CN115605493A - 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了4'‑C‑取代的‑2‑卤代‑2'‑脱氧腺苷核苷的前药及其组合物、方法和药盒。此类化合物可用于治疗病毒感染，包括人类免疫缺陷病毒。这些化合物具有下式(I)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月20日提交的名称为“PRODRUGS OF4’-C-SUBSTITUTED-2-HALO-2’DEOXYADENOSINE NUCLEOSIDES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME”的美国临时专利申请号62/992,733的优先权，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及用于治疗病毒感染的化合物、组合物和方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是一种威胁生命的严重疾病，具有重大的公共卫生意义，影响着全球数千万人。目前尚无治愈方法，因此受HIV影响的患者可能需要终身治疗，这可能包括每天接受一种或多种治疗，并且可能会产生各种副作用。需要改进对HIV和其他病毒感染的治疗。
发明内容
本文公开了例如式(I)的化合物：
其中
虚线(----)和与其平行的实线一起表示任选的双键；
X表示卤素；
R1表示(C1-C6)炔基；
R2表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-P(＝O)(Rc1)(Rc2)、-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
R3a表示H或Re；
R3b表示H或不存在；
R4表示Rd或不存在；
R5表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rd)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
每个Ra表示(C1-C25)烷基，其可以相同或不同；
其中每个Ra任选地被一个Rb取代；
每个Rb表示苯基或环己基，
其中每个Rb任选地被一至三个独立地选自Rf、-CH2-O-C(＝O)(Rf)和-O-C(＝O)(Rf)的基团取代；
每个Rc1和Rc2表示-NH-L-C(＝O)(O-Rf)和-NH-L-C(＝O)(O-Rg)，其可以相同或不同；
每个Rd独立地表示
Re表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)-L-O-Rf、-C(＝O)-L-O-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rf)、-C(＝O)-L-S-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rb)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rd)、-C(＝O)(Rh)或-C(＝O)(O-Rh)；
每个Rf独立地表示(C1-C18)烷基；
每个L独立地表示(C1-C18)亚烷基；
Rg表示环己基；并且
每个Rh独立地表示甾族化合物衍生物或桥连、螺环或稠合多环(C7-C18)碳环，
其中该甾族化合物衍生物任选地被一至四个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代；
当R5为H时，则R2不为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)或-P(＝O)(Rc1)(Rc2)，当R3a为H、R3b为H并且R5为H时，则R2不为H、-C(＝O)((C1-C5)烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C6-C10)环烷基，
Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且其中Z'任选
地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
当
R3a为Re并且R3b为H，
Re为H或-C(＝O)(O-(C1-C6)烷基)或-C(＝O)(C1-C25)烷基，并且
R5为H或-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)时，
则R2不为-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)；并且
当
R2为H或-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)，并且
R5为-C(＝O)(任选地被氧代基或(C1-C6)烷基取代的(C1-C18)烷基)、-C(＝O)-(任选地被(C1-C18)烷基取代的环己基)或-C(＝O)(任选地被(C1-C6)烷基或-O-C(＝O)((C1-C6)烷基)取代的苯基)时，
则Re不为(a)H、(b)-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)或(c)-C(＝O)((C1-C15)烷基)；
或其药学上可接受的盐。本文还公开了子式Ia和Ib。本文还公开了制备和使用其的方法。
具体实施方式
在以下描述中，阐述某些特定细节以便提供对本文所公开的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将理解，可在没有这些细节的情况下实践本文所公开的实施方案。在理解本公开被认为是要求保护的主题的例证而非旨在将所附权利要求限制为所示的具体实施方案的情况下，对若干实施方案进行以下描述。本公开通篇使用的标题仅是为了方便而提供的，而不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
I.定义
与量结合使用的术语“约”或“大约”包括所述值并具有上下文所规定的含义(例如，包括与特定量的测量相关的误差程度)。
如本文所用，术语“施用”通常是指向受试者施用组合物以实现将组合物中的或包含在组合物中的药剂递送至目标部位或待治疗的部位。本领域普通技术人员将了解到在适当情况下可用于向受试者(例如人类)施用的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是肠胃外的。在一些实施方案中，可以通过注射(例如肌内、静脉内或皮下注射)施用。在一些实施方案中，施用可以仅涉及单个剂量。在一些实施方案中，施用可以涉及施用固定数量的剂量。在一些实施方案中，施用可以涉及间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或周期性(例如，由共同时间段分开的单个剂量)的给药。在一些实施方案中，施用可以涉及持续给药(例如，灌注)至少选定的时间段。
“烷基”是含有伯原子、仲原子或叔原子的烃。例如，烷基可具有1至25个碳原子(即，(C1-C25)烷基)、1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)、1至8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)。合适的烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、叔丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子而衍生的两个单价基团中心的饱和、支链或直链烃基。例如，烷基可具有1至10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即，(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文所用，术语“(C1-n)烷基”(也描述为“(C1-Cn)烷基”)，其中n为整数，单独或与另一基团组合，意指含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。缩写Me表示甲基基团；Et表示乙基基团，Pr表示丙基基团，iPr表示1-甲基乙基基团，Bu表示丁基基团，并且tBu表示1,1-二甲基乙基基团。
“亚烷基”(包括作为其他基团的一部分的那些)是指支链和非支链的二价“烷基”基团。如本文所用，亚烷基可具有1至25个碳原子(即，C1-25亚烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6亚烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4亚烷基)。示例包括：亚甲基、乙烯、丙烯、1-甲基乙烯、丁烯、1-甲基丙烯、1,1-二甲基乙烯或1,2-二甲基乙烯。除非另有说明，否则定义丙烯和丁烯包括具有相同碳数的所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯也包括1-甲基乙烯，并且丁烯包括1-甲基丙烯、1,1-二甲基乙烯和1,2-二甲基乙烯。
“烯基”是含有伯碳原子、仲碳原子或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链烃。例如，烯基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的示例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
如本文所用，术语“(C2-n)烯基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，意指含有二至n个碳原子的不饱和、非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼此键合。此类基团的示例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另有说明，否则术语“(C2-n)烯基”应理解为在可能的情况下包括单独的立体异构体，包括但不限于(E)和(Z)异构体以及它们的混合物。除非另有说明，否则当(C2-n)烯基被取代时，应理解为在其将带有氢原子的任何碳原子上取代，使得该取代将产生化学上稳定的化合物，诸如本领域技术人员所认识到的。
“炔基”是含有伯碳原子、仲碳原子或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的直链或支链烃。例如，炔基可具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的示例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
如本文所用，术语“(C2-n)炔基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，意指含有二至n个碳原子的不饱和、非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过三键彼此键合。此类基团的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。除非另有说明，否则当(C2-n)炔基被取代时，应理解为在其将带有氢原子的任何碳原子上取代，使得该取代将产生化学上稳定的化合物，诸如本领域技术人员所认识到的。
如本文所用，术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在人类中形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰病毒在人类中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
如本文所用，术语“芳基”是指单个芳环或双环或多环。例如，芳基可具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9至14个原子的邻位、螺环或桥连双环或多环基团，其中至少一个环是芳族的(例如，与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。此类双环或多环可以任选地被双环或多环的任何碳环部分上的一个或多个(例如，1、2或3个)氧代基取代。应当理解，如上定义的双环或多环基团的连接点可以在环的任何位置，包括环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
“芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的芳基取代(即，芳基-烷基-部分)。“芳基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。
如本文所用，术语“芳基-(C1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，意指如上定义的具有1至n个碳原子的烷基，其本身被如上定义的芳基取代。芳基-(C1-n)烷基-的示例包括但不限于苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。除非另有说明，否则当芳基-(C1-n)烷基-基团被取代时，应当理解，取代基可以连接到芳基或其烷基部分或两者，使得取代将产生化学上稳定的化合物，诸如本领域技术人员所公认的。
术语“碳环”或“碳环基”是指作为单环或多环环系的具有3至7个碳原子的饱和(即，环烷基)或部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)环。在一个实施方案中，碳环为包含3-6个环碳的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括具有7至12个碳原子的双环和至多约20个碳原子的多环的多环碳环，条件是多环碳环的最大单环是7个碳原子。术语“螺碳环”是指其中环系的环连接到单个碳原子的碳环环系(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合碳环”是指其中环系的环连接到两个相邻碳原子的碳环环系，诸如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或9或10个环原子排列的双环[5,6]或[6,6]体系(例如，十氢萘、降沙宾烷、降甲碳烷)。术语“桥连碳环”是指其中环系的环连接到两个非相邻碳的碳环环系(例如，降冰片烷、双环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基取代。单环碳环的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
“碳环基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的碳环基取代(即，碳环基-烷基-部分)。“碳环基烷基”的烷基通常为1至6个碳原子(即，碳环基(C1-C6)烷基)。典型的碳环基烷基包括但不限于碳环基-CH2-、碳环基-CH(CH3)-、碳环基-CH2CH2-、2-(碳环基)乙-1-基等，其中“碳环基”部分包括上述任何碳环基。
术语“手性”是指具有镜像配偶体不可重叠特性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的非芳族烃环，具有三至十五个碳原子，在某些实施方案中具有三至十个碳原子或三至七个碳原子，并且其为饱和的或部分不饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。
如本文所用，术语“(C3-m)环烷基”，其中m是整数，单独或与另一基团组合，意指含有3至m个碳原子的环烷基取代基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文所用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”，其中n和m均为整数，单独或与另一基团组合，意指如上定义的具有1至n个碳原子的烷基，其本身被如上所定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的示例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。除非另有说明，否则当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-基团被取代时，应当理解，取代基可以连接到环烷基或其烷基部分或两者，使得取代将产生化学上稳定的化合物，诸如本领域技术人员所公认的。
如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者同时接受两种或更多种治疗性或预防性方案(例如，两种或更多种治疗性或预防性药剂)的那些情况。在一些实施方案中，所述两个或更多个方案可以同时施用；在一些实施方案中，此类方案可以相继施用(例如，第一方案的所有“剂量”在施用任何剂量的第二方案之前施用)；在一些实施方案中，此类作用剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，“施用”组合疗法可以涉及将一种或多种作用剂或者模式施用于接受该组合中的其他作用剂或者模式的受试者。为清楚起见，组合疗法不需要将各作用剂在单个组合物中一起施用(或甚至不必同时施用)，然而在一些实施方案中，两种或更多种作用剂或者它们的活性部分可以在组合的组合物中、或者甚至在组合的化合物(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。
如本文所用，术语“可比较的”是指两个或更多个代理、实体、情形、条件组等，它们可能彼此不相同但足够相似以允许在它们之间进行比较，使得本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的条件、环境、个体或群体组的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量变化的特征。本领域的普通技术人员将理解，在上下文中，在任何给定情况下对于两个或更多个这样的代理、实体、情形、条件组等需要什么程度的同一性才能被认为是可比较的。例如，本领域普通技术人员将理解，当由足够数量和类型的基本上相同的特征表征时，环境、个体或群体组是可相互比较的，以保证得出合理的结论，即在不同环境、个体或群体组下或与不同环境、个体或群体组的情况下获得的结果或观察到的现象的差异是由那些变化的特征中的变化引起或指示的。
除非上下文另有要求，否则在本公开和权利要求书通篇中，词语“包括”及其变型诸如“包含”和“含有”应以开放、包含性的意义解释，即解释为“包括但不限于”。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心或轴并且其分子不是彼此镜像的立体异构体。非对映体通常具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映体的混合物可以在高分辨率分析方法(诸如电泳和色谱法)下分离。
如本文所用，术语“剂型”是指用于向受试者施用的活性剂(例如，治疗剂、预防剂或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个这种单元均含有预定数量的活性剂。在一些实施方案中，这种数量是适用于根据已经被确定为当施用于相关群体时与期望或有益结果相关的给药方案施用的单位剂量(或其整个部分)(即，用预防性或治疗性给药方案)。本领域普通技术人员理解，施用于特定受试者的组合物或药剂的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
本说明书通篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本文公开的至少一个实施方案中。因此，在本说明书通篇的多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。
“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用的术语“HIV复制抑制剂”旨在意指能够在宿主细胞中(无论体外、离体还是体内)降低或消除HIV复制的能力的药剂。
如本文所用的术语“HBV复制抑制剂”旨在意指能够在宿主细胞中(无论体外、离体还是体内)降低或消除HBV复制的能力的药剂。
“哺乳动物”包括人以及家畜(诸如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔))和非家畜(诸如野生动物等)。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。例如，“任选地被取代的杂环基”意指杂环基可被取代或可不被取代，并且该描述包括取代的杂环基和没有取代的杂环基。应当理解，当变量被取代时，例如，如由短语“(C1-C6)烷基，单独或作为基团的一部分，任选地被取代”所描述的，该短语意指变量(C1-C6)烷基在单独时可以被取代，并且变量“(C1-C6)烷基”在为较大基团例如芳基(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷基-(C3-C7)碳环基团的一部分时也可以被取代。类似地，当陈述时，其他变量(例如，(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、芳基、杂芳基、杂环等)也可以“单独或作为基团的一部分”被取代。
如本文所用，术语“氧代基”是指作为取代基通过双键(＝O)与碳原子连接的氧原子。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载剂、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或与药物组合物的药理学活性成分组合配制并且与制剂的其他成分相容且适用于人类或家畜而无不当毒性、刺激、过敏反应等的其他药理学无活性物质。
本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X为C1-4烷基)的盐。氮原子或氨基基团的药学上可接受的盐包括例如以下项的盐：有机羧酸，诸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、丁酸、樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、羟乙磺酸、乳糖酸、烟碱酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、磺胺酸、酒石酸、十一烷酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和2-萘磺酸；以及无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和氨基磺酸。羟基基团的化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X独立地选自H或C1-4烷基基团)的组合。
对于治疗用途，本文所公开的化合物的活性成分的盐通常将是药学上可接受的，即它们是衍生自生理学上可接受的酸或碱的盐。然而，药学上不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或纯化本文所公开的实施方案的化合物。所有盐(无论是否衍生自生理学上可接受的酸或碱)都在本文所公开的实施方案的范围内。
金属盐通常通过使金属氢氧化物与根据本文所公开的实施方案的化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的示例是含有Li+、Na+和K+的盐。溶解性较低的金属盐可以通过添加合适的金属化合物从溶解性较高的盐的溶液中沉淀出来。
另外，盐可由某些有机酸和无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或有机磺酸)与碱性中心(通常为胺)的酸加成形成。最后，应当理解，本文的组合物包含未离子化形式以及两性离子形式的本文所公开的化合物。
“药物组合物”是指本文所公开的实施方案的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如，人类)的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，术语“预防”是指在人类暴露于病毒之前或之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本公开的化合物、组合物或药学上的盐。在一些实施方案中，该术语还指预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语还涵盖在个体暴露于病毒之前施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物(也称为暴露前预防或PrEP)，以在个体暴露于病毒时预防HIV感染扎根和/或防止病毒建立永久性感染和/或预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平。该术语包括暴露前预防(PrEP)以及暴露后预防(PEP)和事件驱动或“按需”预防。该术语还指通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用来预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。该术语还指预防HIV通过血液输注的传播。
“螺”或“螺环”是指本文所述的芳基、碳环或杂环结构，其经由螺环结构和现有环结构共享的单个原子连接到本文公开的化合物中的现有环结构。例如，下面的双环化合物分别结合螺环丙烷(即，与环己烷环成螺环的环丙烷环)、螺环1,3-二硫杂环戊烷(即，与环庚烷环成螺环的1,3-二硫杂环戊烷)和螺环戊烯(即，与环己烯环成螺环的环戊烯环)：
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。例如，立体异构体是指这样的化合物，其由通过与另一化合物相同的键键合的相同原子构成，但这两种化合物具有不可互换的不同三维结构。本公开考虑了多种立体异构体以及它们的混合物，并且包括非对映异构体、对映异构体等。在本文公开的任何实施方案中，本文公开的化合物可以是其立体异构体的形式。
如本文所用，术语“甾族化合物”，单独或与另一基团组合，意指任选地被一至六个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代的四环烃环(十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲)；“甾族化合物”包括但不限于胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、β-谷甾醇、菜油甾醇、胆固醇、豆甾醇、豆甾烷醇、菜油甾醇、芸苔甾醇、麦角甾醇、羽扇豆醇、环阿屯醇。
如本文所用，术语“受试者”是指生物体，通常为哺乳动物(例如，人类)。在一些实施方案中，受试者患有相关疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，人类受试者是成人、青少年或儿科受试者。在一些实施方案中，受试者易患疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，受试者表现出疾病、障碍或病症的一种或多种症状或特征。在一些实施方案中，受试者未表现出疾病、障碍或病症的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是具有疾病、障碍或病症的易感性或风险的一个或多个特征特性的人。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是被施用和/或已经被施用诊断和/或治疗和/或预防的个体。
如本文所用，“治疗有效量”是产生其所施用的所需效果的量。在一些实施方案中，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”意指当根据治疗性给药方案施用于患有或易患疾病、障碍和/或病症的群体时足以治疗该疾病、障碍和/或病症的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状的发病率和/或严重性、稳定疾病、障碍和/或病症的一种或多种特征和/或延迟疾病、障碍和/或病症的一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要这种治疗的患者时在大量受试者中提供特定所需药理学反应的量。在一些实施方案中，提及治疗有效量可以是指在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，治疗有效量可以以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以以多个剂量配制和/或施用，例如，作为给药方案的一部分。
术语“治疗”在其涉及疾病或病症的程度上包括预防疾病或病症发生、抑制疾病或病症、消除疾病或病症和/或缓解疾病或病症的一种或多种症状。
关于治疗患者的疾病状态的术语“治疗”包括(i)抑制或改善患者的疾病状态，例如阻止或减缓其发展；或(ii)缓解患者的疾病状态，即引起疾病状态的消退或治愈。在HIV的情况下，治疗包括降低患者的HIV病毒载量水平。
如本文所用，术语“治疗”旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除HIV感染的症状和/或降低患者的病毒载量。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前，施用根据本发明的化合物或组合物，以预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平，以及通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用，施用根据本发明的化合物或组合物以预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。
如本文所用的术语“治疗”旨在意指施用根据本文所公开的实施方案的化合物或组合物以减轻或消除HIV或HBV感染的一种或多种症状和/或降低患者的病毒载量。在某些实施方案中，术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前，施用根据本文所公开的实施方案的化合物或组合物，以预防疾病症状出现和/或预防病毒在血液中达到可检测水平，以及通过在分娩前向母亲施用和在生命的前几天内向小孩施用，施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物以预防例如HIV从母亲到婴儿的围产期传播。术语“治疗”还涵盖在个体暴露于病毒之前和之后均施用根据本文所公开的本发明实施方案的化合物或组合物。
本文公开的实施方案还意在涵盖通过具有被具有不同原子质量或质量数的原子替代的一个或多个原子而被同位素标记的本文公开的式的所有药学上可接受的化合物。可以掺入到所公开的化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。在某些实施方案中，这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或者对药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。本文公开的式的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)，由于它们易于掺入和现成的检测手段，对于该目的特别有用。
在某些实施方案中，用较重同位素诸如氘(即2H)取代可能由于代谢稳定性更高而提供某些治疗优势。例如，可增加体内半衰期或者可降低剂量需求。因此，在一些情况下，较重同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体占用率。本文公开的式的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的技术来制备，或通过与如下文所列的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
本文提供的方法，组合物、药盒和制品使用或包括本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中与碳原子连接的1至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中氢原子的数量。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物会增加对代谢的抗性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。此类化合物可以通过本领域已知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢原子已被氘替代的起始材料。
本文所公开的实施方案还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。EFdA不打算包括在本文公开的实施方案中。此类产物可例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程产生。因此，本文所公开的实施方案包括通过包括向哺乳动物施用根据本文所公开的实施方案的化合物持续足以产生其代谢产物的一段时间的过程而产生的化合物。此类产物通常通过向动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)以可检测剂量施用根据本文所公开的实施方案的放射性标记的化合物从而允许足够的时间发生代谢并从尿液、血液或其他生物样本中分离其转化产物来鉴定。
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。除非具体公开，否则本公开意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋、非消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用诸如色谱法和分级结晶的方法来拆分。用于制备/分离单独的对映体的技术包括从合适的光学纯前体手性合成或者使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。
II.化合物
本文提供了用作抗病毒剂(在一些实施方案中，抗HIV剂)的化合物、包含此类化合物(任选地与一种或多种(例如，两种、三种或四种)附加治疗剂组合)的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。本文所述的所有化合物实施方案包括其任何药学上可接受的盐、立体异构体或立体异构体的混合物。
在一个实施方案中，提供了一种式(I)的化合物：
其中
虚线(----)和与其平行的实线一起表示任选的双键；
X表示卤素；
R1表示(C1-C6)炔基；
R2表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-P(＝O)(Rc1)(Rc2)、-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
R3a表示H或Re；
R3b表示H或不存在；
R4表示Rd或不存在；
R5表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rd)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
每个Ra表示(C1-C25)烷基，其可以相同或不同；
其中每个Ra任选地被一个Rb取代；
每个Rb表示苯基或环己基，
其中每个Rb任选地被一至三个独立地选自Rf、-CH2-O-C(＝O)(Rf)和-O-C(＝O)(Rf)的基团取代；
每个Rc1和Rc2表示-NH-L-C(＝O)(O-Rf)和-NH-L-C(＝O)(O-Rg)，其可以相同或不同；
每个Rd独立地表示
Re表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)-L-O-Rf、-C(＝O)-L-O-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rf)、-C(＝O)-L-S-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rb)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rd)、-C(＝O)(Rh)或-C(＝O)(O-Rh)；
每个Rf独立地表示(C1-C18)烷基；
每个L独立地表示(C1-C18)亚烷基；
Rg表示环己基；并且
每个Rh独立地表示甾族化合物衍生物或桥连、螺环或稠合多环(C7-C18)碳环，
其中该甾族化合物衍生物任选地被一至四个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代；
当R5为H时，则R2不为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)或-P(＝O)(Rc1)(Rc2)，
当R3a为H、R3b为H并且R5为H时，则R2不为H、-C(＝O)((C1-C5)烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C6-C10)环烷基，
Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且
其中Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
当
R3a为Re并且R3b为H，
Re为H或-C(＝O)(O-(C1-C6)烷基)或-C(＝O)(C1-C25)烷基，并且
R5为H或-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)时，
则R2不为-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)；并且
当
R2为H或-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)，并且
R5为-C(＝O)(任选地被氧代基或(C1-C6)烷基取代的(C1-C18)烷基)、-C(＝O)-(任选地被(C1-C18)烷基取代的环己基)或-C(＝O)(任选地被(C1-C6)烷基或-O-C(＝O)((C1-C6)烷基)取代的苯基)时，
则Re不为(a)H、(b)-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)或(c)-C(＝O)((C1-C15)烷基)；
或其药学上可接受的盐。
一种下式(Ia)的化合物：
其中
X表示F或Cl；
R2表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(Rb)或-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)，
R3表示H、-C(＝O)(Ra)或-C(＝O)(O-Ra)；
R5表示H、-C(＝O)(Ra)或-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)；
每个Ra独立地表示(C1-C25)烷基；
其中每个Ra独立地任选地被一个Rb取代；
每个Rb独立地表示任选地被一至三个独立地选自Rf和-O-C(＝O)(Rf)的基团取代的苯基；
Rc1表示-NH-L-C(＝O)(O-Rg)；
每个Rf独立地表示(C1-C18)烷基；
L表示(C1-C18)亚烷基；并且
Rg表示环己基；
前提条件是
当R5为H时，则R2不为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)，
当R3和R5为H时，则R2不为H、-C(＝O)((C1-C5)烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C6-C10)环烷基，
其中Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
其中Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
当
R3为H或-C(＝O)(O-(C1-C6)烷基)或-C(＝O)(C1-C25)烷基，并且
R5为H时，
则R2不为-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)；并且
当
R2为H，并且
R5为-C(＝O)((C1-C18)烷基)时，
R3不为H、-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基))或-C(＝O)((C1-C15)烷基)；
或其药学上可接受的盐。
一种下式(Ib)的化合物：
其中
X表示F或Cl；
R2表示-C(＝O)(Ra)，
R5表示H或-C(＝O)(Ra)，
每个Ra独立地表示任选地被一个Rb取代的(C1-C25)烷基；
每个Rb独立地表示任选地被一至三个独立地选自-CH3和-O-C(＝O)-CH3的基团取代的苯基；
并且
前提条件是
当R5为H时，则R2不为-C(＝O)(C1-C5烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H和(C1-C6)烷基，并且
Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
其中Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
或其药学上可接受的盐。
以下描述适用于本文公开的一个或多个式(式I、Ia和Ib)。X可以选自卤素。在一些实施方案中，X为Cl。在一些实施方案中，X为F。在一些实施方案中，X为Br。在一些实施方案中，X为I。
R1可以选自(C1-C6)炔基。在一些实施方案中，R1为乙炔基。在一些实施方案中，R1为丙炔基。在一些实施方案中，R1为丁炔基。在一些实施方案中，R1为戊炔基。在一些实施方案中，R1为己炔基。
R2可以选自H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-P(＝O)(Rc1)(Rc2)、-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)和-C(＝O)(L-Rh)。本领域普通技术人员将认识到在本文中以该命名法表示的结构。例如，本领域普通技术人员将认识到命名为-P(＝O)(Rc1)(Rc2)等的基团也可以表示如下：
类似地，本领域普通技术人员将认识到命名为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)等的基团也可以表示如下：
类似地，本领域普通技术人员将认识到命名为-C(＝O)(Ra)等的基团也可以表示如下：
类似地，本领域普通技术人员将认识到命名为-C(＝O)(O-Ra)等的基团也可以表示如下：
在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(Ra)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C25)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C18)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C12)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C4)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(甲基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(异丙基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被-CH3取代。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被乙酰氧基取代。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被-CH3和乙酰氧基取代。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-Ra)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C16)烷氧基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C1-C12)烷氧基)。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(Rb)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(芳基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(环烷基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被(C1-C4)烷基取代的苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(环己基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被酯取代的苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被(C1-C4)烷基取代的环己基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被-CH2-C(＝O)-(C1-C6)烷基取代的苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被-CH2-C(＝O)-(C1-C4)烷基取代的苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被酯取代的苯基)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(被酯取代的苯基)，其中酯部分为(C1-C16)烷基酯、(C1-C12)烷基酯、(C1-C6)烷基酯、(C6-C12)烷基酯或(C12-C16)烷基酯。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-Rd)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Rd)，其中Rd为
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-Rd)，其中Rd为
在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(Rc1)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C4-C8)环烷基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-环己基)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(Rc1)(Rc2)。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)2。在一些实施方案中，R2为-P(＝O)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)2。
在一些实施方案中，R2包含磷酸酯残基。在一些实施方案中，R2包含磷酸酯衍生物残基。在一些实施方案中，R2包含单磷酸酯残基。在一些实施方案中，R2包含二磷酸酯残基。在一些实施方案中，R2包含三磷酸酯残基。在一些实施方案中，R2包含膦酸酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸酯聚酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸二酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸三酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸酰胺酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸单酰胺酯。在一些实施方案中，R2包含磷酸二酰胺酯。在一些实施方案中，R2包含硫代磷酸酯。在一些实施方案中，R2包含硒代磷酸酯。在一些实施方案中，R2包含硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(Rh)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-Rh)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)((C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(桥连双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(双环[2.2.2]辛烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(螺双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(螺[3.3]庚烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-桥连双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-双环[2.2.2]辛烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-螺双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(O-螺[3.3]庚烷)。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)(L-Rh)。在一些实施方案中，R2为
在式I中，R3a可以选自H和Re，并且R3b表示H或不存在。在一些实施方案中，R3a为H。在一些实施方案中，R3a为Re。在一些实施方案中，R3b为H。在一些实施方案中，R3b不存在。在一些实施方案中，R3aR3b与R2相同。在一些实施方案中，R3aR3b与R2不同。在一些实施方案中，R3aR3b可以是针对R2列出的任何可能的取代基。
在一些实施方案中，R4不存在。在一些实施方案中，R4为Rd。在一些实施方案中，R4与R3a相同。在一些实施方案中，R4与R3a不同。在一些实施方案中，R4与R3aR3b相同。在一些实施方案中，R4与R3aR3b不同。在一些实施方案中，R4可以是针对R3aR3b列出的任何可能的取代基。
R5可以是H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rd)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)。在一些实施方案中，R5与R3aR3b相同。在一些实施方案中，R5与R3a相同。在一些实施方案中，R5与R2相同。在一些实施方案中，R5与R3aR3b不同。在一些实施方案中，R5与R3a不同。在一些实施方案中，R5与R2不同。在一些实施方案中，R5可以是针对R2列出的任何可能的取代基。在一些实施方案中，R5可以是针对R3aR3b列出的任何可能的取代基。在一些实施方案中，R5可以是针对R3a列出的任何可能的取代基。在一些实施方案中，R2、R5和R3aR3b相同。在一些实施方案中，R2、R5和R3a相同。在一些实施方案中，R2、R5和R3aR3b不都相同。在一些实施方案中，R2、R5和R3a不都相同。
在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(Ra)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(异丙基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Ra)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Ra)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)((C1-C16)烷氧基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)((C1-C12)烷氧基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)((C1-C4)烷氧基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被-CH3取代。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被乙酰氧基取代。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被苯基取代的(C1-C4)烷基)，其中该苯基被-CH3和乙酰氧基取代。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(Rb)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被(C1-C4)烷基取代的苯基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被(C1-C4)烷基取代的环己基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被-CH2-C(＝O)-(C1-C6)烷基取代的苯基)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(被-CH2-C(＝O)-(C1-C4)烷基取代的苯基)。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Rd)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Rd)，其中Rd为
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Rd)，其中Rd为
在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基)2。在一些实施方案中，R5为-P(＝O)(-NH-CH(CH3)-C(＝O)-O-(C1-C3)烷基)2。
