RU2575340C2 - Производное пуринона - Google Patents
Производное пуринона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575340C2 RU2575340C2 RU2012157072/04A RU2012157072A RU2575340C2 RU 2575340 C2 RU2575340 C2 RU 2575340C2 RU 2012157072/04 A RU2012157072/04 A RU 2012157072/04A RU 2012157072 A RU2012157072 A RU 2012157072A RU 2575340 C2 RU2575340 C2 RU 2575340C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- amino
- dihydro
- phenoxyphenyl
- purin
- Prior art date
Links
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical class O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 233
- -1 (4) benzotriazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 145
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 50
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000006565 (C4-C7) cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 claims abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000003287 optical Effects 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 10
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OODFMLQWPHKOIJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)methyl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC1CCN(C(=O)C=C)CC1 OODFMLQWPHKOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAJWIQPADDZLEC-AQDCRGGLSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 QAJWIQPADDZLEC-AQDCRGGLSA-N 0.000 claims description 6
- QAJWIQPADDZLEC-ZGBFETHSSA-N 6-amino-9-[(3S)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 QAJWIQPADDZLEC-ZGBFETHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 101700001790 BLNK Proteins 0.000 claims description 4
- 102100017711 BLNK Human genes 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SEJLPXCPMNSRAM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl)-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CCC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QAJWIQPADDZLEC-RMKNXTFCSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 QAJWIQPADDZLEC-RMKNXTFCSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 abstract description 18
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 8
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 abstract description 7
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 327
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 102
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N Diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 17
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940083542 Sodium Drugs 0.000 description 10
- 229940091252 Sodium supplements Drugs 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 10
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- JDJIUBQAXIUQGA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 JDJIUBQAXIUQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100017368 CYP2C8 Human genes 0.000 description 9
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 9
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 9
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 102000019057 Cytochrome P-450 CYP2C19 Human genes 0.000 description 8
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 8
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 7
- 210000001700 Mitochondrial Membranes Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 101700033896 LCK Proteins 0.000 description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 6
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 6
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BOUNFBOFBGBYBT-UHFFFAOYSA-N purin-8-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)N=C21 BOUNFBOFBGBYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 5
- 101700037202 FYN Proteins 0.000 description 5
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 101700062055 fyna Proteins 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 5
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 WPGLRFGDZJSQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 101700006050 ccdA Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazoline Chemical compound C1CN=NN1 GBLQGXFTPLQBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 3
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N Chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N HCl HCl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 3
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N Pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant Phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3R)-3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](N)C1 AKQXKEBCONUWCL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J (4S,6R)-6-[(2R,4R)-4,6-dihydroxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,4-dihydroxy-5-sulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1C(NS([O-])(=O)=O)C(O)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)C1O[C@H]1C(OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)C(O)C(C([O-])=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-IUYNYSEKSA-J 0.000 description 2
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 1,3-Cyclohexadiene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKWFQCOTNIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-thiazinane Chemical group C1CSCC[N]1 PNKWFQCOTNIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 4-[2-[(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 2
- SOGNFZFJMMQNSZ-IZZDOVSWSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-4-(benzotriazol-1-yloxy)but-2-enoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N(C2CN(C2)C(=O)\C=C\CON2C3=CC=CC=C3N=N2)C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SOGNFZFJMMQNSZ-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229940005497 ANTICHOLINERGIC AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N Acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004335 Azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N Azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100009312 BTK Human genes 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N Bastin Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 description 2
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L Copper(II) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N Coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N Cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N Cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N Cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N Diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010759 Domitroban Drugs 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 2
- 229940066493 Expectorants Drugs 0.000 description 2
- 229960000354 Fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 2
- 229940025770 Heparinoids Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 2
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003088 Loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N Loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000334 Methylprednisolone Sodium Succinate Drugs 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N Mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-Butylamine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940069265 Ophthalmic Ointment Drugs 0.000 description 2
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N Oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 229950009147 Repirinast Drugs 0.000 description 2
- NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N Repirinast Chemical compound C12=CC=C(C)C(C)=C2NC(=O)C2=C1OC(C(=O)OCCC(C)C)=CC2=O NFQIAEMCQGTTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N Squalene Natural products C(=C\CC/C(=C\CC/C=C(\CC/C=C(\CC/C=C(\C)/C)/C)/C)/C)(\CC/C=C(\C)/C)/C YYGNTYWPHWGJRM-RUSDCZJESA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000351 Terfenadine Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000278 Theophylline Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 229940053550 agents used for ADHD and nootropics psychostimulants Xanthine derivatives Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 201000002936 artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- BBBPSXNDBIUDML-MOKLLKFSSA-L calcium;(Z)-7-[(1S,2S,3S,4R)-3-(benzenesulfonamido)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]hept-5-enoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].N([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H](C2)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BBBPSXNDBIUDML-MOKLLKFSSA-L 0.000 description 2
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 2
- FWLKKPKZQYVAFR-SPIKMXEPSA-N emedastine difumarate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 FWLKKPKZQYVAFR-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960002548 epinastine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N epinastine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 VKXSGUIOOQPGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant Effects 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940083747 low-ceiling diuretics Xanthine derivatives Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 2
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=2CCC(C(=O)[O-])=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agents Drugs 0.000 description 2
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 2
- 101700075735 tyr-1 Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SFZVXTJDDOYGIS-DFWYDOINSA-N (2R)-2-(methylamino)-3-sulfanylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+][C@@H](CS)C(O)=O SFZVXTJDDOYGIS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- JVTNJDPXUPRGIE-XMKQNZKISA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[[(2S,3R)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N JVTNJDPXUPRGIE-XMKQNZKISA-N 0.000 description 1
- AGFWIZQEWFGATK-UNZHCMSXSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-[[(2S,3R)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N AGFWIZQEWFGATK-UNZHCMSXSA-N 0.000 description 1
- ZSDCIRYNTCVTMF-GIGWZHCTSA-N (2S)-N-[(1R)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butyl]-3,3-diethyl-2-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenoxy]-4-oxoazetidine-1-carboxamide Chemical compound O([C@@H]1N(C(C1(CC)CC)=O)C(=O)N[C@H](CCC)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ZSDCIRYNTCVTMF-GIGWZHCTSA-N 0.000 description 1
- PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N (2S,3R)-3-(2-carboxyethylsulfanyl)-2-hydroxy-3-[2-(8-phenyloctyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS[C@@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 PZIFPMYXXCAOCC-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-MEUDYGGUSA-N (4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-N-(1,3-dihydroxybutan-2-yl)-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)NC(CO)C(O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-MEUDYGGUSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N (7S,9S)-9-acetyl-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N 0.000 description 1
- LAVRRXURHOZVPE-SXSDINLZSA-N (E)-4-[(3R)-3-[6-amino-8-oxo-7-(4-phenoxyphenyl)purin-9-yl]pyrrolidin-1-yl]-4-oxobut-2-enamide Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/C(=O)N)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 LAVRRXURHOZVPE-SXSDINLZSA-N 0.000 description 1
- XVUIHVJERGJZPK-FOCLMDBBSA-N (E)-4-[3-[6-amino-8-oxo-7-(4-phenoxyphenyl)purin-9-yl]azetidin-1-yl]-4-oxo-N-phenylbut-2-enamide Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C(C1)CN1C(=O)\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 XVUIHVJERGJZPK-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- LKIBHVYNFYMSDC-ZHACJKMWSA-N (E)-4-[3-[6-amino-8-oxo-7-(4-phenoxyphenyl)purin-9-yl]azetidin-1-yl]-4-oxobut-2-enamide Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/C(=O)N)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 LKIBHVYNFYMSDC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (E)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N (E)-4-bromobut-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\CBr ACFFAMJSFZINGL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GOHUJGMYCZDYDF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-N-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 GOHUJGMYCZDYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-Diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-Cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methoxy]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)COCN(C)C LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl alcohol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFAUOAQOOISRQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound CCOC(CN(C)C)OCC SSFAUOAQOOISRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiepine Chemical compound C1CCC=CSC1 VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMZCAORNQSRKY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2,5-oxadiazole Chemical compound C1NON=C1 MFMZCAORNQSRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxycarbonyloxyethoxy)ethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCOCCOC(=O)OCC BTGIDKYLTZIVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-oxo-5H-benzo[b][1]benzothiepin-3-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUFIONNIRVTGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetaldehyde;sulfino hydrogen sulfite Chemical compound CN(C)CC=O.OS(=O)OS(O)=O ATUFIONNIRVTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 2-[[(E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-enoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 2-[[8-[2-[(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-8-oxooctanoyl]-methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCCCCCC(=O)N(C)CCS(O)(=O)=O)CC[C@H]21 PSCNNGGPKIBAHB-WFVOKNHCSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetic acid Chemical compound CCOP(=O)(CC(O)=O)OCC DVQMPWOLBFKUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2H-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2H-thiopyran Chemical compound C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPHOSUPSOWQQCB-AFOLHBCXSA-N 3-[(1S,2R,3E,5Z)-1-hydroxy-1-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]pentadeca-3,5-dien-2-yl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/C=C/[C@@H](SCCC(O)=O)[C@@H](O)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 YPHOSUPSOWQQCB-AFOLHBCXSA-N 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 3-[(3R)-3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(R)-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 4-[(1R,2R,3aS,8bS)-2-hydroxy-1-[(E,3S)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b][1]benzofuran-5-yl]butanoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046932 4-aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- XRZWVSXEDRYQGC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC1C1CCCCC1 XRZWVSXEDRYQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound COC=1OC(=O)OC=1C RXRONLCWSWEBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ULGVHUUBIHTFAM-LZYBPNLTSA-N 5-[(2E)-2-(3-carboxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)hydrazinyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 ULGVHUUBIHTFAM-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 1
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-Thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WROFTTFGQPZPHT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C(=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)F)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 WROFTTFGQPZPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBZEMHFQYSKHG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(3-fluoro-4-phenoxyphenyl)-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=C(F)C(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 OHBZEMHFQYSKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBPQOVTXBAISZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound COC1=CC(N2C(N(C3CN(C3)C(=O)C=C)C3=NC=NC(N)=C32)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GPBPQOVTXBAISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZAQIIITJBNQIX-HXUWFJFHSA-N 6-amino-7-(4-anilinophenyl)-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(NC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 KZAQIIITJBNQIX-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WYNWMTLYYRXIPE-OAQYLSRUSA-N 6-amino-7-(4-benzylphenyl)-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(CC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 WYNWMTLYYRXIPE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- RCISLVNTCSCVKR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CCN(C(=O)C=C)CC1 RCISLVNTCSCVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNQZGOCEHKHGD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-(piperidin-4-ylmethyl)purin-8-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC1CCNCC1 YNNQZGOCEHKHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXPFKYFMOZHRI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(1-prop-2-ynoylpiperidin-4-yl)methyl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC1CCN(C(=O)C#C)CC1 WUXPFKYFMOZHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUDUUBCXJUFRL-GOSISDBHSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3R)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCCN(C(=O)C=C)C1 KSUDUUBCXJUFRL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BACWTDCVYNWWBX-QGZVFWFLSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3R)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCN(C(=O)C=C)C1 BACWTDCVYNWWBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- LHCWHSCDTSEUIJ-QGZVFWFLSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3R)-1-prop-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCN(C(=O)C#C)C1 LHCWHSCDTSEUIJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- LNDIZSCPSJGDNO-GGMCWBHBSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3R)-piperidin-3-yl]purin-8-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCCNC1 LNDIZSCPSJGDNO-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 1
- UUMJWQLXLXJYQR-QCUBGVIVSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]purin-8-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCNC1 UUMJWQLXLXJYQR-QCUBGVIVSA-N 0.000 description 1
- KSUDUUBCXJUFRL-SFHVURJKSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3S)-1-prop-2-enoylpiperidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CCCN(C(=O)C=C)C1 KSUDUUBCXJUFRL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BACWTDCVYNWWBX-KRWDZBQOSA-N 6-amino-7-(4-phenoxyphenyl)-9-[(3S)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CCN(C(=O)C=C)C1 BACWTDCVYNWWBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WYZLBOFCVNBCPN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-[4-(3,4-dichlorophenoxy)-3-methoxyphenyl]-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound COC1=CC(N2C(N(C3CN(C3)C(=O)C=C)C3=NC=NC(N)=C32)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WYZLBOFCVNBCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIVIIUMFRWEOT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-[4-(3,5-difluorophenoxy)phenyl]-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=C(F)C=C(F)C=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 URIVIIUMFRWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBSTGRWDVYVRU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-[4-(3-chlorophenoxy)-3-methoxyphenyl]-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound COC1=CC(N2C(N(C3CN(C3)C(=O)C=C)C3=NC=NC(N)=C32)=O)=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 TWBSTGRWDVYVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZHBIWQSHKKMO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-[4-(3-chlorophenoxy)phenyl]-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 UKZHBIWQSHKKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCXPSDLDYUJJU-WWPOYFSUSA-N 6-amino-7-[4-(3-chlorophenoxy)phenyl]-9-[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 UVCXPSDLDYUJJU-WWPOYFSUSA-N 0.000 description 1
- DKRHQDAWUQKKHG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-[4-(3-fluorophenoxy)phenyl]-9-(1-prop-2-enoylazetidin-3-yl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=C(F)C=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)C=C)C1 DKRHQDAWUQKKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGXRXXLSBGRLQZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(1-but-2-ynoylazetidin-3-yl)-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 MGXRXXLSBGRLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBBUNHLSZDATN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-(azetidin-3-yl)-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CNC1 VSBBUNHLSZDATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKSPJGQGBXTB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(1-but-2-ynoylpiperidin-4-yl)methyl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1CN(C(=O)C#CC)CCC1CN1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 FKOKSPJGQGBXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFMCWDWOUXWPK-MRXNPFEDSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1CCN(C(=O)CCl)C1 SLFMCWDWOUXWPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OSLXTUWNMZLZDG-WKOQKXSESA-N 6-amino-9-[(3R)-1-[(E)-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(CCO)C)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 OSLXTUWNMZLZDG-WKOQKXSESA-N 0.000 description 1
- APQJMCFEXKSLNW-TYOLEZHBSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-[(E)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 APQJMCFEXKSLNW-TYOLEZHBSA-N 0.000 description 1
- ZHAZXTKPNSTGRP-OBNPVOHOSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-[(E)-but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/C)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 ZHAZXTKPNSTGRP-OBNPVOHOSA-N 0.000 description 1
- BYZCNAKZYXERPN-LJQANCHMSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpiperidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CCC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 BYZCNAKZYXERPN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GJHCMLJTQPKRCU-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound COC1=CC(N2C(N([C@H]3CN(CC3)C(=O)C#CC)C3=NC=NC(N)=C32)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GJHCMLJTQPKRCU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OWAIXDIWJAWXTD-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-cyclohexyloxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC3CCCCC3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 OWAIXDIWJAWXTD-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BBGQABJSRWSICW-LJQANCHMSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C(=CC=CC=3)C)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 BBGQABJSRWSICW-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RLCFVLUPWADCKJ-HXUWFJFHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(2-propan-2-ylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C(=CC=CC=3)C(C)C)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 RLCFVLUPWADCKJ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XVGMYKMKRCYUDB-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(3-chlorophenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 XVGMYKMKRCYUDB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XBJYIZXJKADICF-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(3-fluorophenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=C(F)C=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 XBJYIZXJKADICF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- ZTEKJGMMXLEIDA-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)N2C(N([C@H]3CN(CC3)C(=O)C#CC)C3=NC=NC(N)=C32)=O)=C1 ZTEKJGMMXLEIDA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MRXMUSBSPIENKD-LJQANCHMSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(3-methylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=C(C)C=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 MRXMUSBSPIENKD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OZWMBSWCXRKOSC-OAQYLSRUSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(3-propan-2-ylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=C(C=CC=3)C(C)C)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 OZWMBSWCXRKOSC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- CZHASGVSPNGBFS-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC(Cl)=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 CZHASGVSPNGBFS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PMNRIBRSLKHZKI-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 PMNRIBRSLKHZKI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- JGWUASQLPGYIPH-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(N2C(N([C@H]3CN(CC3)C(=O)C#CC)C3=NC=NC(N)=C32)=O)C=C1 JGWUASQLPGYIPH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HIXYJNMSHKRDSY-LJQANCHMSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 HIXYJNMSHKRDSY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- SGYMKVASNFVCAF-OAQYLSRUSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(4-propan-2-ylphenoxy)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC(=CC=3)C(C)C)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SGYMKVASNFVCAF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WHCDHGOAQUNJQT-HXUWFJFHSA-N 6-amino-9-[(3R)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-[4-(phenoxymethyl)phenyl]purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(COC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 WHCDHGOAQUNJQT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GJVFRRWBZQGEML-NJTIBFSMSA-N 6-amino-9-[(3S)-1-[(E)-4-(diethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(CC)CC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 GJVFRRWBZQGEML-NJTIBFSMSA-N 0.000 description 1
- APQJMCFEXKSLNW-CLNPQZTCSA-N 6-amino-9-[(3S)-1-[(E)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)CC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 APQJMCFEXKSLNW-CLNPQZTCSA-N 0.000 description 1
- SEJLPXCPMNSRAM-SFHVURJKSA-N 6-amino-9-[(3S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IHDYXXNPKMSZHY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methyl-1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)methyl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C12=NC=NC(N)=C2N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1CC1(C)CCN(C(=O)C=C)CC1 IHDYXXNPKMSZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFBWCBXENZKRM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[1-(2-chloroacetyl)azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)CCl)C1 YLFBWCBXENZKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXYCIZXNKDSTB-YCRREMRBSA-N 6-amino-9-[1-[(2E)-penta-2,4-dienoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)\C=C\C=C)C1 LMXYCIZXNKDSTB-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- IXCFVRGKURHBOU-VMPITWQZSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]but-2-enoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(CCO)C)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 IXCFVRGKURHBOU-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- NQQJPCZOILJQHY-QPJJXVBHSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-4-hydroxybut-2-enoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C1CN(C(=O)\C=C\CO)C1 NQQJPCZOILJQHY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- MGRAWYRJUNBTMF-KPKJPENVSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-4-phenoxybut-2-enoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1C(C1)CN1C(=O)\C=C\COC1=CC=CC=C1 MGRAWYRJUNBTMF-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- CJUDHOJJPCNLRT-QHHAFSJGSA-N 6-amino-9-[1-[(E)-but-2-enoyl]azetidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/C)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 CJUDHOJJPCNLRT-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- KYDJIFPJPBSEDR-AQDCRGGLSA-N 6-amino-9-[[(3R)-1-[(E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl]pyrrolidin-3-yl]methyl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CC[C@H]1CN1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 KYDJIFPJPBSEDR-AQDCRGGLSA-N 0.000 description 1
- YWOKHPOBZONYHK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[[1-(2-chloroacetyl)piperidin-4-yl]methyl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound O=C1N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=2C(N)=NC=NC=2N1CC1CCN(C(=O)CCl)CC1 YWOKHPOBZONYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFGHMIAFYQSCF-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-2-oxochromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 YAFGHMIAFYQSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 ACETYLCYSTEINE Drugs 0.000 description 1
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 1
- 229950006944 ATIZORAM Drugs 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N Ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006882 Ablukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004176 Aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004304 Addison's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001456 Adenosine Triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002205 Allergic Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N Alprostadil alfadex Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO LYRPNNXUPAXZGU-OJQZDGIKSA-N 0.000 description 1
