EA028774B1 - Ингибиторы гистондеметилазы - Google Patents

Ингибиторы гистондеметилазы Download PDF

Info

Publication number
EA028774B1
EA028774B1 EA201591145A EA201591145A EA028774B1 EA 028774 B1 EA028774 B1 EA 028774B1 EA 201591145 A EA201591145 A EA 201591145A EA 201591145 A EA201591145 A EA 201591145A EA 028774 B1 EA028774 B1 EA 028774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
methyl
amino
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201591145A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591145A1 (ru
Inventor
Юн К. Чэнь
Тоуфайк Каноуни
Чжэ Не
Джеффри Алан Стэффорд
Джеймс Марвин Вил
Джеймс Марвин ВИЛ
Майкл Бреннан Уоллас
Original Assignee
Квонтисел Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Квонтисел Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Квонтисел Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201591145A1 publication Critical patent/EA201591145A1/ru
Publication of EA028774B1 publication Critical patent/EA028774B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предлагаются соединения замещенных производных пиридина формулы (XI), а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для ингибирования гистондеметилазы. Кроме того, соединения и композиции по настоящему изобретению применяются для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого и/или меланома и тому подобного.

Description

В настоящем документе предлагаются соединения замещенных производных пиридина, а также фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения. Рассматриваемые соединения и композиции применяются для ингибирования гистондеметилазы. Кроме того, рассматриваемые соединения и композиции применяются для лечения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легкого и/или меланома и тому подобного. Соединения замещенных производных пиридина, описанные здесь, основаны на дизамещенном пиридиновом кольце, несущем в 4 положении карбоновую кислоту или сложный эфир карбоновой кислоты, и в 3 положении замещенную аминогруппу.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль
в которой
О представляет собой -СО2К;
К представляет собой водород или С1-С15 алкил;
О представляет собой -Χ-Υ;
X представляет собой -метилен;
Υ представляет собой:
1) фенил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из галогена, циано, гидроксиметила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, изопропокси, диметиламинометила, гидрокси, циклопропила, амино, метила, фениламино, циклопропилметокси и С3-С7 карбоциклила;
2) 4-хроманил, необязательно замещенный в бензольном кольцо радикалом, выбранным из хлора, фтора, метила, циклопропила, фенила, фторфенила и 2-циклопропилэтила;
3) 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из -ОН, фтора, хлора, метила, метокси, циклопропила, изопропокси, фенила, циклопропил(С1-С2)алкокси, 3,3,3трифторпропокси, фенокси, 2-фенилэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси;
4) нафтил, 7-фтор-3,4-дигидронафт-1-ил, индол-4-ил, бензофуран-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 5-метилфуран-2-ил, 5-метилтиен-2-ил, адамантил, индан-2-ил, тиохроман-4-ил или 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил или
5) 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
В одном варианте осуществления К представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К представляет собой С1-С15 алкил.
В одном варианте осуществления Υ представляет собой фенил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из галогена, циано, гидроксиметила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, изопропокси, диметиламинометила, гидрокси, циклопропила, амино, метила, фениламино, циклопропилметокси и С3-С7 карбоциклила.
В одном варианте осуществления Υ представляет собой 4-хроманил, необязательно замещенный в бензольном кольце радикалом, выбранным из хлора, фтора, метила, циклопропила, фенила, фторфенила и 2-циклопропилэтила.
В одном варианте осуществления Υ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, замещенный
1- 2 радикалами, выбранными из -ОН, фтора, хлора, метила, метокси, циклопропила, изопропокси, фенила, циклопропил(С1-С2)алкокси, 3,3,3-трифторпропокси, фенокси, 2-фенилэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси.
В одном варианте осуществления Υ представляет собой нафтил, 7-фтор-3,4-дигидронафт-1-ила, индол-4-ила, бензофуран-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 5-метилфуран2- ил, 5-метилтиен-2-ил, адамантил, индан-2-ил, тиохроман-4-ил или 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин4-ил.
В одном варианте осуществления Υ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру формулы (Х1а)
- 1 028774
в которой
К1 представляет собой водород, метил или -ОН;
каждый К4 независимо представляет собой водород или метил и каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила, метоки, изопропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 2,2,2-трифторэтокси, циклопропила, циклопропил(С1-С2)алкокси, фенила, фенокси, фенилэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру формулы (Х1Ь)
в которой
К1 представляет собой водород и каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбран из водорода, хлора, фтора, метила, циклопропила, 2циклопропилэтила, фенила и фторфенила.
В одном варианте осуществления К1 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления каждый К4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К5 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К6 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К7 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К8 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления К5 и К7 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления К5 и К8 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления К7 и К8 представляют собой водород.
В одном варианте осуществления К6 не представляет собой водород.
В одном варианте осуществления соединение выбрано из
- 2 028774
В одном варианте осуществления соединение выбрано из
В одном варианте осуществления соединение выбрано из
В одном варианте осуществления соединение выбрано из
- 3 028774
В одном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления предлагается способ ингибирования фермента гистондеметилазы, включающий приведение в контакт фермента с соединением согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.
В одном варианте осуществления предлагается способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Включение путем отсылки
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в данном описании, включены здесь путем отсылки в том же самом объеме, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была особо и индивидуально указана как включенная путем отсылки.
Подробное описание изобретения
Используемые здесь и в прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа а, ап и 1йе включают ссылки на множественное число, если контекст ясно не диктует иное. Так, например, ссылка на слово агент, перед которым стоит неопределенный артикль ап, включает множество таких агентов, и ссылка на слово клетка, перед которым стоит определенный артикль 1йе, включает ссылку на одну или более клеток (или на множество клеток), и их эквиваленты, известные специалистам в данной области, и тому подобное. Когда в настоящем документе используются диапазоны для описания физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается, что включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные соответствующие им варианты осуществления. Термин примерно, когда он относится к количеству или диапазону числовых значений, означает, что упоминаемое количество или диапазон числовых значений представляет собой приближение в пределах разброса экспериментальных данных (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и поэтому количество или диапазон числовых значений может варьировать между 1 и 15% от установленного количества или диапазона числовых значений. Термин содержащий (и родственные термины, такие как содержат или содержит, либо имеющий или включающий) не предназначен для исключения этого в других определенных вариантах осуществления, например вариант осуществления любой композиции, способа или процесса, или тому подобного, может состоять из или по существу состоять из описанных признаков.
Определения
Следующие термины, используемые в описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, если не указано иное, имеют указанные ниже значения.
Амино относится к радикалу -ΝΗ2.
Циано относится к радикалу -ΟΝ.
Нитро относится к радикалу -ΝΟ2.
Окса относится к радикалу -Ο-.
Тиоксо относится к радикалу =8.
Имино относится к радикалу =Ν-Η.
Оксимо относится к радикалу =Ν-ΟΗ.
Гидразино относится к радикалу =Ν-ΝΗ2.
Алкил относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему никакого ненасыщения, имеющему от одного до пятнадцати атомов углерода (например, С1-С15-алкил). В некоторых вариантах осуществления
- 4 028Т14 алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, С^С^-алкил). В некоторых вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, С1-С8-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, С1-С5алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С4-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, С1-С3-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, С1-С2-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит один атом углерода (например, С1-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, С5-С15-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, С5-С8-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, С2-С5-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до десяти атомов углерода (например, С2-С10-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С3-С5-алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропила (н-пропила), 1-метилэтила (изопропила), 1бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (третбутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Если в описании особо не указано иное, алкильная группа является замещенной одним или более из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ОКа, -8Ка, -ОС(О)-Ка, -\(Н':)2. -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)ОКа, -ОС(О)-\(Н':)2. -Ы(Ка)С(О)Ка, -Ν(Κα)δ(Ο)ίΚα (где ΐ равен 1 или 2), -8(О)1ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -8(О)1Ка (где ΐ равен 1 или 2) и -8(О)1Ы(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Алкенил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4диенил и тому подобное. Если в описании особо не указано иное, алкенильная группа является необязательно замещенной одним или более из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ОКа, -8Ка, -ОС(О)-Ка, -Ν(Κ3)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)ЖК.'')2. -^Ка)С(О)ОКа, -ОС(О)-\'(1Т), -^Ка)С(О)Ка, -ЖК)8(О)К (где ΐ равен 1 или 2), -8(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -8(ОЖ (где ΐ равен 1 или 2) и -8(ОЩ(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Алкинил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну углеродуглеродную тройную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентанил, гексинил и тому подобное. Если в описании особо не указано иное, алкинильная группа является необязательно замещенной одним или более из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ОКа, -8Ка, -ОС(О)-Ка, -Ν(Κ8)2, -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -ПОУИт, -^Ка)С(О)ОКа, -ОС(О)Ν(Κ8)2, ^(К.8)С(О)К.8, -^Ка)8(О\Ка (где ΐ равен 1 или 2), -8(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -8(О),Ка (где ΐ равен 1 или 2) и -8(ОЩ(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Алкилен или алкиленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщения и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи и с радикальной группой посредством одинарной связи. Точками присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе может быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. В некоторых вариантах осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, С1-С8-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например, С1-С5алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, С1-С4-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, С1-С3-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит один или два атома углерода (например, С1-С2-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит
- 5 №8Τ14 один атом углерода (например, Ц-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, С5-С8-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, С3-С5-алкилен). Если в описании не указано иное, алкиленовая цепь является необязательно замещенной одним или более из следующих заместителей: галогено, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ОКа, -8Ка,
-ОС(О)-Ка, -\(Н':У. -С(О)Ка, -С(О)ОКа, -С(О)Ы(Ка)2, -Ы(Ка)С(О)ОКа, -ОС(О)-\(Н':);. -Ы(Ка)С(О)Ка, -Ν(Κα)δ(Ο)ίΚα (где ΐ равен 1 или 2), -8(О)1ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -8(О)1Ка (где ΐ равен 1 или 2) и 8(О)1Ы(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Арил относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только атомы водорода и углерода, от пяти до восемнадцати атомов углерода, при этом по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую делокализованную (4п+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, из которой получены арильные группы, включает, но без ограничения, группы, такие как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если в описании не указано иное, термин арил или приставка ар- (такая как в аралкил) означает включение арильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Кь-ОКа, -Кь-ОС(О)-Ка, -Кь-ОС(О)-ОКа, -В|:-ОС’(О)-ЖВ)2. -Кь^Ка)2, -Кь-С(О)Ка, -Кь-С(О)ОКа, -Кь-С(О)^К.а)2, -Кь-О-К.с-С(О)^К.а)2, -кь-^к.а)С(О)ОК.а, -кЬ^Ка)С(О)Ка, -^-^^)8(0)^ (где ΐ равен 1 или 2), -К -8(О).ОК: (где ΐ равен 1 или 2), -К -8(О).ОК: (где ΐ равен 1 или 2) и -Кь-8(О)^(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одним или несколькими галогеногруппами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый Кь независимо представляет собой прямую связь либо прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Кс представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Аралкил относится к радикалу формулы -Кс-арил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и тому подобное. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении арильной группы.
Аралкенил относится к радикалу формулы -Ка-арил, где К представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении арильной группы.
Часть алкениленовой цепи аралкенильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении алкениленовой группы.
Аралкинил относится к радикалу формулы -Ке-арил, где Ке представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении арильной группы. Часть алкиниленовой цепи аралкинильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении алкиниленовой цепи.
Аралкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -О-Кс-арил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и тому подобное. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении арильной группы.
Карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержащим только одинарные связи С-С) или ненасыщенными (т.е. содержащим одну или несколько двойных связей или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называется как циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают,
- 6 Μ8ΊΊ4 например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называется как циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное. Если в описании не указано иное, термин карбоциклил означает включение карбоциклильных радикалов, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -КЬ-ОКа, -КЬ-ОС(О)-Ка, -КЬ-ОС(О)-ОКа, -КЬ-ОС(О)-Ы(Ка)2, -КЬ-Ы(Ка)2, -КЬ-С(О)Ка, -КЬ-С(О)ОКа, -КЬ-С(О)Ы(Ка)2, -КЬ-О-Кс-С(О)Ы(Ка)2, -КЬ-Ы(Ка)С(О)ОКа, -КЬ-Ы(Ка)С(О)Ка, -КЬ-Ы(Ка)§(О)1Ка (где ΐ равен 1 или 2), -КЬ-§(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -КЬ-§(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2) и -КЬ-§(О\Ы(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый КЬ независимо представляет собой прямую связь либо прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Кс представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Карбоциклилалкил относится к радикалу формулы -Кс-карбоциклил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Карбоциклилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода формулы -ОКс-карбоциклил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильный радикал являются необязательно замещенными, как определено выше.
Галогено или галоген относится к заместителям бром, хлор, фтор или йод.
Фторалкил относится к алкильному радикалу, как определено выше, который является замещенным одним или несколькими радикалами, как определено выше, например трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и тому подобное. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как определено выше в отношении алкильной группы.
Гетероциклил относится к стабильному от 3- до 18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если в описании не указано иное, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окисленными. Один или несколько атомов азота, в случае присутствия, являются необязательно кватернизованными.
Гетероциклильный радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(ец). Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, диоксоланил, тиенил [1,3] дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании не указано иное, термин гетероциклил означает включение гетероциклильных радикалов, определенных выше, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -КЬ-ОКа, -КЬ-ОС(О)-Ка, -КЬОС(О)-ОКа, -КЬ-ОС(О)-Ы(Ка)2, -КЬ-Ы(Ка)2, -КЬ-С(О)Ка, -КЬ-С(О)ОКа, -КЬ-С(О)Ы(Ка)2, -КЬ-О-Кс-С(О)Ы(Ка)2, -КЬ-Ы(Ка)С(О)ОКа, -КЬ-Ы(Ка)С(О)Ка, -КЬ-Ы(Ка)§(О)1Ка (где ΐ равен 1 или 2), -КЬ-§(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -КЬ-§(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2) и -КЬ-§(О\Ы(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый КЬ независимо представляет собой прямую связь либо прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Кс представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
- 7 028Т14
Ν-гетероциклил или Ν-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точкой присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероциклильном радикале. Ν-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких Ν-гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
С-гетероциклил или С-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом, и где точкой присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероциклильном радикале. С-гетероциклильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов. Примеры таких С-гетероциклильных радикалов включают, но без ограничения, 2-морфолинил, 2- или 3-, или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и тому подобное.
Гетероциклилалкил относится к радикалу формулы -Кс-гетероциклил, где К° представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то такой гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероциклилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом азота, формулы -О-Ксгетероциклил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азот-содержащий гетероциклил, то такой гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкокси радикала является необязательно замещенной, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкокси радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении гетероциклильной группы.
Гетероарил относится к радикалу, полученному из от 3- до 18-членного ароматического кольцевого радикала, который содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Используемый здесь гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, то есть содержит циклическую делокализованную (4п+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале являются необязательно окисленными. Один или несколько атомов азота, в случае присутствия, являются необязательно кватернизованными. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца(ец). Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо [б]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо [Ь][1,4]диоксепинил, бензо [Ь][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2б]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[б]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[Ь]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[Ь] циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[б]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[б] пиридазинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклоокта[б]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[Ь]хиназолинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4б]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-б]пиримидинил, тиено[3,2б]пиримидинил, тиено[2,3-с]придинил и тиофенил (т.е тиенил). Если в описании не указано иное, термин гетероарил означает включение гетероарильных радикалов, как определено выше, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогено, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно
- 8 028774 замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Кь-ОКа, -Кь-ОС(О)-Ка, -Кь-ОС(О)-ОКа, -Кь-ОС(О)-^Ка)2, -Кь^(Ка)2, -Кь-С(О)Ка, -Кь-С(О)ОКа, -Кь-С(ОЖКа)2, -Кь-О-Кс-С(ОЖКа)2, -К.ь-^К.а)С(О)ОКа, -К.ь-^К.а)С(О)Ка, -Кь-Ы’(Ка)8(О)1Ка (где ΐ равен 1 или 2), -К.ь-8(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2), -К.ь-8(О\ОКа (где ΐ равен 1 или 2) и -Кь-8(О)^(Ка)2 (где ΐ равен 1 или 2), где каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый Кь независимо представляет собой прямую связь либо прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и Кс представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Ν-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и при этом точкой присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом азота в гетероарильном радикале. Ν-гетероарильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше в отношении гетероарильных радикалов.
С-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, и при этом точкой присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы является атом углерода в гетероарильном радикале. С-гетероарильный радикал является необязательно замещенным, как описано выше в отношении гетероарильных радикалов.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -Кс-гетероарил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то этот гетероарил может быть присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала является необязательно замещенной, как описано выше в отношении гетероарильной группы.
Гетероарилалкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -ОКс-гетероарил, где Кс представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азот-содержащий гетероарил, то этот гетероарил может быть присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкокси радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкокси радикала является необязательно замещенной, как определено выше в отношении гетероарильной группы.
Используемый здесь биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет физические, биологические и/или химические свойства, сходные с фрагментом карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но без ограничения.
и тому подобное.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли в некоторых случаях содержат один или более центров асимметрии и, таким образом, дают начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые определены в терминах абсолютной стереохимии как (Κ)- или (8)-, или как (И)-, или (Ь)- для аминокислот. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают геометрические изомеры как Е, так и Ζ (например, цис или транс). Аналогично, все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы также входят в рамки изобретения. Термин геометрический изомер относится к геометрическим изомерам Е или Ζ (например, цис или транс) алкеновой двойной связи. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомеры вокруг бензольного кольца.
Стереоизомер относится к соединению, состоящему из тех же самых атомов, связанных теми же самыми связями, но имеющему другие трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Предполагается, что изобретение, описанное здесь, охватывает различные стереоизомеры и их смеси и включает энантиомеры, которые относятся к двум стереоизомерам, молекулярные структуры которых являются ненакладываемоыми зеркальными отображениями друг друга.
Таутомер относится к молекуле, в которой возможен протонный сдвиг от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Соединения, представленные в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления могут существовать в виде таутомеров. Если существует возможность
- 9 028774 таутомеризации, то может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Конкретное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая физическое состояние, температуру, растворитель и рН. Некоторые примеры тактомерного равновесия включают
Необязательный или необязательно означает, что последовательно описанное событие или обстоятельство может возникать или не возникать, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть замещенным или не быть замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.
Фармацевтически приемлемая соль включает соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Предполагается, что фармацевтически приемлемая соль любого из описанных здесь соединений замещенных производных амидопиридина или амидопиридазина охватывает все возможные формы фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными биологически или иным образом, и образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодисто-водородная кислота, фтористо-водородная кислота, фосфористая кислота и тому подобные. Также включенными являются соли, которые образованы органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и тому подобные, и включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобное. Иллюстративные соли, таким образом, включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и тому подобное. Кроме того, рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, публикацию Вегде З.М. е! а1., Рйагшасеийса1 ЗаИз, 1оигпа1 оГ Рйагшасеи11са1 8с1епсе, 66:1-19 (1997), которая включена здесь путем отсылки в полном объеме). Кислотно-аддитивные соли основных соединений могут быть получены путем приведения в контакт форм свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли способами и методиками, которые известны специалисту в данной области.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными биологически или иным образом. Эти соли получены в результате добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, магния, алюминия и тому подобные. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая заме- 10 028774 щенные амины природного происхождения, циклических аминов и основные ионно-обменные смолы, например, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, Ν-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобное. См. Вегде е! а1., выше.
Используемые здесь термины терапия или лечение, или временное облегчение, или уменьшение интенсивности используются здесь взаимозаменяемо. Данные термины обозначают подход для получения благоприятных или желательных результатов, но не ограничиваются терапевтическим и/или профилактическим благоприятным действием. Под термином терапевтическое благоприятное действие понимается устранение или уменьшение интенсивности лежащего в основе нарушения, по поводу которого проводится лечение. Кроме того, терапевтическое благоприятное действие достигается путем устранения или уменьшения интенсивности одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с лежащим в основе нарушением, таким образом, что наблюдается улучшение у пациента, несмотря на то, что пациент все еще поражен лежащим в основе нарушением. Для профилактического благоприятного действия композиции могут быть введены пациенту, имеющему риск развития конкретного заболевания, или пациенту, сообщившему об одном или нескольких симптомах конкретного заболевания, даже если диагноз данного заболевания не был поставлен.
Пролекарство означает соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но преобразуется ΐη νΐνο в активное соединение, например, гидролизом. Соединение пролекарства часто имеет преимущества в отношении растворимости, совместимости с тканью или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (смотри, например, Випбдагб, Н., Иезхдп о£ Ргобгидз (1985), рр. 7-9, 21-24 (Ε1δеν^е^, Атδίе^άат).
Обсуждение пролекарств приведено в ШдисЫ Т., е! а1., Рго-скидб αδ Nονе1 Ие1Аегу Зуδίетδ, А.С.З. Зутрοδ^ит Зепе^, Уо1. 14, и в ВюгеуегаЫе Сатеге ΐη Игид ^еδ^дη, еб. Еб^агб В. Косйе, Атепсап Рйагтасеийса1 Аδδοс^аί^οη апб Регдатоп ΡϊΌδδ, 1987, которые включены здесь путем отсылки в полном объеме.
Термин пролекарство также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение т ν;ί\·Ό, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства активного соединения, описанные здесь, могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются либо обычной манипуляцией, либо т ν;ί\·Ό, на родительское активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино- или меркаптогруппа соединена с любой группой, которая при введении пролекарства активного соединения субъекту-млекопитающему расщепляется с образованием свободной гидроксильной, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но без ограничения, ацетатные, формиатные или бензоатные производные спиртовой или амино- функциональных групп в активных соединениях и тому подобное.