在一些实施方案中，R5包含磷酸酯残基。在一些实施方案中，R5包含磷酸酯衍生物残基。在一些实施方案中，R5包含单磷酸酯残基。在一些实施方案中，R5包含二磷酸酯残基。在一些实施方案中，R5包含三磷酸酯残基。在一些实施方案中，R5包含膦酸酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸酯聚酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸二酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸三酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸酰胺酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸单酰胺酯。在一些实施方案中，R5包含磷酸二酰胺酯。在一些实施方案中，R5包含硫代磷酸酯。在一些实施方案中，R5包含硒代磷酸酯。在一些实施方案中，R5包含硼代磷酸酯。
在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(Rh)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-Rh)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(L-Rh)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-螺双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-螺[3.3]庚烷)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(桥连双环(C7-C10)碳环)。在一些实施方案中，R5为-C(＝O)(双环[2.2.2]辛烷)。在一些实施方案中，R5为
在一些实施方案中，至少一个Ra为(C1-C25)烷基。在一些实施方案中，至少一个Ra为(C1-C18)烷基。在一些实施方案中，至少一个Ra为(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，至少一个Ra为(C1-C4)烷基。在一些实施方案中，至少一个Ra被一个Rb取代。
在一些实施方案中，至少一个Rb为苯基。在一些实施方案中，至少一个Rb为环己基。在一些实施方案中，至少一个Rb被Rf取代。在一些实施方案中，至少一个Rb被-CH2-O-C(＝O)(Rf)取代。在一些实施方案中，至少一个Rb被-O-C(＝O)(Rf)取代。在一些实施方案中，至少一个Rb为被两个独立选择的Rf基团和一个-O-C(＝O)(Rf)取代的苯基。在一些实施方案中，至少一个Rb为被-CH3、-CH3和-O-C(＝O)(CH3)取代的苯基。
在一些实施方案中，Rc1和Rc2中的至少一者为-NH-L-C(＝O)(O-Rf)。在一些实施方案中，Rc1和Rc2中的至少一者为-NH-L-C(＝O)(O-Rb)。在一些实施方案中，Rc1和Rc2相同。在一些实施方案中，Rc1和Rc2不同。
在一些实施方案中，至少一个Rd包含二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd包含二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd包含1,3-二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd包含被一至三个另外的选自(C1-C6)烷基和氧代基的基团取代的二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd包含被氧代基取代的1,3-二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd包含被氧代基和甲基取代的1,3-二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd为-(C1-C6)烷基-二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd为-CH2-二氧杂环戊烷。在一些实施方案中，Rd为-CH2-二氧杂环戊烷，其中该二氧杂环戊烷被氧代基和甲基取代。在一些实施方案中，至少一个Rd是
在一些实施方案中，至少一个Rd是
在一些实施方案中，Re为H。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(Ra)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(O-Ra)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)-L-O-Rf。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)-L-O-C(＝O)(Rf)。
在一些实施方案中，Re为-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rf)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)-L-S-C(＝O)(Rf)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(Rb)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(O-Rb)。
在一些实施方案中，Re为-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rd)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(Rd)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(Rh)。在一些实施方案中，Re为-C(＝O)(O-Rh)。在一些实施方案中，Re为
在一些实施方案中，Rf为(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，Rf为(C1-C3)烷基。
在一些实施方案中，至少一个L为(C1-C6)亚烷基。在一些实施方案中，至少一个L为(C1-C4)亚烷基。在一些实施方案中，至少一个Rh为螺双环(C7-C10)碳环。在一些实施方案中，至少一个Rh为桥连双环(C7-C10)碳环。在一些实施方案中，至少一个Rh为稠合多环碳环。
在一些实施方案中，至少一个Rh为任选地被一至四个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代的甾族化合物衍生物。在一些实施方案中，Rh包含胆汁酸缀合物。在一些实施方案中，Rh包含甾醇。
在一些实施方案中，每个-C(＝O)(Rh)独立地选自
在一些实施方案中，-C(＝O)(O-Rh)为
其中Ry独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烯基，并且每个Ry独立地任选地被(C1-C6)烷基取代。
在一些实施方案中，每个-C(＝O)(L-Rh)独立地选自
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。对于上文使用“X＝F、Cl”语言的化合物，这旨在与单独地明确公开每种化合物(其中X＝F的化合物和其中X＝Cl的单独化合物)相同。
在一些实施方案中，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该化合物是
或其药学上可接受的盐。
III.药物组合物
在一些实施方案中，本公开提供了包含本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种附加治疗剂，如下文更完整地阐述。
包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用一种或多种药学上可接受的赋形剂制备，该赋形剂可根据常规实践进行选择。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填料、粘结剂等。水性组合物可以无菌形式制备，并且当旨在通过除口服施用以外的方式递送时，通常可以是等渗的。在一些实施方案中，组合物可包含赋形剂，诸如在Rowe等人，“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第6版，American PharmacistsAssociation，2009年中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。在一些实施方案中，组合物作为固体剂型提供，包括固体口服剂型。
组合物包含适用于各种施用途径(包括口服施用)的那些组合物。组合物可以以单位剂型存在，并且可通过药物领域熟知的方法中的任一种方法来制备。此类方法包括以下步骤：使活性成分(例如，本公开的化合物或其药用盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂缔合的步骤。组合物可以通过将活性成分与液体赋形剂或细分的固体赋形剂或两者均匀且紧密地缔合来制备，然后，如果需要，使产品成形。技术和制剂一般可见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia,Pa.,2006。
本文所述的适于口服施用的组合物可作为离散单位(单位剂型)存在，包括但不限于各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂。在一个实施方案中，药物组合物为片剂。
本文所公开的药物组合物包含一种或多种本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可为适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种赋形剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量可根据预期治疗受试者和施用模式而变化。例如，在一些实施方案中，用于口服施用于人类的剂型可包含约1mg至1000mg的活性材料，其与适当且方便量的药学上可接受的赋形剂一起配制。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。
在一些实施方案中，在一个变型中，包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含影响活性成分代谢速率的药剂。因此，应当理解，在一个方面，包含本公开的化合物的组合物不包含将影响(例如，减缓、阻碍或延迟)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。还应当理解，本文在一个方面详述的方法、药盒、制品等中的任一者不包含将影响(例如，减缓、阻碍或阻滞)本公开的化合物或与本公开的化合物分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的药剂。
在一些实施方案中，上述药物组合物用于人类或动物。
本公开还包括作为药学上可接受的组合物的单一活性成分施用的本公开的化合物，该活性成分可通过本领域已知的常规方法制备，例如，通过将活性成分结合到药学上可接受的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂上，或通过将活性成分与它们混合。
在一个方面，本文提供了本公开的化合物作为与已知药物中其他活性成分具有协同作用的第二或其他活性成分的用途，或将本公开的化合物与此类药物一起施用。
本公开的化合物也可以在体内释放活性成分的前药或其他合适的修饰形式使用。
IV.治疗方法
HIV感染
本公开提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。在一些实施方案中，治疗和/或预防有需要的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，该方法用于治疗和/或预防HIV-1感染。在一些实施方案中，该方法用于治疗和/或预防HIV-2感染。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者是HIV阳性的。在一些这样的实施方案中，受试者具有未知的HIV状态。在一些这样的实施方案中，受试者不是HIV阴性的。
在一些实施方案中，预防有需要的受试者的HIV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者是HIV阴性的。在一些实施方案中，受试者处于获得HIV感染的风险中。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗和/或预防受试者的HIV感染的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于制造用于治疗和/或预防受试者的HIV感染的药物的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防HIV感染的方法，包括向受试者施用包含本文提供的组合物和一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合疗法。在一些实施方案中，提供了用于治疗患有HIV感染或处于该感染的风险中的人类受试者的该感染的方法，包括向人类受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合。在一些实施方案中，受试者正在接受或已经接受一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自相同类别的治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自不同类别的治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂适于治疗和/或预防HIV感染。在一些实施方案中，附加治疗剂不用于治疗和/或预防HIV感染。
在一些实施方案中，组合疗法包括施用本文提供的组合物和一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，组合疗法包括施用本文提供的组合物和两种附加治疗剂。在一些实施方案中，组合疗法包括施用本文提供的组合物和三种附加治疗剂。在一些实施方案中，组合疗法包括施用本文提供的组合物和四种附加治疗剂。
附加治疗剂可以是本文公开的任何附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂在本文的HIV组合疗法部分中公开。在一些实施方案中，附加治疗剂在本文的HBV组合疗法部分中公开。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗HIV剂。例如，在一些实施方案中，附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法、工程化B细胞)、潜伏期逆转剂、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于治疗和/或预防HIV感染的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是治疗和/或预防HIV感染的组合药物。用于治疗和/或预防HIV感染的组合药物的示例包括
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦(elvitegravir)、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)、DOVATO、
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；卡博特韦+利匹韦林；尔必达(elsulfavirine；VM-1500；VM-1500A)结合并通过该激酶激活信号传导。
在一些实施方案中，附加治疗剂是用于治疗和/或预防HIV感染的药物。用于治疗和/或预防HIV感染的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、α1-蛋白酶抑制剂(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV蛋白酶抑制剂。HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。
在一些实施方案中，附加治疗剂是逆转录酶抑制剂。逆转录酶抑制剂可以是非核苷/非核苷酸抑制剂或核苷/核苷酸抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂。HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
和 VIDEX
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-8583、VM-2500和KP-1461。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV整合酶抑制剂。HIV整合酶抑制剂的示例包括埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500和卡博特韦。
在一些实施方案中，HIV整合酶抑制剂是非催化位点(即，变构)整合酶抑制剂(NCINI)。NCINI的示例包括CX-05045、CX-05168和CX-1442。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV进入(融合)抑制剂。HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CCR5抑制剂。CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是gp41抑制剂。gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CD4附着抑制剂。CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是gp120抑制剂。gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CXCR4抑制剂。CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV成熟抑制剂。HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。
在一些实施方案中，附加治疗剂是潜伏期逆转剂。潜伏逆转剂的示例包括toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂，例如GS-9620)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、IAP拮抗剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂，诸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模拟物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、PMA、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂)、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物、APH-0812、GSK-343)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HDAC例如组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)抑制剂。HDAC抑制剂的示例包括艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他(resminostat)、利可林司他(ricolinostat)、罗米地辛、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)和恩替司他(entinostat)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是PKC活化剂。PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
在一些实施方案中，附加治疗剂是衣壳抑制剂。衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列以及本专利(GSK WO2019/087016)中所述的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自一种或多种抑制性免疫检查点蛋白或受体的阻断剂或抑制剂和/或与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75和Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688中综述)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的阻断剂或抑制剂。T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的试剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。
在一些实施方案中，附加治疗剂是一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的阻断剂或抑制剂。NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CLTA4的抑制剂。CLTA4抑制剂的示例包括伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂。PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂的示例包括派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TIGIT抗体。抗TIGIT抗体的示例包括BMS-986207、RG-6058和AGEN-1307。
在一些实施方案中，附加治疗剂是一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂，该激动剂例如以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNFRSF4(OX40)抗体。抗TNFRSF4(OX40)抗体的示例包括MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNFRSF5(CD40)抗体。抗TNFRSF5(CD40)抗体的示例包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNFRSF7(CD27)抗体。抗TNFRSF7(CD27)抗体的示例是伐立鲁单抗(CDX-1127)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体。抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体的示例包括乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TNFRSF18(GITR)抗体。抗TNFRSF18(GITR)抗体的示例包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。
在一些实施方案中，附加治疗剂是共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
在一些实施方案中，附加治疗剂是双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。例示性双特异性NK细胞衔接物包括靶向CD16和一种或多种HIV相关抗原的那些。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods MolBiol.(2016)1441:333–346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括OXS-3550和CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
在一些实施方案中，附加治疗剂是吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)的抑制剂。IDO1抑制剂的示例包括BLV-0801、艾卡哚司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
在一些实施方案中，附加治疗剂是toll样受体(TLR)的激动剂，该激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。示例性TLR7激动剂包括AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中所公开的化合物。TLR7/TLR8激动剂的示例是NKTR-262、替拉莫德和BDB-001。TLR8激动剂的示例包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。示例性TLR9激动剂包括AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Apoxxim、
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂的示例包括G-100和GSK-1795091。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素基因刺激剂(STING)激动剂或活化剂。STING受体激动剂或活化剂的示例包括ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。
在一些实施方案中，附加治疗剂是RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗TIM-3抗体，诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390。
在一些实施方案中，附加治疗剂是抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体，诸如瑞拉利单抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385。
在一些实施方案中，附加治疗剂是白介素激动剂，诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。
在一些实施方案中，附加治疗剂是选自包括以下各项的基于免疫的疗法：干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；Flt3激动剂；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和RPI-MN。
在一些实施方案中，附加治疗剂是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
在一些实施方案中，附加治疗剂是整联蛋白α-4/β-7拮抗剂。整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV抗体、双特异性抗体或“抗体样”治疗蛋白。HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括
Fab衍生物、bNAb(广泛中和HIV-1抗体)、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo和MB-66。
在一些实施方案中，附加治疗剂是bNAb。示例包括美国专利号8673307、9,493,549、9,783,594、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008和PCT/US2015/41272以及WO2017/096221，包括抗体12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074GM。另外的示例包括在以下文献中所述的那些：Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(数据库特辑):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81(它们所有都结合gp41的MPER)；PG9、PG16、CH01-04(它们所有都结合V1V2-聚糖)、2G12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176和8ANC131(它们所有都与CD4结合位点结合)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是广泛中和抗体，诸如在例如美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594和WO 2012/154312、WO2012/158948、WO 2013/086533、WO 2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO 2015/103549、WO 2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO 2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640中描述的那些，这些文献出于所有目的据此全文以引用方式并入本文。另外的示例包括在以下文献中描述的那些：Sajadi等人,Cell.(2018)173(7):1783-1795；Sajadi等人,J Infect Dis.(2016)213(1):156-64；Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(数据库特辑):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2和LN01(所有这些结合gp41的MPER)。
可用作附加治疗剂的附加抗体包括巴威单抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34和VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。
HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括MGD014、B12BiTe、TMB-双特异性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
体内递送的bnab的示例包括诸如AAV8-VRC07；编码抗HIV抗体VRC01的mRNA；以及编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是药代动力学增强剂。药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HIV疫苗。HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、腺病毒载体疫苗(腺病毒载体，诸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴，即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、沙粒病毒疫苗(诸如LCMV、皮秦德)、基于双分段或三分段的沙粒病毒的疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(修饰的牛痘病毒安卡拉(Ankara)(MVA)、正痘病毒来源的NYVAC和禽痘病毒来源的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株)；基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗，诸如VSV和马拉巴病毒；基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于甲病毒的疫苗，诸如西门利克森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒；(参见Lauer,Clinical and Vaccine Immunology,2017,DOI:10.1128/CVI.00298-16)；LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗；LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗。
疫苗的示例包括：rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1C亚型疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5 gag-polenv A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐剂疫苗s、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env CladeC+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如假病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗(诸如DermaVir)、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、i-key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基于eOD-GT8 60聚体的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白质疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag原始-加强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗和TBL-1203HI。
在一些实施方案中，附加治疗剂是节育药(即，避孕药)。节育药的示例包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，所提供的组合物与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下各项的附加治疗剂组合：
(依法韦仑，富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)，阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，所提供的组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与第一附加治疗剂(避孕剂)组合，该第一附加治疗剂选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂是基因疗法或细胞疗法。基因疗法或细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。CCR5基因编辑剂包括SB-728T。CCR5基因抑制剂包括Cal-1。在一些实施方案中，将表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与一种或多种多特异性抗原结合分子共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与AGT-103转导的自体T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共同施用。
在一些实施方案中，附加治疗剂是基因编辑器(例如，HIV靶向基因编辑器)。在一些实施方案中，基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。例示性HIV靶向CRISPR/Cas9系统包括但不限于EBT-101。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4-诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART细胞疗法、CD4CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T细胞、经遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。
在一些实施方案中，附加治疗剂是TCR-T细胞疗法。TCR-T细胞疗法包括被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的蛋白质(例如ImmTAV)的TCR-T细胞。
在一些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与经基因修饰以表达广泛中和抗体的B细胞群组合，所述广泛中和抗体诸如3BNC117(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301；Moffett等人,Sci.Immunol.4,eaax0644(2019),2019年5月17日)。
HBV感染
本公开提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法。在一些实施方案中，治疗和/或预防有需要的受试者的HBV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的HBV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。
在一些实施方案中，预防有需要的受试者的HBV感染的方法包括向受试者施用本文提供的组合物。在一些这样的实施方案中，受试者处于获得HBV感染的风险中。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗和/或预防受试者的HBV感染的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了用于制造用于治疗和/或预防受试者的HBV感染的药物的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗和/或预防HBV感染的方法，包括向受试者施用包含本文提供的组合物和一种或多种附加治疗剂的组合疗法。在一些实施方案中，受试者正在接受或已经接受一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自相同类别的治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂选自不同类别的治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂用于治疗和/或预防HBV感染。在一些实施方案中，附加治疗剂不用于治疗和/或预防HBV感染。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗HBV感染的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的组合物与治疗有效量的适于治疗HBV感染的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
在一些实施方案中，将本文所公开的组合物与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本文所公开的组合物与两种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本文所公开的组合物与三种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本文所公开的组合物与四种附加治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
本文所述的组合物可与以下项中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗抗体、治疗疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑器(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或它们的任何组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂可以是抗HBV剂。例如，附加治疗剂可以选自由以下各项组成的组：HBV组合药物、用于治疗HBV的其他药物、3-双加氧酶(IDO)抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B和T弱化因子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向HBcAg的化合物、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞因子、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、内切核酸酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、基因修饰剂或基因编辑器、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV抗体、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、IAP抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫球蛋白激动剂、免疫球蛋白G调节剂、免疫调节剂、吲哚胺-2、核糖核苷酸还原酶抑制剂、干扰素激动剂、干扰素α1配体、干扰素α2配体、干扰素α5配体调节剂、干扰素α配体、干扰素α配体调节剂、干扰素α受体配体、干扰素β配体、干扰素配体、干扰素受体调节剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM5抑制剂、KDM1抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、microRNA(miRNA)基因治疗剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D的调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、重组清除剂受体A(SRA)蛋白、重组胸腺素α-1、视黄酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNA DNA聚合酶抑制剂、短干扰RNA(siRNA)、短合成发夹RNA(sshRNAs)、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因(STING)激动剂的刺激剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)以及它们的组合。
在一些实施方案中，所提供的组合物与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自由以下项组成的组：HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂和其他HBV药物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV组合药物。HBV组合药物的示例包括
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203、阿德福韦和PEG-IFNα；以及INO-1800(INO-9112和RG7944)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是另一种HBV药物。用于治疗HBV感染的其他药物的示例包括α-羟基托酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁(Ka Shu Ning)、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗是预防性HBV疫苗。预防性HBV疫苗的示例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防疫苗(AdvaxSuper D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX
重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，KangtaiBiological Products)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊(Hansenual polymorpha)酵母，肌内注射，Hualan Biological Engineering)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、PentabioVaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix HepB、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。
在一些实施方案中，HBV疫苗是治疗性HBV疫苗。治疗性HBV疫苗的示例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂化疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV DNA聚合酶抑制剂。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括阿德福韦
恩曲他滨
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
马来酸恩替卡韦、替比夫定
普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。
在一些实施方案中，附加治疗剂是免疫调节剂。免疫调节剂的示例包括雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermaVir)、必赖克瘘(羟基氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、WF-10、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
在一些实施方案中，附加治疗剂是toll样受体(TLR)调节剂。TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。
在一些实施方案中，TLR调节剂是TLR3调节剂。TLR3调节剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Apoxxim、
IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688和ND-1.1。
在一些实施方案中，TLR调节剂是TLR7调节剂。TLR7调节剂的示例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、雷西莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中公开的化合物。
在一些实施方案中，TLR调节剂是TLR8调节剂。TLR8调节剂的示例包括莫托莫、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。
在一些实施方案中，TLR调节剂是TLR9调节剂。TLR9调节剂的示例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫德(leftolimod)(MGN-1703)、利泰莫德(litenimod)和CYT-003-QbG10。
在一些实施方案中，附加治疗剂是干扰素α受体配体。干扰素α受体配体的示例包括干扰素α-2b
聚乙二醇化干扰素α-2a
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
干扰素α-n1
干扰素β-1a
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、福康泰(Fukangtai)、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是透明质酸酶抑制剂。透明质酸酶抑制剂的示例是斯托莫默。
在一些实施方案中，附加治疗剂是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂。HBsAg抑制剂的示例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC′。HBsAg分泌抑制剂的示例是BM601。
在一些实施方案中，附加治疗剂是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂。细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的示例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹鲁单抗(ipilumimab)、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody单克隆抗体、替西木单抗(tremelimumab)和JHL-1155。
在一些实施方案中，附加治疗剂是亲环蛋白抑制剂。亲环蛋白抑制剂的示例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV病毒进入抑制剂。HBV病毒进入抑制剂的示例是Myrcludex B。
在一些实施方案中，附加治疗剂是靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸。靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的示例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
在一些实施方案中，附加治疗剂是短干扰RNA(siRNA)。siRNA的示例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
在一些实施方案中，附加治疗剂是DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)。ddRNAi的示例是BB-HB-331。
在一些实施方案中，附加治疗剂是内切核酸酶调节剂。内切核酸酶调节剂的示例是PGN-514。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核糖核苷酸还原酶抑制剂。核糖核苷酸还原酶抑制剂的示例是Trimidox。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV E抗原抑制剂。HBV E抗原抑制剂的示例是汉黄芩素。
在一些实施方案中，附加治疗剂是共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂。cccDNA抑制剂的示例包括BSBI-25和CHR-101。
在一些实施方案中，附加治疗剂是法尼醇x受体激动剂。法尼醇X受体激动剂的示例是EYP-001。
在一些实施方案中，附加治疗剂是HBV抗体。靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的示例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和完全人源单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的示例包括Zutectra、上生甘迪、Uman Big(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液产品)和Fovepta(BT-088)。完全人单克隆抗体诸如HBC-34。
在一些实施方案中，附加治疗剂是CCR2趋化因子拮抗剂。CCR2趋化因子拮抗剂的示例是丙帕锗。
在一些实施方案中，附加治疗剂是胸腺素激动剂。胸腺素激动剂的示例是胸腺法新、重组胸腺素α1(GeneScience)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是细胞因子。细胞因子的示例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
在一些实施方案中，附加治疗剂是核蛋白调节剂。在一些实施方案中，核蛋白调节剂是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的示例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158和DVR-23。衣壳抑制剂的示例包括以下文献中公开的化合物：US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324,(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)。
在一些实施方案中，附加治疗剂是视黄酸诱导基因1的刺激剂。视黄酸诱导基因1的刺激剂的示例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。
在一些实施方案中，附加治疗剂是NOD2的刺激剂。NOD2的刺激剂的示例是SB-9200。
