WO2011152351A1 - プリノン誘導体 - Google Patents

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WO2011152351A1
WO2011152351A1 PCT/JP2011/062377 JP2011062377W WO2011152351A1 WO 2011152351 A1 WO2011152351 A1 WO 2011152351A1 JP 2011062377 W JP2011062377 W JP 2011062377W WO 2011152351 A1 WO2011152351 A1 WO 2011152351A1
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amino
dihydro
purin
phenoxyphenyl
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PCT/JP2011/062377
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Inventor
真吾 山本
敏男 吉澤
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小野薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to general formula (I) (Wherein all symbols have the same meanings as described later), optical isomers or mixtures thereof, salts, solvates, N-oxides, or prodrugs thereof Hereinafter, it may be abbreviated as the present compound.
  • Btk Bruton's tyrosine kinase belongs to the Tec family kinase, which is a non-receptor type tyrosine kinase, and is selectively expressed in B-cell and myeloid cells. Btk plays an important role in B cell signal transduction, and is a factor that contributes to B cell survival, differentiation, proliferation, activation, and the like. B cell signals via the B cell antigen receptor (BCR) induce a wide range of biological responses, and if the signal transduction is abnormal, abnormal B cell Activation and formation of pathogenic autoantibodies are caused. Btk is thought to be part of the signal transduction pathway to B cells via this BCR.
  • BCR B cell antigen receptor
  • X-linked agammaglobulinemia develops because the human Btk gene deficiency induces abnormal B cell differentiation and significantly reduces immunoglobulin production (non-NLA).
  • Patent Document 1 Symptoms of this disease include a marked decrease in B cells in peripheral blood and increased susceptibility to bacterial infection. Btk is also known to be involved in the activation of mast cells and physiological functions of platelets. Therefore, a compound having Btk inhibitory activity is useful for the treatment of diseases involving B cells and mast cells, such as allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, thromboembolic diseases, cancer, etc.
  • diseases involving B cells and mast cells such as allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, thromboembolic diseases, cancer, etc.
  • Reference 2 describes diseases involving B cells and mast cells.
  • examples of the compound having a prinone skeleton include, for example, the general formula (B) Wherein Q 1B and Q 2B are independently selected from CX 1B , CX 2B and nitrogen; Q 3B represents N or CH; X 1B and X 2B are independently hydrogen, (C1-C6 R 1B is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6) alkyl; yB represents 0 or an integer from 1 to 3; and R 2B and R 3B is independently selected from hydrogen and (C1-C6) alkyl; R 4B is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like; R 5B is alkyl, heterocyclyl, and substituted Is selected from the group consisting of heterocyclyl (excluding the definitions of each group) (see Patent Document 4).
  • Q 1B and Q 2B are independently selected from CX 1B , CX 2B and nitrogen; Q 3B represents N or CH; X 1B and
  • Z C is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and NY 5C
  • Y 5C is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, and the like
  • Q 2C , Q 3C and Q 4C are independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, and the like
  • R 2C is selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted alkyl NC represents 0, 1, 2, 3 or 4 (however, the definition of each group is excised)) is known (see Patent Document 5).
  • Patent Document 6 discloses a compound having a purinone skeleton as Formula 20 (see paragraph 0028).
  • R 1D is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl and R 2D represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted alkenyl and a substituted or unsubstituted alkynyl group, etc .
  • Y D represents O, C—NO 2 and Represents a group selected from S
  • Z D is Wherein A D , D D , E D and M D each independently represent CR 12D , N and N-oxide; and R 12D represents hydrogen, halogen Represents a group selected from amino, hydroxy, cyano and the like
  • X D represents a group selected from O, C—NO 2 and S and the like
  • R 6D represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, Represents a group selected from substituted or unsubstituted heteroalkyl, substituted or unsubstituted aryl, and the like;
  • the compound of the present invention is a compound that has a Btk-selective inhibitory action and is excellent in metabolic stability and can avoid side effects such as CYP inhibitory action and hepatotoxicity. There is no mention or suggestion of special features.
  • the object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a disease involving B cells and mast cells, which is excellent in safety. In addition to having Btk selective inhibitory activity, it has excellent metabolic stability, hepatotoxicity, etc. It is to develop a compound that can avoid the above.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound having Btk selective inhibitory activity, and as a result, have found the present compound. Furthermore, they have found that these compounds are excellent in metabolic stability and can avoid hepatotoxicity, etc., and have completed the present invention.
  • L is (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -SO 2- , (5) -NH-, (6) -C (O) -, (7) -CH 2 -O-, (8) -O-CH 2- , (9) -CH 2- , or (10) -CH (OH)-
  • R 1 represents (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C1-4 haloalkyl group, or (5) a C1-4 haloalkoxy group
  • ring1 is (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a nitrile, (5) a C1-4 haloalkyl group, and (6) a C1-4 haloalkoxy group.
  • R 2 is independently selected from the group consisting of (1) NR 3 R 4 , (2) halogen atom, (3) CONR 5 R 6 , (4) CO 2 R 7 and (5) OR 8.
  • Ring1 is independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a nitrile, and (5) CF 3
  • the compound according to the above [4], wherein the 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle is an azetidine, pyrrolidine, or piperidine ring, [
  • R 2 is independently selected from the group consisting of (1) NR 3 R 4 , (2) halogen atom, (3) CONR 5 R 6 , (4) CO 2 R 7 , and (5) OR 8.
  • a method for preventing and / or treating a Btk-related disease characterized by being administered to a mammal; [16]
  • the compound of the present invention has Btk-selective inhibitory activity, is excellent in metabolic stability and can avoid hepatotoxicity, etc., and thus has excellent safety, such as non-Hodgkin lymphoma B cells and mast cells It is useful as a therapeutic agent for diseases involving
  • “having Btk selective inhibitory activity” means tyrosine kinases other than Btk, in particular Lck (Lymphocyte specific protein tyrosine kinase), Fyn (Protein-tyrosine kinase fyn), LynA (v-yes-1 Yamaguchi It means having Btk selective inhibitory activity against sarcoma viral related oncogene homolog isoform A).
  • Lck Lymphocyte specific protein tyrosine kinase
  • Fyn Protein-tyrosine kinase fyn
  • LynA v-yes-1 Yamaguchi It means having Btk selective inhibitory activity against sarcoma viral related oncogene homolog isoform A).
  • This property avoids unexpected side effects caused by inhibiting other tyrosine kinases.
  • Lck-deficient mice are known to develop retinal abnormalities (oncogene, Vol. 16, pp. 2351-2356, 1998). Therefore, inhibition
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C1-4 alkyl group means a linear or branched C1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the C1-4 alkylene group means methylene, ethylene, propylene, butylene and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group means a linear or branched C1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butoxy and the like.
  • the C2-4 alkenyl group means linear or branched C2 such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl and the like.
  • a C2-4 alkynyl group means a linear or branched C2 such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1,3-butadiynyl, etc.
  • the C1-4 haloalkyl group means a group in which the C1-4 alkyl group is substituted with one or more halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, and an iodomethyl group.
  • the C1-4 haloalkoxy group means a group in which the C1-4 alkoxy group is substituted by one or more halogen atoms, and examples thereof include a trifluoromethoxy group, a trichloromethoxy group, a chloromethoxy group.
  • the 4- to 7-membered cyclic group means a C4-7 carbocyclic ring or a 4- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the C4-7 carbocycle means a C4-7 monocyclic aliphatic or aromatic carbocycle. In the case of an aliphatic group, part or all of it may be saturated.
  • Examples include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, benzene, and the like.
  • the C5-6 carbocycle means a C5-6 monocyclic aliphatic or aromatic carbocycle. In the case of an aliphatic group, part or all of it may be saturated.
  • cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene and the like can be mentioned.
  • the 4- to 7-membered heterocycle means a 4- to 7-membered unsaturated heterocycle or a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • the 4- to 7-membered unsaturated heterocycle is an unsaturated 4- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is a partially or fully saturated 4 to 7 containing 1 to 5 heteroatoms each independently selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle means a 4- to 7-membered saturated heterocycle that necessarily contains at least one nitrogen atom.
  • the 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle includes, for example, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydro Pyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), dihydrothiazole , Tetrahydrothiazole (thiazolidine), Tetrahydr
  • L is preferably —O—, —CH 2 —O—, —O—CH 2 —, —NH—, —C (O) —, —CH 2 —, or —CH (OH) —.
  • R 1 is preferably a halogen atom or a C1-4 alkoxy group.
  • the 4- to 7-membered cyclic group in ring 1 is preferably a C5-6 carbon ring or a 4- to 7-membered unsaturated heterocycle, and more preferably a benzene, cyclohexane, or pyridine ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle in ring 2 is preferably a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, more preferably a 4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, and azetidine, pyrrolidine, or piperidine.
  • a ring is more preferable, and an azetidine or pyrrolidine ring is particularly preferable.
  • K a bond or —C (O) — is preferable.
  • R 2 is independently selected from the group consisting of (1) NR 3 R 4 , (2) halogen atom, (3) CONR 5 R 6 , (4) CO 2 R 7 and (5) OR 8.
  • m is preferably 0 or 1, and more preferably 0.
  • R 1 is preferably a halogen atom or a C1-4 alkoxy group.
  • ring 1-1 is preferably a benzene ring.
  • the 4- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring in ring 2-1 is preferably an azetidine, pyrrolidine, or piperidine ring, and more preferably an azetidine or pyrrolidine ring.
  • K is preferably a bond or —C (O) —
  • R 2 is (1) NR 3 R 4 , (2) halogen atoms, (3) CONR 5 R 6 , (4) CO 2 R 7 and (5) substituted with 1 to 5 substituents each independently selected from the group consisting of OR 8
  • a C2-4 alkenyl group or a C2-4 alkynyl group may be preferable.
  • m is preferably 0 or 1, more preferably 0.
  • alkyl groups include straight chain and branched chain.
  • geometric isomers E, Z, cis, trans
  • optical isomers R, S, ⁇ , ⁇ , etc.
  • Configuration, enantiomer, diastereomer), optically active substance having optical activity D, L, d, l form
  • polar form by chromatographic separation high polar form, low polar form
  • equilibrium compound rotational isomer
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulf
  • the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
  • the solvate is preferably low toxic and water soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates with water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, Compounds in which the hydroxyl group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.); carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) Esterified, amidated compounds (eg, the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl esterified, is
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) are represented by the general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Drug Development”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I, etc.).
  • the compound of the present invention can be obtained by a known method, for example, the method described in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) or the method shown in the Examples. It can manufacture by improving suitably etc. and using them in combination.
  • T 1 and T 2 each independently represent an amino-protecting group (eg, benzyl (Bn) group, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, etc.), X 1 and X 2 each independently represents a halogen atom, and ring 2-1 was protected by a protecting group represented by T 3 (eg, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, etc.).
  • T 3 eg, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, etc.
  • reaction 1 is known, and the compound represented by the general formula (a) and a protected amine derivative, that is, T 1 T 2 —NH (where T 1 and T 2 are the same as above) Is used in an organic solvent (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.) and a base (eg, triethylamine, N, N -Diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.) in the presence of -20 ° C to room temperature.
  • organic solvent eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • a base eg, triethylamine, N, N -Diisopropylethy
  • reaction 2 is known, and an organic solvent (for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide) is obtained using the compound represented by general formula (b) and the compound represented by general formula (II).
  • organic solvent for example, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide
  • -20-70 in the presence of a base (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.) in dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of ° C.
  • the reaction 3 is known, and the compound represented by the general formula (c) is used in a solvent miscible with water (for example, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, etc.), an acid (for example, Metal reagents (eg zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium borohydride in the presence or absence of hydrochloric acid, hydrobromic acid, ammonium chloride, acetic acid, ammonium formate, etc.) Using nickel chloride or the like) at a temperature of 0 to 150 ° C.
  • a solvent miscible with water for example, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, etc.
  • an acid for example, Metal reagents (eg zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium borohydride in the
  • the reaction 4 is known, and the reagent (for example, 1,1 ′) is used in an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.) using the compound represented by the general formula (d).
  • organic solvent for example, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • a base eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group is known and can be carried out by the following method. For example, (1) deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal Deprotection reaction to be used, (6) Deprotection reaction using a metal complex, and the like.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out by using, for example, an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide) in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), Performed at 0 to 40 ° C. using an alkaline earth metal hydroxide (eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof, or a mixture thereof. It is.
  • an alkali metal hydroxide for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • organic solvent for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkaline earth metal hydroxide eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out by using, for example, an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid) in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or their 2
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • a catalyst for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel,
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • an organic acid eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • an inorganic acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out in the presence of powdered zinc in an acidic solvent (for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran). If necessary, it is carried out at 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent for example, acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the deprotection reaction using a metal complex is performed by, for example, trapping reagent in an organic solvent (eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Electrode Eg, tributyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Metal complexes for example, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (dichloride), in the presence or absence of phosphine reagents (for example, triphenylphosphine) in the presence of sodium, potassium 2-ethylhexanoate, etc.
  • Triphenylphosphine Radium (II), palladium (II), with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) etc.), carried out at 0-40 ° C..
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups, Organic, Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • amino-protecting groups include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group , 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • the amino-protecting group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated other than those described above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the reaction 5 is known, and an organic solvent is obtained using the compound represented by the general formula (f) and the compound represented by the general formula (III-1) or the general formula (III-2).
  • a base for example, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • a copper salt for example, copper (II) acetate
  • a desiccant for example, molecular sieves, etc.
  • ring2 is a 4-7 membered saturated nitrogen-containing heterocycle, substituted with one or more —K—R 2 , K substituted with C (O) and R 2 with halogen
  • a compound representing an optionally substituted C1-4 alkylene or C2-4 alkenylene group ie a compound of the general formula (IB) (Wherein ring2 b represents a 4-7 membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring substituted with —K b —R 2b , K b represents —C (O) —, and R 2b is substituted with halogen.
  • a compound represented by the general formula (IA), which can be produced by the reaction process formula 1, is a C1-4 alkylene or C2-4 alkenylene group which may be optionally represented by the same meaning as described above.
  • a compound of formula (IB-1) (Wherein, X b represents a halogen atom and R 2b represents the same meaning as described above) and an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, In the presence of a base (eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.) in tetrahydrofuran, etc.).
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.
  • ring2 is a 4-7 membered saturated nitrogen-containing heterocycle, substituted with one or more —K—R 2 , K is C (O), and R 2 is NR 3 R compounds representative of the which may be substituted C1 ⁇ have 4 alkylene or C2 ⁇ 4 alkenylene group 4, i.e., the general formula (I-C) (Wherein, RING2 c represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic 4-7 membered substituted with -K b -R 2c, R 2c is NR 3 R 4 C1 may be substituted with 1-4 alkylene or A compound represented by general formula (IA) and a compound represented by general formula (IC-1).
  • X c-1 and X c-2 each independently represent a halogen atom, and R 2c-1 represents a C1-4 alkylene or C2-4 alkenylene group).
  • organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.
  • IC-2 a compound represented by general formula (IC-2) (Wherein all symbols have the same meaning as described above) and an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.) It can be produced by reacting at room temperature to 120 ° C.
  • ring2 is a 4-7 membered saturated nitrogen-containing heterocycle, substituted with one or more —K—R 2 , K is C (O), and R 2 is CONR 5 R 6 , a compound representing a C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene or C2-4 alkynylene group optionally substituted by CO 2 R 7 or OR 8 , that is, a compound represented by the general formula (ID) Wherein ring2 d represents a 4-7 membered saturated heterocycle substituted with one or more —K b —R 2d , wherein R 2d represents CONR 5 R 6 , CO 2 R 7 or OR 8 And a compound represented by the general formula (IA): a C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene or C2-4 alkynylene group optionally substituted by And a compound of the general formula (ID-1) (Wherein R 2d represents the same meaning as described above) and an organic solvent (for example, chloroform, dichloromethane, dimethylform
  • an organic solvent
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc. may be used as appropriate.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low. For example, it has almost no CYP inhibitory action or liver toxicity, and can be safely used as an active pharmaceutical ingredient.
  • Btk-related diseases that is, diseases involving B cells and mast cells, such as allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, thromboembolic diseases, cancer It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for graft-versus-host disease and the like.
  • Btk-related diseases that is, diseases involving B cells and mast cells, such as allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, thromboembolic diseases, cancer It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for graft-versus-host disease and the like.
  • the compound of the present invention also has an action of selectively inhibiting B cell activation, it is useful as a B cell activation inhibitor.
  • examples of allergic diseases include allergy, anaphylaxis, allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, and atopic dermatitis.
  • examples of the autoimmune disease include inflammatory bowel disease, arthritis, lupus, rheumatism, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, juvenile arthritis, type I diabetes, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis , Aude thyroiditis, Basedough disease, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, Guillain-Barre syndrome, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opsoclonus-myoclonus syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, aplasticity Anemia, autoimmune hepatitis, celiac disease, Goodpasture syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, primary bili
  • examples of inflammatory diseases include asthma, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, lacrimal gland Inflammation, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, epicondylitis, epididymis, fasciitis, connective tissue inflammation, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, sweat gland abscess, larynx Inflammation, mastitis, meningitis, myelitis, myocarditis, myositis, nephritis, ovitis, testitis, osteomyelitis, pancreatitis, parotitis, parotitis, parotitis, parotitis, parotitis, parotitis, pericardi
  • thromboembolic diseases include, for example, myocardial infarction, angina pectoris, re-occlusion after angiogenesis, restenosis after angiogenesis, re-occlusion after aortic coronary artery bypass, restenosis after aortic coronary artery bypass, Examples include cerebral infarction, transient ischemia, peripheral vascular occlusion, pulmonary embolism, and deep vein thrombosis.
  • the cancer includes non-Hodgkin's lymphoma, and B cell non-Hodgkin's lymphoma is preferable.
  • B cell non-Hodgkin's lymphoma is preferable.
  • Burkitt's lymphoma AIDS-related lymphoma, limbic B cell lymphoma (nodal limbal B) Cell lymphoma, extranodal marginal B cell lymphoma, splenic marginal B cell lymphoma), diffuse large B cell lymphoma, primary exudative lymphoma, lymphoma-like granulomatous disease, follicular lymphoma, chronic B cell Lymphocytic leukemia, B cell prolymphocytic leukemia, lymphoplasmatic cell leukemia / Waldenstrom macroglobulinemia, plasmacytoma, mantle cell lymphoma, mediastinal large B cell lymphoma, intravascular large cell B cell Examples include lymphoma and hairy cell leukemia.
  • the cancer in the present invention includes pancreatic endocrine tumors as cancers other than non-Hodgkin's lymphoma.
  • pancreatic endocrine tumors as cancers other than non-Hodgkin's lymphoma.
  • insulinoma gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, VIP-producing tumor (VIPoma), PP-producing tumor (PPoma), GRF Producing tumors.