Соединения замещенных производных пиридина или пиридазина
В настоящем документе описаны соединения замещенных производных пиридина и пиридазина, которые ингибируют фермент гистондеметилазу. Данные соединения и композиции, содержащие эти соединения, применяются для лечения рака и неопластического заболевания. Описанные здесь соединения, таким образом, могут применяться для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого и/или меланомы и тому подобного.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (I) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид, или фармацевтически приемлемая соль:
N Формула (I), в которой
К представляет собой водород или алкил;
С представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С1-С5-алкилен, -(С1-С5-алкилен)-2-(С1-С5-алкилен)- или -(С1-С5-алкилен)-2-; Υ представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
Ζ представляет собой ' 1 п и п равно 0, 1, 2 или 3;
- 11 028774 при условии, что
или
О не представляет собой
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой Сгалкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой С2-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой С3-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой -(С1-С5-алкилен)-2-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой -(С1-алкилен)-2-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где X представляет собой -(С1-алкилен)-2-, и η равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где Υ представляет собой карбоциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где Υ представляет собой гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где Υ представляет собой арил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где Υ представляет собой гетероарил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где К1 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (I), где К1 представляет собой алкил.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (III) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль
Формула (III), в которой
К представляет собой водород или алкил;
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С1-С5-алкилен, -(С1-С5-алкилен)-2-(С1-С5-алкилен)- или -(С1-С5-алкилен)-2-; Υ представляет собой карбоциклил или гетероциклил; и
АА
Ζ представляет собой ' и η равен 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой С1-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой С2-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой С3-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой -ААСАаэкилен )-Ζ-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой -(С'Ааэкиэен )-Ζ-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где X представляет собой -(САаэкиэен )-Ζ- и η равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где Υ представляет собой карбоциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где Υ представляет собой гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где К1 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (III), где К1 представляет собой алкил.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (V) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль
Формула (V), в которой
К представляет собой водород или алкил;
О представляет собой К1 или К2;
К1 представляет собой -СО-К3, -СО2-К3 или -СО-^К4)2;
К3 представляет собой алкил;
К4 представляет собой Н или алкил, при этом, необязательно, когда обе группы К4 представляют собой алкил, то вместе с азотом, к которому они присоединены, они могут соединяться с образованием кольца;
К2 представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С1-С5-алкилен, -СО-С1-С5-алкилен, -(ААСАаэкилеЩА-ААС-аэкилен)-, -(СгС5-алкилен)^-, -СХТААСАаэкиэен (А-А^САаэкиэен)-, -СО-(СгС5-алкилен)^- или -Ο(=Ν- 12 028ΤΤ4
Оалкил)-;
Υ представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
Ζ представляет собой η равно 0, 1, 2 или 3; при условии,что
Ν=Ν
-Р
О не представляет собой или р
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (V), в которой О представляет собой К1. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (V), в которой О представляет собой К2.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль
Формула (XI), в которой
О представляет собой -С(О^(Н)СН -С(О^(Н)ОН или тетразолил;
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С1-С5-алкилен, -(СрС5-алкилен)^-(СрС5-алкилен)- или -(СрС5-алкилен )-Ζ-; Υ представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
Ζ представляет собой ' η и η равно 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), в которой
О не представляет собой 1 ’·'11 ·
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой Сралкилеи. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой С2-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой С3-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой -(СрС5-алкилен)^-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой -(Сралкилен)^-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где X представляет собой -(Сралкилен)^- и η равен 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Υ представляет собой карбоциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Υ представляет собой гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Υ представляет собой арил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Υ представляет собой гетероарил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Р представляет собой тетразолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Р представляет собой -С(О^(Н)СК В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI), где Р представляет собой -С(О^(Н)ОН.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль:
Формула (XIII), в которой
О представляет собой -С(О^(Н)СН -С(О^(Н)ОН или тетразолил;
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -СрС5-алкилен, -(СрС5-алкилен)^-(СрС5-алкилен)- или -(СрС5-алкилен )-Ζ-; Υ представляет собой карбоциклил или гетероциклил и
- 13 028774 / г
Ζ представляет собой
η равно 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой С1-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой С2-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой С3-алкилен. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой -(СгС5-алкилен)^-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой -(С г алкилен)^-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где X представляет собой -(Сгалкилен)^-, и η равно 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где Υ представляет собой карбоциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где Υ представляет собой гетероциклил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где р представляет собой тетразолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где р представляет собой -С(О^(И)СК В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XIII), где р представляет собой -С(О^(Н)ОН.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемая соль
Формула (XV), в которой
Р представляет собой -С(О^(И)СН -С(О^(И)ОИ или тетразолил;
О представляет собой К1 или К2;
К1 представляет собой -СО-К3, -СО2-К3 или -ί.Χ.)-Ν(Κ4)2;
К3 представляет собой алкил;
К4 представляет собой Н или алкил, при этом, необязательно, когда обе группы К4 представляют собой алкил, то они могут вместе с азотом, к которому они присоединены, соединяются с образованием кольца;
К2 представляет собой ^-Υ;
X представляет собой -С1-С5-алкилен, -СО-С1-С5-алкилен, -(СдСз-алкилен^ДСдСз-алкилен)-, -(СпСХ-алкилен)^-, -СОДСдСз-алкилен^ДСдСз-алкилен)-, -СХ)Х С пС-алкилен)^- или -С(=^Оалкил)-;
Υ представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил; и
Ζ представляет собой п ; и η равно 0, 1, 2 или 3.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), в которой О не предΝ=Ν ставляет собой или р
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), где О представляет собой К1. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), где О представляет собой К2. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), где р представляет собой тетразолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), где р представляет собой -С(О^(Н)СН В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV), где р представляет собой -С(О^(Н)ОН.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль
Формула (XI), в которой
Р представляет собой -СО2К, -С(О^(Н)СН -С(О^(Н)ОН или тетразолил; К представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
- 14 028774
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -Сгалкилен;
Υ представляет собой необязательно замещенный тетралинил, необязательно замещенный тетрагидрохинолинил, замещенный пиридил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный бензофуранил, необязательно замещенный адамантил или необязательно замещенный инданил.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль
в которой представляет собой -СО2К, -С(О)\(Н)С\, -С(О)\(Н)ОН или тетразолил;
К представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -Сгалкилен;
Υ представляет собой фенил, замещенный алкенилом, алкинилом, фтором, хлором, фторалкилом, нитро, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкенил, необязательно замещенный аралкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный карбоциклилалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, -Кь-ОКа, -КЬ-ОС(О)Ка, -Кь-ОС(О)-ОКа, -Кь-ОС(О)-Х(Ка)2, -Кь-Х(Ка)2, -Кь-С(О)Ка, -Кь-С(О)ОКа, -Кь-О-Кс-С(О)Х(Ка)2, -Кь\(Ка)С(О)ОКа, -Н'-\(Н )С(О)Н'. -К-\Х\ОУ , -Кь-3(О)1ОКа, -Кь-3(О)1ОКа и -К-5(( где а каждый Ка независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;
каждый Кь независимо представляет собой прямую связь либо прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь;
каждый Кс представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь; и ί равно 1 или 2.
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XV) или его фармацевтически приемлемая соль
в которой представляет собой -СО2К, -С(О)\(Н)С\, -С(О)\(Н)ОН или тетразолил; К представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
О представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С1-алкилен;
Υ представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
при условии, что О не представляет собой В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где О представляет собой -СО2К. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где 0 представляет собой -С(О)\(Н)С\. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где 0 представляет собой
-С(О)\(Н)ОН. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где 0 представляет собой тетразолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где К представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где К представляет собой необязательно замещенный алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязатель- 15 028774 но замещенный тетралинил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный тетрагидрохинолинил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой замещенный пиридил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный нафтил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный индолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный бензофуранил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный адамантил. В другом варианте осуществления предлагается соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (XI) или формулы (XV), где Υ представляет собой необязательно замещенный инданил.
В одном варианте осуществления предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранная из группы, состоящей из
В одном варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль
Формула (XI), в которой представляет собой -СО2К, -С(О)Ы(Н)СЫ, -С(О)Ы(Н)ОН или тетразолил;
К представляет собой водород или необязательно замещенный алкил;
С представляет собой -X-Υ;
X представляет собой -С^алкилен;
Υ представляет собой необязательно замещенный тетралинил, необязательно замещенный хроманил, необязательно замещенный тетрагидрохинолинил, необязательно замещенный бензофуранил, необязательно замещенный 2,3-дигидробензофуранил, необязательно замещенный 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный 1,2-дигидронафтил, необязательно замещенный инданил или необязательно замещенный тиохроманил.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где 9 представляет собой -СО2К. В другом варианте осуществления предлагается
- 16 028774 соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой -Ο(Θ)Ν(Η)ΟΝ. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой -Ο(Θ)Ν(Η)ΘΗ. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой тетразолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где К представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где К представляет собой необязательно замещенный алкил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный хроманил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный тетрагидрохинолинил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный бензофуранил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный 2,3-дигидробензофуранил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный нафтил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный индолил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный 1,2-дигидронафтил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный инданил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный тиохроманил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный тетралинил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где необязательно замещенный тетралинил представляет собой необязательно замещенный 1-тетралинил.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру формулы (^а)
в которой
К1 представляет собой водород, метил или -ОН;
каждый К4 независимо представляет собой водород, фтор или метил и каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбран из водорода, галогена, -ОН, -ΟΝ, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, необязательно замещенного С3-С7карбоциклила, необязательно замещенного С3-С7-карбоциклилокси, необязательно замещенного С4-С12карбоциклилалкила, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного С1-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкенила, необязательно замещенного С6-С10арила, необязательно замещенного С6-С10-арилокси, необязательно замещенного С6-С10-арил-8-, необязательно замещенного С7-С14-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы ^а), где каждый К4 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы ^а), где каждый К4 представляет собой фтор. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (^а), где каждый К4 представляет собой метил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы ^а), где каждый К4 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы ^а), где каждый К4 представляет собой фтор.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой необязательно замещенный хроманил. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом необязательно замещенный хроманил представляет собой необязательно замещенный 4хроманил.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру формулы (XIЬ)
- 17 028774
в которой
К1 представляет собой водород, метил или -ΟΗ и каждый К5, К6, К7 и К8 необязательно выбран из водорода, галогена, -ΟΗ, -ΟΝ, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, необязательно замещенного С3-С7карбоциклила, необязательно замещенного С3-С7-карбоциклилокси, необязательно замещенного С4-С12карбоциклилалкила, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного С1-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкенила, необязательно замещенного С6-С10арила, необязательно замещенного С6-С10-арилокси, необязательно замещенного С6-С10-арил-8-, необязательно замещенного С7-С14-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К5 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К7 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К8 представляет собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К5 и К7 представляют собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К5 и К8 представляют собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К7 и К8 представляют собой водород. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 не представляет собой водород.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, необязательно замещенного С3-С7-карбоциклила, необязательно замещенного С3-С7-карбоциклилокси, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкила, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного С1-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкенила, необязательно замещенного С6-С10-арила, необязательно замещенного С6-С10-арилокси, необязательно замещенного С6С10-арил-8-, необязательно замещенного С7-С14-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси.
В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С1-С6-алкила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С1-С6-алкокси. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С3-С7-карбоциклила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С3-С7-карбоциклилокси. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С4-С12карбоциклилалкокси. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С1-С6-алкинила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С1-С6алкенила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С6-С10-арила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С6-С10-арилокси. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С6-С10-арил-8-. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного С7-С14-аралкокси. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного гетероарила. В другом варианте осуществления предлагается соединение формулы (Х1а) или (Х1Ь), где К6 выбран из необязательно замещенного гетероарилокси.
В одном варианте осуществления предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
- 18 028774
- 19 028774
В одном варианте осуществления предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
В одном варианте осуществления предлагается соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
- 20 028774
В некоторых вариантах осуществления соединение замещенного производного аминопиридина или аминопиридазина, описанное здесь, или сложного эфира карбоновой кислоты, или биоизостера карбоновой кислоты имеет структуру, представленную в табл. 1.
Таблица 1
Химич. синтез пример Структура Название
1 Хмэ 3-(бензиламино)пиридазин-4-карбоновая кислота
- 21 028774
2 но^о г 3-[(2-фторбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3 ΗΟν° ΝΧ 3 - [(3 -фторбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
4 ΗΟν° 3-[(4-фторбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
5 ΧκΧΓ 3 - [(4-цианобензил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
6 ^гг 3 -{[4-гидро ксиметил)бензил] амино} пиридин4-карбоновая кислота
7 Ηεν° 3 - [(4-метоксибензил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
8 ΗΟ^Ο ^\.СГ3 ^вХТ 3 -{[4-(трифторметил)бензил] амино [пиридин4-карбоновая кислота
9 но^о ΝΧ 3 - [(бифенил-4-илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
10 ΗΟ^Ο Ζ^-ν-01 ΝΧ 3 - [(4-хлорбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
11 ΗΟγ°Η πΎ άτΝ^ 1 ΝΧ 3-{[4-(пропан-2-илокси)бензил] амино } пиридин -4-карбоновая кислота
12 нох«хг°х 3 - [(4-феноксибензил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
- 22 028774
13 но^с |\Г н ΰ X 1 3 -({ 2- [(диметиламино)метил] бензил}амино) пиридин -4-карбоновая кислота
14 Τ =АС 3-[(3,4-дихлорбензил)амино]пиридин-4-
о 1\Г карбоновая кислота
но^о г^±С1
15 н Νχ^ П 3-[(4-хлор-2-метилбензил)амино]пиридин-4-
Й I Ч|\г карбоновая кислота
но^о н ИГ0
16 3 - [(2,4-диметоксибензил)амино] пиридин-4-
н ;Т карбоновая кислота
N и\
НСГ^ О н
17 Ν4 3 - [ (2-гидрокс ибензил)амино] пиридин-4 -
О „ он карбоновая кислота
НСБЛЭ г^ИС1
18 н Νχ^ П 3-[(2,4-дихлорбензил)амино]пиридин-4-
Й I Ч|\г С1 карбоновая кислота
но^е<. э
ί^Χΐ
19 ^Ν' χχ 3-[(2-циклопропилбензил)амино]пиридин-4-
о „ карбоновая кислота
нсулэ н ИГС1
20 Ν\ζ 3-[(4-хлор-2-метоксибензил)амино]пиридин-4-
(ΓΎ карбоновая кислота
4 ГТ и\
НСС^О ί^νει
21 н Νχζ- О 3 - [(4-хлор-2-гидроксибензил)амино] пиридин-
н ТГ N он 4- карбоновая кислота
НСк^ Э н г^п
22 ХГ< Х-Ф 3-[(2-аминобензил)амино]пиридин-4-
[Г; νη2 карбоновая кислота
23 X шв' 3 - [(4-бромбензил)амино] пиридин-4-
о N карбоновая кислота
24 х .йХГ 3 - [(4-метилбензил)амино] пиридин-4-
о № карбоновая кислота
- 23 028774
25 но^о Г н <У 3-[(4-циклопропилбензил)амино]пиридин-4карбоновая кислота
26 НО^О I н Ч|Г γ01 3 - [(4-хлор-2-циклопропилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
27 НО^.0 Г н Х|\Г гт 3-{ [2-циклопропил-4- (трифторметил) бензил] амино } пиридин-4- карбоновая кислота
28 НО^х.0 Г н X Х1Г XX и 3 - [(нафталин-1 -илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
29 но^о Г н άτ Ч|Г χκ ΗΝ-У 3 - [(Ш-индол-7-илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
30 но^р I н ήτ N XX 3 - [ (2-циклопропил-З -мети лбензил) амино] пиридин-4-карбоновая кислота
31 НО^О Г н (У N .κι ир 3-{ [(4-циклопропилпиридин-З-ил)- метил]амино} пиридин -4- карбоновая кислота
32 Хмх 14 кг 3 -{[3 -(трифторметил)бензил] амино (пиридин 4- карбоновая кислота
33 но^о Г н άτ N °Ό 3 - [(2-феноксибензил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
34 но °„ σΝ 3 - [ (2-циклопропил-5 -мети лбензил) амино] пиридин-4-карбоновая кислота
35 Х.Й^Оч0,СБз ^КГ 3 -{[3 -(трифторметокси)бензил] амино } пиридин-4-карбоновая кислота
- 24 028ΤΤ4
36 н 0^0 Г н α -Φ ΗΝΌ 3-{[2-(фениламино)бензил]амино}пиридин-4карбоновая кислота
37 Ч|\г 3 -{[3 -(циклопропилметокси)бензил] амино } пиридин-4-карбоновая кислота
НО^О Γ-°
38 ά” N '^Ь 3 - [(1 -бензофуран-3 -илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
39 Н° он ίΥ χι\Γ ΧΥ 3-{[(5-метилтиофен-2-ил)метил]амино} пиридин-4-карбоновая кислота
40 Ύ» άΝ Ν 3 - {[ (5 -метилфуран-2 -ил) метил] амино } пиридин -4-карбоновая кислота
41 Η0_χ0 Γ Η αΝ' гФр 3 - [(1 -бензофуран-2-илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
ΗΟ^,Ο Η \ \
42 I α 3 - [(адамантан-1 -илметил)амино] пиридин-4карбоновая кислота
43 ΗΟ^Ο 1 Η ο' 3 - [(2,3 -дигидро-1 -бензофуран-2 илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
44 Η0 °Η σΝ' /η 3 - [(2,3 -дигидро-1,4-бензодиоксин-2илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
45 ΗΟ^Ο 1 Η άΝ Ν Λθ 3 - [(2,3 -дигидро- 1Н-инден-1 - илметилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
ΗΟ^Ο
46 1 η οτΝ Ν £6 3 - [ (1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
- 25 028774
47 ΗΟ^χ,Ο Г н Ν υ 3-{[(15)-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1 илметил] амино }пиридин-4 -карбоновая кислота
но^о
48 X 3 - {[ (1 К) -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 илметил] амино }пиридин-4 -карбоновая кислота
49 ΗΟ^ζΟ Γ η X ] 3 - {[ (1 -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
ΗΟν° и
50 ά* 4 Ρ 3-{ [(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
ΗΟ^Ο ο
51 X 4 Ρ 3 - {[ (7- фтор-3,4-дигидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
ΗΟ^Ο χ
52 ψ 3 - {[ (5,7 -диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин1 -ил) метил] амино } пиридин-4 -карбоновая кислота
53 3 - {[ (7-циклопропил-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил)метил] амино } пиридин -4- карбоновая кислота
ΗΟ^,Ο .
54 Γ η Γ υ ,Ρ 3-{ [(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин -1 -ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
55 ΗΟ^,Ο . [ Η Γ ΑζχΛ Η 1 но Ч|\г ά ,Ρ 3-{ [(5-фтор-1-гидрокси-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил)метил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота
56 но^о г | Н Г ήτ^ Ν ν ,Ρ 3 -({[ (15) - 5- фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил] метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
57 Ηγ Η г 2> 3-({[(1А)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 26 028774
58 3-[(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
59 3 - {[ (4,4 -диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин1 -ил) метил] амино } пиридин-4 -карбоновая кислота
60 ΗΟ^,Ο Ч 'Р ^ЧЧ N ^^0 3 -{[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
61 НО^хО х^ Ч ·? 1<ч 14 χχ N — О 3-({[(15)-6-мето кси-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил] метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
62 ΗΎ°Η η 3-({[(1А)-6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил] метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
63 Н0Т°н η σΝ~ν 3-{[(6-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
г Λ ич н°Т°й η 3-({[(6-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
65 ΗΟ^χ,Ο 3-{[(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
66 ΗΟ^χΟ ^Ι\Γ ^ДС| 3-{[(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
67 ΗΟ^χΟ Χ-^ ΟΓ ^°χχ Ν —^С1 3-{[(6-хлор-1-гидрокси-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил)метил] амино } пиридин-4-карбоновая кислота
68 ΗΟψ.0 ^Ι\Γ 3-{[(6-хлор-1,2,3,4- тетрагидронафталин -1-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
- 27 028ΤΤ4
69 но^о Ν % 3-{[(7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
ΗΟ^Ο
70 Г н άΛ Ν Ух 3-{[(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
71 ΗΟ^Ο Г н пл Ν У° Уг 3-{[(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
72 но^о У' Уф С1 3 -{[(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин -1 -ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
73 ΗΟ^,Ο Л- N Уф 0 3 - {[ (7- фени л-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -и л) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
74 НО^О Г н N 2г 3-{[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин -1ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
НО^О
75 % л 3 -{[(7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
76 но^о ' Г н Г N фг°^ 3-({[(5-(циклопропилметокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
77 НО^О . Г н г Уа N Флэ 3-{[(5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
78 НО^О I н У- N У5 •Уз 3 - [(3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-илметил) амино] пиридин-4-карбоновая кислота
- 28 028774
79 но^о .— 3-({ [(6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
Гн ох^.ср3
О 1 и
80 но^о Г н Г N и .-О 3-{[(5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1- ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
НО^О .
81 Г н г Ч|\г и '°^У7 3-({[(6-(циклопропилметокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
82 НО^О Г н ίί' Х|\Г ό 3 {[(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
НО^О Т И -^0
83 (У^ N У и 3-({[(45)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
84 ИО^О ίτυ N •^0 у и 3-({[(4А)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
85 ΗΟγ°κ г- (У^ гг о ό ХУ 3-({[(45)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил] метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
86 ноГ°н г (Ул гг ^О ό ХУ 3-({[(4А)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Н0^°
87 Г н су-* N |1 3-({[(45)-7-циклопропил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
но^до
88 (Г'У 3-({[(4А)-7-циклопропил-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
- 29 028774
89 V Η < σΝαι 2κ 3-({[6-(2-фенилэтокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин -4- карбоновая кислота
90 но^о I н I άΗ Ν υ ΌΑι 3-({ [6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин -4- карбоновая кислота
91 Υ 'ύ Ά 3-({[7-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
92 ΗΟ^Ο Γ η άτΝ~ Ν к^, .X ,СР3 0 3 3-({[6-(трифторметокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
93 ΗΟ^Ο Υ Ν А) 'ό ЪР 3-({[(45)-7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
94 ΗΟ^.0 Υ Ν Ί0 ЪР 3-({[(4А)-7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
95 Η0_,0 V Ν к^ 11 ν 3-({[(45)-7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
96 ΗΟ^,Ο V’- 4|\Γ 11 и 3-({[(4А)-7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Нхромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
97 ΗΟ^Ο . Ν ά 3-({[(15)-6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин -4- карбоновая кислота
98 Ηγ„ г ίΥ Ν ь. 3-({[(1А)-6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
- 30 028774
99 но [1 Г н Г 1 3-({ [(15)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
<4 к “Ν
100 но ϋ ^Х0^ср3 3 -({[ (ΙΑ) -6-(3,3,3 -трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил}амино) пиридин-4-карбоновая кислота
101 НО и г \ н Г ^Л0^СРз 3-({ [6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил]метил} амино)пиридазин-4-карбоновая кислота
102 но^о 1 н (V N 3-{[(5-фтор-6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафталин -1-ил)метил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота
103 НО-^О Г н N иС 3-{[(5,6-диметил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин 1 -ил) метил] амино } пиридин-4 -карб оновая кислота
104 но^о I н Г γτ'Ά N 3-{ [(6-{ [6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}1,2,3,4- тетрагидронафталин -1-ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
В некоторых вариантах осуществления соединение замещенного производного аминопиридина или аминопиридазина, описанное здесь, или сложный эфир карбоновой кислоты, или биоизостер карбоновой кислоты имеет структуру, представленную в табл. 2.
Таблица 2
ч|\г
3 - [2,3 -дигидро-1 -бензофуран-5 илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота 3 - [2,3 -дигидро-1 -бензофуран-6илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота
X#
N 3-[4-этилнилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота 3 - {[4-(диметиламино)бензил] амино }пиридин-4карбоновая кислота
- 31 028774
3 - [(1 -бензофуран-5-илметил)амино] пиридин-4- 3 - [(1 -бензофуран-6-илметил)амино] пиридин-4-
карбоновая кислота карбоновая кислота
С1 Р
НО^О / НО^О /
|1 \ |1 л
N N
5-{[(5-хлортиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-4- 5- {[(5 -фтортиофен-2-ил)метил] амино }пиридин-4-
карбоновая кислота карбоновая кислота
СР3 НО_О 5-Ч НО^О
Г __
ГУ ν/
N ХА
5-{ [(5-трифторметилтиофен-2- 3 - [(адамантан-2-илметил)амино] пиридин-4-
ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота карбоновая кислота
н Ν=Ν
хот ^ууС|=3
N К-циано-3-(4- 4-(1Н-тетразол-5-ил)-Т4-(4-
(трифторметил)бензиламино)изоникотинамид (трифторметил)бензил)пиридин-3-амин
Н0_-0
НО^О
X Ν X X Р
|| ![ || Г 11
Р
3- ({[6-(2-фторфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота 3- ({[6-(4-фторфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил] метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
НО^.0 НО.^0
σχχχ ΧΧ0ΧχΧρ
3-({[7-(4-фторфенокси)-3,4-дигидро-2Н-1- 3-({[6-(3-фторфенокси)-1,2,3,4-
бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4- тетрагидронафталин-1 -ил] метил}амино)пиридин-
карбоновая кислота 4-карбоновая кислота
НСТ Ю
Т Н X? НО^О
(ιΎΧί
^СР3
3-({[7-(трифторпроп-1-ин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота 3- ({[5-фтор-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил] метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
- 32 028774
3-({[7-(2-циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
3-({[7-(5-метилтиофен-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
-({[7-(3,3,3 -трифторпропил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
3-({[7-(5-хлортиофен-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
3- ({ [7-(фуран-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4- ил] метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3- [({6-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил}метил)амино]пиридин·
4- карбоновая кислота
<4
-{[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
3-{[(6-этокси-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
3- ({[6-(фенилсульфанил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4- карбоновая кислота
3-({[7-(2,5-диметилфуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
3- [({6-[(5-метилгиофен-2-ил)окси]-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 -ил}метил)амино] пиридин4- карбоновая кислота
- {[(7-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
- {[(6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
3-({[7-(фенилсульфанил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Получение соединений замещенных производных пиридина и пиридазина
Используемые в описанных здесь реакциях соединения получены в соответствии с методиками органического синтеза, которые известны специалистам в данной области, начиная с коммерчески доступных химических веществ и/или соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические соединения получены из стандартных коммерческих источников, включающих
Асгоз Огдашсз (РйВЬигдЬ, РА), А1бпсЬ СЬет1са1 (МП^аикее, У1, тс1ибтд 8щша СЬет1са1 апб Пика), Αρΐη СЬеткаВ Ри1. (\Ыюп Рагк, иК), Ауосабо КезеагсЬ (ЬапсазЬ1ге, и.К.), ВИН 1пс. (ΤοΓοηΐο, Сапаба), ΒίοικΊ (Γοπι\ν;ιΠ, и.К.), СЬетзегуке 1пс. (Уез1 СИезКт, РА), СгезсеШ СЬетка1 ^. (Наирраиде, ΝΥ), ЕаШпап Огдатс СЬеткаВ, Еаз1тап ΚοιΕΡ Γοιηρ;ιιιν (Ρο0κ3Κτ, ΝΥ), р1зЬег ЗскпЬйс ^. (РЬвЬигдЬ, РА), ΙΑοιίδ СЬеткаВ (ЕекезкгзЬие, ϋΚ), Ргопйег 8скпййс (^οдаη, ϋΤ), 1СК ВктебкаВ, 1пс. (Сοδΐа Меза, СА), Кеу Огдашсз (Γοπι\ν;ιΠ, и.К.), РапсазКт ЗупкезВ (УтбЬат, ΝΗ), МауЬпбде СЬетка1 ^. Рк. (Γοπι\ν;ιΠ, и.К.), РагВЬ СЬетка1 ^. (Огет, ϋΤ), РЫ1/ & Ваиег, 1пс. (УаКтРигу, СЯ), Рο1уο^даη^x (ΗοπδЮп, ТХ), Ркгсе СЬетка1 ^. (Кοскίο^б, 1Ь), Ккбе1 бе Наеп АО (На^уег, Оегтапу), Зресйит Онаку РгобисЦ 1пс. (\е\у Вгипз^кк, N1), ТС1 Атепса ^οεΐ^Ι, ОК), Тгапз Υοιίιΐ СЬеткаВ, 1пс. (^скуШе, ΜΌ) и Уаки СЬеткаВ иЗА, 1пс. (К^сЬтοηб, УА).