在一些实施方案中，附加治疗剂是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、伊达利西布、来那替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、EN-3342、TGR-1202、阿博利西布、杜韦利西布、IPI-549、UCB-5857、塔塞利西布、XL-765、格达利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、乳清酸CAI、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉利西布、BAY-1082439、甲磺酸普口奎替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利西布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、替拉西布(tenalisib)、沃托西布(voxtalisib)和CLR-1401。
在一些实施方案中，附加治疗剂是吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂。IDO抑制剂的示例包括艾卡哚司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，以及US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是PD-1抑制剂。PD-1抑制剂的示例包括纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110和mDX-400。
在一些实施方案中，附加治疗剂是PD-L1抑制剂。PD-L1抑制剂的示例包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐利尤单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072和BMS-936559。
在一些实施方案中，所提供的组合物与诸如以下文献中公开的化合物组合：WO2018026971、US20180044329、US20180044305、US20180044304、US20180044303、US20180044350、US20180057455、US20180057486、US20180045142、WO20180044963、WO2018044783、WO2018009505、WO20180044329、WO2017066227、WO2017087777、US20170145025、WO2017079669、WO2017070089、US2017107216、WO2017222976、US20170262253、WO2017205464、US20170320875、WO2017192961、WO2017112730、US20170174679、WO2017106634、WO2017202744、WO2017202275、WO2017202273、WO2017202274、WO2017202276、WO2017180769、WO2017118762、WO2016041511、WO2016039749、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886、WO2016142894和WO2016142833。
在一些实施方案中，附加治疗剂是重组胸腺素α-1。重组胸腺素α-1的示例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
在一些实施方案中，附加治疗剂是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK抑制剂的示例包括ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及US20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(OnoPharmaceutical)和US20130217880(Ono Pharmaceutical)中公开的化合物。
在一些实施方案中，附加治疗剂是KDM抑制剂。在一些实施方案中，KDM抑制剂是KDM5抑制剂。KDM5抑制剂的示例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。在一些实施方案中，KDM抑制剂是KDM1抑制剂。KDM1抑制剂的示例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)中所公开的化合物、GSK-2879552、RG-6016和ORY-2001。
在一些实施方案中，附加治疗剂是乙型肝炎病毒复制抑制剂。乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
在一些实施方案中，附加治疗剂是精氨酸酶抑制剂。精氨酸酶抑制剂的示例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。
在一些实施方案中，本文描述的组合疗法包括基因疗法和/或细胞疗法。基因疗法和细胞疗法包括：沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分受试者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。
在一些实施方案中，本文描述的组合疗法包括基因编辑器。基因组编辑系统可以选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统；例如，经由靶向裂解进行cccDNA消除以及改变乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一种或多种。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核心、核心、X蛋白、长表面蛋白、中间表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP，或者(3)减少或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或实质内水平。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种的敲低通过靶向HBV cccDNA和/或整合HBV DNA内的这些基因来进行。
在一些实施方案中，本文描述的组合疗法包括CAR-T细胞疗法。CAR-T细胞疗法可以包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
在一些实施方案中，本文描述的组合疗法包括TCR-T细胞疗法。TCR-T细胞疗法可以包括：表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HBV来源的肽。表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。针对治疗HBV的TCR-T疗法，诸如LTCR-H2-1。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用包含所提供的组合物和一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合疗法，这些附加治疗剂选自由以下各项组成的组：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用包含所提供的组合物和第一附加治疗剂的组合疗法，该第一附加治疗剂选自由以下各项组成的组：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用包含所提供的组合物和HBV DNA聚合酶抑制剂的组合疗法。在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含所提供的组合物、HBV DNA聚合酶抑制剂和至少一种选自由以下项组成的组的附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B和T淋巴细胞弱化因子抑制剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、重组胸腺素α-1、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、表观遗传修饰剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑器诸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂、IDO抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物，(ii)HBV DNA聚合酶抑制剂，(iii)选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂，以及选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含所提供的组合物、HBV DNA聚合酶抑制剂和选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含所提供的组合物、HBV DNA聚合酶抑制剂和选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
以及选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、重组IL-7、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、靶向HBcAg的化合物、亲环蛋白抑制剂、HBV疫苗、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、siRNA、miRNA基因治疗剂、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、重组SRA蛋白、src激酶抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、sshRNA、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物和TCR样抗体)、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)、视黄酸诱导基因1刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、NOD2的刺激剂、NOD1的刺激剂、IDO抑制剂、重组胸腺素α-1、精氨酸酶抑制剂、STING激动剂、PI3K抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、CD160抑制剂、ipi4抑制剂、CD137抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、TIM-3抑制剂、B和T淋巴细胞弱化因子抑制剂、表观遗传修饰剂、CD305抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PEG-干扰素λ、BTK抑制剂、TIGIT的调节剂、CD47的调节剂、SIRPα的调节剂、ICOS的调节剂、CD27的调节剂、CD70的调节剂、OX40的调节剂、NKG2D的调节剂、Tim-4的调节剂、B7-H4的调节剂、B7-H3的调节剂、NKG2A的调节剂、GITR的调节剂、CD160的调节剂、HEVEM的调节剂、CD161的调节剂、Axl的调节剂、Mer的调节剂、Tyro的调节剂、基因修饰剂或编辑器诸如CRISPR(包括CRISPR Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制剂、SMAC模拟物、KDM5抑制剂和乙型肝炎病毒复制抑制剂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
以及(iii)选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：聚乙二醇化干扰素α-2b
干扰素α1b
干扰素α-2b
聚乙二醇化干扰素α-2a
干扰素α-n1
利巴韦林、干扰素β-1a
Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、干扰素α-2b(AXXO)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、干扰素-α2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、白介素-2(IL-2、Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、卡舒宁、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Alloferon和西莫白介素。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
以及(iii)选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
以及(iii)选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
(iii)选自由以下项组成的组的一种、两种、三种附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂；以及(iv)选自由以下项组成的组的一种或两种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
(iii)选自由以下项组成的组的一种或两种附加治疗剂：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂；以及(iv)选自由以下项组成的组的一种或两种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含(i)所提供的组合物；(ii)选自由以下项组成的组的第一附加治疗剂：阿德福韦
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦
替比夫定
或拉米夫定
以及(iii)选自由以下项组成的组的一种、两种、三种或四种附加治疗剂：免疫调节剂、TLR7调节剂、TLR8调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂、NOD2的刺激剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在一些实施方案中，治疗和/或预防HBV感染的方法包括施用组合疗法，该组合疗法包含所提供的组合物和一种或多种化合物诸如美国公开号2010/0143301(GileadSciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(Novira Therapeutics)、美国公开号2013/0251673(NoviraTherapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)中公开的那些和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
在某些实施方案中，可将所提供的组合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂以所提供的组合物的任何剂量组合。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与5mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，所提供的组合物与5mg-10mg、5mg-15mg、5mg-20mg、5mg-25mg、25mg-30mg、20mg-30mg、15mg-30mg、或10mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。可将所提供的组合物以组合物的任何剂量与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在一些实施方案中，将所提供的组合物与100mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与100mg至150mg、100mg至200mg、100mg至250mg、100mg至300mg、100mg至350mg、150mg至200mg、150mg至250mg、150mg至300mg、150mg至350mg、150mg至400mg、200mg至250mg、200mg至300mg、200mg至350mg、200mg至400mg、250mg至350mg、250mg至400mg、350mg至400mg或300mg至400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将所提供的组合物与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。可将所提供的组合物以所提供的组合物的任何剂量与本文提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。
在一些实施方案中，提供了药盒，其包含本文所公开的组合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。所提供的组合物可用于药盒中，如同每个组合物被具体地和单独地列出用于药盒中一样。
HIV组合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于该感染的风险中的人类的HIV感染的方法，该方法包括向人类施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于该感染的风险中的人类的该感染的方法，该方法包括向人类施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向人类施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种、两种、三种或四种附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种、两种、三种或四种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文所公开的化合物和一种、两种、三种或四种附加治疗剂均存在于患者体内。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。例如，可在施用一种、两种、三种或四种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。另选地，首先施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的化合物。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的化合物，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种、两种、三种或四种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。
在某些实施方案中，将本文所公开的化合物与一种、两种、三种或四种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在某些实施方案中，提供了药盒，其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种或四种)附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，将本文所公开的任何式的化合物配制为片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗HIV的另一种活性成分，诸如HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂。
在某些实施方案中，此类片剂适于每天给药一次。
HIV组合疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV组合疗法组合。在上述实施方案中，一种或多种附加治疗剂可以是抗HIV剂。在上述实施方案中，一种或多种附加治疗剂可以是选自由以下项组成的组的抗-HIV剂：HIV组合药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、广泛中和HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。在一些实施方案中，附加治疗剂可以选自HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、工程化B细胞、脂肪酸合酶抑制剂、HIV-1Nef调节剂、TNFα配体抑制剂、HIV Nef抑制剂、IFN拮抗剂、CD3拮抗剂、CDK-4抑制剂、CDK-6抑制剂、细胞色素P450 3抑制剂、CXCR4调节剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR复合物2抑制剂、P-糖蛋白调节剂、RNA聚合酶调节剂、TAT蛋白抑制剂、脯氨酰内肽酶抑制剂、磷脂酶A2抑制剂以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、Nef抑制剂、潜伏期逆转剂、HIV bNAb、TLR7、TLR8和TLR9的激动剂、HIV疫苗、细胞因子、免疫检查点抑制剂、FLT3配体、募集T细胞和NK细胞的双特异性抗体、靶向HIV抗原的嵌合T细胞受体、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自度鲁特韦、卡博特韦、依斯拉韦(islatravir)、地瑞拉韦、比卡格韦、依斯沙韦林、利匹韦林和来那卡帕韦(lenacapavir)，以及它们的组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
HIV组合药物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV组合药物组合。组合药物的示例包括
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；
(地瑞拉韦、替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他)；
(比卡格韦、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；比卡格韦、替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；比卡格韦、替诺福韦艾拉酚胺和拉米夫定；比卡格韦、替诺福韦二吡呋酯和拉米夫定；比卡格韦、阿巴卡韦和拉米夫定；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；
(度鲁特韦、利匹韦林)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；度鲁特韦和拉米夫定；度鲁特韦和阿巴卡韦；卡博特韦和拉米夫定；卡博特韦和阿巴卡韦；卡博特韦和利匹韦林；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定；拉米夫定+阿巴卡韦；拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平；洛匹那韦+利托那韦；洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定；洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定；替诺福韦+拉米夫定；以及富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林。在一些实施方案中，附加药剂是替诺福韦类似物、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、拉米夫定、卡博特韦+利匹韦林、3-BNC117+艾博卫泰、尔必达(依斯沙韦林，VM-1500)和VM-1500A或它们的组合。
其他HIV药物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他HIV药物组合。用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。用于治疗HIV的其他药物的附加示例包括但不限于AAV-eCD4-Ig基因疗法、贝维利马(bevirimat)衍生物、ABBV-382、APH0202、苔藓抑素-1、苔藓抑素类似物、BG-HIV、BRII-732、CS-TATI-1、氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修饰的反义寡核苷酸、FX-101、griffithsin、GSK-3739937、GSK-3739937(长效)、羟氯喹、IMB-10035、JL-18008、LADAVRU、MK-8558、OB-002H、ODE-Bn-TFV、PC-707、QF-036、S-648414、DIACC-1010、Fasnall、2-CLIPS肽、HRF-4467、血小板反应蛋白类似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、Verdinexor、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc缀合物(AVC)、WP-1096、WP-1097、Gammora、ISR-CO48、ISR-48、ISR-49、MK-8527、大麻素、ENOB-HV-32、HiviCide-I、T-1144以及它们的组合。
HIV蛋白酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV蛋白酶抑制剂组合。HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦(brecanavir)、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。HIV蛋白酶抑制剂的附加示例包括但不限于ASC-09+利托那韦、AEBL-2、GS-1156、GRL-02031以及它们的组合。
HIV蛋白酶抑制剂的附加示例描述于例如美国专利号10,294,234和美国专利申请公开号US2020030327和US2019210978中。
HIV逆转录酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV逆转录酶抑制剂组合。HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂的附加示例包括但不限于ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、依斯沙韦林(缓释口服，HIV感染)、多拉韦林+依斯拉韦(固定剂量组合/口服片剂制剂，HIV-1感染)、依斯沙韦林(长效可注射纳米混悬剂，HIV感染)或它们的组合。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、
和VIDEX
(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦(festinavir)、磷夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500和KP-1461。HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的附加示例包括但不限于替诺福韦十八烷氧基乙酯(AGX-1009)、MK-8583以及它们的组合。
HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂的附加示例包括但不限于描述于专利公开US2007049754、US2016250215、US2016237062、US2016251347、US2002119443、US2013065856、US2013090473、US2014221356和WO04096286中的那些。
HIV整合酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV整合酶抑制剂组合。HIV整合酶抑制剂的示例包括埃替拉韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500和卡博特韦。
HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168、和CX-14442。HIV整合酶抑制剂的附加示例包括但不限于埃替拉韦(延长释放微胶囊)、聚乙二醇化雷特格韦、卡博特韦(长效可注射)、STP-0404或它们的组合。
HIV衣壳抑制剂的附加示例包括但不限于描述于美国专利申请公开号US2014221356和US2016016973中的那些。
HIV病毒感染性因子抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV病毒感染性因子抑制剂组合。HIV病毒感染性因子抑制剂的示例包括但不限于2-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲酰胺衍生物。
HIV进入抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV进入(融合)抑制剂组合。HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。HIV进入(融合)抑制剂的附加示例包括但不限于AAR-501、LBT-5001、gp160抑制剂以及它们的组合。
CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、leronlimab(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。CCR5抑制剂的附加示例包括但不限于马拉韦罗(长效可注射纳米乳剂)、硫代拉韦罗以及它们的组合。
gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。gp41抑制剂的示例包括但不限于griffithsin(gp41/gp120/gp160抑制剂)、CPT-31、Cl3hmAb、lipuvirtide、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)以及它们的组合。
CD4附着抑制剂的示例包括依巴利珠单抗和CADA类似物。
gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。gp120抑制剂的附加示例包括但不限于抗HIV杀微生物剂、BMS818251、VVX-004以及它们的组合。
gp160抑制剂的示例包括但不限于防己醇灵。
CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
HIV成熟抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV成熟抑制剂组合。HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种潜伏期逆转剂组合。潜伏期逆转剂的示例包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、IL-15调节抗体、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物)以及APH-0812、GSK-343和toll样受体调节剂。潜伏期逆转剂的附加示例包括但不限于toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂，例如GS-9620、TLR8激动剂和TLR9激动剂)(诸如ZL-0580、阿帕贝隆)、IAP拮抗剂(细胞凋亡蛋白抑制剂，诸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模拟物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、Debio-1143)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂)以及它们的组合。
HDAC抑制剂的示例包括罗米地辛、伏立诺他和帕比司他。
PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
TLR7激动剂的附加示例包括但不限于描述于美国专利申请公开号US2010143301中的那些。
TLR8激动剂的附加示例包括但不限于描述于美国专利申请公开号US2017071944中的那些。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶1、组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CT-101、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、罗米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)和恩替司他(entinostat)。
衣壳抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种衣壳抑制剂组合。衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列。在一些实施方案中，将本文所公开的至少一种化合物与GS-6207组合。衣壳抑制剂的附加示例包括但不限于来那卡帕韦、GS-CA1、PF-3450074、HIV-1衣壳抑制剂(HIV-1感染，山东大学)、描述于GSK专利公开WO2019/087016中的化合物以及它们的组合。
衣壳抑制剂的附加示例包括但不限于描述于美国专利申请公开号US2018051005和US2016108030中的那些。
细胞色素P450 3抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种细胞色素P450 3抑制剂组合。细胞色素P450 3抑制剂的示例包括但不限于美国专利号7,939,553中描述的那些。
RNA聚合酶调节剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种RNA聚合酶调节剂组合。RNA聚合酶调节剂的示例包括但不限于描述于美国专利号10,065,958中的那些；8,008,264。
免疫检查点调节剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64-75以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688中综述)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。
在各种实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的试剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J ExpClin Cancer Res.(2018)37:110。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181(布格利单抗)、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058和AGEN-1307)组合。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，所述激动剂例如以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共同施用的抗TNFRSF4(OX40)抗体的示例包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可以共同施用的抗TNFRSF5(CD40)抗体的示例包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可以共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HIV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括但不限于OXS-3550、HIV-TriKE和CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205、shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455和LY-3381916。
基于免疫的疗法
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种基于免疫的疗法组合。基于免疫的疗法的示例包括toll样受体调节剂，诸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(PDL-1)调节剂；IL-15调节剂；DermaVir；白介素-7；羟氯喹(羟化氯喹)；普留净(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)；利巴韦林；聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、诺弗龙、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、重组白介素-15、RPI-MN、STING调节剂、RIG-I调节剂、NOD2调节剂、SB-9200和IR-103。
TLR激动剂的示例包括维沙莫特(GS-9620)、来菲特莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、雷他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854和替拉莫德。
Toll样受体(TLR)激动剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、维沙莫特类似物、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(VentirxPharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中所公开的化合物。TLR7/TLR8激动剂包括但不限于NKTR-262、替拉莫德和BDB-001。TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Apoxxim、
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂包括但不限于G-100和GSK-1795091。
CDK抑制剂或拮抗剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与CDK的抑制剂或拮抗剂组合。在一些实施方案中，CDK抑制剂或拮抗剂选自由VS2-370组成的组。
STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、STING激动剂(潜伏性HIV)、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP组成的组。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。
LAG-3和TIM-3抑制剂
在某些实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)组合。
在某些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385)组合。
白介素激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种白介素激动剂组合。在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与以下物质组合：白介素激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12)激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；BC-IL(Cel-Sci)、聚乙二醇化IL-2(例如，NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括但不限于CYT-107。
可与本公开的药剂组合的附加的基于免疫的疗法的示例包括但不限于干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ；FLT3激动剂诸如CDX-301、GS-3583、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b和RPI-MN。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种PI3K抑制剂组合。PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。
α-4/β-7拮抗剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种α-4/β-7拮抗剂组合。整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗、依曲利珠单抗、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗。
HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白组合。HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括
Fab衍生物、双特异性抗体、三特异性抗体、多价抗体、bNAb(广泛中和HIV抗体)、BMS-936559、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、CD3双特异性抗体、CD16双特异性抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo和MB-66。HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白的附加示例包括但不限于gp120双特异性单克隆抗体、PCT121.414.LS、依巴利珠单抗(第二代)、靶向KLIC(HIV感染)的克隆3人单克隆抗体、GS-9721、BG-HIV、VRC-HIVMAB091-00-AB以及它们的组合。
可以使用各种bNAb。示例包括但不限于美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594、10,239,935、US2018371086、US2020223907、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008和PCT/US2015/41272以及WO2017/096221，包括抗体12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074GM。另外的示例包括但不限于描述于以下文献中的那些：Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(数据库特辑):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81(它们所有都结合gp41的MPER)；PG9、PG16、CH01-04(它们所有都结合V1V2-聚糖)、2G12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176和8ANC131(它们所有都与CD4结合位点结合)。
可用作组合疗法中的第二治疗剂的另外的广泛中和抗体描述于例如美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594和WO 2012/154312、WO2012/158948、WO 2013/086533、WO2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO 2015/103549、WO2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO 2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640中，这些文献出于所有目的据此全文以引用方式并入本文。另外的示例包括在以下文献中描述的那些：Sajadi等人,Cell.(2018)173(7):1783-1795；Sajadi等人,J Infect Dis.(2016)213(1):156-64；Klein等人,Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人,Proc Natl Acad Sci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人,Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人,Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人,Nucleic Acids Res.,42(数据库特辑):Dl 133-9(2014)；Mascola等人,Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2、10-1074和LN01(所有这些结合gp41的MPER)。
附加抗体的示例包括但不限于BF520.1、BiIA-SG、CH01、CH59、CAP256V2LS、DH270.1、DH270.6、D1D2、Cl3hmAb、GS-9722(依帕韦单抗)、BG18、GS-9721、GS-9723、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、DH511-2、N49P7.1、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、VRC-01-LS、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34和VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。以这种方式靶向HIV的那些的示例包括巴威单抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010(伊匹单抗)、DH511、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P9、N49P11、VRC01 VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12和VRC07。HIV双特异性抗体的示例包括MGD014和TMB双特异性抗体。HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括但不限于MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-双特异性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01以及它们的组合。
体内递送的bNAb诸如AAV8-VRC07和编码抗HIV抗体VRC01的mRNA的示例。体内递送的bNAb的附加示例包括编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301)。
药代动力学增强剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种药代动力学增强剂组合。药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种附加治疗剂组合。附加治疗剂的示例包括公开于以下文献中的化合物：WO 2004/096286(GileadSciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University ofPennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/006792(Pharma Resources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)、WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)、WO 2018/145021(GileadSciences)和WO2017/106346(Gilead Sciences)，它们各自以引用方式全文并入本文。
HIV疫苗
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV疫苗组合。HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4-来源的肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV亚型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4X、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5 gag-pol envA/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC佐剂化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如伪病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、I i-key/MHC II类表位杂交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治疗性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基于eOD-GT860聚体的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白质疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1Envs HIV疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag pri、me-加强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的免疫疗法(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV疫苗方案、UBI HIVgp120、基于mRNA的预防性疫苗和TBL-1203HI。HIV疫苗的附加示例包括但不限于HIV MAGDNA疫苗、腺病毒载体疫苗(腺病毒载体，诸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴，即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、沙粒病毒疫苗(诸如LCMV、皮秦德)、基于双分段或三分段的沙粒病毒的疫苗、基于三聚体的HIV-1疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(修饰的牛痘病毒安卡拉(Ankara)(MVA)、正痘病毒来源的NYVAC和禽痘病毒来源的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株)；基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗，诸如VSV和马拉巴病毒；基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于甲病毒的疫苗，诸如西门利克森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒；(参见Lauer,Clinical and Vaccine Immunology,2017,DOI:10.1128/CVI.00298-16)；LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗；LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗以及它们的组合。作为疫苗的其他附加药剂的示例包括但不限于AAVLP-HIV疫苗、AE-298p、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664gp140佐剂化疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1gp140佐剂化疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三联疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConMSOSIP.v7 gp140、MPER-656脂质体亚单位疫苗、Pennvax-G/MVA-CMDR、ChAdV63.HIVconsv、SeV-EnvF、基于N123-VRC-34.01诱导表位的HIV疫苗、GOVX-C55、TVI-HIV-1、ENOB-HV-11、ENOB-HV-12、MagaVax、DNA和Sev载体疫苗表达SCaVII、VIR-1111、DermaVir、HIV-1iglb12中和VRC-01抗体刺激性抗CD4疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗、VPI-211、多聚体HIV gp120疫苗(Fred Hutchinson癌症中心)以及它们的组合。
节育药(避孕药)组合疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种节育药或避孕药方案组合。可以与本公开的药剂组合的用于节育药(避孕药)的治疗剂包括但不限于醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
HIV组合疗法
在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：
(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(比卡格韦、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；
