewed and taken; effervescent tablets are rapidly foaming in water Dissolving or dispersing tablet: Dispersed tablet refers to a tablet dispersed in water and taken; Dissolved tablet refers to a tablet dissolved in water and taken.
  • the effervescent tablet can be produced by using an appropriate acidic substance, carbonate, bicarbonate or the like as an additive.
  • Capsule A capsule is a preparation filled in a capsule or encapsulated with a capsule base, and includes hard capsules and soft capsules.
  • Hard capsules are made by adding additives such as excipients to the active ingredient and mixing them into homogenous or granular or molded products by an appropriate method. Can be manufactured.
  • Soft capsules are manufactured by encapsulating an active ingredient with additives into a certain shape with a suitable capsule base such as gelatin with increased plasticity by adding glycerin, D-sorbitol, etc. can do.
  • Capsules can be made enteric capsules or sustained-release capsules using a known appropriate technique, and coloring agents or preservatives can be added to the capsule base.
  • Granules A granule is a granulated preparation, and includes what is generally called a granule, as well as effervescent granules.
  • the following method (a), (b), or (c) is usually used:
  • (A) An excipient, a binder, a disintegrant, or other additives are added to the powdered active ingredient, mixed and homogenized, and then granulated by an appropriate method;
  • An additive such as an excipient is added to the active ingredient previously granulated and mixed to make homogeneous;
  • Additives such as excipients and the like to the active ingredient prepared in advance in a granular form and mix, and granulate by an appropriate method; Is used.
  • the granules can be coated as necessary, and enteric granules or sustained-release granules can be prepared by using a known appropriate technique.
  • the foamed granule can be produced by using an appropriate acidic substance, carbonate, bicarbonate or the like as an additive.
  • the foaming granules are granules that dissolve or disperse while rapidly foaming in water. Granules can be made into fine granules by adjusting the size of the particles.
  • Powder A powder is a powder-form preparation, and can be usually produced by adding an excipient or other additive to an active ingredient, mixing and homogenizing.
  • Oral liquids are liquid or fluid viscous gel-like preparations. In addition to what are commonly referred to as oral liquids, elixirs, suspensions, emulsions, limonades, etc. included. Oral solutions can be usually produced by adding an additive and purified water to an active ingredient, mixing and dissolving homogeneously, or emulsifying or suspending, and filtering if necessary.
  • An elixir refers to a clear liquid oral solution containing sweet and fragrant ethanol.
  • the solid active ingredient or its exudate is mixed with ethanol, purified water, flavoring agent, white sugar, other sugars, or It can be produced by adding a sweetening agent to dissolve and then making a clear liquid by filtration or other methods.
  • Suspension refers to an oral solution in which the active ingredient is finely suspended.
  • the solid active ingredient is added with a suspending agent or other additives and purified water or oil, and suspended by an appropriate method. It can be produced by making the whole homogeneous.
  • An emulsion refers to an oral solution in which an active ingredient is finely and uniformly emulsified.
  • the limonade agent is a clear liquid oral solution with sweet and sour taste.
  • the syrup is a viscous liquid or solid preparation containing saccharides or sweeteners, and includes syrup preparations.
  • a syrup is usually a solution of sucrose, other sugars or sweeteners, or a simple syrup in which an active ingredient is added, dissolved, blended, suspended, or emulsified. It can manufacture by filtering.
  • the syrup preparation refers to a granular or powder preparation that becomes a syrup when water is added, and is sometimes referred to as a dry syrup preparation.
  • the syrup preparation can be usually produced according to the above-mentioned method for producing granules or powders using saccharides or sweeteners as additives.
  • Oral jelly agent is a non-flowable, gel-form preparation.
  • the active ingredient is mixed with an additive and a polymer gel base, and the mixture is gelled by an appropriate method. It can be manufactured by molding into a certain shape.
  • Oral tablets are solid preparations of a certain shape to be applied to the oral cavity, and include troches, sublingual tablets, buccal tablets, adhesive tablets, gums and the like. Oral tablets can be usually manufactured according to the manufacturing method of the said tablet.
  • a lozenge is an oral tablet that is gradually dissolved or disintegrated in the oral cavity and applied locally to the oral cavity, pharynx, etc .
  • Oral tablets to be absorbed from; buccal tablets are oral tablets in which active ingredients are gradually dissolved between the molar teeth and cheeks and absorbed from the oral mucosa;
  • a tablet is an oral tablet that releases an active ingredient by chewing.
  • Oral sprays are formulations in which the active ingredient is sprayed in the form of a mist, powder, foam, or paste, and the active ingredient and additives are usually dissolved or suspended in a solvent. After turbidity and filtration, if necessary, fill the container with liquefied gas or compressed gas, or prepare a solution or suspension using active ingredients and additives, fill the container, and then spray pump It can be manufactured by mounting.
  • Oral semi-solid preparations are preparations applied to the oral mucosa, and include creams, gels, ointments and the like.
  • Oral semi-solid preparations are usually homogenized by emulsifying active ingredients with additives and oily ingredients such as petrolatum, or mixing with active ingredients and additives based on polymer gels or fats.
  • the cream refers to a semi-solid preparation emulsified in an oil-in-water type or a water-in-oil type, and a lipophilic preparation emulsified in a water-in-oil type is sometimes called an oily cream.
  • Creams are usually petrolatum, higher alcohols, etc.
  • the active ingredient can be added to this phase, heated, and the oil phase and the aqueous phase are combined and stirred until the whole is homogeneous and emulsified.
  • the gel agent refers to a gel-like preparation, and includes an aqueous gel agent and an oily gel agent.
  • An aqueous gel can be produced by adding a polymer compound, other additives and purified water to an active ingredient to dissolve or suspend, and heating and cooling, or adding a gelling agent to crosslink.
  • the oily gel can be produced by adding a liquid oily base such as glycols and higher alcohols and other additives to the active ingredient and mixing them.
  • An ointment refers to a semi-solid preparation in which an active ingredient is dissolved or dispersed in a base, and includes an oily ointment, a water-soluble ointment and the like.
  • Oily ointments are usually homogeneous by heating and melting oily bases such as fats, waxes, and hydrocarbons such as paraffin, adding active ingredients, mixing and dissolving or dispersing them. It can be manufactured by mixing and kneading until.
  • a water-soluble ointment can be usually produced by heating and melting a water-soluble base such as macrogol, adding an active ingredient, and mixing and kneading until the whole becomes homogeneous.
  • the mouthwash is a liquid preparation that is applied locally to the oral cavity, pharynx, etc., and includes solid preparations that are dissolved upon use.
  • the gargle can usually be produced by adding a solvent and an additive to the active ingredient, mixing and dissolving homogeneously, and filtering if necessary.
  • a solid preparation which is dissolved at the time of use it can usually be produced according to the production method of the tablet or granule.
  • injection preparation (1) Injection The injection is a solution, suspension, or emulsion that is administered directly to a body tissue or organ such as subcutaneous, intramuscular, or blood vessel, or a solid that is dissolved or suspended at the time of use. In addition to what is commonly referred to as injections, it includes lyophilized injections, powdered injections, filled syringes, cartridges, infusions, implantable injections, and sustained injections. It is.
  • the following method (a) or (b) is usually used: (A) The active ingredient as it is or with the additive added to the active ingredient is dissolved, suspended, or emulsified in water for injection, other aqueous solvent, or non-aqueous solvent, and the mixture is homogeneous for injection Filled in a container, sealed and sterilized; (B) Aseptically filter the active ingredient as it is or after adding the additive to the active ingredient, dissolving, suspending or emulsifying it in water for injection, other aqueous solvent, or non-aqueous solvent. Or aseptically prepared and homogenized, filled into an injectable container and sealed; Is used.
  • the freeze-dried injection is usually the active ingredient as it is, or the active ingredient and excipients such as excipients are dissolved in water for injection, sterile filtered, filled into a container for injection and freeze-dried, or It can be produced by lyophilization in a dedicated container and then filling directly into the container.
  • a powder injection can be usually produced by processing by aseptic filtration, and then adding a sterilized additive to the powder obtained by crystallization or filling the powder into a container for injection.
  • the filled syringe preparation can be usually produced by preparing a solution, suspension, or emulsion using the active ingredient as it is or using the active ingredient and additives and filling the syringe.
  • the cartridge agent refers to an injection that is used by putting a cartridge filled with a chemical solution into a dedicated syringe, and the cartridge filled with a chemical solution is usually a solution containing an active ingredient as it is or using an active ingredient and an additive, It can be produced by preparing a suspension or emulsion and filling the cartridge.
  • An infusion means an injection that is usually administered 100 mL or more intravenously.
  • An implantable injection refers to a solid or gel injection that is applied subcutaneously, intramuscularly, etc., or by surgery for the purpose of releasing an active ingredient over a long period of time. Implantable injections can usually be produced by using biodegradable polymer compounds and making them into pellets, microspheres, or gels.
  • a sustained injection is an injection that is applied intramuscularly for the purpose of releasing an active ingredient over a long period of time.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a vegetable oil or the like, or a biodegradable polymer compound. It can be produced by making a suspension of microspheres using
  • Dialysis preparations (1) Dialysis agent The dialysis agent is a liquid preparation used for peritoneal dialysis or hemodialysis or a solid preparation that dissolves during use, and includes a peritoneal dialysis agent and a hemodialysis agent.
  • a peritoneal dialysis agent is a sterile dialysis agent used for peritoneal dialysis.
  • an additive is added to the active ingredient and dissolved in a solvent to a constant volume, or an additive is added to the active ingredient.
  • a solid preparation which dissolves at the time of use it can be usually produced according to the production method of the tablet or granule.
  • a hemodialysis agent is a dialysis agent used for hemodialysis.
  • an additive is added to the active ingredient and dissolved in a solvent to a constant volume, or an active ingredient is added to the container. It can be manufactured by filling. In the case of a solid preparation which dissolves at the time of use, it can be usually produced according to the production method of the tablet or granule.
  • Inhalation preparation (1) Inhalant An inhalant is a preparation for inhaling an active ingredient as an aerosol and applied to the bronchus or lung, and includes powder inhalers, inhalants, inhaled aerosols and the like.
  • a powder inhalant is a preparation that is inhaled as a solid particle aerosol prepared so that the amount of inhalation is constant.
  • the active ingredient is made into fine particles and mixed with additives such as lactose as necessary. And can be manufactured by homogenizing.
  • An inhalation solution is a liquid inhaler that is applied with a nebulizer or the like. Usually, a solvent and an appropriate isotonic agent, pH adjuster, etc. are added to the active ingredient, and mixed to dissolve or suspend uniformly.
  • An inhalation aerosol is a metered dose inhaler that sprays a certain amount of active ingredient together with a propellant filled in a container.
  • Inhalation aerosols are usually prepared by adding a solvent and appropriate dispersant, stabilizer, etc. to the active ingredient to form a solution or suspension, filling a pressure-resistant container with a liquid propellant, and mounting a metering valve. Can be manufactured.