Способы, известные специалисту в данной области, установлены с помощью различных справочников и баз данных. Подходящие справочники и монографии, подробно описывающие синтез реагентов, используемых в получении описанных здесь соединений, или дающие ссылки на статьи, описывающие получение, включают, например, ЗупШейс Огдатс СЬетВйу, .Ιοίιιι УРеу & Зипз, 1пс., \’е\у ΥοΑ; З. К.
- 33 028ТТ4
8ап01ег е1 а1., Огдашс Рипсйопа1 Сгоир Ргерагайопз, 2ά Εά., Лсадетк Ргезз, Хе\у Уогк, 1983; Н. О. Ноизе, Мо1егп 8упШейс Кеасйопз, 2ηά Εά., А. Вещашт, 1пс. Меп1о Рагк, СаН£. 1972; Т. Ь. СйсЬпзр Не1егосусНс СРет1з1гу, 2ά Εά., .1о1т \\н1еу & 8опз, Хе\у Уогк, 1992; I. МагсР, Аάνаηсеά Огдашс СНепнз1гу: Кеасйопз, МесРашзтз аηά 81гисШге, 411' Εά., АДеу-ПЧегзаепсе, \е\у Уогк, 1992. Дополнительные подходящие справочники и монографии, подробно описывающие синтез реагентов, используемых в получении описанных здесь соединений, или дающие ссылки на статьи, описывающие получение, включают, например, РиЬгРор, I. аηά Репгйп О Огдашс 8уп1Рез1з: Сопсер1з, Ме1Ро1з, 81агйпд Ма1епа1з, 8есоηά, Кеу1зе1 аηά Нп1агдес1 Ышоп (1994) .1о1ш \\н1еу & 8опз Ι8ΒΝ: 3-527-29074-5; НоГйиап, К.У. Огдашс СИепнзНу, Ап ПЧегтесПаЮ Тех1 (1996) Ох£ог1 РшуегзЧу Ргезз, Ι8ΒΝ 0-19-509618-5; Ьагоск, К. С. Сотргейепз1уе Огдашс ТгапзГогтайопз: А Сш1е 1о Рипсйопа1 Огоир Ргерагайопз 2ηά ЫШоп (1999) \йеуУСН, Ι8ΒΝ: 0-471-19031-4; МагсР, I. А1уапсе1 Огдашс СРет1з1гу: Кеасйопз, МесРашзтз, ап1 81гисШге 411' Ышоп (1992) 1оЬп \\н1еу & 8опз, Ι8ΒΝ: 0-471-60180-2; (Дега, I. (е11±ог) Мо1ет СагЬопу1 СРет1з1гу (2000) \йеу-УСН, Ι8ΒΝ: 3-527-29871-1; Раки, 8. Ра1ш'з 1992 Сш1е 1о Пде СНепнзПу о£ Рипсйопа1 Сгоирз (1992) Мегзшепсе Ι8ΒΝ: 0-471-93022-9; 8о1отопз, Т. \. С. Огдашс СРет1з1гу 711' НсПйоп (2000) 1оЬп \\н1еу & 8опз, Ι8ΒΝ: 0-471-19095-0; 81о^е11, 1.С., Iηίе^теά^аίе Огдашс СЬет1з1гу 2ά РсРпоп (1993) Улку-НЧегзаепсе, Ι8ΒΝ: 0-471-57456-2; Iпάизί^^а1 Огдашс СЬет1са1з: 81агйпд Ма1епа1з ап1 Iпίе^теά^аίез: Ап и11тапп'з Εпсус1ореά^а (1999) .1о1т \\н1еу & 8опз, Ι8ΒΝ: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Огдашс Кеасйопз (1942-2000) 1оЬп \\н1еу & 8опз, в более чем 55 томах; и СРет1з1гу о£ Рипсйопа1 Сгоирз 1оЬп \\н1еу & 8опз, в 73 томах.
Специфические и аналогичные реагенты могут быть также найдены по индексам известных химических препаратов, получаемых СЬеш1са1 АЬз1гас1 8егуюе о£ Рте Атепсап СРетюа1 8ос1е1у, доступным в большинстве публичных и университетских библиотек, а также по интерактивной базе данных (Атепсап СРетюа1 8ос1е1у, \\’аз1нпд1оп, О.С., возможны контакты для уточнения деталей). Химические реагенты, известные, но не доступные из коммерческих каталогов, могут быть изготовлены на заказ специализирующимися на химическом синтезе фирмами, где многие фирмы-поставщики стандартной химической продукции (например, перечисленные выше) оказывают сервисные услуги по синтезу на заказ. Рекомендации по получению и выбору фармацевтических солей соединений замещенных производных амидопиридина и амидопиридазина, описанных здесь, приведены в Р. Н. 81а1т1 & С. С. \егти1й Нап1Ьоок о£ РРагтасеийса1 8аДз, Уег1ад Некейса СЫтюа Ас1а, /ипсН, 2002.
Соединения замещенных производных пиридина и пиридазина получены с помощью общих схем синтеза, описанных ниже на схемах 1-5.
При обращении к схеме 1 соединение А и соединение амина Β смешивают и обрабатывают в различных условиях с образованием соединения С. Например, смесь соединения А и амина В может быть подвергнута воздействию микроволнового излучения в соответствующем растворителе при температурах в интервале от 120 до 172°С. Соединение сложного эфира Ε может быть получено из соединения С и спирта I) с использованием связывающего реагента, такого как НАТи, в присутствии основания.
При обращении к схеме 2 соединение Р и соединение альдегида С смешивают и обрабатывают в условиях восстановительного аминирования с образованием соединения С. Соединение сложного эфира Ε может быть получено из соединения С и спирта I) с использованием связывающего реагента, такого как НАТи, в присутствии основания.
При обращении к схеме 3, соединение Н и соединение амина Β смешивают и обрабатывают в различных условиях с образованием соединения Е. Например, смесь соединения Н и амина В может быть подвергнута реакции Бухвальда в условиях микроволнового излучения в соответствующем растворителе
- 34 028ТТ4 при температурах в интервале от 100 до 120°С. Соединение сложного эфира Е может быть подвергнуто гидролизу с получением соединения С с использованием щелочных условий, таких как 1Ν водный раствор ΝαΟΗ.
Схема 4
А = СН или N
При обращении к схеме 4 соединение С может быть использовано для получения производных гидроксамовой кислоты, таких как соединение М. Обработка соединения С гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии реагента кислотного сочетания, такого как НАТИ, в растворителе, таком как ΌΜΤ, в течение от 1 до 24 ч обеспечивает получение соединения М. Соединение С также может быть использовано для получения Ν-ацилцианамидов, таких как соединение Ν. Обработка соединения С цианамидом в присутствии реагента кислотного сочетания, такого как НАТИ, в растворителе, таком как ΌΜΕ, в течение от 1 до 24 ч обеспечивает получение соединения Ν.
При обращении к схеме 5, соединение Р может быть использовано для получения производных тетразола, таких как соединение О. Обработка соединения Р азидом натрия и хлоридом аммония в ΌΜΕ с последующим нагревом до 90°С в течение от 2 до 24 ч обеспечивает получение желаемого производного тетразола О.
В каждой их указанных выше процедур или схем реакций различные заместители могут быть выбраны из различных заместителей, описанных здесь иным образом. Фармацевтические композиции.
В определенных вариантах осуществления соединение замещенного производного амидопиридина или амидопиридазина, описанное формулами (I), (III), (V), (XI), (Х1а), (Х1Ь), (XIII) или (XV), вводят в виде чистого химического продукта. В других вариантах осуществления соединение замещенного производного амидопиридина или амидопиридазина, описанное формулами (I), (III), (V), (XI), (Х^), (Х№), (XIII) или (XV), комбинируют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым здесь как фармацевтически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество, физиологически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество или физиологически подходящий (или приемлемый) носитель), выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Кешт§1оп: ТНе 8с1епсе апд РгасНсе о£ РНагтасу (Сеппаго, 218ΐ Εά. Маск РиЬ. Со., Еаз!оп, РА (2005)), раскрытие которого включено здесь в виде ссылки в полном объеме.
Таким образом, в настоящем документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение замещенного производного амидопиридина или амидопиридазина, или его стереоизомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или Ν-оксид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) (или вспомогательное вещество(а)) является приемлемым или подходящим, если указанный носитель совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывает вредного воздействия на реципиента (т.е. субъекта).
В одном варианте осуществления предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I), (III), (V), (XI), ^Ы), ^Ь), (XIII) или (XV), или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, Ν-оксид или фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах осуществления соединение замещенного производного амидопиридина или амидопиридазина, описанное формулой (I), (III), (V), (XI), ^а), (XIЬ), (XIII) или (XV), является в основном чистым, поскольку содержит менее чем около 5% или менее чем около 1%, или менее чем около 0,1% других малых органических молекул, таких как загрязняющие промежуточные соединения или побочные продукты, образующиеся, например, на одной или нескольких стадиях синтеза.
Подходящие пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше, или желатиновые капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего материала, легкорастворимого в пищеварительном тракте. Могут быть использованы подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния, и тому подобное, фармацевтической степени чистоты. (смотри, например, Кетт§1оп: ТНе 8с1епсе апб РгасНсе о£ РНагтасу (Сеппаго, 218ΐ Εά. Маск РиЬ. Со., Еаз!оп, РА (2005)).
- 35 028774
Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение замещенного производного амидопиридина или амидопиридазина, описанного здесь, может различаться в зависимости от состояния пациента (например, человека), а именно, стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов, которые специалист в данной области будет использовать для определения дозы.
Фармацевтические композиции можно вводить способом, соответствующим заболеванию, подлежещему лечению (или предупреждению), определенным специалистом в области медицины. Надлежащая доза, а также подходящая продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента, а также способ введения. Как правило, подходящая доза и режим лечения обеспечивают композицию^) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического и/или профилактического благоприятного эффекта (например, улучшенный клинический исход, такой как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительное отсутствие заболевания и/или общая выживаемость, или уменьшение тяжести симптомов. Как правило, оптимальные дозы могут быть определены с использованием экспериментальных моделей и/или клинических исследований. Оптимальная доза может зависеть от массы тела, веса или объема крови пациента.
Пероральные дозы обычно изменяются от примерно 1,0 до примерно 1000 мг, от одного до четырех раз или более в день.
Гистодеметилаза
Хроматин представляет собой комплекс ДНК и белка, который составляет хромосомы. Гистоны являются основным белковым компонентом хроматина, действуя в качестве катушек, на которые наматывается ДНК. Изменения в структуре хроматина находятся под влиянием ковалентных модификаций гистоновых белков и негистоновых связывающих белков. Известно несколько классов ферментов, которые могут ковалентно модифицировать гистоны в различных участках.
Белки могут быть пост-трансляционно модифицированы путем метилирования по аминогруппам лизинов и гуанидиногруппам аргининов, или карбоксиметилированы по аспартату, глутамату, или по Сконцу белка. Пост-трансляционное метилирование белка вовлечено в различные клеточные процессы, такие как процессинг РНК, опосредованная рецепторами передача сигнала и клеточная дифференцировка. Хорошо известно, что пост-трансляционное метилирование белка происходит по гистонам и такие реакции, как известно, катализируются метилтрансферазами гистонов, которые переносят метальные группы с 8-аденозилметионина (8АМ) на гистоны. Метилирование гистонов, как известно, наблюдается в разнообразных биологических процессах, включая формирование гетерохроматина, инактивацию Ххромосомы и регуляцию транскрипции (ЬасЬпег е! а1., (2003) 1. Се11 8с1. 116:2117-2124; Магдиегоп е! а1., (2005) Сигг. Ορίη. Сепе1. 1)е\. 15:163-176).
В отличие от ацетилирования, которое обычно связано с активацией транскрипции, метилирование гистонов приводит к активации или репрессии транскрипции в зависимости от конкретного участка метилирования и степени метилирования (например, в зависимости от того, является конкретный остаток лизина гистона моно-, ди- или триметилированным). Однако, как правило, метилирование по Η3Κ9, Η3Κ27 и Η4Κ20 связано с сайленсингом генов, тогда как метилирование по Η3Κ4, Η3Κ36 и Η3Κ79, как правило, связано с активной экспрессией генов. Кроме того, три- и диметилирование Η3Κ4 обычно маркирует сайты инициации транскрипции активно транскрибируемых генов, тогда как монометилирование Η3Κ4 связано с последовательностями энхансера.
Используемый в настоящем документе термин деметилаза или белок деметилаза относится к ферменту, который удаляет, по меньшей мере, одну метальную группу из боковой цепи аминокислоты. Некоторые деметилазы действуют по гистонам, например, действуют как деметилаза гистона Η3 или Н4. Например, деметилаза Η3 может деметилировать один или несколько из Η3Κ4, Η3Κ9, Η3Κ27, Η3Κ36 и/или Η3Κ79. Альтернативно, деметилаза Н4 может деметилировать гистон Η4Κ20. Известны деметилазы, которые могут деметилировать моно-, ди- и/или триметилированный субстрат. Кроме того, деметилазы гистонов могут действовать по метилированному субстрату корового гистона, мононуклеосомному субстрату, динуклеосомному субстрату и/или олигонуклеосомному субстрату, пептидному субстрату и/или хроматину (например, в клеточном анализе).
Первой открытой лизин-деметилазой была лизин-специфическая деметилаза 1 (Ρ8Ό1/ΚΌΜ1), которая деметилирует как моно-, так и диметилированный Η3Κ4 или Η3Κ9 с использованием флавина в качестве кофактора. Второй класс гистоновых деметилаз, содержащих домен 1итонц С (1иуС), был прогнозирован и подтвержден, когда был обнаружен Η3Κ36 деметилазы с использованием анализа на высвобождение формальдегида, который был назван 1т)С-домен-содержащая гистоновая деметилаза 1 (1ΗΌΜ1/ΚΌΜ2Α).
В последующем было идентифицировано большее число 1иуС-домен-содержащих белков, которые могут быть филогенетически кластеризованы на семь подсемейств: 1ΗΌΜ1, 1ΗΌΜ2, 1ΗΌΜ3, 1Μ1Ό2, 1АКГО, ΡΗΡ2/ΡΗΡ8, ИТХ/ИТУ, и только 1т)С-домен. Семейство 1Μ1Ώ2 Семейство белков 1Μ1Ώ2 представляет собой семейство гистондеметилаз, которые, как известно, деметилируют три- и диметилированный Η3-Κ9, и были первыми идентифицированными гистоновыми три-метил деметилазами. В частности, было обнаружено, что эктопическая экспрессия членов семейства 1Μ1Ώ2 значительно понижает уровни
- 36 028774 три- и диметилированного Н3-К9, повышая при этом уровни монометилированного Н3-К9, который делокализует белок гетерохроматина 1 (НР 1) и понижает общие уровни гетерохроматина ίη νίνο. Члены подсемейства 1МГО2 белков _)итоп)1 включают 1МГО2С и его гомологи ίΜίΏ2Α, 1МГО2В, ίΜίΌ2Ό и ίΜίΏ2Ε. Общие характерные особенности структуры, обнаруженные в подсемействе 1МГО2 белков ίιιтопц, включают последовательности ίω)Ν, 1т)С, ΡΗΌ и Тбт.
Известно, что 1М.ГО2С, также известный как ОА8С1 и КРМ4С, деметилирует триметилированный Н3К9 и Н3К36. Деметилирование гистонов под действием 1МГО2С происходит посредством реакции гидроксилирования, зависящей от железа и α-кетоглутарата, при этом в результате окислительного декарбоксилирования α-кетоглутарата под действием 1МГО2С образуется диоксид углерода, сукцинат и ферил, и затем ферил гидроксилирует метальную группу лизина Н3К9, высвобождая формальдегид. Как известно, 1МГО2С модулирует регулирование липогенеза ядерным рецептором ΡΡΑΚγ и вовлечен в регулирование самообновления в эмбриональных стволовых клетках. Семейство ίΑΚΙΌ.
Используемый здесь белок ίΑΚΙΌ включает белки в подсемействе ίΑΚΙΌ 1 (например, белки ίΑΚΙΌ1Α, ίΑΚΙΌ1Β, ίΑΚΙΌΚ.’ и ίΑΚΙΌ1Ό) и подсемействе ίΑΚΙΌ2, а также их гомологи. Дополнительное описание и перечень белков ίΑΚΙΌ содержится в К1о§с с1 а1. (2006) №йигс Кетютек/Оспсйск 7:715727. Семейство ίΑΚΙΌ1 содержит несколько консервативных областей: ίιηίΝ, ΑΚΙΌ, 1т)С. РНР и цинковый палец С5НС2.
ΙΑΚΙΌ1Α, также называемый К^Μ5Α или ΚΒΡ2, первоначально был обнаружен как партнер по связыванию белка ретинобластомы (КЬ). Затем было обнаружено, что ΙΑΚΙΌ1Α действует в качестве деметилазы три- и диметилированного Н3К4, и способствует клеточному росту, ингибируя при этом физиологическое старение и дифференциацию. Например, устранение ΙΑΚΙΌ1Α из мышиных клеток ингибирует рост клеток, индуцирует физиологическое старение и дифференциацию, а также вызывает потерю плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток ίη νίίτο. Было обнаружено, что ΙΑΚΙΌ1Α сверхэкспрессируется при раке желудка, и потеря ΙΑΚΙΌ1Α уменьшает опухолеобразование в мышиной модели рака. Кроме того, исследования показали, что утрата деметилазы гистонов ретинобластомасвязывающего белка 2 (ΚΒΡ2) подавляет опухолеобразование у мышей, лишенных КЬ1 или Мсп1 (Ьт с1 а1., Ρϊοα ΝίΟ1. Αсаа. δα. υδΑ, ΑιιαιΛ 16, 2011, 108(33),13379-86; άοί: 10.1073/рпак. 1110104108), и авторы исследования сделали вывод о том, что лекарственные средства, ингибирующие ΚΒΡ2, будут обладать противоопухолевой активностью.
ΙΑΚΙΌ1Β, также называемый как КРМ5В или ΡΌυ1, первоначально был выявлен в экспериментах, которые проводились с целью обнаружения генов, регулируемых тирозинкиназой НЕК2. Затем было обнаружено, что ΙΑΚΙΌ1Β экспрессируется в клеточных линиях рака молочной железы, хотя рестрикция ΙΑΚΙΌ1Β была обнаружена в нормальных взрослых тканях за исключением семенника. Кроме того, было обнаружено, экспрессия ΙΑΚΙΌ1Β происходит в 90% инвазивного протокового рака. Кроме того, было обнаружено, что экспрессия ΙΑΚΙΌ1Β повышена при раке предстательной железы, однако в случае доброкачественной опухоли простаты экспрессия является более низкой, и повышена при раке мочевого пузыря и раке легкого (обоих типов, §СЬС и ΝδίΤί'.'). Также, было обнаружено, что ΙΑΚΙΌ1Β подавляет активность генов-супрессоров опухолевого роста, таких как ΒΚΡΑ1, СΑV1 и 14-3-3σ, и нокдаун ΙΑΚΙΌ1Β повышает уровни триметилированного Н3К4 у этих генов.
В дополнительном варианте осуществления предлагается способ ингибирования фермента гистондеметилазы, который содержит домен ТщС. В дополнительном варианте осуществления предлагается способ ингибирования фермента гистондеметилазы, выбранного из ΙΑΚΙΌ1Α, ΙΑΚΙΌ1Β или 1МГО2С.
Способы лечения
В настоящем документе раскрыты способы модулирования деметилирования в клетке или у субъекта, в целом или в отношении одного или нескольких определенных генов-мишеней. Деметилирование может быть модулировано для контроля различных клеточных функций, включая, без ограничения: дифференциацию; пролиферацию; апоптоз; опухолеобразование; лейкемогенез или другие события в онкогенной трансформации; потерю волос; или половую дифференциацию. Например, в конкретных вариантах осуществления в изобретении предлагается способ лечения заболевания, регулируемого метилированием и/или деметилированием гистонов у субъекта, нуждающегося в этом, путем модулирования активности деметилазы, содержащей домен 1т)С (напр., гистондеметилаза, такая как белок(и) ЖОМ).
В следующем варианте осуществления предлагается способ лечения рака у субъекта, при этом рак выбран из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого или меланомы.
В дополнительном варианте осуществления предлагается способ ингибирования роста опухоли, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы (Ι), (ΙΙΙ), (V), (ΧΙ), (ΧΙα), (ХГЬ), (ΧΙΙΙ) или (XV), или его фармацевтически приемлемую соль, при этом опухоль характеризуется потерей функции гена ретинобластомы (ΚΒ1).
В дополнительном варианте осуществления предлагается способ ингибирования роста опухоли, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы (Ι), (ΙΙΙ), (V), (ΧΙ), (ΧΙα), (ХГЬ), (ΧΙΙΙ) или (Χν), или его фармацевтически приемлемую соль, при этом опухоль характеризуется потерей
- 37 028ТТ4 функции гена множественной эндокринной неоплазии типа 1 (Меп1).
Другие варианты осуществления и применение будут очевидны специалисту в данной области в свете настоящего раскрытия. Следующие примеры представлены только в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом настоящее изобретение.
Пример I. Химический синтез.
Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от коммерческих поставщиков. Безводные растворители и высушенную в сушильном шкафу лабораторную посуду использовали для синтетических превращений, восприимчивых к воздействию влажности и/или кислорода. Выходы не оптимизировали. Время реакций являются приблизительным и не оптимизировано. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТЕС) выполняли на силикагеле, если не указано иное. Спектры представлены в ррт (δ) и константы взаимодействия I представлены в герцах. Для протонного спектра пик растворителя использовали в качестве пика сравнения.
Пример 1. 3-(Бензиламино)пиридазин-4-карбоновая кислота
3-Аминопиридазин-4-карбоновую кислоту (200 мг, 1,43 ммоль) и бензальдегид (0,18 мл, 1,73 ммоль) перемешивали в ЭМБ (3 мл) при 90°С в течение четырех дней. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли триацетоборогидрид натрия (605 мг, 2,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (0-20% МеОН/ЭСМ). Подходящие фракции концентрировали с получением 6,3 мг (4%) указанного соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6): δ 8,51 (ά, 1Н, 5 Гц), 7.63 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,30-7,39 (т, 4Н), 7,22-7,25 (т, 1Н), 4,72 (Ьг δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С^Нп^Ог, 230; обнаружено 230.
Пример 2. 3-[(2-Фторбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновую кислоту (100 мг, 0,71 ммоль) и 2-фторбензиламин (308 мкл, 2,84 ммоль) объединяли в АСN (3 мл), и раствор перемешивали при 158°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (от 10 до 20% МеОН/ЭСМ). Полуочищенные фракции концентрировали и затем поглощали водой с получением белого осадка, который собирали путем фильтрации, и сушили в вакууме с получением 18 мг (10%) указанного соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-а6): δ 8,18 (δ, 1Н), 7,99 (Ьг δ, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,58 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,31-7,41 (т, 2Н), 7,15-7,23 (т, 2Н), 4,62 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для СвНцБ^Оз, 247; обнаружено 247.
Пример 3: 3-[(Фторбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновую кислоту (100 мг, 0,71 ммоль) и 3-фторбензиламин (308 мкл, 2,84 ммоль) объединяли в ЭМЛ (3 мл) и раствор перемешивали при 168°С в микроволновой печи в течение 90 мин. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией, пропуская через короткую пробку силикагеля (20% МеОН/ЭСМ). Полуочищенные фракции концентрировали и затем поглощали водой с получением белого осадка, который собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 58 мг (33%) указанного соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-ф,): δ 8.18 (δ, 1Н), 7,99 (Ьг δ, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,58 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,31-7,41 (т, 2Н), 7,15-7,23 (т, 2Н), 4,62 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для СвНцБ^Оз, 247; обнаружено 247.
Пример 4: 3-[(4-Фторбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 55% из 4-фторбензиламина и 4-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
- 38 028774 1Η ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 13.45 (Ьг δ, 1Η), 8,11 (δ, 1Η), 8,03 (Ьг δ, 1Η), 7,83 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц),
7,58 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,36-7,42 (т, 1Η), 7,16-7,23 (т, 2Η), 7,05-7,11 (т, 1Η), 4,60 (δ, 2Η). [Μ+Η] рассчитано для ^3ΗπΡΝ2Ο2, 247; обнаружено 247.