  • the compound of the present invention may be administered alone, 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, In order to 2) improve the kinetics / absorption of the compound, reduce the dose, and / or reduce the side effects of the compound, it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exhibits the preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention against allergic diseases include, for example, antihistamines, leukotriene antagonists, antiallergic agents, thromboxane A2 receptor antagonists, Examples include thromboxane synthase inhibitors and steroids.
  • Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention against autoimmune diseases include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, elastase inhibitors, cannabinoids— 2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloprotease inhibitors, adhesion molecule inhibitors, anti-TNF- ⁇ preparations, anti-IL-1 preparations, anti-IL-6 preparations, etc.
  • Anti-cytokine protein preparations, cytokine inhibitors, non-steroidal anti-inflammatory drugs, and anti-CD20 antibodies include, for example, immunosuppressants, steroids, disease-modifying antirheumatic drugs, elastase inhibitors, cannabinoids— 2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, phosphodiesterase inhibitors, metalloprotease inhibitors, adhesion molecule
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on inflammatory diseases include, for example, steroids, elastase inhibitors, cannabinoid-2 receptor stimulants, prostaglandins, prostaglandins Glandin synthase inhibitor, phosphodiesterase inhibitor, metalloprotease inhibitor, adhesion molecule inhibitor, anti-leukotriene agent, anticholinergic agent, thromboxane A2 receptor antagonist, thromboxane synthase inhibitor, xanthine derivative, expectorant, antibacterial
  • examples include drugs, antihistamines, anti-cytokine protein preparations, cytokine inhibitors, forskolin preparations, mediator release inhibitors, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on thromboembolic diseases include, for example, thrombolytic drugs, heparin, heparin analogs, low molecular weight heparin, warfarin, thrombin inhibition Drugs, factor Xa inhibitors, ADP receptor antagonists, cyclooxygenase inhibitors.
  • Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention on non-Hodgkin lymphoma include, for example, alkylating drugs, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloid drugs, Examples include hormone drugs, platinum compounds, anti-CD20 antibodies, and other anticancer drugs.
  • antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, ebastine, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, auranofin, oxatomide, olopatadine hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate, clemastine fumarate, ketotifen fumarate, cimetidine, dimene Hydrinate, diphenhydramine hydrochloride, cyproheptadine hydrochloride, cetirizine hydrochloride, desloratadine, terfenadine, famotidine, fexofenadine hydrochloride, bepotastine, bepotastine besylate, mizolastine, mequitazine, mometasone furoate, ranitidine, ranitidine hydrochloride, loratadine hydrochloride, prometazine hydrochloride, promethazine hydrochlor
  • leukotriene antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montelukast sodium, zafirlukast, abrukast, povircast, sulukast, iralukast sodium, verrukast, little cast, sinalcast, pyrodomast, tomerukast and doqualast.
  • antiallergic agents include, for example, amlexanox, azelastine hydrochloride, israpafant, ibudilast, imitrodust sodium, ebastine, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, oxatomide, ozagrel hydrochloride, olopatadine hydrochloride, cromoglycic acid, sodium cromoglycate, Ketotifen fumarate, seratrodast, cetirizine hydrochloride, suplatast tosylate, tazanolast, terfenadine, domitroban calcium hydrate, tranilast, nedocromil, fexofenadine, fexofenadine hydrochloride, pemirolast potassium, mequitazine, ramatroban, repirinast, loratadine Is mentioned.
  • thromboxane A2 receptor inhibitors include, for example, seratrodast, domitroban calcium hydrate, and ramatroban.
  • thromboxane synthase inhibitors include, for example, imitrodast sodium and ozagrel hydrochloride.
  • steroids examples include, for example, amcinonide, hydrocortisone sodium succinate, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium methyl succinate, ciclesonide, difluprednate, betamethasone propionate, dexamethasone, deflazacote, triamcinolone, triamcinolone acetonide, parminolone acetonide, , Hydrocortisone, flumetasone pivalate, prednisolone butyl acetate, budesonide, plasterone sulfate, mometasone furoate, fluocinonide, fluocinolone acetonide, fludroxycortide, flunisolide, prednisolone, alclomethasone propionate, clobetasol propionate, metapionate propionate, propionate Deprodon propionate, propion Fluticasone, beclomethasone propionate, betamethasone,
  • immunosuppressive drugs include azathioprine, ascomycin, everolimus, salazosulfapyridine, cyclosporine, cyclophosphamide, sirolimus, tacrosimus, bucillamine, methotrexate, leflunomide.
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, D-penicillamine, actarit, auranofin, salazosulfapyridine, hydroxychloroquine, bucillamine, methotrexate, leflunomide, lobenzarit sodium, aurothioglucose, auriothiomaleate Sodium is mentioned.
  • elastase inhibitors include, for example, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-31616, DMP- 777, L-659286, L-680833, L-683845, and AE-3763.
  • Examples of prostaglandins include, for example, PGE1 preparations (eg: alprostadil alphadex, alprostadil etc.), PGI2 preparations (eg: beraprost sodium etc.), PG receptor agonists, Examples thereof include PG receptor antagonists.
  • Examples of PG receptors include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI2 receptors (IP), TX receptors (TP) and the like. Can be mentioned.
  • prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfapyridine, mesalazine, olsalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carprofen, diphenpyramide, flunoxaprofen, flubiprofen , Indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, parsalmid, piperoxene, piroxicam, piroxicamcinnamate, zaltoprofen, pranoprofen.
  • Examples of phosphodiesterase inhibitors include, for example, rolipram, siromilast, Bay19-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cypamfilin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), ONO-6126, SCH-355991 YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, and IC-485.
  • Examples of adhesion molecule inhibitors include, for example, ⁇ 4 integrin antagonists.
  • anti-TNF- ⁇ preparations include, for example, anti-TNF- ⁇ antibody, soluble TNF- ⁇ receptor, anti-TNF- ⁇ receptor antibody, soluble TNF- ⁇ binding protein, particularly inflimaxib, Etanercept.
  • anti-IL-1 formulations include anti-IL-1 antibodies, soluble IL-1 receptors, anti-IL-1Ra and / or IL-1 receptor antibodies, particularly anakinra.
  • anti-IL-6 formulations include anti-IL-6 antibody, soluble IL-6 receptor, anti-IL-6 receptor antibody, and in particular tocilizumab.
  • cytokine inhibitors include suplatast tosylate, T-614, SR-31747, and sonatimod.
  • anticholinergic agents include trihexyphenidyl, trihexyphenidyl hydrochloride, biperidene, and biperidene hydrochloride.
  • xanthine derivatives include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline and the like.
  • Examples of expectorants include ammonia, fennel, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, methylcysteine, acetylcysteine, L-ethylcysteine hydrochloride, and tyloxapol.
  • Examples of antibacterial agents include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cephetamet Pivoxil hydrochloride is mentioned.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, pemirolast potassium and the like.
  • thrombolytic agents include, for example, alteplase, urokinase, tisokinase, nasarplase, nateplase, t-PA, pamiteplase, monteplase, prolkinase, and streptokinase.
  • heparin analogs include fondaparinux, for example.
  • low molecular weight heparin include danaparoid sodium, enoxaparin (sodium), nadroparin calcium, bemiparin (sodium), leviparin (sodium), and tinzaparin (sodium).
  • thrombin inhibitors include, for example, argatroban, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin, repirudine, hirudin, decylzine.
  • Examples of ADP receptor antagonists include ticlopidine hydrochloride and clopidogrel sulfate.
  • examples of cyclooxygenase inhibitors include aspirin, for example.
  • alkylating agents include, for example, nitrogen mustard-N-oxide, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, thiotepa, carbocon, busulfan, nimustine hydrochloride, dacarbazine, ranimustine and the like.
  • antimetabolites include, for example, methotrexate, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enositabine, tegafur gimstat otastat potassium, gemcitabine hydrochloride, cytarabine hydrochloride, Examples include ocphosphate, procarbazine hydrochloride, and hydroxycarbamide.
  • anticancer antibiotics include, for example, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocalcinostatin, pirarubicin hydrochloride, (epirubicin hydrochloride), idarubicin hydrochloride, chromomycin A3, (hydrochloric acid hydrochloride) ) Bleomycin, pepromycin sulfate, terarubicin, dinostatin / stimamarer and the like.
  • botanical preparations include vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, irinotecan hydrochloride, etoposide, flutamide, vinorelbine tartrate, docetaxel hydrate, paclitaxel and the like.
  • hormonal agents include, for example, estramustine phosphate sodium, mepithiostane, epithiostanol, goserelin acetate, phosfestrol (diethylstilbestrol phosphate), tamoxifen citrate, toremifene citrate, phadrazole hydrochloride hydrate , Medroxyprogesterone acetate, bicalutamide, leuprorelin acetate, anastrozole, exemestane and the like.
  • platinum compounds include carboplatin, cisplatin, nedaplatin and the like.
  • anti-CD20 antibodies include rituximab, ibritumomab, and ocrelizumab.
  • anticancer agents include L-asparaginase, octreotide acetate, porfimer sodium, and mitoxantrone acetic acid.
  • the concomitant drugs combined with the compound of the present invention include not only those found so far but also those found in the future.
  • the compound of the present invention is usually administered as an active pharmaceutical ingredient systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches.
  • parenteral agents examples include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) Etc.), ear drops and the like. These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations and sustained-release preparations. These preparations can be produced by a known method, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Oral liquids for oral use are produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying active ingredients in diluents (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used.
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat
  • an active ingredient as an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxy
  • an ointment is manufactured by kneading or melting an active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.
  • surfactants e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oils e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.
  • hydrocarbons eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene
  • glycols e
  • the parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.
  • the dose can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc.
  • an oral preparation it is preferably 1 to 100 mg, more preferably 5 to 30 mg. It may be administered 1 to several times a day (for example, 1 to 3 times).
  • eye drops one with a concentration of 0.000001 to 5% (w / v), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / v), 1 to several drops per day is preferably used. It may be applied once to several times (for example, 1 to 8 times).
  • a concentration of 0.000001 to 5% (w / w), more preferably 0.00001 to 0.05% (w / w) is preferably used once to several times a day (for example, 1 to 4 times).
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient or may be necessary beyond the range.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, or according to the IUPAC nomenclature. It is named.
  • Example 2 tert-butyl 3- ⁇ [6- (dibenzylamino) -5-nitropyrimidin-4-yl] amino ⁇ azetidine-1-carboxylate
  • Compound (10.3 g) prepared in Example 1 and tert- Butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate (5.0 g) was dissolved in dioxane (58 mL), triethylamine (8.1 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hr. The reaction mixture was returned to room temperature, the solvent was evaporated, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 tert-butyl 3- ⁇ [5-amino-6- (dibenzylamino) pyrimidin-4-yl] amino ⁇ azetidine-1-carboxylate Zinc (23.3 g) and 3.0 M ammonia chloride in an ice bath
  • the compound (17.5 g) produced in Example 2 of an ethyl acetate (360 mL) solution was added dropwise to a mixed solution of an aqueous solution (11.4 g), and the temperature was immediately raised to room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (12.4 g) having the following physical property values.
  • TLC: Rf 0.69 (hexane: ethyl acetate 1: 1).
  • Example 4 tert-butyl 3- [6- (dibenzylamino) -8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl] azetidine-1-carboxylate
  • Compound prepared in Example 3 8.4 g
  • 1,1′-carbonyldiimidazole 5.9 g
  • tetrahydrofuran 120 mL
  • water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.8 g) having the following physical property values.
  • Example 5 tert-butyl 3- (6-amino-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl) azetidine-1-carboxylate
  • the compound prepared in Example 4 (7.8 g) After dissolving in methanol (240 mL) and ethyl acetate (50 mL), 20% Pearlman's catalyst (Pd (OH) 2 / C) (8.0 g, 100 wt%) was added, followed by hydrogen substitution and stirring at 60 ° C. for 7.5 hours. did.
  • the reaction mixture was filtered through Celite (trade name) and the solvent was distilled off to obtain the title compound (5.0 g) having the following physical property values.
  • TLC Rf 0.50 (ethyl acetate).
  • Example 6 tert-butyl 3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purin-9-yl] azetidine-1-carboxylate carried out at room temperature To a suspension of the compound prepared in Example 5 (2.5 g) in dichloromethane (200 mL), p-phenoxyphenylboric acid (2.1 g), copper (II) acetate (1.48 g), molecular sieves 4A (2.5 g), pyridine ( 0.82 mL) was added, and the mixture was stirred for 21 hours.
  • Example 7 6-amino-9-azetidin-3-yl-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one dihydrochloride
  • Compound prepared in Example 6 at room temperature 4N hydrochloric acid / dioxane (13 mL) was added to a methanol (13 mL) suspension of (1.3 g, 2.76 mmol, 1.0 equivalent), and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the title compound (1.5 g) having the following physical property values was obtained by distilling off the solvent.
  • TLC: Rf 0.50 (dichloromethane: methanol: 28% aqueous ammonia 9: 1: 0.1).
  • Example 8 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Triethylamine (1.1 mL) was added to a suspension of the compound (1.5 g) prepared in Example 7 in dichloromethane (16 mL), and then acrylic acid chloride (0.32 mL) in dichloromethane (10 mL) solution was added dropwise at ⁇ 10 ° C. . After the solvent of the reaction mixture was distilled off, water was added and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 8 (1) to Example 8 (22) Using 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine, using tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate or the corresponding amine derivative instead, and using the corresponding acid chloride instead of acrylic acid chloride, Example 1 ⁇ Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8 using p-phenoxyphenyl boric acid or the corresponding boric acid instead The following example compounds were obtained by subjecting the same purpose operations.
  • Example 8 9-[(3R) -1-acryloyl-3-piperidinyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.33 (ethyl acetate);
  • Example 8 (2) 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- [4- (3-chlorophenoxy) -3-methoxyphenyl] -7,9-dihydro-8H-purine -8-one
  • TLC Rf 0.25 (ethyl acetate);
  • Example 8 (3) 9- (1-acryloyl-4-piperidinyl) -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.38 ( Ethyl acetate);
  • Example 8 9-[(3R) -1-acryloyl-3-pyrrolidinyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 9-[(3S) -1-acryloyl-3-piperidinyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 (6) 9-[(3S) -1-acryloyl-3-pyrrolidinyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 (7) 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- [4- (3-chlorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- (3-methoxy-4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.18 (ethyl acetate);
  • Example 8 (9) 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.27 (ethyl acetate);
  • Example 8 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- [4- (3,4-dichlorophenoxy) -3-methoxyphenyl] -7,9-dihydro-8H -Purin-8-one
  • TLC Rf 0.20 (ethyl acetate);
  • Example 8 (11) : 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- [4- (3-fluorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 (12) 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- [4- (3,5-difluorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro-8H-purine-8 -ON
  • Example 8 (13) : 9- (1-acryloyl-3-azetidinyl) -6-amino-7- (2-fluoro-4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 9-[(1-acryloyl-4-piperidinyl) methyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 6-amino-9- [1- (chloroacetyl) -3-azetidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 8 (17) 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one
  • Example 8 6-amino-9- ⁇ [1- (chloroacetyl) -4-piperidinyl] methyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine-8-
  • Example 8 (19) 9-[(1-acryloyl-4-methyl-4-piperidinyl) methyl] -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine-8 -ON
  • Example 8 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one
  • Example 8 9- ⁇ [(3R) -1-acryloyl-3-pyrrolidinyl] methyl ⁇ -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-8-one
  • Example 8 9- ⁇ [(2S) -1-acryloyl-2-pyrrolidinyl] methyl ⁇ -6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine-8 -ON
  • Example 10 6-Amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9-[(3R) -piperidin-3-yl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one dihydrochloride
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-piperidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7, 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Triethylamine (1.40 mL) was added to a solution of the compound prepared in Example 10 (1.20 g) in dichloromethane (6 mL).
  • 4-Bromocrotonic acid chloride 0.5 M dichloroethane solution, 5.04 mL
  • was added under ice cooling and the reaction mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • Examples 11 (1) to 11 (26) Using the compound prepared in Example 1, tert-butyl (3R) -3-aminopiperidine-1-carboxylate or the corresponding amine derivative instead, p-phenoxyphenyl boric acid or the corresponding boron The following Example compound was obtained by subjecting the acid to the same purpose of operation as Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 11 using dimethylamine or a corresponding amine derivative instead.
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (2) 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (4-morpholinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7, 9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (3) 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ 1-[(2E) -4- (1-piperidinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7, 9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (5) 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ 1-[(2E) -4- (4-thiomorpholinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7, 9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (6) 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (3-oxo-1-piperazinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) ) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (7) 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ 1-[(2E) -4- (1-pyrrolidinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7, 9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- (1- ⁇ (2E) -4-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] -2-butenoyl ⁇ -3-azetidinyl) -7- (4 -Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (9) 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (1-pyrrolidinyl) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (1-piperidinyl) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (4-morpholinyl) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) ) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (12) 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (4-thiomorpholinyl) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9-[(3R) -1- ⁇ (2E) -4- [ethyl (methyl) amino] -2-butenoyl ⁇ -3-pyrrolidinyl] -7- (4- Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ (3S) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (diethylamino) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9- Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- (1- ⁇ (2E) -4- [ethyl (methyl) amino] -2-butenoyl ⁇ -3-azetidinyl) -7- (4-phenoxyphenyl)- 7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (17) 2- ⁇ [(2E) -4- ⁇ 3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purine-9- Yl] -1-azetidinyl ⁇ -4-oxo-2-buten-1-yl] (methyl) amino ⁇ acetamide
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (diethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl)- 7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 (19) 6-amino-9-[(3R) -1- ⁇ (2E) -4-[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] -2-butenoyl ⁇ -3-pyrrolidinyl]- 7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (4-hydroxy-1-piperidinyl) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) ) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-7- [4- (3-chlorophenoxy) phenyl] -9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9-[(3S) -1- ⁇ (2E) -4- [ethyl (methyl) amino] -2-butenoyl ⁇ -3-pyrrolidinyl] -7- (4- Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ (3S) -1-[(2E) -4- (diethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl)- 7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9-( ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ methyl) -7- (4- Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 11 6-amino-9-( ⁇ (2S) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -2-pyrrolidinyl ⁇ methyl) -7- (4- Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 12 Dimethylaminoacetaldehyde disulfite Dimethylaminoacetaldehyde diethyl Acetal (2.00 g) was added with water (1 mL) and concentrated hydrochloric acid (2.4 mL), and heated at 40 ° C. for 3 hours. Under ice cooling, sodium disulfite (3.0 M aqueous solution, 3.6 mL) and ethanol (10 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. After filtration, it was concentrated. The obtained residue was dried under reduced pressure at 60 ° C. to give the title compound (1.29 g).