(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；
(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；
(
洛匹那韦和利托那韦)；
(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；
(
硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；
(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。附加治疗剂可以选自例如替诺福韦艾拉酚胺和埃替拉韦；替诺福韦艾拉酚胺+埃替拉韦(直肠制剂，HIV感染)；聚乙二醇化的雷特格韦；拉米夫定+洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦；替诺福韦+恩曲他滨+马拉韦罗，以及它们的组合。
本领域技术人员应当理解，上文列出的附加治疗剂可包括在上文列出的类别中的多于一种中。具体类别不旨在限制那些类别中所列那些化合物的功能。
在一个具体的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。在一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，将本文所公开的或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种HIV bNAb组合。在一个具体的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种HIV bNAb和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂组合。在一个具体的实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种或四种HIV bNAb、HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂和HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的化合物或其药物组合物与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与基因或细胞治疗方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。细胞疗法的示例包括但不限于LB-1903、ENOB-HV-01、ENOB-HV-31、GOVX-B01、过表达ALDH1的HSPC(LV-800，HIV感染)、AGT103-T和基于SupT1细胞的疗法。树突状细胞疗法的示例包括但不限于AGS-004。CCR5基因编辑剂包括但不限于SB-728T、SB-728-HSPC。CCR5基因抑制剂包括但不限于Cal-1和慢病毒载体CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR诱饵转导的自体CD34阳性造血祖细胞(HIV感染/HIV相关淋巴瘤)。在一些实施方案中，将表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与一种或多种多特异性抗原结合分子共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与AGT-103转导的自体T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共同施用。
基因编辑物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与基因编辑器(例如HIV靶向基因编辑器)组合。在各种实施方案中，基因组编辑系统可以选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。例示性HIV靶向CRISPR/Cas9系统包括但不限于EBT-101。
CAR-T细胞疗法
在一些实施方案中，可以将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与被工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体共同施用，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括A-1801、A-1902、可转换CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗HIV duoCAR-T、抗CD4 CART细胞疗法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5ZFN T细胞、抗CD4 MicAbody抗体+抗MicAbody CAR T细胞疗法(iNKG2D CAR，HIV感染)、GP-120 CAR-T疗法、被遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与TCR-T细胞群体组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽，例如ImmTAV。
B细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种B细胞疗法组合。在某些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与经基因修饰以表达广泛中和抗体的B细胞群组合，所述广泛中和抗体诸如3BNC117(Hartweger等人,J.Exp.Med.2019,1301；Moffett等人,Sci.Immunol.4,eaax0644(2019),2019年5月17日)。
可将如本文所公开的化合物(例如，式I的任何化合物)以任何剂量的式I的化合物(例如，1mg至500mg的化合物)与一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。
在一个实施方案中，提供了药盒，所述药盒包括本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂的组合。
在一个实施方案中，药盒的一种或多种附加治疗剂是抗HIV剂，选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑器(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体、TCR-T、自体T细胞疗法)、靶向HIV衣壳的化合物、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、广泛中和HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。
在一些实施方案中，药盒的一种或多种附加治疗剂选自用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂。在另一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物。在另外的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂。在某些实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂。在另一个实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种、两种、三种或四种HIV bNAb。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、一种、两种、三种或四种HIV bNAb和HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、一种、两种、三种或四种HIV bNAb、HIV衣壳抑制剂或HIV衣壳聚合抑制剂，以及HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂。在一个具体的实施方案中，药盒包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、HIV逆转录酶的核苷抑制剂和HIV衣壳抑制剂。
节育药(避孕药)组合疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种节育药组合疗法组合。用于节育药(避孕药)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种基因和/或细胞疗法组合。基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。
树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。
CCR5基因编辑药物的示例包括SB-728T。
CCR5基因抑制剂的示例包括Cal-1。
基因编辑物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种基因编辑器组合。基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统。
HIV靶向CRISPR/Cas9系统的示例包括EBT-101。
CAR-T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种CAR-T细胞疗法组合。免疫效应细胞群被工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。
HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、抗CD4 CART细胞疗法、经遗传工程化以表达CD4CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR-T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种TCR-T细胞疗法组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽。
HIV长效治疗
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV长效疗法组合。正在开发为长效方案的药物的示例包括卡博特韦、利匹韦林、任何整合酶LA、VM-1500LAI、马拉韦罗(LAI)、替诺福韦植入物、MK-8591植入物、多拉韦林、雷特格韦和长效度鲁特韦。
HBV组合疗法
在某些实施方案中，提供了用于治疗或预防患有HBV感染或处于该感染的风险中的人类的该感染的方法，包括向该人类施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。在一个实施方案中，提供了用于治疗患有HBV感染或处于该感染的风险中的人类的该感染的方法，包括向该人类施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂和药学上可接受的赋形剂的组合。
在某些实施方案中，提供了药盒，其包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂组合的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在某些实施方案中，将本公开的药剂或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
在某些实施方案中，当本公开的药剂与如本文所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或依序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
本文所公开的药剂与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的药剂和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的药剂。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文所公开的药剂。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文所公开的药剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)之后施用单位剂量的本文所公开的药剂。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、STING激动剂、抗HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、半胱天冬酶9刺激剂、CD3调节剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)途径抑制剂、ZCCHC14抑制剂、三级淋巴聚集物的诱导剂、核酸聚合物(例如NAP和STOPS)、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂、基因疗法和细胞疗法、基因编辑剂、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、其他HBV药物以及它们的组合。在某些实施方案中，本说明书提供了用于治疗HBV感染的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合物与治疗有效量的适于治疗HBV感染的一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
本文所述的化合物可与以下项中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗抗体、治疗疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑器(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或它们的任何组合。附加示例包括但不限于
抗pMHC TCR样抗体、归巢大范围核酸酶(例如ARCUS)以及它们的组合。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，这些附加治疗剂例如为3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B和T淋巴细胞弱化因子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白变构调节剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、内切核酸酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体激动剂、游离脂肪酸(Ffa)受体2(Ffar2；PR43)激动剂、游离脂肪酸(Ffa)受体3(Ffar3；GPR441激动剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNAse抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、凋亡蛋白家族蛋白(IAP)抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白介素-2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、非经典RNA聚合酶PAPD5抑制剂。非经典RNA聚合酶PAPD7抑制剂、CD70的调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D的调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4法调节剂、Tyro法调节剂、Na+-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)抑制剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、OX-40受体激动剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNADNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激剂(STING)激动剂、NOD1刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-7调节剂、TLR-8调节剂、TLR-9激动剂、TLR9激动剂或基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂以及它们的组合。
HBV组合药物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物与至少一种用于治疗HBV的组合药物组合。用于治疗HBV的组合药物的示例包括
(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；ABX-203、拉米夫定和PEG-IFN-α；ABX-203、阿德福韦和PEG-IFNα；以及INO-1800(INO-9112和RG7944)。
其他HBV药物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他HBV药物组合。用于治疗HBV的其他药物的示例包括α-羟基托酚酮、氨多索韦、β-羟基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、卡舒宁、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US 2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中描述的化合物。用于治疗HBV的其他药物的附加示例包括但不限于安卓奎诺尔、ARB-199、ccc-R08、HH-003、贺普拉肽、NCO-48Fumarate、XTYW-001、SFA-001、ENOB-HB-01、QL-007索非布韦、雷迪帕韦、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002以及它们的组合。
HBV疫苗
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV疫苗组合。HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两者。HBV预防性疫苗的示例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX
重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，Kangtai Biological Products)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊(Hansenual polymorpha)酵母，肌内注射，Hualan BiologicalEngineering)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa和DTaP-rHB-Hib疫苗。附加疫苗包括但不限于CARG-101、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008以及它们的组合。
HBV治疗疫苗的示例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐剂化疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、基于重组VLP的治疗疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050和Lm HBV。HBV治疗性疫苗的附加示例包括但不限于HepTcell、乙型肝炎治疗性DNA疫苗、VVX-001、GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV+MVA-HBV+Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh prime和MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh boost)、MVA-BN、AVA-2100、HBV-ADV311、YS-HBV-002、HBV沙粒病毒疫苗(公开于例如WO2017076988和WO2017198726中)以及它们的组合。
HBV DNA聚合酶抑制剂
在一些实施方案中，将所述化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV DNA聚合酶抑制剂组合。HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括阿德福韦
恩曲他滨
富马酸替诺福韦二吡呋酯
替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、贝西福韦、恩替卡韦
马来酸恩替卡韦、替比夫定
非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定
叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。HBV DNA聚合酶抑制剂的附加示例包括但不限于替诺福韦艾克立德、ATI-2173、AiB-001以及它们的组合。
免疫调节剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种免疫调节剂组合。免疫调节剂的示例包括雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermaVir)、必赖克瘘(羟基氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649和IR-103。
Toll样受体(TLR)调节剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)、TLR11、TLR12和TLR13的激动剂。TLR调节剂包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13的调节剂。
TLR3调节剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、
Apoxxim、
IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。
TLR调节剂的示例包括但不限于AK-0701。
TLR4调节剂的示例包括但不限于G-100和GSK-1795091。
TLR7调节剂的示例包括GS-9620(维沙莫特)、GSK-2245035、咪喹莫德、雷西莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop D、特拉莫德、SP-0509、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、LHC-165、RG-7854，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)中描述的化合物。TLR7调节剂的附加示例包括但不限于AL-034、DSP-0509、LHC-165、TMX-101(咪喹莫德)以及它们的组合。
TLR8调节剂的示例包括莫托莫德、雷西莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、GS-9688，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(NoviraTherapeutics)、美国申请号9670205、US20160289229、美国专利申请号15/692161和美国专利申请号15/692093中描述的化合物。
TLR7/TLR8调节剂包括但不限于NKTR-262、特拉莫德和BDB-001。
TLR-8抑制剂的示例包括但不限于ZG-170607。
可共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、塞加莫德(selgantolimod)(GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，US2016289229(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)、美国专利号9670205(Gilead Sciences,Inc.)、US20160289229(Gilead Sciences,Inc.)、WO2017/048727(Gilead Sciences,Inc.)、US20180065938(Gilead Sciences,Inc.)和US20180086755(Gilead Sciences,Inc.)中所公开的化合物。
TLR9调节剂的示例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫德(leftolimod)(MGN-1703)、利泰莫德(litenimod)和CYT-003-QbG10。TLR9调节剂的附加示例包括AST-008、可比托莫特、CMP-001、S-540956、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、CYT-003、替索托利莫特、PUL-042以及它们的组合。
TLR7、TLR8和TLR9调节剂的示例包括WO2017047769(Teika Seiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(GileadSciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(University of Kansas)、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(Shanghai)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(ChiaTai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(Bristol Myers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(Bristol Myers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(Bristol MyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(University ofMinnesota)、WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFMTherapeutics)、WO2017184746(IFM Therapeutics)、WO2015088045(TakedaPharmaceutical)、WO2017038909(Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780(Universityof Kansas)、WO2015023958(University of Kansas)中描述的化合物。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与TLR7、TLR8、TLR9激动剂或它们的组合共同施用。
干扰素α受体配体
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种干扰素α受体配体组合。干扰素α受体配体的示例包括干扰素α-2b(INTRON
)、聚乙二醇化干扰素α-2a
聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α-1b
Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b
Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、
干扰素α-n1
干扰素
Shaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(长春生物制品研究所)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰、INTEFEN、SINOGEN、福康泰、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。干扰素α受体配体的附加示例包括但不限于PEG-IFN-α。
透明质酸酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种透明质酸酶抑制剂组合。透明质酸酶抑制剂的示例包括astodrimer。
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种乙型肝炎表面抗原抑制剂组合。HBsAg抑制剂的示例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031和REP-006和REP-9AC′。HBsAg抑制剂的另一个示例包括GP-605。
HBsAg分泌抑制剂的示例包括BM601。HBsAg分泌抑制剂的附加示例包括但不限于GST-HG-131、AB-452、ALG-010093以及它们的组合。
细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂组合。细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的示例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹鲁单抗(ipilumimab)、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody单克隆抗体、替西木单抗(tremelimumab)和JHL-1155。
亲环蛋白抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种亲环蛋白抑制剂组合。亲环蛋白抑制剂的示例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(GileadSciences)中描述的化合物。
HBV病毒进入抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV病毒进入抑制剂组合。HBV病毒进入抑制剂的示例包括Myrcludex B。
乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂组合。乙型肝炎大包膜蛋白抑制剂的示例包括但不限于GP-605、GST-HG-121、ALG-010093和ALG-01013。
靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸组合。靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的示例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的附加示例包括但不限于IONIS-HBV-LRx、BNC-1701以及它们的组合。
短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种siRNA和/或ddRNAi组合。
siRNA的示例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA和ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。siRNA的附加示例包括但不限于AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV DCR-HBVS(DCR-S219)以及它们的组合。
DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的示例包括BB-HB-331。
内切核酸酶调节剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种核酸内切酶调节剂组合。内切核酸酶调节剂的示例包括PGN-514。
核糖核苷酸还原酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种核糖核苷酸还原酶抑制剂组合。核糖核苷酸还原酶抑制剂的示例包括Trimidox。
非核苷逆转录酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种非核苷逆转录酶抑制剂组合。非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的示例包括但不限于在WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)和WO2008005555(Gilead)中公开的化合物。
HBV复制抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV复制抑制剂组合。乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括但不限于GP-31502、异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
HIV-1逆转录酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HIV-1逆转录酶抑制剂组合。HIV-1逆转录酶抑制剂的示例包括但不限于2,5,6-取代的嘧啶酮衍生物(HBV)。
非经典RNA聚合酶PAPD5和PAPD7抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种非经典RNA聚合酶PAPD5和/或PAPD7抑制剂组合。非经典RNA聚合酶PAPD5和PAPD7抑制剂的示例包括但不限于靶向锁定核酸反义寡核苷酸(HBV感染)的PAPD5和PAPD7。
HBV E抗原抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBVE抗原抑制剂组合。HBV E抗原抑制剂的示例包括汉黄芩素。
共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种cccDNA抑制剂组合。cccDNA抑制剂的示例包括BSBI-25和CHR-101。cccDNA抑制剂的另一个示例包括但不限于ccc-R08。
法尼醇X受体激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种法尼醇X受体(FXR)激动剂组合。法尼醇x受体激动剂的示例为诸如EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。法尼醇X受体激动剂的另一个示例是西洛非索尔(cilofexor)。
半胱天冬酶-9刺激剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种半胱天冬酶-9刺激剂组合。半胱天冬酶-9刺激剂的示例包括但不限于ENOB-HB-01。
CD3调节剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种CD3调节剂组合。CD3调节剂的示例包括但不限于IMC-I109V。
Ffar2和Ffar3激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种Ffar2和/或Ffar3激动剂组合。Ffar2和Ffar3激动剂的示例包括但不限于SFA-001。
HBV抗体
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV抗体组合。靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的示例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN和完全人源单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，HumabsBioMed)。靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的附加示例包括乐为单抗(lenvervimab)、VIR-3434以及它们的组合。
HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的示例包括Zutectra、上生甘迪、UmanBig(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液产品)和Fovepta(BT-088)。
完全人源单克隆抗体包括HBC-34。
针对HBV病毒肽/主要组织相容性复合物(MHC)I类(pMHC)复合物的抗体例如在Sastry等人,J Virol.2011年3月；85(5):1935-42和WO2011062562中有所描述。
CCR2趋化因子拮抗剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种CCR2趋化因子拮抗剂组合。CCR2趋化因子拮抗剂的示例包括丙帕锗。
胸腺素激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种胸腺素激动剂组合。胸腺素激动剂的示例包括胸腺法新、重组胸腺素α1(GeneScience)。
细胞因子
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种细胞因子组合。细胞因子的示例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。
白介素激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与白介素激动剂组合，该白介素激动剂包括但不限于IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。
核蛋白调节剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种核蛋白调节剂组合。核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的示例包括GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440、ABI-H2158和DVR-23。核蛋白调节剂的附加示例包括但不限于AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-632、GST-HG-141、KL-060332、ABI-H3733、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11以及它们的组合。
衣壳抑制剂的示例包括以下专利中描述的化合物：US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US 20170334882(Novira)、US 20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(IndianaUniversity)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)。衣壳抑制剂的附加示例包括但不限于US2018161307(Gilead Sciences)中公开的那些。
转录物抑制剂的示例包括以下文献中描述的那些：WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(Newave Pharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)。
STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP组成的组。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。
STING激动剂的示例包括但不限于以下文献中公开的化合物：WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH，德国)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US 20170158724(GlaxoSmithkline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US 20170044206(Merck)、WO 2014179760(加利福尼亚大学(University of California))、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)和WO2018060323(Boehringer)。
视黄酸诱导基因1刺激剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种视黄酸诱导基因1刺激剂组合。视黄酸诱导基因1的刺激剂的示例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198和ORI-7170、RGT-100。视黄酸诱导基因1刺激剂的附加示例包括索那吉韦。
NOD2刺激剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种NOD2刺激剂组合。NOD2的刺激剂的示例包括SB-9200。NOD2的刺激剂的附加示例包括索那吉韦。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种PI3K抑制剂组合。PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、伊达利西布、来那替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、EN-3342、TGR-1202、阿博利西布、杜韦利西布、IPI-549、UCB-5857、塔塞利西布、XL-765、格达利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、乳清酸CAI、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉利西布、BAY-1082439、甲磺酸普口奎替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利西布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、替拉西布(tenalisib)、沃托西布(voxtalisib)和CLR-1401。
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种IDO途径抑制剂组合。IDO抑制剂的示例包括艾卡哚司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、吲哚莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，以及US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中描述的化合物。
免疫检查点调节剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110中综述)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64-75以及Chiossone等人,Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688中综述)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。
在各种实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在各种实施方案中，将如本文所述的试剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。
例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激因子配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾区1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人,Semin Immunol.(2017)31:64–75；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54；以及Chiossone等人,NatRev Immunol.(2018)18(11):671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181组成的组。小分子PD-L1抑制剂的附加示例包括美国公开号US2018305315(Gilead Sciences)、US2020017471(Gilead Sciences)和US2019270727(Gilead Sciences)中公开的那些。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
CTLA4抑制剂的示例包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1反义寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利单抗(envafolimab)(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
PD-1抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种PD-1抑制剂组合。PD-1抑制剂的示例包括西米普利单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、BGB-108、STI-A1014、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、JNJ-63723283、CA-170、度伐利尤单抗、阿特珠单抗和mDX-400、JS-001、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、BCD-100、BGB-A333 JNJ-63723283、GLS-010(WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、CS-1001、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)、杰诺单抗、BMS-936559。
PD-L1抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种PD-L1抑制剂组合。PD-L1抑制剂的示例包括阿特珠单抗、阿维鲁单抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、度伐利尤单抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014,GS-4224、CX-072和BMS-936559。
PD-1抑制剂的示例包括以下专利中描述的化合物：WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(Bristol Myers Squibb Co)、WO201317322(Bristol Myers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(Bristol Myers Squibb Co)、WO20161266460(Bristol Myers Squibb Co)、WO2017087678(Bristol Myers Squibb Co)、WO2016149351(Bristol Myers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835(AurigeneDiscovery Technologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2018085750(Bristol Myers Squibb Co)、WO2015033303(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(Bristol Myers SquibbCo)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2015034820(Bristol Myers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2016077518(Bristol Myers Squibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(Bristol Myers SquibbCo)、WO2016100285(Bristol Myers Squibb Co)、WO2016039749(Bristol Myers SquibbCo)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015134605(Bristol Myers Squibb Co)、WO2018051255(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(Bristol Myers Squibb Co)、WO2018009505(Bristol Myers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927(AurigeneDiscovery Technologies Ltd),WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)和WO2018026971(Arising International)，以及GS-4224。
在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058和AGEN-1307)组合。PD-1和/或PDL-1抑制剂的其他示例包括美国临时序列号62/630187、62/640534、62/736116和62/747029中描述的化合物。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，所述激动剂例如以下中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101，以及在WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。
可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可以共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可以共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中所述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾帕卡得司他(epacadostat)、瑞米司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因多莫得(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916，以及US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。
LAG-3和TIM-3抑制剂。在某些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453和INCAGN-2390)组合。
在某些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767和INCAGN2385)组合。
可与本公开的化合物或药学上可接受的盐组合的附加的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、Flt3激动剂、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b和RPI-MN。
凋亡抑制蛋白家族蛋白(IAP)
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种凋亡蛋白家族蛋白的抑制剂组合。IAP抑制剂的示例包括但不限于APG-1387。
重组胸腺素α-1
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种重组胸腺素α-1组合。重组胸腺素α-1的示例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种BTK抑制剂组合。BTK抑制剂的示例包括ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及US20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(Ono Pharmaceutical)中描述的化合物。
KDM抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种KDM抑制剂组合。KDM5抑制剂的示例包括WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)中描述的化合物。
KDM1抑制剂的示例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)中描述的化合物、GSK-2879552和RG-6016。KDM1抑制剂的另一个示例包括但不限于ORY-2001。