Препарат 4А. Метил 3-[(4-фторбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Метил 3-бромизоникотинат (220 мг, 1,02 ммоль), 4-фторбензиламин (132 мкл, 1,22 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (47 мг, 0,051 ммоль), Хап1р1к^ (89 мг, 0,153 ммоль) и карбонат цезия (500 мг, 1,53 ммоль) объединяли в диоксане (4 мл) в атмосфере Ν2 в герметично закрытой пробирке, пригодной для нагревания в микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали при 116°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Смесь затем фильтровали, промывали ^СΜ для удаления твердых веществ. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (20-50% БЮАс/гексаны) с получением 228 мг (88%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.18 (δ, 1Η), 7,93 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,79 (Ьг δ, 1Η), 7,63 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,27-7,34 (т, 2Η), 7,03 (ί, 2Η, 1=8,6 Гц), 4,47 (ά, 2Η, 1=5,6 Гц), 3,89 (δ, 3Н). [Μ+Η] рассчитано для ^4Η13ΡΝ2Ο2, 261; обнаружено 261.
Пример 5. 3-[(4-Цианобензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновую кислоту (100 мг, 0,71 ммоль), 4-(аминометил)-бензонитрила гидрохлорид (240 мг, 1,42 ммоль) и ΏΙΕΑ (250 мкл, 1,42 ммоль) объединяли в ΏΜΑ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 166°С в микроволновой печи в течение 90 мин. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (10-20% ΜеΟΗ/^СΜ). Полуочищенные фракции концентрировали и затем поглощали водой с получением бледно-желтого осадка, который собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 32 мг (18%) указанного соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 8,10 (Ьг δ, 1Η), 8,04 (δ, 1Η), 7,83 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,81 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,58 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,54 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 4.69 (δ, 2Н). [Μ+Η] рассчитано для Ο^Ηπ^Οζ, 254; обнаружено 254.
Препарат 5А. Метил 3-[(4-цианобензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 4% из 4-(аминометил)-бензонитрила гидрохлорида и метил 3-бромизоникотината в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4А.
1Η ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,07 (δ, 1Η), 7,97 (ά, 2Η, 1=5,0 Гц), 7,63-7,70 (т, 3Н), 7,46 (ά, 2Η, 1=8,3 Гц), 4,61 (ά, 2Η, 1=6,1 Гц), 3.94 (δ, 3Η). [Μ+Η] рассчитано для 268; обнаружено 268.
Пример 6. 3-{[4-Гидроксиметил)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 9% из (4-аминометил)бензилового спирта гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Η ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 8,12 (δ, 1Η), 7,81 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,26-7,34 (т, 4Η), 5,13 (ί, 1Η, 1=1,6 Гц), 4,53 (δ, 2Η), 4,46 (ά, 2Н, 1=5,2 Гц). [Μ+Η] рассчитано для С14Η14N2Ο3, 259; обнаружено 259.
Пример 7. 3-[(4-Метоксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 26% из 4-метоксибензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 8,17 (δ, 1Η), 7,81 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,29 (ά, 2Η, 1=8,5 Гц), 6,91 (ά, 2Η, 1=8,5 Гц), 4,47 (δ, 2Η), 3,73 (δ, 3Н). [Μ+Η] рассчитано для ^Η^Ν^, 259; обнару- 39 028774 жено 259.
Пример 8. 3-{[4-(Трифторметил)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 28% из 4-(трифторметил)-бензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
Ί( ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-06): δ 8,10 (Ьг δ, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,81 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,58 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,54 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,69 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для СыНцГЬ^, 297; обнаружено 297.
Препарат 8А. Метил 3-{[4-(трифторметил)бензил]амино}пиоидин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 40% из 4-(трифторметил)бензиламина и метил 3бромизоникотината в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4А.
Ί( ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,12 (δ, 1Н), 7,95 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,93 (Ьг δ, 1Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,60 (ά, 2Н, 1=8,1 Гц), 7,47 (ά, 2Н, 1=8,1 Гц), 4,58 (ά, 2Н, 1=5,9 Гц) 3,91 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С15Н13Г3Ь2О2, 311; обнаружено 311.
Пример 9. 3-[(Бифенил-4-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 36% из 4-фенилбензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 3.
*Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13,55 (Ьг δ, 1Н), 8,17 (з, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, >5,0 Гц), 7,71 (т, 4Н), 7,58 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,32-7,48 (т, 5Н), 4,62 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С19Нх6Ь2О2, 305; обнаружено 305.
Пример 10. 3-[(4-Хлорбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 32% из 4-хлорбензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
Ί( ЯМР (400 МГц, ВМ8О^): δ 13,45 (Ьг δ, 1Н), 8,04 (δ, 1Н), 7,76 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,51 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,29-7,36 (т, 4Н), 4,51 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13НцС1Ь2О2, 263, 265; обнаружено 263, 265.
Препарат 10А. Метил 3-[(4-хлорбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 72% из 4-хлорбензиламина и метил 3бромизоникотината в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4А.
Ί( ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 8,14 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,82 (Ьг δ, 1Н), 7,62 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,24-7,32 (т, 4Н), 4,47 (ά, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,89 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для СыН^Ь^, 277, 279; обнаружено 277, 279.
Пример 11. 3-{[4-(Пропан-2-илокси)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 28% из 1-(4-изопропоксифенил)-метанамина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6): δ 8,12 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7.56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,28 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,21 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,49 (δ, 2Н), 2,82-2,89 (т, 1Н), 1,19 (ά, 6Н, 1=4,5 Гц). [М+Н] рассчитано для С16Н18Ь2О3, 287; обнаружено 287.
- 40 028774
Пример 12. 3-[(4-Феноксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 36% из 4-феноксибензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-дб): δ 13,42 (Ьг 8, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7.57 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,35-7,40 (т, 4Н), 7,13 (ί, 1Н, Ί 7.2). 6,97-7,02 (т, 4Н), 4,55 (8, 2Н). [М+Н] рассчитано для С19Н16\2О3, 321; обнаружено 321.
Препарат 13А. Метил 3-({2-[(диметиламино)метил]бензил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 65% из \-[2-(аминометил)бензил]-\,\-диметиламина и метил 3-бромизоникотината в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4А.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,27 (8, 1Н), 7,88 (ά, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,82 (Ьг 8, 1Н), 7,61 (ά, 1Н, 3=5,1 Гц), 7,20-7,36 (т, 4Н), 4,68 (ά, 2Н, 3 5,8 Гц), 3,87 (8, 3Н), 3,46 (8, 2Н), 2,22 (8, 6Н). [М+Н] рассчитано для С17Н21\3О2, 300; обнаружено 300.
Пример 13: 3-({2-[(Диметиламино)метил]бензил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота, соль муравьиной кислоты
Препарат 13А (338 мг, 1,13 ммоль) перемешивали в МеОН (5 мл) с 1Ν \аОН (2 мл) при 40°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали и очищали препаративной ПРЕС (0-20% АС\/вода с 0,1% муравьиной кислотой) с получением 260 мг (70%) указанного соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)\15<ы,1: δ 8,26 (Ьг 8, 1Н), 8,12 (Ьг 8, 1Н), 7,88 (Ьг 8, 1Н), 7,80 (ά, 1Н, 3=5,0 Гц), 7,39-7,57 (т, 4Н), 4,61 (8, 2Н), 4,44 (8, 2Н), 2,85 (8, 6Н). [М+Н] рассчитано для С16Н19\3О2, 286; обнаружено 286.
Пример 14: 3-[(3,4-Дихлорбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 37% из 3,4-дихлорбензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО^): δ 13,48 (Ьг 8, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,57-7,65 (т, 3Н), 7,35 (άά, 1Н, 1=8,3, 1,9 Гц), 4,59 (8, 2Н). [М+Н] рассчитано для С^НмС^С^, 297, 299; обнаружено 297, 299.
Препарат 14А: метил 3-[(3,4-дихлорбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 73% из 3,4-дихлорбензиламина и метил 3бромизоникотината в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4А.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,10 (8, 1Н), 7,95 (ά, 1Н, 3=5,1 Гц), 7,87 (Ьг 8, 1Н), 7,65 (ά, 1Н, 3=5,1 Гц), 7,42 (ά, 1Н, 3=8,7 Гц), 7,39 (8, 1Н), 7,18 (άά, 1Н, 3=8,2 Гц), 4,48 (ά, 2Н, 3=6,0 Гц), 3,91 (8, 3Н). [М+Н] рассчитано для С14Н12С12\2О2, 311, 313; обнаружено 311, 313.
Пример 15. 3-[(4-Хлор-2-метилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 45% из 4-хлор-2-метилбензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО^): δ 13,50 (Ьг 8, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 7,85 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,61 (Ьг 8, 1Н),
7,59 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,31 (8, 1Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 4,52 (8, 2Н), 2,34 (8, 3Н). [М+Н] рассчитано для
- 41 028ТТ4
СИН13СШ2О2, 277, 279; обнаружено 277, 279.
Пример 16. 3-[(2,4-Диметилоксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 61% из 2,4-диметоксибензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^): δ 13,41 (Ьг δ, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,80 (ά, 1Н, .1=5,0 Гц), 7,54 (ά, 1Н, .1=5,0 Гц), 7,18 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,59 (ά, 1Н, .12-4 Гц), 6,48 (άά, 1Н, 1=8,3, 2,4 Гц), 4.40 (δ, 2Н), 382 (δ, 3Н), 3,74 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С15Н16^О4, 259; обнаружено 259.
Пример 17. 3-[(2-Гидроксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 2% из 2-(аминометил)фенола и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-^): δ 13,30 (Ьг δ, 1Н), 9,67 (δ, 1Н), 8,20 (δ, 1Н), 7,79 (ά, 1Н, 1=4,9 Гц), 7,54 (ά, 1Н, .14,9 Гц), 7,20 (ά, 1Н, 4 7,0 Гц), 7,09 (I, 1Н, .1 7,6 Гц), 6.84 (ά, 1Н, 4 8,1), 6,84 (άά, 1Н, 4=7,4 Гц), 4,44 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13Н12^О3, 245; обнаружено 245.
Пример 18. 3-[(2,4-Дихлорбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 42% из 2,4-дихлорбензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-^): δ 13,49 (Ьг δ, 1Н), 8.04 (δ, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 4=5,0 Гц), 7,66 (δ, 1Н), 7,59 (ά, 1Н, 4=5,0 Гц), 7,38-7,42 (т, 2Н), 4,63 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С^НюС^Оь 297, 299; обнаружено 297, 299.
Препарат 19А: 3-[(2-бромбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 33% из 2-бромбензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3. [М+Н] рассчитано для С13НПВ1^2О2, 307, 309; обнаружено 307, 309.
Препарат 19В: метил 3-[(2-бромбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Препарат 19А (202 мг, 0,66 ммоль) перемешивали в БМР (5 мл) с МеОН (0,5 мл). Добавляли триэтиламин (120 мкл, 0,86 ммоль) и затем НАТИ (300 мг, 0,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (20-80% ЕЮАс/гексаны) с получением 128 мг (60%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСГ): δ 8,21 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н, 4=5,0 Гц), 7,91 (Ьг δ, 1Н), 7,65 (ά, 1Н, 4=5,0 Гц),
7,59 (άά, 1Н, 4=7,9, 1,0 Гц), 7,24-7,35 (т, 2Н), 7,14 (ιά, 1Н, 4=7,8, 1,6 Гц), 4,59 (ά, 2Н, 4=6,1 Гц), 3,92 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С14Н13В^2О2, 321, 323; обнаружено 321,323.
Препарат 19С: метил 3-[(2-циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Фосфат калия (119 мг, 0,56 ммоль), ацетат палладия (4,2 мг, 0,019 ммоль) и трициклогексилфосфин (10,4 мг, 0,037 ммоль) объединяли в толуоле (3 мл) с водой (0,15 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли препарат 19В (120 мг, 0,37 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (48 мг, 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 142°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (20-60% ЕЮАс/ЭСМ) обеспечила получение 88 мг (84%) указанного соединения в виде белого твердого вещест- 42 028ΤΤ4 ва.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1з): δ 8,22 (5, 1Н), 7,91 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,73 (Ьг 5, 1Н), 7,63 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,13-7,31 (т, 3Н), 7,07 (ά, 1Н, 1=7,7 Гц), 4,67 (ά, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,87 (5, 3Н), 1,92-1,97 (т, 1Н), 0,93-0,98 (т, 2Н), 0,69-0,74 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для СпН18^О2, 283; обнаружено 283.
Пример 19. 3-[(2-Циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение готовили с выходом 46% из препарата 19С в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной в примере 13.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-1..1: δ 13,42 (Ьг 5, 1Н), 8,17 (δ, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,61 (Ьг 5, 1Н), 7,58 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,12-7,27 (т, 3Н), 7,04 (ά, 1Н, 17,1 Гц), 4,70 (5, 2Н), 1,99-2,09 (т, 1Н), 0,90-0,96 (т, 2Н), 0,65-0,69 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С16Н16^О2, 269; обнаружено 269.
Пример 20. 3-[(4-Хлор-2-метоксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 35% из 4-хлор-2-метоксибензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-1..1: δ 13,49 (Ьг 5, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 8,00 (Ьг 5, 1Н), 7,81 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,24 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,11 (ά, 1Н, 1=1,9 Гц), 6,96 (άά, 1Н, 1=8,0, 1,9 Гц), 4,47 (5, 2Н), 3,87 (5, 3Н). [М+Н] рассчитано для С14Н13СШ2О3, 293, 295; обнаружено 293, 295.
Пример 21. 3-[(4-Хлор-2-гидроксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Соединение, полученное в примере 20 (50 мг, 0,17 ммоль), перемешивали в БСМ (10 мл) при 0°С. Добавляли ВВг3 (0,51 мл, 1,0 М, 0,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры. Раствор заливали в смесь 1Ν №ОН (10 мл) и МеОН (10 мл) и концентрировали в вакууме. Очистка препаративной НРГС (5-95% ЛСМвода с 0,05% муравьиной кислотой) обеспечила получение 8 мг (17%) указанного соединения в виде бледно желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^): δ 10,29 (Ьг 5, 1Н), 8,16 (Ьг 5, 1Н), 8,09 (Ьг 5, 1Н), 7,79 (Ьг 5, 1Н), 7,56 (Ьг 5, 1Н), 7,19 (ά, 1Н, 1=8,1 Нг), 6,87 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 6,80 (άά, 1Н, 1=8,1, 2,0 Гц) 4,40 (5, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13НПСШ2О3, 279, 281; обнаружено 279, 281.
Пример 22. 3-[(2-Аминобензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 9% из 2-аминобензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ГМ8О-1,,)' δ 8,16 (5, 1Н), 7,82 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,05 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,97 (ΐά, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 6,66 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 6,52 (Ιά, 1Н, 1=7,4, 1,0 Гц), 4,35 (5, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13Н13^О2, 244; обнаружено 244.
Пример 23. 3-[(4-Бромбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 39% из 4-бромбензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^): δ 13,55 (Ьг 5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,82 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,52-7,58 (т, 3Н), 7,32 (ά, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,55 (5, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13НпВг^О2, 307, 309; обнаружено 307, 309.
- 43 028ΤΤ4
Пример 24. 3-[(4-Метилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 51% из 4-метилбензиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46): δ 13,41 (Ьг 8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,81 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,25 (4, 2Н, 1=7,9 Гц), 7,15 (4, 2Н, 1=7,8 Гц), 4,50 (8, 2Н), 2,28 (8, 3Н). [М+Н] рассчитано для С14Н14^О2, 243; обнаружено 243.
Препарат 25А: Метил 3-[(4-бромбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 87% из соединения, полученного в примере 23, в соответствии с процедурой получения препарата 19В.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46): δ 13,47 (Ьг 8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,81 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,23 (4, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,04 (4, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,49 (8, 2Н), 1,86-1,91 (т, 1Н), 0,89-0,94 (т, 2Н), 0,600,65 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С16Н16^О2, 269; обнаружено 269.
Препарат 25В: метил 3-[(4-циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 82% из препарата 25 А в соответствии с общей процедурой получения препарата 19С.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,21 (8, 1Н), 7,91 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,75 (Ьг 8, 1Н), 7,62 (4, 1Н, 1=5,0 Гц),
7,23 (4, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,04 (4, 2Н, 1=8,2 Гц), 4,46 (4, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,89 (8, 3Н), 1,84-1,91 (т, 1Н), 0,92-0,98 (т, 2Н), 0,64-0,70 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С17Н18^О2, 283; обнаружено 283.
Пример 25. 3-[(4-Циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 35% из препарата 25В в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 13.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46): δ 13,47 (Ьг 8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,81 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,23 (4, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,04 (4, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,49 (8, 2Н), 1,86-1,91 (т, 1Н), 0,89-0,94 (т, 2Н), 0,600,65 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С16Н16^О2, 269; обнаружено 269.
Препарат 26А: 4-хлор-2-циклопропил-бензонитрил
Указанное соединение получали с выходом 82% из 2-бром-4-хлор-бензонитрила в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 19С.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,79-0,84 (2Н, 1Н), 1,16-1,21 (2Н, 1Н), 2,25-2,29 (1Н, 1Н), 6,91 (1Н, 4, 1=2,0 I Ιζ), 7,21 (1Н, 44, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,51 (1Н, 4, 1=8,4 Гц).
Препарат 26В: 4-хлор-2-циклопропил-бензиламин
В раствор препарата 26А (1,0 г, 5,7 ммоль) в ТИН (20 мл) добавляли Ι.ίΛΙΙΙ4 (11,3 мл, 1,0 М) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно разбавляли водой (0,5 мл), 15% ШОН (0,5 мл) и водой (1,5 мл). Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 900 мг (71%) указанного сырого соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,66-0,70 (2Н, т), 0,95-1,00 (2Н, т), 1,93-1,97 (1Н, т), 6,95 (1Н, 4, 1=2,0
- 44 028774
Гц), 7,14 (1Н, άά, >2,0, 8,4 Гц), 7,24 (1Н, ά, 1=8,4 Гц).
Пример 26. 3-[(4-Хлор-2-циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 3% из препарата 26В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-άβ): δ 0,71-0,75 (2Н, т), 0,93-0,98 (2Н, т), 2,02-2,09 (1Н, т), 4,70 (2Н, δ), 7,06 (1Н, δ), 7,19-7,27 (2Н, т), 7,60 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,85-7,90 (2Н, т), 8,13 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С16Н15СШ2О2, 303; обнаружено 303.
Препарат 26С: метил 3-[(4-хлор-2-циклопропилбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
В раствор, полученный в примере 26 (15 мг, 0,05 ммоль), в МеОН (10 мл) добавляли тионилхлорид (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 дней. Раствор концентрировали и очищали препаративной НРГС с получением 5 мг (31%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 0,70-0,73 (2Н, т), 1,0-1,04 (2Н, т), 2,0-2,04 (1Н, т), 3,96 (2Н, δ), 4,74 (3Н, δ), 7,08 (1Н, ά, 1=1,6 Гц), 7,14 (1Н, άά, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,25 (1Н, ά, 1=8,0 Гц), 7,91(1Н, ά, 1=4,0 Гц), 8,05 (1Н, ά, 1=5,6 Гц), 8,13 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С17Н17СШ2О2, 317; обнаружено 317.
Препарат 27 А: 2-циклопропил-4-(трифторметил)бензонитрил
Указанное соединение получали с выходом 71% из 2-бром-4-(трифторметил)бензонитрила в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 19С. [М+Н] рассчитано для СпНдГуЛ, 212; обнаружено 212.
Препарат 27В: 2-циклопропил-4-(трифторметил)бензиламин
Указанное соединение получали с выходом 80% из препарата 27А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 26В.
Пример 27. 3-{[2-Циклопропил-4-(трифторметил)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 2% из препарата 27В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М6О-06): δ 0,75-0,79 (2Н, т), 0,98-1,03 (2Н, т), 2,11-2,15 (1Н, т), 4,83 (2Н, δ), 7,33 (1Н, δ), 7,43 (1Н, ά, 1=8,0 Гц), 7,51 (1Н, ά, 1=8,0 Гц), 7,65 (1Н, ά, 1=5,2 Гц), 7,87 (1Н, ά, 1=4,0 Гц), 8,048,08 (2Н, т). [М+Н] рассчитано для С17Н15Р^2О2, 337; обнаружено 337.
Пример 28. 3-[(Нафталин-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 66% из 1-нафтилметиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М6О-06): δ 13,39 (Ьг δ, 1Н), 8,25 (δ, 1Н), 8,15 (ά, 1Н, 1=7,9 Гц), 7,98 (ά, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,84-7,89 (т, 2Н), 7,45-7,62 (т, 5Н), 5,03 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для СПН^2О2, 279; обнаружено 279.
Препарат 29А: 1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил }-1Н-индол-7-карбонитрил
7-Цианоиндол (1,0 г, 7,0 ммоль) перемешивали в ГМР (10 мл) при 0°С. Добавляли гидрид натрия
- 45 028774 (60%, 310 мг, 7,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 2-триметилсилилэтоксиметил (8ΕΜ) хлорид и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (10-40% ЕЮАс/гексаны) с получением 1,5 г (78%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,85 (άά, 1Η, 1=7,9, 0,9 Гц), 7,56 (ά, 1Η, 1=7,5 Гц), 7,26 (ά, 1Η, 1=6,3 Гц), 7,17 (ί, 1Η, 1=7,7 Гц), 6,62 (ά, 1Η, 1=3,3 Гц), 5,79 (δ, 2Η), 3,58 (ί, 2Η, 1=8,1 Гц), 0,92 (ί, 2Η, 1=8,2 Гц), -0,05 (δ, 9Η). [Μ+Η] рассчитано для ί'.’ι5Η20Ν2Ο8ί. 273; обнаружено 273.
Препарат 29В: (1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Ы-индол-7-ил)метанамин
Гидрирование препарата 29А (1,5 г, 5,5 ммоль) проводили с помощью ренеевского никелевого катализатора в ΜеΟΗ в атмосфере водорода в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (1-10% ΜеΟΗ/^СΜ) обеспечила получение 1,02 г (67%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,56 (ά, 1Η, 1=7,4 Гц), 7,08-7,15 (т, 3Н), 6,51 (ά, 1Η, 1=3,2 Гц), 5,73 (δ, 2Η), 4,28 (δ, 2Η), 3,48 (ί, 2Η, 1=8,2 Гц), 1,73 (Ьг δ, 2Η), 0,88 (ί, 2Η, 1=8,2 Гц), -0,05 (δ, 9Η). [Μ+Η] рассчитано для С15Η24N2Ο8^, 277; обнаружено 277.
Препарат 29С: метил 3-{[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Ы-индол-7-ил)метил]амино }пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 66% из препарата 29В и метил 3-бромизоникотината в соответствии с процедурой получения препарата 4А. [Μ+Η] рассчитано для ^Η^Ν^^ί, 412; обнаружено 412.
Препарат 29Ό: 3-{[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Ы-индол-7-ил)метил]амино }пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 85% из препарата 29С в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 13.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13,53 (Ьг δ, 1Η), 8,31 (δ, 1Η), 7,97 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,89 (Ьг δ, 1Η), 7,59-7,71 (т, 3Н), 7,11-7,21 (т, 2Η), 6,61 (ά, 1Η, 1=3,2 Гц), 5,65 (δ, 2Η), 5,08 (δ, 2Η), 3,53 (ί, 2Η, 1=8,1 Гц), 0,91 (ί, 2Η, 1=8,1 Гц), -0,01 (δ, 9Η). [Μ+Η] рассчитано для ^Η^Ν^^ί, 398; обнаружено 398.
Пример 29. 3-[(Ш-Индол-7-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Препарат 29С (200 мг, 0,5 ммоль) перемешивали в ΤΗΡ (10 мл). Добавляли ТВАР (1Ν, 2,0 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 68°С в течение 16 ч. Раствор концентрировали и очищали препаративной ИРЬС (5-95% АСИ/вода с 0,1% муравьиной кислотой) с получением 38 мг (28%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 13,34 (Ьг δ, 1Η), 11,27 (δ, 1Η), 8,27 (δ, 1Η), 7,98 (Ьг δ, 1Η), 7,82 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,48 (ά, 1Η, 1=7,8 Гц), 7,39 (ί, 1Η, 1=2,8 Гц), 7,08 (ά, 1Η, 1=7,0 Гц), 6,97 (ί, 1Η, 1=7,5 Гц), 6,47 (άά, 1Η, 1=2,9, 1,8 Гц), 4,78 (δ, 2Η). [Μ+Η] рассчитано для ^Η^ΝΟ 268; обнаружено 268.
Препарат 30А: 2-циклопропил-3-метилбензонитрил
Указанное соединение получали с выходом 50% из 2-бром-3-метилбензонитрила в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 19С.
1Η ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,78-0,84 (2Н, 1Η), 1,14-1,21 (2Н, 1Η), 1,89-1,95 (1Η, 1Η), 2,47 (3Н, δ), 7,21 (1Η, ί, 1=10,0 Гц), 7,35 (1Η, ά, 1=10,0 Гц), 7,46 (1Η, ά, 1=9,6 Гц).
Препарат 30В: 2-циклопропил-3-метилбензиламин
- 46 028774
Указанное соединение получали с выходом 89% из препарата 30А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 26В.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,57-0,62 (2Н, т), 1,04-1,10 (2Н, т), 1,73-1,79 (1Н, т), 2,45 (3Н, δ), 4,09 (2Н, δ), 7,05-7,08 (1Н, т), 7,12-7,19 (2Н, т).