  • Example 13 tert-butyl (3R) -3- ⁇ [6- (dibenzylamino) -5-nitropyrimidin-4-yl] amino ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • Example 14 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9-[(3R) -pyrrolidin-3-yl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one dihydrochloride
  • Example 13 The title compound (945 mg) having the following physical property values was obtained by subjecting the compound (9.0 g) produced in the above step to the same procedure as in Example 10 using p-phenoxyphenyl boric acid (2.1 g). Obtained.
  • TLC: Rf 0.43 (dichloromethane: methanol: aqueous ammonia 8: 1: 0.1).
  • Example 15 Diethyl (2- ⁇ [(3R) -3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purin-9-yl] pyrrolidine- 1-yl ⁇ -2-oxoethyl) phosphonoate 1,1′-carbonyldiimidazole (0.827 g) was added to tetrahydrofuran (5 mL) and heated to 40 ° C. To this solution was added diethylphosphonoacetic acid (1.00 g) dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). Stir at 40 ° C. for 30 minutes.
  • Example 16 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2Z) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7, 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Lithium chloride (4.2 mg) was added to the compound (53 mg) produced in Example 12 in addition to ethanol (0.9 mL). Under ice-cooling, potassium hydroxide (45% aqueous solution, 0.056 mL) was added, and the compound prepared in Example 15 (25 mg) was dissolved in water (0.25 mL) and added. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • Example 18 6-Amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9- (piperidin-4-ylmethyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one dihydrochloride
  • the title compound (1.66 g) having the following physical data was obtained by using p-phenoxyphenylboric acid (19 g) for the same purpose as in Example 10.
  • TLC: Rf 0.10 (ethyl acetate: methanol: triethylamine 18: 2: 1).
  • Example 19 6-amino-9- ⁇ [1- (2-butinoyl) -4-piperidinyl] methyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • 2-butynoic acid 34 mg
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride EDC
  • 1-hydroxybenzotriazole 62 mg
  • triethylamine 114 ⁇ L
  • Examples 19 (1) to 19 (49) Using the compound prepared in Example 1, tert-butyl (3R) -3-aminopiperidine-1-carboxylate or the corresponding amine derivative instead, p-phenoxyphenyl boric acid or the corresponding boron The following example compounds were obtained by subjecting the acid to an operation of the same purpose as in Example 9 ⁇ Example 10 ⁇ Example 19.
  • Example 19 6-amino-9- [1- (2-butinoyl) -3-azetidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3S) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one
  • Example 19 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9-[(3R) -1-propioroyl-3-pyrrolidinyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 (6) (2E) -4- ⁇ 3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purin-9-yl] -1 -Azetidinyl ⁇ -4-oxo-2-butenamide
  • Example 19 (7) 6-amino-7- (4-phenoxyphenyl) -9-[(1-propioroyl-4-piperidinyl) methyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 (2E) -4- ⁇ (3R) -3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purine-9- Yl] -1-pyrrolidinyl ⁇ -4-oxo-2-butenamide
  • Example 19 (9) 6-amino-9- [1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 (10) : ethyl (2E) -4- ⁇ 3- [6-amino-8-oxo-7- (4-phenoxyphenyl) -7,8-dihydro-9H-purin-9-yl]- 1-azetidinyl ⁇ -4-oxo-2-butenoate
  • TLC Rf 0.35 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4-phenoxy-2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one
  • Example 19 (12) 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4-hydroxy-2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -2,4-pentadienoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H- Purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (cyclohexyloxy) phenyl] -7,9-dihydro-8H -Purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-( ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ methyl) -7- (4- Phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9- ⁇ [(2S) -1- (2-butenoyl) -2-pyrrolidinyl] methyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H -Purin-8-one
  • Example 19 (17) 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-chlorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-fluorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • Example 19 (19) 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3,5-difluorophenoxy) phenyl] -7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- (3-fluoro-4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butynoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.26 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.28 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-methylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.35 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butynoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-methylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.33 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] phenyl ⁇ -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.33 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-methoxyphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.23 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-methoxyphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.28 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-isopropylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.31 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-isopropylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.40 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (2-isopropylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.37 (ethyl acetate);
  • Example 19 (61) : 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (2-methylphenoxy) phenyl] -7,9-dihydro -8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.64 (ethyl acetate);
  • Example 19 (62) : 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3-chlorophenoxy) -3-methoxyphenyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.33 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3,4-dichlorophenoxy) -3-methoxyphenyl] -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.33 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butynoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- (3-methoxy-4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro- 8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.31 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3,4-dichlorophenoxy) phenyl] -7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • TLC Rf 0.37 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-piperidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one
  • TLC Rf 0.59 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-7- [4- (benzyloxy) phenyl] -9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7,9-dihydro-8H -Purin-8-one
  • TLC Rf 0.22 (ethyl acetate);
  • Example 19 6-amino-7- [4- (1,3-benzodioxol-5-yloxy) phenyl] -9- [1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-7- (4-anilinophenyl) -9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7,9-dihydro-8H-purine -8-one
  • Example 19 6-amino-7- (4-benzoylphenyl) -9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one
  • Example 19 6-amino-7- (4-benzylphenyl) -9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7,9-dihydro-8H-purine- 8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (phenoxymethyl) phenyl] -7,9-dihydro-8H -Purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- ⁇ 4-[(6-methyl-2-pyridinyl) oxy] phenyl ⁇ -7,9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-fluoro-3-methylphenoxy) phenyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-methoxy-3-methylphenoxy) phenyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-fluoro-3-methoxyphenoxy) phenyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 (67) : 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (3,4-dimethylphenoxy) phenyl] -7,9 -Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 (48) 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- [4- (4-chloro-3-methylphenoxy) phenyl] -7 , 9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 19 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -3-chloro-2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7, 9-dihydro-8H-purin-8-one
  • Example 20 6-amino-9- ⁇ 1-[(2E) -4- (1H-benzotriazol-1-yloxy) -2-butenoyl] -3-azetidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl)- 7,9-Dihydro-8H-purin-8-one
  • 4-bromocrotonic acid (0.44 g)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.86 g)
  • HOBt (0.68 g)
  • triethylamine 1.3 mL
  • Example 21 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- ⁇ 4- [hydroxy (phenyl) methyl] phenyl ⁇ -7,9-dihydro-8H —Purin-8-one
  • a solution of the compound (30 mg) prepared in Example 19 (40) in methanol (1 mL) was cooled to 0 ° C., sodium borohydride (2.4 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated brine. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Biological Example 1 Measurement of Btk inhibitory activity and selectivity for Btk (in vitro test) The Btk enzyme inhibitory activity was measured using Z'-LYTE TM containing the following reagents (Tyr-1 peptide, Thy-1 phospho-peptide, 5 ⁇ kinase buffer, ATP, chromogenic reagent B, chromogenic buffer, and reaction stopping reagent). Kinase assay kit-Tyr1 peptide (Invitrogen) and Btk (Invitrogen) were used according to the attached instructions.
  • the substrate / enzyme mixed solution is diluted with a kinase buffer (DL-dithiothreitol (DTT; 2.7 mM), 1.33 ⁇ kinase buffer) so that the final concentration of Tyr-1 peptide is 4 ⁇ M and the final concentration of Btk is 5 nM.
  • adenosine triphosphate (ATP; final concentration 36 ⁇ M) was added at 5 ⁇ L / well, and reacted at 30 ° C. for 1 hour.
  • 10 ⁇ L of a color developing solution obtained by diluting the color developing reagent B with a color developing buffer 128 times was added, and further reacted at 30 ° C. for 1 hour.
  • 10 ⁇ L of a reaction stop solution was added to stop the enzyme reaction.
  • the fluorescence intensity of each well 445 nm and 520 nm was measured using a fluorescence plate reader, Fusion® Universal® Microplate® Analyzer (PerkinElmer).
  • the phosphorylation ratio was determined by the color development ratio at 445 nm (coumarin color development) to 520 nm (fluorescein color development) according to the instructions attached to the kit.
  • the inhibition rate (%) of the test compound was calculated using the following formula. : A X : phosphorylation rate when test compound is added A B : phosphorylation rate when ATP is not added (blank) A C : phosphorylation rate when only DMSO is added (control) Value of 50% inhibition rate of test compound (IC50) Value) was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration of the test compound.
  • the inhibitory activity of other kinases for example, Lck, Fyn, LynA (all Invitrogen) was measured in the same manner as described above using various kinases instead of Btk.
  • the IC50 values of the compounds of the present invention are, for example, about the compounds of Example 8, Example 11 (3), Example 8 (14), Example 19 (2), and Example 19 (40). They were 0.004 ⁇ M, 0.014 ⁇ M, 0.004 ⁇ M, 0.007 ⁇ M, and 0.011 ⁇ M, respectively.
  • Btk selective inhibitory activity against other kinases of the compound of the present invention particularly Lck, Fyn, and LynA, was calculated based on the ratio of IC50 values of various kinases and was as shown in Table 1 below. As a result, it was found that the compound of the present invention not only has Btk inhibitory activity, but also has Btk selective inhibitory activity against other kinases.
  • Biological Example 2 Measurement of B cell activation or T cell activation using human PBMC A DMSO solution of 10 mmol / L test compound was dispensed into a 96-well plate (Nunc), and further 5 times with DMSO. A common ratio dilution series was prepared. It was further diluted 10-fold with RPMI 1640 medium (containing 10% HI-FBS and 1% penicillin) to obtain a 100-fold test compound diluted solution. Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were diluted with medium to a density of 2 ⁇ 10 6 cells / mL.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • 396 ⁇ L of the cell suspension was added to a 96-well plate containing a 100-fold test compound dilution solution or 4 ⁇ L of solvent (10% DMSO), and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 10 minutes.
  • 10 ⁇ L of anti-IgM antibody (Southern Biotech) / IL-4 (R & D Systems) solution or anti-CD3 / CD28 antibody bead solution (Invitrogen) was added to a 96-well plate, and the cell suspension prepared above was added thereto.
  • the IC50 value of CD69 positive signal in the B cell of the compound of the present invention is, for example, the compounds of Example 8, Example 11 (3), Example 8 (14), and Example 19 (2), respectively. 0.021 ⁇ M, 0.032 ⁇ M, 0.023 ⁇ M, and 0.061 ⁇ M.
  • the IC50 value of the CD69 positive signal in T cells of the compound of the present invention was> 10 ⁇ M for all the compounds. Therefore, it was found that the compound of the present invention has an action of selectively inhibiting B cell activation.
  • Test compound (10 mmol / L DMSO solution, 5 ⁇ L) was diluted with 50% acetonitrile aqueous solution (195 ⁇ L), and 0.25 A mmol / L solution was prepared.
  • the residual ratio (%) was determined by injecting 1 ⁇ L of the sample solution into LC-MS / MS and calculating the peak area ratio of the reaction sample (peak area of test compound / peak area of internal standard substance) as a standard sample. The value divided by the peak area ratio was calculated by multiplying by 100.
  • test compound the compound of the present invention and the example compound described in Patent Document 1 having a pyrazolopyrimidine skeleton as a comparative compound
  • Comparative Compound A 1- ⁇ 3- [4-amino-3 -(4-Phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl] -1-pyrrolidinyl ⁇ -2-propyn-1-one
  • the survival rate (%) of the test compound in rat and human liver microsomes was as shown in Table 2 below. As a result, it was found that the compound of the present invention is extremely stable in the rat and human liver microsomes relative to the comparative compound.
  • Biological Example 4 Measurement of inhibitory activity of drug metabolizing enzyme (inhibitory action on human CYP2C8 and human CYP2C19) [experimental method] The reaction was performed on a 96-well plate. Positive control substances (CYP2C8: ketoconazole, CYP2C19: tranylcypromine) were adjusted with DMSO to a concentration 300 times the final concentration (CYP2C8: 0.6 and 6 mmol / L, CYP2C19: 0.9 and 9 mmol / L), and 2.7% acetonitrile was added.
  • a reaction mixture was prepared by adding liver microsomal CYP2C8 (Cypex, 10 pmol / L) and CYP2C19 (Cypex, 3 pmol / L) (numerical values are final concentrations). 100 ⁇ L of this reaction mixture and 50 ⁇ L of the test compound and positive control substance solution prepared above were dispensed into each well and preincubated at 37 ° C. for 10 minutes. To this, 50 ⁇ L of NADPH solution (final concentration 1 mmol / L) was added to start the reaction, followed by incubation at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the fluorescence intensity was measured immediately after addition of NADPH and after 30 minutes incubation (excitation wavelength of CYP2C8 was 485 nm, fluorescence wavelength was 538 nm, excitation wavelength of CYP2C19 was 409 nm, and fluorescence wavelength was 460 nm).
  • the inhibition rate was calculated by the following formula as a reduction rate (inhibition rate) of fluorescence intensity when compared with a control in which DMSO was added instead of the test compound solution and reacted.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ ⁇ (fluorescence intensity after reaction of test compound ⁇ fluorescence intensity before reaction of test compound) / (fluorescence intensity after reaction of control compound ⁇ fluorescence intensity before reaction of control) ⁇ 100 ⁇
  • the IC50 value is ⁇ 1 ⁇ M when the inhibition rate is 50% or more at 1 ⁇ mol / L and> 10 ⁇ M when the inhibition rate is 50% or less at 10 ⁇ mol / L, and during that time (1 ⁇ mol / L is 50% or less and 10 ⁇ mol / L (In the case of 50% or more) was calculated by the following formula.
  • IC50 (50 ⁇ b) / a
  • Comparative Compound A and Comparative Compound B had IC50 values of CYP2C8 of 4.7 ⁇ M and 6.9 ⁇ M, respectively, and IC50 values of CYP2C19 of 5.6 ⁇ M and 8.1 ⁇ M, respectively.
  • the IC50 values of CYP2C8 and CYP2C19 are all> 10 ⁇ M. there were. Therefore, it was found that the compound of the present invention has a low CYP inhibitory effect on the comparative compound.
  • Mitochondrial dysfunction is exposed to high concentrations of drugs such as kidney and heart that maintain aerobic balance and liver. It is known that it is likely to have an effect on tissues that perform drug metabolism (Drug Discovery Today 12 (17-18), 777-785, 2007). Reduction or disappearance of the mitochondrial membrane potential by drugs is caused by direct inhibition of the electron transport system, uncoupling for electron transfer to ATP synthase, or opening of the mitochondrial permeability transition pore. Therefore, measurement of mitochondrial membrane potential of hepatocytes can be a parameter of hepatotoxicity.
  • Human hepatocytes were seeded in a collagen-coated 96-well plate at a cell density of 30,000 cells / well and cultured overnight in a 37 ° C., 5% CO 2 -95% air incubator.
  • the cultured cells are stained with 5,5 ′, 6,6′-tetrahydro-1,1 ′, 3,3′-tetramethyl-benzamidazolocarbocyanine iodide (JC-1) for 1 hour, and then the test compound Was treated.
  • the test compound was dissolved in DMSO, diluted with Hepatocyte Culture Medium (HCM) as a culture solution, and added to the cells.
  • the treatment concentration of the test compound was 0, 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200 and 400 ⁇ mol / L.
  • the assay buffer of the measurement kit lysed the cells, and the concentration of ATP released from the cells was measured using luciferin-luciferase enzyme activity as an index. Luminescence was measured with a SpectraMax plate reader.
  • the mitochondrial membrane potential lowering effect and cytotoxic effect of the test compound were expressed as concentrations (IC50 values) that reduce the mitochondrial membrane potential and ATP concentration by 50%, respectively.
  • the mitochondrial membrane potential lowering action and cytotoxic action of the test compound were as shown in Table 3 below. As a result, it was found that all of the compounds of the present invention had lower IC50 values for both actions than the comparative compounds.
  • Formulation Example 1 The following components were mixed by a conventional method, filtered through a dust removal filter, filled in 5 ml aliquots, and sterilized by heating in an autoclave to obtain 10,000 ampoules containing 20 mg of active ingredient per ampoule. 6-amino-9- ⁇ (3R) -1-[(2E) -4- (dimethylamino) -2-butenoyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro -8H-purin-8-on ... 200g ⁇ Mannitol: 20g ⁇ Distilled water: 50L
  • Formulation Example 2 The following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. 6-amino-9-[(3R) -1- (2-butinoyl) -3-pyrrolidinyl] -7- (4-phenoxyphenyl) -7,9-dihydro-8H-purin-8-one ... 100 g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant): 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10g ⁇ Microcrystalline cellulose: 870 g
  • the compound of the present invention has a Btk-selective inhibitory activity, is excellent in metabolic stability, and can avoid hepatotoxicity. It is useful as a therapeutic agent.