- 229960000985 Ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003099 Amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N Amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 Aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N Aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 Amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N Amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000510 Ammonia Drugs 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009094 Anemia, Hemolytic, Autoimmune Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008637 Anti-Glomerular Basement Membrane Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088710 Antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N Argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N Astromicin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](N)CC[C@@H]([C@H](C)N)O1 BIDUPMYXGFNAEJ-APGVDKLISA-N 0.000 description 1
- LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N Atizoram Chemical compound C1=C(O[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)C2)C(OC)=CC=C1C1CNC(=O)NC1 LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 102000003852 Autoantibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090000206 Autoantibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N Azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073480 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 Beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008335 Behcet's disease Diseases 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N Betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N Biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000749 Biperiden Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N Bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 208000010217 Blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 229960002335 Bromhexine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)CCOCCC(=O)OC1CCCCC1 PETHTKVRLHCIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDDHNSZJXXSBE-OUKQBFOZSA-N C1N(C(=O)/C=C/C(=O)OCC)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/C(=O)OCC)CC1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 KMDDHNSZJXXSBE-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- FAUDZAFWAZPENZ-UHFFFAOYSA-N C=CC(N(C1)CC1C(C1=O)c2ncnc(N)c2C1c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O Chemical compound C=CC(N(C1)CC1C(C1=O)c2ncnc(N)c2C1c(cc1)ccc1Oc1ccccc1)=O FAUDZAFWAZPENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWHYIPICJIHJD-IBGZPJMESA-N CC=CC(=O)N1CCC[C@H]1CN1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 Chemical compound CC=CC(=O)N1CCC[C@H]1CN1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 OPWHYIPICJIHJD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100005832 CD69 Human genes 0.000 description 1
- 101700080416 CD69 Proteins 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N CHEMBL511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 101710024935 CPAMD8 Proteins 0.000 description 1
- 101000175077 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940105269 Carbocysteine Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N Carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N Ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M Cefuroxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 URDOHUPGIOGTKV-JTBFTWTJSA-M 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 Cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 Cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 108091005949 Citrine Proteins 0.000 description 1
- 229960002689 Clemastine Fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960004703 Clobetasol Propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N Clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 Clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N Clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010009839 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N Cyclobutadiene Chemical compound C1=CC=C1 HWEQKSVYKBUIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N Cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N DHEA sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 Dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960003109 Daunorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QAYICIQNSGETAS-UHFFFAOYSA-N Dazomet Chemical compound CN1CSC(=S)N(C)C1 QAYICIQNSGETAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N Deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229960000296 Desirudin Drugs 0.000 description 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N Desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N Dexamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 229960004833 Dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002344 Dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N Difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N Dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N Dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N Doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 Doxorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N Dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002969 Egg Yolk Anatomy 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 Endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000610 Enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Enoxaparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073099 Epoprostenol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229960001766 Estramustine Phosphate Sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 description 1
- 229950011548 FADROZOLE Drugs 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N Fadrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N Famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 Famotidine Drugs 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Fludroxycortide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N Flunisolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XSFJVAJPIHIPKU-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 Fluocinolone Acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N Fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N Fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960000297 Fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N Fosfestrol Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N Furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001448 GAST Human genes 0.000 description 1
- 101700005903 GAST Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010018620 Goodpasture's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003690 Goserelin Acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010018651 Graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002397 Granulocyte Precursor Cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 101700042506 HIRUD Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000002557 Hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 229940006607 Hirudin Drugs 0.000 description 1
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N Hydrocortisone 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 229960001401 Hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 Idarubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- CXQHBGCUHODCNP-UHFFFAOYSA-N Indium trihydride Chemical compound [InH3] CXQHBGCUHODCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229960000779 Irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N Israpafant Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1CCC1=CC(C(=N[C@H](C)C2=NN=C(C)N22)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=C2S1 RMSWMRJVUJSDGN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005222 Israpafant Drugs 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N Lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 208000001152 Leukemia, Prolymphocytic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 241000054817 Lycaena dione Species 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000004396 Mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229950009246 Mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N Meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N Mesalazine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036091 Metabolic activity Effects 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229950010796 Methylprednisolone suleptanate Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229950005805 Monteplase Drugs 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000899 Nadroparin Drugs 0.000 description 1
- 229950010537 Nasaruplase Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N Nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 229960004832 Netilmicin Sulfate Drugs 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L Nickel(II) chloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPQTEPEMQZWQH-QZTJIDSGSA-N ONO-6818 Chemical compound N([C@H](C(C)C)[C@@H](O)C=1OC(=NN=1)C(C)(C)C)C(=O)CN(C(C(N)=CN=1)=O)C=1C1=CC=CC=C1 HMPQTEPEMQZWQH-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- 229960001494 Octreotide Acetate Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N Olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 229960003139 Olopatadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 Oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N Oxepane Chemical compound C1CCCOCC1 UHHKSVZZTYJVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N Oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100019727 P2RY1 Human genes 0.000 description 1
- 101700062635 P2RY1 Proteins 0.000 description 1
- 101710040051 PLAT Proteins 0.000 description 1
- 101710013017 PTGDR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007288 PTGDR2 Human genes 0.000 description 1
- 102100018927 PTGFR Human genes 0.000 description 1
- 101710039475 PTGFR Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950003603 Pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N Pemirolast Chemical compound CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C=1N=NNN=1 HIANJWSAHKJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008494 Pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940117803 Phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011515 Pobilukast Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M Potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 206010065857 Primary effusion lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 241000598039 Promethes Species 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N Prostacyclin Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009389 Prostaglandin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002098 Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N Pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008133 RITOLUKAST Drugs 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229960000620 Ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001520 Ranitidine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038294 Reiter's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N Roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 Roflumilast Drugs 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N Saframycin A Chemical compound C([C@H](N1C)[C@@H]2C#N)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N Sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229960000553 Somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N Squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031439 Squalene Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 Streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229950009709 Sulukast Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700026084 THY1 Proteins 0.000 description 1
- 229960001967 Tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 Tamoxifen Citrate Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 Temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N Thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N Thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N Thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010043778 Thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960002961 Ticlopidine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N Tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229960000707 Tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N Tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 Tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 Toremifene Citrate Drugs 0.000 description 1
- VOBDXTSTTMAKHK-UHFFFAOYSA-N Triamcinolone acetonide acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC3OC(C)(C)OC3(C(=O)COC(=O)C)C1(C)CC2O VOBDXTSTTMAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N Tributyltin hydride Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001032 Trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004479 Trihexyphenidyl Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N Tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 Urokinase Drugs 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229950003905 VERLUKAST Drugs 0.000 description 1
- 101700003320 VIP Proteins 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004982 Vinblastine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002110 Vincristine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N Vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 Vindesine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002166 Vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N VinorelbineTartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000002003 Vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X Chromosome Anatomy 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 Zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 Zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- ITYMTTQVNYAJAA-OCUNRLNVSA-N [(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ITYMTTQVNYAJAA-OCUNRLNVSA-N 0.000 description 1
- VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N [(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-17-(2-propanoyloxyacetyl)-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VXOWJCTXWVWLLC-REGDIAEZSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N [(8S,9R,10S,13S,14S,16S,17R)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 1
- DRSFVGQMPYTGJY-KVXIHFSQSA-N [(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-acetyl-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DRSFVGQMPYTGJY-KVXIHFSQSA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N [2-[(6R,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-acetyloxy-2-bromo-6,9-difluoro-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] (E)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GPUVGQIASQNZET-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N [4-[(E)-4-(4-hydroxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 RBNWMSXZPICYAL-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N [[(2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2R,3S,4R,5R)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 ZKJOXOJMGXFSPF-QYZPTAICSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-L acetate;chloride Chemical compound [Cl-].CC([O-])=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N acetic acid;(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopro Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-JHYYTBFNSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-J aluminum;tetrahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 108010092132 anti-IgM Proteins 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)CC(C)=C[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-XZQJPUKSSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic Effects 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960003616 bemiparin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZJGKSLPSGPFEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-oxo-6-phenylmethoxyxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC=C(C2=C3C=CC(=O)C=C3OC3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=C32)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YZJGKSLPSGPFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229950008408 betamethasone butyrate propionate Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000024070 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091007650 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N biperiden hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CC[NH+]1CCCCC1 RDNLAULGBSQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000008975 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N bromhexine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N UCDKONUHZNTQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006015 bromomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoic acid Chemical compound CC#CC(O)=O LUEHNHVFDCZTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N cinalukast Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229950006262 cinalukast Drugs 0.000 description 1
- 229950001983 cinnoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011035 citrine Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N clemastine fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N 0.000 description 1
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000406 dermatitis Toxicity 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950000250 dexamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N dioxolane Chemical compound C1COOC1 SNQXJPARXFUULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000022702 human CYP2C19 protein Human genes 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M isethionate Chemical compound OCCS([O-])(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 201000008197 laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunctions Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010030754 nasaruplase Proteins 0.000 description 1
- 101700077936 ncsA Proteins 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001092 no hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960004439 pemirolast Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 101710027185 pgiA1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L phosphonate(2-) Chemical compound [O-][P]([O-])=O NJRWNWYFPOFDFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001369 piroxicam cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003253 poly(benzobisoxazole) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002176 prednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000719 purinergic P2Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-O pyrazolidin-1-ium Chemical compound C1CN[NH2+]C1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 201000011056 retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005496 reviparin Drugs 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M sodium;4-[2-[(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FKKAEMQFOIDZNY-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- UVMDAJYLEKEIPJ-RWRWEHELSA-M sodium;7-[(1R,2S,3E,5Z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C([O-])=O)OC2=C1 UVMDAJYLEKEIPJ-RWRWEHELSA-M 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQULPNVVXLSHRE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[5-amino-6-(dibenzylamino)pyrimidin-4-yl]amino]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC1=NC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1N RQULPNVVXLSHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMACGHRTFKYXBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[6-(dibenzylamino)-5-nitropyrimidin-4-yl]amino]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC1=NC=NC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O VMACGHRTFKYXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CN)CC1 KLKBCNDBOVRQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N thiadiazepine Chemical compound S1C=CC=CN=N1 BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000008100 vaginitis Diseases 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N vincaleukoblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 KDQAABAKXDWYSZ-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N vindesine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 COFJBSXICYYSKG-FJFFLIEUSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые обладают Btk-селективной ингибирующей активностью (ингибиторы тирозинкиназы Брутона). При этом соединения проявляют метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью, то есть являются безопасными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты. Соединения могут быть использованы при лечении аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания, тромбоэмболического заболевания или рака, в частности при лечении не-ходжкинской лимфомы. В общей формуле (I)
L представляет собой (1) -О-, (5) -NH-, (6) -С(О)-, (7) -СН2-O-, (8) -O-СН2- или (9) -СН2-; R1 представляет собой (1) атом галогена, (2) С1-4алкильную группу, (3) С1-4алкокси группу, или (4) С1-4галогеналкильную группу; цикл 1 представляет собой циклическую группу, выбранную из фенила, С4-7циклоалкила и пиридинила, которая может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) С1-4алкильных групп, (3) С1-4алкоксигрупп и (5) С1-4галогеналкильных групп, где в случае наличия двух заместителей в цикле 1 эти заместители могут образовывать 4-7-членную циклическую группу вместе с атомами в цикле 1, с которыми связаны данные заместители, содержащую в циклической группе 2 атома кислорода; цикл 2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который имеет от одного до двух заместителей -K-R2; К представляет собой -С(О)- (где левая связь связана с циклом 2); R2 представляет собой (2) С2-4алкенильную или (3) С2-4алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу, которая может иметь заместитель OR9 или CONR10R11; R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота и, необязательно, еще один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, который может быть замещен оксогруппой или гидроксильной группой; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой (1) атом водорода; R7 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу; R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-4алкильную группу или (4) бензотриазолильную группу; R9 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу; каждый из R10 и R11 независимо представляет собой (1) атом водорода; n представляет собой 0 или 1; m представляет собой целое число от 0 до 2. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 27 пр.,
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается соединений, представленных общей формулой (I)
(все символы в данной формуле соответствуют приведенным ниже определениям), их оптических изомеров или их смеси, их солей, сольватов, N-оксидов и пролекарств (далее именуются "соединениями по настоящему изобретению").
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (далее обозначаемая "Btk") относится к Тес-семейству киназ, представляющему собой нерецепторные тирозинкиназы, и селективно экспрессируется в линиях В-клеток и миелоцитов. Btk играет важную роль в сигнальной трансдукции в В-клетках и является фактором, влияющим на выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию В-клеток. Передача сигнала в В-клетках посредством антигенного рецептора В-клеток (BCR) вызывает большое количество биологических реакций, и ненормальная передача сигнала в этом случае вызывает ненормальную активацию В-клеток и образование патогенных аутоантител. Считается, что Btk является звеном в BCR-опосредованном пути передачи сигнала в В-клетки. Так, известно, что сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом в Btk гене человека, который приводит к началу ненормальной дифференцировки В-клеток и кардинальному снижению выработки иммуноглобулина (см. Непатентный документ 1). Симптомы данного заболевания включают значительное уменьшение количества В-клеток в периферической крови и повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток (мастоцитов) и в физиологических функциях тромбоцитов. Ввиду вышесказанного, соединения, обладающие Btk-ингибирующей активностью, эффективны при лечении заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты, например аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и рака (см. Непатентный документ 2).
Следующие соединения известны в качестве уровня техники для соединений по настоящему изобретению.
Соединения, представленные общей формулой (А), известны как соединения, обладающие Btk-ингибирующей активностью
(в данной формуле,
представляет собой CH2, О, NH, или S; ArA представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; YA представляет собой любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; ZA представляет собой CO, OCO, NHCO или CS; каждый из R7-A и R8-A независимо представляет собой H, незамещенный C1-C4 алкил, замещенный C1-C4 алкил, незамещенный C1-C4 гетероалкил, замещенный C1-C4 гетероалкил, незамещенный C3-C6 циклоалкил, замещенный C3-C6 циклоалкил, незамещенный C2-C6 гетероциклоалкил и замещенный C2-C6 гетероциклоалкил; или R7-A и R8-A вместе образуют связь; и R6-A представляет собой Н, замещенный или незамещенный C1-C4 алкил, замещенный или незамещенный C1-C4 гетероалкил, C1-C6 алкоксиалкил, C1-C4 алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный C3-C6 циклоалкил или замещенный или незамещенный арил (определения данных групп были приведены)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).
С другой стороны, например соединения, представленные общей формулой (В)
(в данной формуле, Q1B и Q2B независимо выбраны из CX1B, CX2B и азота; Q3B представляет собой N или CH; X1B и X2B независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, (C1-C6) алкила, циано-группы, атома галогена и т.д.; R1B выбран из группы, состоящей из атома водорода и (C1-C6) алкила; yB равно 0 или целому числу от 1 до 3; R2B и R3B независимо выбраны из атома водорода и (C1-C6) алкила; R4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.д.; и R5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения данных групп были приведены)) (см. Патентный документ 4) известны как соединения, имеющие пуриноновый скелет.
Также известны соединения, представленные общей формулой (С),
(в данной формуле, XC выбран из группы, состоящей из атома азота и CR8C; R8C выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила, и т.д.; Q1C выбран из группы, состоящей из O, S и т.д.; ZC выбран из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и NY5C; Y5C выбран из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.д.; Q2C, Q3C и Q4C независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.д.; R2C выбран из группы, состоящей из атома водорода и замещенного или незамещенного алкила; и nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения данных групп были приведены)) (см. Патентный документ 5).
Соединения, имеющие пуриноновый скелет, описаны также как формула 20 (в параграфе номер 0028) в Патентном Документе 6.
Также известны соединения, представленные общей формулой (D)
(в данной формуле, R1D представляет собой группу, выбранную из атома водорода, замещенного или незамещенного алкила,
и т.д.; R2D представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил; YD представляет собой группу, выбранную из O, C-NO2 и S; ZD представляет собой группу, выбранную из
и т.д.; в данном случае каждый из AD, DD, ED и MD независимо представляет собой CR12D, N и N-оксид; R представляет собой группу, выбранную из атома водорода, атома галогена, амино-, гидрокси- и циано-групп; XD представляет собой группу, выбранную из О, C-NO2 и S; R6D представляет собой группу, выбранную из замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного арила; обозначение aD, изображенное пунктирной линией, представляет собой простую связь или двойную связь; и nD представляет собой целое число, выбранное из 0,1 и 2) (см. Патентный документ 7).
Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, которые, наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью, демонстрируют отличную метаболическую устойчивость и не проявляют CYP ингибирующую активность и не вызывают патологических реакций, таких как, например, гепатотоксичность; однако в документах предшествующего уровня техники отсутствует сведения или предположения, касающиеся таких отличительных признаков.
Патентный Документ 1: Перевод на японский язык РСТ Заявки No. 2010-504324
Патентный Документ 2: WO 2008/121742
Патентный Документ 3: WO 2010/009342
Патентный Документ 4: WO 2008/060301
Патентный Документ 5: WO 2007/142755
Патентный Документ 6: Перевод на японский язык РСТ Заявки No. 2003-509427
Патентный Документ 7: WO 2003/037890
Непатентный Документ 1: Nature, Volume 361, pp.226-233, 1993 Непатентный Документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Volume 7, Number 6, pp.624-632, 2007
Раскрытие изобретения
В целях разработки очень безопасного терапевтического средства для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки и/или мастоциты, задача настоящего изобретения заключается в разработке соединения, которое наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью демонстрирует отличную метаболическую устойчивость и не обладает гепатотоксичностью и т.п.
Для достижения поставленной задачи авторами настоящего изобретения было проведено глубокое исследование, направленное на обнаружение соединений, обладающих Btk-селективной ингибирующей активностью, в результате которого были обнаружены соединения по настоящему изобретению. Более того, также было обнаружено, что данные соединения представляют собой соединения, которые характеризуются отличной метаболической активностью и не обладают гепатотоксичностью и т.п. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение.