Пример 30. 3-[(2-Циклопропил-3-метилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 17% из препарата 30В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-06): δ 0,56-0,58 (2Н, т), 1,00-1,03 (2Н, т), 1,78-1,82 (1Н, т), 2,36 (3Н, δ), 4,71 (2Н, δ), 7,07-7,11 (3Н, т), 7,57 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,81 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,12 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С17Н18К2О2, 283; обнаружено 283.
Препарат 30С: метил 3-[(2-циклопропил-3-метилбензил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 51% из соединения, полученного в примере 30, в соответствии с процедурой получения препарата 26С.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМЗОХ): δ 0,56-0,58 (2Н, т), 1,01-1,05 (2Н, т), 1,80-1,85 (1Н, т), 2,40 (3Н, δ), 3,87 (3Н, δ), 4,75 (2Н, δ), 7,07-7,11 (3Н, т), 7,75 (1Н, ά, 1=5,7 Гц), 7,9-7,94 (2Н, т), 8,20 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С17Н18К2О2, 283; обнаружено 283.
Препарат 31 А: 4-циклопропил-3-цианопиридин
Указанное соединение получали с выходом72% из 4-хлор-3-цианопиридина в соответствии с общей процедурой получения препарата 19С.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 0,92-0,96 (2Н, т), 1,29-1,34 (2Н, т), 2,26-2,32 (1Н, т), 6,77 (1Н, ΐ, 1=5,6 Гц), 8,58 (1Н, ά, 1=5,6 Гц), 8,74 (1Н, δ).
Препарат 31В: (4-циклопропилпиридин-3-ил)метиламин
Указанное соединение получали с выходом 91% из препарата 31А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 26В.
Пример 31. 3-{[(4-Циклопропилпиридин-3-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 8% из препарата 31В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 1,20-1,23 (2Н, т), 1,47-1,50 (2Н, т), 2,37-2,39 (1Н, т), 4,92 (2Н, δ), 7,53 (1Н, ά, 1=6,4 Гц), 8,06 (1Н, ά, 1=5,6 Гц), 8,23 (1Н, ά, 1=5,6 Гц), 8,31 (1Н, δ), 8,58-8,59 (2Н, т). [М+Н] рассчитано для С15Н15К3О2, 270; обнаружено 270.
Пример 32. 3-{[3-(Трифторметил)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 39% из 3-трифторметилбензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-06): δ 13,47 (Ьг δ, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,74 (δ, 1Н), 7,577,69 (т, 4Н), 4,67 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С14Н11Р3К2О2, 297; обнаружено 297.
Препарат 32А: метил 3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пиридин-4-карбоксилат
- 47 028774
Указанное соединение получали с выходом 70% из примера 32 в соответствии с процедурой получения препарата 19В.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8,15 (8, 1Н), 7,88-7,97 (т, 2Н), 7,67 (Ьг 8, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,45-7,57 (т, 3Н), 4,59 (ά, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,92 (8, 3Н). [М+Н] рассчитано для С15Н13Е3\2О2, 311; обнаружено 311.
Пример 33 А. 2-Феноксибензонитрил
В суспензию 2-фторбензонитрила (10,0 г, 82,6 ммоль) и фенола (7,7 г, 5,1 ммоль) в ЭМЕ (80 мл) добавляли К2СО3 (22,8 г, 165 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали НАОАс (100 млх3), промывали солевым раствором (100 мл), сушили (\а28О4) и концентрировали с получением 15,0 г (93%) указанного соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 6,85 (1Н, ά, 1=8,4 Гц), 7,07-7,14 (3Н, т), 7,22 (1Н, I, 1=7,2 Гц), 7,40 (2Н, (, 1=8,0 Гц), 7,47 (1Н, Ιά, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,65 (1Н, άά, 1=1,2, 8,0 Гц).
Препарат 33В: 2-феноксибензиламин
Η?Ν
Указанное соединение получали с выходом 98% из препарата 33А в соответствии с общей процедурой получения препарата 26В.
Пример 33. 3-[(2-Феноксибензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 12% из препарата 33В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой получения примера 3.
1Н ЯМР (300 МГц, 1Л15О-4.): δ 4,57 (2Н, 8), 6,87 (1Н, ά, 1=8.1 Гц), 6,98 (2Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,12 (2Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,27 (1Н, (, 1=7,5 Гц), 7,36-7,46 (3Н, т), 7,55 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,81 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,95 (1Н, Ьг 8), 8,18 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С19Н16\2О3, 321; обнаружено 321.
Препарат 34А: 2-циклопропил-5-метилбензонитрил
Указанное соединение получали с выходом 75% из 2-бром-5-метилбензонитрила в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 19С.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 0,73-0,77 (2Н, т), 1,07-1,12 (2Н, т), 2,21-2,25 (1Н, т), 2,35 (3Н, 8), 6,83 (1Н, ά, 1=8,0 Гц), 7,25-7,28 (1Н, т), 7,38 (1Н, άά, 1=0,8, 1,6 Гц).
Препарат 34В: 2-циклопропил-5-метилбензиламин
Указанное соединение получали с выходом 81% из препарата 34А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 26В.
Пример 34. 3-[(2-Циклопропил-5-метилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 19% из препарата 34В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМЗО^): δ 0,59-0,64 (2Н, т), 0,86-0,92 (2Н, т), 1,95-1,99 (1Н, т), 2,22 (3Н, 8), 4,64 (2Н, 8), 6,93 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,01 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,09 (1Н, 8), 7,58 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,84 (1Н, ά,
- 48 028774
1=5,1 Гц), 8,20 (1Н, δ). [М+Н] Рассчитано для СпН^Ы^, 283; обнаружено 283.
Пример 35: 3-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 4% из 3-трифторметокси-бензиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
'и ЯМР (400 МГц, БМ8О-а6): δ 13,47 (Ьг δ, 1Н), 8,11 (Ьг δ, 1Н), 7,84 (Ьг δ, 1Н), 7,59 (δ, 1Н), 7,24-7,51 (т, 4Н), 4,64 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С14НПГ3Ь2О3, 313; обнаружено 313.
Пример 36А: 2-(фениламино)бензонитрил
N0
ΗΝ.
В суспензию 2-бромбензонитрила (1,5 г, 8,2 ммоль), анилина (1,1 г, 12,4 ммоль), ΧηπίρΗοδ (0,7 г, 1,2 ммоль) и карбоната цезия (5,4 г, 16,5 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли Рй2йЬа3 (375 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕЮЛе = 200:1) обеспечила получение 1,3 г (81%) указанного соединения в виде желтого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ): δ 6,36 (1Н, Ьг δ), 6,86 (1Н, !ά, >0,9, 7,8 Гц), 7,13-7,18 (4Н, т), 7,36-7,41 (3Н, т), 7,51 (1Н, άά, >1,8, 7,8 Гц).
Препарат 36В: 2-(фениламино)бензиламин .у)
Указанное соединение получали с выходом 98% из препарата 36А в соответствии с общей процедурой получения препарата 26В.
Пример 36.3-{[2-(Фениламино)бензил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 11% из препарата 36В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1Л15О-4,)' δ 4,53 (2Н, δ), 6,79 (1Н, !, 1=7,2 Гц), 6,90 (2Н, ά, >8,0 Гц), 6,96 (1Н, !ά, 1=1,6, 8,0 Гц), 7,17-7,23 (4Н, т), 7,29 (1Н, ά, 0 7,6 Гц), 7,55 (1Н, ά, 0 6,0 Гц), 7,59 (1Н, δ), 7,81 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 8,08 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С19Н17Ь3О2, 320; обнаружено 320.
Пример 37. 3-{[3-(Циклопропилметокси)бензил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 7% из 3-циклопропилметоксибензиламина гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^): δ 8,07 (δ, 1Н), 7,79 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,57 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,23 ((, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,89-6,95 (т, 2Н), 6,79 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 4,49 (δ, 2Н), 3,78 (ά, 2Н, >6,9 Гц), 1,15-1,21 (т, 1Н), 0,51-0,57 (т, 2Н), 0,27-0,32 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С17Н18Ь2О3, 299; обнаружено 299.
Пример 38. 3-[(1-бензофуран-3-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 8% из (1-бензофуран-3-ил)метиламина гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1Л15О-1..)' δ 13,39 (Ьг δ, 1Н), 8,33 (δ, 1Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,68 (Ьг δ, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,48-7,52 (т, 2Н), 7,17-7,28 (т, 2Н), 4,64 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С15Н12Ь2О3, 267; обнаружено 267.
- 49 028774
Пример 39. 3-{[(5-Метилтиофен-2-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 7% из 5-метилтиофен-2-илметиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6): δ 8,27 (Ьг δ, 1Н), 7,84 (Ьг δ, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, 1=4,8 Гц), 6,87 (ά, 1Н, 3,2 Гц), 6,65 (ά, 1Н, 1=2,3 Гц), 4,65 (δ, 2Н), 2,38 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С12Н12НгО28, 249; обнаружено 249.
Пример 40. 3-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 34% из 5-метилфурфуриламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^): δ 13,45 (Ьг δ, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 7,86 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,77 (Ьг δ, 1Н), 7,57 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,24 (ά, 1Н, 1=2,9 Гц), 6,00 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 4,50 (δ, 2Н), 2,23 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С12Н12НгОз, 233; обнаружено 233.
Препарат 40А: метил 3-{[(5-метилфуран-2-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 71% из соединения, полученного в примере 40, в соответствии с процедурой получения препарата 19В.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,34 (δ, 1Н), 7,94 (ά, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,8 (Ьг δ, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=5,1, 0,3 Гц), 6,15 (ά, 1Н, 1=3,0 Гц), 5,89-5,91 (т, 1Н), 4,43 (ά, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,89 (δ, 3Н), 2,38 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С13Н14^О3, 247; обнаружено 247.
Пример 41. 3-[(1-Бензофуран-2-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 3% из (1-бензофуран-2-илметил)амина гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^): δ 13,44 (Ьг δ, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 7,97 (Ьг δ, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,52-7,60 (т, 3Н), 7,19-7,29 (т, 2Н), 6,81 (δ, 1Н), 4,79 (δ, 2Н). [М+Н] рассчитано для С15Н12^О3, 269; обнаружено 269.
Пример 42. 3-[(Адамантан-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 38% из 1-адамантанметиламина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
2Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО^6): δ 13,31 (Ьг δ, 1Н), 8,28 (δ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 2,99 (δ, 2Н), 1,95-2,00 (т, 3Н), 1,56-1,72 (т, 12Н). [М+Н] рассчитано для СпН22^О2, 287; обнаружено 287.
Препарат 42А: метил 3-[(адамантан-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 42% из соединения, полученного в примере 42, в соответствии с процедурой получения препарата 19В.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,26 (δ, 1Н), 7,85 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,60 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,55 (Ьг δ, 1Н), 3,90 (δ, 3Н), 2,97 (ά, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 2,00-2,05 (т, 3Н), 1,62-1,74 (т, 12н). [М+Н] рассчитано для С18Н24^О2, 301; обнаружено 301.
- 50 028774
Пример 43: 3-[(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 18% из (2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)метиламина гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М3О-б„): δ 13,41 (Ьг δ, 1Н), 8,29 (δ, 1Н), 7,78 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,75 (Ьг δ, 1Н), 7,48 (б, 1Н, 6=5,0 Гц), 7,15 (б, 1Н, 6=7,2 Гц), 7,01 (!, 1Н, 1=7,7 Гц), 6,75 (!, 1Н, 1=7,4 Гц), 6,67 (б, 1Н, 1=7,9 Гц), 4,95-4,99 (т, 1Н), 3,24-3,64 (т, 3Н), 2,88-2,95 (т, 1Н). [М+Н] рассчитано для С^Нм^СЬ, 271; обнаружено 271.
Пример 44. 3-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 6% из 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6): δ 13,43 (Ьг δ, 1Н), 8,37 (δ, 1Н), 7,87 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,77 (Ьг δ, 1Н), 7,57 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,80-6,90 (т, 4Н), 4,37-4,48 (т, 2Н), 4,02-4,07 (т, 1Н), 3,55-3,75 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С15Н14^О4, 287; обнаружено 287.
Пример 45. 3-[(2,3-Дигидро-1Н-инден-1-илметилбензил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 19% из 1-аминометилиндана гидрохлорида и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ3О-б6): δ 13,38 (Ьг δ, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 7,84 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,35 (1, 1Н, 1=4,1 Гц), 7,14-7,26 (т, 3Н), 3,62-3,67 (т, 1Н), 3,36-3,49 (т, 2Н), 2,69-3,02 (т, 2Н), 2,212,28 (т, 1Н), 1,80-1,89 (т, 1Н). [М+Н] рассчитано для С16Н16^О2, 269; обнаружено 269.
Препарат 46А: метил 3-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Метил 3-бромизоникотинат (1,34 г, 6,2 ммоль), 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинметанамин (1,0 г, 6,62 ммоль) и карбонат цезия (3,0 г, 9,43 ммоль) объединяли в диоксане (12 мл) в атмосфере Ν2 в пробирке для микроволновой печи. Добавляли Рб2бЬа3 (284 мг, 0,31 ммоль) и XаηίрΗοδ (538 мг, 0,93 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 128°С в микроволновой печи в течение 90 мин. Реакционную смесь фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (20-80% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 826 (45%) указанного соединения в виде светло оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС^): δ 8,32 (δ, 1Н), 7,91 (б, 1Н, 1=5,1 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,59 (δ, 1Н),
7,24 (б, 1Н, 1=4,9 Гц), 7,11-7,19 (т, 3Н), 3,89 (δ, 3Н), 3,56-3,63 (т, 1Н), 3,39-3,47 (т, 1Н), 3,18-3,21 (δ, 1Н), 2,78-2,84 (т, 2Н), 1,77-1,97 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С18Н2^2О2, 297; обнаружено 297.
Пример 46. 3-[(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Препарат 46А (40 мг, 0,13 ммоль) перемешивали в МеОН (3 мл) с 1Ν №О11 (1 мл) при 50°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали НОАс и концентрировали в вакууме. Остаток осаждали водой, и полученной твердое вещество собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали МеОН и сушили под вакуумом с получением 28 мг (74%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ3О-б6): δ 13,32 (Ьг δ, 1Н), 8,34 (δ, 1Н), 7,82 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,31 (1, 1Н, 1=4,3 Гц), 7,08-7,13 (т, 3Н), 3,41-3,60 (т, 2Н), 3,08-3,11 (т, 1Н), 2,70-2,76 (т, 2Н), 1,651,89 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С17Н18^О2, 283; обнаружено 283.
Препараты 47А и 48А: метил 3-{ [(13)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил] амино} пиридин-4карбоксилат; метил 3-{[(1 К)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил] амино} пиридин-4-карбоксилат
- 51 028774
Препарат 46А (94 мг) разделяли путем хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ОБ-Н, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: Нех:ГРЛ = 80:20; Р: 1,0 мл/мин; 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 35 мг (33%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 4,93 мин, и 35 мг (33%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 5,38 мин.
Примеры 47 и 48. 3-{[(18)-1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-илметил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота; 3-{[(1К)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
В раствор сложного эфира препарата 46А или 47А (35 мг, 0,12 ммоль) в ТНР (5 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (10 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ТНР и затем подкисляли до рН = 5 с помощью 0,5 N НС1. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 20 мг (61%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений соответствовали примеру 46.
Пример 49. 3-{[(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 8% из 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)метанамина гидрохлорида и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, РМ5О^6): δ 13,24 (Ьг δ, 1Н), 8,31 (δ, 1Н), 7,78 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,48 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,45 (Ьг δ, 1Н), 7,42 (ά, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,05-7,15 (т, 3Н), 3,44-3,57 (т, 2Н), 2,72 (I, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,591,92 (т, 4Н), 1,32 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С18Н20^О2, 297; обнаружено 297.
Препарат 50 А: 1 -(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
В раствор 7-фтор-1-тетралона (2,0 г, 12,2 ммоль) и Ζπ[2 (20 мг) в толуоле (20 мл) добавляли ТМ8СN (3,27 мл, 26,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (20 мл). Полученную смесь медленно добавляли в раствор литийалюминийгидрида (930 мг, 24,5 ммоль) в ТНР (10 мл) при комнатной температуре и нагревали до 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (1 мл) и 1Ν водный раствор №ОН (1 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением сырого промежуточного соединения (2,3 г, 97%) в виде желтого масла.
В раствор промежуточного соединения (2,3 г, 11,8 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли НС1/диоксан (10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме.
Гидрирование полученного промежуточного соединения проводили в присутствии ренеевского никелевого катализатора (750 мг) в смеси 2:1 МеОН/НОАс под давлением 50 ρδί Н2 в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (5-20% МеОН/БСМ с 0,5% Εΐ3Ν) обеспечила получение 1,2 г (57%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. [М+Н] рассчитано для СПН14РН 180; обнаружено 180. Кроме того, был обнаружен невосстановленный материал.
Пример 50. 3-{[(7-Фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 4% из препарата 50А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-д«): δ 13,37 (Ьг δ, 1Н), 8,39 (δ, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,73 (Ьг δ, 1Н), 7,56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,10-7,23 (т, 2Н), 6,92-7,00 (т, 1Н), 3,43-3,65 (т, 2Н), 3,10-3,14 (т, 1Н), 2,64-2,72 (т, 2Н), 1,65-1,87 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С17Н17Р^О2, 301; обнаружено 301.
Пример 51. 3-{[(7-Фтор-3,4-дигидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
- 52 028774
Указанное соединение изолировали с выходом 4% в виде побочного продукта, образовавшегося в ходе процедуры, описанной в примере 50, в результате неполного восстановления на стадии гидрирования препарата 50А.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М$О-4,,): δ 13,35 (Ьг 5, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 7,84 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,79 (Ьг 8, 1Н), 7,56 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,19-7,23 (т, 2Н), 6,97-7,01 (т, 1Н), 6,15 (I, 1Н, .14. Гц), 4,37 (5, 2Н), 2,64-2,69 (т, 2Н), 2,23-2,28 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С171115Ι·'Ν2(')2, 299; обнаружено 299.
Препарат 52А: 1 -(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
ТМ8-цианид (8,52 мл, 68,1 ммоль) добавляли в раствор 5,7-диметил-1-тетралона (2,5 г, 14,4 ммоль) в толуоле (20 мл). Добавляли незначительное количество (~20 мг) йодида цинка, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (10 мл). Полученный раствор добавляли в смесь литийалюминийгидрида (1,09 г, 28,7 ммоль) в ТНР (20 мл), и реакционную смесь нагревали при 42°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли ЕЮЛс (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавляли воду (1 мл) и затем 2Ν ΝαϋΙ I (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (50 мл), сушили (М§ЗО4) и фильтровали через целит.
Сырое промежуточное соединение поглощали толуолом (30 мл). Добавляли 4Ν НС1 в диоксане (10 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 8 ч. Раствор концентрировали в вакууме.
Гидрирование данного сырого промежуточного соединения проводили в присутствии 10% Р4/С в смеси 3:1 МеОН/НОАс под давлением 50 р81 Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (5-20% МеОН/ОСМ с 0,5% Εΐ3Ν) обеспечила получение 1,20 г (44%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46): δ 6,87 (8, 1Н), 6,83 (8, 1Н), 2,96-23,02 (т, 2Н), 2,82-2,90 (т, 1Н), 2,382,52 (т, 2Н), 2,21 (8, 3Н), 2,12 (8, 3Н), 1,67-1,86 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С13Н19Ч 190; обнаружено 190.
Пример 52. 3-{[(5,7-Диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил] амино } пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 8% из препарата 52А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46): δ 8,35 (8, 1Н), 7,83 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,76 (Ьг 8, 1Н), 7,57 (4, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,93 (8, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 3,40-3,53 (т, 2Н), 2,99-3,05 (т, 1Н), 2,56-2,63 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 1,72-1,87 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С191122Ν2(')2, 311; обнаружено 311.
Препарат 53А: 7-циклопропил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
Указанное соединение получали с выходом 77% из 7-бром-1-тетралона в соответствии с общей процедурой получения препарата 19С.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)СН: δ 7,72 (4, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,21 (44, 1Н, 1=7,9, 2,0 Гц), 7,13 (4, 1Н, 1=7,9 Гц), 2,91 91, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,63 (I, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,09-2,15 (т, 2Н), 1,87-1,93 (т, 1Н), 0,93-0,99 (т, 2Н), 0,690,73 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13Н14О, 187; обнаружено 187.
Препарат 53В: 1 -(7-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
- 53 028ΤΤ4
Указанное соединение получали с выходом 47% из препарата 53А в соответствии с общей процедурой получения препарата 52А.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС1;): δ 9,22 (Ьг 5, 2Н), 6,94-6,98 (т, 2Н), 6,80 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,01-3,22 (т, 3Н), 2,8-2,72 (т, 2Н), 1,76-1,91 (т, 5Н), 0,88-0,93 (т, 2Н), 0,62-0,66 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С14Н19Н 202; обнаружено 202.
Пример 53. 3 - {[(7-Циклопропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино} пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновую кислоту (295 мг, 2,09 ммоль), препарат 53В (420 мг, 2,09 ммоль) и ΌΙΕΆ (364 мкл, 2,09 ммоль) объединяли в ОМА (4 мл) и нагревали при 168°С в микроволновой печи в течение 80 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ИРЬС (35-80% ЛС^вода с 0,1% муравьиной кислоты) с получением 32 мг (5%) указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-1..)' δ 8,35 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,79 (Ьг 5, 1Н), 7,47 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,93-6,98 (т, 2Н), 6,81 (άά, 1Н, 1=7,8, 1,4 Гц), 3,39-3,69 (т, 2Н), 3,03-3,06 (т, 1Н), 2,63-2,69 (т, 2Н), 1,63-1,86 (т, 5Н), 0,84-0,88 (т, 2Н), 0,57-0,62 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С201ХЩК 323; обнаружено 323.
Препарат 54 А: 1-(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 37% из 5-фтор-1-тетралона в соответствии с процедурой получения препарата 50А, за исключением стадии восстановления, которую проводили в течение 16 ч вместо 6 ч. [М+Н] рассчитано для СцН^РН, 180; обнаружено 180.
Пример 54. 3-{[(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 6% из препарата 54А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 53.
1Н ЯМР (400 МГц, ΙΛΙ8Ο-1..)· δ 8,32 (5, 1Н), 7,89 (Ьг 5, 1Н), 8,82 (ά, III, 1=5,0 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,15-7,18 (т, 2Н), 6,95-7,00 (т, 1Н), 3,42-3,61 (т, 2Н), 3,12-3,16 (т, 1Н), 2,54-2,75 (т, 2Н), 1,69-1,88 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 301; обнаружено 301.
Пример 55. 3 - {[(5-фтор-1 -гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил] амино} пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение выделяли с выходом 2% в виде побочного продукта, образовавшегося в процессе получения соединения примера 54.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-1,,): δ 8,12-8,31 (т, 2Н), 7,47-7,71 (т, 2Н), 7,17-7,22 (т, 1Н), 6,98-7,03 (т, 1Н), 3,35-3,48 (т, 2Н), 2,99-3,14 (т, 1Н), 2,60-2,74 (т, 2Н), 2,08 (Ьг 5, 1Н), 1,73-1,85 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С^Н^Р^О^ 317; обнаружено 317.
Препарат 56А: метил 3-{[(5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
В суспензию препарата 54А (480 мг, 2,7 ммоль) в ОМА (5 мл) добавляли метил 3-фторизоникотинат при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 170°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Концентрирование в вакууме с последующей очисткой хроматографией на силикагеле обеспечило получение 395 мг (47%) указанного соединения в виде желтой смолы. [М+Н] рассчитано для С18Н19Р^О2, 315; обнаружено 315.
Препараты 56В и 57В: метил 3-({[(18)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3-({[(1К)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4- 54 028774 карбоксилат
Препарат 56А (395 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 О1-Н, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: НехТРЛ = 80:20; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 110 мг (27%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 4,95 мин, и 126 мг (31%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 5,39 мин.
Примеры 56 и 57. 3-({[(18)-5-Фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3 -({[(1 К)-5-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил } амино)пиридин-4-карбоновая кислота
В раствор препарата 56В (110 мг, 0,35 ммоль) в ТНР (5 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (30 мг, 0,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ТНР и затем подкисляли до рН = 3 с помощью 1,0 Ν НС1. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 88 мг (83%) Примера 56 в виде белого твердого вещества. Соединение примера 57 получали с выходом 88% таким же способом. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений соответствовали примеру 54.
Пример 58. 3-[(3,4-Дигидро-2Н-хромен-4-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение готовили с выходом 13% из 1-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамина и 3фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 53.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06): δ 8,33 (δ, 1Н), 7,78 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,74 (Ьг δ, 1Н), 7,50 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,23 (ά, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,04 (1, 1Н, 1=7,1 Гц), 6,78 (1, 1Н, 1=7,3 Гц), 6,69 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,06-4,17 (т, 2Н), 3,59-3,65 (т, 1Н), 3,41-3,47 (т, 1Н), 3,04-3,09 (т, 1Н), 1,79-1,96 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С16Н16^О3, 285; обнаружено 285.