  • Eyedrops are liquid or solid aseptic preparations that are applied to ocular tissues such as the conjunctival sac and dissolved or suspended at the time of use. Eye drops can be usually produced by adding an additive to an active ingredient and dissolving or suspending it in a solvent or the like to make a constant volume, or filling an active ingredient with an additive into a container. .
  • Eye ointment is a semi-solid sterile preparation that is applied to eye tissues such as the conjunctival sac. It can be manufactured by filling a container.
  • Eardrops are liquid, semi-solid, or solid preparations that are dissolved or suspended at the time of use for administration to the outer ear or middle ear. Ear drops are usually manufactured by adding an additive to an active ingredient and dissolving or suspending it in a solvent or the like to make a fixed volume, or filling an active ingredient with an additive into a container. it can.
  • Nasal drops are preparations administered to the nasal cavity or nasal mucosa, and include nasal powders, nasal drops and the like.
  • Nasal powder refers to a finely powdered nasal spray that is administered to the nasal cavity, and is usually manufactured by making the active ingredient into moderately fine particles and mixing with additives as necessary to make it homogeneous.
  • Nasal solution refers to a liquid nasal solution that is administered into the nasal cavity or a solid nasal solution that is dissolved or suspended at the time of use. Usually, it is dissolved or suspended by adding a solvent or an additive to the active ingredient, and is necessary. It can manufacture by filtering according to.
  • an isotonic agent, a pH adjuster and the like can be used as an additive for the nasal solution.
  • Suppositories A suppository is a semi-solid preparation of a certain shape that is applied into the rectum, melts with body temperature, or slowly dissolves or disperses in water to release the active ingredient. Suppositories are usually obtained by adding additives such as dispersants and emulsifiers to active ingredients and mixing them uniformly, and then dissolving or uniformly dispersing them in a base liquefied by heating or the like. It is possible to manufacture by filling a certain amount into and solidifying / molding. As a suppository base, an oleaginous base or a hydrophilic base is usually used.
  • Rectal semi-solid preparations are preparations applied around or within the anus, and include rectal creams, rectal gels, rectal ointments and the like.
  • a rectal semi-solid preparation is usually homogenized by emulsifying the active ingredient with additives and an oily ingredient such as petroleum jelly, or by mixing with the active ingredient and additives based on a polymer gel or fat.
  • Rectal cream is usually used as petrolatum, higher alcohol, or the like as an oil phase by adding an additive such as an emulsifier, and separately as purified water or an additive such as an emulsifier as an aqueous phase.
  • the rectal gel refers to a gel-like preparation, and includes an aqueous gel and an oily gel.
  • An aqueous gel can be produced by adding a polymer compound, other additives and purified water to an active ingredient to dissolve or suspend, and heating and cooling, or adding a gelling agent to crosslink.
  • the oily gel can be produced by adding a liquid oily base such as glycols and higher alcohols and other additives to the active ingredient and mixing them.
  • a rectal ointment refers to a semi-solid preparation in which an active ingredient is dissolved or dispersed in a base, and includes an oily ointment, a water-soluble ointment and the like.
  • Oily ointments are usually homogeneous by heating and melting oily bases such as fats, waxes, and hydrocarbons such as paraffin, adding active ingredients, mixing and dissolving or dispersing them. It can be manufactured by mixing and kneading until.
  • a water-soluble ointment can be usually produced by heating and melting a water-soluble base such as macrogol, adding an active ingredient, and mixing and kneading until the whole becomes homogeneous.
  • Enema Intestinal infusion is a liquid or viscous gel preparation that is applied through the anus.
  • purified water or an appropriate aqueous solvent is used, and the active ingredient is dissolved or suspended in a solvent. It can be manufactured by filling the container with a constant volume.
  • Dispersants, stabilizers, pH adjusters, and the like can be used as additives for enteric preparations.
  • Tablets Tablets are solid preparations of a fixed shape that are applied to the tablet and release active ingredients by gradually dissolving or dispersing in water, and are usually manufactured according to the manufacturing method of the tablets. can do.
  • a vaginal suppository is a semi-solid preparation of a certain shape that is applied to the acupuncture, melts with body temperature, or slowly dissolves or disperses in water to release the active ingredient. Usually, it can be produced according to the production method of the rectal suppository and the like.
  • External solid preparation is a solid preparation that is applied to or spread on the skin or nails including the scalp, and includes an external powder.
  • the powder for external use refers to a powdered solid preparation for external use. Usually, it can be produced by adding an additive such as an excipient to the active ingredient and mixing to make it homogeneous, and then powdered.
  • External liquid preparations are liquid preparations applied to the skin or nails including the scalp, and include liniments, lotions and the like.
  • a liquid preparation for external use can be usually produced by adding a solvent, an additive or the like to an active ingredient, dissolving, emulsifying, or suspending, and filtering as necessary.
  • a liniment refers to a liquid or mud external liquid used by being rubbed into the skin.
  • a lotion refers to a solution for external use in which an active ingredient is dissolved or emulsified or finely dispersed in an aqueous liquid.
  • the active ingredient, additive, and purified water are used to form a solution, suspension, or emulsion. It can be manufactured by homogenizing the whole as a liquid.
  • Spray agent A spray agent is a formulation which sprays an active ingredient on the skin as a mist form, a powder form, a foam form, or a paste form, and includes an aerosol for external use, a pump spray, and the like.
  • the spray can be usually produced by preparing a solution or suspension of the active ingredient, filtering it if necessary, and filling the container.
  • An external aerosol agent refers to a spray agent that sprays an active ingredient together with a liquefied gas or a compressed gas filled in a container.
  • An aerosol for external use can be usually produced by preparing a solution or suspension of an active ingredient, filling a pressure-resistant container together with a liquid propellant, and mounting a continuous injection valve.
  • a pump spray refers to a spray that sprays the active ingredients in a container with a pump.
  • a pump spray can be usually produced by dissolving or suspending active ingredients and additives and attaching a pump to a container after filling.
  • An ointment is a semisolid preparation in which an active ingredient is dissolved or dispersed in a base and is applied to the skin, and includes an oily ointment, a water-soluble ointment and the like.
  • Oily ointments are usually homogeneous by heating and melting oily bases such as fats, waxes, and hydrocarbons such as paraffin, adding active ingredients, mixing and dissolving or dispersing them. It can be manufactured by mixing and kneading until.
  • a water-soluble ointment can be usually produced by heating and melting a water-soluble base such as macrogol, adding an active ingredient, and mixing and kneading until the whole becomes homogeneous.
  • Cream is a semi-solid preparation emulsified in the oil-in-water or water-in-oil type applied to the skin, and the lipophilic preparation emulsified in the water-in-oil type is also called an oily cream.
  • Creams are usually petrolatum, higher alcohols, etc. as they are or added with additives such as emulsifiers to form an oil phase.
  • the active ingredient can be added to this phase, heated, and the oil phase and the aqueous phase are combined and stirred until the whole is homogeneous and emulsified.
  • Gel agent A gel agent is a gel-like preparation applied to the skin, and includes an aqueous gel agent and an oily gel agent.
  • An aqueous gel can be produced by adding a polymer compound, other additives and purified water to an active ingredient to dissolve or suspend, and heating and cooling, or adding a gelling agent to crosslink.
  • the oily gel can be produced by adding a liquid oily base such as glycols and higher alcohols and other additives to the active ingredient and mixing them.
  • Patches are preparations that are applied to the skin, and include tapes and poultices.
  • the patch is usually produced by using a polymer compound or a mixture thereof as a base, mixing the active ingredient with the base and making it homogeneous, and spreading and molding on a support or liner (release body). it can. Moreover, it can also be set as a percutaneous absorption type preparation using a controlled release membrane. In the patch, additives such as an adhesive and an absorption accelerator can be used as necessary.
  • the tape preparation refers to a patch using a base containing almost no water, and includes plaster, plaster and the like.
  • Tapes are usually based on water-insoluble natural or synthetic polymer compounds such as resins, plastics, and rubbers, and the active ingredients are used as they are, or additives are added to the active ingredients to make the whole homogeneous and spread on the cloth. It can be manufactured by spreading or encapsulating in a rolled or plastic film. It can also be produced by encapsulating and molding a mixture comprising an active ingredient and a base or other additive in a release body made of a release-controlling membrane, a support and a liner (peeling body).
  • a batting agent refers to a patch that uses a base containing water.
  • the active ingredient is mixed with purified water, a liquid substance such as glycerin, and the whole is homogenized, water-soluble polymer, water-absorbing high It can be produced by mixing natural or synthetic polymer compounds such as molecules with purified water and kneading them, adding the active ingredients, homogenizing the whole, and spreading and molding on a cloth or the like.
  • the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • LC-MS / ELSD is as follows: Condition 1 ⁇ Column: Waters ACQUITY C 18 (particle size: 1.7 ⁇ 10 ⁇ 6 m; column length: 30 ⁇ 2.1 mm ID); flow rate: 1.0 mL / min; column temperature: 40 ° C .; mobile phase (A): 0.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark), or Chemdraw Ultra (version 12.0, manufactured by Cambridge Soft). Or named according to the IUPAC nomenclature.
  • Reference Example 2 9-tert-butyl-2-chloro-6- (dibenzylamino) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Ammonium chloride (20.8 g) was dissolved in water (156 mL) and mixed with zinc (42.4 g).
  • To this suspension was added dropwise a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (27.6 g) in ethyl acetate (467 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the Celite was washed with water and ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 3 9-tert-butyl-6- (dibenzylamino) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • a solution of the compound prepared in Reference Example 2 (127 mg), 2-fluoro-4-methylsulfonylaniline (62 mg), and cesium carbonate (293 mg) in dimethoxyethane (0.9 mL) was degassed and purged with argon.
  • Reference Example 4 6-amino-9-tert-butyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one Under a nitrogen atmosphere, the compound prepared in Reference Example 3 (163 mg) was dissolved in ethanol (1.1 mL) and tetrahydrofuran (0.3 mL), and 20% palladium hydroxide on carbon (80 mg) was added. The reaction mixture was allowed to stir at 60 ° C. for 6 hours under a hydrogen atmosphere, filtered through Celite (trade name), and the Celite was washed with methylene chloride / methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 6 [7-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-4-yl] boronic acid Under a nitrogen atmosphere, the compound prepared in Reference Example 5 (1.24 g) and triisopropyl borate (3.8 mL) were dissolved in tetrahydrofuran (16.6 mL) and cooled to ⁇ 78 ° C. N-Butyllithium (8.02 mL, 1.55 M / hexane) was added dropwise to the solution. The reaction mixture was stirred at ⁇ 40 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the organic layer was back extracted with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution.