То есть настоящее изобретение касается:
[1] соединения, представленного общей формулой (I)
(в данной формуле
L представляет собой (1) -O-, (2) -S-, (3) -SO-, (4) -SO2-(5) -NH-, (6) -С(О)-, (7) -CH2-O-, (8) -O-CH2-, (9) -CH2- или (10) -CH(OH)-;
R1 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу, (3) C1-4 алкокси группу, (4) C1-4 галогеналкильную группу или (5) C1-4 галогеналкокси группу;
цикл1 представляет собой 4-7-членную циклическую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C1-4 алкильных групп, (3) C1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы, (5) C1-4 галогеналкильных групп и (6) C1-4 галогеналкокси групп, где в случае наличия двух или нескольких заместителей в цикле 1 эти заместители могут вместе с атомами в цикле 1, с которыми эти заместители связаны, образовывать 4-7-членную циклическую группу;
цикл2 представляет собой 4-7-членный насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R2;
К представляет собой (1) связь, (2) C1-4 алкилен, (3) -C(O)-, (4) -C(O)-CH2-, (5) -CH2-C(O)-, (6) -C(O)O- или (7) -SO2- (где левая связь присоединена к циклу 2);
R2 представляет собой (1) C1-4 алкильную, (2) C2-4 алкенильную или (3) C2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7, и (5) OR8;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу, которая может быть замещена OR9 или CONR10R11; R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может быть замещен оксо-группой или гидроксильной группой;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) фенильную группу;
R7 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу;
R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу, (3) фенильную группу или (4) бензотриазолиловую группу;
R9 представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-4 алкильную группу;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
m представляет собой целое число от 0 до 2; и
когда n равно двум или более, заместители R1 могут быть одинаковыми или разными), его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство;
[2] соединение по приведенному выше п.[1], в котором R2 представляет собой C2-4 алкенильную группу или C2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8;
[3] соединение по приведенному выше п.[1], в котором цикл1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C1-4 алкильньгх групп, (3) C1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы и (5) CF3;
[4] соединение по приведенному выше п.[1], в котором цикл2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R2;
[5] соединение по приведенному выше п.[4], в котором 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл представляет собой азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл;
[6] соединение по приведенному выше п.[1], представленное общей формулой (I-1)
(в данной формуле, цикл 1-1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1 -5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C1-4 алкильных групп, (3) C1-4 алкокси групп, (4) нитрильной группы и (5) CF3, и цикл2-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который может иметь один-три заместителя -K-R2, где другие символы соответствуют приведенным выше определениям);
[7] соединение по приведенному выше п.[6], в котором R2 представляет собой C2-4 алкенильную группу или С2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8;
[8] соединение по приведенному выше п.[1], которое представляет собой (1) 9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (2) 6-амино-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (3) 9-[(1-акрилоил-4-пиперидинил)метил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (4) 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (5) 6-амино-9-{(3S)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (6) 6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (7) 6-амино-9-[1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он или (8) 6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, или его оптический изомер или их смесь;
[9]фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство;
[10] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой Btk ингибитор;
[11] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой профилактическое средство и/или терапевтическое средство для лечения заболевания, связанного с Btk;
[12] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[11], в которой заболевание, связанное с Btk, представляет собой аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, тромбоэмболическое заболевание или рак;
[13] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[12], в которой рак представляет собой не-ходжкинскую лимфому;
[14] фармацевтическая композиция по приведенному выше п.[9], которая представляет собой ингибитор активации В-клеток;
[15] способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптического изомера или их смеси, его соли, сольвата, N-оксида или пролекарства;
[16] соединение, представленное общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптический изомер или их смесь, его соль, сольват, N-оксид или пролекарство для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk; и
[17] использование соединения, представленного общей формулой (I) по приведенному выше п.[1], его оптического изомера или их смеси, его соли, сольвата, N-оксида или пролекарства для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk.
Соединения по настоящему изобретению наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью демонстрируют отличную метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью и т.п., и, следовательно, пригодны в качестве очень безопасных терапевтических средств для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки и/или мастоциты, таких как не-ходжкинская лимфома.
Осуществление настоящего изобретения
Настоящее изобретение подробно описано ниже.
В настоящем изобретении термин "обладающий Btk-селективной ингибирующей активностью" означает Btk-селективную ингибирующую активность относительно не-Btk тирозинкиназ и особенно лимфоидно-специфической протеин-тирозанкиназы (Lck), протеин-тирозинкиназы fyn (Fyn) и изоформы А связанного с вирусом саркомы Ямагучи гомолога онкогена v-yes-1 (LynA). Данное свойство позволяет избегать непредсказуемых побочных реакций, вызванных ингибированием другой тирозинкиназы. Например, известно появление нарушений сетчатки у Lck-дефицитных мышей (Oncogene, Volume 16, pp.2351-2356, 1998), что увеличивает вероятность возникновения побочных реакций в глазу при ингибировании Lck.
В настоящем изобретении атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома и йода.
В настоящем изобретении C1-4 алкильная группа означает C1-4 алкильные группы с линейной или разветвленной цепью, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.
В настоящем изобретении C1-4 алкиленовая группа означает метилен, этилен, пропилен, бутилен и их изомеры.
В настоящем изобретении C1-4 алкокси группа означает С1-4 алкокси группы с линейной или разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутилокси и трет-бутокси группы.
В настоящем изобретении С2-4 алкенильная группа означает С2-4 алкенильные группы с линейной или разветвленной цепью, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и 1,3-бутадиенил.
В настоящем изобретении С2-4 алкинильная группа означает С2-4 алкинильные группы с линейной или разветвленной цепью, например этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1,3-бутадиинил.
В настоящем изобретении C1-4 галогеналкильная группа означает группу, полученную введением в качестве заместителей одного, двух или более атомов галогена в С1-4 алкильную группу и может быть проиллюстрирована фторметильной группой, хлорметильной группой, бромметильной группой, йодметильной группой, дифторметильной группой, трифторметильной группой, 1-фторэтильной группой, 2-фторэтильной группой, 2-хлорэтильной группой, пентафторэтильной группой, 1-фторпропильной группой, 2-хлорпропильной группой, 3-фторпропильной группой, 3-хлорпропильной группой, 4,4,4-трифторбутильной группой и 4-бромбутильной группой.
В настоящем изобретении С1-4 галогеналкокси группа означает группу, полученную введением в качестве заместителей одного, двух или более атомов галогена в C1-4 алкокси группу и может быть проиллюстрирована трифторметокси группой, трихлорметокси группой, хлорметокси группой, бромметокси группой, фторметокси группой, йодметокси группой, дифторметокси группой, дибромметокси группой, 2-хлорэтокси группой, 2,2,2-трифторэтокси группой, 2,2,2-трихлорэтокси группой, 3-бромпропокси группой, 3-хлорпропокси группой, 2,3-дихлорпропокси группой, 1-фторбутокси группой, 4-фторбутокси группой и 1-хлорбутокси группой.
В настоящем изобретении 4-7-членная циклическая группа означает С4-7 карбоциклическое кольцо или 4-7-членный гетероцикл.
В настоящем изобретении С4-7 карбоциклическое кольцо означает С4-7 моноциклическое алифатическое или ароматическое карбоциклическое кольцо. Алифатическая система может быть частично или полностью насыщенной. В данном случае примерами являются циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклобутадиен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и бензол.
В настоящем изобретении С5-6 карбоциклическое кольцо означает С5-6 моноциклическое алифатическое или ароматическое карбоциклическое кольцо. Алифатическая система может быть частично или полностью насыщенной. В данном случае примерами являются циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.
В настоящем изобретении 4-7-членный гетероцикл означает 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл или 4-7-членный насыщенный гетероцикл.
В настоящем изобретении 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл означает ненасыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и в качестве примеров можно привести пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, океепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин и тиадиазепин.
В настоящем изобретении 4-7-членный насыщенный гетероцикл означает частично или полностью насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит от одного до пяти гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и в качестве примеров можно привести азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин,
дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан и дитиан.
В настоящем изобретении 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл означает такие 4-7-членные насыщенные гетероциклы, которые обязательно содержат по меньшей мере один атом азота. Примеры представляют собой азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин,
тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин и тиоморфолин.
В качестве примеров 4-6-членных азотсодержащих насыщенных гетероциклов по настоящему изобретению можно привести азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин и тиоморфолин.
L в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой -O-, -CH2-O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2- или -CH(OH)-.
R1 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой атом галогена или C1-4 алкокси группу.
4-7-членная циклическая группа в случае цикла 1 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой C5-6 карбоциклическое кольцо или 4-7-членный ненасыщенный гетероцикл, и более предпочтительно представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл.
4-7-членный насыщенный гетероцикл в случае цикла2 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 4-6-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, еще более предпочтительно азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, и особенно предпочтительно азетидиновый или пирролидиновый цикл.
К в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой связь или -C(O)-.
R2 в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой C2-4 алкенильную группу или C2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8.
m в настоящем изобретении предпочтительно равно 0 или 1, и более предпочтительно равно 0.
Любая комбинация отдельных предпочтительных групп, приведенных выше в качестве примеров и выбранных из L, R1, цикла, цикла2, K, R и m, также является предпочтительной в настоящем изобретении.
Соединения, представленные общей формулой (I-1)
(все символы в данной формуле соответствуют приведенным выше определениям) являются предпочтительными в настоящем изобретении среди соединений общей формулы (I).
R1 в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой атом галогена или С1-4 алкокси группу.
Циклы в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой бензольный цикл.
4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл в случае цикла2-1 в общей формуле (1-1) предпочтительно представляет собой азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл, и более предпочтительно представляет собой азетидиновый или пирролидиновый цикл.
Что касается заместителя -K-R2- в цикле2-1 в общей формуле (1-1), то K предпочтительно представляет собой связь или -C(O)-, a R2 предпочтительно представляет собой C2-4 алкенильную группу или С2-4 алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7, и (5) OR8.
m в общей формуле (1-1) предпочтительно равно 0 или 1, и более предпочтительно равно 0.
Любая комбинация отдельных предпочтительных групп, приведенных выше в качестве примеров, также является предпочтительной для общей формулы (I-1).
Изомеры
Настоящее изобретение охватывает все изомеры, если специально не указано иное. Например, термин «алкильные группы» охватывает как линейные алкильные группы, так и алкильные группы с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение включены все перечисленные далее варианты: геометрические изомеры (Е-конфигурация, Z-конфигурация, цис-конфигурация, транс-конфигурация) для двойных связей, циклов и конденсированных циклов; оптические изомеры, возникающие вследствие, например, наличия асимметрического атома углерода (R и S конфигурации, α и β положения, энантиомеры, диастереомеры); оптически активные формы, обладающие оптическим вращением (D, L, d и 1 конфигурации); полярные формы, получаемые хроматографическим разделением (высокополярные формы, низкополярные формы); соединения, находящиеся в равновесии; ротамеры; смеси перечисленных выше изомеров в любых соотношениях и рацемические смеси. Настоящее изобретение охватывает также все изомеры, возникающие вследствие таутомерии.
Кроме того, «оптический изомер» по настоящему изобретению представляет собой не только 100% чистый оптический изомер, но может также включать другой оптический изомер в количестве меньше 50%.
В настоящем изобретении, если особо не указано иное, и как понятно квалифицированному специалисту в данной области, символ
означает связь, направленную назад от плоскости бумаги (то есть, α-положение); символ
означает связь, направленную вперед от плоскости бумаги (то есть, β-положение); и символ
означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.
Соединения, представленные общей формулой (I), превращают в соответствующие соли известными способами. Соль предпочтительно представляет собой растворимые в воде соли. В качестве примеров подходящих солей можно привести соли щелочных металлов (калий, натрий и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальций, магний и т.д.), соль аммония, соли фармацевтически приемлемых органический аминов (тетраметиламмоний, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин, N-метил-О-глюкамин и т.д.), и кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.) и соли органических кислот (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.)).
Соединения, представленные общей формулой (I), и их соли можно также превращать в сольваты. Такой сольват предпочтительно является растворимым в воде и имеет низкую токсичность. В качестве примеров подходящих сольватов можно привести сольваты, например с водным или спиртовым растворителем (например с этанолом).
Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), означает соединение, которое посредством реакции in vivo, например с ферментом или с кислотой в желудке, превращается в соединение, представленное общей формулой (I). Пролекарства соединений общей формулы (I) могут быть проиллюстрированы соединениями, в которых - когда соединение, представленное общей формулой (I), содержит гидроксильную группу - данная гидроксильная группа является ацилированной, алкилированной, фосфатированной или борированной (например соединения, полученные ацетилированием, пальмитоилированием, пропаноилированием, пивалоилированием, сукцинилированием, фумарилированием, аланилированием или
диметиламинометилкарбонилированием гидроксильной группы в соединениях по настоящему изобретению); другие примеры представляют собой соединения, полученные этерификацией или амидированием карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I) (например соединения, полученные этерификацией с получением этилового эфира, изопропилового эфира, фенилового эфира, карбоксиметилового эфира, диметиламинометилового эфира, пивалоилоксиметилового эфира,
этоксикарбонилоксиэтилового эфира, фталидилового эфира, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, циклогексилоксикарбонилэтилового эфира, или метиламинированием карбоксильной группы в соединении, представленном общей формулой (I)). Перечисленные соединения можно получать известными способами. Кроме того, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой гидрат или быть безводным. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), превращается при физиологических условиях в соединение, представленное общей формулой (I), как описано в следующем источнике: стр.163-198, Molecular Design в Development of Medicines, Volume 7 (Hirokawa Shoten Co., 1990). Кроме того, соединения, представленные общей формулой (I), можно метить изотопами (например 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I).
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством соответствующего модифицирования и комбинирования известных способов, например способов, описанных в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley &.Sons Inc., 1999), или способов, приведенных в примерах.
Среди соединений, представленных общей формулой (I), соединения, в которых цикл2 представляет собой незамещенный 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, т.е., соединения, представленные общей формулой (I-A) [С 14]
(в данной формуле, цикл2а представляет собой незамещенный 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, в то время как другие символы соответствуют приведенным выше определениям), можно получать по следующей реакционной схеме 1.
(В данных формулах каждый из T1 и T2 независимо представляет собой защитную группу для аминогруппы (например бензильную (Bn) группу, 4-метоксибензильную группу и 3,4-диметоксибензильную группу); каждый из X1 и X2 независимо представляет собой атом галогена; цикл2-1 представляет собой цикл2а, защищенный защитной группой Т3 (например трет-бутоксикарбонильная (Boc) группа и бензилоксикарбонильная(Cdz) группа); и другие символы соответствуют приведенным выше определениям.)
Реакция 1 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения общей формулы (а) и защищенного производного амина, т.е., соединения, представленного формулой T1T2-NH (Т1 и Т2 в данной формуле соответствуют приведенным выше определениям). Реакцию проводят в органическом растворителе (например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде, диметилацетамиде и 1-метил-2-пирролидоне) в присутствии основания (например триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина) при температуре от -20°C до комнатной.
Реакция 2 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения общей формулы (b) и соединения, представленного общей формулой (II). Реакцию проводят в органическом растворителе (например диоксане, ацетонитриле, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилацетамиде и 1-метил-2-пирролидоне) в присутствии основания (например триэтиламина, N,N-диизопропилэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина) при температуре от -20°C до 70°C.
Реакция 3 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения общей формулы (с) и металлического реагента (например цинка, железа, олова, хлорида олова, хлорида железа, самария, индия и боргидрида натрия/хлорида никеля) в смешивающемся с водой растворителе (например этаноле, метаноле, тетрагидрофуране и этилацетате) в присутствии кислоты (например соляная кислота, бромистоводородная кислота, хлорид аммония, уксусная кислота и формиат аммония) или без кислоты при температуре от 0°C до 150°C.
Реакция 4 в реакционной схеме 1 известна и осуществляется с использованием соединения, представленного общей формулой (d), и реагента (например 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI) и трифосгена) в органическом растворителе (например тетрагидрофуране, диметилформамиде и диметилацетамиде) в присутствии основания (например триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и N-метилморфолин) или без основания, в диапазоне температур от ледяной бани до кипячения.
Реакции снятия защитных групп в реакционной схеме 1 известны и могут осуществляться описанными ниже способами. В данном случае примеры представляют собой (1) реакции снятия защиты, имеющие в основе щелочной гидролиз, (2) реакции снятия защиты в кислых условиях, (3) реакции снятия защиты, имеющие в основе гидрогенолиз, (4) реакции снятия защиты для силильной группы, (5) реакции снятия защиты с использованием металла, и (6) реакции снятия защиты с использованием комплекса металла.
Эти способы подробно описаны ниже.
(1) Реакции снятия защиты, имеющие в основе щелочной гидролиз, можно проводить, например, в органическом растворителе (например метаноле,-тетрагидрофуране и диоксане) при температуре от 0°С до 40°С с использованием гидроксида щелочного металла (например гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например гидроксида бария и гидроксида кальция), или карбоната (например карбоната натрия и карбоната калия), или их водного раствора или их смеси.
(2) Реакции снятия защиты в кислых условиях можно проводить, например, при температуре от 0°C до 100°C в присутствии 2,2,2-трифторэтанола или без него в органическом растворителе (например дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, тетрагидрофуране и анизоле) и в органической кислоте (например уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-тозилат) или в неорганической кислоте (например соляная кислота и серная кислота) или в их смеси (например бромоводород/уксусная кислота).
(3) Реакции снятия защиты, имеющие в основе гидрогенолиз, можно проводить, например, при температуре от 0°C до 200°C в растворителе (например в простом эфире (например тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиловый эфир), спирте (например метанол и этанол), бензольном растворителе (например бензол и толуол), кетоне (например ацетон и метилэтилкетон), нитриле (например ацетонитрил), амиде (например N,N-диметилформамид), воде, этилацетате, уксусной кислоте, или в смешанном растворителе, состоящем из двух или более вышеуказанных растворителей) в присутствии катализатора (например палладий на угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия на угле, оксид платины и никель Ренея) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении или в присутствии формиата аммония.
(4) Реакции снятия защиты для силильной группы можно проводить, например, при температуре от 0°C до 40°C в смешивающемся с водой органическом растворителе (например тетрагидрофуран и ацетонитрил) с использованием фторида тетрабутиламмония. Данную реакцию также можно проводить, например, при температуре от -10°C до 100°C в органической кислоте (например уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-тозилат) или в неорганической кислоте (например соляная кислота и серная кислота) или в их смеси (например бромоводород/уксусная кислота).
(5) Реакции снятия защиты с использованием металла можно проводить, например, при температуре от 0°C до 40°C в кислотном растворителе (например уксусная кислота, буфер с pH от 4.2 до 7.2, или в смеси растворителей, содержащей вышеуказанные растворы и органический растворитель, такой как тетрагидрофуран) в присутствии порошка цинка и, при необходимости, с применением ультразвука.
(6) Реакции снятия защиты с использованием комплекса металла можно проводить, например, при температуре от 0°C до 40°C в органическом растворителе (например в дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане и этаноле), в воде или в их смеси с использованием комплекса металла (например тетракис(трифенилфосфин)палладий(II), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид, палладия(П) ацетат и трис(трифенилфосфин)родия(I) хлорид) в присутствии улавливающего реагента (например трибутилолово гидрид, триэтилсилан, димедон, морфолин, диэтиламин и пирролидон) органической кислоты (например уксусная кислота, муравьиная кислота и 2-этилгексановая кислота) и/или соли органической кислоты (например 2-этилгексаноат натрия и 2-этилгексаноат калия) и в присутствии фосфинового реагента (например трифенилфосфина) или без него.