Abstract

　一般式（Ｉ）（式中、すべての記号は明細書記載の通り。）で示される化合物は、Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であるため、安全なＢ細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤となり得る。

Description

プリノン誘導体
　本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
　ブルトン型チロシンキナーゼ（Bruton's tyrosine kinase；以下、Ｂｔｋと略記する。）は、非受容体型チロシンキナーゼであるＴｅｃファミリーキナーゼに属し、Ｂ細胞系および骨髄球系の細胞に選択的に発現する。Ｂｔｋは、Ｂ細胞のシグナル伝達に重要な役割を担い、Ｂ細胞の生存、分化、増殖および活性化等に寄与する因子である。Ｂ細胞抗原受容体（B-cell antigen receptor；ＢＣＲ）を介したＢ細胞のシグナルは、広範囲に亘る生物学的な反応を誘導し、そのシグナル伝達が異常な場合には、Ｂ細胞の異常な活性化や病原性の自己抗体の形成等が引き起こされる。ＢｔｋはこのＢＣＲを介したＢ細胞へのシグナル伝達経路の一部を担っていると考えられている。そのため、ヒトＢｔｋ遺伝子の欠損により、Ｂ細胞の異常分化が誘導され、免疫グロブリンの産生が著しく低下するため、Ｘ連鎖性無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）が発症することが知られている（非特許文献１参照）。この疾患の症状としては、末梢血においてＢ細胞が著しく減少することや、細菌感染に対する感受性が増加すること等が挙げられる。また、Ｂｔｋは肥満細胞の活性化や血小板の生理機能に関与することも知られている。そのため、Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物は、Ｂ細胞や肥満細胞が関与する疾患、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌等の治療に有用である（非特許文献２参照）。
　ところで、本発明化合物の先行技術として、以下の化合物が知られている。
　Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物として、一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｌa Aは、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し、；ＡｒAは、置換または無置換のアリール、または置換または無置換のヘテロアリールを表し、；ＹAは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意の置換基を表し、；ＺAはＣＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＳを表し、；Ｒ7-AおよびＲ8-Aは独立して、Ｈ、無置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、無置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、無置換のＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、および置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキルを表し、；またはＲ7-AおよびＲ8-Aは一緒になって結合手を形成する、；Ｒ6-Aは、Ｈ、置換または無置換のＣ１－Ｃ４アルキル、置換または無置換のＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または無置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のアリールを表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が知られている（特許文献１、２および３参照）。
　一方、プリノン骨格を有する化合物としては、例えば、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｑ1BおよびＱ2Bは独立して、ＣＸ1B、ＣＸ2Bおよび窒素から選択され；Ｑ3BはＮまたはＣＨを表し、；Ｘ1BおよびＸ2Bは独立して水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノおよびハロ等からなるグループから選択され、；Ｒ1Bは、水素および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなるグループから選択され；ｙＢは０または１～３の整数を表し、；Ｒ2BおよびＲ3Bは独立して、水素および（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、；Ｒ4Bはアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール等からなるグループから選択され、；Ｒ5Bは、アルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルからなるグループから選択される（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が知られている（特許文献４参照）。
　また、一般式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、ＸCは、窒素およびＣＲ8Cからなる群から選択され、Ｒ8Cは水素、ハロゲン、および置換または無置換のアルキル等からなる群から選択され、；Ｑ1Cは、Ｏ、Ｓ等からなる群から選択され、ＺCは、酸素、硫黄、およびＮＹ5Cからなる群から選択され、Ｙ5Cは水素、および置換または無置換のアルキル等からなる群から選択され、；Ｑ2C、Ｑ3CおよびＱ4Cは独立して、水素、置換または無置換のアルキル、および置換または無置換のアリール等からなる群から選択され、；Ｒ2Cは、水素および置換または無置換のアルキルからなる群から選択され、；ｎＣは０、１、２、３または４を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が知られている（特許文献５参照）。
　さらに、特許文献６には、プリノン骨格を有する化合物が、式２０として開示されている（段落００２８参照）。
　また、一般式（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ1Dは、水素、置換または無置換のアルキルおよび
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 等から選択される基を表し、；Ｒ2Dは、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルケニルおよび置換または無置換のアルキニル基等を表し、；ＹDはＯ、Ｃ－ＮＯ2およびＳから選択される基を表し、；ＺDは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 等から選択される基を表し、；ここで、ＡD、ＤD、ＥDおよびＭDは、それぞれ独立して、ＣＲ12D、ＮおよびＮ－オキシドを表し、；Ｒ12Dは、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシおよびシアノ等から選択される基を表し、；ＸDは、Ｏ、Ｃ－ＮＯ2およびＳ等から選択される基を表し、；Ｒ6Dは、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロアルキルおよび置換または無置換のアリール等から選択される基を表し、；破線で示された記号ａＤは、単結合または二重結合のいずれかを表し、；ｎＤは、０、１および２から選択される整数を表す。）で示される化合物が知られている（特許文献７参照）。
　本発明化合物は、Ｂｔｋ選択的な阻害作用を有することに加えて、代謝安定性に優れ、ＣＹＰ阻害作用や肝毒性等の副作用を回避できる化合物であるが、いずれの先行技術文献にもこのような特徴に関する記載も示唆もない。
特表２０１０－５０４３２４号公報 国際公開第２００８／１２１７４２号パンフレット 国際公開第２０１０／００９３４２号パンフレット 国際公開第２００８／０６０３０１号パンフレット 国際公開第２００７／１４２７５５号パンフレット 特表２００３－５０９４２７号公報 国際公開第２００３／０３７８９０号パンフレット
ネイチャー（Nature）、第３６１巻、２２６－２３３ページ、１９９３年 アンチキャンサー・エージェンツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Anticancer Agents in Medicinal Chemistry）、第７巻、第６号、６２４－６３２ページ、２００７年
　本発明の課題は、安全性に優れた、Ｂ細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤を提供するため、Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物を開発することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、本発明化合物を見出した。さらに、それら化合物が、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であることも見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－Ｓ－、（３）－ＳＯ－、（４）－ＳＯ2－、（５）－ＮＨ－、（６）－Ｃ（Ｏ）－、（７）－ＣＨ2－Ｏ－、（８）－Ｏ－ＣＨ2－、（９）－ＣＨ2－、または（１０）－ＣＨ（ＯＨ）－を表し、
Ｒ1は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１～４ハロアルコキシ基を表し、
ｒｉｎｇ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１～４ハロアルキル基および（６）Ｃ１～４ハロアルコキシ基からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～７員の環状基を表し、ただし、ｒｉｎｇ１上の置換基が２個以上のとき、当該置換基はそれらが結合するｒｉｎｇ１を構成する原子と一緒になって４～７員の環状基を形成してもよく、
ｒｉｎｇ２は１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環を表し、
Ｋは（１）結合手、（２）Ｃ１～４アルキレン、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－、（５）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－、（６）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または（７）－ＳＯ2－を表し（ただし、左側の結合手がｒｉｎｇ２と結合するものとする。）、
Ｒ2は（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、（１）Ｃ１～４アルキル、（２）Ｃ２～４アルケニル、または（３）Ｃ２～４アルキニル基を表し、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）ＯＲ9またはＣＯＮＲ10Ｒ11で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表し、
Ｒ3およびＲ4は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）フェニル基を表し、
Ｒ7は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ8は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）フェニル基、または（４）ベンゾトリアゾリル基を表し、
Ｒ9は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
ｎは０～４の整数を表し、
ｍは０～２の整数を表し、
ｎが２以上のとき、Ｒ1は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ、
［２］Ｒ2が（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基またはＣ２～４アルキニル基である前記［１］記載の化合物、
［３］ｒｉｎｇ１が（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、および（５）ＣＦ3からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環である前記［１］記載の化合物、
［４］ｒｉｎｇ２が１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環である前記［１］記載の化合物、
［５］４～７員の含窒素飽和ヘテロ環がアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環である前記［４］記載の化合物、
［６］一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、ｒｉｎｇ１－１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、および（５）ＣＦ3からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環を表し、ｒｉｎｇ２－１は１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される前記［１］記載の化合物、
［７］Ｒ2が（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7、および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基またはＣ２～４アルキニル基である、前記［６］記載の化合物、
［８］（１）９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（２）６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（３）９－［（１－アクリロイル－４－ピペリジニル）メチル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（４）６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（５）６－アミノ－９－｛（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（６）６－アミノ－７－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（７）６－アミノ－９－［１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、または（８）６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンである前記［１］記載の化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、
［９］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［１０］Ｂｔｋ阻害剤である前記［９］記載の医薬組成物、
［１１］Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［９］記載の医薬組成物、
［１２］Ｂｔｋ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である前記［１１］記載の医薬組成物、
［１３］癌が、非ホジキンリンパ腫である前記［１２］記載の医薬組成物、
［１４］Ｂ細胞活性化阻害剤である前記［９］記載の医薬組成物、
［１５］前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１６］Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
［１７］Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
　本発明化合物は、Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であるため、安全性に優れた、非ホジキンリンパ腫等のＢ細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、「Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有する」とは、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼ、特にＬｃｋ（Lymphocyte specific protein tyrosine kinase）、Ｆｙｎ（Protein-tyrosine kinase fyn）、ＬｙｎＡ（v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral related oncogene homolog isoform A）に対してＢｔｋ選択的な阻害活性を有することを意味する。この特性により、他のチロシンキナーゼを阻害することによって引き起こされる予期できない副作用を回避できる。例えば、Ｌｃｋ欠損マウスでは、網膜の異常が発現することが知られている（オンコジーン（oncogene）、第１６巻、２３５１－２３５６ページ、１９９８年）ことから、Ｌｃｋを阻害すると眼に対する副作用が引き起こされる可能性がある。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルキル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体等を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルコキシ基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルケニル基とは、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタジエニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２～４アルケニル基を意味する。
　本発明において、Ｃ２～４アルキニル基とは、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１，３－ブタジイニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２～４アルキニル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、Ｃ１～４アルキル基が１又は２以上のハロゲン原子によって置換されてなる基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基等が挙げられる。
　本発明において、Ｃ１～４ハロアルコキシ基とは、Ｃ１～４アルコキシ基が１又は２以上のハロゲン原子によって置換されてなる基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、３－ブロモプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、２，３－ジクロロプロポキシ基、１－フルオロブトキシ基、４－フルオロブトキシ基、１－クロロブトキシ基等が挙げられる。
　本発明において、４～７員の環状基とは、Ｃ４～７の炭素環、または４～７員のヘテロ環を意味する。
　本発明において、Ｃ４～７の炭素環とは、Ｃ４～７の単環式の脂肪族または芳香族の炭素環を意味する。脂肪族の場合は、その一部または全部が飽和されていてもよい。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
　本発明において、Ｃ５～６の炭素環とは、Ｃ５～６の単環式の脂肪族または芳香族の炭素環を意味する。脂肪族の場合は、その一部または全部が飽和されていてもよい。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
　本発明において、４～７員のヘテロ環とは、４～７員の不飽和ヘテロ環、または４～７員の飽和ヘテロ環を意味する。
　本発明において、４～７員の不飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、不飽和の４～７員の単環ヘテロ環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン等が挙げられる。
　本発明において、４～７員の飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から各々独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
　本発明において、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環とは、４～７員の飽和ヘテロ環のうち、必ず１個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
　本発明において、４～６員の含窒素飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
　本発明において、Ｌとしては－Ｏ－、－ＣＨ2－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ2－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ2－、または－ＣＨ（ＯＨ）－が好ましい。
　本発明において、Ｒ1としてはハロゲン原子、またはＣ１～４アルコキシ基が好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１における４～７員の環状基としては、Ｃ５～６の炭素環、または４～７員の不飽和ヘテロ環が好ましく、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環がより好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ２における４～７員の飽和ヘテロ環としては、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、４～６員の含窒素飽和ヘテロ環がより好ましく、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環がさらに好ましく、アゼチジン、またはピロリジン環が特に好ましい。
　本発明において、Ｋとしては、結合手、または－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。
　本発明において、Ｒ2としては、（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基、またはＣ２～４アルキニル基が好ましい。
　本発明において、ｍとしては、０または１が好ましく、０がより好ましい。
　本発明において、Ｌ、Ｒ1、ｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、Ｋ、Ｒ2、およびｍから選択される上記に列挙した好ましい基をそれぞれ任意に組み合わせることも好ましい。
　本発明において、一般式（Ｉ）のうち、一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、Ｒ1としてはハロゲン原子、またはＣ１～４アルコキシ基が好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、ｒｉｎｇ１－１としてはベンゼン環が好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、ｒｉｎｇ２－１における４～７員の含窒素飽和ヘテロ環としてはアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環が好ましく、アゼチジン、またはピロリジン環がより好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、ｒｉｎｇ２－１上の置換基である－Ｋ－Ｒ2－としては、Ｋが結合手または－Ｃ（Ｏ）－が好ましく、Ｒ2が（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基、またはＣ２～４アルキニル基が好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、ｍとしては０または１が好ましく、０がより好ましい。
　一般式（Ｉ－１）において、上記に列挙した好ましい基をそれぞれ任意に組み合わせることも好ましい。
　［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
　また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
　また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
　［本発明化合物の製造方法］
　本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、ｒｉｎｇ２が無置換の４～７員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、ｒｉｎｇ２aは、無置換の４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｔ1およびＴ2はそれぞれ独立して、アミノ基の保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）基、４－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基等）を表し、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、ｒｉｎｇ２－１は、Ｔ3で表される保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基等）によって保護されたｒｉｎｇ２aを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１は公知であり、一般式（ａ）で示される化合物と、保護されたアミン誘導体、すなわちＴ1Ｔ2－ＮＨ（式中、Ｔ1およびＴ2は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、－２０℃～室温の温度で反応させることによって行なわれる。
　反応工程式１中、反応２は公知であり、一般式（ｂ）で示される化合物と、一般式（II）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、－２０～７０℃の温度で反応させることによって行なわれる。
　反応工程式１中、反応３は公知であり、一般式（ｃ）で示される化合物を用いて、水に混和する溶媒（例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等）中、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（例えば、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式１中、反応４は公知であり、一般式（ｄ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）中、試薬（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリホスゲン等）を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下または非存在下、氷冷～還流温度で行なわれる。
　反応工程式１中、保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行なわれる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０－４０℃で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
　反応工程式１中、反応５は公知であり、一般式（ｆ）で示される化合物と、一般式（III－１）または一般式（III－２）で示される化合物とを用いて、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、銅塩（例えば、酢酸銅（II）等）および乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブス等）の存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。
　一般式（Ｉ）のうち、ｒｉｎｇ２が４－７員の含窒素飽和ヘテロ環であって、１つ以上の－Ｋ－Ｒ2で置換され、ＫがＣ（Ｏ）かつＲ2がハロゲンで置換されていてもよいＣ１～４アルキレンまたはＣ２～４アルケニレン基を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、ｒｉｎｇ２bは、－Ｋb－Ｒ2bで置換された４－７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、Ｋbは－Ｃ（Ｏ）－を表し、Ｒ2bはハロゲンで置換されていてもよいＣ１～４アルキレンまたはＣ２～４アルケニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、反応工程式１で製造できる一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物と、一般式（Ｉ－Ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｘbはハロゲン原子を表し、Ｒ2bは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを用いて、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、０℃～室温で反応させることにより製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、ｒｉｎｇ２が４－７員の含窒素飽和ヘテロ環であって、１つ以上の－Ｋ－Ｒ2で置換され、ＫがＣ（Ｏ）かつＲ2がＮＲ3Ｒ4で置換されていてもよいＣ１～４アルキレンまたはＣ２～４アルケニレン基を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、ｒｉｎｇ２cは、－Ｋb－Ｒ2cで置換された４－７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、Ｒ2cはＮＲ3Ｒ4で置換されていてもよいＣ１～４アルキレンまたはＣ２～４アルケニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物と、一般式（Ｉ－Ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｘc-1およびＸc-2はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、Ｒ2c-1はＣ１～４アルキレンまたはＣ２～４アルケニレン基を表す。）で示される化合物とを用いて、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下、０℃以下で反応させることにより得られた化合物を、さらに、一般式（Ｉ－Ｃ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリドン等）中、室温～１２０℃で反応させることにより製造することができる。
　一般式（Ｉ）のうち、ｒｉｎｇ２が４－７員の含窒素飽和ヘテロ環であって、１つ以上の－Ｋ－Ｒ2で置換され、ＫがＣ（Ｏ）かつＲ2がＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ7またはＯＲ8で置換されていてもよいＣ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルケニレンまたはＣ２～４アルキニレン基を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、ｒｉｎｇ２dは、１つ以上の－Ｋb－Ｒ2dで置換された４－７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、Ｒ2dはＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ7またはＯＲ8で置換されていてもよいＣ１～４アルキレン、Ｃ２～４アルケニレンまたはＣ２～４アルキニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物と、一般式（Ｉ－Ｄ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ2dは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とを用いて、有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０℃～室温で反応させることにより製造することができる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（ａ）、（II）、（III－１）、（III－２）、（Ｉ－Ｂ－１）、（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、または（Ｉ－Ｄ－１）は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　［毒性］
　本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、例えば、ＣＹＰ阻害作用や肝毒性等がほとんどなく、医薬有効成分として安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　本発明化合物は、選択的なＢｔｋ阻害作用を有するため、Ｂｔｋ関連疾患、すなわちＢ細胞や肥満細胞が関与する疾患、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌、移植片対宿主病等の予防および／または治療剤として有用である。また、本発明化合物は、Ｂ細胞の活性化を選択的に阻害する作用も有するため、Ｂ細胞活性化阻害剤としても有用である。
　本発明において、アレルギー性疾患としては、例えば、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎が挙げられる。
　本発明において、自己免疫疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドー病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデスが挙げられる。
　本発明において、炎症性疾患としては、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎が挙げられる。
　本発明において、血栓塞栓性疾患としては、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢血管閉塞症、肺塞栓、深部静脈血栓症が挙げられる。
　本発明において、癌としては非ホジキンリンパ腫が含まれ、中でもＢ細胞性非ホジキンリンパ腫が好適であり、例えば、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、辺縁体Ｂ細胞リンパ腫（節性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫病、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性白血病／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病が挙げられる。また、本発明における癌としては、非ホジキンリンパ腫以外の癌として膵内分泌腫瘍が含まれ、例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＶＩＰ産生腫瘍（VIPoma）、ＰＰ産生腫瘍（PPoma）、ＧＲＦ産生腫瘍が挙げられる。
　本発明化合物は、単独で投与してもよいが、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬物との併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用薬により予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物のアレルギー性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、抗アレルギー薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、ステロイドが挙げられる。
　本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド－２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ＴＮＦ－α製剤、抗ＩＬ－１製剤、抗ＩＬ－６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗ＣＤ２０抗体が挙げられる。
　本発明化合物の炎症性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド－２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ロイコトリエン薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
　本発明化合物の血栓塞栓性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、血栓溶解薬、ヘパリン、ヘパリン類縁体、低分子量ヘパリン、ワーファリン、トロンビン阻害薬、ファクターＸａ阻害薬、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。
　本発明化合物の非ホジキンリンパ腫に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、その他の抗癌剤が挙げられる。
　抗ヒスタミン薬の例としては、例えば、塩酸アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オーラノフィン、オキサトミド、塩酸オロパタジン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、シメチジン、ジメンヒドリナート、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、ファモチジン、塩酸フェキソフェナジン、ベポタスチン、ベシル酸ベポタスチン、ミゾラスチン、メキタジン、フロ酸モメタゾン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジンが挙げられる。
　ロイコトリエン拮抗薬の例としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、イラルカストナトリウム、ヴェルルカスト、リトルカスト、シナルカスト、ピロドマスト、トメルカスト、ドクアラストが挙げられる。
　抗アレルギー薬の例としては、例えば、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、イスラパファント、イブジラスト、イミトロダストナトリウム、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、セラトロダスト、塩酸セチリジン、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、テルフェナジン、ドミトロバンカルシウム水和物、トラニラスト、ネドクロミル、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ペミロラストカリウム、メキタジン、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンが挙げられる。