STING激动剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种STING激动剂组合。STING激动剂的示例包括SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX以及以下专利中描述的化合物：WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslaborund Biochemica-Vertrieb GmbH、Germany)、WO 2018009466(Aduro Biotech)、WO2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(Immune Sensor)、WO 2017106740(AduroBiotech)、US 20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO 2014179760(University of California)、WO2018098203(Janssen)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)、WO2018060323(Boehringer)。
非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)组合。NNRTI的示例包括WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、WO2008005555(Gilead)中描述的化合物。
HBV复制抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种HBV复制抑制剂组合。乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。
精氨酸酶抑制剂
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种精氨酸酶抑制剂组合。精氨酸酶抑制剂的示例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种双特异性和/或三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物组合。在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HBV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人,Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人,Semin Immunol.(2017)31:37-54。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与pMHC抗体组合。
长效治疗
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种长效治疗组合。长效治疗的示例包括但不限于长效恩替卡韦(皮下贮库)、长效替诺福韦(TFD和TAF)植入物(装置)或皮下贮库。长效恩替卡韦的示例在Exploration of long-actingimplant formulations of hepatitis B drug entecavir.,Eur J Pharm Sci.2019年8月1日；136:104958中有所描述。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种基因或细胞治疗方案组合。基因疗法和细胞疗法包括沉默基因的遗传修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；以及改变细胞活性以进一步改变针对感染的内源性免疫应答的遗传方法。
基因编辑物
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种基因编辑器组合。基因组编辑系统的示例包括CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统；例如，经由靶向裂解进行cccDNA消除以及改变乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一种或多种。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核心、核心、X蛋白、长表面蛋白、中间表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP，或者(3)减少或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或实质内水平。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种的敲低通过靶向HBVcccDNA和/或整合HBV DNA内的这些基因来进行。基因组编辑系统的附加示例包括但不限于US2019284543(Gilead Sciences)和US2019338263(Gilead Sciences)中公开的那些。
基因疗法的示例诸如肝靶向抗HBV基因疗法(使用ARCUS技术)或使用CRISPR/Cas9基因编辑技术或EBT-106(LNP递送的CRISPR/CasX核酸酶)。
CAR-T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种CAR-T细胞疗法组合。CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包含HBV抗原结合结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域是本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原结合结构域不同于本文所公开的结构域。在某些实施方案中，抗原是HBsAg(即HbsAg-CART)。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+ T细胞、CD8+ T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。针对HBV的CART的示例在Cytotherapy.2018年5月；20(5):697-705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02中描述。
TCR-T细胞疗法
在某些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种TCR-T细胞疗法组合。TCR T细胞疗法包括表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HBV来源的肽。在一些实施方案中，T细胞表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR。针对HBV治疗的TCR-T疗法的示例包括LTCR-H2-1。针对HBV的TCR的示例在Wisskirchen,K.等人T cell receptor grafting allows virologicalcontrol of hepatitis B virus infection.J Clin Invest.2019；129(7):2932-2945中有所描述。
TCR-T细胞疗法包括表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。
TCR-T细胞疗法包括针对治疗HBV的TCR-T疗法，诸如LTCR-H2-1。
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂、选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂，以及选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。在一些实施方案中，可以将化合物或其药学上可接受的盐与HBV DNA聚合酶抑制剂、
抗pMHC TCR样抗体或它们的组合组合。
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如
Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂。
在另一个具体实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂和选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。
在特定的实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与如下化合物和其他用于治疗HBV的药物以及它们的组合进行组合，所述化合物诸如为以下文献中描述的那些化合物：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种、两种、三种或四种如上所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分作为同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
V.施用途径
本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、肿瘤内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方案中，所公开的化合物经肠胃外给药。在某些实施方案中，所公开的化合物静脉内、皮下或肌内给药。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐皮下施用。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐静脉内施用。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐肌内施用。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐使用注射装置通过注射施用。在一些实施方案中，注射装置是或包括注射器，其可手动使用，或作为包含注射器的注射装置的一部分。可以使用多种注射装置，包括但不限于手持式或可佩戴式自动注射器、手持式或可佩戴式手动注射器、贴身式注射器、注射器、喷射注射器或笔式注射器，它们中的每一种都可以是可重复使用的或一次性的。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐可以用施用该化合物的注射器施用。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐可以用包含注射器的自动注射器施用。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐配制用于皮下施用。在一些实施方案中，将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐配制为溶液或悬浮液。在一些实施方案中，将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐配制为用于皮下施用的溶液。在一些实施方案中，将式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐配制为用于皮下施用的悬浮液。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL至约500mg/mL诸如约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约150mg/mL、或约50mg/mL至约100mg/mL的浓度配制。
本公开的化合物可根据有效的给药方案施用于个体达所需的时间段或持续时间，诸如至少约1周、约2周、约4周、约8周、约12周、约16周、约20周、约24周或约48周或更长。在一种变型中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。
在一些实施方案中，给药方案包括施用式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐至少约1年、2年、3年、4年、5年、10年或更长。在一些实施方案中，给药方案包括永久施用式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐按每天或间歇时间表施用。化合物可以按有效量施用于个体(例如，人类)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐按每月时间表施用。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每1周、约每2周、约每4周、约每8周、约每12周、约每16周、约每20周、约每24周或约每48周施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每4周(或每月)施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每8周(或2个月)施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每12周(或三个月)施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每16周(或四个月)施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每20周(或五个月)施用一次。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每24周(或6个月)施用。在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每52周(或每年)施用。
在一些实施方案中，式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以有效的剂量施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或诸如约0.3mg至约30mg/天，或诸如约30mg至约300mg/天。在一些实施方案中，剂量为约1mg至约200mg、或约1mg至约1000mg、或约1mg至约1500mg、或约1mg至约2500mg的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量为约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg或约150mg的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量为约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的式(I)、式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的化合物可以本公开的化合物的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量、约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约325mg/剂量、约350mg/剂量、约375mg/剂量、约400mg/剂量、约425mg/剂量、约450mg/剂量、约475mg/剂量或约500mg/剂量。本公开的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂量，或约125mg/剂量、约150mg/剂量、约175mg/剂量、约200mg/剂量、约225mg/剂量、约250mg/剂量、约275mg/剂量、约300mg/剂量、约350mg/剂量、约400mg/剂量、约450mg/剂量或约500mg/剂量。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1、2、3、4、6、8、12、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1、2、3、4、5、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1、2、3周施用一次，或每4周施用一次。单剂量也可每月施用一次、每2个月施用一次、每3个月施用一次、每4个月施用一次、每5个月施用一次，或每6个月施用一次。在一些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。
在一些实施方案中，本公开的化合物经由植入物施用。
本公开还包括药盒，这些药盒包括本公开的化合物、或对映体、或其药学上可接受的盐或含有上述任一者的药物组合物。在一个实施方案中，药盒进一步包括使用说明书。在一个方面，药盒包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，以及本文所述的在治疗适应症(诸如本文所述的疾病或病症)中的化合物的标签和/或使用说明书。在一个实施方案中，提供了药盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。
本文还提供了在合适的容器中的制品，这些制品包括本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预加载注射器、植入物或静脉内袋。
VI.化合物的合成
本文公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，试剂可以例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商处商业购买。
通用合成
本文所述化合物的典型实施方案可使用以下所述的一般反应方案合成。鉴于本文的描述，将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其他材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中描述的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
合成反应参数
本公开的化合物可使用例如以下一般方法和程序由容易获得的起始物质制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所使用的指定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的，常规保护基团可能需要防止某些官能团进行不希望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护某些官能团的合适的条件在本领域中是熟知的。例如，T.W.Greene和G.M.Wuts，1999年，ProtectingGroups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York和其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，本公开的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，此类化合物可作为纯粹的立体异构体制备或分离，即作为单独的对映体或非对映体或作为富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包含在本公开的范围内。可使用例如本领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备纯粹的立体异构体(或富集的混合物)。另选地，可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始物质通常是已知的化合物，或者可通过已知的程序或其明显修饰制备。例如，起始物质中的许多起始物质可购自商业供应商，诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其他起始物质可通过如下标准参考文本中所描述的程序或其明显修改来制备：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷；以及Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley,andSons,第5版,2001)；以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”通常是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇等)。除非相反地指定，否则溶剂是惰性有机溶剂，并且反应可在惰性气体(例如，氩气或氮气)下进行。
术语“适量”意指添加足以实现所述功能的量，例如，使溶液达到期望体积(即100％)。
本文公开的化合物可以例如根据以下一般方案(出于说明而非限制的目的提供)制备。
一般方案A
式B的化合物可以根据一般方案A由式A的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与酸酐试剂在DMAP和THF的存在下合并以在分离后产生式B的化合物来进行。
一般方案B
式B、C和D的化合物可以根据一般方案B由式A的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式B、C和D的化合物来进行。
一般方案C
式B和E的化合物可以根据一般方案C由式A的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与羧酸试剂(约2当量至约3当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约2.5当量至约3.5当量)的存在下合并以在分离后产生式B和E的化合物来进行。
一般方案D
式F、H和I的化合物可以根据一般方案D由式A的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与醇(约1当量至2当量)、三光气(约0.3当量至约0.6当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式F、H和I的化合物来进行。另选地，这也可以通过将式A的核苷与氯甲酸酯(约1当量至2当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式F、H和I的化合物来进行。
一般方案E
式L和M的化合物可以根据一般方案E由式A的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与MgCl2、DIPEA、DMF和式J或K的化合物合并以在分离后产生式L和M的化合物来进行。
一般方案F
式N和O的化合物可以根据一般方案F由式L的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式L的化合物与羧酸试剂(约2当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约4当量)的存在下合并以在分离后产生式N和O的化合物来进行。
一般方案G
式P的化合物可以根据一般方案G由式O的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式O的化合物与醇、三光气、DMAP和DCM合并以在分离后产生式P的化合物来进行。
一般方案H
式Q的化合物可以根据一般方案H由式A的化合物在三个步骤中制备。这可以通过将式A的核苷与咪唑、DMF和TBSCl(约4.5当量)合并以在分离后产生式B的化合物来进行。然后可以将式B的化合物与酰氯(其可以从商业来源获得或通过将羧酸与亚硫酰氯和DCM合并来制备)、DMAP、TEA和DCM合并或与酰氯和吡啶合并以在分离后产生含有酰胺官能团的化合物。然后可以将所得的含有酰胺官能团的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生式Q的化合物。
一般方案I
式R、S和T的化合物可以根据一般方案I由式Q的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式Q的核苷与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式R、S和T的化合物来进行。
一般方案J
式U和V的化合物可以根据一般方案J由式Q的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式Q的核苷与醇(约1当量至2当量)、三光气(约0.3当量至约0.6当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式U和V的化合物来进行。另选地，这也可以通过将式Q的核苷与氯甲酸酯(约1当量至2当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式U和V的化合物来进行。
一般方案K
式V的化合物可以根据一般方案K由式B的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式B的化合物与醇、三光气、DMAP和DCM合并以在分离后产生含有氨基甲酸酯官能团的化合物来进行。另选地，这也可以通过将式B的核苷与氯甲酸酯(约1当量至2当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生含有氨基甲酸酯官能团的化合物来进行。然后可以将这些含有氨基甲酸酯官能团的中间体与TBAF和THF合并以在分离后产生式V的化合物。式W、X和Y的化合物可以根据一般方案K由式V的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式V的化合物与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式W、X和Y的化合物来进行。
一般方案L
式Z和Aa1的化合物可以根据一般方案L由式V的化合物在一个步骤中制备。这可以通过将式V的化合物与MgCl2、DIPEA、DMF和式J或K的化合物合并以在分离后产生式Z和Aa1的化合物来进行。
一般方案M
式Aa4的化合物可以根据一般方案M由式A的核苷在三个步骤中制备。这可以通过将式A的化合物与咪唑、DMF和TBSCl(约2当量)合并以在分离后产生式Aa2的化合物来进行。可以将式Aa2的化合物与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式Aa3的化合物。可以将式Aa3的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生式Aa4的化合物。
一般方案N
式Aa5的化合物可以根据一般实施方案N由式Aa3的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式Aa3的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生具有羟基官能团的化合物来进行。可以将这些具有羟基官能团的化合物与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式Aa5的化合物。
一般方案O
式Aa6的化合物可以根据一般实施方案O由式Aa3的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式Aa3的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生式Aa4的化合物来进行。可以将式Aa4的化合物与醇(约1当量)、三光气(约0.3当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式Aa6的化合物。另选地，这也可以通过将式Aa4的化合物与氯甲酸酯(约1当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生式Aa6的化合物来进行。
一般方案P
式Aa7的化合物可以根据一般方案P由式Aa3的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式Aa3的化合物与醇(约1当量)、三光气(约0.3当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生具有氨基甲酸酯官能团的化合物来进行。另选地，这也可以通过将式Aa3的化合物与氯甲酸酯(约1当量)、DMAP和DCM合并以在分离后产生含有氨基甲酸酯官能团的化合物来进行。可以将这些含有氨基甲酸酯官能团的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生式Aa7的化合物。
一般方案Q
式Aa8的化合物可以根据一般方案Q由式Aa3的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式Aa3的化合物与酰氯(其可以从商业来源获得或通过将羧酸与亚硫酰氯和DCM来制备)、DMAP、TEA和DCM合并或与酰氯和吡啶合并以在分离后产生含有酰胺官能团的化合物来进行。可以将这些含有酰胺官能团的化合物与TBAF和THF合并以在分离后产生式Aa8的化合物。
一般方案R
式Aa9、Aa10和Aa11的化合物可以根据一般方案R由式B的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式B的化合物与烷基卤化物、KHCO3和NMP合并来进行。然后可以用TBAF和THF处理来自该反应的所得产物以在分离后产生式Aa9、Aa10和Aa11的化合物。可以将式Aa9的化合物与羧酸试剂(约0.8当量至约1.5当量)在DMAP、THF和活化羧酸试剂以使其向亲核攻击的试剂(例如，DIC或EDCI；约1当量至约2当量)的存在下合并以在分离后产生式Aa12的化合物。式Aa10的化合物的类似处理可以产生式Aa13的化合物并且式Aa11的化合物可以产生式Aa14的化合物。
一般方案S
式Aa15、Aa16和Aa17的化合物可以根据一般方案R分别由式Aa9、Aa10和Aa11的化合物在一个步骤中制备。这可以通过例如将式Aa9的化合物、酸酐试剂、DMAP和THF合并以在分离后产生式Aa15的化合物来进行。类似地，式Aa16的化合物可以由式Aa10的化合物制备并且式Aa11的化合物可以由式Aa17的化合物制备。
一般方案T
式Aa18、Aa19和Aa20的化合物可以根据一般方案T由式Aa3的化合物在两个步骤中制备。这可以通过将式Aa3的化合物与烷基卤化物、KHCO3和NMP合并来进行。然后可以用TBAF和THF处理来自该反应的所得产物以在分离后产生式Aa18、Aa19和Aa20的化合物。
VII.实施例
可获得提供通常众所周知的化学合成方案和可用于合成所公开化合物的条件的许多一般参考文献(参见例如Smith,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第7版,Wiley-Interscience,2013)。
如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。例如，本发明所公开的化合物可通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；以及Thin LayerChromatography,E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
在制备主题化合物的任何方法中，可能需要保护相关分子中的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以借助于如标准著作(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”第4版,Wiley,纽约2006年)中所述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和所提供的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要在最终所需的取代基的位置使用合适的基团，该合适的基团可通过反应方案而携带并且视情况用所需的取代基替代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与侧基的官能度相容的任何顺序执行。一般方案中描绘的每个反应可在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。实施方案还涉及用于制备主题化合物或它们的药学上可接受的盐的方法和中间体。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
在一些实施方案中，本公开通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开的化合物的代表性合成在以下方案和以下示例中进行了描述。
根据下文所描述的一般合成方法合成实施例中详述的化合物。除非另有说明，否则使用ChemDraw版本18.1.0.535(PerkinElmer Informatics,Inc.)来命名化合物。
缩写
某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管这些缩写和首字母缩略词中的大部分可被本领域技术人员所理解，但表1包含许多这些缩写和首字母缩略词的列表。
表1.缩写和首字母缩略词列表
实施例1
化合物1：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧
基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
向(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇(EFdA，ChemSpace)(300mg，1.02mmol)和DMAP(500mg，4.09mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加异丁酸酐(679μL，4.09mmol)。将所得反应在室温处搅拌1小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用EtOAc稀释。分离有机层并用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过HPLC色谱法(50％ACN/50％水升至100％ACN)纯化，得到标题化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.93(d,J＝35.4Hz,2H),6.37(t,J＝6.8Hz,1H),5.70(dd,J＝7.0,5.0Hz,1H),4.41(d,J＝11.6Hz,1H),4.22(d,J＝11.5Hz,1H),3.82(s,1H),3.28–3.10(m,1H),2.73–2.58(m,2H),2.56–2.45(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-52.09。
LCMS：MS m/z＝434.10[M+1]，tR＝0.93min；LC系统：Agilent 1260Infinity IIHPLC；MS系统：G6124B Single Quad；色谱柱：Kinetix 2.6u C18 100A，50mm×2.1mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0-1.00min 10％-100％乙腈，1.00-1.35min100％乙腈，1.35-1.36min 100-10％乙腈，2μL/min。
HPLC：tR＝3.23min；HPLC系统：Agilent 1100系列；色谱柱：Gemini 5μC18 110A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2-98％乙腈，5.0min-6.0min 98％乙腈，2mL/min。
实施例2
中间体B1：9-((2R,4S,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二甲
基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺的合成
将叔丁基二甲基氯硅烷(4.63g，30.7mmol)添加到EFdA(2.00g，6.82mmol)和咪唑(2.09g，30.7mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。18小时后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL)、5％氯化锂(2×50mL)和饱和氯化铵(2×50mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(30％-100％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到标题化合物B1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),6.39(dd,J＝7.1,4.2Hz,1H),5.79(s,2H),4.83(t,J＝7.0Hz,1H),3.98(d,J＝11.2Hz,1H),3.82(d,J＝11.2Hz,1H),2.77–2.60(m,2H),2.57(s,1H),0.95(s,9H),0.91(s,9H),0.15(s,3H),0.14(s,3H),0.11(s,3H),0.07(s,3H)。
19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-51.10。
中间体B2：N-[9-[(2R,4S,5R)-4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[[叔丁基
(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-乙炔基-四氢呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]氨基甲酸十
四烷基酯的合成
将4-二甲氨基吡啶(140mg，1.15mmol)添加到三光气(34.1mg，0.115mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。形成固体。10分钟后，添加中间体B1(100mg，0.192mmol)。将混合物在室温处搅拌18小时。添加十四烷-1-醇(247mg，1.15mmol)。90分钟后，用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物。用水(3×10mL)和饱和氯化铵(10mL)洗涤混合物。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0％-30％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到标题化合物B2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.54(s,1H),6.34(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.98(m,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(d,J＝11.3Hz,1H),3.58(s,1H),3.04(m,1H),1.62(p,J＝6.6Hz,2H),1.36(m,2H),1.24(m,20H),0.93(s,9H),0.89–0.83(m,3H),0.72(s,9H),0.16(m,6H),-0.04(s,3H),-0.19(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-51.90。
化合物2：(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-2-
氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸十四烷基酯的合成
在室温处，将四正丁基氟化铵(1.00M，2.09mL，2.09mmol)添加到中间体B2(127mg，0.161mmol)在四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中。10分钟后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm柱，在20分钟内60％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物2。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.18(s,1H),8.29(s,1H),6.39(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),4.74(q,J＝6.3Hz,1H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),4.05(dd,J＝8.3,4.9Hz,1H),3.84(dd,J＝12.2,4.6Hz,1H),3.79–3.69(m,2H),2.97(s,1H),2.83(m,1H),2.59(m,1H),1.67(m,2H),1.49–1.36(m,2H),1.36–1.22(m,20H),0.97–0.85(m,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-52.16。
LCMS：MS m/z＝533.72[M+1]；tR＝1.677min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.81min-2.91min 10％乙腈，1.0mL/min。
HPLC：tR＝4.303min；HPLC系统：Agilent 1100系列；色谱柱：Gemini 5μC18 110A，50×6.0mm；溶剂：A＝含0.1％TFA的乙腈，B＝含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％B，5.01min-5.0min 2％B，2mL/min。
实施例3
中间体C1：(9-((2R,4S,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基二
甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸十六
烷基酯的合成
将4-二甲氨基吡啶(140mg，1.15mmol)添加到三光气(34.1mg，0.115mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。形成固体。10分钟后，添加中间体B1(100mg，1.92mmol)。将混合物在室温处搅拌20小时。添加十六烷-1-醇(929mg，1.92mmol)。在7℃处1天后，用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物。用水(3×10mL)和饱和氯化铵(10mL)洗涤混合物。将有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0％-30％乙酸乙酯/己烷)。合并含有产物的级分并减压除去溶剂，得到标题化合物C1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.54(s,1H),6.34(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.98(t,J＝7.2Hz,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(d,J＝11.3Hz,1H),3.65(d,J＝11.3Hz,1H),3.58(s,1H),3.10–2.98(m,1H),2.49–2.43(m,1H),1.69–1.56(m,2H),1.48–1.33(m,2H),1.33–1.22(m,24H),0.93(s,9H),0.91–0.82(m,3H),0.72(s,9H),0.20–0.12(m,6H),-0.04(s,3H),-0.19(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-51.90。
化合物3：(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-2-
氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酸十六烷基酯的合成
在室温处，将四正丁基氟化铵(1.00M，2.11mL，2.11mmol)添加到中间体C1(128mg，0.162mmol)在四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中。20分钟后，将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm柱，在20分钟内60％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的级分合并并冻干，得到标题化合物3。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)8.95(s,1H),8.28(s,1H),6.39(dd,J＝7.0,5.4Hz,1H),4.73(q,J＝6.2Hz,1H),4.22(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(m,1H),3.83(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.74(dd,J＝12.2,8.0Hz,1H),3.63(d,J＝5.6Hz,1H),2.97(s,1H),2.84(m,1H),2.58(m,1H),1.78–1.65(m,2H),1.51–1.37(m,2H),1.37–1.23(m,24H),0.99–0.79(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-52.37。
LCMS：MS m/z＝561.65[M+1]；tR＝1.850min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.81min-2.91min 10％乙腈，1.0mL/min。
HPLC：tR＝4.761min；HPLC系统：Agilent 1100系列；色谱柱：Gemini 5μC18 110A，50×6.0mm；溶剂：A＝含0.1％TFA的乙腈，B＝含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％B，5.01min-5.0min 2％B，2mL/min。
实施例4
化合物4：((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯的合成
将N,N-二异丙基乙胺(0.297mL，0.00171mmol)添加到EFdA(200mg，0.682mmol)、中间体D1(J.Med.Chem.2017,60(5),第1648-1661页；307mg，0.682mmol)和氯化镁(64.9mg，0.682mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中。将混合物在60℃处加热4天。将反应物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用水(20mL)、0.5N氢氧化钠(2×20ml)，然后用盐水(20ml)洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。对残余物进行快速色谱法(0％-30％甲醇/二氯甲烷)。合并含有产物的级分，并在减压下去除溶剂。对残余物进行制备型HPLC(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm柱，在20分钟内60％-100％乙腈/水梯度)。将含有产物的干净级分合并并冻干，得到标题化合物，为单一非对映体4。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.03(s,1H),7.40–7.30(m,2H),7.25–7.16(m,3H),6.46–6.25(m,3H),4.83–4.71(m,1H),4.32(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),4.29–4.18(m,2H),4.02(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.97(m,2H),3.88(d,J＝6.0Hz,1H),3.01(s,1H),2.89–2.79(m,1H),2.60(dt,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.54–1.42(m,1H),1.38–1.27(m,7H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.31。
LCMS：MS m/z＝6.04.79[M+1]；tR＝1.430min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝3.358min；HPLC系统：Agilent 1100系列；色谱柱：Gemini 5μC18 110A，50×6.0mm；溶剂：A＝含0.1％TFA的乙腈，B＝含0.1％TFA的水；梯度：0min-5.0min 2％-98％B，5.01min-5.0min 2％B，2mL/min。
实施例5、6和7
中间体E1：2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸的合成
将2-(羟基甲基)苯甲酸(720mg，4.73mmol)、棕榈酸酐(3000mg，6.06mmol)和DMAP(58mg，0.47mmol)在DCM(30mL)中的混合物在50℃处回流2小时，用冰水浴冷却，并添加37％HCl水溶液(0.5mL)。浓缩后，通过硅胶色谱法(80g色谱柱，洗脱剂：100％己烷升至50％EtOAc/50％己烷)纯化所得残余物，得到标题化合物E1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),7.92(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.47-7.42(m,1H),5.43(s,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),1.56(m,2H),1.32-1.16(s,24H),0.85(m,3H)。
化合物5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-4,5-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物6：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-4,5-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物7：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-yl)-2-乙炔基-2-(((2-((棕
榈酰氧基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的
合成
向EFdA(100mg，0.341mmol)、中间体E1(200mg，0.512mmol)和DIC(0.075mL，0.512mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DMAP(42mg，0.341mmol)。将所得反应在室温处搅拌15小时。通过添加MeOH淬灭反应，然后通过硅胶色谱法(40g色谱柱，洗脱剂：100％DCM升至10％MeOH/90％DCM)分离产物。通过反相HPLC(洗脱剂：10％ACN/90％水升至100％ACN 8分钟，然后100％ACN 13分钟)进一步纯化实施例5，得到33mg。通过反相HPLC(洗脱剂：10％ACN/90％水升至100％ACN 8分钟，然后100％ACN 13分钟)进一步纯化实施例6，得到8mg。通过硅胶色谱法(12g色谱柱，洗脱剂：100％DCM升至5％MeOH/95％DCM)进一步纯化实施例7，得到标题化合物。
化合物5：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.94(s,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.61(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.41-6.14(m,3H),5.40(d,J＝14.1Hz,1H),5.34(d,J＝14.1Hz,1H),4.91(q,J＝7.2Hz,1H),4.68(d,J＝11.8Hz,1H),4.48(d,J＝11.8Hz,1H),3.77(d,J＝6.3Hz,1H),3.03(s,1H),2.96(ddd,J＝13.8,7.1,4.2Hz,1H),2.62(dt,J＝13.7,7.9Hz,1H),2.35(t,J＝7.43Hz,2H),1.59(m,2H),1.39-1.19(m,24H),0.90(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.20。
LCMS：MS m/z＝666.16[M+1]；tR＝2.28min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝9.18min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物6：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.72–7.63(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),6.50(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),6.42(bs,2H),5.92(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),5.53(d,J＝2.7Hz,2H),4.94(dd,J＝9.8,4.3Hz,1H),3.94(dd,J＝12.3,4.3Hz,1H),3.88(dd,J＝12.2,9.8Hz,1H),3.17(ddd,J＝14.6,8.6,6.6Hz,1H),2.93(s,1H),2.71(ddd,J＝14.0,6.0,2.6Hz,1H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),1.64(m,2H),1.38-1.22(m,24H),0.90(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.79。