  • Reference Example 7 6-amino-9-tert-butyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- [7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2) -Yl) -1H-indazol-4-yl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • a solution of the compound prepared in Reference Example 4 45 mg
  • the compound prepared in Reference Example 6 60 mg
  • copper acetate (Cu (OAc) 2 ) (41 mg)
  • triethylamine 64 ⁇ L
  • acetonitrile (0.57 mL).
  • Example 1 6-amino-7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9- (2-methyl- 2-propanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • the compound produced in Reference Example 7 (40 mg) was dissolved in methanol (0.5 mL). To the solution was added 4N hydrochloric acid / dioxane (1 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 Reference Example 1 ⁇ Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 7 using isopropylamine instead of tert-butylamine and the corresponding boronic acid instead of the compound prepared in Reference Example 6. ⁇ The same operation as in Example 1 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 2-1 6-Amino-7- (7-chloro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl-7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 2-2 6-amino-7- (6,7-difluoro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.30 (ethyl acetate);
  • Example 3 6-amino-7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl-7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • isopropylamine instead of tert-butylamine, the same operation as Reference Example 1 ⁇ Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 7 ⁇ Example 1
  • the present compound having the following physical properties was obtained.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole 5 g
  • DBU 2.3 mL
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
  • the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 10 2-[(4-acetyl-2-fluorophenyl) amino] -6- [bis (4-methoxybenzyl) amino] -9- (propan-2-yl) -7,9-dihydro-8H -Purin-8-on Compound (3 g) prepared in Reference Example 9, 1- (4-amino-3-fluorophenyl) ethanone (1.1 g) and cesium carbonate (6.3 g) in dimethoxyethane (21 mL) / tert-butanol (21 mL) ) The solution was degassed and purged with argon.
  • Reference Example 11 2-[(4-acetyl-2-fluorophenyl) amino] -6-amino-9- (propan-2-yl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • the compound prepared in Reference Example 10 (1.7 g) was dissolved in methylene chloride (5 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL). The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate / tetrahydrofuran.
  • Example 4 2-[(4-Acetyl-2-fluorophenyl) amino] -6-amino-7- (1H-indazol-4-yl) -9-isopropyl-7,9-dihydro-8H-purine- 8-on
  • the compound produced in Reference Example 11 was used, and instead of the compound produced in Reference Example 6, [1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole Using the -4-yl] boronic acid, the same operation as in Reference Example 7 ⁇ Example 1 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 5 The corresponding amine is used instead of tert-butylamine, the corresponding amine compound is used instead of 2-fluoro-4- (methylsulfonyl) aniline, and the corresponding boronic acid is used instead of the compound prepared in Reference Example 6.
  • Reference Example 1 Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 7 ⁇ Example 1 to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 5-1 6-Amino-9-cyclopentyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indazol-4-yl) -7,9-dihydro -8H-purin-8-one trifluoroacetate Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 70% (retention time: 0.85 minutes); MASS (ESI, Pos.): 523 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.55-1.69, 1.80-2.02, 2.16-2.35, 3.22, 4.71-4.84, 5.53, 7.04-7.09, 7.44-7.51, 7.61-7.66, 7.71-7.76, 7.96, 8.51-8.58, 8.78.
  • Example 5-2 6-amino-9-cyclobutyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indazol-4-yl) -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • Example 5-3 6-amino-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indazol-4-yl) -9- (2-methyl-2- Propanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 5-4 6-amino-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl-7- (7-methyl-1H-indazol-4-yl) -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 5-5 6-amino-9- (3,3-difluorocyclopentyl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indazol-4-yl ) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one trifluoroacetate Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.9% (retention time: 0.85 minutes); MASS (ESI, Pos.): 559 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.12-2.23, 2.48-2.58, 2.97-3.12, 3.21, 4.94-5.02, 5.57, 7.08-7.11, 7.47-7.52, 7.62-7.66, 7.73-7.76, 8.00, 8.51-8.54, 8.83, 13.35.
  • Example 5-6 6-amino-7- (7-chloro-1H-indazol-4-yl) -9-isopropyl-2- ⁇ [2-methoxy-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.25 (ethyl acetate); Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 96.5% (retention time: 0.88 minutes); MASS (ESI, Pos.): 543 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.66-1.72, 3.07, 4.01, 4.32, 4.78-4.91, 7.08-7.12, 7.38-7.40, 7.49-7.52, 7.58-7.62, 7.72, 8.11, 8.77-8.80.
  • Example 5-7 6-amino-7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-methoxy-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9- (2- Methyl-2-propanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.9% (retention time: 0.88 minutes); MASS (ESI, Pos.): 541 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.92, 3.07, 4.01, 4.22, 7.07-7.12, 7.16-7.23, 7.37-7.39, 7.55-7.60, 7.66, 8.03-8.05, 8.68-8.72.
  • Example 5-8 6-amino-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indol-6-yl) -9- (tetrahydro-3-furanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.57 (ethyl acetate);
  • Example 5-9 6-amino-9-cyclopentyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (3-hydroxyphenyl) -7,9-dihydro-8H- Purin-8-on Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.8% (retention time: 0.89 minutes); MASS (ESI, Pos.): 499 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.69-1.80, 1.99-2.11, 2.31-2.43, 3.07, 4.48, 4.83-4.94, 5.81, 6.87-6.96, 6.97, 7.35-7.40, 7.64-7.74, 8.80-8.85.
  • Example 5-10 6-amino-2- ⁇ [2,3-difluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -9-isopropyl -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.30 (ethyl acetate); Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 97.5% (retention time: 0.86 minutes); MASS (ESI, Pos.): 533 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.64-1.71, 3.23, 4.34, 4.78-4.90, 7.06-7.15, 7.18-7.25, 7.27-7.32, 7.66-7.74, 8.04-8.08, 8.56-8.63.
  • Example 5-11 6-amino-2- ⁇ [2,5-difluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -9-isopropyl -7,9-dihydro-8H-purin-8-one purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.6% (retention time: 0.86 min); MASS (ESI, Pos.): 533 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.64-1.73, 3.23, 4.35, 4.78-4.88, 7.07-7.13, 7.18-7.23, 7.29-7.39, 7.61-7.69, 8.05-8.08, 8.64-8.73, 10.48-10.65.
  • Example 5-12 6-amino-7- (3-amino-4-fluorophenyl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl-7,9- Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 5-13 6-amino-7- (1-benzofuran-5-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -9-isopropyl-7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • Example 5-14 6-amino-2- ⁇ [2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (1H-indazol-4-yl) -9- (1,1,1- (Trifluoro-2-propanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.60 (ethyl acetate);
  • Example 5-15 6-amino-9-[(2S) -2-butanyl] -7- (7-fluoro-1H-indazol-4-yl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (methyl Sulfonyl) phenyl] amino ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 100% (retention time: 0.86 minutes); MASS (ESI, Pos.): 529 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.92-1.01, 1.64-1.69, 1.86-2.02, 2.19-2.37, 3.07, 4.34, 4.50-4.63, 7.08-7.15, 7.18-7.25, 7.28-7.34, 7.62-7.68, 7.70-7.79, 8.00-8.07, 8.79-8.86.
  • Example 5-16 6-amino-7- (4-chloro-3-hydroxyphenyl) -9- (3,3-difluorocyclopentyl) -2- ⁇ [2-fluoro-4- (1-piperazinyl) Carbonyl) phenyl] amino ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 5-17 6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-2-[(2-methyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-5 -Yl) amino] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one trifluoroacetate Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 100% (retention time: 0.78 minutes); MASS (ESI, Pos.): 469 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.47-1.60, 3.02, 4.38, 4.60-4.70, 5.25-5.50, 6.51-6.55, 7.00-7.04, 7.43-7.50, 7.63-7.68, 7.72-7.79, 8.17, 9.36, 11.35.
  • Example 5-18 6-amino-2-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino] -7- (1H-indol-6-yl) -9-isopropyl-7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.22 (ethyl acetate);
  • Example 5-19 4- ⁇ [6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -3-Fluoro-N, N-dimethylbenzamide Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.8% (retention time: 1.03 minutes); MASS (ESI, Pos.): 489 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.58-1.66, 3.09, 4.71-4.86, 6.52-6.59, 7.02-7.08, 7.20-7.29, 7.38, 7.51-7.58, 7.67-7.73, 8.42-8.50, 9.05.
  • Example 5-20 6-amino-9-cyclopentyl-7- (3-hydroxyphenyl) -2-( ⁇ 4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] phenyl ⁇ amino) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 97% (retention time: 0.64 minutes); MASS (ESI, Pos.): 500 (M + H) + .
  • Example 5-21 4- ⁇ [6-Amino-9-cyclopentyl-7- (3-hydroxyphenyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -3- Methoxy-N, N-dimethylbenzamide purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.8% (retention time: 0.83 min); MASS (ESI, Pos.): 504 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.61-1.69, 1.86-1.98, 2.15-2.30, 2.98, 3.91, 4.70-4.79, 5.64, 6.78-6.84, 6.95-7.00, 7.05, 7.30-7.35, 7.47 , 8.46-8.49, 9.86.
  • Example 5-22 4- ⁇ [6-Amino-7- (4-chloro-3-hydroxyphenyl) -9-isopropyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -N- [2- (Dimethylamino) ethyl] -3-fluorobenzamide
  • Example 5-23 6-amino-9-cyclopentyl-2- ⁇ [2-fluoro-4- (4-morpholinylcarbonyl) phenyl] amino ⁇ -7- (3-hydroxyphenyl) -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.4% (retention time: 0.84 min); MASS (ESI, Pos.): 534 (M + H) + ; 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.67-1.77, 1.96-2.09, 2.30-2.42, 3.59-3.78, 4.45, 4.82-4.95, 6.23, 6.85-6.94, 7.08, 7.19-7.24, 7.34-7.39, 8.54- 8.61.
  • Example 5-24 4- ⁇ [6-Amino-9-cyclopentyl-7- (3-hydroxyphenyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ benzamide purity ( LC-MS / ELSD) condition 1: 99.7% (retention time: 0.93 min); MASS (ESI, Pos.): 446 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.65-1.75, 1.90-2.10, 2.23-2.38, 4.72-4.85, 5.54, 6.80-6.95, 7.09, 7.31-7.38, 7.71-7.95, 9.27, 9.89.
  • Example 5-25 6-amino-9-cyclopentyl-7- (3-hydroxyphenyl) -2- ⁇ [4- (4-morpholinyl) phenyl] amino ⁇ -7,9-dihydro-8H-purine-8 -on Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99% (retention time: 0.75 min); MASS (ESI, Pos.): 488 (M + H) + .
  • Example 5-26 4- ⁇ [6-Amino-9-cyclopentyl-7- (3-hydroxyphenyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -3- Fluoro-N- (2-hydroxyethyl) benzamide Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.8% (retention time: 0.77 minutes); MASS (ESI, Pos.): 508 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.65-1.66, 1.83-1.96, 2.16-2.28, 3.24-3.36, 3.47-3.55, 4.69-4.78, 5.55, 6.78-6.87, 7.29-7.34, 7.64-7.72, 8.25-8.30, 8.35-8.41, 9.91.