　トロンボキサンＡ２受容体阻害薬の例としては、例えば、セラトロダスト、ドミトロバンカルシウム水和物、ラマトロバンが挙げられる。
　トロンボキサン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、イミトロダストナトリウム、塩酸オザグレルが挙げられる。
　ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
　免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロシムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
　疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ－ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
　エラスターゼ阻害薬の例としては、例えば、ＯＮＯ－５０４６、ＯＮＯ－６８１８、ＭＲ－８８９、ＰＢＩ－１１０１、ＥＰＩ－ＨＮＥ－４、Ｒ－６６５、ＺＤ－０８９２、ＺＤ－８３２１、ＧＷ－３１１６１６、ＤＭＰ－７７７、Ｌ－６５９２８６、Ｌ－６８０８３３、Ｌ－６８３８４５、ＡＥ－３７６３が挙げられる。
　プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
　プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４－アミノサリチル酸、ＪＴＥ－５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
　ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９－８００４、ＮＩＫ－６１６、ロフルミラスト（ＢＹ－２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ－６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ－８０６３３）、ＯＮＯ－６１２６、ＳＣＨ－３５１５９１、ＹＭ－９７６、Ｖ－１１２９４Ａ、ＰＤ－１６８７８７、Ｄ－４３９６、ＩＣ－４８５が挙げられる。
　接着分子阻害薬の例としては、例えば、α４インテグリンアンタゴニストが挙げられる。
　抗ＴＮＦ－α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ－α抗体、可溶性ＴＮＦ－α受容体、抗ＴＮＦ－α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ－α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
　抗ＩＬ－１製剤の例としては、抗ＩＬ－１抗体、可溶性ＩＬ－１受容体、抗ＩＬ－１Ｒａおよび／またはＩＬ－１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
　抗ＩＬ－６製剤の例としては、抗ＩＬ－６抗体、可溶性ＩＬ－６受容体、抗ＩＬ－６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
　サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ－６１４、ＳＲ－３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
　抗コリン薬の例としては、例えば、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ビペリデン、ビペリデン塩酸塩が挙げられる。
　キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
　去痰薬としては、アンモニア・ウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸メチルシステイン、アセチルシステイン、Ｌ－塩酸エチルシステイン、チロキサポールが挙げられる。
　抗菌薬の例としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、ネチルマイシン硫酸、シソマイシン硫酸、セフチブテン、ＰＡ－１８０６、ＩＢ－３６７、トブラマイシン、ＰＡ－１４２０、ドキソルビシン、アストロマイシン硫酸、セフェタメットピボキシル塩酸塩が挙げられる。
　メディエーター遊離抑制薬の例としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
　血栓溶解薬の例としては、例えば、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、ｔ－ＰＡ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、プロルキナーゼ、ストレプトキナーゼが挙げられる。
　ヘパリン類縁体の例としては、例えば、フォンダパリヌクスが挙げられる。
　低分子量ヘパリンの例としては、例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン（ナトリウム）、ナドロパリンカルシウム、ベミパリン（ナトリウム）、レビパリン（ナトリウム）、チンザパリン（ナトリウム）が挙げられる。
　トロンビン阻害薬の例としては、例えば、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、レピルジン、ヒルジン、デシルジンが挙げられる。
　ＡＤＰ受容体アンタゴニストの例としては、例えば、チクロピジン塩酸、クロピドグレル硫酸が挙げられる。
　シクロオキシゲナーゼ阻害薬の例としては、例えば、アスピリンが挙げられる。
　アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン等が挙げられる。
　代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
　抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー等が挙げられる。
　植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
　ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、エクセメスタン等が挙げられる。
　白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、オクレリズマブが挙げられる。
　その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸が挙げられる。
　また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物は、通常、医薬有効成分として、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　本発明化合物を医薬の有効成分として用いる場合の投与量は、症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１～１００ｍｇ、より好ましくは５～３０ｍｇを１日１～数回（例えば、１～３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは０．０００００１～５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００００１～０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１～数滴を１日１～数回（例えば、１～８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは０．０００００１～５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００００１～０．０５％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１～数回（例えば、１～４回）塗布すればよい。
　もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲデータは特に記載しない限り、1Ｈ－ＮＭＲのデータである。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－アミン
　４，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（10ｇ）のジクロロメタン（70ｍＬ）溶液に、氷浴下でジクロロメタン（30ｍＬ）溶液のジベンジルアミン（10.2ｇ）を滴下した後、トリエチルアミン（14.4ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物（19.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）。
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル　３－｛［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシラート
　実施例１で製造した化合物（10.3ｇ）とｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラート（5.0ｇ）をジオキサン（58ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（8.1ｍＬ）を加えた後、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（10.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例３：ｔｅｒｔ－ブチル　３－｛［５－アミノ－６－（ジベンジルアミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝アゼチジン－１－カルボキシラート
　氷浴下、亜鉛（23.3ｇ）と3.0Ｍ塩化アンモニア水溶液（11.4ｇ）の混合液に酢酸エチル（360ｍＬ）溶液の実施例２で製造した化合物（17.5 ｇ）を滴下し、すぐに室温へと昇温した。２時間攪拌後、反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（12.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例４：ｔｅｒｔ－ブチル　３－［６－（ジベンジルアミノ）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］アゼチジン－１－カルボキシラート
　実施例３で製造した化合物（8.4ｇ）と１，１’－カルボニルジイミダゾール（5.9ｇ）をテトラヒドロフラン（120ｍＬ）に溶解させた後、６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（7.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル　３－（６－アミノ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート
　実施例４で製造した化合物（7.8ｇ）をメタノール（240ｍＬ）と酢酸エチル（50ｍＬ）に溶解させた後、２０％パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ）（8.0ｇ、100ｗｔ％）を加え、水素置換をし、６０℃で7.5時間攪拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（5.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル）。
実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル　３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］アゼチジン－１－カルボキシラート
　室温において実施例５で製造した化合物（2.5ｇ）のジクロロメタン（200ｍＬ）懸濁液にｐ－フェノキシフェニルホウ酸（2.1ｇ）と酢酸銅(ＩＩ)（1.48ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（2.5ｇ）、ピリジン（0.82ｍＬ）を加えた後、２１時間攪拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.18 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例７：６－アミノ－９－アゼチジン－３－イル－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　二塩酸塩
　室温において実施例６で製造した化合物（1.3ｇ、2.76ｍｍｏl、1.0当量）のメタノール（13ｍＬ）懸濁液に４Ｎ塩酸／ジオキサン（13ｍＬ）を加え１時間攪拌した。溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.1）。
実施例８：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 実施例７で製造した化合物（1.5ｇ）のジクロロメタン（16ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（1.1ｍＬ）を加えた後、－１０℃においてジクロロメタン（10ｍＬ）溶液のアクリル酸クロライド（0.32ｍＬ）を滴下した。反応混合物の溶媒を留去した後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：　Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.47-4.61, 4.83-4.88, 5.06-5.11, 5.37-5.47, 5.70-5.74, 6.21-6.30, 6.36-6.43, 7.07-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例８（１）～実施例８（２２）
　４，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジンを用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、アクリル酸クロライドの代わりに相当する酸クロライドを用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用いて、実施例１→実施例２→実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例８（１）：９－［（３Ｒ）－１－アクリロイル－３－ピペリジニル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.64-1.78, 1.90-2.12, 2.55-2.80, 3.10-3.22, 3.63-3.74, 3.99-4.12, 4.40-4.55, 4.73-4.82, 5.66-5.72, 6.26-6.31, 6.53-6.65, 7.07-7.22, 7.36-7.44, 8.23。
実施例８（２）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－［４－（３－クロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.88, 4.47-4.62, 4.83-4.89, 5.07-5.12, 5.39-5.48, 5.70-5.74, 6.21-6.30, 6.37-6.43, 6.87-6.91, 6.95-7.00, 7.08-7.13, 7.24-7.29, 8.27。
実施例８（３）:９－（１－アクリロイル－４－ピペリジニル）－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：　Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.88-1.96, 2.59-2.80, 3.15-3.27, 4.13-4.22, 4.48, 4.58-4.69, 4.85-4.95, 5.69-5.73, 6.27-6.34, 6.59-6.68, 7.07-7.15, 7.17-7.22, 7.34-7.44, 8.21。
実施例８（４）：９－［（３Ｒ）－１－アクリロイル－３－ピロリジニル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.21-2.46, 2.82-3.08, 3.53-3.76, 3.89-4.36, 4.40-4.59, 5.11-5.32, 5.64-5.77, 6.34-6.58, 7.04-7.24, 7.34-7.49, 8.18-8.26。
実施例８（５）：９－［（３Ｓ）－１－アクリロイル－３－ピペリジニル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：　Ｒｆ 0.71 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.52-1.80, 1.88-2.17, 2.51-2.84, 3.07-3.26, 3.59-3.76, 3.94-4.16, 4.38-4.63, 4.66-4.90, 5.61-5.80, 6.21-6.40, 6.48-6.72, 7.03-7.25, 7.33-7.50, 8.23。
実施例８（６）：９－［（３Ｓ）－１－アクリロイル－３－ピロリジニル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.23-2.43, 2.84-3.04, 3.55-3.73, 3.91-4.08, 4.12-4.19, 4.26-4.32, 4.47-4.49, 5.13-5.27, 5.66-5.73, 6.35-6.54, 7.03-7.28, 7.33-7.43, 8.20-8.22。
実施例８（７）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.01）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　4.46-4.61, 4.85, 5.08, 5.42, 5.71, 6.24, 6.38, 6.96, 7.08, 7.13-7.18, 7.32, 7.42, 8.24。
実施例８（８）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.18 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.90, 4.45-4.65, 4.80-4.90, 5.05-5.15, 5.35-5.45, 5.72, 6.26, 6.39, 6.90-7.40, 8.25。
実施例８（９）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（３－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.45-4.65, 4.80-4.90, 5.05-5.15, 5.35-5.45, 5.72, 6.25, 6.40, 7.05-7.42, 8.26。
実施例８（１０）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－［４－（３，４－ジクロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.20 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CD3OD)：δ　3.82, 4.47, 4.59, 4.72, 4.77-4.95, 5.00-5.09, 5.40-5.53, 5.77, 6.28, 6.41, 6.91, 7.09, 7.28, 7.43, 8.17。
実施例８（１１）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－［４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.73 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.50, 4.59, 4.85, 5.08, 5.42, 5.72, 6.25, 6.40, 6.78-6.93, 7.17, 7.33, 7.43, 8.26 。
実施例８（１２）：９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－［４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.78 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.50, 4.59, 4.85, 5.08, 5.42, 5.71, 6.25, 6.39, 6.57-6.62, 7.19,　7.45, 8.26 。
実施例８（１３）:９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （メタノール：酢酸エチル＝１：１９）;
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.40-4.60, 4.80-4.90, 5.00-5.10, 5.35-5.45, 5.72, 6.25, 6.39, 6.80-7.50, 8.24。
実施例８（１４）：９－［（１－アクリロイル－４－ピペリジニル）メチル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.27-1.44, 1.72-1.86, 2.18-2.37, 2.66, 3.04, 3.90, 4.00, 4.51, 4.67, 5.66, 6.24, 6.56, 7.03-7.24, 7.32-7.46, 8.25。
実施例８（１５）：６－アミノ－９－［１－（クロロアセチル）－３－アゼチジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　3.96-4.05, 4.44-4.53, 4.62-4.72, 4.80-4.87, 5.08-5.16, 5.38-5.48, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.24。
実施例８（１６）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（クロロアセチル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3):δ　2.20-2.48, 2.78-3.01, 3.50-3.63, 3.64-3.81, 3.90-4.19, 4.26-4.36, 4.51, 5.14-5.32, 7.02-7.26, 7.27-7.46, 8.21。
実施例８（１７）：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.88, 2.19-2.43, 2.82-3.05, 3.50-3.74, 3.88-4.18, 4.20-4.30, 4.48, 5.08-5.16, 6.13, 6.95, 7.05-7.23, 7.34-7.46, 8.22。
実施例８（１８）：６－アミノ－９－｛［１－（クロロアセチル）－４－ピペリジニル］メチル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.14-1.59, 1.70-1.87, 2.19-2.37, 2.65, 3.10, 3.81-3.95, 3.91, 4.06, 4.50, 4.51-4.63, 7.05-7.23, 7.34-7.46, 8.25。
実施例８（１９）：９－［（１－アクリロイル－４－メチル－４－ピペリジニル）メチル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.15, 1.37-1.85, 3.21-3.50, 3.70-3.99, 4.03-4.23, 4.52-4.73, 5.64, 6.24, 6.56, 6.97-7.23, 7.31-7.50, 8.21。
実施例８（２０）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.63 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.89, 4.46, 4.51, 4.79, 5.03, 5.20, 5.39, 5.94, 6.93, 7.07-7.10, 7.19, 7.36-7.43, 8.23。
実施例８（２１）：９－｛［（３Ｒ）－１－アクリロイル－３－ピロリジニル］メチル｝－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.49 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.77-1.97, 2.02-2.19, 2.83-3.01, 3.38-3.62, 3.66-3.83, 3.98-4.11, 4.42-4.54, 5.61-5.70, 6.30-6.45, 7.04-7.23, 7.36-7.43, 8.23。
実施例８（２２）：９－｛［（２Ｓ）－１－アクリロイル－２－ピロリジニル］メチル｝－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.87-2.28, 3.46-3.78, 3.86-3.96, 3.99-4.10, 4.15-4.23, 4.40, 4.45-4.60, 4.81-4.91, 5.54-5.72, 6.16-6.44, 6.86-6.97, 7.04-7.22, 7.36-7.45, 8.21-8.26。
実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－｛［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシラート
　実施例１で製造した化合物（1.5ｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（0.85ｇ）を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.44ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
実施例１０：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－［（３Ｒ）－ピペリジン－３－イル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　二塩酸塩
　実施例９で製造した化合物を用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸（１５４ｍｇ）を用いて、実施例３→実施例４→実施例５→実施例６→実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （メタノール：ジクロロメタン：アンモニア水＝８０：２０：４）。
実施例１１：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピペリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　実施例１０で製造した化合物（1.20ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（1.40ｍＬ）を加えた。氷冷下で塩化４－ブロモクロトン酸（0.5Ｍジクロロエタン溶液、5.04ｍＬ）を加え、反応混合物を氷冷下で３０分撹拌した。濃縮後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、ジメチルアミン（2.0Ｍテトラヒドロフラン溶液、6.3ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱した。ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.66ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.52-1.77, 1.87-2.00, 2.00-2.12, 2.18-2.35, 2.53-2.85, 2.93-3.22, 3.57-3.74, 3.97-4.17, 4.36-4.60, 4.66-4.89, 6.35-6.55, 6.76-6.94, 7.03-7.30, 7.32-7.48, 8.21。
実施例１１（１）～１１（２６）
　実施例１で製造した化合物を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用い、ジメチルアミンまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて実施例９→実施例１０→実施例１１と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１１（１）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.21 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.27, 3.08-3.10, 4.45-4.60, 4.80-4.86, 5.05-5.10, 5.36-5.44, 6.06-6.12, 6.87-6.96, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例１１（２）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（４－モルホリニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.48, 3.14-3.16, 3.71-3.73, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.08-6.13, 6.86-6.95, 7.07-7.15, 7.17-7.22, 7.34-7.42, 8.23。
実施例１１（３）：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.21 （ジクロロメタン：メタノール＝１７：３）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.20-2.42, 2.84-3.14, 3.52-3.76, 3.90-4.20, 4.22-4.34, 4.42-4.51, 5.10-5.29, 6.20-6.38, 6.86-7.01, 7.03-7.24, 7.37-7.46, 8.20-8.23。
実施例１１（４）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（１－ピペリジニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.32-1.47, 1.57-1.64, 2.38-2.44, 3.13-3.14, 4.44-4.60, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.35-5.46, 6.05-6.11, 6.89-6.99, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例１１（５）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（４－チオモルホリニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.66-2.75, 3.15-3.17, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.44, 6.05-6.11, 6.85-6.94, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例１１（６）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（３－オキソ－１－ピペラジニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.16 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.67-2.71, 3.19, 3.22-3.24, 3.36-3.40, 4.45-4.59, 4.81-4.87, 5.05-5.10, 5.37-5.47, 6.05, 6.10-6.16, 6.84-6.93, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24。
実施例１１（７）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（１－ピロリジニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.79-1.83, 2.50-2.65, 3.28-3.31, 4.44-4.60, 4.80-4.85, 5.04-5.09, 5.35-5.45, 6.10-6.15, 6.90-6.99, 7.06-7.14, 7.16-7.22, 7.35-7.43, 8.23。
実施例１１（８）：６－アミノ－９－（１－｛（２Ｅ）－４－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－２－ブテノイル｝－３－アゼチジニル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.29, 2.57-2.61, 3.23-3.26, 3.59-3.63, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.06-6.13, 6.86-6.95, 7.07-7.15, 7.16-7.26, 7.35-7.42, 8.24。
実施例１１（９）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（１－ピロリジニル）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.42 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.74-1.92, 2.15-2.43, 2.54-2.70, 2.82-3.06, 3.32, 3.49-3.77, 3.91-4.20, 4.23-4.36, 4.51, 5.10-5.28, 6.36, 6.91-7.04, 7.06-7.24, 7.37-7.45, 8.21。
実施例１１（１０）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（１－ピペリジニル）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.39 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.35-1.50, 1.51-1.65, 2.20-2.48, 2.82-3.06, 3.12, 3.52-3.75, 3.88-4.19, 4.21-4.33, 4.51, 5.09-5.28, 6.27, 6.88-7.04, 7.05-7.23, 7.34-7.44, 8.22。
実施例１１（１１）：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（４－モルホリニル）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.19-2.54, 2.83-3.05, 3.14, 3.51-3.77, 3.89-4.19, 4.21-4.32, 4.57, 5.10-5.28, 6.31, 6.87-6.99, 7.04-7.23, 7.34-7.46, 8.21。
実施例１１（１２）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（４－チオモルホリニル）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.10-2.43, 2.50-2.78, 2.82-3.06, 3.15, 3.51-3.74, 3.89-4.19, 4.22-4.33, 4.51, 5.09-5.28, 6.29, 6.86-6.99, 7.04-7.23, 7.35-7.47, 8.22。
実施例１１（１３）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－｛（２Ｅ）－４－［エチル（メチル）アミノ］－２－ブテノイル｝－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.34 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.05-1.19, 2.20-2.43, 2.35, 2.59, 2.82-3.08, 3.31, 3.50-3.77, 3.90-4.20, 4.23-4.33, 4.50, 5.10-5.28, 6.38, 6.88-6.99, 7.04-7.23, 7.35-7.46, 8.21。
実施例１１（１４）：６－アミノ－９－｛（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.20-2.42, 2.83-3.14, 3.52-3.74, 3.92-4.20, 4.24-4.32, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.20-6.38, 6.87-7.00, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23。
実施例１１（１５）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.01-1.06, 2.51-2.58, 3.25-3.27, 4.44-4.59, 4.81-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.07-6.13, 6.91-7.00, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24。
実施例１１（１６）：６－アミノ－９－（１－｛（２Ｅ）－４－［エチル（メチル）アミノ］－２－ブテノイル｝－３－アゼチジニル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.05-1.09, 2.24, 2.41-2.48, 3.15-3.18, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.05-6.12, 6.89-6.98, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24。
実施例１１（１７）：２－｛［（２Ｅ）－４－｛３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－１－アゼチジニル｝－４－オキソ－２－ブテン－１－イル］（メチル）アミノ｝アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.35, 3.04, 3.23-3.25, 4.45-4.60, 4.81-4.87, 5.04-5.09, 5.37-5.47, 5.61, 6.05-6.11, 6.84-6.94, 6.99, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例１１（１８）：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　0.96-1.11, 2.21-2.43, 2.45-2.63, 2.83-3.05, 3.29, 3.52-3.78, 3.90-4.20, 4.22-4.33, 4.49, 5.10-5.28, 6.33, 6.90-7.04, 7.05-7.23, 7.34-7.47, 8.21。