Помимо вышеуказанного реакцию снятия защиты можно также осуществлять с использованием способов, описанных, например, в книге Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
В качестве примеров защитной группы для аминогруппы можно привести бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Врос) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (ВОМ) группу и 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу.
Помимо вышеуказанного защитная группа для аминогруппы может представлять собой любую группу, которая поддается легкому и селективному удалению, и их список не ограничивается каким-либо специальным образом. Например, можно использовать группы, описанные в книге Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
Реакция 5 в реакционной схеме 1 известна и может проводиться с использованием соединения общей формулы (f) и соединения, представленного общей формулой (III-1) или общей формулой (III-2), и данную реакцию проводят при температуре от комнатной до 120°C в органическом растворителе (например в дихлорметане и ацетонитриле) в присутствии основания (например пиридин, триэтиламин и N,N-дишопропилэтиламин), соли меди (например ацетата меди(II)) и осушителя (например молекулярных сит).
Среди соединений общей формулы (I) соединения, в которых цикл2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий по меньшей мере один заместитель -K-R2, где K представляет собой C(O) и R2 представляет собой C1-4 алкиленовую или C2-4 алкениленовую группу, которая может иметь заместитель в виде атома галогена, т.е. соединения, представленные общей формулой (I-B)
(в данной формуле, цикл2b представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий заместитель -Kb-R2b; Kb представляет собой -С(О)-; R2b представляет собой C1-4 алкиленовую или C2-4 алкениленовую группу, которая может иметь заместитель в виде атома галогена; и другие символы соответствуют приведенным выше определениям), можно получать с использованием соединения общей формулы (I-А), которое можно получать по реакционной схеме 1, и соединения, представленного общей формулой (I-B-1)
Xb-C(O)-R2b (I-B-1)
(в данной формуле Xb представляет собой атом галогена, a R2b соответствует приведенному выше определению), и реакцию проводят при температуре от 0°C до комнатной в органическом растворителе (например, в дихлорметане, хлороформе, диметилформамиде, диметилацетамиде, диэтиловом эфире и тетрагидрофуране), в присутствии основания (например триэтиламин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин и N-метилморфолин).
Среди соединений общей формулы (I) соединения, в которых цикл2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий по меньшей мере один заместитель -K-R2, где К представляет собой С(О) и R2 представляет собой C2-4 алкиленовую или C2-4 алкениленовую группу, которая может иметь заместитель NR3R4, т.е. соединения общей формулы (I-C)
(в данной формуле, цикл2с представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий заместитель -Kb-R2c; R2c представляет собой C2-4 алкиленовую или C2-4 алкениленовую группу, которая может иметь заместитель NR3R4; а остальные символы соответствуют приведенным выше определениям), можно получать взаимодействием соединения, представленного общей формулой (I-C-2)
(все символы в данной формуле соответствуют приведенным выше определениям) при температуре от комнатной до 120°C в органическом растворителе (например в тетрагидрофуране, диоксане, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилацетамиде и 1-метил-2-пирролидоне), с соединением, полученным реакцией соединения, представленного общей формулой (I-A), с соединением, представленным общей формулой (I-C-1)
Xc-1-C(O)-R2c-1-Xc-2 (I-C-1)
(в данной формуле, каждый из Xc-1 и Xc-2 независимо представляет собой атом галогена, а R2c-1 представляет собой C1-4 алкиленовую или C2-4 алкениленовую группу) при температуре 0°C или ниже в органическом растворителе (например в дихлорметане, хлороформе, диметилформамиде, диметилацетамиде, диэтиловом эфире и тетрагидрофуране) в присутствии основания (например триэтиламин, пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин и N-метилморфолин).
Среди соединений общей формулы (I) соединения, в которых цикл2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий по меньшей мере один заместитель -K-R2, где K представляет собой C(O) и R2 представляет собой C1-4 алкиленовую, C2-4 алкениленовую или C2-4 алкиниленовую группу, которая может иметь заместитель CONR5R5, CO2R7 или OR8, т.е., соединения общей формулы (I-D)
(в данной формуле цккп2й представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий по меньшей мере один заместитель -Kb-R2d; R2d представляет собой C1-4 алкиленовую, C2-4 алкениленовую или C2-4 алкиниленовую группу, которая может иметь заместитель CONR5R6, CO2R7 или OR8; а остальные символы соответствуют приведенным выше определениям), можно получать с использованием соединения, представленного общей формулой (I-A), и соединения, представленного общей формулой (I-D-1)
R2d-CO2H (I-D-1)
(R2d в данной формуле соответствует приведенному выше определению). Реакцию проводят при температуре от 0°C до комнатной с использованием конденсирующего агента (например 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридиния иодид и циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (РРА)) в органическом растворителе (например в хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диметилацетамиде, диэтиловом эфире и тетрагидрофуране) или без растворителя, в присутствии основания (например триэтиламина, пиридина, N,N-диизопропилэтиламина, 4-диметиламинопиридина и N-метилморфолина) или без основания, и с использованием 1-гидроксибензтриазола (HOBt) или без него.
Соединения, используемые в качестве исходных веществ в каждой из реакций из данного описания, например соединения общей формулы (а), (II), (III-1), (III-2), (I-B-1), (I-С-1), (I-C-2) и (I-D-1), являются известными или могут быть легко получены известными способами.
Для каждой из реакций из данного описания, реакции, осуществляемые с использованием тепла, можно проводить с помощью водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволновой печи, что очевидно для квалифицированного специалиста в данной области техники.
В реакциях по настоящему описанию при необходимости можно использовать твердофазный реагент, включая реагент, нанесенный на полимер с высоким молекулярным весом (например на полистирол, полиакриламид, полипропилен и полиэтиленгликоль).
Продукт реакции в каждой из реакций по настоящему описанию можно очищать обычными способами очистки, например с применением таких способов как перегонка при нормальном давлении или при пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, ионообменные смолы, поглотительные смолы, колоночная хроматография, промывка, перекристаллизация и т.д. Очистку можно проводить после каждой реакции или после завершения нескольких реакций. Токсичность
Соединения по настоящему изобретению обладают приемлемо низкой токсичностью, например, они почти не обладают CYP-ингибирующей активностью и почти не обладают гепатотоксичностью, и, таким образом, их можно безопасно использовать в качестве действующего фармацевтического вещества.
Применение в фармацевтических препаратах
Соединения по настоящему изобретению обладают селективной Btk-ингибирующей активностью и, как следствие, пригодны для использования в качестве средств профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с Btk, т.е. заболеваний, в которых задействованы В-клетки и/или мастоциты, например аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний, рака и заболеваний типа «трансплантат против хозяина». Соединения по настоящему изобретению также демонстрируют селективное ингибирующее действие на активацию В-клеток и, как следствие, также эффективны в качестве ингибиторов активации В-клеток.
В качестве примеров аллергических заболеваний по настоящему изобретению можно привести аллергии, анафилаксию, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и аллергический дерматит.
В качестве примеров аутоиммунных заболеваний по настоящему изобретению можно привести воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, хронический полиартрит у детей, диабет I типа, миастению гравис, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Сегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус, анкилозирующий спондилит, анти-фосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеиновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, билиарный первичный цирроз печени, болезнь Рейтера, синдром Такая су, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию с синдромом тепловых агглютининов, гранулематоз Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Бехчета, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию и системную красную волчанку.
В качестве примеров воспалительных заболеваний по настоящему изобретению можно привести астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервитит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингтит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.
В качестве примеров тромбоэмболических заболеваний по настоящему изобретению можно привести инфаркт миокарда, стенокардию, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, преходящую ишемию, окклюзивные нарушения периферических артерий, эмболию легких и тромбоз глубоких вен.
В настоящем изобретении виды рака включают неходжкинские лимфомы, из которых особенно подходят В-клеточные неходжкинские лимфомы, например лимфома Беркитта, СПИД-обусловленная лимфома, В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны (В-клеточная лимфома клеток маргинальной зоны лимфоузлов, экстранодальная В-клеточная лимфома клеток маргинальной зоны, и В-клеточная лимфома клеток маргинальной зоны селезенки), диффузная В-крупноклеточная лимфома, первичная выпотная лимфома, лимфогранулематоз, фолликулярная лимфома, В-клеточный хронический лимфолекоз, В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарный лейкоз/макроглобулинемия Вальденстрема, плазмоцитома, лимфома из клеток мантийной зоны, медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома и лейкоз ворсистых клеток. Помимо неходжкинской лимфомы виды рака в настоящем изобретении включают опухоли поджелудочной железы, например инсулиному, гастриному, глюкагоному, соматостатиному, ВИПому, опухоль из РР-клеток и GRF-му.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить индивидуально или в виде комбинированного препарата совместно с другим лекарственным средством в целях
1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического воздействия соединения,
2) улучшения фармакокинетических свойств и абсорбции, а также снижения дозировки соединения, и/или
3) уменьшения побочных эффектов соединения.
Комбинированный препарат соединения по настоящему изобретению с другим лекарственным средством можно вводить в форме сложного средства, в котором оба компонента объединены в одной лекарственной форме, или можно вводить в виде отдельных лекарственных форм. Введение в виде отдельных лекарственных форм включает одновременное введение или введение в разные моменты времени. В случае введения в разное время соединение по настоящему изобретению можно вводить первым с последующим введением другого лекарственного средства, или же другое лекарственное средство можно вводить первым с последующим введением соединения по настоящему изобретению. Для каждого лекарственного средства можно применять одинаковые или разные способы введения.
Список заболеваний, для которых может проводиться профилактика и/или лечение описанным выше комбинированным препаратом, ничем не ограничивается, и данный комбинированный препарат можно использовать при любом заболевании, при котором профилактическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению дополняется и/или усиливается.
В качестве примеров вышеупомянутого другого лекарственного средства, дополняющего и/или усиливающего профилактическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению в отношении аллергических заболеваний, можно привести антигистамины, антагонисты лейкотриена, противоаллергические средства, антагонисты рецептора тромбоксана А2, ингибиторы тромбоксансинтазы и стероиды.
В качестве примеров вышеупомянутого другого лекарственного средства, дополняющего и/или усиливающего профилактиктическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунных заболеваний, можно привести иммунодепрессанты; стероиды; модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства; ингибиторы эластазы; агонисты рецептора каннабиноида-2; простагландины; ингибиторы простагландинсинтазы; ингибиторы фосфодиэстеразы; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы адгезивных молекул; белковые антицитокины, такие как анти-TNF-α средства, анти-IL-1 средства и анти-IL-6 средства; ингибиторы цитокина; нестероидные противовоспалительные средства; и анти-СБ20 антитела.
В качестве примеров вышеупомянутого другого лекарственного средства, дополняющего и/или усиливающего профилактиктическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению в отношении воспалительных заболеваний, можно привести стероиды, ингибиторы эластазы, агонисты рецептора каннабиноида-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтазы, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы металлопротеазы, ингибиторы адгезивных молекул, анти-лейкотриены, анти-холинэргические средства, антагонисты рецептора тромбоксана А2, ингибиторы тромбоксансинтазы, производные ксантина, отхаркивающие средства, антибактериальные средства, антигистамины, белковые антицитокины, ингибиторы цитокинов, форсколиновые средства, ингибиторы высвобождения медиаторов и нестероидные противовоспалительные средства.
В качестве примеров вышеупомянутого другого лекарственного средства, дополняющего и/или усиливающего профилактическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению в отношении тромбоэмболических заболеваний, можно привести тромболитические средства, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярные гепарины, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Xa, антагонисты рецептора ADP и ингибиторы циклооксигеназы.
В качестве примеров вышеупомянутого другого лекарственного средства, дополняющего и/или усиливающего профилактическое и/или лечебное воздействие соединения по настоящему изобретению в отношении неходжкинских лимфом, можно привести алкилирующие агенты, антиметаболиты, противораковые антибиотики, растительные алкалоиды, гормоны, соединения платины, анти-СБ20 антитела и другие противораковые средства.
В качестве примеров антигистаминов можно привести азеластина гидрохлорид, эбастин, эпинастина гидрохлорид, эмедастина фумарат, ауранофин, оксатомид, олопатадина гидрохлорид, d1-хлорфенирамина малеат, клемастина фумарат, кетотифена фумарат, циметидин, дименгидринат, дифенгидрамина гидрохлорид, ципрогептадина гидрохлорид, цетиризина гидрохлорид, дезлоратадин, терфенадин, фамотидин, фексофенадина гидрохлорид, бепотастин, бепотастина безилат, мизоластин, мехитазин, мометазона фуроат, ранитидин, ранитидина гидрохлорид, лоратадин, прометазина гидрохлорид и гомохлорциклизина гидрохлорид.
В качестве примеров антагонистов лейкотриена можно привести пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, аблукаст, побилукаст, сулукаст, иралукаст натрия, верлукаст, ритолукаст, циналукаст, пиродомаст, томелукаст и докваласт.
В качестве примеров противоаллергических лекарственных средств можно привести амексанокс, азеластина гидрохлорид, исрапафант, ибудиласт, имитродаст натрия, эбастин, эпинастина гидрохлорид, эмедастина фумарат, оксатомид, озагрела гидрохлорид, олопатадина гидрохлорид, кромоглициевую кислоту, натрия кромогликат, кетотифена фумарат, сератродаст, цетиризина гидрохлорид, суплатаста тозилат, тазаноласт, терфенадин, домитробан кальция гидрат, траниласт, недокромил, фексофенадин, фексофенадина гидрохлорид, пемироласт калия, мехитазин, раматробан, репиринаст и лоратадин.
В качестве примеров антагонистов рецептора тромбоксана А2 можно привести сератродаст, домитробан кальция гидрат и раматробан.
В качестве примеров ингибиторов тромбоксансинтазы можно привести имитродаст натрия и озагрела гидрохлорид.
В качестве примеров стероидов можно привести амцинонид, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия сукцинат, метилпреднизолона натрия сукцинат, циклезонид, дифлупреднат, бетаметазона пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, галцинонид, дексаметазона пальмитат, гидрокортизон, флуметазона пивалат, преднизолона бутилацетат, будезонид, прастерона сульфат, мометазона фуроат, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазона пропионат, клобетазола пропионат, дексаметазона пропионат, депродона пропионат, флутиказона пропионат, беклометазона пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолона сулептанат, метилпреднизолона натрия сукцинат, дексаметазона натрия фосфат, гидрокортизона натрия фосфат, преднизолона натрия фосфат, дифлукортолона валерат, дексаметазона валерат, бетаметазона валерат, преднизолона валерат ацетат, кортизона ацетат, дифлоразона ацетат, дексаметазона ацетат, триамцинолона ацетат, параметазона ацетат, галопредона ацетат, флудрокортизона ацетат, преднизолона ацетат, метилпреднизолона ацетат, клобетазона бутират, гидрокортизона бутират, гидрокортизона бутират пропионат и бетаметазона бутират пропионат.
В качестве примеров иммунодепрессантов можно привести азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат и лефлуномид.
В качестве примеров модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств можно привести D-пеницилламин, актарит, ауранофин, салазосульфапиридин, гидроксихлорохин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротиоглюкозу и натрия ауротиомалат.
В качестве примеров ингибиторов эластазы можно привести ONO-5046, ONO-6818, MR-889, РВЫ 101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845 и АЕ-3763.
В качестве примеров простагландинов (обозначаемых далее как "PG") можно привести PGE1 лекарственные средства (примеры: алпростадил алфадекс, алпростадил), PGI2 лекарственные средства (пример: берапрост натрия), агонисты PG рецептора и антагонисты PG рецептора. В качестве примеров PG рецептора можно привести PGE рецепторы (ЕР1, ЕР2, ЕРЗ и ЕР4), PGD рецепторы (DP, CRTH2), PGF рецепторы (FP), PGI2 рецепторы (IP) и ТХ рецепторы (TP).
В качестве примеров ингибиторов простагландинсинтазы можно привести салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам циннамат, залтопрофен и пранопрофен.
В качестве примеров ингибиторов фосфодиэстеразы можно привести ролипрам, циломиласт, Вау19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (СР-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 и IC-485.
В качестве примеров ингибиторов адгезивных молекул можно привести антагонист α4 интегрина.
В качестве примеров анти-TNF-α средств можно привести анти-TNF-α антитела, рецептор растворимого TNF-α, антитела анти-TNF-α рецептора и белок, связывающий растворимый TNF-α, и особенно инфликсимаб и этанерцепт.
В качестве примеров анти-IL-1 средств можно привести анти-IL-1 антитела, рецептор растворимого IL-1, анти-IL-1Ra антитела и/или антитела анти-IL-1 рецептора, и особенно анакинру.
В качестве примеров aHTH-IL-6 средств можно привести анти-IL-6 антитела, рецептор растворимого IL-6 и антитела анти-IL-6 рецептора, и особенно тоцилизумаб.
В качестве примеров ингибиторов цитокина можно привести суплатаст тозилат, Т-614, SR-31747 и сонатимод.
В качестве примеров анти-холинэргических средств можно привести тригексифенидил, тригексифенидила гидрохлорид, бипериден и биперидена гидрохлорид.
В качестве примеров производных ксантина можно привести аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, сипамфиллин и дипрофиллин.
В качестве примеров отхаркивающих средств можно привести нашатырный спирт, бикарбонат натрия, бромгексина гидрохлорид, карбоцистеин, амброксола гидрохлорид, метилцистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, этил-Е-цистеина гидрохлорид и тилоксапол.
В качестве примеров антибактериальных средств можно привести натрия цефуроксим, меропенема тригидрат, нетилмицина сульфат, сизомицина сульфат, цефтибутен, РА-1806, IB-367, тобрамицин, РА-1420, доксорубицин, астромицина сульфат и цефетамета пивоксил гидрохлорид.
В качестве примеров ингибиторов высвобождения медиаторов можно привести траниласт, натрия кромогликат, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, дазаноласт и пемироласт калия.
В качестве примеров тромболитических средств можно привести альтеплазу, урокиназу, тизокиназу, назаруплазу, натерплазу, t-PA, памитеплазу, монтеплазу, проурокиназу и стрептокиназу.
В качестве примеров гепариноидов можно привести фондапаринукс.
В качестве примеров низкомолекулярных гепаринов можно привести данапароид натрия, эноксапарин (натрия), надропарин кальция, бемипарин (натрия), ревипарин (натрия) и тинзапарин (натрия).
В качестве примеров ингибиторов тромбина можно привести аргатробан, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин, лепирудин, гирудин и дезирудин.
В качестве примеров антагонистов ADP рецептора можно привести тиклопидина гидрохлорид и клопидогрела сульфат.
В качестве примеров ингибиторов циклооксигеназы можно привести аспирин.
В качестве примеров алкилирующих средств можно привести N-оксид гидрохлорид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, тиотепу, карбоквон, бусульфан, нимустина гидрохлорид, дакарбазин и ранимустин.
В качестве примеров антиметаболитов можно привести метотрексат, меркаптопурин, 6-меркаптопурина рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафур гиместат отастат калия, гемцитабина гидрохлорид, цитарабина окфосфат, прокарбазина гидрохлорид и гидроксикарбамид.