  • Example 5-27 6-amino-2-( ⁇ 2-fluoro-4-[(4-hydroxy-1-piperidinyl) carbonyl] phenyl ⁇ amino) -7- (1H-indol-5-yl) -9- (tetrahydro-3-furanyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99.9% (retention time: 0.67 min); MASS (ESI, Pos.): 573 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.32-1.42, 1.72-1.81, 2.18-2.27, 3.16-3.23, 3.72-3.85, 3.93-4.07, 4.77, 4.96-5.04, 5.28, 6.53, 7.12-7.15, 7.21-7.25, 7.48-7.55, 7.64, 8.11-8.18, 8.36, 11.39.
  • Example 5-28 5- ⁇ [6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -N, N-dimethyl-2-pyridinecarboxamide Purity (LC-MS / ELSD) condition 2: 100% (retention time: 0.72 minutes); MASS (ESI, Pos.): 472 (M + H) + .
  • Example 5-29 6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-7-yl) amino] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one Purity (LC-MS / ELSD) condition 2: 100% (retention time: 0.89 minutes); MASS (ESI, Pos.): 482 (M + H) + .
  • Example 5-30 6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-2-[(1-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl) amino] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one Purity (LC-MS / ELSD) condition 2: 99% (retention time: 0.87 minutes); MASS (ESI, Pos.): 456 (M + H) + .
  • Example 5-31 7- ⁇ [6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -9-isopropyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] amino ⁇ -4-Methyl-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 100% (retention time: 0.81 min); MASS (ESI, Pos.): 485 (M + H) + .
  • Example 5-32 4- ⁇ [6-amino-7- (1H-indol-5-yl) -8-oxo-9- (tetrahydro-3-furanyl) -8,9-dihydro-7H-purine- 2-yl] amino ⁇ -3-fluorobenzenesulfonamide Purity (LC-MS / ELSD) condition 1: 99% (retention time: 0.72 minutes); MASS (ESI, Pos.): 525 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 2.20-2.29, 2.45-2.55, 3.82-3.89, 3.99-4.03, 4.08-4.12, 4.99-5.07, 5.34, 6.53, 7.12-7.15, 7.32, 7.48-7.59, 7.65, 8.42-8.47, 8.50, 11.40.
  • Enzyme solution A solution containing 480 ng / mL Brk enzyme was prepared using a reaction buffer.
  • Substrate solution A solution containing 57 ⁇ mol / L ATP and 500 nmol / L Fluorescein-Poly GT (Invitrogen) was prepared using a reaction buffer.
  • Detection solution A solution containing 20 mmol / L EDTA and 4 nmol / L PY20 (Invitrogen) was prepared using Dilution B (Invitrogen).
  • a DMSO solution of 10 mmol / L of the test compound was dispensed into a 96-well plate (Nunc), and a 3-fold common ratio dilution series was prepared with DMSO.
  • a reaction buffer containing DMSO was added to the blank group and the medium group, and 5 ⁇ L of the test substance solution was added to the test substance group.
  • a reaction buffer was added to the blank group, and 10 ⁇ L of each well was added to the medium group and the test compound group, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. After completion of the stirring, 10 ⁇ L of the substrate solution was added to each well and stirred for 1 hour at room temperature under light shielding.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • the value of 50% inhibition rate of the test compound (IC 50 value) was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration of the test compound.
  • the IC 50 value of the compound of the present invention was 0.1 ⁇ mol / L or less, and it was found that the compound of the present invention has a strong Brk inhibitory activity.
  • the IC 50 values of some of the compounds of the present invention are as shown in Table 1 below.
  • Pharmacological experiment example 2 Enzyme inhibitory activity test against other kinases other than Brk (selectivity experiment)
  • the compound of the present invention was dissolved in DMSO to prepare a solution having a concentration 100 times the test concentration of 1 ⁇ mol / L.
  • the solution was further diluted 25 times with assay buffer (20 mmol / L HEPES, 0.01% Triton X-100, 2 mmol / L DTT, pH 7.5) to obtain a test substance solution.
  • a positive control substance solution was prepared in the same manner as the positive control substance.
  • the kinase reaction was evaluated by the product ratio (P / (P + S)) calculated from the substrate peptide peak height (S) and the phosphorylated peptide peak height (P).
  • P / (P + S) the product ratio calculated from the substrate peptide peak height (S) and the phosphorylated peptide peak height (P).
  • kinases of p38 ⁇ and Syk were used to conduct kinase selectivity experiments.
  • Table 2 below shows the substrate, substrate concentration, ATP concentration, and positive control substance used in each kinase enzyme inhibitory activity test.
  • the inhibition rate was calculated from the average signal of each test substance test well, assuming that the average signal of the control well including all reaction components was 0% inhibition and the average signal of the background well (no enzyme added) was 100% inhibition.
  • the inhibition rate of each of the compounds of the present invention of Example 3 and Example 4 at a concentration of 1 ⁇ mol / L against each kinase was as shown in Table 3 below.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory activity against Brk and has an excellent kinase selectivity.
  • Example 3 and Example 4 of the compounds of the present invention have 24% or less inhibition (1 ⁇ mol / L compound concentration) against p38 ⁇ and Syk kinase.
  • the IC 50 of the inhibitory activity against Brk was 0.005 ⁇ mol / L and 0.011 ⁇ mol / L, respectively (from Pharmacological Experimental Example 1).
  • the compound of the present invention has Brk inhibitory activity and is effective in treating diseases involving Brk, for example, diseases such as cancer.

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示されるＢｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。

Description

Ｂｒｋ阻害化合物
　本発明は、Ｂｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される、Ｂｒｋ阻害化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
　Ｂｒｋ（Ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｋｉｎａｓｅ）は、ＰＴＫ６（タンパク質チロシンキナーゼ６）とも称され、チロシンキナーゼであるＦＲＫ（Ｆｙｎ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ）／ＰＴＫ６ファミリーキナーゼに属す、非受容体型チロシンキナーゼである。Ｂｒｋは４５１個のアミノ酸でコードされている。Ｂｒｋは、まずヒト正常メラニン細胞から同定され、その直後、乳がんにおいて同定された。Ｂｒｋは、乳がん、卵巣がん、結腸がん、膵臓がん、膀胱がん、食道がん、胃がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、メラノーマ、Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫を含む多くの腫瘍に高発現している。とりわけ、乳がん、前立腺がん、上咽頭がん、および非小細胞肺がんにおいて、Ｂｒｋは予後不良因子である。また、Ｂｒｋはがん細胞の増殖、遊走、および浸潤を促進したり、細胞死を回避したりするような腫瘍形成において重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１－７参照）。
　したがって、Ｂｒｋの活性化を阻害する化合物は、各種のがんの治療に有用であると考えられる。
　一方、特許文献１には、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫが関連する疾患、例えば、心疾患、炎症性疾患、免疫関連疾患、および細胞増殖障害などの治療のために、下記式（ＩＡ）の化合物またはその互変異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩が使用されることが記載されている。
　一般式（ＩＡ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　（式中、
Ｙ1Aは、Ｎ、ＣＨ、およびＣからなる群から選択され；
Ｚ1Aは、結合、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＳＯ2－、および－ＣＯ－などからなる群から選択され；
Ｒ1Aは、水素および置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキルなどから選択され；
Ｒ2Aは、水素およびＣ１－８アルキルなどから選択され；
Ｒ3Aは、水素およびＣ１－８アルキルなどから選択され；
Ｒ4Aは、Ｃ１－８アルコキシ、アミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、およびアミノカルボニルＣ１－８アルコキシから各々独立に選択される１～３の置換基で置換されていてもよいアリールなどから選択され；
Ｒ4’Aは、水素およびＣ１－８アルキルなどから選択され；
Ｒ5Aは、水素、Ｃ１－８アルキル、およびＣ３－８シクロアルキルなどから選択され；
Ｒ6Aは、水素、Ｃ１－８アルキル、ハロ、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ7Aは、水素、Ｃ１－８アルキル、ハロおよびアリールなどからなる群から選択され、アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリールで置換されていてもよく；
および破線は二重結合または単結合を示す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、特許文献２には、下記式（ＩＢ）の化合物がトールライクレセプター（Ｔｏｌｌ　Ｌｉｋｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アゴニストであり、これらの化合物が自己免疫疾患およびがんなどの治療のために使用されることが記載されている。
　一般式（ＩＢ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　（式中、
ＸBは窒素またはＣＲ8Bであり；
破線は任意の二重結合であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 が二重結合であるとき、Ｑ1Bは酸素または硫黄などであり；
ＺBは酸素、硫黄、またはＮＹ5Bであり、Ｙ5Bは水素またはアルキルなどであり；
Ｑ2Bは置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどであり；
Ｑ4Bは水素などであり；
Ｒ2Bは水素、アルキル、またはＮＹ6BＹ7Bであり、Ｙ6BおよびＹ7Bは、それぞれ独立して、水素、置換されたまたは無置換のアリールもしくはヘテロアリールなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　さらに、特許文献３には、下記式（ＩＣ）の化合物がｐ３８阻害剤であり、これらの化合物が自己免疫疾患および炎症性疾患などの治療のために使用されることが記載されている。
　一般式（ＩＣ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（式中、
ＶCは、酸素または硫黄であり；
ＸC、ＷC、およびＺCは、それぞれ独立して、Ｃ（Ｒ4C）および窒素であり、ただし、ＸC、ＹC、およびＺCのうち少なくとも１つは窒素であり；
ＹCは、結合、－Ｏ－、または－ＮＨ－などであり；
Ｒ1Cは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールなどであり；
Ｒ2Cは、水素、アシル、アルキル、またはヘテロシクロアルキルなどであり；
Ｒ4Cは、水素、アシル、アルキル、アルキルアミノ、またはアミノなどであり；
ＰCは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｇ1CおよびＧ2Cは、それぞれ独立して、結合、アルキレン、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＳＯ2－などであり；
Ｇ3Cは、水素またはアルキルなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
国際公開第２００９／１３１６８７号パンフレット 国際公開第２００７／１４２７５５号パンフレット 国際公開第２００７／０１５８７７号パンフレット
ブレスト・キャンサー　カレント・アンド・オールターナティブ・セラピューティック・モダリティス（Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ－Ｃｕｒｒｅｎｔ　ａｎｄ　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）、４１３－４３４ページ、２０１１年 バイオチミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ）、第１８０６巻、６６－７３ページ、２０１０年 セル・サイクル（Ｃｅｌｌ　Ｃｙｃｌｅ）、第８巻、２７２８－２７３２ページ、２００９年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５８１０－５８２０ページ、２０１３年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７３巻、５４２６－５４３７ページ、２０１３年 オンコターゲット・アンド・セラピー（ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ）、第６巻、１８３－１８８ページ、２０１３年 ジャーナル・オブ・トランスレーショナル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第１１巻、５９、２０１３年
　本発明の課題は、Ｂｒｋに対して阻害活性を有した化合物を創製し、Ｂｒｋ関連疾患、特に各種がん疾患の治療薬として有用である化合物を見出すことである。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ｂｒｋに対して阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
〔１〕　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ５－１０炭素環または５－１０員複素環を表し、
Ｒ1は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、該Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、またはオキソを表し、該Ｃ１－４アルキルは１～５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンゼン環を表し、該Ｃ１－４アルキルまたはベンゼン環は１～５個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＲ11、ベンゼン環、４－６員複素環、またはオキソを表し、該Ｃ１－４アルキルは、ハロゲン、水酸基、４－６員複素環、およびＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択される、１～５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、該Ｃ１－４アルキルは、１～５個のハロゲンまたはＮＲ14Ｒ15で置換されていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはアセチルを表し、
Ｒ10は、Ｃ１－４アルキルまたはＮＲ１６Ｒ１７を表し、
Ｒ11は、水酸基、Ｃ１－４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、または４－６員複素環を表し、該４－６員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびＣ１－４アルキルからなる群より選択される、１～５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または４－６員複素環を表し、該Ｃ１－４アルキルは、１～５個の水酸基、Ｃ１－３アルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１で置換されていてもよく、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
ｐは、０～７の整数を表し、
ｑは、０～７の整数を表す。
ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔２〕　Ｒ1が、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルである前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔３〕　ｒｉｎｇ１が９－１０員含窒素二環式芳香族複素環である前記〔１〕または〔２〕記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔４〕　ｒｉｎｇ２がベンゼン環である前記〔１〕乃至〔３〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔５〕　ｑが１以上であって、Ｒ3が少なくとも１つはハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である前記〔１〕乃至〔４〕のいずれかに記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔６〕　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ｒｉｎｇ１－１はインドール環またはインダゾール環を表し、Ｒ1-1はイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｐ－１は０～６の整数を表し、ｑ－１は０～４の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔７〕　一般式（Ｉ－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔８〕