Пример 59. 3-{[(4,4-Диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 17% из 1-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)метанамина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06): δ 13,36 (Ьг δ, 1Н), 8,37 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,59 (Ьг δ, 1Н), 7,55 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,38 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,26 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,07-7,19 (т, 2Н), 3,47-3,58 (т, 2Н), 3,07-3,11 (т, 1Н), 1,77-1,90 (т, 3Н), 1,51-1,57 (т, 1Н), 1,31 (δ, 3Н), 1,21 (δ, 3Н). [М+Н] рассчитано для С19Н2^2О2, 311; обнаружено 311.
Препарат 60А: 1-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
ТМЗ-цианид (8,52 мл, 68,1 ммоль) добавляли в раствор 6-метокси-1-тетралона (6,0 г, 34 ммоль) в толуоле (50 мл). Добавляли незначительное количество (~20 мг) йодида цинка, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (30 мл). Этот раствор добавляли в смесь литийалюминийгидрида (2,58 г) в ТНР (50 мл), и реакционную смесь нагревали при 42°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли ЕЮЛс (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавляли воду (2 мл) и затем 5Ν ЖОН (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс (100 мл), сушили (Мд8О4) и фильтровали через целит. Очистка хроматографией на силикагеле (10-20% МеОН/ЭСМ) обеспечила получение 4,82 г 1-(аминометил)-6-метокси1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола в виде прозрачного масла.
Промежуточное соединение поглощали толуолом (60 мл). Добавляли 4Ν НС1 в диоксане (20 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и осаждали из холодного ЕЮЛс. Твердую фазу собирали путем фильтрации с получением 3,76 г 1-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамина.
1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\Ν.Κ.,: δ 8.30 (Ьг δ, 3Н), 7,22 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,76-6,83 (т, 2Н), 6.05 (I, 1Н,
- 55 028ТТ4
1=4,5 Гц), 3,82 (Ьг δ, 2Н), 3,76 (δ, 3Н), 2,69 (ΐ, 2Н, 1=7,9 Гц), 2,22-2,28 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С12Н15Ж), 190; обнаружено 190.
Гидрирование 1-(6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамина проводили в присутствии 10% Рά/С в смеси 3:1 МеОН/НОАс под давлением 50 ρδΐ Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Осаждение из ЕЮАс и сбор путем фильтрации обеспечило получение 3,0 г (39%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)М5О-Т): δ 7,88 (Ьг δ, 3Н), 7,16 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,73 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,6 Гц), 6,64 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,70 (δ, 3Н), 2,81-3,09 (т, 3Н), 2,63-2,70 (т, 2Н), 1,61-1,87 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С121117Ж), 192; обнаружено 192.
Пример 60. 3-{[(6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 15% из препарата 60А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, РМЗО-^): δ 8,35 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,65 (Ьг δ, 1Н), 7,56 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,21 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,70 (άά, 1Н, 1=8,5, 2,6 Гц), 6,65 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 3,70 (δ, 3Н), 3,38-3,56 (т, 2Н), 3,02-3,06 (т, 1Н), 2,67-2,74 (т, 2Н), 1,62-1,84 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С^Н20^О3, 313; обнаружено 313.
Препарат 61А: метил 3-{[(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Метил 3-бромизоникотинат (930 мг, 4,3 ммоль), препарат 60А (980 мг, 4,3 ммоль) и карбонат цезия (3,5 г, 10,8 ммоль) объединяли в диоксане (12 мл) в атмосфере Ν2 в пробирке для микроволновой печи. Добавляли Рά2άЬа3 (197 мг, 0,22 ммоль) и XаηΐρНоδ (373 мг, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 128°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Поскольку в этот момент превращение было незначительным по данным НРЬС, реакционную смесь нагревали дополнительно в течение 2 ч при 148°С. Реакционную смесь фильтровали, промывали ацетоном и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (20-80% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 256 (18%) указанного соединения в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСк): δ 8,32 (δ, 1Н), 7,91 (ά, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,62 (άά, 1Н, 1=5,2, 0,5 Гц), 7,56 (Ьг δ, 1Н), 7,16 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,74 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,7 Гц), 6,65 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 3,89 (δ, 3Н), 3,78 (δ, 3Н), 3,523,58 (т, 1Н), 3,37-3,43 (т, 1Н), 3,11-3,15 (δ, 1Н), 2,77-2,82 (т, 2Н), 1,76-1,95 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С191122Ν2()3, 327; обнаружено 327.
Препараты 61В и 62В: метил 3-({[(18)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3-({[(1К)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 61А (240 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 О1-Н, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: Нех:РРА = 80:20; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 60 мг (25%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 8,66 мин, и 60 мг (25%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 10,59 мин.
Примеры 61 и 62. 3-({[(18)-6-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3 -( {[(1 К)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил] метил } амино)пиридин-4карбоновая кислота
Гидролиз каждого из чистых энантиомеров (препараты 61 В и 62В) проводили следующим образом: в сложный эфир (60 мг, 0,18 ммоль) в ТНР (5 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (15 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор концентрировали в вакууме для удаления ТНР и затем подкисляли до рН = 5 с помощью 0,5 Ν НС1. Полученный осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме с получением 50 мг (89%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества. ЯМР и МС для каждого из указанных соединений соответствовали примеру 60.
- 56 028ТТ4
Препарат 63А: 1-(6-метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин
В раствор 6-метил-4-хроманона (2,0 г, 12,3 ммоль), /пГ (20 мг) в толуоле (20 мг) добавляли ТМ8СN (3,3 мл, 24,7 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (10 мл) и затем по каплям добавляли в раствор литийалюминийгидрида (10,3 мл, 2,4 М, 24,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли ΕΐΟАс (10 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (2 мл) и затем смесь сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением 2,3 г (95%) сырого промежуточного соединения в виде желтого масла.
В раствор промежуточного соединения (1,5 г, 7,8 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли 4Ν НС1/диоксан (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до 0°С и фильтровали с получением 1-(6-метил-2Н-хромен-4ил)метанамина гидрохлорида (800 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 2,32 (3Н, з), 3,99 (2Н, з), 4,76 (2Н, ά, 1=3,0 Гц), 6,01(1Н, ΐ, 1=3,0 Гц), 6,75 (1Н, ά, ά=6,3 Гц), 7,04 (1Н, ά, ά=6,3 Гц), 7,08 (1Н, з).
В раствор 1-(6-метил-2Н-хромен-4-ил)метанамина гидрохлорида (700 мг, 3,3 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (2 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 10% Р1/С (70 мг) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи под давлением 50 рз1 Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ΕΐΟАс и промывали насыщенным раствором №2СО3, и органические вещества концентрировали с получением 400 мг (68%) указанного соединения в виде желтого масла.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 1,98-2,09 (2Н, т), 2,28 (3Н, з), 2,80-2,83 (1Н, т), 2,88-2,96 (1Н, т), 3,09 (1Н, άά, 1=4,5, 12,6 Гц), 4,17 (2Н, ΐ, ά=6,3 Гц), 6,73 (1Н, ά, ά=8,4 Гц), 6,91-6,97 (2Н, т).
Пример 63. 3-{[(6-Метил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 15% из препарата 63А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-16): δ 1,86-1,90 (1Н, т), 1,94-1,98 (1Н, т), 2,20 (3Н, з), 3,07-3,09 (1Н, т), 3,47-3,51 (1Н, т), 3,66-3,70 (1Н, т), 4,13-4,16 (2Н, т), 6,65 (1Н, ά, ά=8,4 Гц), 6,90 (1Н, ΐ, ά=8,4 Гц), 7,10 (1Н, з), 7,59 (1Н, ά, ά=4,8 Гц), 7,86 (1Н, ά, ά=4,8 Гц), 8,43 (1Н, з). [М+Н] рассчитано для С17Н18^О3, 299; обнаружено 299.
Препарат 64А: 1-[6-(пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Указанное соединение получали с выходом 32% из 6-(пропан-2-илокси)-1-тетралона в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 60А.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-16): δ 7,49 (Ьг з, 3Н), 7,13 (ά, 1Н, ά=8,6 Н), 6,70 (άά, 1Н, 1=8,4, 2,6 Гц), 6,61 (ά, 1Н, ά=2,4 Гц), 4,51-4,58 (т, 1Н), 2,99-3,08 (т, 2Н), 2,82-2,89 (т, 1Н), 2,63-2,69 (т, 2Н), 1,62-1,82 (т, 4Н), 1,23 (ά, 6Н, 1=6,0 Гц). [М+Н] рассчитано для С14Н2^О, 220; обнаружено 220.
Пример 64. 3-({[(6-(Пропан-2-илокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 6% из препарата 64А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ): δ 8,14 (з, 1Н), 7,84 (ά, 1Н, ά=5,0 Гц), 7,78 (Ьг з, 1Н), 7,14 (ά, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,61-6,68 (т, 2Н), 4,49-4,56 (т, 1Н), 3,40-3,57 (т, 2Н), 3,07-3,13 (т, 1Н), 2,72-2,81 (т, 2Н), 1,85-1,94 (т, 3Н), 1,71-1,78 (т, 1Н), 1,27 (άά, 6Н, 1=6,0, 1,2 Гц). [М+Н] рассчитано для СДЖ 341; обнаружено 341.
- 57 028ΤΤ4
Препарат 65А: 1-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин
Р
В раствор 6-фтор-4-хроманона (2,5 г, 15 ммоль) и ΖηΡ (20 мг) в толуоле (30 мл) добавляли ТМ8-СN (3,0 г, 30,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (20 мл). По каплям добавляли раствор литийалюминийгидрида в ТНР (12,6 мл, 2,4 М, 30,1 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮЛс (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (1 мл) и 1Ν водный раствор №О11 (1 мл), и смесь сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали с получением сырого промежуточного соединения (2,3 г, 80%) в виде желтого масла.
В раствор промежуточного соединения (2,3 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли 4Ν НС1/диоксан (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением 1,36 г (63%) 1-(6-фтор-2Н-хромен-4-ил)метанамина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ 3,97 (2Н, 8), 4,78-4,80 (2Н, т), 6,10 (1Н, Ьг 8), 6,82-6,87(1Н, т), 6,926,96 (1Н, т), 7,05-7,09 (1Н, т).
В раствор 1-(6-фтор-2Н-хромен-4-ил)метанамина гидрохлорида (1,36 г, 7,6 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (10 мл) добавляли ренеевский никелевый катализатора (760 мг) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при комнатной температуре под давлением 50 ρ8ΐ Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ВСМ и промывали насыщенным раствором ΝαНСО3, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 490 мг (36%) указанного соединения в виде зеленого масла. [М+Н] рассчитано для С10Н12РNО, 182; обнаружено 182.
Пример 65. 3-{[(6-Фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 7% из препарата 65А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-46): δ 1,17-1,98 (2Н, т), 3,12-3,25 (1Н, т), 3,38-3,43 (1Н, т), 3,70-3,76 (1Н, т), 4,12-4,19 (2Н, т), 6,75-6,80 (1Н, т), 6,91-6,97 (1Н, т), 7,17-7,22 (1Н, 44, 1=3,0 Гц), 7,57 (1Н, 4, 1=4,8 Гц), 7,84 (1Н, 4, 1=5,1 Гц), 8,43 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С16Н15Р^О3, 302; обнаружено 302.
Препарат 66А: 1-(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин, гидрохлорид
У.
В раствор 7-хлор-4-хроманона (5,0 г, 27,4 ммоль) и ΖηΡ (30 мг) в толуоле (50 мл) добавляли ТМ8СN (6,85 мл, 54,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ТНР (40 мл). Полученную смесь медленно добавляли в раствор литийалюминийгидрида (2,08 г, 54,8 ммоль) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали до 42°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления ЕЮАс (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (2 мл) и 1Ν водный раствор №О11 (1 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением сырого промежуточного соединения (4,8 г, 82%) в виде желтого масла.
В раствор промежуточного соединения (4,8 г, 22,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли 4Ν НС1/диоксан (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученное маслянистое твердое вещество поглащали ЕЮАс, сонифицировали и твердую фазу собирали путем фильтрации с получением 2,2 г (50%) 1-(7-хлор-2Н-хромен-4-ил)метанамина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-4в): δ 8,37 (Ьг 8, 3Н), 7,37 (4, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,23 (44, 1Н, 1=8,6, 2,5 Гц), 6,85 (4, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,10 (8, 1Н), 4,80 (ί, 2Н, 1=1,8 Гц), 3,87 (8, 2Н). [М+Н] рассчитано для СюНюСШО, 196; обнаружено 196.
Гидрирование 1-(7-хлор-2Н-хромен-4-ил)метанамина гидрохлорида (500 мг, 2,6 ммоль) проводили в присутствии ренеевского никелевого катализатора (300 мг) в смеси 2:1 МеОН/НОАс под давлением 50 ρ8ΐ Н2 в течение 16 ч при 30°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в ва- 58 028774 кууме. Осаждение из ЕЮАс и фильтрация обеспечили получение 280 мг (56%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. [Μ+Η] рассчитано для С,0П1:С1\(), 198; обнаружено 198.
Пример 66. 3-{[(7-Хлор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 6% из препарата 66 А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
'и ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 13,38 (Ьг δ, 1Η), 8,46 (δ, 1Η), 7,85 (ά, 1Η, Ί=5,0 Гц), 7,68 (Ьг δ, 1Η), 7,57 (ά, 1Η, Ί=5,0 Гц), 7,38 (ά, 1Η, 1=2,5 Гц), 7,13 (άά, 1Η, 1=8,7, 2,6 Гц), 6,79 (ά, 1Η, 1=8,7 Гц), 4,14-4,25 (т, 2Η), 3,80-3,76 (т, 1Η), 3,49-3,56 (т, 1Η), 3,13-3,18 (т, 1Η), 1,83-2,02 (т, 2Η). [Μ+Η] рассчитано для С16И15С1N2Οз, 319; обнаружено 319.
Препарат 67 А: 1-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Указанное соединение получали с общим выходом 55% из 6-хлор-1-тетралона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 66А; однако продукт не был чистым и содержал значительные количества избыточно восстановленного (дехлорированного) материала, а также невосстановленного (дигидронафталин) материала. [Μ+Η] рассчитано для ^Η^ΟΝΟ, 198; обнаружено 198.
Пример 67. 3-{[(6-Хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 1% из препарата 67А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 5.
’Н ЯМР (400 МГц, .\1е()1)1: δ 8,08 (δ, 1Η), 7,77-7,80 (т, 2Η), 7,09-7,22 (т, 3Н), 3,39-3,54 (т, 2Η), 3,12-3,17 (т, 1Η), 2,74-2,80 (т, 2Η), 1,77-1,97 (т, 4Η). [Μ+Η] рассчитано для €17Η17αΝ2Ο2, 317; обнаружено 317.
Пример 68. 3 - {[(6-Хлор-1 -гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил] амино } пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение выделяли с выходом <1% из соединения, полученного в примере 67.
’Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6): δ 13,30 (Ьг δ, 1Η), 8,26 (δ, 1Η), 7,84 (Ьг δ, 1Η), 7,77 (ά, 1Η, Ί=5,0 Гц),
7,61 (ά, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,52 (ά, 1Η, 1=5,0 Гц), 7,16-7,23 (т, 2Η), 5,41 (δ, 1Η), 3,35-3,55 (т, 2Η), 2,73-2,76 (т, 2Η), 2,00-2,05 (т, 1Η), 1,74-1,82 (т, 3Н). [Μ+Η] рассчитано для С^пС^Сз, 333; обнаружено 333.
Препарат 69 А: 1-(7-бром-2Н-хромен-4-ил)метанамин
ТΜ8-цианид (2,2 мл, 17,6 ммоль) добавляли в раствор 7-бромхроман-4-она (2,0 г, 8,8 ммоль) в толуоле (20 мл). Добавляли йодид цинка (20 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ΊΗΡ (10 мл). Полученный раствор добавляли в смесь литийалюминийгидрида (670 мг, 17,6 ммоль) в ΊΗΡ (20 мл), и реакционную смесь нагревали при 42°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Медленно добавляли ЕЮАс (5 мл), и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Медленно добавляли воду (1 мл) и затем 5Ν ΝιΟΙ I (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл), сушили (Μ§8Ο4) и фильтровали через целит, и концентрировали с получением 1,8 г (79%) желтого масла.
Промежуточное соединение поглощали толуолом (20 мл). Добавляли 4Ν Ю в диоксане (10 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и поглощали ЕЮАс. Твердую фазу собирали путем фильтрации и затем растворяли в насыщенном растворе NаИСС3 и экстрагировали (3х) ЕЮАс. Органические вещества сушили (Νι28Ο4) и концентрировали с получением 900 мг (54%) указанного соединения в виде желтого масла.
’Η ЯМР (300 МГц, С^зС^): δ 3,98 (2Н, δ), 4,84-4,87 (2Н, т), 6,06 (1Η, ί, 1=3,6 Гц), 7,01 (1Η, ά, 1=1,8 Гц), 7,13 (1Η, άά, 1=1,8, 8,4 Гц), 7,18 (1Η, ά, 1=8,4 Гц).
- 59 028774
Препарат 69В: трет-бутил [(7-бром-2Н-хромен-4-ил)метил]карбамат
Препарат 69А (900 мг, 3,75 ммоль) растворяли в БСМ (60 мл). Добавляли ОНА (1,65 мл, 9,5 ммоль) и затем ди-трет-бутил-дикарбонат (0,99 г, 4,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (2080% ЕЮАс/гексаны) с получением 886 мг (69%) указанного соединения в виде желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6,97-7,03 (т, 3Н), 5,72-5,75 (т, 1Н), 4,76-4,79 (т, 2Н), 4,67 (Ьг 8, 1Н), 4,08-4,15 (т, 2Н), 1,45 (δ, 9Н). [М+Н] рассчитано для С15Н18Вг\О3, 340, 342; обнаружено 340, 342.
Препарат 69С: трет-бутил[(7-фенил-2Н-хромен-4-ил)метил]карбамат
Препарат 69В (820 мг, 2,41 ммоль), фенилбороновую кислоту (353 мг, 2,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (417 мг, 0,36 ммоль) объединяли в диоксане (4 мл) с насыщенным раствором \аНСО3 (0,5 мл) в атмосфере \2. Реакционную смесь нагревали при 122°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ, сушили (М§ЗО4) и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (10-80% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 508 мг (63%) указанного соединения в виде желтого масла, которое медленно отверждалось в течение ночи. [М+Н] рассчитано для С21Н23\О3, 338; обнаружено 338.
Препарат 69Ό: 1-(7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин
Препарат 69С (508 мг, 1,5 ммоль) перемешивали в смеси 50% ТЕА/ОСМ (6 мл) в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Гидрирование проводили в присутствии 10% Ρά/С в смеси 3:1 МеОН/НОАс под давлением 50 р81 Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (5-15% МеОН/ОСМ) обеспечила получение 258 мг (72%) указанного соединения в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОГ)): δ 7,40-7,52 (т, 2Н), 7,25-7,33 (т, 2Н), 7,16-7,23 (т, 2Н), 7,07-7,11 (т, 1Н), 6,98 (ά, 1Н, 1=1,6 Гц), 4,11-4,17 (т, 2Н), 3,12-3,17 (т, 1Н), 3,03-3,09 (т, 2Н), 2,05-2,14 (т, 1Н), 1,911,98 (т, 1Н). [М+Н] рассчитано для С16НП\О, 240; обнаружено 240.
Пример 69. 3-{[(7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 12% из препарата 69Ό и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 53.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО^6): δ 13,38 (Ьг 8, 1Н), 8,45 (8, 1Н), 7,86 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,76 (Ьг 8, 1Н), 7,57-7,64 (т, 3Н), 7,36-7,46 (т, 4Н), 7,16 (άά, 1Н, 1=8,0, 1,8 Гц), 7,05 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 4,18-4,29 (т, 2Н), 3,73-3,77 (т, 1Н), 3,52-3,59 (т, 1Н), 3,18-3,21 (т, 1Н), 1,89-2,07 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С22Н20\2О3, 361; обнаружено 361.
Препарат 70А. 1-(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 45% из 7-фтор-4-хроманона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 65А. [М+Н] рассчитано для С10Н12Е\О, 182; обнаружено 182.
Пример 70: 3-{[(7-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил] амино }пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 5% из препарата 70А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, Г>М8О^6): δ 1,89-1,99 (2Н, 1Н), 3,10-3,15 (1Н, т), 3,47-3,55 (1Н, т), 3,65-3,71 (1Н, т), 4,17-4,23 (2Н, т), 6,60-6,72 (2Н, т), 7,31-7,36 (1Н, т), 7,59 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,85 (1Н, ά, 1=5,1
- 60 028774
Гц), 8,42 (1Н, §). [М+Н] рассчитано для СУ 302; обнаружено 302.
Препарат 71 А: 1-(8-фтор-3.4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 24% из 8-фтор-4-хроманона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 65А. [М+Н] рассчитано для СюН^О, 182; обнаружено 182.
Пример 71: 3-{[(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 7% из препарата 71А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-йб): δ 1,88-2,04 (2Н, т), 3,19-3,23 (1Н, т), 3,53-3,60 (1Н, т), 3,69-3,75 (1Н, т), 4,21-4,28 (2Н, т), 6,79-6,86 (1Н, т), 7,01-7,08 (1Н, т), 7,13 (1Н, 4, 1=3,6 Гц), 7,75 (1Н, 4, 1=5,1 Гц), 7,92 (1Н, δ), 8,48 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для СУ 1У;ЩХ, 302; обнаружено 302.
Препарат 72 А: 1-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Указанное соединение получали с общим выходом 25% из 7-хлор-1-тетралона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 66А; однако продукт не был чистым и содержал значительные количества избыточно восстановленного (дехлорированного) материала, а также невосстановленного (дигидронафталин) материала. [М+Н] рассчитано для С10Н12СШО, 198; обнаружено 198.
Пример 72. 3-{[(7-Хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 1% из препарата 72А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 8,15 (δ, 1Н), 7,76-7,82 (т, 2Н), 7,26 (δ, 1Н), 7,06-7,10 (т, 2Н), 3,43-3,60 (т, 2Н), 3,12-3,16 (т, 1Н), 2,74-2,83 (т, 2Н), 1,76-1,99 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С,7Н|7СЩ2О2, 317; обнаружено 317.
Препарат 73А: 7-фенил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
Указанное соединение получали с выходом 79% из 6-бром-хроман-4-она в соответствии с процедурой, описанной для препарата 69С. [М+Н] рассчитано для С16Н14О, 223; обнаружено 223.
Препарат 73В: 1-(7-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Указанное соединение получали с выходом 42% из препарата 73А в соответствии с процедурой, описанной для препарата 60А.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОО): δ 7,61 (44, 2Н, >8,1, 1,2 Гц), 7,53 (4, 1Н, 3 1.7 Гц), 7,37-7,42 (т, 3Н), 7,29-7,32 (т, 1Н), 7,15 (4, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,27-3,37 (т, 2Н), 3,11-3,17 (т, 1Н), 2,76-2,82 (т, 2Н), 1,78-1,98 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С17Н19Н 238; обнаружено 238.
Пример 73. 3-{[(7-Фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота
- 61 028774
Указанное соединение получали с выходом 7% из препарата 73В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 5.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^): δ 13,38 (Ьг δ, 1Н), 8,42 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,76 (Ьг δ, 1Н), 7,63 (ά, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,57 (ά, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (δ, 1Н), 7,40-7,45 (т, 3Н), 7,32 (ΐ, 1Н, 1=7,4 Гц), 7,18 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,67-3,72 (т, 1Н), 3,49-3,55 (т, 1Н), 3,19-3,23 (т, 1Н), 2,74-2,84 (т, 2Н), 1,71-1,92 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С23Н2^2О2, 359; обнаружено 359.
Пример 74 А. 5-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 39% из 5-метокси-1-тетралона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А. [М+Н] рассчитано для С12Н^О, 192; обнаружено 192.
Пример 74. 3-{[(5-Метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 22% из препарата 74А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
'Н ЯМР (300 МГц, 1)МЧ<Ы,1: δ 1,68-1,78 (4Н, т), 2,48-2,51 (1Н, т), 2,61-2,65 (1Н, т), 3,07-3,11 (1Н, т), 3,42-3,56 (2Н, т), 3,76 (3Н, δ), 6,77 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 6,91 (1Н, ά, Э=7,8 Гц), 7,11 (1Н, ΐ, 1=8,1 Гц), 7,56 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,36 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С18Н20^О3, 313; обнаружено 313.
Препарат 75А: метил 3-{[(6-бром-3,4-дигидронафталин-1-ил)метил] амино} пиридин-4-карбоксилат
N Вг
В раствор препарата 69 А (100 мг, 0,42 ммоль) в ^ΜΑ (5 мл) добавляли метил 3-фторизоникотинат (65 мг, 0,42 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 170°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ΕΐΘΑ^ Органические вещества промывали солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5:1 РЕ/ΕΐОΑс) обеспечила получение 50 мг (32%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЮСЬ): δ 3,92 (3Н, δ), 4,27-4,28 (2Н, т), 4,81-4,82 (2Н, т), 5,78-5,80 (1Н, т), 7,00-7,08 (3Н, т), 7,65-7,69 (2Н, т), 7,97 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,20 (1Н, δ).