В качестве примеров противораковых антибиотиков можно привести актиномицин D, митомицин С, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, неокарзиностатин, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицина гидрохлорид, хромомицин A3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицина сульфат, терарубицин и зиностатин стималамер.
В качестве примеров растительных алкалоидов можно привести винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, иринотекана гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбина тартрат, доцетаксела гидрат и паклитаксел.
В качестве примеров гормонов можно привести эстрамустина фосфат натрия, мепитиостан, эпитиостанол, госерелина ацетат, фосфестрол (диэтилстилбестрола фосфат), тамоксифена цитрат, торемифена цитрат, фадрозола гидрохлорид гидрат, медроксипрогестерона ацетат, бикалутамид, лейпролелина ацетат, анастрозол и эксеместан.
В качестве примеров соединений платины можно привести карбоплатин, цисплатин и недаплатин.
В качестве примеров анти-СБ-20 антител можно привести ритуксимаб, ибритумомаб и окрелизумаб.
В качестве примеров других противораковых средств можно привести L-аспарагиназу, октреотида ацетат, порфимер натрия и митоксантрона ацетат.
Комбинированный препарат, содержащий комбинацию соединения по настоящему изобретению, включает не только комбинированные препараты, открытые к настоящему времени, но также включает комбинированные препараты, которые могут быть открыты в будущем.
Соединения по настоящему изобретению обычно вводят системно или локально в качестве фармацевтически приемлемого компонента в готовой форме для перорального или парентерального введения. В качестве примеров готовых форм для перорального введения можно привести жидкости для перорального введения (например, эликсиры, сиропы, фармацевтически приемлемые препараты на водной основе, суспензии и эмульсии) и твердые препараты для перорального введения (например, таблетки (включая сублингвальные таблетки и таблетки для рассасывания во рту), пилюли, капсулы (включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки). В качестве примеров готовых форм для парентерального введения можно привести растворы (например, для инъекций (например, для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, интраперитонеальных инъекций и препараты для капельниц), глазные капли (например, глазные капли на водной основе (например, глазные капли на водной основе, глазные суспензии на водной основе, вязкие глазные капли и солюбилизированные глазные капли) и неводные глазные капли (например, неводные глазные капли и неводные глазные суспензии)), готовые формы для местного применения (например, мази (например, офтальмологические мази)) и ушные капли). Перечисленные препараты могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением, такие как препараты с быстрым высвобождением, препараты с замедленным высвобождением и т.д. Перечисленные препараты можно готовить известными способами, например способами, описанными в The Japanese Pharmacopoeia.
Жидкости для перорального введения из группы готовых форм для перорального введения можно получать, например, растворением, суспендированием или эмульгированием действующего вещества в обычно используемом растворителе (например, очищенная вода, этанол или их смесь). Эти жидкие готовые формы также могут содержать, например, смачивающее средство, суспендирующее средство, эмульгирующее средство, подсластитель, отдушку, ароматизатор, консервант, буферную добавку и т.д.
Твердые препараты для перорального введения из группы готовых форм для перорального введения можно получать смешиванием действующего вещества, например, с носителем (например, лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал), связующим средством (например, гидроксипропил целлюлоза, поливинилпирролидон и магния метасиликат алюминат), разрыхлителем (например, кальций гликолят целлюлозы), смазывающим средством (например, стеарат магния), стабилизатором, вспомогательным веществом для растворения (например, глютаминовая кислота и аспарагиновая кислота) и т.д., и изготовлением готового препарата в соответствии со стандартными методиками. При необходимости можно нанести покрытие с помощью соответствующего средства (например, сахар, желатин, гидроксипропил целлюлоза и гидроксипропил метил целлюлозы фталат), при этом можно наносить два или более слоев.
В области препаратов для парентерального введения средство для местного нанесения можно готовить известным способом или получая общеупотребимый тип препарата. Например, мазь можно получать введением действующего вещества в основу или плавлением действующего вещества в основе. Основу для мази выбирают из известных основ для мазей или она представляет собой общеупотребимую основу для мази. Например, можно использовать одно средство из перечисленных далее или смесь двух или более отдельных средств: высшие жирные кислоты и сложные эфиры высших жирных кислот (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложные эфиры адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты), воски (например, пчелиный воск, спермацет и церезин), поверхностно-активные средства (например фосфатные эфиры полиоксиэтилен-алкиловьгх простых эфиров), высшие спирты (например, цетанол, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт), силиконовые масла (например, диметилпо лисил океан), углеводороды (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин и жидкий парафин), гликоли (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и макрогол), растительные масла (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и скипидарное масло), животные масла (например, норковый жир, масло из яичного желтка, сквалан и сквален), вода, стимуляторы абсорбции и анти-раздражители. Также можно добавлять увлажняющее средство, консервант, стабилизатор, антиоксидант, отдушку и т.д.
Инъекционные препараты из группы готовых форм для парэнтерального введения включают растворы, суспензии и эмульсии, а также твердые препараты для инъекций, используемые после растворения или суспендирования в растворителе непосредственно перед применением. Например, можно применять инъекционный препарат, действующее вещество в котором растворено, суспендировано или эмульгировано в растворителе. Например, в качестве растворителя можно использовать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, или комбинацию перечисленных растворителей. Инъекционный препарат также может содержать стабилизатор, вспомогательное вещество для растворения (например, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота и Полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак)), суспендирующее средство, эмульгирующее средство, успокаивающее средство, буферную добавку, консервант и т.д. Инъекционный препарат можно стерилизовать на финальной стадии или можно производить с применением асептической обработки. Инъекционный препарат также можно производить в виде стерильного твердого вещества, например сублимированного продукта, и можно применять после растворения в дистиллированной воде для инъекции или в другом растворителе, который является стерильным или который стерилизуют перед применением.
Дозировку при использовании соединения по настоящему изобретению в виде действующего вещества в лекарственном средстве можно выбирать сообразно обстоятельствам в зависимости, например, от симптомов, возраста, типа готовой формы и т.д. В случае готовой формы для перорального введения предпочтительно от 1 мг до 100 мг и более предпочтительно от 5 мг до 30 мг можно вводить от одного до нескольких раз в день (например, от одного до трех раз). В случае глазных капель за один раз можно вводить от одной до нескольких капель раствора для закапывания в глаза с концентрацией предпочтительно от 0.000001% до 5% (вес./об.) и более предпочтительно от 0.00001% до 0.05% (вес./об.), от одного до нескольких раз в день (например от одного до восьми раз). В случае офтальмологической мази можно применять офтальмологическую мазь с концентрацией предпочтительно от 0.000001% до 5% (вес./вес.) и более предпочтительно от 0.00001%) до 0.05% (вес./вес.) от одного до нескольких раз в день (например от одного до четырех раз).
Разумеется, как описано выше, дозировка зависит от различных условий и, следовательно, возможны случаи, в которых будет достаточным количество ниже указанных уровней дозировок, или случаи, в которых указанные пределы необходимо превысить.
Примеры
Настоящее изобретение описано ниже с помощью примеров, но настоящее изобретение этими примерами не ограничивается.
Растворители, указанные в скобках для ТСХ и в разделе, посвященном хроматографическому разделению, означают растворители, которые применялись для элюирования или проявления, а указанные соотношения представляют собой соотношения по объему.
Если особо не указано иное, данные ЯМР представляют собой данные 1Н-ЯМР.
Использованные при регистрации спектров растворители указаны в скобках в разделе, посвященном ЯМР.
Названия соединений, используемые в настоящем описании, в целом представляют собой названия, сгенерированные на основе правил ИЮПАК или сгенерированные с использованием ACD/Name (зарегистрированный товарный знак), компьютерной программы от Advanced Chemistry Development, Inc., которая генерирует названия на основе правил ИЮПАК
Пример 1
N,N[-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амйн
Дибензиламин (10.2 г) в растворе дихлорметана (30 мл) прикапывали при охлаждении на ледяной бане к дихлорметановому (70 мл) раствору 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (10 г). После этого добавляли триэтиламин (14.4 мл) и перемешивали полученную смесь 1 час.Затем в реакционную смесь добавляли воду, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (19.2 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики. ТСХ: Rf 0.50 (гексан: этил ацетат=7:1).
Пример 2
Трет-бутил 3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]амино}азетидин-1-карбоксилат
Соединение (10.3 г), полученное в Примере 1, и трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилат (5.0 г) растворяли в диоксане (58 мл); добавляли триэтиламин (8.1 мл) и перемешивали в течение 5 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; затем растворитель упаривали; добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (10.8 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики. ТСХ: Rf 0.40 (гексан: этилацетат=4: 1).
Пример 3
Трет-бутил 3-{[5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-ил] амино} азетидин-1-карбоксилат
Этилацетатный (360 мл) раствор соединения (17.5 г), полученного в Примере 2, добавляли по каплям к смеси цинка (23.3 г) и 3.0 М водного раствора хлорида аммония (11.4 г) на ледяной бане, и температуру немедленно поднимали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь фильтровали через целит (торговое название) и затем растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (12.4 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики. ТСХ: Rf 0.69 (гексан: этилацетат=1:1).
Пример 4
Трет-бутил 3-[6-(дибензиламино)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]азетидин-1-карбоксилат
Соединение (8.4 г), полученное в Примере 3, и 1,1 '-карбонилдиимидазол (5.9 г) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) после чего перемешивали в течение 15 часов при 60°С. После отгонки растворителя из реакционной смеси добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (7.8 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.28 (гексан: этилацетат=2:1).
Пример 5
Трет-бутил 3-(6-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил)азетидин-1-карбоксилат
Соединение (7.8 г), полученное в Примере 4, растворяли в метаноле (240 мл) и этилацетате (50 мл); добавляли 20%-ный катализатор Перлмана (Pd(OH)2/C) (8.0 г, 100 вес.%); заполняли реакционный сосуд водородом и перемешивали 7.5 часов при 60°C. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое название) и отгоняли растворитель, получая указанное в заголовке соединение (5.0 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат).
Пример 6
Трет-бутил 3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил] азетидин-1 -карбоксилат
Пара-феноксифенилбороновую кислоту (2.1 г), ацетат меди(И) (1.48 г), молекулярные сита 4А (2.5 г) и пиридин (0.82 мл) добавляли при комнатной температуре в дихлорметановую (200 мл) суспензию соединения (2.5 г), полученного в Примере 5, после чего перемешивали 21 час. Реакционный раствор фильтровали через целит (торговое название), и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1.3 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.18 (гексан: этилацетат=1:1).
Пример 7
6-амино-9-азетидин-3-ил-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он дигидрохлорид
4н. раствор хлороводорода в диоксане (13 мл) добавляли при комнатной температуре к суспензии в метаноле (13 мл) соединения (1.3 г, 2.76 ммоль, 1.0 экв.), полученного в Примере 6, и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель затем упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1.5 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.50 (дихлорметан: метанол: 28% водный аммиак=9: 1: 0.1).
Пример 8
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Триэтиламин (1.1 мл) добавляли к суспензии в дихлорметане (16 мл) соединения (1.5 г), полученного в Примере 7, и затем прикапывали дихлорметановый (10 мл) раствор акрилоилхлорида (0.32 мл) при -10°C. Растворитель отгоняли из реакционной смеси, после чего добавляли воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0.8 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.43 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.47-4.61, 4.83-4.88, 5.06-5.11, 5.37-5.47, 5.70-5.74, 6.21-6.30, 6.36-6.43, 7.07-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 8(1) - Пример 8(22)
Описанные ниже иллюстративные соединения были получены по той же схеме, как в цепочке Пример 1 → Пример 2 → Пример 3 → Пример 4 → Пример 5 → Пример 6 → Пример 7 → Пример 8, с использованием 4,6-дихлор-5-нитропиримидина, с использованием трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата или соответствующего аминного производного вместо него, с использованием акрилоилхлорида или соответствующего ацилхлорида вместо него, и с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты или соответствующей бороновой кислоты вместо нее.
Пример 8(1)
9-[(3R)-1-акрилоил-3-пиперидинил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.33 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.64-1.78, 1.90-2.12, 2.55-2.80, 3.10-3.22, 3.63-3.74, 3.99-4.12, 4.40-4.55, 4.73-4.82, 5.66-5.72, 6.26-6.31, 6.53-6.65, 7.07-7.22, 7.36-7.44, 8.23.
Пример 8(2)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)-3-метоксифенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.25 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 3.88, 4.47-4.62, 4.83-4.89, 5.07-5.12, 5.39-5.48, 5.70-5.74, 6.21-6.30, 6.37-6.43, 6.87-6.91, 6.95-7.00, 7.08-7.13, 7.24-7.29, 8.27.
Пример 8(3)
9-(1-акрилоил-4-пиперидинил)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.38 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.88-1.96, 2.59-2.80, 3.15-3.27, 4.13-4.22, 4.48, 4.58-4.69, 4.85-4.95, 5.69-5.73, 6.27-6.34, 6.59-6.68, 7.07-7.15, 7.17-7.22, 7.34-7.44, 8.21.
Пример 8(4)
9-[(3R)-l-акрилоил-3-пирролидинил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.60 (хлороформ: метанол: водный аммиак=80:10:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.21-2.46, 2.82-3.08, 3.53-3.76, 3.89-4.36, 4.40-4.59, 5.11-5.32, 5.64-5.77, 6.34-6.58, 7.04-7.24, 7.34-7.49, 8.18-8.26.
Пример 8(5)
9-[(3S)-1-акрилоил-3-пиперидинил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.71 (хлороформ: метанол: водный аммиак=80: 10: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.52-1.80, 1.88-2.17, 2.51-2.84, 3.07-3.26, 3.59-3.76, 3.94-4.16, 4.38-4.63, 4.66-4.90, 5.61-5.80, 6.21-6.40, 6.48-6.72, 7.03-7.25, 7.33-7.50, 8.23.
Пример 8(6)
9-[(3S)-1-акрилоил-3-пирролидинил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.23-2.43, 2.84-3.04, 3.55-3.73, 3.91-4.08, 4.12-4.19, 4.26-4.32, 4.47-4.49, 5.13-5.27, 5.66-5.73, 6.35-6.54, 7.03-7.28, 7.33-7.43, 8.20-8.22.
Пример 8(7)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.53 (хлороформ: метанол: водный аммиак=9:1: 0.01);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.46-4.61, 4.85, 5.08, 5.42, 5.71, 6.24, 6.38, 6.96, 7.08, 7.13-7.18, 7.32, 7.42, 8.24.
Пример 8(8)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.18 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 3.90, 4.45-4.65, 4.80-4.90, 5.05-5.15, 5.35-5.45, 5.72, 6.26, 6.39, 6.90-7.40, 8.25.
Пример 8(9)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(3-фтор-4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.27 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.45-4.65, 4.80-4.90, 5.05-5.15, 5.35-5.45, 5.72, 6.25, 6.40, 7.05-7.42, 8.26.
Пример 8(10)
9-(1 -акрилоил-3 -азетидинил)-6-амино-7-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метоксифенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.20 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CD3OD): δ 3.82, 4.47, 4.59, 4.72, 4.77-4.95, 5.00-5.09, 5.40-5.53, 5.77, 6.28, 6.41, 6.91,7.09,7.28,7.43,8.17.
Пример 8(11)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-[4-(3-фторфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.73 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1:0.1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4.50, 4.59, 4.85, 5.08, 5.42, 5.72, 6.25, 6.40, 6.78-6.93, 7.17, 7.33, 7.43, 8.26.
Пример 8(12)
9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-[4-(3,5-дифторфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.78 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1:0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.50, 4.59, 4.85, 5.08, 5.42, 5.71, 6.25, 6.39, 6.57-6.62, 7.19, 7.45, 8.26.
Пример 8(13)
9-(1 -акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(2-фтор-4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.47 (метанол: этилацетат=1:19);
1Н-ЯМР (CDC1): δ 4.40-4.60, 4.80-4.90, 5.00-5.10, 5.35-5.45, 5.72, 6.25, 6.39, 6.80-7.50, 8.24.
Пример 8 ("14)
9-[(1-акрилоил-4-пиперидинил)метил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl): δ 1.27-1.44, 1.72-1.86, 2.18-2.37, 2.66, 3.04, 3.90, 4.00, 4.51, 4.67, 5.66, 6.24, 6.56, 7.03-7.24, 7.32-7.46, 8.25.
Пример 8(15)
6-амино-9-[1-(хлорацетил)-3-азетидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.41 (этилацетат: метанол=19: 1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3.96-4.05, 4.44-4.53, 4.62-4.72, 4.80-4.87, 5.08-5.16, 5.38-5.48, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.24.
Пример 8(16)
6-амино-9-[(3R)-1-(хлорацетил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.49 (этилацетат: метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2.20-2.48, 2.78-3.01, 3.50-3.63, 3.64-3.81, 3.90-4.19, 4.26-4.36, 4.51, 5.14-5.32,7.02-7.26,7.27-7.46,8.21.
Пример 8(17)
6-амино-9-{(3R)-l-[(2E)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.41 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.88, 2.19-2.43, 2.82-3.05, 3.50-3.74, 3.88-4.18, 4.20-4.30, 4.48, 5.08-5.16, 6.13, 6.95, 7.05-7.23, 7.34-7.46, 8.22.
Пример 8(18)
6-амино-9-{[1-(хлорацетил)-4-пиперидинил]метил} -7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.54 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 1.14-1.59, 1.70-1.87, 2.19-2.37, 2.65, 3.10, 3.81-3.95, 3.91, 4.06, 4.50, 4.51-4.63, 7.05-7.23, 7.34-7.46, 8.25.
Пример 8(19)
9-[(1-акрилоил-4-метил-4-пиперидинил)метил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.55 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.15, 1.37-1.85, 3.21-3.50, 3.70-3.99, 4.03-4.23, 4.52-4.73, 5.64, 6.24, 6.56, 6.97-7.23, 7.31-7.50, 8.21.
Пример 8(20)
6-амино-9-{1-[(2Е)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.63 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.89, 4.46, 4.51, 4.79, 5.03, 5.20, 5.39, 5.94, 6.93, 7.07-7.10, 7.19, 7.36-7.43, 8.23.
Пример 8(21)
9-{[(3R)-1-акрилоил-3-пирролидинил]метил}-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-8-он
ТСХ: Rf 0.49 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.77-1.97, 2.02-2.19, 2.83-3.01, 3.38-3.62, 3.66-3.83, 3.98-4.11, 4.42-4.54, 5.61-5.70, 6.30-6.45, 7.04-7.23, 7.36-7.43, 8.23.
Пример 8(22)
9-{[(28)-1-акрилоил-2-пирролидинил]метил}-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.44 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9:1:
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.87-2.28, 3.46-3.78, 3.86-3.96, 3.99-4.10, 4.15-4.23, 4.40, 4.45-4.60, 4.81-4.91, 5.54-5.72, 6.16-6.44, 6.86-6.97, 7.04-7.22, 7.36-7.45, 8.21-8.26.