（１）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２）　６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（３）　６－アミノ－７－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（４）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（５）　２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－アミノ－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（６）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（７）　６－アミノ－９－シクロブチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（８）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（９）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１０）　６－アミノ－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１１）　６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１２）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１３）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１４）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１５）　６－アミノ－２－｛［２，３－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１６）　６－アミノ－２－｛［２，５－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１７）　６－アミノ－７－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１８）　６－アミノ－７－（１－ベンゾフラン－５－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（１９）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（１，１，１－トリフルオロ－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２０）　６－アミノ－９－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２１）　６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（１－ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２２）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２３）　６－アミノ－２－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２４）　４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、
（２５）　６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２６）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、
（２７）　４－｛［６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３－フルオロベンズアミド、
（２８）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（４－モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（２９）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝ベンズアミド、
（３０）　６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－｛［４－（４－モルホリニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（３１）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
（３２）　６－アミノ－２－（｛２－フルオロ－４－［（４－ヒドロキシ－１－ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（３３）　５－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリジンカルボキサミド、
（３４）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（３５）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
（３６）　７－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－４－メチル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、または
（３７）　４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－８－オキソ－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
である前記〔１〕記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔９〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔１０〕　Ｂｒｋ阻害剤である前記〔９〕記載の組成物、
〔１１〕　がんの治療剤である前記〔９〕記載の組成物、
〔１２〕　がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔１１〕記載の組成物、
〔１３〕　前記〔１〕記載の一般式（I）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＢｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤、
〔１４〕　Ｂｒｋ関連疾患ががんである前記〔１３〕記載の治療剤、
〔１５〕　がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔１４〕記載の治療剤、
〔１６〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
〔１７〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法、
〔１８〕　がんの治療のための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔１９〕　がんの治療剤を製造するための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、および
〔２０〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、Ｂｒｋ阻害を必要とする患者に投与することを特徴とするＢｒｋ阻害方法に関する。
　本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性およびキナーゼ選択性を有することから、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんに対して安全性に優れた治療薬となる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、「Ｃ５－１０炭素環」とは、Ｃ５－１０単環式または二環式飽和炭素環、Ｃ５－１０単環式または二環式不飽和炭素環、およびＣ５－１０単環式または二環式部分不飽和炭素環などを表す。「Ｃ５－１０炭素環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
　本発明において、「５－１０員複素環」とは、５－１０員単環式または二環式飽和複素環、５－１０員単環式または二環式不飽和複素環、および５－１０員単環式または二環式部分不飽和複素環などを表す。「５－１０員複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ－ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、ベンゾピラン、フタラン、ジヒドロベンズオキサジン、およびアザインドール環などである。
　本発明において、「Ｃ１－４アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびイソブチル基である。
　本発明において、「Ｃ２－４アルケニル基」とは、例えば、ビニル、１－プロぺニル、２－プロぺニル、１－ブテニル、２－ブテニル、および３－ブテニル基などである。
　本発明において、「Ｃ２－４アルキニル基」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、および３－ブチニル基などである。
　本発明において、「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。
　本発明において、「３－６員ヘテロシクロアルキル基」とは、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびピペリジニル基などである。
　本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
　本発明において、「４－６員複素環」とは、４－６員単環式飽和複素環、４－６員単環式不飽和複素環、および４－６員単環式部分不飽和複素環などを表す。「４－６員複素環」としては、例えば、オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、およびチアジアジン環などである。
　本発明において、「Ｃ１－３アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ基である。
　本発明において、「９－１０員含窒素二環式芳香族複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子含み、さらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１－３個のヘテロ原子を含んでいてもよい９－１０員二環式芳香族複素環を表す。「９－１０員含窒素二環式芳香族複素環」としては、例えば、インドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、およびシンノリン環である。
　本発明において、ｒｉｎｇ１として好ましくは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環であり、より好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはシンノリン環であり、さらに好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、またはベンゾチアジアゾール環であり、特に好ましくはインドールまたはインダゾール環である。
　また、ｒｉｎｇ１としてベンゼン、またはベンゾフラン環も好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ２として好ましくはベンゼン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イソインドリン、またはピリダジン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
　本発明において、Ｒ1として好ましくはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキル基であり、より好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル基であり、さらに好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロペンチル、またはジフルオロシクロペンチル基であり、特に好ましくはイソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本発明において、Ｒ2として好ましくはハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、水酸基、アミノ基、またはオキソであり、より好ましくはハロゲンまたは水酸基である。
　本発明において、Ｒ3として好ましくはハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11であり、より好ましくはハロゲン、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である。Ｒ3としてさらに好ましくはハロゲンである。またはＲ3としてさらに好ましくはＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11である。
　本発明において、Ｒ4として好ましくは水素原子、メチル、ジフルオロメチル、またはベンゼン環である。
　本発明において、Ｒ5およびＲ6として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
　本発明において、Ｒ7として好ましくは水素原子、メチル、ジフルオロメチル、またはジメチルアミノエチルである。
　本発明において、Ｒ8およびＲ9として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはアセチルである。
　本発明において、Ｒ10として好ましくはＣ１－４アルキル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、またはアミノであり、より好ましくはＣ１－４アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
　本発明において、Ｒ11として好ましくは水酸基、Ｃ１－４アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ（－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、ヒドロキシエチルアミノ（－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、ヒドロキシエチルメチルアミノ（－ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、メトキシエチルアミノ（－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、メトキシエチルメチルアミノ（－ＮＭｅＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルアミノ（－ＮＨＣＨ2ＣＭｅ（ＯＨ）（Ｍｅ））、ピペリジン、ピペラジン、メチルピペラジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり、より好ましくはＣ１－４アルキルであり、特に好ましくはメチルである。
　本発明において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。
　本発明において、Ｒ18およびＲ19として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル、オキセタン、ジメチルアミノエチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2）、ヒドロキシエチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）、メトキシエチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル（－ＣＨ2ＣＭｅ（ＯＨ）（Ｍｅ））である。
　本発明において、Ｒ２０およびＲ２１として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチルである。
　本発明において、ｐとして好ましくは０～４の整数であり、より好ましくは０～２の整数である。
　本発明において、ｑとして好ましくは０～４の整数であり、より好ましくは０～３の整数である。
　本発明において、９－１０員含窒素二環式芳香族複素環として好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、またはシンノリン環であり、より好ましくはインドール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、アザインドール、ピラゾロピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、またはベンゾチアジアゾール環であり、さらに好ましくはインドールまたはインダゾール環である。
　本発明において、Ｒ1-1として好ましくはイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロペンチル、またはジフルオロシクロペンチル基であり、より好ましくはイソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　本発明において、Ｘとして好ましくはフッ素または塩素であり、より好ましくはフッ素である。
　本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、ｐ、およびｑの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、一般式（Ｉ－ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ1-aは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、一般式（Ｉ－ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、ｒｉｎｇ１－ｂは、９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、一般式（Ｉ－ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、ｑ－２は０～５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ1-dは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１－ｄは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ1-eは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｑ－２は０～５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ｒｉｎｇ１－ｆは、９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ－２は０～５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｒ1-gは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１－ｇは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ－３は０～６の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ－ｇ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ1-gは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１－ｇは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ－４は０～５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ1-hは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ－ｈ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ1-hは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ－５は０～３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、ｒｉｎｇ１－ｊは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ－ｊ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、ｒｉｎｇ１－ｊは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ－５は０～３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－ｋ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ1-kは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１－ｋは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、ｑ－２は０～５の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、一般式（Ｉ）としてなお好ましくは、一般式（Ｉ－ｋ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ1-kは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、ｒｉｎｇ１－ｋは９－１０員含窒素二環式芳香族複素環を表し、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、ｑ－５は０～３の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明において、一般式（Ｉ）として特に好ましくは、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、すべての記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。一般式（Ｉ－１）としてさらに好ましくは、ｑ－１が１以上であって、Ｒ3のうち、少なくともひとつがＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表す。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として特に好ましくは、一般式（Ｉ－１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は前記〔１〕または〔６〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。一般式（Ｉ－１’）としてさらに好ましくは、ｑ－１が１以上であって、Ｒ3のうち、少なくともひとつがハロゲンを表す。
　本発明において、一般式（Ｉ）における別の態様として好ましくは、上記の一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－ｃ）、一般式（Ｉ－ｄ）、一般式（Ｉ－ｅ）、および一般式（Ｉ－ｆ）の群から選択される一般式において、それぞれ独立して、Ｒ3が複数の場合、それらのＲ3のうち、少なくともふたつはハロゲンおよびＳＯ2Ｒ10、またはハロゲンおよびＣＯＲ11を表す。
　本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例１の本発明化合物、実施例２－１～実施例２－２の本発明化合物、実施例３～実施例４の本発明化合物、もしくは実施例５－１～実施例５－３２の本発明化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
　塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
　塩は、水溶性のものが好ましい。
　塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
　アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
　アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
　アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
　アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
　また、本発明化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する窒素原子が、酸化されたものを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
　溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。溶媒和物には一般式（Ｉ）の塩の溶媒和物も含む。