実施例１１（１９）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－｛（２Ｅ）－４－［（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］－２－ブテノイル｝－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.18 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.21-2.62, 2.85-3.08, 3.21-3.28, 3.52-3.74, 3.92-4.17, 4.25-4.33, 4.61-4.63, 5.13-5.30, 6.24-6.37, 6.87-6.98, 7.07-7.23, 7.35-7.44, 8.19-8.22。
実施例１１（２０）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジニル）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.30-1.75, 1.82-1.97, 2.10-2.24, 2.65-2.82, 3.05-3.20, 3.61-3.78, 4.40-4.60, 4.78-4.86, 5.00-5.11, 5.33-5.46, 6.02-6.12, 6.84-6.98, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.23。
実施例１１（２１）：６－アミノ－７－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.17-2.43, 2.25, 2.83-3.05, 3.08, 3.51-3.76, 3.91-4.20, 4.22-4.33, 4.50, 5.10-5.18, 6.29, 6.88-7.01, 7.09, 7.10-7.20, 7.33, 7.42, 8.23。
実施例１１（２２）：６－アミノ－９－［（３Ｓ）－１－｛（２Ｅ）－４－［エチル（メチル）アミノ］－２－ブテノイル｝－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.00-1.14, 2.18-2.32, 2.32-2.53, 2.82-3.06, 3.10-3.23, 3.50-3.77, 3.86-4.09, 4.09-4.35, 4.37-4.58, 5.06-5.32, 6.20-6.41, 6.87-7.03, 7.03-7.25, 7.31-7.50, 8.14-8.30。
実施例１１（２３）：６－アミノ－９－｛（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　0.97-1.11, 2.19-2.46, 2.47-2.65, 2.85-3.05, 3.21-3.35, 3.50-3.76, 3.89-4.09, 4.09-4.33, 4.40-4.55, 5.10-5.28, 6.21-6.43, 6.88-7.05, 7.05-7.24, 7.34-7.48, 8.17-8.27。
実施例１１（２４）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.20-2.42, 2.83-3.14, 3.52-3.74, 3.92-4.20, 4.24-4.32, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.20-6.38, 6.87-7.00, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23。
実施例１１（２５）：６－アミノ－９－（｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝メチル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.97, 2.00-2.16, 2.20-2.26, 2.83-3.00, 3.02-3.10, 3.38-3.62, 3.69-3.82, 3.98-4.08, 4.50-4.60, 6.19-6.31, 6.82-6.96, 7.04-7.22, 7.35-7.43, 8.23。
実施例１１（２６）：６－アミノ－９－（｛（２Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－２－ピロリジニル｝メチル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.30 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.86-2.27, 2.98-3.02, 3.03-3.17, 3.45-3.76, 3.88-3.95, 3.98-4.08, 4.15-4.23, 4.39-4.42, 4.47-4.57, 4.80-4.91, 6.09-6.19, 6.66-6.83, 6.94-7.03, 7.04-7.23, 7.35-7.46, 8.20-8.27。
実施例１２：ジメチルアミノアセトアルデヒド　二亜硫酸塩
　ジメチルアミノアセトアルデヒド　ジエチル　アセタール（2.00ｇ）に水（１ｍＬ）と濃塩酸（2.4ｍＬ）を加え、４０℃で３時間加熱した。氷冷下で二亜硫酸ナトリウム（3.0Ｍ水溶液、3.6ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間３０分撹拌した。ろ過後、濃縮した。得られた残渣を６０℃で減圧乾燥し、標題化合物(1.29ｇ)を得た。
実施例１３：ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－｛［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　実施例１で製造した化合物（１９ｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシラート（10.5ｇ）を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（27.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１４：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　二塩酸塩
　実施例１３で製造した化合物（9.0ｇ）を用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸（2.1ｇ）を用いて、実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（９４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.43 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝８：１：0.1）。
実施例１５：ジエチル　（２－｛［（３Ｒ）－３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］ピロリジン－１－イル｝－２－オキソエチル）ホスホノアート
　１，１’－カルボニルジイミダゾール（0.827ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、４０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したジエチルホスホノ酢酸（1.00ｇ）を加えた。４０℃で３０分撹拌した。テトラヒドロフラン（0.5ｍＬ）に実施例１４で製造した化合物（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（0.03ｍＬ）、上記で調製した溶液（0.28mL）を加え室温で１日撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.46 （クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）。
実施例１６：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｚ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　実施例１２で製造した化合物（５３ｍｇ）にエタノール（0.9ｍＬ）に加え、塩化リチウム（4.2ｍｇ）を加えた。氷冷下で水酸化カリウム（４５％水溶液、0.056ｍＬ）を加え、実施例１５で製造した化合物（２５ｍｇ）を水（0.25ｍＬ）に溶解し加えた。氷冷下で３０分撹拌した。さらに、実施例１５で製造した化合物(7.5ｍｇ)を水(0.25ｍＬ)に溶解し加えた。氷冷下で２時間撹拌し、その後、室温で一日撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８０：１０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（7.7ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.43 （クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝８０：１０：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.14-2.45, 2.81-3.03, 3.43-3.68, 3.80-4.06, 4.06-4.28, 4.42-4.62, 5.11-5.29, 5.97-6.24, 7.03-7.25, 8.17-8.28。
実施例１７：ｔｅｒｔ－ブチル　４－（｛［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリミジン－４－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート
　実施例１で製造した化合物（45.5ｇ）を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　３－アミノアゼチジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（27.5ｇ）を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（68.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１８：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－（ピペリジン－４－イルメチル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン　二塩酸塩
　実施例１７で製造した化合物を用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸（１９ｇ）を用いて、実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.66ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.10 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１８：２：１）。
実施例１９：６－アミノ－９－｛［１－（２－ブチノイル）－４－ピペリジニル］メチル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　実施例１８で製造した化合物（１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に２－ブチン酸（３４ｍｇ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）（７８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６２ｍｇ）、トリエチルアミン（１１４μＬ）を加えた後、室温において３時間攪拌させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.43 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.21-1.45, 1.71-1.83, 1.99, 2.18-2.36, 2.59-2.72, 2.99-3.94, 4.34-4.61, 7.05-7.24, 7.36-7.43, 8.24。
実施例１９（１）～１９（４９）
　実施例１で製造した化合物を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、ｐ－フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用いて、実施例９→実施例１０→実施例１９と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例１９（１）：６－アミノ－９－［１－（２－ブチノイル）－３－アゼチジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.99, 4.39-4.57, 4.75-4.83, 4.97-5.05, 5.32-5.43, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.24。
実施例１９（２）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.68 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23。
実施例１９（３）：６－アミノ－９－［（３Ｓ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.89-4.00, 4.03-4.18, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23。
実施例１９（４）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－［（３Ｒ）－１－プロピオロイル－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　2.25-2.43, 2.82-3.01, 3.05, 3.52-3.66, 3.73-3.85, 3.92-4.04, 4.07-4.23, 4.31-4.40, 4.48, 5.17-5.27, 7.06-7.23, 7.34-7.47, 8.23。
実施例１９（５）：（２Ｅ）－４－｛３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－１－アゼチジニル｝－４－オキソ－Ｎ－フェニル－２－ブテンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　4.43-4.72, 4.87-4.96, 5.10-5.20, 5.40-5.52, 6.20, 6.36, 7.04-7.43, 7.72, 8.22, 12.49。
実施例１９（６）：（２Ｅ）－４－｛３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－１－アゼチジニル｝－４－オキソ－２－ブテンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝９：１：0.5）；
1H-NMR (DMSO)：δ　4.29-4.35, 4.57-4.70, 4.86-4.91, 5.28-5.37, 5.82, 6.77-6.88, 7.10-7.20, 7.39-7.46, 7.86, 8.14。
実施例１９（７）：６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－９－［（１－プロピオロイル－４－ピペリジニル）メチル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.38 （クロロホルム：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.26-l.50, 1.74-1.88, 2.19-2.38, 2.69, 3.09, 3.10, 3.91, 4.41, 4.49, 4.56, 7.05-7.23, 7.35-7.44, 8.25。
実施例１９（８）：（２Ｅ）－４－｛（３Ｒ）－３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－１－ピロリジニル｝－４－オキソ－２－ブテンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.23-2.47, 2.81-3.02, 3.45-3.82, 3.99-4.23, 4.35-4.53, 5.16-5.31, 5.50-5.65, 5.84-6.00, 6.97-7.30, 7.34-7.43, 8.19-8.22。
実施例１９（９）：６－アミノ－９－［１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ＴＬＣ：Ｒｆ　0.27 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.89-4.00, 4.03-4.18, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23。
実施例１９（１０）：エチル　（２Ｅ）－４－｛３－［６－アミノ－８－オキソ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル］－１－アゼチジニル｝－４－オキソ－２－ブテノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.30-1.35, 4.22-4.30, 4.48-4.68, 4.84-4.90, 5.12-5.17, 5.40-5.50, 6.86-7.06, 7.07-7.16, 7.18-7.23, 7.35-7.44, 8.24。
実施例１９（１１）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－フェノキシ－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　4.38-4.60, 4.68-4.79, 4.80-4.89, 4.99-5.11, 5.32-5.46, 6.24-6.34, 6.87-7.43, 8.22。
実施例１９（１２）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－ヒドロキシ－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.21 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.82-1.90, 4.35-4.41, 4.43-4.62, 4.79-4.87, 5.03-5.12, 5.36-5.47, 6.19-6.26, 6.98-7.23, 7.35-7.44, 8.23。
実施例１９（１３）：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－２，４－ペンタジエノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　4.42-4.67, 4.80-4.90, 5.02-5.13, 5.33-5.50, 5.61, 6.02, 6.39-6.55, 7.04-7.27, 7.32-7.48, 8.24。
実施例１９（１４）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（シクロヘキシルオキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.44 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.22-2.46, 1.48-1.70, 1.72-1.88, 1.94-2.05, 2.22-2.40, 2.80-3.01, 3.51-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00, 4.02-4.18, 4.22-4.37, 4.42-4.55, 5.11-5.24, 6.98-7.05, 7.29-7.36, 8.19-8.23。
実施例１９（１５）：６－アミノ－９－（｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝メチル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （クロロホルム：メタノール＝９：１）;
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75-1.97, 2.00-2.16, 2.20-2.26, 2.83-3.00, 3.02-3.10, 3.38-3.62, 3.69-3.82, 3.98-4.08, 4.50-4.60, 6.19-6.31, 6.82-6.96, 7.04-7.22, 7.35-7.43, 8.23。
実施例１９（１６）：６－アミノ－９－｛［（２Ｓ）－１－（２－ブテノイル）－２－ピロリジニル］メチル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）;
1H-NMR (CDCl3)：δ　1.75, 3.80-2.27, 3.58-3.73, 3.94-4.04, 4.06-4.19, 4.39-4.55, 4.66-4.82, 7.03-7.22, 7.35-7.46, 8.22-8.24。
実施例１９（１７）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.45 （ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.93-7.00, 7.05-7.09, 7.10-7.20, 7.26-7.35, 7.38-7.44, 8.20-8.24。
実施例１９（１８）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.51-3.62, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.40-4.55, 5.13-5.25, 6.77-6.93, 7.12-7.20, 7.28-7.44, 8.20-8.25。
実施例１９（１９）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.13-5.25, 6.53-6.66, 7.17-7.27, 7.41-7.48, 8.21-8.26。
実施例１９（２０）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（３－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.41 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.00, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 7.02-7.21, 7.29-7.42, 8.21-8.26。
実施例１９（２１）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.26 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.12-5.25, 6.99-7.16, 7.35-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（２２）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－クロロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.02, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.12-5.25, 7.00-7.06, 7.09-7.17, 7.30-7.43, 8.20-8.24。
実施例１９（２３）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.35 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.84-6.92, 6.99-7.03, 7.07-7.15, 7.24-7.31, 7.36-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（２４）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.22-2.42, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.55, 5.13-5.25, 6.95-7.02, 7.04-7.16, 7.17-7.23, 7.33-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（２５）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－｛４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.22-2.42, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.55, 5.13-5.25, 7.12-7.20, 7.22-7.28, 7.35-7.38, 7.40-7.57, 8.20-8.24。
実施例１９（２６）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－メトキシフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.23 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.83, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.41-4.55, 5.13-5.25, 6.89-6.97, 7.00-7.08, 7.30-7.38, 8.19-8.23。
実施例１９（２７）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.28 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.83, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.41-4.55, 5.13-5.25, 6.62-6.69, 6.71-6.78, 7.10-7.19, 7.24-7.35, 7.36-7.42, 6.89-6.97, 7.00-7.08, 7.30-7.38, 8.20-8.24。
実施例１９（２８）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－イソプロピルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.20-1.34, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.79, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 6.98-7.03, 7.06-7.15, 7.21-7.30, 7.33-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（２９）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－イソプロピルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.40 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.20-1.28, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 6.84-6.90, 6.98, 7.04-7.16, 7.27-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（３０）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（２－イソプロピルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.20-1.27, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.16-3.30, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.56, 5.13-5.25, 6.93-7.00, 7.01-7.08, 7.17-7.24, 7.32-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（３１）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（２－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.55, 5.13-5.25, 6.98-7.05, 7.10-7.18, 7.20-7.40, 8.20-8.24。
実施例１９（３２）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３－クロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.60, 5.14-5.26, 6.85-6.92, 6.95-7.01, 7.05-7.14, 7.22-7.29, 8.23-8.27。
実施例１９（３３）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３，４－ジクロロフェノキシ）－３－メトキシフェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.60, 5.14-5.27, 6.81-6.86, 6.97-7.01, 7.06-7.16, 7.37-7.40, 8.23-8.27。
実施例１９（３４）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.60, 5.14-5.27, 6.90-6.97, 7.00-7.04, 7.05-7.18, 7.32-7.41, 8.23-8.26。
実施例１９（３５）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３，４－ジクロロフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.37 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.50-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.55, 5.14-5.27, 6.92-6.98, 7.12-7.22, 7.40-7.49, 8.21-8.26。
実施例１９（３６）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピペリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.55-1.80, 1.84-2.11, 2.55-2.76, 3.07-3.21, 3.63-3.74, 4.06-4.17, 4.38-4.59, 4.60-4.74, 7.04-7.23, 7.33-7.44, 8.20-8.24。
実施例１９（３７）：６－アミノ－７－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.22 （酢酸エチル）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.79, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.40-4.50, 5.08-5.27, 7.07-7.16, 7.32-7.46, 8.18-8.25。
実施例１９（３８）：６－アミノ－７－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルオキシ）フェニル］－９－［１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.69 （酢酸エチル：メタノール：アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.40-4.51, 5.12-5.25, 6.01, 6.53-6.59, 6.60-6.63, 6.79-6.83, 7.04-7.13, 7.32-7.40, 8.20-8.23。
実施例１９（３９）：６－アミノ－７－（４－アニリノフェニル）－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.66 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.23-2.40, 2.80-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00, 4.02-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.60, 5.12-5.25, 6.02, 7.00-7.18, 7.22-7.40, 8.18-8.22。
実施例１９（４０）：６－アミノ－７－（４－ベンゾイルフェニル）－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.62 （酢酸エチル：メタノール＝８：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.41, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.81, 3.88-4.01, 4.03-4.20, 4.25-4.36, 4.55-4.65, 5.17-5.29, 7.49-7.68, 7.81-7.86, 7.97-8.03, 8.25-8.29。
実施例１９（４１）：６－アミノ－７－（４－ベンジルフェニル）－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.02, 2.23-2.39, 2.80-3.00, 3.50-3.61, 3.67-3.79, 3.87-4.00, 4.02-4.18, 4.23-4.32, 4.44-4.52, 5.12-5.24, 7.18-7.42, 8.19-8.23。
実施例１９（４２）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（フェノキシメチル）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.25-2.40, 2.82-3.01, 3.51-3.63, 3.69-3.80, 3.88-4.01, 4.05-4.19, 4.25-4.34, 4.45-4.54, 5.11-5.27, 6.95-7.05, 7.28-7.37, 7.43-7.51, 7.60-7.66, 8.22-8.27。
実施例１９（４３）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－｛４－［（６－メチル－２－ピリジニル）オキシ］フェニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.46, 2.81-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.52-4.62, 5.14-5.27, 6.73-6.78, 6.93-6.98, 7.23-7.32, 7.40-7.46, 7.60-7.67, 8.21-8.25。
実施例１９（４４）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.14-5.27, 6.84-6.95, 6.99-7.12, 7.34-7.41, 8.20-8.24。
実施例１９（４５）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－メトキシ－３－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.51 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.23, 2.24-2.39, 2.81-3.01, 3.52-3.62, 3.68-3.80, 3.85, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.14-5.26, 6.80-6.84, 6.85-6.93, 7.01-7.09, 7.31-7.39, 8.20-8.24。
実施例１９（４６）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－フルオロ－３－メトキシフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.48 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.48-3.63, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.56, 5.14-5.26, 6.57-6.63, 6.70-6.78, 7.03-7.14, 7.37-7.43, 8.20-8.24。
実施例１９（４７）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（３，４－ジメチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.53 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.48-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.59, 5.14-5.25, 6.80-6.84, 6.89, 7.04-7.17, 7.32-7.40, 8.20-8.24。
実施例１９（４８）：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－［４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）フェニル］－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.64, 3.70-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.59, 5.14-5.25, 6.82-6.88, 6.98, 7.06-7.15, 7.33-7.42, 8.20-8.24。
実施例１９（４９）：６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－３－クロロ－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.64 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　2.23-2.31, 2.32-2.40, 2.54-2.60, 2.86-2.97, 3.47-3.65, 2.81-3.01, 3.52-3.64, 3.84-3.88, 3.93-4.01, 4.08-4.14, 4.20-4.25, 4.40-4.54, 5.15-5.24, 6.20-6.31, 7.07-7.17, 7.18-7.22, 7.35-7.44, 8.20-8.24。