Пример 9
трет-бутил (3R)-3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1.44 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, как описано в. Примере 2, с использованием соединения (1.5 г), полученного в Примере 1 и с использованием трет-бутил (3R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (0.85 г) вместо трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата.
ТСХ: Rf 0.23 (гексан: этилацетат=9:1).
Пример 10
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-[(3R)-пиперидин-3-ил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение (155 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, которая описана в цепочке Пример 3 → Пример 4 → Пример 5 → Пример 6 → Пример 7, с использованием соединения, полученного в Примере 9 и с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты (154 мг).
ТСХ: Rf 0.68 (метанол: дихлорметан: водный аммиак=80:20:4).
Пример 11
6-амино-9--{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пиперидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Триэтиламин (1.40 мл) добавляли в дихлорметановый (6 мл) раствор соединения (1.20 г), полученного в Примере 10. Добавляли при охлаждении на ледяной бане 4-бромкротонил хлорид (0.5 М раствор в дихлорэтане, 5.04 мл), и перемешивали реакционную смесь 30 минут на ледяной бане. После концентрирования добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и проводили экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Добавляли к остатку тетрагидрофуран (6 мл) и диметиламин (2.0 М раствор в тетрагидрофуране, 6.3 мл) и нагревали 2 часа при 50°C. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан: этилацетат=1:1 → этилацетат → этилацетат: метанол: триэтиламин=18:2:1), получая указанное в заголовке соединение (0.66 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.40 (этилацетат: метанол: триэтиламин=18:2:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1.52-1.77, 1.87-2.00, 2.00-2.12, 2.18-2.35, 2.53-2.85, 2.93-3.22, 3.57-3.74, 3.97-4.17, 4.36-4.60, 4.66-4.89, 6.35-6.55, 6.76-6.94, 7.03-7.30, 7.32-7.48, 8.21.
Примеры 11(1)-11(26)
Описанные ниже иллюстративные соединения были получены по той же схеме, что в цепочке Пример 9 → Пример 10 → Пример 11, с использованием соединения, полученного в Примере 1, с использованием трет-бутил (3R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата или соответствующего, аминного производного вместо него, с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты или соответствующей бороновой кислоты вместо нее, и с использованием диметиламина или соответствующего аминного производного вместо него.
Пример 11(1)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.21 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.27, 3.08-3.10, 4.45-4.60, 4.80-4.86, 5.05-5.10, 5.36-5.44, 6.06-6.12, 6.87-6.96, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 11(2)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(4-морфолинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1:0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.48, 3.14-3.16, 3.71-3.73, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.08-6.13, 6.86-6.95, 7.07-7.15, 7.17-7.22, 7.34-7.42, 8.23.
Пример 11(3)
6-амино-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.21 (дихлорметан: метанол=17:3);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.20-2.42, 2.84-3.14, 3.52-3.76, 3.90-4.20, 4.22-4.34, 4.42-4.51, 5.10-5.29, 6.20-6.38, 6.86-7.01, 7.03-7.24, 7.37-7.46, 8.20-8.23.
Пример 11(4)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{1-[(2Е)-4-(1-пиперидинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1:0.5);
1H-ЯМ? (CDCl3): δ 1.32-1.47, 1.57-1.64, 2.38-2.44, 3.13-3.14, 4.44-4.60, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.35-5.46, 6.05-6.11, 6.89-6.99, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 11(5)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{1-[(2Е)-4-(4-тиоморфолинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.58 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 2.66-2.75, 3.15-3.17, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.44, 6.05-6.11, 6.85-6.94, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 11(6)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(3-оксо-1-пиперазинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.16 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.67-2.71, 3.19, 3.22-3.24, 3.36-3.40, 4.45-4.59, 4.81-4.87, 5.05-5.10, 5.37-5.47, 6.05, 6.10-6.16, 6.84-6.93, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24.
Пример 11 (7)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{1-[(2Е)-4-(1-пирролидинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.39 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1.79-1.83, 2.50-2.65, 3.28-3.31, 4.44-4.60, 4.80-4.85, 5.04-5.09, 5.35-5.45, 6.10-6.15, 6.90-6.99, 7.06-7.14, 7.16-7.22, 7.35-7.43, 8.23.
Пример 11 (8)
6-амино-9-(1-{(2Е)-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-2-бутеноил}-3-азетидинил)-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.40 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.29, 2.57-2.61, 3.23-3.26, 3.59-3.63, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.06-6.13, 6.86-6.95, 7.07-7.15, 7.16-7.26, 7.35-7.42, 8.24.
Пример 11(9)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{^)-1-[(2Е)-4-(1-пирролидинил)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.42 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.74-1.92, 2.15-2.43, 2.54-2.70, 2.82-3.06, 3.32, 3.49-3.77, 3.91-4.20, 4.23-4.36, 4.51, 5.10-5.28, 6.36, 6.91-7.04, 7.06-7.24, 7.37-7.45, 8.21.
Пример 11(10)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(1-пиперидинил)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.39 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.35-1.50, 1.51-1.65, 2.20-2.48, 2.82-3.06, 3.12, 3.52-3.75, 3.88-4.19, 4.21-4.33, 4.51, 5.09-5.28, 6.27, 6.88-7.04, 7.05-7.23, 7.34-7.44, 8.22.
Пример 11(11)
6-амино-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(4-морфолинил)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.51 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.19-2.54, 2.83-3.05, 3.14, 3.51-3.77, 3.89-4.19, 4.21-4.32, 4.57, 5.10-5.28, 6.31, 6.87-6.99, 7.04-7.23, 7.34-7.46, 8.21.
Пример 11(12)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(4-тиоморфолинил)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.54 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): 5 2.10-2.43, 2.50-2.78, 2.82-3.06, 3.15, 3.51-3.74, 3.89-4.19, 4.22-4.33, 4.51, 5.09-5.28, 6.29, 6.86-6.99, 7.04-7.23, 7.35-7.47, 8.22.
Пример 11(13)
6-амино-9-[(3R)-1-{(2E)-4-[этил(метил)амино]-2-бутеноил}-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.34 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9: 1: 0.5);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1.05-1.19, 2.20-2.43, 2.35, 2.59, 2.82-3.08, 3.31, 3.50-3.77, 3.90-4.20, 4.23-4.33, 4.50, 5.10-5.28, 6.38, 6.88-6.99, 7.04-7.23, 7.35-7.46, 8.21.
Пример 11(14)
6-амино-9-{(3S)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.38 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9:1:0.1);
1H-ЯМР (CDCl3) δ 2.20-2.42, 2.83-3.14, 3.52-3.74, 3.92-4.20, 4.24-4.32, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.20-6.38, 6.87-7.00, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23.
Пример 11(15)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диэтиламино)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.47 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.01-1.06, 2.51-2.58, 3.25-3.27, 4.44-4.59, 4.81-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.07-6.13, 6.91-7.00, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24.
Пример 11(16)
6-амино-9-(1-{(2Е)-4-[этил(метил)амино]-2-бутеноил}-3-азетидинил)-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.05-1.09, 2.24, 2.41-2.48, 3.15-3.18, 4.44-4.59, 4.80-4.86, 5.04-5.09, 5.36-5.46, 6.05-6.12, 6.89-6.98, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.36-7.44, 8.24.
Пример 11(17)
2-{[(2Е)-4-{3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]-1-азетидинил} -4-оксо-2-бутен-1 -ил] (метил)амино} ацетамид
ТСХ: Rf 0.30 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2.35, 3.04, 3.23-3.25, 4.45-4.60, 4.81-4.87, 5.04-5.09, 5.37-5.47, 5.61, 6.05-6.11, 6.84-6.94, 6.99, 7.07-7.15, 7.17-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 11(18)
6-амино-9-{(3R)-l-[(2E)-4-(диэтиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.52 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 0.96-1.11, 2.21-2.43, 2.45-2.63, 2.83-3.05, 3.29, 3.52-3.78, 3.90-4.20, 4.22-4.33, 4.49, 5.10-5.28, 6.33, 6.90-7.04, 7.05-7.23, 7.34-7.47, 8.21.
Пример 11(19)
6-амино-9-[(3R)-l-{(2E)-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-2-бутеноил}-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.18 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.21-2.62, 2.85-3.08, 3.21-3.28, 3.52-3.74, 3.92-4.17, 4.25-4.33, 4.61-4.63, 5.13-5.30, 6.24-6.37, 6.87-6.98, 7.07-7.23, 7.35-7.44, 8.19-8.22.
Пример 11(20)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(4-гидрокси-1 -пиперидинил)-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.30 (дихлорметан: метанол: триэтиламин=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.30-1.75, 1.82-1.97, 2.10-2.24, 2.65-2.82, 3.05-3.20, 3.61-3.78, 4.40-4.60, 4.78-4.86, 5.00-5.11, 5.33-5.46, 6.02-6.12, 6.84-6.98, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.23.
Пример 11(21)
6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.28 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.17-2.43, 2.25, 2.83-3.05, 3.08, 3.51-3.76, 3.91-4.20, 4.22-4.33, 4.50, 5.10-5.18, 6.29, 6.88-7.01, 7.09, 7.10-7.20, 7.33, 7.42, 8.23.
Пример 11(22)
6-амино-9-[(3S)-1-{(2Е)-4-[этил(метил)амино] -2-бутеноил}-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.44 (этилацетат: метанол: триэтиламин=18:2:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.00-1.14, 2.18-2.32, 2.32-2.53, 2.82-3.06, 3.10-3.23, 3.50-3.77, 3.86-4.09, 4.09-4.35, 4.37-4.58, 5.06-5.32, 6.20-6.41, 6.87-7.03, 7.03-7.25, 7.31-7.50, 8.14-8.30.
Пример 11(23)
6-амино-9-{(3S)-1-[(2Е)-4-(диэтиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он ТСХ: Rf 0.44 (этилацетат: метанол: триэтиламин=18:2:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 0.97-1.11, 2.19-2.46, 2.47-2.65, 2.85-3.05, 3.21-3.35, 3.50-3.76, 3.89-4.09, 4.09-4.33, 4.40-4.55, 5.10-5.28, 6.21-6.43, 6.88-7.05, 7.05-7.24, 7.34-7.48, 8.17-8.27.
Пример 11(24)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил} -7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.38 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.20-2.42, 2.83-3.14, 3.52-3.74, 3.92-4.20, 4.24-4.32, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.20-6.38, 6.87-7.00, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23.
Пример 11(25)
6-амино-9-({(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}метил)-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.28 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.75-1.97, 2.00-2.16, 2.20-2.26, 2.83-3.00, 3.02-3.10, 3.38-3.62, 3.69-3.82, 3.98-4.08, 4.50-4.60, 6.19-6.31, 6.82-6.96, 7.04-7.22, 7.35-7.43, 8.23.
Пример 11(26)
6-амино-9-({(2S)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил] -2-пирролидинил} метил)-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.30 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1: 0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.86-2.27, 2.98-3.02, 3.03-3.17, 3.45-3.76, 3.88-3.95, 3.98-4.08, 4.15-4.23, 4.39-4.42,4.47-4.57,4.80-4.91, 6.09-6.19, 6.66-6.83, 6.94-7.03, 7.04-7.23, 7.35-7.46, 8.20-8.27.
Пример 12
Диметиламиноацетальдегида дисульфит
Воду (1 мл) и концентрированную соляную кислоту (2.4 мл) добавляли к диэтилацеталю диметиламиноацетальдегида (2.00 г) и нагревали 3 часа при 40°С.Дисульфит натрия (3.0 М раствор в воде, 3.6 мл) и этанол (10 мл) добавляли на ледяной бане и перемешивали 1.5 часа при комнатной температуре. Раствор фильтровали и концентрировали. Полученный остаток упаривали досуха при пониженном давлении при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (1.29 г).
Пример 13
Трет-бутил (3R)-3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил] амино} пирролидин-1 -карбоксил ат
Указанное в заголовке соединение (27.0 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, что и в Примере 2, с использованием соединения (19 г), полученного в Примере 1, и с использованием трет-бутил (3R)-3-aMHHonnpponHflHH-l-Kap6oKCHnaTa (10.5 г) вместо трет-бутил 3-аминоазетидин-1 -карбоксилата.
ТСХ: Rf 0.29 (гексан: этилацетат=4:1).
Пример 14
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-[(3R)-пирролидин-3-ил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение (945 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, что и в Примере 10, с использованием соединения (9.0 г), полученного в Примере 13, и с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты (2.1 г).
ТСХ: Rf 0.43 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=8:1:0.1).
Пример 15
Диэтил (2-{[(3R)-3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пирролидин-1 -ил} -2-оксоэтил)фосфонат
1,1'-карбонилдиимидазол (0.827 г) добавляли в тетрагидрофуран (5 мл) и нагревали до 40°C. В полученный раствор добавляли диэтилфосфоноуксусную кислоту (1.00 г), растворенную в тетрагидрофуране (5 мл). Перемешивали 30 минут при 40°C. Полученный раствор (0.28 мл), соединение (50 мг), полученное в Примере 14, и триэтиламин (0.03 мл) добавляли в тетрагидрофуран (0.5 мл) и перемешивали 1 день при комнатной температуре. Добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали. Полученный остаток упаривали досуха при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (53 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.46 (хлороформ: метанол: 28% водный аммиак=80:10:1).
Пример 16
6-амино-9-{(3R)-1-[(2 г)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Соединение (53 мг), полученное в Примере 12, добавляли в этанол (0.9 мл) и добавляли хлорид лития (4.2 мг). При охлаждении на ледяной бане добавляли гидроксид калия (45%-ный водный раствор, 0.056 мл) и соединение (25 мг), полученное в Примере 15, растворенное в воде (0.25 мл). Перемешивали 30 минут на ледяной бане. Добавляли еще порцию соединения (7.5 мг), полученного в Примере 15, растворенного в воде (0.25 мл). Перемешивали 2 часа на ледяной бане, затем перемешивали 1 день при комнатной температуре. Проводили экстракцию этилацетатом, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метанол: 28% водный аммиак=80: 10: 1), получая указанное в заголовке соединение (7.7 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики. ТСХ: Rf 0.43 (хлороформ: метанол: водный аммиак=80:10:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.14-2.45, 2.81-3.03, 3.43-3.68, 3.80-4.06, 4.06-4.28, 4.42-4.62, 5.11-5.29, 5.97-6.24, 7.03-7.25,8.17-8.28.
Пример 17
Трет-бутил 4-({[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил] амино} метил)пиперидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (68.3 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, как описано в Примере 2, с использованием соединения (45.5 г), полученного в Примере 1, и с использованием трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (27.5 г) вместо трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилата.
ТСХ: Rf 0.56 (гексан: этилацетат=2:1).
Пример 18
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-(пиперидин-4-илметил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение (1.66 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики, получали по той же общей методике, что и в Примере 10, с использованием соединения, полученного в Примере 17, и с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты (19 г).
ТСХ: Rf 0.10 (этилацетат: метанол: триэтиламин -18:2:1).
Пример 19
6-амино-9-{[1-(2-бутиноил)-4-пиперидинил]метил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
2-бутиновуто кислоту (34 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC) (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (62 мг) и триэтиламин (114 мкл) добавляли в диметилформамидный (3 мл) раствор соединения (100 мг), полученного в Примере 18, после чего перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан: метанол: 28% водный аммиак=90: 10: 1), получая указанное в заголовке соединение (75 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики. ТСХ: Rf 0.43 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.21-1.45, 1.71-1.83, 1.99, 2.18-2.36, 2.59-2.72, 2.99-3.94, 4.34-4.61, 7.05-7.24, 7.36-7.43, 8.24.
Примеры 19(1)-19(49)
Описанные ниже иллюстративные соединения были получены по той же схеме, что и в цепочке Пример 9 → Пример 10 → Пример 19, с использованием соединения, полученного в Примере 1, с использованием трет-бутил (3R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата или соответствующего аминного производного вместо него, и с использованием п-феноксифенилбороновой кислоты или соответствующей бороновой кислоты вместо нее.
Пример 19(1)
6-амино-9-[1-(2-бутиноил)-3-азетидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.38 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.99, 4.39-4.57, 4.75-4.83, 4.97-5.05, 5.32-5.43, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.24.
Пример 19(2)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.68 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCL3): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23.
Пример 19(3)
6-амино-9-[(3S)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.27 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.89-4.00, 4.03-4.18, 4.23-4.34,4.42-4.51, 5.13-5.25, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23.
Пример 19(4)
6-амино-7-(4-феноксйфенил)-9-[(3R)-l-пропиолоил-3-пирролидинил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.51 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.25-2.43, 2.82-3.01, 3.05, 3.52-3.66, 3.73-3.85, 3.92-4.04, 4.07-4.23, 4.31-4.40, 4.48, 5.17-5.27, 7.06-7.23, 7.34-7.47, 8.23.
Пример 19(5)
(2Е)-4-{3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]-1-азетидинил}-4-оксо-N-фенил-2-бутенамид ТСХ: Rf 0.56 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.43-4.72, 4.87-4.96, 5.10-5.20, 5.40-5.52, 6.20, 6.36, 7.04-7.43, 7.72, 8.22, 12.49.
Пример 19(6)
(2Е)-4-{3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]-1-азетидинил}-4-оксо-2-бутенамид
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат: метанол: триэтиламин=9:1:0.5);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.29-4.35, 4.57-4.70, 4.86-4.91, 5.28-5.37, 5.82, 6.77-6.88, 7.10-7.20, 7.39-7.46, 7.86, 8.14.
Пример 19(7)
6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-[(1-пропиолоил-4-пиперидинил)метил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.38 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.26-1.50, 1.74-1.88, 2.19-2.38, 2.69, 3.09, 3.10, 3.91, 4.41, 4.49, 4.56, 7.05-7.23, 7.35-7.44, 8.25.
Пример 19(8)
(2E)-4-{(3R)-3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]-l-пирролидинил}-4-оксо-2-бутенамид
ТСХ: Rf 0.41 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9:1:0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.23-2.47, 2.81-3.02, 3.45-3.82, 3.99-4.23, 4.35-4.53, 5.16-5.31, 5.50-5.65, 5.84-6.00, 6.97-7.30, 7.34-7.43, 8.19-8.22.
Пример 19(9)
6-амино-9-[1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.27 (этилацетат: метанол=19: 1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.89-4.00, 4.03-4.18, 4.23-4.34,4.42-4.51, 5.13-5.25, 7.05-7.24, 7.35-7.43, 8.20-8.23.
Пример 19(10)
Этил (2Е)-4- {3 - [6-амино-8 -оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8 -дигидро-9Н-пурин-9-ил] -1-азетидинил}-4-оксо-2-бутеноат
ТСХ: Rf 0.35 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.30-1.35, 4.22-4.30, 4.48-4.68, 4.84-4.90, 5.12-5.17, 5.40-5.50, 6.86-7.06, 7.07-7.16, 7.18-7.23, 7.35-7.44, 8.24.