［共結晶］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
［プロドラッグ］
　一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、16Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ，35Ｓ、36Ｃｌ、77Ｂｒ、125Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
　一般式（Ｉ）である本発明化合物は、例えば、以下の反応工程式に示す方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｐ1はベンジルまたはｐ－メトキシベンジル基を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
　また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式に記載されたウルマン反応までの反応を行った後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された脱保護反応を行って製造することができる。
　反応工程式中、式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｖ）で示される化合物を製造する反応工程は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（Ｖ）で示される化合物は、例えば、２，４，６－トリクロロ－５－ニトロピリミジン（式（ＩＩ）、ＣＡＳ　Ｎｏ．４３５９－８７－９）および一般式（ＩＩＩ）で示されるアミン化合物を用いて、有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化物系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下または非存在下、約－２０℃～１８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物、および一般式（ＩＶ）で示されるアミン化合物を用いて、有機溶媒（例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化物系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下または非存在下、約－２０℃～１８０℃の温度で反応させることにより製造される。
　反応工程式中、一般式（Ｖ）で示される化合物から一般式（ＶＩ）で示される化合物を製造する反応工程は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＶＩ）で示される化合物は、例えば、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、トルエン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、触媒（例えば、鉄触媒（例えば、鉄、塩化鉄、鉄－塩化アンモニウムなど）、亜鉛触媒（例えば、亜鉛、亜鉛－塩化アンモニウムなど）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）、インジウム触媒（例えば、インジウムなど）、スズ触媒（例えば、スズ、塩化スズなど）、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、室温～約８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物（５－アミノピリミジン誘導体）か、または、水素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、１，２－ジメトキシエタン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、触媒（例えば、銀触媒（例えば、酢酸銀など）、白金触媒（例えば、白金－カーボン、酸化白金など）、ロジウム触媒（例えば、ロジウム－カーボンなど）、鉄触媒（例えば、酢酸鉄など）、ルテニウム触媒（例えば、ルテニウム－カーボンなど）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム－カーボンなど）、亜鉛触媒（臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛など）、ラネーニッケル、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、室温～約８０℃の温度で反応させることにより製造された化合物（５－アミノピリミジン誘導体）、およびカルボニル化合物誘導体（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジピロール、ウレア、ジメチルカルボナート、ジエチルカルボナートなど）を用いて、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、酸（例えば、塩酸、酢酸など）または塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシドなど）存在下または非存在下、約－２０℃～１５０℃の温度で反応させることにより製造される。
　反応工程式中、一般式（ＶＩ）で示される化合物から一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する反応工程（ブッフバルト・ハートウィッグ反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＶＩ）で示される化合物および一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、アリルパラジウム（ＩＩ）　クロライド　ダイマー（Ｐｄ2Ｃｌ2（ａｌｌｙｌ）2）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）など）およびリン触媒（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、ナトリウムブトキシド、リン酸三カリウムなど）存在下、室温～約１８０℃の温度で反応させることにより製造される。
　反応工程式中、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＸ）で示される化合物を製造する反応工程（アミノ基の保護基の脱保護反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective　Groups　in　Organic　Synthesis）（T.W.Greene著、John　Wiley　&　Sons　Inc.　(1999））に記載されている方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（ＩＸ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を用いて、酸性条件下における脱保護反応または加水素分解による脱保護反応により製造される。具体的には、酸性条件下での脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基、トリチル基、ｐ－メトキシベンジル基などの脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸など）中、約０℃～１００℃の温度で行なわれる。一方、加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸、またはそれらの２つ以上の混合溶媒など）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０℃～２００℃の温度で行なわれる。
　反応工程式中、一般式（ＩＸ）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する反応工程（ウルマン反応）は、本明細書に記載の方法、または公知の方法で行うことができる。この反応により得られる一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、一般式（ＩＸ）で示される化合物および一般式（Ｘ）で示される化合物を用いて、溶媒（例えば、アセトン、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、銅触媒（例えば、酸化銅、酢酸銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、硝酸銅など）存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、酢酸ナトリウム、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなど）存在下、室温～約１５０℃の温度で反応させることにより製造される。なお、このウルマン反応の後、必要に応じて脱保護反応を行うことにより製造される一般式（Ｉ）で示される化合物がある。この脱保護反応は、本明細書に記載の方法、または公知の方法、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）（T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc. (1999））に記載されている方法で行うことができる。脱保護反応としては、具体的には、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）金属錯体を用いた脱保護反応、（５）金属を用いた脱保護反応、（６）シリル基の脱保護反応などが挙げられる。これらの方法を具体的にそれぞれ説明すると、アルカリ加水分解による脱保護反応（例えば、トリフルオロアセチル基の脱保護反応など）は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、約０℃～４０℃の温度で行なわれる。酸条件下での脱保護反応（例えば、ブトキシカルボニル基、トリチル基などの脱保護反応）は、例えば、水または有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸など）中、約０℃～１００℃の温度で行なわれる。加水素分解による脱保護反応（例えば、ベンジル基、ベンズヒドリル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２つ以上の混合溶媒など）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、約０℃～２００℃の温度で行なわれる。金属錯体を用いる脱保護反応（例えば、アリルオキシカルボニル基などの脱保護反応）は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、約０℃～４０℃の温度で行なわれる。金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約０℃～４０℃の温度で行なわれる。シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて、約０℃～４０℃の温度で行なわれる。さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、目的の塩に変換する操作を行なってもよい。
　反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、および（Ｘ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した化合物以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
　本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を示すため、Ｂｒｋ関連疾患、例えば、がんなどの治療剤として有用である。
　より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫（メラノーマ）など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、および多発性骨髄腫などが挙げられる。
　本発明において、がんの治療は、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つを生じさせることを含む。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物のがんに対する治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体などの抗がん剤が挙げられる。
　アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
　代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
　抗がん性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
　植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
　白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
　免疫調節剤としては、例えば、レナリドミドなどが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
　生物学的応答調節剤としては、例えばインターフェロンγ―１ａ、およびテセロイキンなどが挙げられる。
　キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブ、ＪＡＫ阻害剤であるルクソリチニブ、トファシチニブ、ＣＤＫ阻害剤であるパルボシクリブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ｍＴＯＲ阻害剤であるエベロリムス、テムシロリムス、ラパマイシン、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＲＥＧＮ－２８１０、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブ（ＲＧ７４４６／ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４、抗ＰＤ－Ｌ２抗体であるｒＨＩｇＭ１２Ｂ７、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質であるＡＭＰ－２２４、抗Ｔｉｍ－３抗体であるＭＢＧ４５３、抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、抗ＫＩＲ抗体であるＬｉｒｉｌｕｍａｂなどが挙げられる。
　ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、例えば、ボリノスタット、パノビノスタットなどが挙げられる。
　プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
　抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
　抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
　抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
　本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
　他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
　［経口投与用製剤］
　経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
　（１）錠剤
　錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
　（２）カプセル剤
　カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
　（３）顆粒剤
　顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
　（４）散剤
　散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
　（５）経口液剤
　経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
　（６）シロップ剤
　シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
　（７）経口ゼリー剤
　経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
　［口腔用製剤］
　（１）口腔用錠剤
　口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
　（２）口腔用スプレー剤
　口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
　（３）口腔用半固形剤
　口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
　（４）含嗽剤
　含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
　［注射用製剤］
　（１）注射剤
　注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
　［透析用製剤］
　（１）透析用剤
　透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
　［吸入用製剤］
　（１）吸入剤
　吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
　［眼科用製剤］
　（１）点眼剤
　点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
　（２）眼軟膏剤
　眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
　［耳科用製剤］
　（１）点耳剤
　点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
　［鼻科用製剤］
　（１）点鼻剤
　点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
　［直腸用製剤］
　（１）坐剤
　坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
　（２）直腸用半固形剤
　直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
　（３）注腸剤
　腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
　［腟用製剤］
　（１）腟錠
　腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
　（２）腟用坐剤
　腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
　［皮膚用製剤］
　（１）外用固形剤
　外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
　（２）外用液剤
　外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
　（３）スプレー剤
　スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
　（４）軟膏剤
　軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
　（５）クリーム剤
　クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
　（６）ゲル剤
　ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
　（７）貼付剤
　貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
条件１
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　Ｃ18（粒子径：1.7 × 10-6 m；カラム長：30 × 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ぎ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ぎ酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
条件２
｛カラム：ＹＭＣ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ18（粒子径：1.9 × 10-6 m；カラム長：30 × 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝で行った。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ　Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－Ｎ’－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４，６－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　２，４，６－トリクロロ－５－ニトロピリミジン（ＣＡＳ　Ｎｏ．４３５９－８７－９、２２．８ｇ）の塩化メチレン（１７０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン(７．３ｇ)の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、０℃でゆっくり滴下した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた中間体（２７．８ｇ）の内１２．７ｇを塩化メチレン（１７０ｍＬ）に溶解した。その溶液にジベンジルアミン（１９．２ｍＬ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残りの中間体（１５．０９ｇ）も同様に反応した。得られた粗目的物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することより、以下の物性値を有する標題化合物（２７．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.51, 4.52, 7.06-7.14, 7.23-7.38, 8.41。
参考例２：９－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－６－（ジベンジルアミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　塩化アンモニウム（２０．８ｇ）を水（１５６ｍＬ）に溶解し、亜鉛（４２．４ｇ）と混合した。この懸濁液に参考例１で製造された化合物（２７．６ｇ）の酢酸エチル（４６７ｍＬ）溶液を室温で滴下し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、セライトを水および酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２７６ｍＬ）を加えた。得られた溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール(２２．３ｇ)とジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ；１０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、ろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（２３．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.70, 4.76, 7.22-7.40, 8.16。
参考例３：９－ｔｅｒｔ－ブチル－６－（ジベンジルアミノ）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　参考例２で製造された化合物（１２７ｍｇ）、２－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（６２ｍｇ）、および炭酸セシウム（２９３ｍｇ）のジメトキシエタン（０．９ｍＬ）溶液を脱気して、アルゴン置換した。２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２９ｍｇ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.72, 3.02, 4.82, 7.15-7.18, 7.22-7.39, 7.41-7.45, 7.57-7.62, 8.45-8.52, 9.07。