Препарат 75В: метил 3-{[(6-циклопропил-3,4-дигидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 55% из препарата 75А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 19С.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ 0,68-0,73 (2Н, т), 0,94-1,00 (2Н, т), 1,82-1,88 (1Н, т), 3,92 (3Н, δ), 4,27-4,30 (2Н, т), 4,76-4,79 (2Н, т), 5,70-5,72 (1Н, т), 6,55 (1Н, ά, 1=1,8 Гц), 6,68 (1Н, άά, 1=1,8, 7,8 Гц), 7,06 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,64-7,69 (2Н, т), 7,96 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,23 (1Н, δ).
Препарат 75С: метил 3-{[(7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
В раствор Препарата 75В (200 мг, 0,6 ммоль) в МсОН (10 мл) и ΑсОΗ (2 мл) добавляли 10% Ρά/С (30 мг) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи под давлением 2,0 МПа Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого
- 62 028774 указанного соединения. [М+Н] рассчитано для С20Н22Ь2О3, 339; обнаружено 339.
Пример 75. 3-{[(7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 70% из соединения, полученного в примере 75 С в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
‘Н ЯМР (300 МГц, Г>М8О^): δ 0,58-0,62 (2Н, т), 0,87-0,92 (2Н, т), 1,79-1,98 (3Н, т), 3,05-3,10 (1Н, т), 3,44-3,51 (1Н, т), 3,63-3,68 (1Н, т), 4,11-4,16 (2Н, т), 6,46 (1Н, δ), 6,57 (1Н, ά, 1= 8,4 Гц), 7,16 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,57 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,85 (1Н, ά, 1=3,6 Гц), 8,41 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для Сх^МЛ, 325; обнаружено 325.
Препарат 76 А: 5-(циклопропилметокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
В раствор 5-гидрокси-1-тетралона (1,8 г, 11,0 ммоль) в бутаноне добавляли (бромметил)циклопропан (1,8 г, 13,2 ммоль) и К2СО3 (3,0 г, 22,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры его разбавляли ЕЮЛе, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (20:1 РЕ/ЕЮЛе) с получением 1,9 г (78%) указанного соединения в виде рыжевато-коричневого масла.
‘Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 0,35-0,40 (2Н, т), 0,62-0,68 (2Н, т), 1,27-1,32 (1Н, т), 2,05-2,17 (2Н, т), 2,64 (2Н, ΐ, 1=6,6 Гц), 2,96 (2Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 3,86 (2Н, ά, 1=6,9 Гц), 6,98 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 7,24 (1Н, ΐ, 1=8,7 Гц), 7,65 (1Н, ά, 1=8,1 Гц).
Препарат 76В: 1-[5-(циклопропилметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 33% из препарата 76А в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А, за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 2 ч в течение ночи. [М+Н] рассчитано для С15Н21ЬО, 232; обнаружено 232.
Пример 76. 3-({[(5-(Циклопропилметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 6% из препарата 76В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
‘Н ЯМР (300 МГц, Г>М8О^6): δ 0,30-0,35 (2Н, т), 0,53-0,59 (2Н, т), 1,19-1,24 (1Н, т), 1,67-1,83 (4Н, т), 2,53-2,57 (1Н, т), 2,64-2,73 (1Н, т), 3,07-3,09 (1Н, т), 3,34-3,59 (2Н, т), 3,75-3,85 (2Н, т), 6,72 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 6,88 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,03-7,09 (1Н, т), 7,55 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=4,2 Гц), 8,36 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С21Н24 Ь2О3, 352; обнаружено 352.
Препарат 77 А: 5-фенокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
В раствор 5-гидрокси-1-тетралона (4,5 г, 28,0 ммоль) и йодбензола (24,0 г, 168,0 ммоль) в 1)МГ (50 мл) добавляли ЬаН (1,2 г, 30,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°С до растворения твердого вещества и затем охлаждали. В смесь добавляли СиС1 (2,8 г, 28,0 ммоль); с последующим трис(диокса-3,6-гептил)амином (2,7 г, 8,4 ммоль). Смесь нагревали при 145°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕЮЛе, промывали солевым раствором, сушили (Ьа2ЗО4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (20:1 РЕ/ЕЮЛе) обеспечила получение 1,2 г (18%) указанного соединения в виде желтого масла. [М+Н] рассчитано для С16Н14О2, 239; обнаружено 239.
Препарат 77В: 5-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 81% из препарата 77А в соответствии с проце- 63 028774 дурой, описанной для препарата 63 А. [М+Н] рассчитано для С17Н19КО, 254; обнаружено 254.
Пример 77. 3-{[(5-Фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 3% из препарата 77В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
*Н ЯМР (300 МГц, СР3СО2О): δ 1,71-1,95 (4Н, т), 2,59-2,67 (2Н, т), 3,22-3,26 (1Н, т), 3,56-3,61 (2Н, т), 6,74-6,83 (3Н, т), 6,92-7,04 (3Н, т), 7,14-7,19 (2Н, т), 7,76-7,78 (1Н, т), 8,05 (1Н, з), 8,29 (1Н, б, 1=5,7 Гц). [М+Н] Рассчитано для С23Н22К2О3, 374; обнаружено 374
Препарат 78 А: 1-(3,4-дигидро-2Н-тиохромен-4-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 34% из тиохроман-4-она в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 2 ч, а не в течение ночи. [М+Н] рассчитано для С10Н11КЗ, 180; обнаружено 180.
Пример 78. 3-[(3,4-Дигидро-2Н-тиохромен-4-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 24% из препарата 78А и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 1,87-1,95 (1Н, т), 2,21-2,28 (1Н, т), 2,92-2,99 (1Н, т), 3,18-3,27 (2Н, т), 3,48-3,53 (2Н, т), 6,97-7,02 (1Н, т), 7,07-7,09 (2Н, т), 7,21 (1Н, б, 1=7,8 Гц), 7,57 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 7,83 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 8,37 (1Н, з). [М+Н] рассчитано для С16Н16К2О2З, 301; обнаружено 301.
Препарат 79 А: 6-(3,3,3-трифторпропокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
6-Гидрокси-1-тетралон (3,5 г, 21,6 ммоль), 3,3,3-трифтор-1-пропанол (4,93 г, 43,2 ммоль) и трифенилфосфин (11,3 г, 43,2 ммоль) объединяли в ТН1 (80 мл). Добавляли В1АБ (8,7 г, 43,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали солевым раствором. Органические вещества сушили (МдЗО4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10-50% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 2,93 г (53%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,02 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,82 (бб, 1Н, 1=8,7, 2,5 Гц), 6,71 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 4,25 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,93 (I, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,59-2,71 (т, 4Н), 2,08-2,16 (т, 2Н). [М+Н] рассчитано для С13Н13Р3О2, 259; обнаружено 259.
Препарат 79В: 1-[6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Указанное соединение готовили с выходом 47% из препарата 79А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 60А.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6): δ 8,07 (Ьг з, 3Н), 7,17 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,76 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,7 Гц), 6,69 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 4,16 (I, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,00-3,06 (т, 2Н), 2,5-2,0 (т, 5Н), 1,61-1,86 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С14Н18Р3КО, 274; обнаружено 274.
Пример 79: 3 -({[(6-(3,3,3 -трифторпропокси)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 16% из препарата 79В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
ХН ЯМР (400 МГц, БМЗО-б6): δ 8,29 (з, 1Н), 7,80 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 6,68-6,75 (т, 2Н), 4,16 (ΐ, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,49-3,55 (т, 1Н), 3,34-3,41 (т, 1Н), 3,02-3,06 (т, 1Н),
- 64 028774
2,67-2,81 (т, 4Н), 1,64-1,83 (т, 4Н). [М+Н] рассчитано для С20Н21Р^2О3, 395; обнаружено 395. Препарат 80А: 6-фенокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
Указанное соединение получали с выходом 21% из 6-гидрокси-1-тетралона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 77А.
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 2,09-2,18 (2Н, т), 2,64 (2Н, ΐ, 1=6,01 Гц), 2,91 (2Н, ΐ, 1=6,01 Гц), 6,78 (1Н, ά, 1=2,1 Гц), 6,88 (1Н, άά, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,10 (2Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,22 (1Н, ΐ, 1=7,5 Гц), 7,45 (2Н, ΐ, 1=7,8 Гц), 8,05 (1Н, ά, 1=8,7 Гц).
Препарат 80В: 6-фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 70% из препарата 80А в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А. [М+Н] рассчитано для С17Н^О, 254; обнаружено 254.
Пример 80. 3-{[(5-Фенокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 27% из препарата 80В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМЗОХ): δ 1Н ЯМР (300 МГц, ОМЗО-^): δ 1,62-1,86 (4Н, т), 2,67-2,71 (2Н, т), 3,09-3,13 (1Н, т), 3,43-3,47 (1Н, т), 3,50-3,58 (1Н, т), 6,74-6,79 (2Н, т), 6,97 (2Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,11 (1Н, ΐ, 1=7,5 Гц), 7,32-7,40 (3Н, т), 7,58 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,84 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,37 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С23Н2^2О3, 375; обнаружено 375.
Препарат 81 А: 6-(циклопропилметокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он
В раствор 6-гидрокси-1-тетралона (2,0 г, 12,3 ммоль) в АСN (30 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (2,0 г, 14,7 ммоль) и К2СО3 (3,4 г, 24,6 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляли ЕЮАс, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией (20:1 РЕ/ЕЮАс) с получением 2,3 г (87%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ 0,35-0,40 (2Н, т), 0,65-0,71 (2Н, т), 1,25-1,32 (1Н, т), 2,08-2,16 (2Н, т), 2,62 (2Н, ΐ, 1=6,3 Гц), 2,93 (2Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 3,87 (2Н, ά, 1=7,2 Гц), 6,71 (1Н, δ), 6,83 (1Н, άά, 1=2,1, 8,4 Гц), 8,01 (1Н, ά, 1=8,4 Гц).
Препарат 81В: 1-[6-(циклопропилметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 33% из препарата 81А в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 2 ч, а не в течение ночи. [М+Н] рассчитано для С15Н2^О, 232; обнаружено 232.
Пример 81. 3-({ [(6-(циклопропилметокси)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] метил} амино)пиридин4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 22% из препарата 81В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ВМЗОХ): δ 0,29-0,34 (2Н, т), 0,52-0,58 (2Н, т), 1,16-1,20 (1Н, т), 1,63-1,83 (4Н, т), 2,66-2,70 (2Н, т), 3,02-3,05 (1Н, т), 3,40-3,45 (1Н, т), 3,51-3,52 (1Н, т), 3,75 (2Н, ά, 1=6,9 Гц), 6,63 (1Н, ά, 1=2,1 Гц), 6,68 (1Н, άά, 1=2,7, 8,4 Гц), 7,19 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=5,1
- 65 028774
Гц), 8,35 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С21Н24^О3, 353; обнаружено 353.
Пример 82. 3-{[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 18% из 1-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4ил)метанамина и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 53.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 13,36 (Ьг δ, 1Н), 8,35 (δ, 1Н), 7,83 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,72 (Ьг δ, 1Н), 7,56 (б, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,01-7,08 (т, 2Н), 6,52-6,62 (т, 2Н), 3,45-3,51 (т, 2Н), 3,04-3,32 (т, 3Н), 2,85 (δ, 3Н), 1,89-1,95 (т, 2н). [М+Н] рассчитано для С17Н19^О2, 298; обнаружено 298.
Препарат 83А: метил 3-{ [(7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил)метил] амино }пиридин-4-карбоксилат
В раствор Препарата 69Ό (700 мг, 2,9 ммоль) в ЭМА (10 мл) добавляли метил 3-фторпиридин-4карбоксилат (500 мг, 3,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 170°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Очистка хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс = 2:1) обеспечила получение 380 мг (35%) указанного соединения в виде желтого масла. [М+Н] рассчитано для С23Н2^2О3, 375; обнаружено 375.
Препараты 83В и 84В: метил 3-({[(43)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3-({[(4К)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 83А (380 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: Нех:1РА = 40:60; Е: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 120 мг (32%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 10,39 мин, и 100 мг (26%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 13,88 мин.
Пример 83 и пример 84: 3-({[(43)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3-({[(4К)-7-фенил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 83% до 85% из препарата 83В и препарата 84В в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной в примере 61 и примере 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений соответствовали примеру 69.
Препарат 85А: 7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-он
В раствор 6-бром-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-она (1,5 г, 6,6 ммоль), 3-фторфенилбороновой кислоты (1,39 г, 9,9 ммоль) и карбоната натрия (2,1 г, 19,8 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (1 мл) добавляли Рб(РРН3)4 (382 мг, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАсЮСМ = 10:1:2) с получением 1,4 г (88%) указанного соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СБСЬ): δ 2,86 (2Н, ί, 1=6,6 Гц), 4,60 (2Н, ί, 1=6,6 Гц), 7,11-7,14 (1Н, т), 7,18 (1Н, б, 1=1,5 Гц), 7,23-7,29 (2Н, т), 7,32-7,45 (2Н, т), 7,98 (1Н, б, 1=8,1 Гц).
- 66 028774
Препарат 85В: [7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 27% из препарата 85 А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63 А. [М+Н] рассчитано для С16Н16РNО, 258; обнаружено 258.
Препарат 85С: метил 3-({[7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 31 % из препарата 85В в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 83 А. [М+Н] рассчитано для С23Н21Р^О3, 393; обнаружено 393.
Препараты 85Ώ и 86Ώ: метил 3-({[(48)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3-({[(4К)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 85С (88 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ОЭ-Н, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: НехДРА = 70:30; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т=30°С) с получением двух энантиомеров: 27 мг (31%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 9,11 мин, и 25 мг (28%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 10,30 мин.
Примеры 85 и 86. 3-({[(48)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3-({[(4К)-7-(3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом от 78 до 83% из препарата 85Ώ и препарата 86Ώ в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной в примере 61 и примере 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений были идентичными:
'Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-46): δ 1,92-2,03 (2Н, т), 3,17-3,21 (1Н, т), 3,56-3,59 (1Н, т), 3,71-3,73 (1Н, т), 4,21-4,26 (2Н, т), 7,11 (1Н, 8), 7,16-7,21 (2Н, т), 7,40-7,49 (4Н, т), 7,58 (1Н, 4, 1=4,8 Гц), 7,86 (1Н, 4, 1=5,1 Гц), 8,46 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С22Н19Р^О3, 379; обнаружено 379.
Препараты 87А и 88А:
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат метил 3 -({[(4 8)-7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4метил 3 -({[(4К)-7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-
Препарат 75С (80 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 1А, Подвижная фаза: СО2:МеОН = 60:40 (0.2% Г)ЕА) с получением двух энантиомеров: 20 мг (25%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 2,37 мин, и 22 мг (28%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 4,26 мин.
Примеры 87 и 88. 3-({[(48)-7-Циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3-({ [(4К)-7-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 48% до 68% из препарата 87А и препарата 88А в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной в примере 61 и примере 62. Спектры ЯМР и МС
- 67 028774 для каждого из указанных соединений соответствовали примеру 75.
Препарат 89 А: 6-(2-фенилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
В раствор 6-гидрокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (2,0 г, 12,3 ммоль) и (2-бромэтил)бензола (4,8 г, 25,8 ммоль) в ΑСN (20 мл) добавляли карбонат калия (3,4 г, 24,6 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс/ЭСМ = 10:1:2) с получением 2,0 г (61%) указанного соединения в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ 2,08-2,16 (2Н, т), 2,62 (2Н, I, 1=6,3 Гц), 2,92 (2Н, ΐ, 1=6,3 Гц), 3,13 (2Н, 1=7,2 Гц), 2,92 (2Н, 1, 1=7,2 Гц), 6,71 (1Н, ά, 1=2,1 Гц), 6,83 (1Н, άά, 1=2,4, 8,7 Гц), 7,27-7,38 (5Н, т), 8,01 (1Н, άά, 1=8,7 Гц).
Препарат 89В: [6-(2-фенилэтокси)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 30% из препарата 89 А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63А за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 10 мин. [М+Н] рассчитано для С19Н23МО, 282; обнаружено 282.
Пример 89. 3-({[6-(2-Фенилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 9% из препарата 89В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-с16): δ 1,63-1,83 (4Н, т), 2,66-2,71 (2Н, т), 2,98-3,03 (3Н, т), 3,40-3,44 (1Н, т), 3,50-3,52 (1Н, т), 4,13 (2Н, I, 1=6,6 Гц), 6,66-6,72 (2Н, т), 7,19-7,21 (2Н, т), 7,23-7,32 (4Н, т), 7,54 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,82 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,35 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С25Н26^О3, 403; обнаружено 403.
Препарат 90 А: 6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -он
В раствор 6-гидрокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (200 мг, 1,2 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил тозилата (345 мг, 1,4 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли карбонат калия (339 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл х 3). Органические вещества сушили (№2ЗО4) и концентрировали с получением 250 мг (83%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ 2,12-2,16 (2Н, т), 2,64 (2Н, I, 1=6,3 Гц), 2,95 (2Н, 1, 1=6,3 Гц), 4,34-4,46 (2Н, т), 6,78 (1Н, ά, 1=2,4 Гц), 6,87 (1Н, άά, 1=2,4, 8,7 Гц), 8,05 (1Н, άά, 1=8,7 Гц).
Препарат 90В: [6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 13% из препарата 90 А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63 А, за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 10 мин. [М+Н] рассчитано для С13Н16Р3№О, 260; обнаружено 260.
Пример 90: 3-({ [6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил } амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 29% из препарата 90В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-с16): δ 1,64-1,84 (4Н, т), 2,68-2,72 (2Н, т), 3,05-3,07 (1Н, т), 3,41-3,46 (1Н, т), 3,53-3,54 (1Н, т), 4,65-4,74 (2Н, т), 6,80-6,84 (2Н, т), 7,27 (1Н, ά, 1= 8,1 Гц), 7,55 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,37 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для СщНщР^О^ 381; обнаружено 381.
- 68 028774
Препарат 91 А: 7-(2-циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
В раствор 7-бромхроман-4-она (2,0 г, 8,8 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли СШ (380 мг, 1,7 ммоль), Рб(РРН3)С12 (540 мг, 0,8 ммоль) и триэтиламин (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Суспензию нагревали до 100°С и затем по каплям добавляли циклопропилацетилен (1,1 г, 17,6 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, заливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества разделяли и промывали солевым раствором, сушили (Ж28О4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 1,65 г (88%) указанного соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ 0,83-0,93 (4Н, т), 1,44-1,49 (1Н, т), 2,79 (2Н, I, 1=6,6 Гц), 4,52 (2Н, ΐ, 1=6,6 Гц), 6,96-7,00 (2Н, т), 7,79 (1Н, б, 1=7,8 Гц). [Μ+Н] рассчитано для С14Н12О, 213; обнаружено 213.
Препарат 91В: 7-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-он
В раствор Препарата 91А (520 мг, 2,4 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 10% Рб/С (190 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под давлением 50 ρδΐ водорода. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 460 мг (86%) указанного соединения в виде бесцветного масла. [М+Н] рассчитано для С14Н16О, 217; обнаружено 217.
Препарат 91 С: [7-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил] метанамин
Указанное соединение получали с выходом 14% из препарата 91В в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63А, за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 1 ч. [М+Н] рассчитано для С15Н2^О, 232; обнаружено 232.
Пример 91Ό. Метил 3-({[7-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил] метил } амино)пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 21% из препарата 91 С в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 83 А. [М+Н] рассчитано для С22Н2^2О3, 367; обнаружено 367.
Пример 91: 3-({ [7-(2-циклопропилэтил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 63% из препарата 911) в соответствии с общей процедурой, описанной для примеров 61 и 62.
‘Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 0,01-0,05 (2Н, т), 0,38-0,44 (2Н, т), 0,65-0,70 (1Н, т), 1,41-1,49 (2Н, т), 1,96-2,03 (1Н, т), 2,11-2,17 (1Н, т), 2,61 (2Н, ΐ, 1=7,5 Гц), 3,19-3,23 (1Н, т), 3,53-3,60 (1Н, т), 3,693,75 (1Н, т), 4,16-4,27 (2Н, т), 6,63 (1Н, δ), 6,69 (1Н, б, 1=7,5 Гц), 7,14 (1Н, б, 1=8,1 Гц), 7,92 (1Н, б, 1=5,4 Гц), 8,21 (1Н, б, 1=5,4 Гц), 8,35 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С21Н24^О3, 352; обнаружено 352.
Препарат 92А: этил 4-[3-(трифторметокси)фенил]бутаноат
Раствор 4-этокси-4-оксобутилцинка бромида (25 мл, 0,5 М в ТНЕ, 12,5 ммоль) добавляли в раствор 1-бром-3-(трифторметокси)бензола (2,6 г, 10,8 ммоль) в ТНЕ (10 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли Рб(брр£)С12 (1,18 г, 1,62 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% ЕЮАс/гексаны) с получе- 69 028ТТ4 нием 1,22 г (41%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-16): δ 1,26 (3Н, ΐ, 1=7,2 Гц), 1,91-2,00 (2Н, т), 2,32 (2Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 2,67 (2Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 4,13 (2Н, ц, 1=7,2 Гц), 7,03-7,07 (2Н, т), 7,11 (1Н, ά, 1=7,7 Гц), 7,30(1Н, ΐ, 1=7,7 Гц). Препарат 92В: 4-[3-(трифторметокси)фенил]бутановая кислота
Препарат 92А (1,22 г, 4,42 ммоль) перемешивали в МеОН (10 мл) с 5Ν №О11 (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор нейтрализовали НОАс и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН/ЭСМ) обеспечила получение 1,02 г (92%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-16): δ 1,93-2,01 (2Н, т), 2,39 (2Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 2,70 (ΐ, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,047,13 (3Н, т), 7,30 (1Н, ΐ, 1=7,7 Гц), 11,33 (1Н, Ьг з).
Препарат 92С: 6-(трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Препарат 93В (1,02 г, 4,11 ммоль) нагревали в РРА (5 мл) при 82°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, медленно гасили насыщенным раствором №11СО3 и экстрагировали ΕΐΟАс (3х). Органические вещества сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (2060% ΕΐΟАс/гексаны) обеспечила получение 630 мг (67%) указанного соединения в виде прозрачного масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-16): δ 2,13-2,20 (2Н, т), 2,67 (2Н, ΐ, 1=6,4 Гц), 2,99 (2Н, ΐ, 1=6,1 Гц), 7,09 (1Н, з), 7,13 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 8,08 (1Н, ά, 1=8,6 Гц). [М+Н] рассчитано для СПН9Р3О2, 231; обнаружено 231.
Препарат 92Ό: [6-(трифторметокси)- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 34% из препарата 92С в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63А, за исключением того, что стадию дегидрирования проводили в течение 2 ч, а не в течение ночи.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ме3ОЭ): δ 1,78-2,00 (4Н, т), 2,76-2,90 (2Н, т), 3,07-3,15 (1Н, т), 3,20-3,33 (2Н, т), 7,02 (1Н, з), 7,07 (1Н, ά, 1=8,6 Гц), 7,37 (1Н, ά, 1=8,5 Гц). [М+Н] рассчитано для С^Нр^О, 246; обнаружено 246.
Пример 92. 3-({ [6-(Трифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 14% из препарата 92Ό и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной для примера 3.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-16): δ 1,66-1,88 (4Н, т), 2,73-2,84 (2Н, т), 3,12-3,16 (1Н, т), 3,44-3,62 (2Н, т), 7,09-7,12 (2Н, т), 7,44 (1Н, ά, 1=9,1 Гц), 7,57 (1Н, ά, 1=5,0 Гц), 7,71 (1Н, Ьг з), 7,84 (1Н, ά, 1=5,0 Гц), 8.37 (1Н, з). [М+Н] рассчитано для С18Н17Р^2О3, 367; обнаружено 367.
Препарат 93А: 7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-он о
Указанное соединение получали с выходом 99% с использованием 4-фторфенилбороновой кислоты в общей процедуре, описанной для препарата 85А.
‘Н ЯМР (300 МГц, С1)С13): δ 2,86 (2Н, ΐ, 1=6,3 Гц), ,95 (2Н, ΐ, 1=6,3 Гц), 7,13-7,24 (4Н, т), 7,58 (2Н, άά, 1=5,7, 8,4 Гц), 7,96 (1Н, ά, 1=8,1 Гц).
Препарат 93В: [7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метанамин
- 70 028ТТ4
Указанное соединение получали с выходом 17% из препарата 93 А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63А. [М+Н] рассчитано для С16Η16РNΟ, 258; обнаружено 258.
Препарат 93С: метил 3-({[7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 35% из препарата 93 В в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 83 А. [М+Н] рассчитано для С23Н21Р^О3, 393; обнаружено 393.
Препараты 93Ό и 94Ό: метил ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил
3-({[(48)-7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-43-({[(4К)-7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-
Препарат 93 С (200 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ГО; Подвижная фаза: СО2:МеОН = 60:40 с -0.2% ПЕЛ) с получением двух энантиомеров: 50 мг (25%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 3,92 мин, и 60 мг (30%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 5,55 мин.