Пример 19(11)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-фенокси-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.55 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.38-4.60, 4.68-4.79, 4.80-4.89, 4.99-5.11, 5.32-5.46, 6.24-6.34, 6.87-7.43, 8.22.
Пример 19(12)
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-гидрокси-2-бутеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.21 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.82-1.90, 4.35-4.41, 4.43-4.62, 4.79-4.87, 5.03-5.12, 5.36-5.47, 6.19-6.26, 6.98-7.23,7.35-7.44,8.23.
Пример 19(13)
6-амино-9-{1-[(2Е)-2,4-пентадиеноил]-3-азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.47 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.42-4.67, 4.80-4.90, 5.02-5.13, 5.33-5.50, 5.61, 6.02, 6.39-6.55, 7.04-7.27, 7.32-7.48, 8.24.
Пример 19(14)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(циклогексилокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.44 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.22-2.46, 1.48-1.70, 1.72-1.88, 1.94-2.05, 2.22-2.40, 2.80-3.01, 3.51-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00,4.02-4.18, 4.22-4.37, 4.42-4.55, 5.11-5.24, 6.98-7.05, 7.29-7.36, 8.19-8.23.
Пример 19(15)
6-амино-9-({(3R)-1-[(2E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}метил)-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.28 (хлороформ: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.75-1.97, 2.00-2.16, 2.20-2.26, 2.83-3.00, 3.02-3.10, 3.38-3.62, 3.69-3.82, 3.98-4.08, 4.50-4.60, 6.19-6.31, 6.82-6.96, 7.04-7.22, 7.35-7.43, 8.23.
Пример 19(16)
6-амино-9-{[(2S)-1-(2-бутеноил)-2-пирролидинил]метил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.75, 3.80-2.27, 3.58-3.73, 3.94-4.04, 4.06-4.19, 4.39-4.55, 4.66-4.82, 7.03-7.22, 7.35-7.46, 8.22-8.24.
Пример 19(17)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.45 (дихлорметан: метанол: водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): 8 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.93-7.00, 7.05-7.09, 7.10-7.20, 7.26-7.35, 7.38-7.44, 8.20-8.24.
Пример 19(18)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3-фторфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.52 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.51-3.62, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.40-4.55, 5.13-5.25, 6.77-6.93, 7.12-7.20, 7.28-7.44, 8.20-8.25.
Пример 19(19)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3,5-дифторфенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.13-5.25, 6.53-6.66, 7.17-7.27, 7.41-7.48, 8.21-8.26.
Пример 19(20)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пиррождинил]-7-(3-фтор-4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.41 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.00, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.88-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 7.02-7.21, 7.29-7.42, 8.21-8.26.
Пример 19(21)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-фторфенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.26 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.42-4.54, 5.12-5.25, 6.99-7.16, 7.35-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(22)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-хлорфенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.28 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.02, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.12-5.25, 7.00-7.06, 7.09-7.17, 7.30-7.43, 8.20-8.24.
Пример 19(23)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3-метилфенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.35 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.51, 5.13-5.25, 6.84-6.92, 6.99-7.03, 7.07-7.15, 7.24-7.31, 7.36-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(24)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-метилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.33 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.22-2.42, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.55, 5.13-5.25, 6.95-7.02, 7.04-7.16, 7.17-7.23, 7.33-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(25)
6-шино-9-[3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-{4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.33 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.22-2.42, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.55, 5.13-5.25, 7.12-7.20, 7.22-7.28, 7.35-7.38, 7.40-7.57, 8.20-8.24.
Пример 19(26)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-метоксифенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.23 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.83, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.41-4.55, 5.13-5.25, 6.89-6.97, 7.00-7.08, 7.30-7.38, 8.19-8.23.
Пример 19(27)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3-метоксифенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.28 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.83, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.41-4.55, 5.13-5.25, 6.62-6.69, 6.71-6.78, 7.10-7.19, 7.24-7.35, 7.36-7.42, 6.89-6.97, 7.00-7.08, 7.30-7.38, 8.20-8.24.
Пример 19(28)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-изопропилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.31 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCI3): δ 1.20-1.34, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.79, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 6.98-7.03, 7.06-7.15, 7.21-7.30, 7.33-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(29)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3-изопропилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.40 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.20-1.28, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.57, 5.13-5.25, 6.84-6.90, 6.98, 7.04-7.16, 7.27-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(30)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(2-изопропилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.37 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.20-1.27, 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.16-3.30, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.46-4.56, 5.13-5.25, 6.93-7.00, 7.01-7.08, 7.17-7.24, 7.32-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(31)
6-амино-9-[(3R)-l-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(2-метилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.64 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.55, 5.13-5.25, 6.98-7.05, 7.10-7.18, 7.20-7.40, 8.20-8.24.
Пример 19(32)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3 -пирролидинил]-7-[4-(3-хлорфенокси)-3-метоксифенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.33 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.48-4.60, 5.14-5.26, 6.85-6.92, 6.95-7.01, 7.05-7.14, 7.22-7.29, 8.23-8.27.
Пример 19(33)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метоксифенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.33 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.60, 5.14-5.27, 6.81-6.86, 6.97-7.01, 7.06-7.16, 7.37-7.40, 8.23-8.27.
Пример 19(34)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.31 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.82-3.01, 3.47-3.63, 3.69-3.81, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.48-4.60, 5.14-5.27, 6.90-6.97, 7.00-7.04, 7.05-7.18, 7.32-7.41, 8.23-8.26.
Пример 19(35)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.37 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.50-3.63, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.55, 5.14-5.27, 6.92-6.98, 7.12-7.22, 7.40-7.49, 8.21-8.26.
Пример 19(36)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пиперидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.59 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.55-1.80, 1.84-2.11, 2.55-2.76, 3.07-3.21, 3.63-3.74, 4.06-4.17, 4.38-4.59, 4.60-4.74, 7.04-7.23, 7.33-7.44, 8.20-8.24.
Пример 19(37)
6-амино-7- [4-(бензилокси)фенил] -9- [(3 R)-1 -(2-бутиноил)-3 -пирролидинил] -7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.22 (этилацетат);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.79, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.40-4.50, 5.08-5.27, 7.07-7.16, 7.32-7.46, 8.18-8.25.
Пример 19(38)
6-амино-7-[4-(1,3 -бензодиоксол-5-илокси)фенил]-9-[1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.69 (этилацетат: метанол: водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.80-3.01, 3.47-3.62, 3.69-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.40-4.51, 5.12-5.25, 6.01, 6.53-6.59, 6.60-6.63, 6.79-6.83, 7.04-7.13, 7.32-7.40, 8.20-8.23.
Пример 19(39)
6-амино-7-(4-анилинофенил)-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.66 (этилацетат: метанол=9: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.23-2.40, 2.80-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00, 4.02-4.19, 4.23-4.34,4.46-4.60, 5.12-5.25, 6.02, 7.00-7.18, 7.22-7.40, 8.18-8.22.
Пример 19(40)
6-амино-7-(4-бензоилфенил)-9-[(ЗR)-l-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.62 (этилацетат: метанол=8:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.41, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.81, 3.88-4.01, 4.03-4.20, 4.25-4.36, 4.55-4.65, 5.17-5.29, 7.49-7.68, 7.81-7.86, 7.97-8.03, 8.25-8.29.
Пример 19(41)
6-амино-7-(4-бензилфенил)-9-[(3R)-l-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.53 (этилацетат: метанол=9: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.02, 2.23-2.39, 2.80-3,00, 3.50-3.61, 3.67-3.79, 3.87-4.00, 4.02-4.18, 4.23-4.32, 4.44-4.52, 5.12-5.24, 7.18-7.42, 8.19-8.23.
Пример 19(42)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(феноксиметил)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.50 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.25-2.40, 2.82-3.01, 3.51-3.63, 3.69-3.80, 3.88-4.01, 4.05-4.19, 4.25-4.34, 4.45-4.54, 5.11-5.27, 6.95-7.05, 7.28-7.37, 7.43-7.51, 7.60-7.66, 8.22-8.27.
Пример 19(43)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси] фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.46, 2.81-3.01, 3.50-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.52-4.62, 5.14-5.27, 6.73-6.78, 6.93-6.98, 7.23-7.32, 7.40-7.46, 7.60-7.67, 8.21-8.25.
Пример 19(44)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-фтор-3-метилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.51 (этилацетат: метанол=19:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.63, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.42-4.54, 5.14-5.27, 6.84-6.95, 6.99-7.12, 7.34-7.41, 8.20-8.24.
Пример 19(45)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-метокси-3 -метилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.51 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.23, 2.24-2.39, 2.81-3.01, 3.52-3.62, 3.68-3.80, 3.85, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.42-4.54, 5.14-5.26, 6.80-6.84, 6.85-6.93, 7.01-7.09, 7.31-7.39, 8.20-8.24.
Пример 19(46)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-фтор-3 -метоксифенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.48 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.48-3.63, 3.68-3.80, 3.87-4.01, 4.03-4.19, 4.23-4.34, 4.44-4.56, 5.14-5.26, 6.57-6.63, 6.70-6.78, 7.03-7.14, 7.37-7.43, 8.20-8.24.
Пример 19(47)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(3,4-диметилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.53 (этилацетат: метанол=19: 1);
1Н-ЯМР (CDCb): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.48-3.62, 3.68-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.48-4.59, 5.14-5.25, 6.80-6.84, 6.89, 7.04-7.17, 7.32-7.40, 8.20-8.24.
Пример 19(48)
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-[4-(4-хлор-3 -метилфенокси)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.64 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.24-2.40, 2.81-3.01, 3.52-3.64, 3.70-3.80, 3.87-4.00, 4.03-4.19, 4.23-4.34,4.48-4.59, 5.14-5.25, 6.82-6.88, 6.98, 7.06-7.15, 7.33-7.42, 8.20-8.24.
Пример 19(49)
6-амино-9-{(3R)-1-[(2Е)-3-хлор-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
ТСХ: Rf 0.64 (этилацетат: метанол=19:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 2.23-2.31, 2.32-2.40, 2.54-2.60, 2.86-2.97, 3.47-3.65, 2.81-3.01, 3.52-3.64, 3.84-3.88, 3.93-4.01, 4.08-4.14, 4.20-4.25, 4.40-4.54, 5.15-5.24, 6.20-6.31, 7.07-7.17, 7.18-7.22, 7.35-7.44, 8.20-8.24.
Пример 20
6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(1 Н-бензотриазол-1-илокси)-2-бутеноил]-3 -азетидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
4-бромкротоновую кислоту (0.44 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (0.86 г), HOBt (0.68 г) и триэтиламин (1.3 мл) добавляли в диметилформамидный (22 мл) раствор соединения (1.0 г), полученного в Примере 7, после чего перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0.43 г), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.56 (дихлорметан: метанол: 28% водный аммиак=9: 1: 0.1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 4.43-4.63, 4.79-4.88, 4.99-5.05, 5.22-5.24, 5.35-5.45, 6.26-6.34, 7.01-7.23, 7.36-7.44,7.51-7.62, 8.22.
Пример 21
6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-{4-[гидрокси(фенил)метил]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Метанольный (1 мл) раствор соединения (30 мг), полученного в Примере 19(40), охлаждали до 0°C; добавляли боргидрид натрия (2.4 мг) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат → этилацетат: метанол=10: 1), получая указанное в заголовке соединение (28 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики.
ТСХ: Rf 0.58 (этилацетат: метанол=9:1);
1Н-ЯМР (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.57, 2.80-3.00, 3.50-3.61, 3.67-3.79, 3.87-4.00, 4.02-4.18, 4.23-4.32, 4.45-4.54, 5.12-5.24, 5.91, 7.27-7.43, 7.56-7.62, 8.20-8.23.
Фармакологические экспериментальные примеры
Биологический пример 1
Определение Btk-ингибирующей активности и селективности (тесты in vitro) в отношении Btk
Ингибирующую активность в отношении Btk-фермента определяли на основе предоставленного производителем протокола, используя Btk (Invitrogen Corporation) и набор Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyrl peptide (Invitrogen Corporation), который содержал следующие реагенты: Tyr-1 пептид, Thy-1 фосфопептид, 5× киназный буфер, АТФ, проявляющий реагент В, буфер для проявления и стоп-реагент.
В 96-луночный микропланшет помещали по 5 мкл/лунку раствора испытуемого соединения, разбавленного диметилсульфоксидом (ДМСО), или ДМСО, а также по 10 мкл/лунку раствора смеси субстрат/фермент, и проводили реакцию 20 минут при 30°C. Раствор смеси субстрат/фермент готовили путем разбавления киназным буфером (DL-дитиотреитол (DTT, 2.7 мМ), 1.33× киназный буфер), получая конечную концентрацию Tyr-1 пептида 4 мкМ и конечную концентрацию Btk 5 нМ. Затем добавляли по 5 мкл/лунку аденозин трифосфата (АТФ, конечная концентрация=36 мкМ), и проводили реакцию 1 час при 30°C. По окончании реакции добавляли 10 мкл проявляющего раствора, полученного разбавлением проявляющего реагента В в 128 раз буфером для проявления, и реакцию оставляли еще на 1 час при 30°C. Затем ферментативную реакцию останавливали добавлением 10 мкл стоп-реагента. Интенсивность флуоресценции при 445 нм и 520 нм в каждой лунке измеряли на спектрофотометре для чтения планшетов для визуализации флуоресценции Fusion Universal Microplate Analyzer (PerkinElmer Inc.). Процент фосфорилирования определяли по соотношению излучения при 445 нм (излучение кумарина) к излучению при 520 нм (излучение флуоресцеина) по методике, прилагавшейся к набору.
Процент ингибирования (%) испытуемым соединением вычисляли по следующему уравнению.
процент ингибирования (%) фосфорилирования=1-{(AC-AX)/(AC-AB)}×100
AX: % фосфорилирования при добавлении испытуемого соединения
AB: % фосфорилирования без добавления АТФ (пустой опыт)
AC: % фосфорилирования при добавлении только ДМСО (контроль)
Концентрацию, обеспечивающую 50%-ное ингибирование (значение IC50), для испытуемого соединения определяли по кривой ингибирования, построенной по величинам % ингибирования для каждой концентрации испытуемого соединения.
Ингибирующую активность для других киназ (например Lck, Fyn и LynA (все производства Invitrogen Corporation)) определяли так же, как описано выше, применяя соответствующую киназу вместо Btk.
Согласно полученным результатам, значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляли, например, 0.004 мкМ для соединения из Примера 8, 0.014 мкМ для соединения из Примера 11(3), 0.004 мкМ для соединения из Примера 8(14), 0.007 мкМ для соединения из Примера 19(2) и 0.011 мкМ для соединения из Примера 19(40).
Кроме того, Btk-селективную ингибирующую активность для соединений по настоящему изобретению по сравнению с другими киназами, в частности с Lck, Fyn и LynA, вычисляли как соотношение значений IC50 для индивидуальных киназ, и полученные значения приведены ниже в Таблице 1.
Таблица 1 | |||
Пример | Lck[IC50]/ | Fyn[IC50]/ | LynA[IC50]/ |
Btk[IC50] | Btk[IC50] | Btk[IC50] | |
8 | 80 | 453 | 459 |
8(14) | 220 | 2500 | 1767 |
11(3) | 19 | 236 | 143 |
19(2) | 114 | 762 | 471 |
Полученные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению не только обладают Btk-ингибирующей активностью, но также имеют Btk-селективную ингибирующую активность в сравнении с другими киназами.
Биологический пример 2
Определение активации В-клеток или Т-клеток с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) человека.
Раствор испытуемого соединения в ДМСО (10 ммоль/л) помещали в 96-луночный микропланшет (Nunc) и готовили серии 5х разбавления в ДМСО. Концентрацию 100х разбавления испытуемого соединения готовили дополнительным 10х разбавлением средой RPMI1640 (содержит 10% HI-FBS, 1% пенициллин). Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) человека разбавляли средой до плотности 2×106 клеток/мл. 396 мкл полученной суспензии клеток добавляли в 96-луночный планшет, куда заранее помещали 4 мкл 100× разбавленного раствора испытуемого соединения или растворителя (10% ДМСО), и инкубировали 10 минут при 37°C и 5% CO2.10 мкл раствора анти-IgM антител (Southern Biotech)/IL-4 (R&D Systems) или суспензии шариков с анти-CD3/CD28 антителами (Invitrogen Corporation) добавляли в 96-луночный планшет, после чего добавляли 90 мкл суспензии клеток, приготовленной как описано выше (конечные концентрации: анти-IgM антитела=1 мкг/мл, IL-4=3 нг/мл, и шарики с анти-CD3/CD28 антителами=2×106 шариков/мл). В лунки с нестимулированными образцами добавляли 10 мкл среды вместо стимулирующих веществ и снова оставляли при 37°C и 5% CO2. Инкубацию проводили в течение 16 часов в случае определения активации Т-клеток и в течение 22 часов в случае определения активации В-клеток. Добавляли 100 мкл буфера Cytofix Buffer (BD Biosciences); выдерживали 15 минут при 37°C; центрифугировали 10 минут при 1500 об/мин; и удаляли надосадочный раствор. Добавляли 200 мкл буфера Perm buffer II (BD Biosciences) при -20°C; выдерживали 30 минут на льду; центрифугировали 10 минут при 1500 об/мин; и удаляли надосадочный раствор. Добавляли 0.5 мл буфера Stain buffer (BD Biosciences) и центрифугировали 10 минут при 1500 об/мин. Добавляли 100 мкл раствора смешанных антител и инкубировали 30 минут на льду в темноте. Смесь антител представляла собой 10× разбавление буфером Stain Buffer смеси 1:1:1 PerCP-меченых анти-CD3 антител (BD Biosciences), АЕ488-меченых анти-CD20 антител (BD Biosciences) и РЕ-меченых анти-CD69 антител (BD Biosciences). Добавляли 0.4 мл буфера Stain Buffer и удаляли надосадочный раствор. Добавляли 0.3 мл буфера Stain Buffer и суспендировали осадок клеток, получая образец для анализа методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Для FACS-анализа применяли программы анализа данных BD FACSCalibur (BD Biosciences) и CELLQuest Version 3.3 (BD Biosciences). Измеряли CD69-положительньш сигнал (средняя интенсивность флуоресценции) для CD20-положительных CD3-отрицательных клеток (В-клетки) или CD3-положительных СО20-отрицательных клеток (Т-клетки). После вычета значения, полученного для нестимулированного образца, определяли % ингибирования относительно значения для стимулированного контрольного образца. Строили диаграмму % ингибирования с помощью программы Prism (ver. 5.01J, GraphPad Software) и вычисляли значение IC50.
Согласно полученным результатам значения IC50 у соединений по настоящему изобретению для СБ69-положительного сигнала для В-клеток составляли, например, 0.021 мкМ для соединения из Примера 8, 0.032 мкМ для соединения из Примера 11(3), 0.023 мкМ для соединения из Примера 8(14) и 0.061 мкМ для соединения из Примера 19(2). С другой стороны, значения IC50 у соединений по настоящему изобретению для СБ69-положительного сигнала для Т-клеток составляли >10 мкМ для всех перечисленных соединений. Соответственно, было показано, что соединения по настоящему изобретению оказывают селективное ингибирующее действие на активацию В-клеток.