実施例２０：６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－２－ブテノイル］－３－アゼチジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　実施例７で製造した化合物（1.0ｇ）のジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）溶液に４－ブロモクロトン酸（0.44ｇ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.86ｇ）、ＨＯＢｔ（0.68ｇ）、トリエチルアミン（1.3ｍＬ）を加えた後、室温において１時間攪拌させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（0.43ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.56 （ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.1）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.43-4.63, 4.79-4.88, 4.99-5.05, 5.22-5.24, 5.35-5.45, 6.26-6.34, 7.01-7.23, 7.36-7.44, 7.51-7.62, 8.22。
実施例２１：６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－｛４－［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン
　実施例１９（４０）で製造した化合物（３０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（2.4ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.58 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ　1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.57, 2.80-3.00, 3.50-3.61, 3.67-3.79, 3.87-4.00, 4.02-4.18, 4.23-4.32, 4.45-4.54, 5.12-5.24, 5.91, 7.27-7.43, 7.56-7.62, 8.20-8.23。
［薬理実験例］
生物学的実施例１：Ｂｔｋ阻害活性およびＢｔｋに対する選択性の測定（in vitro試験）
　Ｂｔｋ酵素阻害活性の測定は、以下の試薬（Ｔｙｒ－１ペプチド、Ｔｈｙ－１ホスホ－ペプチド、５×キナーゼバッファー、ＡＴＰ、発色試薬Ｂ、発色バッファー、および反応停止試薬）を含むＺ’－ＬＹＴＥTMキナーゼアッセイキット－Ｔｙｒ１ペプチド（Invitrogen社）およびＢｔｋ（Invitrogen社）を用い、添付の説明書に準じて実施した。
　被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に希釈した溶液、またはＤＭＳＯを、それぞれ５μＬ／ウェル、および基質／酵素混合溶液を１０μＬ／ウェル、９６－ウェルアッセイプレートに添加し、３０℃で２０分間反応させた。基質／酵素混合溶液は、Ｔｙｒ－１ペプチドが終濃度４μＭ、およびＢｔｋが終濃度５ｎＭとなるよう、キナーゼバッファー（ＤＬ－ジチオスレイトール（ＤＴＴ；2.7ｍＭ）、1.33×キナーゼバッファー）で希釈し、作成した。次に、アデノシントリホスファート（ＡＴＰ；終濃度３６μＭ）を５μＬ／ウェルで添加し、３０℃で１時間反応させた。反応終了後、発色試薬Ｂを発色バッファーで１２８倍に希釈した発色溶液を１０μＬ添加し、さらに３０℃で１時間反応させた。その後、反応停止液を１０μＬ添加し、酵素反応を停止させた。蛍光プレートリーダー、Fusion Universal Microplate Analyzer（PerkinElmer社）を用いて、各ウェル４４５ｎｍおよび５２０ｎｍの蛍光強度を測定した。リン酸化の比率は、キットの添付の説明書に従い、５２０ｎｍ（フルオロセイン発色）に対する４４５ｎｍ（クマリン発色）での発色比率によって決定した。
　被験化合物の阻害率（％）は、以下の式を用いて算出した。：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000037
 　ＡX：被験化合物添加時のリン酸化率
　ＡB：ＡＴＰ非添加時（ブランク）のリン酸化率
　ＡC：ＤＭＳＯのみ添加時（コントロール）のリン酸化率
　被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　他のキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、ＬｙｎＡ（いずれもInvitrogen社）の阻害活性の測定は、Ｂｔｋの代わりに各種キナーゼを用いて上記した方法と同様に行った。
　その結果、本発明化合物のＩＣ５０値は、例えば、実施例８、実施例１１（３）、実施例８（１４）、実施例１９（２）、および実施例１９（４０）の化合物については、それぞれ0.004μＭ、0.014μＭ、0.004μＭ、0.007μＭ、および0.011μＭであった。
　また、本発明化合物の他のキナーゼ、特にＬｃｋ、Ｆｙｎ、ＬｙｎＡに対するＢｔｋ選択的な阻害活性は、各種キナーゼのＩＣ５０値の比に基づいて算出し、以下の表１に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 　その結果、本発明化合物はＢｔｋ阻害活性を有するだけでなく、他のキナーゼに対するＢｔｋ選択的な阻害活性を有することがわかった。
生物学的実施例２：ヒトＰＢＭＣを用いたＢ細胞活性化またはＴ細胞活性化の測定
　９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで５倍公比の希釈系列を調製した。ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ＨＩ－ＦＢＳ、１％ペニシリン含有）でさらに１０倍希釈して１００倍濃度の被験化合物希釈溶液とした。ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、２×１０6細胞数／ｍＬの密度になるよう培地で希釈した。１００倍濃度の被験化合物希釈溶液、または溶媒（１０％ＤＭＳＯ）４μＬを入れた９６ウェルプレートに細胞懸濁液３９６μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ2で１０分間インキュベーションした。９６ウェルプレートに抗ＩｇＭ抗体（Southern Biotech社）／ＩＬ－４（R&D Systems社）溶液、または抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体ビーズ液（Invitrogen社）を１０μＬ添加し、そこに上記で調整した細胞懸濁液９０μＬを添加した（終濃度：抗ＩｇＭ抗体１μｇ／ｍＬ、ＩＬ－４　３ｎｇ／ｍＬ、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体ビーズ２×１０6ビーズ／ｍＬ）。非刺激サンプルのウェルにはこれらの刺激物質の代わりに培地を１０μＬ添加し、再び３７℃、５％ＣＯ2で静置した。Ｔ細胞活性化評価は１６時間、Ｂ細胞活性化評価は２２時間インキュベーションした。Cytofix Buffer（BD Biosciences社）を１００μＬ添加し、３７℃で１５分間静置し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上清を除去した。－２０℃のPerm buffer II（BD Biosciences社）を２００μＬ添加し、３０分間氷上で静置し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上清を除去した。Stain Buffer（BD Biosciences社）を0.5ｍＬ添加し、１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。抗体の混合液を１００μＬ添加し、遮光下、氷上で３０分間インキュベーションした。抗体はＰｅｒＣＰ標識抗ＣＤ３抗体（BD Biosciences社）、ＡＦ４８８標識抗ＣＤ２０抗体（BD Biosciences社）とＰＥ標識抗ＣＤ６９抗体（BD Biosciences社）を１：１：１に混合したものを、Stain Bufferで１０倍希釈して用いた。Stain Bufferを0.4ｍＬ添加し、上清を除去した。Stain Bufferを0.3ｍＬ添加して細胞沈渣を懸濁し、ＦＡＣＳ測定用検体とした。ＦＡＣＳ解析にはBD FACSCalibur（BD Biosciences社）、およびデータ解析ソフトウェアCELLQuest Version 3.3（BD Biosciences社）を用いた。ＣＤ２０陽性ＣＤ３陰性細胞（Ｂ細胞）またはＣＤ３陽性ＣＤ２０陰性細胞（Ｔ細胞）のＣＤ６９陽性シグナル（平均蛍光強度）を測定した。非刺激サンプルの値を差し引いてから、刺激コントロールサンプルの値に対する阻害率を計算した。Prism（ver 5.01J、GraphPad Software）を用いて阻害率をグラフにプロットし、ＩＣ５０値を算出した。
　その結果、本発明化合物のＢ細胞におけるＣＤ６９陽性シグナルのＩＣ５０値は、例えば、実施例８、実施例１１（３）、実施例８（１４）、および実施例１９（２）の化合物は、それぞれ、0.021μＭ、0.032μＭ、0.023μＭ、および0.061μＭであった。一方、本発明化合物のＴ細胞におけるＣＤ６９陽性シグナルのＩＣ５０値は、上記化合物はいずれも＞１０μＭであった。したがって、本発明化合物はＢ細胞の活性化を選択的に阻害する作用があることがわかった。
生物学的実施例３：ラットおよびヒト肝ミクロソーム中での安定性評価
　（１）被験化合物溶液の調製
　被験化合物（１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈し、0.25ｍｍｏl／Ｌ溶液を作製した。
　（２）反応０分のサンプル調製
　あらかじめ３７℃に温めた反応用容器に0.5ｍｇ／ｍＬラットおよびヒト肝ミクロソーム（Xenotech社）およびＮＡＤＰＨ－Ｃｏ－ｆａｃｔｏｒ（BD Biosciences社）を含む0.1ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ7.4）２４５μＬを添加して５分間プレキンキュベーション後、先の被験化合物溶液（５μＬ）を加えて反応を開始した。開始直後に２０μＬを採取し、内部標準物質（ワルファリン）を含むアセトニトリル１８０μＬに添加して反応を停止した。この溶液２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。
　（３）反応１５分のサンプル調製
　先の反応溶液を３７℃にて１５分間インキュベーション後、２０μＬを冷アセトニトリル（内部標準物質ワルファリンを含む）１８０μＬに添加し、反応を停止した。この２０μＬを除タンパク用フィルター付プレート上で５０％アセトニトリル水溶液１８０μＬと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。
　（４）評価方法および結果
　残存率（％）は、試料溶液１μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入し、反応サンプルのピーク面積比（被験化合物のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）を標準サンプルのピーク面積比で除した値を１００倍して算出した。
　被験化合物としては、本発明化合物、および比較化合物としてピラゾロピリミジン骨格を有する特許文献１記載の実施例化合物である、１－｛（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピペリジニル｝－２－プロペン－１－オン（比較化合物Ａ）、および１－｛３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］－１－ピロリジニル｝－２－プロピン－１－オン（比較化合物Ｂ）を用いた。被験化合物のラットおよびヒト肝ミクロソーム中での残存率（％）は、以下の表２に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
 　その結果、本発明化合物は、比較化合物に対してラットおよびヒト肝ミクロソーム中で極めて安定であることがわかった。
生物学的実施例４：薬物代謝酵素の阻害活性測定（ヒトＣＹＰ２Ｃ８およびヒトＣＹＰ２Ｃ１９阻害作用）
［実験方法］
　反応は９６ウェルプレート上にて行った。陽性対照物質（ＣＹＰ２Ｃ８：ケトコナゾール、ＣＹＰ２Ｃ１９：トラニルシプロミン）は最終濃度の３００倍の濃度にＤＭＳＯで調整し（ＣＹＰ２Ｃ８：0.6および６ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣＹＰ２Ｃ１９：0.9および９ｍｍｏｌ／Ｌ）、2.7％のアセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈した溶液を準備した（ＣＹＰ２Ｃ８：８および８０μｍｏｌ／Ｌ、ＣＹＰ２Ｃ１９：１２および１２０μｍｏｌ／Ｌ）。被験化合物はＤＭＳＯで0.3および３ｍｏｌ／Ｌに調製後、2.7％アセトニトリルを含む精製水で７５倍希釈し、４および４０μｍｏｌ／Ｌに調製した。次にリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ7.4）、塩化マグネシウム（５ｍｏｌ／Ｌ）、基質（ＣＹＰ２Ｃ８：ジベンジルフルオレセイン１μｍｏｌ／Ｌ、ＣＹＰ２Ｃ１９：３－シアノ－７－エトキシクマリン　２５μｍｏｌ／Ｌ）および大腸菌発現系肝ミクロソームのＣＹＰ２Ｃ８(Ｃｙｐｅｘ、１０ｐｍｏｌ／Ｌ)、ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｃｙｐｅｘ、３ｐｍｏｌ／Ｌ）を加えた反応混合液を調製した（数値は最終濃度）。この反応混合液１００μＬと前述で準備した被験化合物および陽性対照物質溶液を各ウェルに５０μＬ分注し、３７℃で１０分間プレインキュベーションした。これにＮＡＤＰＨ溶液（最終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ加えて反応を開始し、３７℃で３０分間インキュベーションを行った。ＮＡＤＰＨ添加直後および３０分インキュベーション後に蛍光強度を測定した（ＣＹＰ２Ｃ８の励起波長は４８５ｎｍ、蛍光波長は５３８ｎｍ、ＣＹＰ２Ｃ１９の励起波長は４０９ｎｍ、蛍光波長は４６０ｎｍ）。阻害率は被験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを添加して反応をおこなったコントロールと比較した時の蛍光強度の減少率（阻害率）とし、以下の式により算出した。
　阻害率（％）＝１００－｛（被験化合物の反応後の蛍光強度－被験化合物の反応前の蛍光強度）／（コントロールの反応後の蛍光強度－コントロールの反応前の蛍光強度）×１００｝
　ＩＣ５０値は、１μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以上の時は＜１μＭ、１０μｍｏｌ／Ｌで阻害率が５０％以下の場合は＞１０μＭとし、その間（１μｍｏｌ／Ｌで５０％以下かつ１０μｍｏｌ／Ｌで５０％以上の場合）については以下の式により算出した。
　ＩＣ５０＝（５０－ｂ）／ａ
　ただし、ａ、ｂは、１μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率および１０μｍｏｌ／Ｌの濃度と阻害率の２点を通る線形回帰直線ｙ＝ａｘ＋ｂの傾きと切片とした。
　上記の測定方法で、比較化合物および本発明化合物のＩＣ５０値を測定した。
　その結果、比較化合物Ａおよび比較化合物Ｂは、ＣＹＰ２Ｃ８のＩＣ５０値が、それぞれ4.7μＭ、6.9μＭであり、また、ＣＹＰ２Ｃ１９のＩＣ５０値が、それぞれ5.6μＭ、8.1μＭであった。一方、本発明化合物では、例えば、実施例８、実施例１１（３）、実施例８（１４）、および実施例１９（２）の化合物は、ＣＹＰ２Ｃ８およびＣＹＰ２Ｃ１９のＩＣ５０値がいずれも＞１０μＭであった。したがって、本発明化合物は比較化合物に対してＣＹＰ阻害作用が低いことがわかった。
生物学的実験例５：培養ヒト肝癌細胞におけるミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性の測定
　ミトコンドリア機能障害は、腎臓および心臓など好気的平衡を保っている組織や肝臓など高濃度の薬物に暴露され、薬物代謝を行う組織において影響を及ぼしやすいことが知られている（Drug Discovery Today 12 (17-18), 777-785, 2007）。薬物によるミトコンドリア膜電位の低下・消失は、電子伝達系の直接阻害、ＡＴＰ合成酵素への電子伝達に関する脱共役、あるいはミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口により引き起こされる。そのため、肝細胞のミトコンドリア膜電位の測定は肝毒性のパラメータとなり得る。
　ヒト肝細胞を３０，０００細胞／ウェルの細胞密度でコラーゲンコートした９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2－９５％空気の培養器中で一晩培養した。培養した細胞を５，５’，６，６’－テトラヒドロ－１，１’，３，３’－テトラメチル－ベンズアミダゾロカルボシアニン　イオジド（ＪＣ－１）で１時間染色し、その後に被験化合物を処置した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解後、培養液であるHepatocyte Culture Medium（ＨＣＭ）で希釈して細胞へ添加した。被験化合物の処置濃度は、０、6.25、12.5、２５、５０、１００、２００および４００μｍｏｌ／Ｌとした。被験化合物の２４時間暴露後、SpectraMax plate reader（Molecular Device社）で励起波長４８５ｎｍ、蛍光波長５３８ｎｍおよび励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍの蛍光を測定した。膜電位は、５４４ｎｍ／５９０ｎｍでの測定値と４８５ｎｍ／５３８ｎｍでの測定値との比で算出した。その後、細胞中のＡＴＰ濃度をCelltiter Glo luminescent assay kit（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いて測定し、被験化合物の細胞毒性作用を評価した。測定キットのアッセイバッファーは細胞を溶解させ、ルシフェリン－ルシフェラーゼ酵素活性を指標に細胞から放出されたＡＴＰ濃度を測定した。発光はSpectraMax plate readerにて測定した。被験化合物のミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性作用は、それぞれミトコンドリア膜電位およびＡＴＰ濃度を５０％低下させる濃度（ＩＣ５０値）で表した。被験化合物のミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性作用は、以下の表３に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
 　その結果、本発明化合物は、いずれも比較化合物より両作用のＩＣ５０値が低いことがわかった。
［製剤例］
製剤例１
　以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン…　２００ｇ
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　２０ｇ
・蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…　５０Ｌ
製剤例２
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン…　１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　…　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　…　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　…　８７０ｇ
　本発明化合物は、Ｂｔｋ選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であるため、安全性に優れた、Ｂ細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤として有用である。

Claims (17)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－Ｓ－、（３）－ＳＯ－、（４）－ＳＯ2－、（５）－ＮＨ－、（６）－Ｃ（Ｏ）－、（７）－ＣＨ2－Ｏ－、（８）－Ｏ－ＣＨ2－、（９）－ＣＨ2－、または（１０）－ＣＨ（ＯＨ）－を表し、
    Ｒ1は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）Ｃ１～４ハロアルコキシ基を表し、
    ｒｉｎｇ１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、（５）Ｃ１～４ハロアルキル基および（６）Ｃ１～４ハロアルコキシ基からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～７員の環状基を表し、ただし、ｒｉｎｇ１上の置換基が２個以上のとき、当該置換基はそれらが結合するｒｉｎｇ１を構成する原子と一緒になって４～７員の環状基を形成してもよく、
    ｒｉｎｇ２は１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい４～７員の飽和ヘテロ環を表し、
    Ｋは（１）結合手、（２）Ｃ１～４アルキレン、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ2－、（５）－ＣＨ2－Ｃ（Ｏ）－、（６）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または（７）－ＳＯ2－を表し（ただし、左側の結合手がｒｉｎｇ２と結合するものとする。）、
    Ｒ2は（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、（１）Ｃ１～４アルキル、（２）Ｃ２～４アルケニル、または（３）Ｃ２～４アルキニル基を表し、
    Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）ＯＲ9またはＣＯＮＲ10Ｒ11で置換されていてもよいＣ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ3およびＲ4は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、または（３）フェニル基を表し、
    Ｒ7は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ8は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）フェニル基、または（４）ベンゾトリアゾリル基を表し、
    Ｒ9は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    ｎは０～４の整数を表し、
    ｍは０～２の整数を表し、
    ｎが２以上のとき、Ｒ1は同じでも異なっていてもよい。）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  2. 　Ｒ2が（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基またはＣ２～４アルキニル基である請求項１記載の化合物。
  3. 　ｒｉｎｇ１が（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、および（５）ＣＦ3からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環である請求項１記載の化合物。
  4. 　ｒｉｎｇ２が１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環である請求項１記載の化合物。
  5. 　４～７員の含窒素飽和ヘテロ環がアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環である請求項４記載の化合物。
  6. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ｒｉｎｇ１－１は（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）Ｃ１～４アルコキシ基、（４）ニトリル、および（５）ＣＦ3からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環を表し、ｒｉｎｇ２－１は１～３個の－Ｋ－Ｒ2で置換されていてもよい、４～７員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物。
  7. 　Ｒ2が（１）ＮＲ3Ｒ4、（２）ハロゲン原子、（３）ＣＯＮＲ5Ｒ6、（４）ＣＯ2Ｒ7および（５）ＯＲ8からなる群より各々独立に選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ２～４アルケニル基またはＣ２～４アルキニル基である請求項６記載の化合物。
  8. 　（１）９－（１－アクリロイル－３－アゼチジニル）－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（２）６－アミノ－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（３）９－［（１－アクリロイル－４－ピペリジニル）メチル］－６－アミノ－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（４）６－アミノ－９－［（３Ｒ）－１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（５）６－アミノ－９－｛（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（６）６－アミノ－７－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］－９－｛（３Ｒ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、（７）６－アミノ－９－［１－（２－ブチノイル）－３－ピロリジニル］－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オン、または（８）６－アミノ－９－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテノイル］－３－ピロリジニル｝－７－（４－フェノキシフェニル）－７，９－ジヒドロ－８Ｈ－プリン－８－オンである請求項１記載の化合物、その光学異性体またはそれらの混合物。
  9. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  10. 　Ｂｔｋ阻害剤である請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項９記載の医薬組成物。
  12. 　Ｂｔｋ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　癌が、非ホジキンリンパ腫である請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　Ｂ細胞活性化阻害剤である請求項９記載の医薬組成物。
  15. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療方法。
  16. 　Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  17. 　Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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RS20160796A RS55184B1 (sr) 2010-05-31 2011-05-30 Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze
ZA2012/08900A ZA201208900B (en) 2010-05-31 2012-11-26 Purinone derivative
IL223361A IL223361A (en) 2010-05-31 2012-11-29 Purinone history, preparations containing them and their uses
US13/833,520 US8557803B2 (en) 2010-05-31 2013-03-15 Purinone derivative
HK13105581.9A HK1178882A1 (zh) 2010-05-31 2013-05-09 作為 激酶抑制劑的羥基嘌呤衍生物
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CY20161101005T CY1118088T1 (el) 2010-05-31 2016-10-10 Παραγωγο πουρινονης ως εκλεκτικος αναστολεας βτκ κινασης
SM201600360T SMT201600360B (it) 2010-05-31 2016-10-10 Derivato del purinone come inibitore della btk chinasi
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Cited By (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013081016A1 (ja) * 2011-11-29 2013-06-06 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体塩酸塩
US20130197014A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-01 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US8895750B2 (en) 2013-03-14 2014-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
WO2015002894A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US8940744B2 (en) 2012-09-10 2015-01-27 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8940893B2 (en) 2013-03-15 2015-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US8946241B2 (en) 2013-04-09 2015-02-03 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20150125446A1 (en) * 2013-11-07 2015-05-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy of an anti cd20 antibody with a btk inhibitor
WO2015136398A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
US9290504B2 (en) 2011-07-19 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9416131B2 (en) 2014-03-25 2016-08-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large B-cell lymphoma
WO2016163531A1 (ja) * 2015-04-09 2016-10-13 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体の製造方法
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9540382B2 (en) 2012-06-04 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9624224B2 (en) 2013-09-30 2017-04-18 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2017066014A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Sunnylife Pharma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US9655857B2 (en) 2015-03-03 2017-05-23 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9796721B2 (en) 2015-07-02 2017-10-24 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide
US9801881B2 (en) 2010-06-03 2017-10-31 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (BTK)
US9828364B2 (en) 2014-01-29 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as BTK inhibitors
US9862722B2 (en) 2011-07-13 2018-01-09 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9879013B2 (en) 2010-05-31 2018-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative
US20180028537A1 (en) 2014-08-07 2018-02-01 Pharmacyclics Llc Novel Formulations of a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
US9975882B2 (en) 2015-12-16 2018-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
JP2018516935A (ja) * 2015-06-03 2018-06-28 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
WO2018117177A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 小野薬品工業株式会社 Ｂｒｋ阻害化合物
JP2018519300A (ja) * 2015-06-23 2018-07-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組合せ療法
US10092569B2 (en) 2014-02-21 2018-10-09 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10138229B2 (en) 2012-08-10 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
JP2019529421A (ja) * 2016-09-16 2019-10-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US10570118B2 (en) 2016-01-13 2020-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as BTK inhibitors
JP2020506957A (ja) * 2017-01-16 2020-03-05 ▲東▼莞市真▲興▼▲貝▼特医▲薬▼技▲術▼有限公司Ｄｏｎｇｇｕａｎ Ｚｈｅｎｘｉｎｇ−Ｂｅｉｔｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾピラジン類化合物、その製造方法及び応用
JP2020508325A (ja) * 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
JP2021511324A (ja) * 2018-01-19 2021-05-06 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃ５ａ受容体調節剤
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11155544B2 (en) 2015-06-24 2021-10-26 Principia Biopharma Inc. Heterocycle comprising tyrosine kinase inhibitors
US11166951B2 (en) 2014-08-11 2021-11-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, a JAK-2 inhibitor, and/or a BCL-2 inhibitor
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
US11872229B2 (en) 2016-06-29 2024-01-16 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
PE20151495A1 (es) 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
HUE060420T2 (hu) 2013-09-13 2023-02-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk
TWI681954B (zh) 2014-06-12 2020-01-11 美商西爾拉癌症醫學公司 Ｎ-（氰基甲基）-４-（２-（４-𠰌啉基苯基胺基）嘧啶-４-基）苯甲醯胺
US9499523B2 (en) 2014-06-13 2016-11-22 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015191726A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3160505A4 (en) 2014-07-03 2018-01-24 BeiGene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
PL3097102T3 (pl) 2015-03-04 2018-04-30 Gilead Sciences Inc Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego
MA42684A (fr) 2015-08-26 2018-07-04 Gilead Sciences Inc Modulateurs deutérés du récepteur toll
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
TW201725044A (zh) 2015-10-01 2017-07-16 基利科學股份有限公司 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合
JP2019510752A (ja) 2016-03-04 2019-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド オートタキシン阻害剤の組成物及び合剤
US20170306050A1 (en) 2016-04-08 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