LCMS：MS m/z＝665.80[M+1]；tR＝2.39min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝9.50min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物7：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.62-7.57(m,2H),7.56–7.48(m,2H),7.38(t,J＝7.38Hz,1H),6.48(t,J＝6.5Hz,1H),6.31(s,2H),6.15(m,1H),5.51(s,2H),5.39(d,J＝4.6Hz,2H),4.80(d,J＝11.7Hz,1H),4.62(d,J＝11.7Hz,1H),3.35(m,1H),3.06(s,1H),2.88(m,1H),2.39(t,J＝7.45Hz,2H),2.34(t,J＝7.45Hz,2H),1.66-1.50(m,4H),1.40-1.22(m,48H),0.95-0.86(m,6H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-52.82。
实施例8、9和10
化合物8：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢
呋喃-2-基)甲基十四烷酸酯的合成
以及
化合物9：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)
四氢呋喃-3-基十四烷酸酯的合成
以及
化合物10：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十四烷
酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基十四烷酸酯的合成
向EFdA(3.5g，11.9mmol)、十四烷酸(4.09g，17.9mmol)和DIC(2.6mL，17.9mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加DMAP(1.46g，11.9mmol)。将所得混合物在室温处搅拌30分钟并通过添加甲醇(1mL)淬灭反应。通过硅胶柱色谱法(330g色谱柱，洗脱剂：100％DCM升至5％MeOH/95％DCM)分离产物。通过硅胶色谱法(80g色谱柱，洗脱剂：100％DCM升至5％MeOH/95％DCM)进一步纯化实施例8，得到1500mg。通过反相HPLC(洗脱剂：10％ACN/90％水至100％ACN 8分钟，然后100％ACN 10分钟)进一步纯化实施例9，得到175mg。通过硅胶色谱法(40g色谱柱，洗脱剂：100％DCM升至5％MeOH/95％DCM)进一步纯化实施例10，得到标题化合物。
化合物8：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.99(s,1H),6.45–6.20(m,3H),4.86–4.68(m,1H),4.45(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(d,J＝11.9Hz,1H),3.67(d,J＝6.3Hz,1H),3.00(s,1H),2.88(ddd,J＝13.7,7.1,4.1Hz,1H),2.60(dt,J＝13.66,7.89Hz,1H),2.24(m,2H),1.49(m,2H),1.38–1.18(m,20H),0.91(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.35。
LCMS：MS m/z＝503.96[M+1]；tR＝1.90min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝7.89min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物9：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.01(s,1H),6.42(bs,2H),6.36(dd,J＝8.46,6.02Hz,1H),5.68(dd,J＝6.7,2.7Hz,1H),4.83(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),3.86(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.78(dd,J＝12.2,10.0Hz,1H),3.03(ddd,J＝14.0,8.5,6.7Hz,1H),2.94(s,1H),2.53(ddd,J＝14.0,6.1,2.7Hz,1H),2.42(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(m,2H),1.42–1.26(m,20H),0.91(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.85。
LCMS：MS m/z＝503.89[M+1]；tR＝2.06min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝8.45min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物10：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.89(bs,2H),6.35(t,J＝6.7Hz,1H),5.70(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),4.39(d,J＝11.6Hz,1H),4.23(d,J＝11.6Hz,1H),3.77(s,1H),3.15(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.61(ddd,J＝14.0,7.0,5.2Hz,1H),2.39(m,2H),2.26(m,2H),1.58(m,2H),1.46(m,2H),1.35-1.11(m,40H),0.90–0.81(m,6H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-52.10。
实施例11
化合物11：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢
呋喃-2-基)甲基硬脂酸酯的合成
在室温处，向EFdA(100mg，0.341mmol)和硬脂酸酐(165mg，0.299mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加DMAP(42mg，0.034mmol)。将所得混合物搅拌2小时并通过添加甲醇淬灭反应。真空浓缩后，通过反相HPLC(洗脱剂：10％ACN/90％水至100％ACN 5分钟，然后100％ACN 13分钟)纯化残余物，得到化合物11，将其通过反相HPLC(洗脱剂：10％ACN/90％水至100％ACN 8分钟，然后100％ACN 10分钟)进一步纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.99(s,1H),6.48–6.16(m,3H),4.77(m,1H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),4.22(d,J＝11.9Hz,1H),3.68(d,J＝6.3Hz,1H),2.99(s,1H),2.87(ddd,J＝13.7,7.2,4.1Hz,1H),2.60(m,1H),2.22(m,2H),1.50(m,2H),1.41-1.00(m,28H),0.91(t,J＝6.7Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.34。
LCMS：MS m/z＝559.92[M+1]；tR＝2.26min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝9.14min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例12和13
化合物12：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢
呋喃-2-基)甲基十二烷基碳酸酯的合成
以及
化合物13：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(((十二烷氧基)羰
基)氧基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基十二烷基碳酸酯的合成
向EFdA(100mg，0.341mmol)和DMAP(83mg，0.682mmol)在ACN(2mL)中的混合物中添加氯甲酸十二烷基酯(127mg，0.512mmol)。将所得混合物在室温处搅拌1小时并通过添加甲醇淬灭反应。真空浓缩后，通过硅胶柱色谱法(40g色谱柱，100％DCM升至10％MeOH/90％DCM)纯化残余物，得到化合物12和化合物13。
化合物12：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.99(s,1H),6.42(bs,2H),6.29(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.75(m,1H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.30(d,J＝11.7Hz,1H),4.05(m,2H),3.81(d,J＝6.1Hz,1H),3.01(s,1H),2.87(ddd,J＝13.7,7.0,4.4Hz,1H),2.60(dt,J＝13.7,7.6Hz,1H),1.59(m,2H),1.36-1.04(s,18H),0.89(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.35。
LCMS：MS m/z＝505.95[M+1]；tR＝1.83min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝7.60min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物13：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.98(s,1H),6.49-6.19(m,3H),5.66(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),4.56(d,J＝11.5Hz,1H),4.36(d,J＝11.6Hz,1H),4.20(m,2H),4.07(m,2H),3.17(m,1H),3.05(s,1H),2.74(m,1H),1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.48-1.23(m,36H),0.96–0.86(m,6H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-53.10。
LCMS：MS m/z＝717.93[M+1]；tR＝2.73min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝10.70min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例14、15和16
化合物14：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢
呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物15：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲
基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物16：((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰基)
氧基)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,
6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成。
将EFdA(240mg，0.818mmol)、3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(173mg，0.655mmol)、EDCI(471mg，2.46mmol)和DMAP(300mg，2.46mmol)溶于DCM(6mL)中。将所得反应混合物在室温处搅拌3小时。用DCM(15ml)稀释反应物。将溶液用水(2×15ml)洗涤，并用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过HPLC色谱法(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm色谱柱，40％-100％乙腈/水梯度，20min运行)纯化残余物，得到标题化合物14、15和16。
化合物14：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.98(s,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.57(d,J＝2.0Hz,1H),6.40(s,2H),6.26(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,1H),4.29(d,J＝11.9Hz,1H),4.12(d,J＝11.9Hz,1H),3.01(s,1H),2.97(s,1H),2.91–2.78(m,2H),2.71(d,J＝16.0Hz,1H),2.55(dt,J＝13.7,7.6Hz,1H),2.49(s,3H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H)。
LCMS：MS m/z＝540.01[M+1]；tR＝1.38min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝5.42min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物15：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.96(s,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(s,2H),6.12(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),5.50(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),4.69(s,1H),3.78(d,J＝12.2Hz,1H),3.67(d,J＝12.2Hz,1H),3.13(d,J＝15.8Hz,1H),3.01(s,1H),2.92(s,1H),2.89–2.83(m,2H),2.60(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),1.61(s,3H),1.58(s,3H)。
LCMS：MS m/z＝540.05[M+1]；tR＝1.46min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝5.86min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物16：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ7.94(s,1H),6.93–6.86(m,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.37(s,2H),6.15(t,J＝6.7Hz,1H),5.42(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),4.22(d,J＝11.8Hz,1H),4.05(d,J＝11.8Hz,1H),3.09(d,J＝15.9Hz,1H),2.96(s,1H),2.91–2.82(m,3H),2.72(d,J＝16.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.20(s,3H),2.19(s,4H),2.18(s,4H),1.60(s,3H),1.57(s,3H),1.47(s,3H),1.45(s,3H)。
LCMS：MS m/z＝786.05[M+1]；tR＝1.75min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝7.44min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例17和18
化合物17：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚酰氧
基)甲基)四氢呋喃-3-基庚酸酯的合成
以及
化合物18：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-((庚
酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基庚酸酯-3-基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
将EFdA(200mg，0.682mmol)、庚酸(266mg，2.05mmol)、EDCI(523mg，2.73mmol)和DMAP(333mg，2.73mmol)溶于DCM(6mL)中。将所得反应混合物在室温处搅拌6小时。用DCM(15ml)稀释反应物。将溶液用水(2×15ml)洗涤，并用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过HPLC色谱法(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm色谱柱，40％-100％乙腈/水梯度，20min运行)纯化残余物，得到标题化合物17和18。
化合物17：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.01(s,1H),6.42(s,2H),6.34(dd,J＝7.1,5.9Hz,1H),5.76(dd,J＝7.3,5.8Hz,1H),4.47(d,J＝11.8Hz,1H),4.28(d,J＝11.8Hz,1H),3.12(ddd,J＝14.1,7.4,5.8Hz,1H),3.02(s,1H),2.67(ddd,J＝14.1,7.2,5.8Hz,1H),2.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.36–2.21(m,2H),2.20(s,2H),1.74–1.60(m,2H),1.58–1.45(m,2H),1.43–1.19(m,10H),0.97–0.83(m,6H)。
LCMS：MS m/z＝517.99[M+1]；tR＝1.79min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝7.69min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物18：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.07(s,1H),8.24(s,1H),6.42(dd,J＝7.2,5.7Hz,1H),5.77(dd,J＝7.3,6.0Hz,1H),4.46(d,J＝11.8Hz,1H),4.30(d,J＝11.8Hz,1H),3.15(ddd,J＝14.2,7.4,5.7Hz,1H),3.04(s,1H),2.78–2.66(m,3H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.36–2.22(m,2H),1.80–1.59(m,4H),1.51(dtt,J＝11.5,7.5,4.4Hz,2H),1.45–1.16(m,18H),0.99–0.81(m,9H)。
LCMS：MS m/z＝629.8[M+1]；tR＝1.98min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝8.73min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例19和20
中间体S1：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((叔丁基二甲基甲
硅烷基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-醇的合成
将EFdA(500mg，1.71mmol)、TBSCl(514mg，3.41mmol)和咪唑(464，6.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温处搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并减压浓缩。将固体残余物通过硅胶柱色谱法使用梯度10％-80％乙酸乙酯/己烷纯化，在与DCM共蒸馏并在高真空下干燥过夜后得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.96–7.71(m,2H),6.22(dd,J＝7.7,4.2Hz,1H),5.64(d,J＝5.5Hz,1H),4.75–4.53(m,1H),3.89–3.64(m,2H),3.55(s,1H),2.87–2.72(m,1H),2.51–2.37(m,1H),0.80(s,9H),-0.02(s,3H),-0.07(s,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-52.42。
LCMS：MS m/z＝408.1[M+1]，tR＝0.91min；LC系统：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×4.6mm；溶剂：含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-2.0min 2-100％乙腈，2.0min-3.05min 100％乙腈，3.05min-3.2min 100％-2％乙腈，3.2min-3.5min 2％ACN，2μl/min。
中间体T2：((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯的合成
向L-丙氨酸(20.0g，224.48mmol)和环己醇(213.6g，2132.6mmol)的混合物中添加三甲基甲硅烷基氯(76.56mL，695.9mmol)。将反应物在80℃处搅拌过夜。浓缩反应物，并将所得残余物与甲苯(2×100mL)共蒸发，然后与己烷(500mL)共蒸发。将获得的残余物在高真空下干燥15分钟，并在搅拌的同时缓慢添加己烷。将混合物在室温下搅拌30分钟，并通过过滤分离固体，用己烷洗涤，并在高真空下干燥过夜，得到中间体T1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝17.7Hz,3H),4.77(tt,J＝8.4,3.7Hz,1H),3.99(t,J＝6.9Hz,1H),1.88：1.59(m,4H),1.54：1.12(m,8H)。
在0℃处，在氩气气氛下，向中间体T1(23.2g，111.7mmol)和二氯磷酸苯酯(16.2mL，108.91mmol)在无水二氯甲烷(400mL)中的溶液中添加三乙胺(35mL，251.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后在0℃处添加4-硝基苯酚(14.53g，104.44mmol)和三乙胺(18mL，125.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并用Et2O稀释并滤出固体。将粗产物减压浓缩，并将获得的残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(330gSiO2 Combiflash HP Gold色谱柱，0％-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗物质，得到所需化合物，为非对映异构体混合物。将由此获得的物质在高真空下干燥过夜，从而导致凝固。将二异丙醚(225mL)添加到凝固物质中，并充分超声处理，得到细固体的悬浮液。通过过滤分离固体，得到中间体T2，通过1H NMR和31P NMR确定其为单一异构体。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32–8.23(m,2H),7.52–7.40(m,2H),7.38(dd,J＝8.6,7.2Hz,2H),7.29–7.17(m,3H),4.68(dp,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.02(dq,J＝9.8,7.1Hz,1H),1.78–1.64(m,3H),1.57–1.46(m,1H),1.44–1.22(m,9H)。
31P NMR(162MHz,甲醇-d4)δ-1.32(s)。
LCMS：MS m/z＝448.86[M+1]；tR＝1.3min；LC系统：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2％-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，速率为1800μL/min。
化合物19：((((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四
氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯的合成
以及
化合物20：((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯的合成
将EFdA(300mg，1.02mmol)、中间体T2(688mg，1.53mmol)和MgCl2(146mg，1.53mmol)的混合物溶于DMF(6mL)中。在室温处，向该搅拌溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.445mL，2.56mmol)。将所得混合物在60℃处搅拌过夜。减压除去溶剂(保持40℃)，并与甲苯(10mL×2)共蒸发。将粗残余物溶于DCM中，装载于硅胶柱(40g)上并用0％至20％MeOH/DCM的溶剂梯度洗脱，得到实施例19和20的半纯化混合物。通过HPLC色谱法(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm色谱柱，40％-100％乙腈/水梯度，20min运行)进一步纯化该物质，得到为单一非对映异构体的化合物19和为单一非对映异构体的化合物20。
化合物19：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.05(s,1H),7.34(dd,J＝8.6,7.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,3H),6.49(s,2H),6.30(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),4.70-4.64(m,1H,4.33(td,J＝9.5,2.3Hz,2H),4.23(dd,J＝11.1,6.7Hz,1H),3.99(d,J＝5.9Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),3.02(s,1H),2.86-2.80(m,1H),2.61(dt,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.24(s,2H),1.84–1.60(m,4H),1.50(tt,J＝9.3,6.8,2.9Hz,1H),1.43–1.32(m,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,4H)。
19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-53.26。
31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ2.91。
LCMS：MS m/z＝602.8[M+1]；tR＝1.35min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝5.34min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物20：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.01(d,J＝32.6Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.34–7.16(m,3H),6.44(s,2H),6.40–6.21(m,1H),5.52–5.31(m,1H),4.83–4.55(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.03(tt,J＝9.7,7.2Hz,1H),3.91–3.65(m,3H),3.09–2.91(m,3H),2.90–2.68(m,1H),1.90–1.64(m,4H),1.60–1.21(m,7H)。
31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ2.51,2.35。
19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-53.56,-53.62。
LCMS：MS m/z＝602.81[M+1]；tR＝1.45min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
实施例21和22
化合物21：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((S)-1-(环己基
氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基异
丁酸酯的合成
以及
化合物22：((((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-异丁酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-
(异丁酰氧基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸环己酯的合成
向化合物19(50mg，0.083mmol)、异丁酸(14.6mg，0.166mmol)、EDCI(63.6mg，0.33mmol)和DMAP(40.6mg，0.33mmol)的混合物中添加DCM(3mL)。将所得反应混合物在室温处搅拌3小时。用DCM(15ml)稀释反应物。将溶液用水(2×15ml)洗涤，并用饱和氯化铵溶液(15ml)洗涤一次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过HPLC色谱法(Gemini，10uM，NX-C18，
250mm×30mm色谱柱，40％-100％乙腈/水梯度，20min运行)纯化残余物，得到化合物21和22，为单一非对映异构体。
化合物21：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.06(s,1H),7.38–7.27(m,2H),7.23–7.14(m,3H),6.41–6.22(m,3H),5.72(dd,J＝7.1,4.6Hz,1H),4.70(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),4.37(dd,J＝10.9,6.3Hz,1H),4.28(dd,J＝10.9,5.7Hz,1H),4.24–4.12(m,1H),3.95-3.56(m,1H),3.10–2.97(m,2H),2.74–2.57(m,2H),1.83–1.63(m,5H),1.58–1.46(m,1H),1.46–1.34(m,4H),1.30(dd,J＝7.0,2.6Hz,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,6H)。
19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-53.20。
31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ2.58。
LCMS：MS m/z＝672.9[M+1]；tR＝1.51min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝6.54min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物22：
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.96(s,1H),8.29(s,1H),7.32(dd,J＝8.9,6.9Hz,2H),7.23–7.10(m,3H),6.45(t,J＝6.6Hz,1H),5.76(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),4.69(dt,J＝8.7,4.5Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),4.00–3.79(m,1H),3.16–2.93(m,3H),2.83–2.57(m,2H),2.15(s,2H),1.84–1.61(m,4H),1.52(dt,J＝11.8,4.9Hz,1H),1.45–1.34(m,5H),1.31–1.15(m,12H)。
19F NMR(377MHz,乙腈-d3)δ-52.14。
31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ2.60。
LCMS：MS m/z＝742.7[M+1]；tR＝1.71min；LC系统：Thermo Dionex Ultimate3000 UHPLC+focused；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μ-C18100A,50×2.1mm；溶剂：含0.1％三氟乙酸的乙腈，含0.1％三氟乙酸的水；梯度：0min-0.2min 10％乙腈，0.2min-1.55min 10％-100％乙腈，1.55min-2.20min 100％ACN，1.0mL/min。
HPLC：tR＝6.91min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
化合物23
中间体W1：N-(9-((2R,4S,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((叔丁基
二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)十二酰胺的
合成
在室温处，向中间体B1(100mg，0.192mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加十二烷酰氯(72mg，0.327mmol)。将所得混合物在室温处搅拌3小时。完成后，通过添加水淬灭反应，将混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(24g色谱柱，100％己烷升至50％EtOAc/50％己烷)纯化，得到不纯的中间体W1(20mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应。
化合物23：N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-
2-氟-9H-嘌呤-6-基)十二酰胺的合成
将中间体B1(20mg)溶于THF(1mL)中并添加TBAF(1M于THF中，0.024mL，0.0241mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(12g色谱柱，100％DCM升至5％MeOH/95％DCM)纯化，得到化合物23，为白色固体。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.05(bs,1H),8.28(s,1H),6.38(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),4.73(q,J＝6.1Hz,1H),3.91(m,1H),3.81(m,1H),3.75(d,J＝6.5Hz,1H),3.66(d,J＝5.5Hz,1H),2.97(s,1H),2.83(ddd,J＝13.5,6.6,5.3Hz,1H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.57(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.70(m,2H),1.45-1.20(m,16H),0.90(m,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-52.59。
LCMS：MS m/z＝475.79[M+1]；tR＝1.63min；LC系统：Dionex Ultimate 3000UHPLC；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-0.2min 40％乙腈，0.2min-1.55min 40％-100％乙腈，1.55min-2.80min 100％乙腈，2.80-2.81min 100％-40％乙腈，1100μl/min。
HPLC：tR＝6.90min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例24
化合物24：((((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四
氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的合成
在室温处，向EFdA(200mg，0.682mmol)、中间体X1(J.Org.Chem.2011,76(20),第8311-8319页；459mg，1.01mmol)和MgCl2(97mg，1.02mmol)在DMF(6mL)中的混合物中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.71mmol)。将所得混合物在50℃处搅拌6小时，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法(100％DCM升至10％MeOH/90％DCM)纯化，然后通过反相HPLC(含0.1％TFA的30％ACN/含0.1％TFA的70％水升至含0.1％TFA的70％ACN/含0.1％TFA的30％水)纯化，得到化合物24，为磷和三氟乙酸盐的单一异构体。
1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.48(s,1H),8.04–7.43(bs,1H),7.40–7.25(m,2H),7.23–6.97(m,3H),6.67(bs,1H),6.34(dd,J＝7.5,4.0Hz,1H),4.90(p,J＝6.3Hz,1H),4.73(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),4.60–4.41(m,2H),4.37(dd,J＝11.2,7.0Hz,1H),4.27(dd,J＝11.2,6.7Hz,1H),3.88(m,1H),3.06(s,1H),2.81(ddd,J＝13.8,7.0,4.0Hz,1H),2.67(dt,J＝13.8,7.7Hz,1H),1.29(dd,J＝7.1,0.9Hz,3H),1.19(d,J＝3.8Hz,3H),1.17(d,J＝3.8Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,乙腈-d3)δ-51.86,-77.13。
31P NMR(162MHz,乙腈-d3)δ3.05。
LCMS：MS m/z＝562.87[M+1]；tR＝1.44min；LC系统：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系统：Thermo LCQ Fleet；色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μXB-C18 100A，50×3.0mm；溶剂：含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.8min 2-100％乙腈，1.8min-1.85min 100％-2％乙腈，1.85min-2.00min 2％ACN，1800μl/min。
HPLC：tR＝4.73min；HPLC系统：1290Infinity II.；色谱柱：Phenomenex 2.6μC18100A，100×4.6mm；溶剂：含0.1％TFA的乙腈，含0.1％TFA的水；梯度：0min-8.5min 2％-98％ACN，1.5mL/min。
实施例25
MT-4细胞中的抗病毒测定
以高通量384孔测定形式测试化合物抑制MT-4细胞中HIV-1(IIIB)复制的能力。在384孔聚丙烯板上在DMSO中连续稀释(1:3)，并使用Biotek Micro Flow和Labcyte ECHO声学分配器进一步稀释200倍，使其成为完全RPMI培养基(10％FBS，1％P/S)。每个平板含有至多8种测试化合物，具有阴性(无药物对照)和5μM AZT阳性对照。将MT-4细胞用10μL RPMI(模拟感染)或HIV-1IIIB浓缩病毒原液的新鲜1:250稀释液预感染。在完全RPMI培养基中进一步稀释感染和未感染的MT-4细胞，并使用Micro Flow分配器将其添加到每个板中。在加湿和温度受控的培养箱(37℃)中孵育5天后，将Cell Titer Glo(Promega)添加到测定板中，并使用Envision读板器读取化学发光。将EC50值定义为引起发光信号降低50％的化合物浓度，并且使用S型剂量反应模型计算该值以生成曲线拟合。
MT-4细胞中的细胞毒性测定
除了将未感染的MT-4细胞添加到含有测试化合物的每个孔中外，如上进行测定。另外，将10μM嘌呤霉素添加到每个测定板的最后一列中，以评估细胞毒性的基础水平。
动力学溶解度分析(CLND)
缓冲液制备：
0.1N HCl：盐酸，0.1N标准溶液。
1X PBS，7.4：将磷酸盐缓冲盐水溶液10X、PBS 50mL添加到约450mL HPLC级H2O中。然后将溶液体积调节至500mL，总稀释倍数为1:10，并且最终PBS浓度为1X。测量最终溶液的pH并发现为7.4。
来自DMSO储备液的动力学溶解度：通过将3μL DMSO储备液与297μL适当培养基在具有0.45μM聚碳酸酯滤膜的Millipore溶解度滤板中使用Hamilton Starlet液体处理以单一方式制备每种DMSO储备液的100倍稀释液。最终DMSO浓度为1.0％，并且最大理论化合物浓度为100μM(假设储备液浓度为10mM)。将滤板密封。在环境温度(24.2℃-27.5℃)处温育24小时后，将样品真空过滤并将滤液收集在96孔聚丙烯板中用于分析。将收集板密封用于分析。
将滤液注入氮气检测器用于定量。此处以μM记录结果。
结果计算：使用跨越仪器的0.08μg/mL至4500μg/mL氮的动态范围的标准品校准检测器的等摩尔氮响应。相对于该校准曲线定量滤液。针对DMSO和用于制备样品的培养基中存在的背景氮校正计算出的溶解度值。在环结构中含有相邻氮原子的化合物的所有报告值应增加≈25％。注释字段包含与每种化合物的测定相关的注释，例如，测量的溶解度大于剂量浓度的75％，实际溶解度可能更高。呈现的溶解度结果假定样品不含含氮杂质并且在测定条件下是稳定的。
本公开的化合物在该测定中显示出抗病毒活性，如下表2所示。因此，本文所公开的实施方案的化合物可用于治疗HIV病毒的增殖、治疗AIDS或者延迟AIDS或ARC症状的发作。
表2：生物数据
假想例
实施例P-A
化合物P-A：(2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰氨
基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合
成
将中间体B1(1mmol)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中添加DMAP(1当量)和TEA(1当量)。然后添加2-(4-氯-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基乙酸酯(1当量；通过搅拌3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)和亚硫酰氯在DCM中的溶液，然后将其浓缩，制备试剂，并且粗试剂按原样使用)，并使反应进行。通过添加冰和DCM淬灭反应。将有机层分离并经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法分离中间体P-A1。
将中间体P-A1(1mmol)溶于THF(10mL)中并添加TBAF在THF中的溶液(2当量)。使反应进行。通过添加冰水和EtOAc淬灭反应，将有机层分离并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法分离中间体P-A2。
将中间体P-A2(1mmol)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中添加EDCI(2当量)、DMAP(1当量)和异丁酸(2当量)。使反应进行。通过添加冰和DCM淬灭反应。将有机层分离并经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法分离化合物P-A。
实施例P-B
化合物P-B：(2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰氨
基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合
成
实施例P-B以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇(ECldA，ChemSpace)代替EFdA。
实施例P-C
化合物P-C：((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲
基)苯甲酸酯的合成
实施例P-C以与实施例P-A相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的中间体E1和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-D
化合物P-D：((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲
基)苯甲酸酯的合成
实施例P-D以与针对实施例P-C所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-E
化合物P-E：((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-
二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-E以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-F
化合物P-F：((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-
二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-F以与针对实施例P-E所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-G
化合物P-G：(2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-G以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用4-(乙酰硫基)丁酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-H
化合物P-H：(2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-H以与针对实施例P-G所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-I
化合物P-I：((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
实施例P-I以与实施例P-A相同的方式制备，不同之处在于使用4-(乙酰硫基)丁酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的中间体E1和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-J
化合物P-J：((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
实施例P-J以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-K
化合物P-K：((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的
合成
实施例P-K以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用4-(乙酰硫基)丁酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-L
化合物P-L：((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-
2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的
合成
实施例P-L以与针对实施例P-K所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-M
化合物P-M：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-M以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-N
化合物P-N：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-N以与针对实施例P-M所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-O
化合物P-O：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
实施例P-O以与实施例P-A相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的中间体E1和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-P
化合物P-P：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-((棕榈酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
实施例P-P以与针对实施例P-O所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Q
化合物P-Q：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲
基丁酸酯的合成
实施例P-Q以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-R
化合物P-R：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲
基丁酸酯的合成
实施例P-R以与针对实施例P-Q所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-S
化合物P-S：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-
8-羧酸酯的合成
实施例P-S以与实施例P-A相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用螺[4.5]癸烷-8-羧酸(Aldrich)代替异丁酸。
实施例P-T
化合物P-T：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-
8-羧酸酯的合成
实施例P-T以与针对实施例P-S所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-U
化合物P-U：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-U以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的螺[4.5]癸烷-8-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-V
化合物P-V：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-V以与针对实施例P-U所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-W