参考例４：６－アミノ－９－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　窒素雰囲気下、参考例３で製造された化合物（１６３ｍｇ）をエタノール（１．１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解して、２０％水酸化パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、反応混合物を６０℃で６時間撹拌させた後、セライト（商品名）でろ過して、セライトを塩化メチレン／メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで固化させて、固体をろ取した。ろ取物を乾燥し、下記物性値を有する本発明化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４７（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.70, 3.20, 6.35, 7.59-7.64, 7.67-7.72, 8.41-8.48, 9.92。
参考例５：４－ブロモ－７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　４－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール(９１８ｍｇ)の塩化メチレン(１４ｍＬ)溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(１．５６ｍＬ)およびパラトルエンスルホン酸・１水和物(８１ｍｇ)を加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１．２４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.48-1.82, 2.03-2.23, 2.51-2.68, 3.69-3.80, 4.00-4.08, 5.83-5.90, 6.91-7.00, 7.17-7.23, 8.03-8.06。
参考例６：［７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　窒素雰囲気下、参考例５で製造された化合物（１．２４ｇ）およびトリイソプロピルボレート（３．８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１６．６ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。その溶液にｎ－ブチルリチウム（８．０２ｍＬ、１．５５Ｍ／ヘキサン）を滴下した。反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した。得られた水層に酢酸アンモニウム（１．３９ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物にリン酸二水素ナトリウムを加え、ｐＨを４～５に調整した。析出した固体をろ取した。ろ取物を冷水で洗浄し、乾燥後、下記物性値を有する本発明化合物（７１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.47-1.60, 1.63-1.82, 1.97-2.10, 2.35-2.54, 3.58-3.69, 3.83-3.94, 5.79-5.85, 7.18-7.27, 7.58-7.64, 8.27, 8.34-8.37。
参考例７：６－アミノ－９－ｔｅｒｔ－ブチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－［７－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例４で製造された化合物（４５ｍｇ）、参考例６で製造された化合物（６０ｍｇ）、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）2）（４１ｍｇ）、およびトリエチルアミン（６４μＬ）のアセトニトリル（０．５７ｍＬ）溶液を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.55-1.84, 1.89, 2.04-2.24, 2.48-2.69, 3.06, 3.69-3.86, 3.97-4.16, 4.18-4.29, 5.88-5.97, 7.03-7.12, 7.16-7.27, 7.62-7.74, 7.92-8.01, 8.73-8.80。
実施例１：６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例７で製造された化合物（４０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。その溶液に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する本発明化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.91, 3.07, 4.24, 7.07-7.12, 7.17-7.24, 7.63-7.76, 8.02-8.05, 8.73-8.81。
実施例２
　ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２－１：６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.62-1.74, 3.07, 4.35, 4.78-4.88, 7.08-7.14, 7.28-7.35, 7.49-7.54, 7.64-7.80, 8.11, 8.80-8.87。
実施例２－２：６－アミノ－７－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０（酢酸エチル）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.60-1.80, 3.07, 4.41, 4.77-4.91, 7.03-7.11, 7.30-7.38, 7.62-7.68, 7.69-7.78, 7.98-8.02, 8.78-8.85。
実施例３：６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
　ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.62-1.72, 3.07, 4.33, 4.79-4.92, 7.07-7.14, 7.17-7.25, 7.30-7.35, 7.64-7.69, 7.72-7.78, 8.04-8.08, 8.80-8.88。
参考例８：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－５－ニトロ－Ｎ’－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４，６－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　２，４，６－トリクロロ－５－ニトロピリミジン（４ｇ）の塩化メチレン（１３０ｍＬ）溶液に、ビス（４－メトキシベンジル）アミン(４．５ｇ)およびトリエチルアミン（２．４ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアミン（１．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１２０分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／ＭＴＢＥ（４／１）中で３０分撹拌した。析出した固体をろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（７．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.24-1.30, 3.80, 4.37-4.50, 6.79-6.85, 6.97-7.03, 8.18-8.24。
参考例９：２－クロロ－６－［ビス（４－メトキシベンジル）アミノ］－９－（プロパン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　塩化アンモニウム（５．４ｇ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１１ｇ）と混合した。この懸濁液に参考例８で製造された化合物（７．８ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にてろ過し、セライトを水および酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール(５ｇ)とＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）中で２０分撹拌し、ろ取した。ろ取物を乾燥することより、以下の物性値を有する標題化合物（５．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.38-1.48, 3.80, 4.55-4.74, 6.80-6.92, 7.09-7.21, 8.39。
参考例１０：２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－［ビス（４－メトキシベンジル）アミノ］－９－（プロパン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例９で製造された化合物（３ｇ）、１－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）エタノン（１．１ｇ）および炭酸セシウム（６．３ｇ）のジメトキシエタン（２１ｍＬ）／ｔｅｒｔ-ブタノール（２１ｍＬ）溶液を脱気してアルゴン置換した。この反応混合物に２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３１０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。さらに２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５５ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にてろ過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粗生成物をＭＴＢＥで洗浄し、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（２．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.54-1.61, 2.54, 3.81, 4.60-4.78, 6.86-6.93, 7.16-7.26, 7.56-7.61, 7.65-7.71, 8.48-8.56。
参考例１１：２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－アミノ－９－（プロパン－２－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例１０で製造された化合物（１．７ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄し、ろ取した。ろ取物を塩化メチレンで洗浄して、ろ取した。ろ取物を乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（０．５５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０（酢酸エチル）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.42-1.49, 2.54, 4.42-4.56, 6.36, 7.65-7.78, 8.35-8.40, 8.42-8.51, 9.88。
実施例４：２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－アミノ－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例４で製造した化合物の代わりに、参考例１１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、［１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］ボロン酸を用いて、参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.53-1.60, 2.53, 4.60-4.72, 5.49, 7.06-7.10, 7.44-7.51, 7.61-7.65, 7.69-7.79, 7.95, 8.44-8.52, 8.60-8.62, 13.32。
実施例５
　ｔｅｒｔ－ブチルアミンの代わりに、相当するアミンを用い、２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）アニリンの代わりに、相当するアミン化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。なお、実施例５－１、５－５、および５－１７は、トリフルオロ酢酸を含む溶離液でＨＰＬＣ分取精製（移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル）したことから、本発明化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例５－１：６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：７０％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.55-1.69, 1.80-2.02, 2.16-2.35, 3.22, 4.71-4.84, 5.53, 7.04-7.09, 7.44-7.51, 7.61-7.66, 7.71-7.76, 7.96, 8.51-8.58, 8.78。
実施例５－２：６－アミノ－９－シクロブチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－３：６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７．５％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.92, 3.07, 4.29, 7.15-7.18, 7.23-7.28, 7.46-7.58, 7.63-7.76, 8.02, 8.74-8.82。
実施例５－４：６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．６％（保持時間：０．８３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ　1.63-1.70, 2.65, 3.12, 4.77-4.95, 7.08-7.11, 7.30-7.35, 7.65-7.75, 7.96, 8.86-8.94。
実施例５－５：６－アミノ－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．８５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　2.12-2.23, 2.48-2.58, 2.97-3.12, 3.21, 4.94-5.02, 5.57, 7.08-7.11, 7.47-7.52, 7.62-7.66, 7.73-7.76, 8.00, 8.51-8.54, 8.83, 13.35。
実施例５－６：６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２５（酢酸エチル）；
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９６．５％（保持時間：０．８８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.66-1.72, 3.07, 4.01, 4.32, 4.78-4.91, 7.08-7.12, 7.38-7.40, 7.49-7.52, 7.58-7.62, 7.72, 8.11, 8.77-8.80。
実施例５－７：６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．８８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.92, 3.07, 4.01, 4.22, 7.07-7.12, 7.16-7.23, 7.37-7.39, 7.55-7.60, 7.66, 8.03-8.05, 8.68-8.72。
実施例５－８：６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５７（酢酸エチル）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ　2.33-2.45, 2.51-2.63, 3.11, 3.87-3.97, 4.05-4.14, 4.24-4.34, 5.17-5.27, 6.56-6.58, 7.06-7.11, 7.39-7.41, 7.52-7.54, 7.63-7.75, 8.94-9.01。
実施例５－９：６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.69-1.80, 1.99-2.11, 2.31-2.43, 3.07, 4.48, 4.83-4.94, 5.81, 6.87-6.96, 6.97, 7.35-7.40, 7.64-7.74, 8.80-8.85。
実施例５－１０：６－アミノ－２－｛［２，３－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０（酢酸エチル）；
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７．５％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.64-1.71, 3.23, 4.34, 4.78-4.90, 7.06-7.15, 7.18-7.25, 7.27-7.32, 7.66-7.74, 8.04-8.08, 8.56-8.63。
実施例５－１１：６－アミノ－２－｛［２，５－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．６％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.64-1.73, 3.23, 4.35, 4.78-4.88, 7.07-7.13, 7.18-7.23, 7.29-7.39, 7.61-7.69, 8.05-8.08, 8.64-8.73, 10.48-10.65。
実施例５－１２：６－アミノ－７－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ　1.57-1.63, 3.11, 4.69-4.82, 6.61-6.69, 6.85-6.91, 7.07-7.16, 7.63-7.73, 8.83-8.92。
実施例５－１３：６－アミノ－７－（１－ベンゾフラン－５－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.63-1.72, 3.07, 4.36, 4.76-4.89, 6.83-6.86, 7.24-7.31, 7.34-7.39, 7.61-7.78, 8.81-8.89。
実施例５－１４：６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（１，１，１－トリフルオロ－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０（酢酸エチル）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ　1.94-2.02, 3.14, 5.20-5.32, 7.20-7.24, 7.55-7.62, 7.66-7.76, 7.96-8.02, 8.83-8.90。
実施例５－１５：６－アミノ－９－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．８６分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　0.92-1.01, 1.64-1.69, 1.86-2.02, 2.19-2.37, 3.07, 4.34, 4.50-4.63, 7.08-7.15, 7.18-7.25, 7.28-7.34, 7.62-7.68, 7.70-7.79, 8.00-8.07, 8.79-8.86。
実施例５－１６：６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（１－ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２７（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　2.10-2.32, 2.42-2.73, 2.81-2.99, 3.08-3.25, 3.43-3.80, 4.49, 4.99-5.12, 6.96-7.00, 7.07-7.18, 7.19-7.40, 7.43-7.51, 8.42-8.50。
実施例５－１７：６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．７８分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.47-1.60, 3.02, 4.38, 4.60-4.70, 5.25-5.50, 6.51-6.55, 7.00-7.04, 7.43-7.50, 7.63-7.68, 7.72-7.79, 8.17, 9.36, 11.35。
実施例５－１８：６－アミノ－２－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２２（酢酸エチル）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.60-1.68, 2.25, 3.84, 4.28, 4.71-4.82, 6.16, 6.58-6.61, 7.09-7.15, 7.29-7.32, 7.54, 7.71-7.75, 7.78, 8.41-8.55。
実施例５－１９：４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：１．０３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８９（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.58-1.66, 3.09, 4.71-4.86, 6.52-6.59, 7.02-7.08, 7.20-7.29, 7.38, 7.51-7.58, 7.67-7.73, 8.42-8.50, 9.05。
実施例５－２０：６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９７％（保持時間：０．６４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－２１：４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．８３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ1.61-1.69, 1.86-1.98, 2.15-2.30, 2.98, 3.91, 4.70-4.79, 5.64, 6.78-6.84, 6.95-7.00, 7.05, 7.30-7.35, 7.47, 8.46-8.49, 9.86。
実施例５－２２：４－｛［６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３－フルオロベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３３（酢酸エチル：メタノール＝１：４）；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ　1.58-1.67, 2.33, 2.56-2.63, 3.49-3.57, 4.68-4.80, 6.78-6.84, 6.94, 7.41-7.47, 7.60-7.71, 7.75-7.84, 8.60-8.68。
実施例５－２３：６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（４－モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．４％（保持時間：０．８４分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ　1.67-1.77, 1.96-2.09, 2.30-2.42, 3.59-3.78, 4.45, 4.82-4.95, 6.23, 6.85-6.94, 7.08, 7.19-7.24, 7.34-7.39, 8.54-8.61。
実施例５－２４：４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝ベンズアミド
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．７％（保持時間：０．９３分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.65-1.75, 1.90-2.10, 2.23-2.38, 4.72-4.85, 5.54, 6.80-6.95, 7.09, 7.31-7.38, 7.71-7.95, 9.27, 9.89。