RS62935B1 (sr) 2016-05-20 2022-03-31 Biohaven Therapeutics Ltd Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
WO2018002958A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
CN116478166A (zh) 2016-08-16 2023-07-25 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
WO2018033091A1 (zh) * 2016-08-17 2018-02-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
CN107759602B (zh) * 2016-08-17 2020-04-21 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
AU2017313085A1 (en) 2016-08-19 2019-03-14 Beigene Switzerland Gmbh Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
CA3040143A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
WO2018156901A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN109111446B (zh) * 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
US11040033B2 (en) 2017-08-22 2021-06-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
US11098027B2 (en) 2018-07-06 2021-08-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
EP3817818A1 (en) 2018-07-06 2021-05-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
WO2020014643A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020043321A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
CN112955435A (zh) 2018-10-24 2021-06-11 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
PE20221111A1 (es) 2019-09-30 2022-07-11 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y metodos de tratamiento de vhb
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
US20230391752A1 (en) 2020-10-22 2023-12-07 Chulalongkorn University Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
WO2022242740A1 (zh) * 2021-05-21 2022-11-24 杭州领业医药科技有限公司 Tolebrutinib盐及其晶型、其制备方法、其药物组合物和用途
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US20230046340A1 (en) 2021-06-23 2023-02-16 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222595A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023155760A1 (zh) * 2022-02-16 2023-08-24 贝达药业股份有限公司 一种药物组合物及所含活性成分化合物的制备方法
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024037527A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Beijing Neox Biotech Limited Btk degrading compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509427A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療剤としてのキナーゼ阻害剤
WO2003037890A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
WO2008060301A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia , Llc 7-substituted purine derivatives for immunosuppression
WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
JP2010504324A (ja) 2006-09-22 2010-02-12 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2007500725A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20080244408A1 (en) 2007-03-30 2008-10-02 Jimmy Dugan King Internet Search Engine with Display
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
TWI535716B (zh) 2010-05-31 2016-06-01 Ono Pharmaceutical Co Purine ketone derivatives
JP6506555B2 (ja) 2011-10-19 2019-04-24 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤の使用
KR20180034705A (ko) 2011-11-29 2018-04-04 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 퓨리논 유도체 염산염
TW201427667A (zh) 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
PL3066126T3 (pl) 2013-11-07 2019-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Leczenie skojarzone z zastosowaniem niefukozylowanego przeciwciała anty-CD20 i inhibitora BTK
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003509427A (ja) 1999-09-17 2003-03-11 アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー 治療剤としてのキナーゼ阻害剤
WO2003037890A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Piperidines
WO2007142755A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 The Regents Of The University Of California Purine analogs
JP2010504324A (ja) 2006-09-22 2010-02-12 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤
WO2008060301A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia , Llc 7-substituted purine derivatives for immunosuppression
WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Development of Medicines", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN CO., article "Molecular Design", pages: 163 - 198
ANTICANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, no. 6, 2007, pages 624 - 632
DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 12, no. 17-18, 2007, pages 777 - 785
NATURE, vol. 361, 1993, pages 226 - 233
ONCOGENE, vol. 16, 1998, pages 2351 - 2356
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition", 1999, JOHN WILEY & SONS INC.
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY

Cited By (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8940750B2 (en) 2007-03-28 2015-01-27 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9556182B2 (en) 2007-03-28 2017-01-31 Pharmacylics LLC Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9079908B2 (en) 2007-03-28 2015-07-14 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton'S tyrosine kinase
US9139591B2 (en) 2007-03-28 2015-09-22 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9181263B2 (en) 2007-03-28 2015-11-10 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US10487085B2 (en) 2010-05-31 2019-11-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative
US9879013B2 (en) 2010-05-31 2018-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative
US10233185B2 (en) 2010-05-31 2019-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative
US9926322B2 (en) 2010-05-31 2018-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative
US10653696B2 (en) 2010-06-03 2020-05-19 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (BTK)
US11672803B2 (en) 2010-06-03 2023-06-13 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Brutons tyrosine kinase (Btk)
US10004746B2 (en) 2010-06-03 2018-06-26 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10751342B2 (en) 2010-06-03 2020-08-25 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US9801881B2 (en) 2010-06-03 2017-10-31 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (BTK)
US9814721B2 (en) 2010-06-03 2017-11-14 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton'S tyrosine kinase (BTK)
US10004745B2 (en) 2010-06-03 2018-06-26 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton'S tyrosine kinase (Btk)
US9801883B2 (en) 2010-06-03 2017-10-31 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10016435B2 (en) 2010-06-03 2018-07-10 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US10478439B2 (en) 2010-06-03 2019-11-19 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (Btk)
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9862722B2 (en) 2011-07-13 2018-01-09 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9790226B2 (en) 2011-07-19 2017-10-17 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as BtK inhibitors
US9290504B2 (en) 2011-07-19 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
US10239883B2 (en) 2011-07-19 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides as BTK inhibitors
US9758524B2 (en) 2011-07-19 2017-09-12 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
US10934296B2 (en) 2011-07-19 2021-03-02 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
US10370377B2 (en) 2011-11-29 2019-08-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US10807981B2 (en) 2011-11-29 2020-10-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
EP2786996A4 (en) * 2011-11-29 2015-04-29 Ono Pharmaceutical Co HYDROCHLORIDE WITH A PURINONE DERIVATIVE
AU2017201134B2 (en) * 2011-11-29 2018-04-05 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US9371325B2 (en) 2011-11-29 2016-06-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US9199997B2 (en) 2011-11-29 2015-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US9981966B2 (en) 2011-11-29 2018-05-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US11292795B2 (en) 2011-11-29 2022-04-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
JPWO2013081016A1 (ja) * 2011-11-29 2015-04-27 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体塩酸塩
US11897885B2 (en) 2011-11-29 2024-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
US9896453B2 (en) 2011-11-29 2018-02-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
AU2017201134C1 (en) * 2011-11-29 2019-02-07 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Purinone derivative hydrochloride
WO2013081016A1 (ja) * 2011-11-29 2013-06-06 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体塩酸塩
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9546172B2 (en) 2011-12-30 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrazolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9273051B2 (en) 2011-12-30 2016-03-01 Pharmacyclics Llc Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
AU2013215166B2 (en) * 2012-01-31 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
CN106279172A (zh) * 2012-01-31 2017-01-04 药品循环有限责任公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
JP2019059758A (ja) * 2012-01-31 2019-04-18 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
EP3147285A3 (en) * 2012-01-31 2017-05-17 Pharmacyclics LLC Purinone compounds as kinase inhibitors
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ
JP2017114880A (ja) * 2012-01-31 2017-06-29 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US9469642B2 (en) 2012-01-31 2016-10-18 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
CN104640861B (zh) * 2012-01-31 2016-08-24 药品循环公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
EP2809672A4 (en) * 2012-01-31 2015-11-25 Pharmacyclics Inc PURINONE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS
CN104640861A (zh) * 2012-01-31 2015-05-20 药品循环公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
KR101841325B1 (ko) 2012-01-31 2018-03-22 파마싸이클릭스 엘엘씨 키나제 억제제로서 푸리논 화합물
JP2015509927A (ja) * 2012-01-31 2015-04-02 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US20140378446A1 (en) * 2012-01-31 2014-12-25 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
WO2013116382A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US20130197014A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-01 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
US10752634B2 (en) 2012-06-04 2020-08-25 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a brutons tyrosine kinase inhibitor
US10125140B1 (en) 2012-06-04 2018-11-13 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10294231B2 (en) 2012-06-04 2019-05-21 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10294232B2 (en) 2012-06-04 2019-05-21 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10266540B2 (en) 2012-06-04 2019-04-23 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9540382B2 (en) 2012-06-04 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9828383B1 (en) 2012-06-04 2017-11-28 Pharmacyclic s LLC Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10065968B2 (en) 2012-06-04 2018-09-04 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9725455B1 (en) 2012-06-04 2017-08-08 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US9713617B2 (en) 2012-06-04 2017-07-25 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10961251B1 (en) 2012-06-04 2021-03-30 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10106548B2 (en) 2012-06-04 2018-10-23 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10954567B2 (en) 2012-07-24 2021-03-23 Pharmacyclics Llc Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK)
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US10875852B2 (en) 2012-08-10 2020-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US10138229B2 (en) 2012-08-10 2018-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US11040980B2 (en) 2012-09-10 2021-06-22 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8940744B2 (en) 2012-09-10 2015-01-27 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9994576B2 (en) 2012-09-10 2018-06-12 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US10533013B2 (en) 2012-09-10 2020-01-14 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8895750B2 (en) 2013-03-14 2014-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US8940893B2 (en) 2013-03-15 2015-01-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US8946241B2 (en) 2013-04-09 2015-02-03 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9090621B2 (en) 2013-04-09 2015-07-28 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8962635B2 (en) 2013-04-09 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
WO2015002894A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
JP2019069977A (ja) * 2013-07-02 2019-05-09 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
JP2016526558A (ja) * 2013-07-02 2016-09-05 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
US9624224B2 (en) 2013-09-30 2017-04-18 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20150125446A1 (en) * 2013-11-07 2015-05-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy of an anti cd20 antibody with a btk inhibitor
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
US11090302B2 (en) 2014-01-21 2021-08-17 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US11771696B2 (en) 2014-01-21 2023-10-03 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US9828364B2 (en) 2014-01-29 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as BTK inhibitors
US11369613B2 (en) 2014-02-21 2022-06-28 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10456403B2 (en) 2014-02-21 2019-10-29 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10092569B2 (en) 2014-02-21 2018-10-09 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10828307B2 (en) 2014-02-21 2020-11-10 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
WO2015136398A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
US10426778B2 (en) 2014-03-25 2019-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large B-cell lymphoma
US9416131B2 (en) 2014-03-25 2016-08-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large B-cell lymphoma
US10137129B2 (en) 2014-03-25 2018-11-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large B-cell lymphoma
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20180028537A1 (en) 2014-08-07 2018-02-01 Pharmacyclics Llc Novel Formulations of a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor
US11166951B2 (en) 2014-08-11 2021-11-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, a JAK-2 inhibitor, and/or a BCL-2 inhibitor
US11654143B2 (en) 2014-08-11 2023-05-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, a JAK-2 inhibitor, and/or a BCL-2 inhibitor
US10946008B2 (en) 2014-12-18 2021-03-16 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US9655857B2 (en) 2015-03-03 2017-05-23 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10213386B2 (en) 2015-03-03 2019-02-26 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10010507B1 (en) 2015-03-03 2018-07-03 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10828259B2 (en) 2015-03-03 2020-11-10 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
US10239879B2 (en) 2015-04-09 2019-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing purinone derivative
WO2016163531A1 (ja) * 2015-04-09 2016-10-13 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体の製造方法
JPWO2016163531A1 (ja) * 2015-04-09 2018-02-01 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体の製造方法
JP2018516935A (ja) * 2015-06-03 2018-06-28 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
JP2020073561A (ja) * 2015-06-03 2020-05-14 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
JP2018519300A (ja) * 2015-06-23 2018-07-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組合せ療法
US11155544B2 (en) 2015-06-24 2021-10-26 Principia Biopharma Inc. Heterocycle comprising tyrosine kinase inhibitors
US10640509B2 (en) 2015-07-02 2020-05-05 Acerta Pharma B.V. Pharmaceutical composition comprising a crystal form of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide for treating diffuse large B-cell lymphoma
US11059829B2 (en) 2015-07-02 2021-07-13 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide maleate
US11820777B2 (en) 2015-07-02 2023-11-21 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US10167291B2 (en) 2015-07-02 2019-01-01 Acerta Pharma B.V. Pharmaceutical composition comprising a crystal form of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl) pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide
US9796721B2 (en) 2015-07-02 2017-10-24 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide
US10358446B2 (en) 2015-10-14 2019-07-23 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co., Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2017066014A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Sunnylife Pharma Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US9975882B2 (en) 2015-12-16 2018-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
US10570118B2 (en) 2016-01-13 2020-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as BTK inhibitors
US11872229B2 (en) 2016-06-29 2024-01-16 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US11739085B2 (en) 2016-09-16 2023-08-29 Vitae Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of the menin-MLL interaction
JP2019529421A (ja) * 2016-09-16 2019-10-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤
JP2022189853A (ja) * 2016-09-16 2022-12-22 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
JPWO2018117177A1 (ja) * 2016-12-21 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｒｋ阻害化合物
WO2018117177A1 (ja) * 2016-12-21 2018-06-28 小野薬品工業株式会社 Ｂｒｋ阻害化合物
JP7047772B2 (ja) 2016-12-21 2022-04-05 小野薬品工業株式会社 Ｂｒｋ阻害化合物
US10919899B2 (en) 2017-01-16 2021-02-16 Dongguan Zhenxing-Beite Medicine Technology Co., Ltd. Imidazopyrazine compounds, preparation methods and uses thereof
JP2020506957A (ja) * 2017-01-16 2020-03-05 ▲東▼莞市真▲興▼▲貝▼特医▲薬▼技▲術▼有限公司Ｄｏｎｇｇｕａｎ Ｚｈｅｎｘｉｎｇ−Ｂｅｉｔｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾピラジン類化合物、その製造方法及び応用
JP7014811B2 (ja) 2017-02-24 2022-02-01 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP2020508325A (ja) * 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
JP7281469B2 (ja) 2018-01-19 2023-05-25 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド Ｃ５ａ受容体調節剤
US11739070B2 (en) 2018-01-19 2023-08-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd. C5A receptor modulators
JP2021511324A (ja) * 2018-01-19 2021-05-06 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｃ５ａ受容体調節剤
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
JPWO2019208805A1 (ja) * 2018-04-27 2021-04-30 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis

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