Биологический пример 3
Определение стабильности в микросомах печени крыс и человека.
(1) Приготовление раствора испытуемого соединения
Раствор с концентрацией 0.25 ммоль/л готовили разбавлением испытуемого соединения (10 ммоль/л раствор в ДМСО, 5 мкл) 50%-ным водным раствором ацетонитрила (195 мкл).
(2) Приготовление реакционного образца, соответствующего 0-минуте
245 мкл фосфатного буфера с концентрацией 0.1 моль/л (pH 7.4), содержащего 0.5 мг/мл микросом печени крыс и человека (XenoTech) и НАДФ-кофактор (BD Biosciences) добавляли в заранее нагретый до 37°C реактор; в течение 5 минут проводили пре-инкубирование; добавляли описанный ранее раствор испытуемого соединения (5 мкл), и реакция начиналась. 20 мкл отбирали сразу после начала, и останавливали реакцию добавлением 180 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (варфарин). 20 мкл данного раствора перемешивали с 180 мкл 50%-ного водного раствора ацетонитрила на планшете для фильтрования для выработки белка, после чего фильтровали под вакуумом и использовали фильтрат в качестве стандартного образца.
(3) Приготовление реакционного образца, соответствующего 15-минуте Описанный выше реакционный раствор инкубировали в течение 15 минут при 37°C, и затем 20 мкл добавляли в 180 мкл холодного ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт варфарин) для остановки реакции. 20 мкл полученного раствора перемешивали с 180 мкл 50%-ного водного раствора ацетонитрила на планшете для фильтрования для выработки белка, после чего фильтровали под вакуумом и использовали фильтрат в качестве стандартного образца.
(4) Методика оценки и результаты
Процент сохранения (%) вычисляли путем введения 1 мкл раствора образца в прибор LC-MS/MS; делили соотношение площадей пиков для реакционного образца (площадь пика испытуемого соединения/площадь пика внутреннего стандарта) на соотношение площадей пиков для стандартного образца; и умножали полученное значение на 100.
В качестве испытуемых соединений применяли следующие: соединения по настоящему изобретению и 1-{(3R)-3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидинил}-2-пропен-1-он (сравнительное соединение А) и 1-{3-[4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-1-ил]-1-пирролидинил}-2-пропин-1-он (сравнительное соединение В), которые являются иллюстративными примерами соединений, описанных в Патентном Документе 1, имеющих пиразолопиримидиновый скелет. Процент сохранения (%) испытуемого соединения в микросомах печени крыс и человека приведен ниже в Таблице 2.
Таблица 2 | ||
Соединение | Процент сохранения (%) в микросомах печени крыс | Процент сохранения (%) в микросомах печени человека |
Сравнительное соединение А | 0 | 0 |
Сравнительное соединение В | 50.6 | 55.9 |
Пример 8 | 100 | 87.0 |
Пример 19(2) | 86.4 | 100 |
Пример 19(9) | 100 | 97.9 |
Пример 11(24) | 88.5 | 100 |
Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению намного более устойчивы в микросомах печени крыс и человека, чем сравнительные соединения.
Биологический пример 4
Измерение ингибирующей активности в отношении ферментов, метаболизирующих лекарства (ингибирующее действие на человеческий CYP2C8 и человеческий CYP2C19)
Экспериментальный метод
Реакцию проводили в 96-луночном планшете. Вещества, являющиеся положительным контролем (CYP2C8: кетоконазол, CYP2C19: транилципромин), доводили с помощью ДМСО (CYP2C8: 0.6 и 6 ммоль/л, CYP2C19: 0.9 и 9 ммоль/л) до концентраций, в 300 раз превышающих окончательную концентрацию, и готовили растворы (CYP2C8: 8 и 80 мкмоль/л, CYP2C19: 12 и 120 мкмоль/л) 75-кратным разбавлением очищенной водой, содержащей 2.7% ацетонитрила. Концентрацию испытуемых соединений доводили до 0.3 и 3 моль/л с помощью ДМСО, и доводили до концентрации 4 и 40 мкмоль/л 75-кратным разбавлением очищенной водой, содержащей 2.7% ацетонитрила. Затем готовили реакционную смесь (цифровые значения означают конечные концентрации) добавлением буферного раствора фосфата калия (pH 7.4), хлорида магния (5 моль/л), субстрата (CYP2C8: дибензилфлуоресцеин 1 мкмоль/л, CYP2C19: 3-циано-7-этоксикумарин 25 мкмоль/л) и экспрессированых в Е. coli микросом печени CYP2C8 (Сурех, 10 пкмоль/л) и CYP2C19 (Сурех, 3 пкмоль/л). 100 мкл реакционной смеси и 50 мкл испытуемого соединения, полученного, как описано выше, и описанный выше раствор положительного контроля диспергировали в каждой лунке и проводили пре-инкубирование в течение 10 минут при 37°C. Реакцию начинали добавлением 50 мкл раствора НАДФ-Н (конечная концентрация=1 ммоль/л) и проводили инкубацию в течение 30 минут при 37°C. Измеряли интенсивность флуоресценции (CYP2C8: длина волны облучения=485 нм, длина волны флуоресценции=538 нм; CYP2C19: длина волны облучения=409 нм, длина волны флуоресценции=460 нм) сразу после добавления НАДФ-Н и после инкубирования в течение 30 минут. За % ингибирования принимали % снижения (% ингибирования) интенсивности флуоресценции в сравнении с контрольным образцом, в который вместо раствора испытуемого соединения добавляли ДМСО и проводили реакцию, и вычисляли по следующей формуле.
ингибирование (%)=100-{(интенсивность флуоресценции после реакции с испытуемым соединением - интенсивность флуоресценции до реакции с испытуемым соединением)/(интенсивность флуоресценции после контрольной реакции интенсивность флуоресценции до контрольной реакции)×100}
Считали, что значение IC50<1 мкМ, когда % ингибирования при концентрации 1 мкмоль/л составлял по меньшей мере 50%; значение IC50>10 мкмоль/л, когда % ингибирования при 10 мкмоль/л составлял не более 50%; и значение IC50 между этими значениями (не более 50% при 1 мкмоль/л и по меньшей мере 50% при 10 мкмоль/л) вычисляли по следующей формуле
IC50=(50-b)/а
где а и b представляют собой угол наклона и отсекаемый на оси отрезок для графика линейной регрессии y=ax+b, который проходит через следующие две точки: концентрация 1 мкмоль/л, % ингибирования и концентрация 10 мкмоль/л, % ингибирования.
Значения IC50 для сравнительных соединений и соединений по настоящему изобретению вычисляли по методу, описанному выше.
Были получены следующие результаты: для сравнительного соединения А и сравнительного соединения В значения IC50 для CYP2C8 составили 4.7 мкМ и 6.9 мкМ, соответственно, и значения IC50 для CYP2C19 составили 5.6 мкМ и 8.1 мкМ, соответственно. С другой стороны, для соединений по настоящему изобретению, например соединения из Примера 8, Примера 11(3), Примера 8(14) и Примера 19(2), все значения IC50 для CYP2C8 и CYP2C19 были>10 мкМ. Соответственно, было показано, что соединения по настоящему, изобретению оказывают меньшее CYP-ингибирующее действие, чем сравнительные соединения.
Биологический пример 5
Измерение цитотоксичности и способности уменьшать мембранный потенциал митохондрий у культуры клеток гепатомы человека.
Известно, что ткань, поддерживающая аэробное равновесие, например почки и сердце, и ткань, подвергающаяся воздействию высоких концентраций лекарств и осуществляющая метаболизм лекарств, например печень, чувствительны к дисфункции митохондрий (Drug Discovery Today, 12 (17-18), 777-785, 2007). Уменьшение или ослабление потенциала митохондриальной мембраны лекарственным средством вызывается прямым подавлением электрон-транспортной системы, подавлением переноса электронов с АТФ-синтазы или открытием проницаемых пор в митохондриальной мембране. Как следствие, измерение потенциала митохондриальной мембраны в клетках печени может служить параметром гепатотоксичности.
Клетки печени человека высевали в покрытый коллагеном 96-луночный планшет с плотностью 30000 клеток/лунку и проводили инкубацию в течение ночи в инкубаторе при 37°C в атмосфере 5% CO2-95% воздух. Культуру клеток окрашивали в течение 1 часа 5, 5', 6, 6'-тетрагидро - 1, 1', 3, 3'-тетраметил-бензамидазолокарбоцианин иодидом (JC-1), после чего обрабатывали испытуемым соединением. Испытуемое соединение растворяли в ДМСО, затем разбавляли жидкой клеточной средой Hepatocyte Culture Medium (НСМ) и добавляли к клеткам. Концентрации раствора испытуемого соединения составляли 0, 6.25, 12.5, 25, 50, 100, 200 и 400 мкмоль/л. После обработки испытуемым соединением в течение 24 -часов проводили измерения на планшет-ридере SpectraMax (Molecular Devices, LLC) при длине волны облучения 485 нм и длине волны флуоресценции 538 нм, а также при длине волны облучения 544 нм и длине волны флуоресценции 590 нм. Мембранный потенциал определяли по соотношению между измеренным значением 544 нм/590 нм и измеренным значением 485 нм/538 нм. После этого измеряли концентрацию АТФ в клетках с помощью набора для люминисцентного анализа Celltiter Glo (Promega Corporation), чтобы оценить клеточную токсичность испытуемого соединения. Клетки лизировали буферным раствором для анализа, поставляемым с набором для проведения анализа, и измеряли концентрацию высвобождаемого из клеток АТФ, используя в качестве индекса активность фермента люциферин-люциферазы. Излучение измеряли с помощью планшет-ридера SpectraMax. Способность испытуемого соединения понижать потенциал митохондриальной мембраны и цитотоксичность испытуемого соединения выражаются концентрацией (значение IC50), которая вызывает 50%-ное снижение потенциала митохондриальной мембраны и концентрации АТФ, соответственно. Способность испытуемых соединений понижать потенциал митохондриальной мембраны и цитотоксичность испытуемых соединений приведены ниже в Таблице 3.
Таблица 3 | ||
Соединение | Способность понижать потенциал митохондриальной мембраны (IC50 (мкМ)) | Токсичность для клеток печени человека (IC50 (мкМ)) |
Сравнительное соединение А | 39 | 78 |
Сравнительное соединение В | <6.25 | <6.25 |
Пример 8 | 324 | 290 |
Пример 19(2) | 200 | 135 |
Пример 19(9) | 181 | 97 |
Пример 11(24) | 347 | 213 |
Полученные результаты показали, что в обоих случаях значения IC50 для всех соединений по настоящему изобретению были ниже, чем для сравнительных соединений.
Примеры препаратов
Пример препарата 1
Перечисленные ниже компоненты смешивали стандартным способом, фильтровали через пылеулавливающий фильтр, помещали в ампулы объемом 5 мл и термически стерилизовали в автоклаве, получая 10000 ампул, содержащих 20 мг действующего компонента в каждой ампуле.
6-амино-9-{(ЗК)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он | …200 г |
манит | …20 г |
дистиллированная вода | …50 л |
Пример препарата 2
Перечисленные ниже компоненты смешивали стандартным способом и затем таблетировали, получая 10000 таблеток, содержащие 10 мг действующего компонента в каждой таблетке.
6-амино-9-[(ЗК)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он | …100 г |
кальция карбоксиметилцеллюлоза (разрыхлитель) | …20 г |
стеарат магния (лубрикант) | …10 г |
микрокристаллическая целлюлоза | …870 г |
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, которые, наряду с Btk-селективной ингибирующей активностью, демонстрируют отличную метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью и т.п., и, как следствие, пригодны в качестве абсолютно безопасных терапевтических средств для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты.
Claims (15)
1. Соединение, представленное общей формулой (I)
(в данной формуле
L представляет собой (1) -О-, (5) -NH-, (6) -С(О)-, (7) -СН2-O-, (8) -O-СН2- или (9) -СН2-;
R1 представляет собой (1) атом галогена, (2) С1-4алкильную группу, (3) С1-4алкокси группу или (4) С1-4галогеналкильную группу;
цикл 1 представляет собой циклическую группу, выбранную из фенила, С4-7циклоалкила и пиридинила, которая может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) С1-4алкильных групп, (3) С1-4алкоксигрупп и (5) С1-4галогеналкильных групп, где в случае наличия двух заместителей в цикле 1 эти заместители могут образовывать 4-7-членную циклическую группу вместе с атомами в цикле 1, с которыми связаны данные заместители, содержащую в циклической группе 2 атома кислорода;
цикл 2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который имеет от одного до двух заместителей -K-R2;
К представляет собой -С(О)- (где левая связь связана с циклом 2);
R2 представляет собой (2) С2-4алкенильную или (3) С2-4алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (1) атом водорода или
(2) С1-4алкильную группу, которая может иметь заместитель OR9 или CONR10R11;
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота и, необязательно, еще один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, который может быть замещен оксогруппой или гидроксильной группой;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой (1) атом водорода;
R7 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу;
R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-4алкильную группу или (4) бензотриазолильную группу;
R9 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой (1) атом водорода;
n представляет собой 0 или 1;
m представляет собой целое число от 0 до 2,
его оптический изомер или их смесь, или его соль, выбранную из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей.
(в данной формуле
L представляет собой (1) -О-, (5) -NH-, (6) -С(О)-, (7) -СН2-O-, (8) -O-СН2- или (9) -СН2-;
R1 представляет собой (1) атом галогена, (2) С1-4алкильную группу, (3) С1-4алкокси группу или (4) С1-4галогеналкильную группу;
цикл 1 представляет собой циклическую группу, выбранную из фенила, С4-7циклоалкила и пиридинила, которая может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) С1-4алкильных групп, (3) С1-4алкоксигрупп и (5) С1-4галогеналкильных групп, где в случае наличия двух заместителей в цикле 1 эти заместители могут образовывать 4-7-членную циклическую группу вместе с атомами в цикле 1, с которыми связаны данные заместители, содержащую в циклической группе 2 атома кислорода;
цикл 2 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, который имеет от одного до двух заместителей -K-R2;
К представляет собой -С(О)- (где левая связь связана с циклом 2);
R2 представляет собой (2) С2-4алкенильную или (3) С2-4алкинильную группу, каждая из которых может быть замещена 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) NR3R4, (2) атомов галогена, (3) CONR5R6, (4) CO2R7 и (5) OR8;
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой (1) атом водорода или
(2) С1-4алкильную группу, которая может иметь заместитель OR9 или CONR10R11;
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий атом азота и, необязательно, еще один гетероатом, выбранный из азота, серы и кислорода, который может быть замещен оксогруппой или гидроксильной группой;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой (1) атом водорода;
R7 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу;
R8 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-4алкильную группу или (4) бензотриазолильную группу;
R9 представляет собой (1) атом водорода или (2) С1-4алкильную группу;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой (1) атом водорода;
n представляет собой 0 или 1;
m представляет собой целое число от 0 до 2,
его оптический изомер или их смесь, или его соль, выбранную из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей.
2. Соединение по п. 1, в котором цикл 1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) C1-4алкильных групп, (3) С1-4алкокси групп и (5) CF3.
3. Соединение по п. 1, в котором 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл представляет собой азетидиновый, пирролидиновый или пиперидиновый цикл.
4. Соединение по п. 1, представленное общей формулой (I-1)
(в данной формуле цикл 1-1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) С1-4алкильных групп, (3) С1-4алкокси групп и (5) CF3, и цикл 2-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий от одного до двух заместителей -K-R2, где остальные символы соответствуют вышеприведенным определениям).
(в данной формуле цикл 1-1 представляет собой бензольный, циклогексановый или пиридиновый цикл, каждый из которых может быть замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из (1) атомов галогена, (2) С1-4алкильных групп, (3) С1-4алкокси групп и (5) CF3, и цикл 2-1 представляет собой 4-7-членный азотсодержащий насыщенный гетероцикл, имеющий от одного до двух заместителей -K-R2, где остальные символы соответствуют вышеприведенным определениям).
5. Соединение по п. 1, которое представляет собой (1) 9-(1-акрилоил-3-азетидинил)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (2) 6-амино-9-{(3R)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (3) 9-[(1-акрилоил-4-пиперидинил)метил]-6-амино-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (4) 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (5) 6-амино-9-{(3S)-1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (6) 6-амино-7-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, (7) 6-амино-9-[1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он или (8) 6-амино-9-{1-[(2Е)-4-(диметиламино)-2-бутеноил]-3-пирролидинил}-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он, или его оптический изомер, или их смесь.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора Btk (тирозинкиназы Брутона) и содержащая эффективное количество соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, его оптического изомера, или их смеси, или его соли, выбранной из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, предназначенная для получения средства для профилактики и/или средства для лечения заболевания, связанного с Btk.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где заболевание, связанное с Btk, представляет собой аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, тромбоэмболическое заболевание или рак.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где рак представляет собой не-ходжкинскую лимфому.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6, которая представляет собой ингибитор В-клеточной активации.
11. Способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, его оптического изомера, или их смеси, или его соли, выбранной из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей.
12. Соединение, представленное общей формулой (I) по п. 1, его оптический изомер, или их смесь, или его соль, выбранная из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей, для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk.
13. Применение соединения, представленного общей формулой (I) по п. 1, его оптического изомера, или их смеси, или его соли, выбранной из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органических аминов и кислотно-аддитивных солей, для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с Btk.
14. 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он или его соль, выбранная из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли аммония, солей фармацевтически приемлемых органическиx аминов и кислотно-аддитивных солей.
15. 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010123727 | 2010-05-31 | ||
JP2010-123727 | 2010-05-31 | ||
PCT/JP2011/062377 WO2011152351A1 (ja) | 2010-05-31 | 2011-05-30 | プリノン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012157072A RU2012157072A (ru) | 2014-07-20 |
RU2575340C2 true RU2575340C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2615999C2 (ru) * | 2011-11-29 | 2017-04-12 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гидрохлорид производного пуринона |
RU2655388C2 (ru) * | 2012-01-31 | 2018-05-28 | Фармасайкликс Элэлси | Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003037890A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Piperidines |
US7071199B1 (en) * | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
WO2008039218A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
RU2328498C9 (ru) * | 2002-12-04 | 2008-12-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7071199B1 (en) * | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
WO2003037890A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Piperidines |
RU2328498C9 (ru) * | 2002-12-04 | 2008-12-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом |
WO2008039218A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008121742A2 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
& EA 017865 B1. * |
& EA 018573 D1. * |
& JP 2003509427. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2615999C2 (ru) * | 2011-11-29 | 2017-04-12 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гидрохлорид производного пуринона |
RU2655388C2 (ru) * | 2012-01-31 | 2018-05-28 | Фармасайкликс Элэлси | Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10487085B2 (en) | Purinone derivative | |
RU2575340C2 (ru) | Производное пуринона | |
AU2015202128B2 (en) | Purinone derivative |