実施例５－２５：６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－｛［４－（４－モルホリニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９％（保持時間：０．７５分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－２６：４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．８％（保持時間：０．７７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０８（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.65-1.66, 1.83-1.96, 2.16-2.28, 3.24-3.36, 3.47-3.55, 4.69-4.78, 5.55, 6.78-6.87, 7.29-7.34, 7.64-7.72, 8.25-8.30, 8.35-8.41, 9.91。
実施例５－２７：６－アミノ－２－（｛２－フルオロ－４－［（４－ヒドロキシ－１－ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９．９％（保持時間：０．６７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７３（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　1.32-1.42, 1.72-1.81, 2.18-2.27, 3.16-3.23, 3.72-3.85, 3.93-4.07, 4.77, 4.96-5.04, 5.28, 6.53, 7.12-7.15, 7.21-7.25, 7.48-7.55, 7.64, 8.11-8.18, 8.36, 11.39。
実施例５－２８：５－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリジンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：１００％（保持時間：０．７２分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－２９：６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：１００％（保持時間：０．８９分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－３０：６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件２：９９％（保持時間：０．８７分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－３１：７－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－４－メチル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：１００％（保持時間：０．８１分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５－３２：４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－８－オキソ－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 純度（ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤ）条件１：９９％（保持時間：０．７２分）；
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２５（Ｍ＋Ｈ）+；
1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　2.20-2.29, 2.45-2.55, 3.82-3.89, 3.99-4.03, 4.08-4.12, 4.99-5.07, 5.34, 6.53, 7.12-7.15, 7.32, 7.48-7.59, 7.65, 8.42-8.47, 8.50, 11.40。
薬理実験例：
　薬理実験例１：Ｂｒｋ阻害活性の測定
　Ｂｒｋ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣｌ2および１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質（本発明化合物）溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：４８０ｎｇ／ｍＬ　Ｂｒｋ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：５７μｍｏｌ／Ｌ　ＡＴＰおよび５００ｎｍｏｌ／Ｌ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－Ｐｏｌｙ　ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡおよび４ｎｍｏｌ／Ｌ　ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。
　９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、ブランク群および媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、ブランク群には反応緩衝液を、媒体群および被験化合物群には酵素液を各ウェル１０μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに１０μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を２５μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ　ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光３４０ｎｍを照射した時の５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ－ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に５２０ｎｍ蛍光シグナルを４９５ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ－ＦＲＥＴ比を算出し、以下の数式１により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000068
 Ａ：ブランク群のＴＲ－ＦＲＥＴ比の平均値
Ｂ：媒体群のＴＲ－ＦＲＥＴ比の平均値
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ50値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　その結果、本発明化合物のＩＣ50値は０．１μｍｏｌ／Ｌ以下であり、本発明化合物は強いＢｒｋ阻害活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＩＣ50値は、下記の表１に示したとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　薬理実験例２：Ｂｒｋ以外の他のキナーゼに対する酵素阻害活性試験（選択性実験）
　本発明化合物をＤＭＳＯに溶解し、１μｍｏｌ／Ｌの試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ，　０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００，　２ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＴＴ，　ｐＨ７．５）にて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。
　アッセイバッファーにて調製した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液（Ｍｇ）および１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。６０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ａｓｓｉｓｔ　ＭＳＡ；　Ｃａｒｎａ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドを分離、定量した。キナーゼ反応を基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。他のキナーゼとして、例えば、ｐ３８αおよびＳｙｋのキナーゼを用いてキナーゼ選択性実験を行った。以下の表２に各々のキナーゼ酵素阻害活性試験に使用した基質、基質濃度、ＡＴＰ濃度、および陽性対照物質を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％阻害、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％阻害とし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。例えば、１μｍｏｌ／Ｌの濃度における実施例３および実施例４の本発明化合物の各キナーゼに対する阻害率は以下の表３に示すとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
　本発明化合物は、Ｂｒｋに対して強い阻害活性を有し、優れたキナーゼ選択性を有することが分かった。例えば、上記の表３で示されたとおり、本発明化合物の実施例３および実施例４は、ｐ３８αおよびＳｙｋのキナーゼに対して２４％以下の阻害（１μｍｏｌ／Ｌの化合物濃度）であるのに対して、Ｂｒｋに対する阻害活性のＩＣ50がそれぞれ０．００５μｍｏｌ／Ｌおよび０．０１１μｍｏｌ／Ｌであった（薬理実験例１より）。
［製剤例］
　以下の各成分を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠が得られる。
・２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－アミノ－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　　　　　……　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　　　　　……　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……８７０ｇ
　本発明の化合物は、Ｂｒｋ阻害活性を有し、Ｂｒｋが関与する疾患、例えば、がんなどの疾患の治療に有効である。

Claims (17)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ５－１０炭素環または５－１０員複素環を表し、
    Ｒ1は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルを表し、該Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルは、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ＯＲ4、ＮＲ5Ｒ6、またはオキソを表し、該Ｃ１－４アルキルは１～５個のハロゲンで置換されていてもよく、
    Ｒ4は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンゼン環を表し、該Ｃ１－４アルキルまたはベンゼン環は１～５個のハロゲンで置換されていてもよく、
    Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、ＯＲ7、ＮＲ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＲ11、ベンゼン環、４－６員複素環、またはオキソを表し、該Ｃ１－４アルキルは、ハロゲン、水酸基、４－６員複素環、およびＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択される、１～５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ7は、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、該Ｃ１－４アルキルは、１～５個のハロゲンまたはＮＲ14Ｒ15で置換されていてもよく、
    Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはアセチルを表し、
    Ｒ10は、Ｃ１－４アルキルまたはＮＲ１６Ｒ１７を表し、
    Ｒ11は、水酸基、Ｃ１－４アルキル、ＮＲ１８Ｒ１９、または４－６員複素環を表し、該４－６員複素環は、ハロゲン、水酸基、およびＣ１－４アルキルからなる群より選択される、１～５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
    Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、または４－６員複素環を表し、該Ｃ１－４アルキルは、１～５個の水酸基、Ｃ１－３アルコキシ、またはＮＲ２０Ｒ２１で置換されていてもよく、
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、
    ｐは、０～７の整数を表し、
    ｑは、０～７の整数を表す。
    ただし、ｐおよびｑがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）
    で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｒ1が、１～５個のハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３－６員ヘテロシクロアルキルである請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  3. 　ｒｉｎｇ１が９－１０員含窒素二環式芳香族複素環である請求項１または請求項２記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  4. 　ｒｉｎｇ２がベンゼン環である請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  5. 　ｑが１以上であって、Ｒ3が少なくとも１つはハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ、ＳＯ2Ｒ10、またはＣＯＲ11である請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  6. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｒｉｎｇ１－１はインドール環またはインダゾール環を表し、Ｒ1-1はイソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロペンチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルを表し、Ｘはハロゲンを表し、ｐ－１は０～６の整数を表し、ｑ－１は０～４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  7. 　一般式（Ｉ－１’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ3’はＳＯ2Ｒ10またはＣＯＲ11を表し、その他の記号は請求項１または請求項６記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  8. 　 （１）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２）　６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （３）　６－アミノ－７－（６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （４）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （５）　２－［（４－アセチル－２－フルオロフェニル）アミノ］－６－アミノ－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （６）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （７）　６－アミノ－９－シクロブチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （８）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （９）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１０）　６－アミノ－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１１）　６－アミノ－７－（７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１２）　６－アミノ－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－メトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－（２－メチル－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１３）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１４）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１５）　６－アミノ－２－｛［２，３－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１６）　６－アミノ－２－｛［２，５－ジフルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１７）　６－アミノ－７－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１８）　６－アミノ－７－（１－ベンゾフラン－５－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （１９）　６－アミノ－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－９－（１，１，１－トリフルオロ－２－プロパニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２０）　６－アミノ－９－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－７－（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－２－｛［２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２１）　６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）－２－｛［２－フルオロ－４－（１－ピペラジニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２２）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２３）　６－アミノ－２－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－７－（１Ｈ－インドール－６－イル）－９－イソプロピル－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２４）　４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、
    （２５）　６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－（｛４－［２－（１－ピロリジニル）エチル］フェニル｝アミノ）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２６）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、
    （２７）　４－｛［６－アミノ－７－（４－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－３－フルオロベンズアミド、
    （２８）　６－アミノ－９－シクロペンチル－２－｛［２－フルオロ－４－（４－モルホリニルカルボニル）フェニル］アミノ｝－７－（３－ヒドロキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （２９）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝ベンズアミド、
    （３０）　６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－２－｛［４－（４－モルホリニル）フェニル］アミノ｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （３１）　４－｛［６－アミノ－９－シクロペンチル－７－（３－ヒドロキシフェニル）－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド、
    （３２）　６－アミノ－２－（｛２－フルオロ－４－［（４－ヒドロキシ－１－ピぺリジニル）カルボニル］フェニル｝アミノ）－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （３３）　５－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ピリジンカルボキサミド、
    （３４）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（２－メチル－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－７－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （３５）　６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－２－［（１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）アミノ］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、
    （３６）　７－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－９－イソプロピル－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－４－メチル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン、または
    （３７）　４－｛［６－アミノ－７－（１Ｈ－インドール－５－イル）－８－オキソ－９－（テトラヒドロ－３－フラニル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－プリン－２－イル］アミノ｝－３－フルオロベンゼンスルホンアミド
    である請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  9. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。
  10. 　Ｂｒｋ阻害剤である請求項９記載の組成物。
  11. 　請求項１記載の一般式（I）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するＢｒｋ関連疾患の予防および／または治療剤。
  12. 　Ｂｒｋ関連疾患ががんである請求項１１記載の治療剤。
  13. 　がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、下垂体腺腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項１２記載の治療剤。
  14. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、キナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、および抗ＶＥＧＦ抗体から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
  15. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
  16. 　がんの治療のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
  17. 　がんの治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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