化合物P-W：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-
氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基二环
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-W以与实施例P-A相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(Aldrich)代替异丁酸。
实施例P-X
化合物P-X：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-
((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基二环
[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-X以与针对实施例P-W所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Y
化合物P-Y：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨
基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-Y以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-Z
化合物P-Z：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌
呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-Z以与针对实施例P-Y所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-AA
化合物P-AA：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-
((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-AA以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用螺[4.5]癸烷-8-羧酸代替异丁酸。
实施例P-BB
化合物P-BB：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-BB以与针对实施例P-AA所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-CC
化合物P-CC：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-CC以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的螺[4.5]癸烷-8-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-DD
化合物P-DD：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-DD以与针对实施例P-CC所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-EE
化合物P-EE：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-
(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合
成
实施例P-EE以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸代替异丁酸。
实施例P-FF
化合物P-FF：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-辛
酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-FF以与针对实施例P-EE所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-GG
化合物P-GG：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-GG以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-HH
化合物P-HH：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-HH与针对实施例P-GG述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-II
化合物P-II：((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰
氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-II与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸代替异丁酸。
实施例P-JJ
化合物P-JJ：((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)-5-(2-氯-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰
氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-JJ以与针对实施例P-II所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-KK
化合物P-KK：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-KK以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用正辛酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-LL
化合物P-LL：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟
基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-LL以与针对实施例P-MM所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-NN
化合物P-NN：((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-
基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-NN与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-羧酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸代替异丁酸。
实施例P-OO
化合物P-OO：((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)-5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-
基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-OO以与针对实施例P-NN所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-PP
化合物P-PP：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-
9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁
酸酯的合成
实施例P-PP以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-QQ
化合物P-QQ：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸
酯的合成
实施例P-QQ以与针对实施例P-PP所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-RR
化合物P-RR：2-((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-(异丁酰氧基)-5-((异丁酰氧基)
甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)苄基己酸酯的合成
实施例P-RR以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸(以与针对中间体E1所述类似的方式制备，不同之处在于使用己酸酐代替棕榈酸酐)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-SS
化合物P-SS：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((9-((2R,4S,
5R)-5-乙炔基-4-(异丁酰氧基)-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-
6-基)氨基甲酰基)氧基)-3-甲基丁酸酯的合成
将3-羟基-3-甲基-丁酸(1mmol)、碳酸钾(1.2当量)、碘化钠(1当量)溶于DMF(2mL)中，将溶液在冰浴中冷却并滴加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1当量)。然后除去冰浴，并使反应进行。然后将反应物用EtOAc稀释，并用水洗涤，然后用5％的LiCl水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，然后浓缩。将中间体P-SS1按原样用于下一反应。
中间体P-SS2以与针对中间体B2所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-SS1代替十四烷-1-醇。
中间体P-SS3以与针对实施例B所述相同的方式由中间体P-SS2制备。
将中间体P-SS3(1mmol)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中添加EDCI(2当量)、DMAP(1当量)和异丁酸(2当量)。使反应进行。通过添加冰和DCM淬灭反应。将有机层分离并经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法分离实施例P-SS。
实施例P-TT
化合物P-TT：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((2-氯-9-
((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-(异丁酰氧基)-5-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌
呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-TT以与针对实施例P-PP所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-UU
化合物P-UU：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-(棕榈酰氧基)苯甲酸酯的合成
实施例P-UU以与针对实施例P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的中间体E1和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-VV
化合物P-VV：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基2-(棕榈酰氧基)苯甲酸酯的合成
实施例P-VV以与针对实施例P-UU所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-WW
化合物P-WW：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-WW以与针对P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-XX
化合物P-XX：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-XX以与针对实施例P-WW所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-YY
化合物P-YY：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-((螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-YY以与针对P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.3]庚烷-2-羧酸(Aldrich)代替异丁酸。
实施例P-ZZ
化合物P-ZZ：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-3-((螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-ZZ以与针对实施例P-YY所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-AAA
化合物P-AAA：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-AAA以与针对实施例P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的螺[3.3]庚烷-2-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-BBB
化合物P-BBB：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-BBB以与针对实施例P-AAA所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-CCC
化合物P-CCC：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.1]庚烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-
(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁
烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
酯的合成
实施例P-CCC以与针对P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸(Aldrich)代替异丁酸。
实施例P-DDD
化合物P-DDD：((2R,3S,5R)-3-((二环[2.2.1]庚烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-
((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)
氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧
酸酯的合成
实施例P-DDD以与针对实施例P-CCC所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-EEE
化合物P-EEE：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-EEE以与针对实施例P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-FFF
化合物P-FFF：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-FFF以与针对实施例P-EEE所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-GGG
化合物P-GGG：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰
氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-
甲基丁酸酯的合成
将中间体S1(1mmol)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中添加EDCI(1当量)、DMAP(1当量)和3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(1当量)。使反应进行。通过添加冰和DCM淬灭反应。将有机层分离并经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法分离中间体P-GGG1。
将中间体P-GGG1(1mmol)溶于DCM(10mL)中。向该溶液中添加DMAP(1当量)和TEA(1当量)。然后添加(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯(1当量；通过搅拌(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸和亚硫酰氯在DCM中的溶液，然后将其浓缩，制备试剂，并且粗试剂按原样使用)，并使反应进行。通过添加冰淬灭反应，并用另外的DCM稀释。将有机层分离并经硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱法分离中间体P-GGG2。
将中间体P-GGG2(1mmol)溶于THF(10mL)中并添加TBAF在THF中的溶液(1当量)。使反应进行。通过添加冰水淬灭反应并用EtOAc稀释。将有机层分离并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法分离实施例P-GGG。
实施例P-HHH
化合物P-HHH：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-
甲基丁酸酯的合成
实施例P-HHH以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-III
化合物P-III：(2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-
基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁
酸酯的合成
实施例P-III以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用S-(4-氯-4-氧代丁基)乙硫醇酯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-JJJ
化合物P-JJJ：(2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙酰硫基)丁酰氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-
基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁
酸酯的合成
实施例P-JJJ以与针对实施例P-III所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-KKK
化合物P-KKK：(2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-
二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-KKK以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用2-(4-氯-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基乙酸酯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-LLL
化合物P-LLL：(2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
氨基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-
二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-LLL以与针对实施例P-KKK所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-MMM
化合物P-MMM：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-MMM以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用庚酰氯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-NNN
化合物P-NNN：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-庚酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-NNN以与针对实施例P-MMM所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-OOO
化合物P-OOO：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-
9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁
酸酯的合成
实施例P-OOO以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-碳酰氯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-PPP
化合物P-PPP：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁
酸酯的合成
实施例P-PPP以与针对实施例P-OOO所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-QQQ
化合物P-QQQ：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰
氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-QQQ以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[4.5]癸烷-8-羧酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-RRR
化合物P-RRR：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-RRR以与针对实施例P-QQQ所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-SSS
化合物P-SSS：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰
氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-SSS以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-TTT
化合物P-TTT：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-TTT以与针对实施例P-SSS所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-UUU
化合物P-UUU：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-壬酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-UUU以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸，并且使用壬酰氯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-VVV
化合物P-VVV：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-壬酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-VVV以与针对实施例P-UUU所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-WWW
化合物P-WWW：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-壬酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-UUU以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[4.5]癸烷-8-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸，并且使用壬酰氯代替(R)-5-氧代四氢呋喃-2-碳酰氯。
实施例P-XXX
化合物P-XXX：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-壬酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯的合成
实施例P-XXX以与针对实施例P-WWW所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-YYY
化合物P-YYY：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((十四烷基)羰基)氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-YYY以与针对实施例P-SS所述相同的方式制备，不同之处在于使用十四烷-1-醇代替中间体P-SS1。
实施例P-ZZZ
化合物P-ZZZ：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(((十四烷基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-ZZZ以与针对实施例P-YYY所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-AAAA
化合物P-AAAA：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
中间体P-AAAA1以与针对中间体P-GGG1所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.3]庚烷-2-羧酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
中间体P-AAAA2以与针对中间体B2所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-AAAA1代替中间体B1并且使用中间体P-SS1代替十四烷-1-醇。
实施例P-AAAA以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-AAAA2代替中间体P-GGG2。
实施例P-BBBB
化合物P-BBBB：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-BBBB以与针对实施例P-AAAA所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-CCCC
化合物P-CCCC：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-CCCC以与针对实施例P-AAAA所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸代替螺[3.3]庚烷-2-羧酸。
实施例P-DDDD
化合物P-DDDD：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-DDDD以与针对实施例P-CCCC所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-EEEE
化合物P-EEEE：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-
基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-EEEE以与针对实施例P-AAAA所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-GGG1代替中间体P-AAAA1。
实施例P-FFFF
化合物P-FFFF：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-4-氧代丁烷-2-基)氧基)羰基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙
炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合
成
实施例P-FFFF以与针对实施例P-EEEE所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-GGGG
化合物P-GGGG：(2R,3S,5R)-2-(((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)甲基)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛
烷-1-羧酸酯的合成
中间体P-GGGG1以与针对P-GGG1所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
中间体P-GGGG2以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-GGGG1代替中间体P-GGG2。
实施例P-GGGG以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-HHHH
化合物P-HHHH：(2R,3S,5R)-2-(((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)甲基)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛
烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-HHHH以与针对实施例P-GGGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-IIII
化合物P-IIII：(2R,3S,5R)-2-(((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)甲基)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基螺[3.5]壬烷-
2-羧酸酯的合成
实施例P-IIII以与针对实施例P-GGGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
实施例P-JJJJ
化合物P-JJJJ：(2R,3S,5R)-2-(((3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰
基)氧基)甲基)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基螺[3.5]壬烷-
2-羧酸酯的合成
实施例P-JJJJ以与针对实施例P-IIII所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-KKKK
化合物P-KKKK：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-
基螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成
中间体P-KKKK1以与针对P-GGGG2所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
将DMAP(1mmol)添加到三光气(1当量)在DCM(10mL)中的溶液中。然后添加中间体P-KKKK1(1mmol)，并使反应进行。然后添加4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1当量)，并使反应进行。通过添加冰水淬灭反应并用DCM稀释。将有机层分离并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法分离实施例P-KKKK。
实施例P-LLLL
化合物P-LLLL：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-
基螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-LLLL以与针对实施例P-KKKK所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-MMMM
化合物P-MMMM：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-
基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-MMMM以与实施例P-KKKK相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-GGGG2代替中间体P-KKKK1。
实施例P-NNNN
化合物P-NNNN：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-
(((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-
基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-NNNN以与针对实施例P-MMMM所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-OOOO
化合物P-OOOO：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基
二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
中间体P-OOOO1以与针对实施例P-KKKK所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体S1代替中间体P-KKKK1。
中间体P-OOOO2以与针对实施例P-GGG所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-OOOO1代替中间体P-GGG2。
实施例P-OOOO以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用1当量的二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-PPPP
化合物P-PPPP：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基
二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯的合成
实施例P-PPPP以与针对实施例P-OOOO所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-QQQQ
化合物P-QQQQ：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基
螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-QQQQ以与针对实施例P-OOOO所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-羧酸代替二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
实施例P-RRRR
化合物P-RRRR：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基
螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成
实施例P-RRRR以与针对实施例P-QQQQ所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-SSSS、P-TTTT和P-UUUU
化合物P-SSSS：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物P-TTTT：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物P-UUUU：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-
((己酰氧基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的
合成
中间体P-SSSS1以与针对中间体P-E1所述相同的方式制备，不同之处在于使用己酸酐(Aldrich)代替棕榈酸酐。
实施例P-SSSS、P-TTTT和P-UUUU以与针对实施例E、F和G所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-SSSS1代替中间体E1。
实施例P-VVVV、P-WWWW和P-XXXX
化合物P-VVVV：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物P-WWWW：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的合成
以及
化合物P-XXXX：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-
((己酰氧基)甲基)苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基2-((己酰氧基)甲基)苯甲酸酯的
合成
实施例P-VVVV、P-WWWW和P-XXXX以与针对实施例P-SSSS、P-TTTT和P-UUUU所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-YYYY、P-ZZZZ和P-Ax5
化合物P-YYYY：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基(1s,4R)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯的合成
以及
化合物P-ZZZZ：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(1s,4S)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯的合成
以及
化合物P-Ax5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((1s,4R)-4-丁
基环己烷-1-羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基(1s,4S)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯
的合成
实施例P-YYYY、P-ZZZZ和P-XXXX以与针对实施例P-SSSS、P-TTTT和P-UUUU所述相同的方式制备，不同之处在于使用(1s,4r)-4-丁基环己烷-1-羧酸(Aldrich)代替P-SSSS1。
实施例P-Bx5、P-Cx5和P-Dx5
化合物P-Bx5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基(1s,4R)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯的合成
以及
化合物P-Cx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(1s,4S)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯的合成
以及
化合物P-Dx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((1s,4R)-4-丁
基环己烷-1-羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基(1s,4S)-4-丁基环己烷-1-羧酸酯
的合成
实施例P-Bx5、P-Cx5和P-Dx5以与针对实施例P-YYYY、P-ZZZZ和P-Ax5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ex5和P-Fx5
化合物P-Ex5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羟基-10,13-二
甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
以及
化合物P-Fx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羟基-10,13-二
甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
实施例P-Ex5和P-Fx5以与针对实施例P-SSSS和P-TTTT所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸(Alfa Aesar)代替中间体P-SSSS1。
实施例P-Gx5和P-Hx5
化合物P-Gx5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羟基-10,13-二
甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
以及
化合物P-Hx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羟基-10,13-二
甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
实施例P-Gx5和P-Hx5以与针对实施例P-Ex5和P-Fx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ix5和实施例P-Jx5
化合物P-Ix5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十
六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
以及
化合物P-Jx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十
六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
实施例P-Ix5和P-Jx5以与针对实施例P-SSSS和P-TTTT所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸(Enamine)代替中间体P-SSSS1。
实施例P-Gx5和实施例P-Hx5
化合物P-Gx5((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四
氢呋喃-2-基)甲基(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十六
氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
以及
化合物P-Hx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基十
六氢-1H-环戊[a]菲-17-基)戊酸酯的合成
实施例P-Kx5和P-Lx5以与针对实施例P-Ix5和P-Jx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Mx5
化合物P-Mx5：(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基
(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)
氨基甲酸酯的合成
实施例P-Mx5以与针对中间体P-SS3所述相同的方式制备，不同之处在于使用(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-醇代替中间体P-SS1。
实施例P-Nx5
化合物P-Nx5：(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基
(2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)
氨基甲酸酯的合成
实施例P-Nx5以与针对实施例P-Mx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ox5和实施例P-Px5
化合物P-Ox5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-
基)碳酸酯的合成
以及
化合物P-Px5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-
基)碳酸酯的合成
将DMAP(2mmol)添加到三光气(相对于EFdA为2当量)在DCM(10mL)中的溶液中。然后添加EFdA(1mmol)并使反应进行。然后添加(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-醇(2当量)并使反应进行。通过添加冰水淬灭反应并用DCM稀释。将有机层分离并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法分离实施例P-Ox5和P-Px5。
实施例P-Qx5和实施例P-Rx5
化合物P-Qx5：((2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基
四氢呋喃-2-基)甲基((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-
基)碳酸酯的合成
以及
化合物P-Rx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基
甲基)四氢呋喃-3-基((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-
基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-
基)碳酸酯的合成
实施例P-Qx5和P-Rx5以与针对实施例P-Ox5和P-Px5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Sx5和实施例P-Tx5
化合物P-Sx5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-(((S)-1-
(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋
喃-3-基异丁酸酯的合成
以及
化合物P-Tx5：(2R,3S,5R)-2-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-
基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-异丁酰氨基-9H-嘌呤-9-基)
四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-Sx5和P-Tx5以与针对实施例U和V所述相同的方式制备，不同之处在于使用化合物D代替化合物T。
实施例P-Ux5和实施例P-Vx5
化合物P-Ux5：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-(((S)-1-
(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋
喃-3-基异丁酸酯的合成
以及
化合物P-Vx5：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-异丁酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-
(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲基)-2-乙炔
基四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
实施例P-Ux5和P-Vx5以与针对实施例P-Sx5和P-Tx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Wx5
化合物P-Wx5：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((9-((2R,
4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)-5-乙炔基-4-(异丁酰氧基)四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)
氧基)-3-甲基丁酸酯的合成
实施例P-Wx5以与针对中间体B2所述相同的方式制备，不同之处在于使用化合物P-Sx5代替中间体B1并且使用中间体P-SS1代替十四烷-1-醇。
实施例P-Xx5
化合物P-Xx5：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((2-氯-9-
((2R,4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰
基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-(异丁酰氧基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)
氧基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Xx5以与针对实施例P-Wx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Yx5
化合物P-Yx5：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((9-((2R,
4S,5R)-5-((((((S)-1-(环己基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧基)甲
基)-5-乙炔基-4-羟基四氢呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)-3-甲基丁
酸酯的合成
化合物P-Yx5以与针对实施例T所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体PSS3代替EFdA。
实施例P-Zx5
化合物P-Zx5：(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(((2-氯-9-
((2R,4S,5R)-5-((((((S)-1-(环己基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)(苯氧基)磷酰基)氧
基)甲基)-5-乙炔基-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)-3-甲基丁
酸酯的合成
化合物P-Zx5以与针对实施例P-Yx5所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ax6
化合物P-Ax6：N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-
基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)棕榈酰胺的合成
化合物P-Ax6以与针对中间体P-A2所述相同的方式制备，不同之处在于使用棕榈酰氯代替2-(4-氯-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基乙酸酯。
实施例P-Bx6
化合物P-Bx6：N-(2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋
喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)棕榈酰胺的合成
化合物P-Bx6以与针对实施例P-Ax6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Cx6
化合物P-Cx6：N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-
基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)-2-(辛氧基)乙酰胺的合成
化合物P-Cx6以与针对中间体P-A2所述相同的方式制备，不同之处在于使用2-(辛氧基)乙酸(Chem.Comm.,2018,54,第9969-9972页)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
实施例P-Dx6
化合物P-Dx6：N-(2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋
喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-(辛氧基)乙酰胺的合成
化合物P-Dx6以与针对实施例P-Cx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例PEx6
化合物PEx6：4-((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-
基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-氧代丁基十二烷酸酯的合成
在室温处，向4-羟基丁酸苄酯(Aldrich；1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加十二烷酰氯(Aldrich；1.5当量)。使反应进行，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到4-(苄基氧基)-4-氧代丁基十二烷酸酯。将4-(苄基氧基)-4-氧代丁基十二烷酸酯(1mmol)溶于EtOH(5mL)中，并添加10％Pd/C(0.2当量)。将所得混合物在室温处在H2气氛下搅拌。反应完成后，过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到4-(十二烷酰氧基)丁酸。将4-(十二烷酰氧基)丁酸(1mmol)溶于DCM(10mL)中，并添加SOCl2(4当量)。使反应进行，然后浓缩，得到中间体P-Ex6-1。
中间体P-Ex6-2以与针对中间体P-A1所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Ex6-1代替2-(4-氯-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基乙酸酯。
化合物P-Ex6以与针对中间体P-A2所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Ex6-2代替中间体P-A1。
实施例P-Fx6
化合物P-Fx6：4-((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋
喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-4-氧代丁基十二烷酸酯的合成
化合物P-Fx6以与针对实施例P-Ex6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Gx6
化合物P-Gx6：2-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-
2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基十二烷酸酯的合成
化合物P-Gx6以与针对实施例B所述相同的方式制备，不同之处在于使用2-羟基乙基十二烷酸酯(Chem.Pharm.Bull.,2016,64(2),第161-170页)代替十四烷-1-醇。
实施例P-Hx6
化合物P-Hx6：2-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢
呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙基十二烷酸酯的合成
化合物P-Hx6以与针对实施例P-Gx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ix6
化合物P-Ix6：2-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-
2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙酸十六烷基酯的合成
化合物P-Ix6以与针对中间体P-SS3所述相同的方式制备，不同之处在于使用乙醇酸(Aldrich)代替3-羟基-3-甲氧基丁酸并且使用1-溴十六烷(Aldrich)代替4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮。
实施例P-Jx6
化合物P-Jx6：2-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢
呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基甲酰基)氧基)乙酸十六烷基酯的合成
化合物P-Jx6以与针对实施例P-Ix6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Kx6和实施例P-Lx6
化合物P-Kx6：(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲
酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)碳酸十二烷基酯的合成
以及
化合物P-Lx6：(((2R,3S,5R)-3-(((十二烷氧基)羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-
6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基)碳酸十二烷
基酯的合成
化合物P-Kx6和P-Lx6以与针对实施例L和M所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Kx6-1(以与针对中间体P-A2所述相同的方式制备，不同之处在于使用(R)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸)代替EFdA。
实施例P-Mx6和实施例P-Nx6
化合物P-Mx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基十二烷基碳酸酯的合成
以及
化合物P-Nx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酰氨基)-9H-
嘌呤-9-基)-3-(((十二烷氧基)羰基)氧基)-2-乙炔基四氢呋喃-2-基)甲基十二烷基碳酸
酯的合成
化合物P-Mx6和P-Nx6以与针对实施例P-Kx6和P-Lx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ox6和实施例P-Px6
化合物P-Ox6：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-己酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-
羟基四氢呋喃-2-基)甲基丙基碳酸酯的合成
以及
化合物P-Px6：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-己酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-
((丙氧基羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丙基碳酸酯的合成
化合物P-Ox6和P-Px6以与针对实施例L和M所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Ox6-1(以与针对中间体P-A2所述相同的方式制备，不同之处在于使用己酸(Aldrich)代替3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸)代替EFdA并且使用氯甲酸丙酯代替氯甲酸十二烷基酯。
实施例P-Qx6和实施例P-Rx6
化合物P-Qx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-己酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
羟基四氢呋喃-2-基)甲基丙基碳酸酯的合成
以及
化合物P-Rx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-己酰氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-
((丙氧基羰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丙基碳酸酯的合成
化合物P-Qx6和P-Rx6以与针对实施例P-Ox6和P-Px6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Sx6
化合物P-Sx6：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((螺
[3.5]壬烷-2-基氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基螺[3.5]壬烷-2-基碳酸酯的合成
化合物P-Sx6以与针对实施例P-Px5所述相同的方式制备，不同之处在于使用螺[3.5]壬烷-2-醇(Aldrich)代替(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-醇。
实施例P-Tx6
化合物P-Tx6：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((螺
[3.5]壬烷-2-基氧基)羰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基螺[3.5]壬烷-2-基碳酸酯的合成
实施例P-Tx6以与针对实施例P-Sx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ux6
化合物P-Ux6：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((二环[2.2.2]
辛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-基碳酸酯
的合成
化合物P-Ux6以与针对实施例P-Px5所述相同的方式制备，不同之处在于使用二环[2.2.2]辛烷-1-醇(Aldrich)代替(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-醇。
实施例P-Vx6
化合物P-Vx6：(2R,3S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((二环[2.2.2]
辛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氢呋喃-3-基二环[2.2.2]辛烷-1-基碳酸酯
的合成
化合物P-Vx6以与针对实施例P-Ux6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
中间体P-Wx6-4、P-Wx6-5和P-Wx6-6
中间体P-Wx6-4：4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋
喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮的合成
以及
中间体P-Wx6-5：4-((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-
2-基)-2-氟-6-亚氨基-6,9-二氢-1H-嘌呤-1-基)甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-
酮的合成
以及
中间体P-Wx6-6：4-((((Z)-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢
呋喃-2-基)-2-氟-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1,9-二氢-6H-
亚嘌呤-6-基)氨基)甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮的合成
将中间体B1(1mmol)溶于NMP(10mL)中。向该溶液中添加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(4当量)和KHCO3(4当量)。将该反应加热至70℃并使其进行。将反应冷却至室温，通过添加冰淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并用5％(w/v)LiCl水溶液萃取有机相。将有机相将硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法从浓缩物中分离中间体P-Wx6-1、P-Wx6-2和P-Wx6-3。
中间体P-Wx6-1以与针对中间体B2转化成实施例B所述相同的方式转化成P-Wx6-4。中间体P-Wx6-2类似地转化成P-Wx6-5，并且中间体P-Wx6-3类似地转化成P-Wx6-6。
实施例P-Wx6
化合物P-Wx6：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二
氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧
基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Wx6以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-4代替EFdA，并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-Xx6
化合物P-Xx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧
基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Xx6以与针对实施例P-Wx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Yx6
化合物P-Yx6：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-
1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基
3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Yx6以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-5代替EFdA，并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-Zx6
化合物P-Zx6：((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧
杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基
3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Zx6以与针对实施例P-Yx6所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ax7
化合物P-Ax7：((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨
基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯
基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Ax7以与针对实施例P-A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-6代替EFdA，并且使用1当量的3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸和EDCI代替2当量的异丁酸和EDCI。
实施例P-Bx7
化合物P-Bx7：((2R,3S,5R)-5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环
戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨基)-1,6-
二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基
苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Bx7以与针对实施例P-Ax7所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Cx7
化合物P-Cx7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧
杂环戊烯-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁
酸酯的合成
化合物P-Cx7以与针对实施例A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-4代替EFdA。
实施例P-Dx7
化合物P-Dx7：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-
4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁
酸酯的合成
化合物P-Dx7以与针对实施例P-Cx7所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ex7
化合物P-Ex7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,
3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋
喃-3-基异丁酸酯的合成
化合物P-Ex7以与针对实施例A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-5代替EFdA。
实施例P-Fx7
化合物P-Fx7：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧
杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢
呋喃-3-基异丁酸酯的合成
化合物P-Fx7以与针对实施例P-Ex7所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Gx7
化合物P-Gx7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨
基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
化合物P-Ex7以与针对实施例A所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-Wx6-6代替EFdA。
实施例P-Hx7
化合物P-Hx7：(2R,3S,5R)-5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨基)-1,6-二
氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基异丁酸酯的合成
化合物P-Gx7以与针对实施例P-Hx7所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
实施例P-Ix7、P-Jx7和P-Kx7
化合物P-Ix7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧
杂环戊烯-4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧
基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物P-Jx7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,
3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基
3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物P-Kx7：(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨
基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基
苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
中间体P-Ix7-1、P-Jx7-1和P-Kx7-1以与针对中间体P-Wx6-1、P-Wx6-2和P-Wx6-3所述相同的方式制备，不同之处在于使用中间体P-GGG1代替中间体B1。
中间体P-Ix7-1以与针对中间体B2转化成实施例B所述相同的方式转化成实施例P-Ix7。中间体P-Jx7-1类似地转化成实施例P-Jx7，并且中间体P-Kx7-1类似地转化成P-Kx7。
实施例P-Lx7、P-Mx7和P-Nx7
化合物P-Lx7：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-
4-基)甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧
基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物P-Mx7：(2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-亚氨基-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧
杂环戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基
3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸酯的合成
以及
化合物P-Nx7：(2R,3S,5R)-5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)亚氨基)-1,6-二
氢-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-基3-(2-乙酰氧基-4,6-二甲基苯
基)-3-甲基丁酸酯的合成
化合物P-Lx7、P-Mx7和P-Nx7以与针对实施例P-Ix7、P-Jx7和P-Kx7所述相同的方式制备，不同之处在于使用ECldA代替EFdA。
虽然为了清楚理解的目的已通过说明和示例的方式较详细地描述了前述公开内容，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。
Claims (148)
1.一种具有下式的化合物：
其中
X表示F或Cl；
R2表示-C(＝O)(Ra)，
R5表示H或-C(＝O)(Ra)，
每个Ra独立地表示任选地被一个Rb取代的(C1-C25)烷基；
每个Rb独立地表示任选地被一至三个独立地选自-CH3和-O-C(＝O)-CH3的基团取代的苯基；
并且
前提条件是
当R5为H时，则R2不为-C(＝O)(C1-C5烷基)或
-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H和(C1-C6)烷基，并且
Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
其中Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为F。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为Cl。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Ra)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(Ra)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为(C1-C8)烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为(C1-C6)烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为被一个Rb取代的(C1-C8)烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为苯基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被一个基团取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被两个基团取代的苯基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被三个基团取代的苯基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被一个甲基取代的苯基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被两个甲基基团取代的苯基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被O-C(＝O)(CH3)取代。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被-CH3、-CH3和-O-C(＝O)-CH3取代。
18.根据权利要求1-3或5-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
19.根据权利要求1-4或7-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为
20.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
22.根据权利要求21所述的化合物，所述化合物具有下式：
23.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
24.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物具有下式：
25.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
26.根据权利要求25所述的化合物，所述化合物具有下式：
27.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
28.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
29.一种具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.一种具有下式的化合物：
其中
虚线(----)和与其平行的实线一起表示任选的双键；
X表示卤素；
R1表示(C1-C6)炔基；
R2表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、
-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-P(＝O)(Rc1)(Rc2)、-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rh)、
-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
R3a表示H或Re；
R3b表示H或不存在；
R4表示Rd或不存在；
R5表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rd)、-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)、-C(＝O)(Rh)、-C(＝O)(O-Rh)或-C(＝O)(L-Rh)；
每个Ra表示(C1-C25)烷基，其可以相同或不同；
其中每个Ra任选地被一个Rb取代；
每个Rb表示苯基或环己基，
其中每个Rb任选地被一至三个独立地选自Rf、-CH2-O-C(＝O)(Rf)和-O-C(＝O)(Rf)的基团取代；
每个Rc1和Rc2表示-NH-L-C(＝O)(O-Rf)和-NH-L-C(＝O)(O-Rg)，其可以相同或不同；
每个Rd独立地表示
Re表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(O-Ra)、-C(＝O)-L-O-Rf、-C(＝O)-L-O-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rf)、-C(＝O)-L-S-C(＝O)(Rf)、-C(＝O)(Rb)、-C(＝O)(O-Rb)、-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rd)、-C(＝O)(Rd)、-C(＝O)(Rh)或-C(＝O)(O-Rh)；
每个Rf独立地表示(C1-C18)烷基；
每个L独立地表示(C1-C18)亚烷基；
Rg表示环己基；并且
每个Rh独立地表示甾族化合物衍生物或桥连、螺环或稠合多环(C7-C18)碳环，
其中所述甾族化合物衍生物任选地被一至四个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代；
当R5为H时，则R2不为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)或-P(＝O)(Rc1)(Rc2)，当R3a为H、R3b为H并且R5为H时，则R2不为H、-C(＝O)((C1-C5)烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H、
(C1-C6)烷基和(C6-C10)环烷基，
Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且
其中Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；当
R3a为Re并且R3b为H，
Re为H或-C(＝O)(O-(C1-C6)烷基)或-C(＝O)(C1-C25)烷基，并且
R5为H或-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)时，
则R2不为-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)；并且
当
R2为H或-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)，并且
R5为-C(＝O)(任选地被氧代基或(C1-C6)烷基取代的(C1-C18)烷基)、-C(＝O)-(任选地被(C1-C18)烷基取代的环己基)或-C(＝O)(任选地被(C1-C6)烷基或-O-C(＝O)((C1-C6)烷基)取代的苯基)时，
则Re不为(a)H、(b)-C(＝O)(O-(C1-C10)烷基)，或
(c)-C(＝O)((C1-C15)烷基)；
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为Cl。
32.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为F。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为(C1-C6)炔基。
34.根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为乙炔基。
35.根据权利要求30-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基。
36.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
37.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Ra)。
38.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(O-Ra)。
39.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Rb)。
40.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(O-Rd)。
41.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。
42.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-P(＝O)(Rc1)(Rc2)。
43.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Rh)。
44.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(O-Rh)。
45.根据权利要求30-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(L-Rh)。
46.根据权利要求30-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a为H。
47.根据权利要求30-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a为Re。
48.根据权利要求30-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3b为H。
49.根据权利要求30-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3b不存在。
50.根据权利要求30-49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4不存在。
51.根据权利要求30-49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为Rd。
52.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
53.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(Ra)。
54.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(O-Ra)。
55.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(Rb)。
56.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(O-Rd)。
57.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。
58.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(Rh)。
59.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(O-Rh)。
60.根据权利要求30-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(L-Rh)。
61.根据权利要求30-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为(C1-C18)烷基。
62.根据权利要求30-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为(C1-C4)烷基。
63.根据权利要求30-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra被一个Rb取代。
64.根据权利要求30-63中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为苯基。
65.根据权利要求30-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为环己基。
66.根据权利要求30-65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被Rf取代。
67.根据权利要求30-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被-CH2-O-C(＝O)(Rf)取代。
68.根据权利要求30-67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb被-O-C(＝O)(Rf)取代。
69.根据权利要求68所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被两个独立地选择的Rf基团和一个-O-C(＝O)(Rf)取代的苯基。
70.根据权利要求69所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被-CH3、-CH3和-O-C(＝O)(CH3)取代的苯基。
71.根据权利要求30-70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rc1和Rc2中的至少一者为-NH-L-C(＝O)(O-Rf)。
72.根据权利要求30-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc1和Rc2中的至少一者为-NH-L-C(＝O)(O-Rb)。
73.根据权利要求30-72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rc1和Rc2相同。
74.根据权利要求30-73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rd为
75.根据权利要求30-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rd为
76.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为H。
77.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(Ra)。
78.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(O-Ra)。
79.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)-L-O-Rf。
80.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)-L-O-C(＝O)(Rf)。
81.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rf)。
82.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)-L-S-C(＝O)(Rf)。
83.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(Rb)。
84.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(O-Rb)。
85.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)-O-L-C(＝O)(O-Rd)。
86.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(Rd)。
87.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(Rh)。
88.根据权利要求30-45或47-75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为-C(＝O)(O-Rh)。
89.根据权利要求30-88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rf为(C1-C6)烷基。
90.根据权利要求30-89中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个L为(C1-C6)亚烷基。
91.根据权利要求30-90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个L为(C1-C4)亚烷基。
92.根据权利要求89-91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rh为螺双环(C7-C10)碳环。
93.根据权利要求89-91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rh为桥连双环(C7-C10)碳环。
94.根据权利要求89-91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rh为稠合多环碳环。
95.根据权利要求94所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rh为任选地被一至四个独立地选自-OH和(C1-C12)烷基的基团取代的甾族化合物衍生物。
96.根据权利要求43、58或87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个-C(＝O)(Rh)独立地选自
97.根据权利要求44、59或88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中-C(＝O)(O-Rh)为
其中Ry独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烯基，并且每个Ry独立地任选地被(C1-C6)烷基取代。
98.根据权利要求45或59中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个-C(＝O)(L-Rh)独立地选自
99.根据权利要求30-35或46-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
100.根据权利要求30-45、47-75和89-99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Re为
101.根据权利要求30-51或57-100中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为
102.一种具有下式的化合物：
其中
X表示F或Cl；
R2表示H、-C(＝O)(Ra)、-C(＝O)(Rb)或-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)，
R3表示H、-C(＝O)(Ra)或-C(＝O)(O-Ra)；
R5表示H、-C(＝O)(Ra)或-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)；
每个Ra独立地表示(C1-C25)烷基；
其中每个Ra独立地任选地被一个Rb取代；
每个Rb独立地表示任选地被一至三个独立地选自Rf和-O-C(＝O)(Rf)的基团取代的苯基；
Rc1表示-NH-L-C(＝O)(O-Rg)；
每个Rf独立地表示(C1-C18)烷基；
L表示(C1-C18)亚烷基；并且
Rg表示环己基；
前提条件是
当R5为H时，则R2不为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)，
当R3和R5为H时，则R2不为H、-C(＝O)((C1-C5)烷基)或-C(＝O)(Z-丁基-Z')，
其中Z表示键、(C1-C10)烷基、C(Rx)(Rz)，
Rx和Rz独立地选自H、
(C1-C6)烷基和(C6-C10)环烷基，
其中Rx和Rz中的每一者独立地任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；并且
其中Z'表示H、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，并且Z'任选地被(C1-C6)烷基、氧代基或(C1-C6)烷氧基取代；
当
R3为H或-C(＝O)(O-(C1-C6)烷基)或-C(＝O)(C1-C25)烷基，并且
R5为H时，
则R2不为-C(＝O)(O-(C1-C25)烷基)；并且
当
R2为H，并且
R5为-C(＝O)((C1-C18)烷基)时，
R3不为H、-C(＝O)(O–(C1-C10)烷基)或
-C(＝O)((C1-C15)烷基)；
或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中X为F。
104.根据权利要求102所述的化合物，其中X为Cl。
105.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
106.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Ra)。
107.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(＝O)(Rb)。
108.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。
109.根据权利要求102-108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(＝O)(Ra)。
110.根据权利要求102-108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(＝O)(O-Ra)。
111.根据权利要求102-110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
112.根据权利要求102-110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-C(＝O)(Ra)。
113.根据权利要求102-110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-P(＝O)(O-Rb)(Rc1)。
114.根据权利要求102-113中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为(C1-C12)烷基。
115.根据权利要求102-114中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Ra为被一个Rb取代的(C1-C12)烷基。
116.根据权利要求102-115中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被一个基团取代的苯基。
117.根据权利要求102-116中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被两个基团取代的苯基。
118.根据权利要求102-117中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被三个基团取代的苯基。
119.根据权利要求102-118中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被至少一个Rf取代的苯基。
120.根据权利要求102-115或116-119中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被至少两个独立地选自Rf的基团取代的苯基。
121.根据权利要求102-120中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rb为被至少一个-O-C(＝O)(Rf)取代的苯基。
122.根据权利要求102-121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rf为(C1-C6)烷基。
123.根据权利要求102-122中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个Rf为甲基。
124.根据权利要求102-123中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为(C1-C12)亚烷基。
125.根据权利要求102-104或109-124中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为
126.根据权利要求102-108或111-125中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为
127.根据权利要求102-110或114-126中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为
128.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-127中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
129.根据权利要求128所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种附加治疗剂。
130.根据权利要求129所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括抗HIV剂。
131.根据权利要求129或权利要求130所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括HIV整合酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV衣壳抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳聚合抑制剂、HIV bNAb、TLR7激动剂、药代动力学增强剂、用于治疗HIV的其他药物或它们的组合。
132.根据权利要求129-130中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括阿巴卡韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、比卡格韦、度鲁特韦、卡博特韦、N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺、其药学上可接受的盐或它们的组合。
133.根据权利要求128-132中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服或肠胃外施用。
134.根据权利要求129-133中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括抗HBV剂。
135.根据权利要求129或权利要求134所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激物、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂、用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。
136.根据权利要求129所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂包括阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或它们的组合。
137.一种药盒，所述药盒包括根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和使用说明书。
138.一种药盒，所述药盒包括根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物和使用说明书。
139.一种治疗患有HIV感染的人类的所述感染的方法，所述方法包括向所述人类施用治疗有效量的根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物。
140.一种预防处于患上HIV感染风险中的人类的所述感染的方法，所述方法包括向所述人类施用治疗有效量的根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物。
141.根据权利要求139或权利要求140所述的方法，其中所述施用是口服、静脉内、皮下或肌内施用。
142.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物用于治疗患有HIV感染的人类的所述感染的用途。
143.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物用于预防处于患上HIV感染风险中的人类的所述感染的用途。
144.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗患有HIV感染的人类的所述感染的药物中的用途。
145.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物在制备用于预防处于患上HIV感染风险中的人类的所述感染的药物中的用途。
146.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物，用于医学治疗。
147.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物，用于治疗HIV感染。
148.根据权利要求1-127中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求128-136中任一项所述的药物组合物，用于预防HIV感染。
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