Примеры 93 и 94. 3-({[(48)-7-(4-Фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3-({[(4К)-7-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 70 до 92% из препарата 93Ό и препарата 94Ό в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 61 и примера 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений были идентичными:
1Н ЯМР (300 МГц, РМ8О-ф>): δ 1,87-2,04 (2Н, т), 3,14-3,20 (1Н, т), 3,50-3,59 (1Н, т), 3,70-3,77 (1Н, т), 4,16-4,25 (2Н, т), 7,04 (1Н, ά, 1=1,8 Гц), 7,14 (1Н, άά, 1=1,5, 7,8 Гц), 7,26 (2Н, ΐ, 1=9,0 Гц), 7,39 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 7,58 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 7,64-7,68 (2Н, т), 7,85 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 8,45 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С22Н19Р^О3, 379; обнаружено 379.
Препарат 95 А: 7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-он
Указанное соединение получали с выходом 36% с использованием 2-фторфенилбороновой кислоты в общей процедуре, описанной для препарата 85А.
Препарат 95В: [7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 33% из препарата 95А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63А. [М+Н] рассчитано для С16Н16РНО, 258; обнаружено 258.
Препарат 95С: метил 3-({[7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 36% из препарата 95В в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 83 А. [М+Н] рассчитано для С23Н21Р^О3, 393; обнаружено 393.
Препараты 95Ό и 96Ό: метил 3-({[(48)-7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил } амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3 -({[(4К)-7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил] ме- 71 028774 тил } амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 95С (200 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ГО, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: Нех:1РА = 80:20; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 70 мг (35%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 4,52 мин, и 69 мг (34%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 5,68 мин.
Примеры 95 и 96: 3-({[(48)-7-(2-Фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота; 3-({[(4К)-7-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-хромен-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 77 до 91% из препарата 95Ό и препарата 96Ό в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 61 и примера 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений были идентичными.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-46): δ 1,91-2,04 (2Н, т), 3,18-3,23 (1Н, т), 3,53-3,61 (1Н, т), 3,73-3,79 (1Н, т), 4,17-4,26 (2Н, т), 6,94 (1Н, δ), 7,04 (1Н, 4, 1=8,1 Гц), 7,25-7,32 (2Н, т), 7,36-7,52 (3Н, т), 7,72 (1Н, 4, 1=5,1 Гц), 7,90 (1Н, 4, 1=4,5 Гц), 8,49 (1Н, δ). [М+Н] рассчитано для С22Н^Р^О3, 379; обнаружено 379.
Препарат 97 А: 6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
В суспензии 6-гидрокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (1,0 г, 6,0 ммоль), 2-циклопропилэтанола (640 мг, 7,0 ммоль) и трифенилфосфина (3,25 г, 12 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли ΌΕΑΌ (2,13 г, 12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕЮАс = 12:1) с получением 470 мг (33%) указанного соединения в виде красного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,13-0,15 (2Н, т), 0,50-0,52 (2Н, т), 0,86-0,93 (1Н, т), 1,68-1,74 (2Н, т), 2,11-2,15 (2Н, т), 2,64 (2Н, ΐ, 1=6,3 Гц), 2,93 (2Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 4,10 (2Н, ΐ, 1=6,6 Гц), 6,73 (1Н, δ), 6,83 (1Н, 44, 1=2,4, 8,7 Гц), 8,02 (1Н, 4, 1=8,7 Гц).
Препарат 97В: [6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Указанное соединение получали с выходом 73% из препарата 97А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63А, за исключение того, что стадию реакции дегидрирования проводили в течение 10 мин. [М+Н] рассчитано для С16Н2^О, 246; обнаружено 246.
Препарат 97С: метил 3-({[6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
'У
Указанное соединение получали с выходом 18% из препарата 97В и метил 3-фторизоникотината в соответствии с процедурой, описанной в примере 83 А. [М+Н] рассчитано для С23Н2^2О3, 381; обнаружено 381.
Препараты 97Ό и 98Ό: метил 3-({[(18)-6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3-({[(1К)-6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 97С (100 мг) разделяли с помощью хиральной НРЬС (Колонка: СЫга1се1 ГО, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: СО2:МеОН (0,2% ΌΕΑ) = 70:30; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 15 мг (15%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 3,82 мин, и 20 мг (20%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 4,94 мин.
- 72 028ΤΤ4
Примеры 97 и 98. 3-({[(18)-6-(2-Циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота; 3-({[(1К)-6-(2-циклопропилэтокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 71% до 74% из препарата 97Ό и препарата 98Ό в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 61 и примера 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений были идентичными:
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-46): δ 0,09-0,12 (2Н, т), 0,40-0,44 (2Н, т), 0,77-0,86 (1Н, т), 1,58-1,65 (3Н, т), 1,75-1,84 (3Н, т), 2,66-2,71 (2Н, т), 3,00-3,05 (1Н, т), 3,38-3,44 (1Н, т), 3,50-3,56 (1Н, т), 3,96 (2Н, ΐ, 1=6,6 Гц), 6,65-6,72 (2Н, т), 7,20 (1Н, 4, 1=8,1 Гц), 7,55 (1Н, 4, 1=4,8 Гц), 7,82 (1Н, 4, 1=4,8 Гц), 8.35 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С22Н26^О3, 367; обнаружено 367.
Препарат 99А: метил 3-({[(6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Указанное соединение получали с выходом 45% из препарата 79В в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 83 А. [М+Н] рассчитано для С21Н23Р^2О3, 407; обнаружено 407.
Препараты 99В и 100В: метил 3-({[(18)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил } амино)пиридин-4-карбоксилат; метил 3 -({[(1 К)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил} амино) пиридин-4-карбоксилат
Препарат 99А (380 мг) разделяли с помощью хиральной НРГС (Колонка: СЫга1се1 ΣΡ, 250 ммх4,6 мм 5 мкм; Подвижная фаза: Со2:МеОН (0,2% ЭТА) = 60:40; Р: 1,0 мл/мин; ^: 230 нм; Т = 30°С) с получением двух энантиомеров: 80 мг (21%) первого изомера, элюированного с временем удерживания 2,83 мин, и 70 мг (18%) второго изомера, элюированного с временем удерживания 3,84 мин.
Пример 99 и Пример 100: 3-({[(18)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота; 3-({[(1К)-6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил } амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Указанные соединения получали с выходом от 74% до 78% из препарата 99В и препарата 100В в соответствии с общей процедурой гидролиза, описанной для примера 61 и примера 62. Спектры ЯМР и МС для каждого из указанных соединений были идентичными:
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-46): δ 1,63-1,84 (4Н, т), 2,67-2,82 (4Н, т), 3,02-3,06 (1Н, т), 3,41-3,45 (1Н, т), 3,51-3,58 (1Н, т), 4,15 (2Н, ΐ, 1= 6,0 Гц), 6,69-6,75 (2Н, т), 7,21 (1Н, 4, 1 = 8,4 Гц), 7,57 (1Н, 4, 1= 4,8 Гц), 7,83 (1Н, 4, 1= 4,8 Гц), 8,36 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С20Н21Р3^О3, 395; обнаружено 395.
Пример 101: 3-({[6-(3,3,3-трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридазин-4-карбоновая кислота
В раствор препарата 79В (150 мг, 0,55 ммоль) в ЭМА (5 мл) добавляли 3-хлорпиридазин-4карбонитрил (84 мг, 0,6 ммоль) при комнатной температуре.
Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 170°С в микроволновой печи. Раствор разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 млх3). Органические вещества промывали солевым раствором (30 мл), сушили (№28О4) и концентрировали с получением сырого 3-({ [6-(3,3,3трифторпропокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридазин-4-карбонитрила в виде коричневого масла. Это сырое промежуточное соединение перемешивали в ЕЮН (5 мл) и Н2О (5 мл). Добавляли №О11 (110 мг, 2,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и очищали с помощью препаративной НРЬС с получением 50 мг (23%) указанного соединения в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 1,77-1,99 (4Н, т), 2,62-2,83 (4Н, т), 3,19-3,23 (1Н, т), 3,64-3,67 (1Н,
- 73 028ΤΤ4
т), 3,77-3,79 (1Н, т), 4,18 (2Н, ΐ, 1=6,0 Гц), 6,69-6,75 (2Н, т), 7,23 (1Н, ά, 1=8,1 Гц), 8,05 (1Н, ά, 1=4,5 Гц), 8,48 (1Н, ά, 1=4,2 Гц). [М+Н] рассчитано для С19Н20Р3^О3, 396; обнаружено 396.
Препарат 102А: 5-фтор-6-метокси-1.2.3.4-тетрагидронафталин-1-он
В раствор 6-метокси-1-тетралона (200 мг, 1,1 ммоль) в ΑСN (20 мл) добавляли 8е1ес1йиог (603 мг, 1,7 ммоль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (40 мл), фильтровали и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс/ОСМ = 20:1:2) обеспечила получение 90 мг (41%) указанного соединения в виде желтого твердого вещества. [М+Н] рассчитано для С11Н11РО2, 195; обнаружено 195.
Препарат 102В: (5-фтор-6-метокси-1.2.3.4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с выходом 16% из препарата 90А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 63 А, за исключением того, что стадию реакции дегидрирования проводили в течение 10 мин. [М+Н] рассчитано для ^^ΤΝΟ, 210; обнаружено 210.
Пример 102: 3-{ [(5-фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 25% из препарата 102В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О^): δ 1,68-1,82 (4Н, т), 2,62-2,70 (2Н, т), 3,06-3,10 (1Н, т), 3,41-3,48 (1Н, т), 3,53-3,58 (1Н, т), 3,79 (3Н, 5), 6,95 (1Н, ΐ, 1=8,4 Гц), 7,10 (1Н, ά, 1=8,7 Гц), 7,55 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=4,8 Гц), 8,36(1Н, 5). [М+Н] рассчитано для С18Н19Р^О3, 331; обнаружено 331.
Препарат 103А: (3Е)-4-(2,3-диметилфенил)бут-3-еноевая кислота
В раствор 2,3-диметилбензальдегида (17,0 г, 41,0 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли НаНМО8 (41,1 мл, 82,1 ммоль) при -20°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли (2-карбоксиэтил)трифенилфосфония бромид (5,0 г, 37,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50x3 мл). Органические вещества промывали солевым раствором (50 мл), сушили (Ла28О4) и концентрировали с получением 7,00 г (99%) сырого указанного соединения в виде желтого твердого вещества. [М+Н] рассчитано для С12Н14О2, 191; обнаружено 191.
Препарат 103В: 4-(2,3-диметилфенил)бутановая кислота
В раствор препарата 103А (7,0 г, 36,8 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 10% Ρά/С (300 мг) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре под давленим 50 р51 Н2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрирвоали с получением 6,5 г (92%) указанного соединения в виде белого твердого вещества. [М+Н] рассчитано для С12Н16О2, 193; обнаружено 193.
Препарат 103С: 5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафтилин-1-он
Препарат 103В (6,5 г, 33,9 ммоль) нагревали в РРА (5 мл) при 95°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, медленно гасили насыщенным раствором NаИСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Орга- 74 028774 нические вещества сушили (\а.28О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕЮАс = 15:1) обеспечила получение 4,0 г (68%) указанного соединения в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЦС13): δ 2,11-2,19 (2Н, т), 2,23 (3Н, 8), 2,36 (3Н, 8), 2,62 (2Н, ά, 1=6,3 Гц), 2,91 (2Н, I, 1=6,3 Гц), 7,14 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,87 (1Н, ά, 1=7,8 Гц).
Препарат 103Ώ: (5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с общим выходом 49% из препарата 103 С в соответствии с процедурой, описанной для препарата 63 А, за исключение того, что стадию реакции дегидрирования проводили в течение 10 мин, а не в течение ночи. [М+Н] рассчитано для С13Н19\, 190; обнаружено 190
Пример 103: 3-{[(5,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 20% из препарата 103Ώ и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б«): δ 1,72-1,78 (4Н, т), 2,08 (3Н, 8), 2,20 (3Н, 8), 2,50-2,64 (2Н, т), 3,043,07 (1Н, т), 3,39-3,55 (2Н, т), 6,93 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,03 (1Н, ά, 1=7,8 Гц), 7,56 (1Н, ά, 1=5,1 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1=5,4 Гц), 8,36 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С19Н22\2О2, 311; обнаружено 311.
Препарат 104А: 6-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
В раствор 6-гидрокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинона (5,0 г, 30,8 ммоль) и 2-хлор-6(трифторметил)пиридина (5,87 г, 32,3 ммоль) в АС\ (100 мл) добавляли карбонат калия (6,39 г, 46,2 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 120°С в герметично закрытом сосуде в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Органические вещества сушили (\а.28О4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (10-80% ЕЮАс/гексаны) обеспечила получение 5,8 г (61%) указанного соединения в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЦСЬ): δ 2,13-2,20 (2Н, т), 2,67 (2Н, I, 1=6,2 Гц), 2,97 (2Н, ί, 1=6,0 Гц), 7,07-7,14 (2Н, т), 7,45 (1Н, ά, 1=7,4 Гц), 7,89 (1Н, ί, 1=8,0 Гц), 8,09 (1Н, ά, 1=8,3 Гц). [М+Н] рассчитано для С16Н12Е3\О2, 308; обнаружено 308.
Препарат 104В: (6-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Указанное соединение получали с выходом 30% из препарата 104А в соответствии с общей процедурой, описанной для препарат 63А за исключением того, что стадию реакции дегидрирования проводили в течение 1 ч.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,75-1,93 (4Н, т), 2,74-2,78 (2Н, т), 2,85-2,94 (1Н, т), 2,96-3,03 (т, 2Н), 6,89-6,99 (3Н, т), 7,22 (1Н, ά, 1=8,4 Гц), 7,36 (1Н, ά, 1=7,4 Гц), 7,80 (1Н, ί, 1=7,8 Гц). [М+Н] рассчитано для С17Н17Е3\2О, 323; обнаружено 323.
Пример 104: 3-{[(6-{[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил] амино } пиридин-4-карбоновая кислота
Указанное соединение получали с выходом 15% из препарата 104В и 3-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с процедурой, описанной в примере 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗОХ): δ 1,67-1,88 (4Н, т), 2,72-2,77 (2Н, т), 3,14-3,19 (1Н, т), 3,45-3,51 (1Н, т), 3,61-3,66 (1Н, т), 6,95-6,99 (2Н, т), 7,23 (1Н, ά, 1=8,4 Гц), 7,41 (1Н, ά, 1=8,2 Гц), 7,57-7,64 (2Н, т), 7,83 (1Н, ά, 1=4,7 Гц), 8,10 (1Н, ί, 1=7,9 Гц), 8,38 (1Н, 8). [М+Н] рассчитано для С23Н20Е3\3О3, 444; обнаружено 444.
- 75 028774
ΙΙ. Биологическая оценка.
Пример 1. Анализ ингибирования ферментов ίη νίΐΓο.
Данный анализ определяет способность тестируемого соединения ингибировать активность деметилазы ίαΓΐά1Α, ί;·ιπά1 Β и 1МГО2С. Бакуловирус, экспрессирующий ίατίά1Α (номер доступа в ΟсηΒаηк Νο. NΜ_00'042603, ΑΑ1-1090), получали от фирмы ΒΡδ Βίοδ^η^ (номер по каталогу 50110). Бакуловирус, экспрессирующий ί;·ιπά1Β (номер доступа в ΟсηΒаηк Νο. NΜ_006618, ΑΑ 2-751), был получен от фирмы ΒΡδ Βίοδ^η^ (номер по каталогу 50121) или произведен под заказ фирмой Μο1сси1а^ΤЬ^οидЬρиΐ. Бакуловирус, экспрессирующий 1МГО2С (номер доступа в ΟсηΒаηк Νο. ΒΟ43571, ΑΑ 2-372), получали от фирмы ΒΡδ Βίοδ^η^ (номер по каталогу 50105).
Анализ ЛагкПЛ
Ферментный анализ активности ί;·ιπά1Α основан на обнаружении методом резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (Птс ^δο1\Όά-Ρ1ιιοΐΌδ^η^ ^δοηαη^ Енсгду Τταηδ£сг, ТК-РКЕТ). Способность тестируемых соединений ингибировать активность Ριπά1Α определяли в формате 384-луночного планшета в следующих условиях реакции: 1 нМ Ριπά1 Α, 300 нМ Н3К4тс3биотин-меченного пептида (номер по каталогу Αηαδρα 64357), 2 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты в аналитическом буфере 50 мМ №ΡΕδ, рН7,3, 0,005% Βγϊ)35 (полиоксиэтиленлауриновый спирт), 0,5 мМ ТСЕР (фенилметансульфонилхлорид), 0,2 мг/мл ΒδΑ (бычий сывороточный альбумин), 50 мкМ Ьаскорбата натрия и 2 мкМ сульфата аммония-железа(П). Количественное определение продукта реакции проводили с помощью ТК-РКЕТ после добавления реагента для обнаружения Ρ1ι\Όο1ίη1< стрептавидиналлофикоцианина (ΡΐΌ/утс) и меченного европием антитела, распознающего гистон Н3, моно- или диметилированный по лизину 4 (Н3К4тс1-2) (ΡαΡίηΕ^α), в присутствии 5 мМ Ε^ΤΑ в детекционном буфере ί-ΑΝΟΈ (ΡαΡίηΕ^α) при конечной концентрации 25 и 1 нМ соответственно.
Реакцию инициировали следующим образом: 2 мкл смеси 900 нМ Н3К4тс3-биотин-меченного пептида и 6 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты с 2 мкл ингибитора в 11-точечном серийном разведении в 3% ^ΜδО добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 3 нМ ίατίά1Α для инициирования реакции. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и останавливали путем добавления 6 мкл 5 мМ Ε^ΤΑ в детекционном буфере ί-ΑΝίΈ, содержащем 50 нМ Ρ^^1ίηΡ стрептавидин-аллофикоцианина и 2 нМ европий-анти-Н3К4тс1-2 антитела. Планшеты считывали на ридере Еп^юпМиШЦЪЛ Ксайсг в режиме ТК-РКЕТ (возбуждение при 320 нм, испускание при 615 нм и 665 нм) после инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре. Рассчитывали отношение (665/615) для каждой лунки и подгоняли для определения константы ингибирования (Κ.'50).
Анализ ЛагиПБ
Способность тестируемых соединений ингибировать активность .ТалЛГО определяли в формате 384луночного планшета в следующих условиях реакции: 0,8 нМ ГаНаШ, 300 нМ Н3К4тс3-биотинмеченного пептида, (номер по каталогу Α^δρ^ 64357), 2 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты в аналитическом буфере 50 мМ №ΡΕδ, рН7,3, 0,005% Βγϊ)35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл ΒδΑ, 50 мкМ Ь-аскорбата натрия и 2 мкМ сульфата аммония-железа(П). Количественное определение продукта реакции проводили с помощью ТК-РКРТ после добавления реагента для обнаружения Ρ1ι\Όο1ίη1< стрептавидиналлофикоцианина (ΡΐΌ/утс) и меченного европием антитела, распознающего гистон Н3, моно- или диметилированный по лизину 4 (Н3К4тс1-2) (ΡαΡίηΕ^α), в присутствии 5 мМ Ε^ΤΑ в детекционном буфере ίΑΝί.Έ (Ρ^^ηΕ^α) при конечной концентрации 25 и 1 нМ соответственно.
Реакцию инициировали следующим образом: 2 мкл смеси 900 нМ Н3К4тс3-биотин-меченного пептида и 6 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты с 2 мкл ингибитора в 11-точечном серийном разведении в 3% ^ΜδО добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 2,4 нМ Ριπά1Β для инициирования реакции. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и останавливали путем добавления 6 мкл 5 мМ Ε^ΤΑ в детекционном буфере ί-ΑΝίΈ, содержащем 50 нМ Ρ^^1ίηΡ стрептавидин-аллофикоцианина и 2 нМ европий-анти-Н3К4тс1-2 антитела. Планшеты считывали на ридере ΕηV^δ^οηΜи1ί^1аЪс1 Ксайсг в режиме ΤΚ-РΚРΤ (возбуждение при 320 нм, испускание при 615 и 665 нм) после инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре. Рассчитывали отношение (665/615) для каждой лунки и подгоняли для определения константы ингибирования ЦС50).
Анализ ЛЧ,ГО2С
Способность тестируемых соединений ингибировать активность 1МГО2С определяли в формате 384-луночного планшета в следующих условиях реакции: 0,3 нМ 1МГО2С, 300 нМ Н3К9тс3-биотинмеченного пептида (номер по каталогу Α^δρ^ 64360), 2 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты в аналитическом буфере 50 мМ №ΡΕδ, рН7,3, 0,005% Βγγ)35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл ΒδΑ, 50 мкМ Ь-аскорбата натрия и 2 мкМ сульфата аммония-железа(П). Количественное определение продукта реакции проподили с помощью ΤΚ-РΚРΤ после добавления реагента для обнаружения Ρ1ι\Όο1ίη1< стрептавидиналлофикоцианина (ΡΐΌ/утс) и меченного европием антитела, распознающего гистон Н3, моно- или диметилированный по лизину 9 (Н3К9тс2) (Ρс^к^ηΕ1тс^), в присутствии 5 мМ Ε^ΤΑ в детекционном буфере ί-ΑΝίΈ (Ρ^^ηΕ^α) при конечной концентрации 50 и 1 нМ соответственно Реакцию инициировали следующим образом: 2 мкл смеси 900 нМ Н3К9тс3-биотин-меченного пептида и 6 мкМ альфакетоглутаровой кислоты с 2 мкл ингибитора в 11-точечном серийном разведении в 3% ^ΜδО добавляли
- 76 028774 в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 0,9 нМ 1МГО2С для инициирования реакции. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и останавливали путем добавления 6 мкл 5 мМ ЕЭТА в детекционном буфере ^АNСЕ, содержащем 100 нМ РйусоНпк стрептавидин-аллофикоцианина и 2 нМ европий-анти-Н3К9те2 антитела. Планшеты считывали на ридере ЕηV^δ^оηМи1ΐ^1аЬе1 Кеаάе^ в режиме ТК-РКЕТ (возбуждение при 320 нм, испускание при 615 нм и 665 нм) после инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре. Рассчитывали отношение (665/615) для каждой лунки и подгоняли для определения константы ингибирования (ГС^).
Анализ для определения способности тестируемых соединений ингибировать активность 1МГО2А разработан и описан в предварительной заявке на патент США 61/792930 и включен здесь путем отсылки.
Количественно определяли способность раскрытых здесь соединений пиридина и пиридазина ингибировать активность деметилазы и рассчитывали соответствующую величину ГС50. В табл. 3 представлены величины ГС50 различных раскрытых здесь соединений.
Таблица 3
Хим. синтез Пример Название 1АКГО1А 1С50 (мкМ) 1АКГО1В 1С50 (мкМ) 1МГО2С 1С50 (мкМ)
1 3- (бензиламино)пиридазин- 4- карбоновая кислота А В А
2 3 - [(2-фторбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
3 3 - [(З-фторбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
4 3 - [(4-фторбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
5 3 - [(4-цианобензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
6 3-{[4- гидроксиметил)бензил] амино}пиридин-4карбоновая кислота А А А
7 3 - [(4-метоксибензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
8 3-{[4- (трифторметил)бензил] амино}пиридин-4карбоновая кислота А А А
9 3-[(бифенил-4-илметил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А В С
10 3-[(4-хлорбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
11 3-{[4-(пропан-2ил окси)бензил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота А А В
12 3-[(4-феноксибензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А В
13 3-({2- [(диметиламино)метил] бензил} амино)пиридин-4карбоновая кислота А А А
14 3-[(3,4-дихлорбензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
15 3-[(4-хлор-2-метилбензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
- 77 028774
16 3-[(2,4- циметилоксибензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А В
17 3-[(2-гидроксибензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
18 3-[(2,4-дихлорбензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
19 3 - [(2-циклопропил бензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
20 3-[(4-хлор-2- метоксибензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А В
21 3-[(4-хлор-2- гидроксибензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
22 3 - [(2-аминобензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
23 3-[(4-бромбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
24 3 - [(4-метилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
25 3-[(4-циклопропил бензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А В
26 3-[(4-хлор-2- циклоропилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А В
27 3 - {[2-циклопропил-4- (трифторметил)бензил] амино}пиридин-4- А А В
карбоновая кислота
28 3 - [(нафталин-1 -ил метил) амино] пиридинокарбоновая кислота А А А
29 3-[(1Н-индол-7-илметил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
30 3 - [(2-циклопропил-З метилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
31 3-{[(4- циклопропилпиридин-3 ил)-метил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота А А А
32 3-{[3- (трифторметил)бензил] амино}пиридин-4карбоновая кислота А А А
33 3-[(2-феноксибензил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А В
34 3 -[(2-циклопропил-5 метилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А В
35 3-{[3- (трифторметокси)бензил] амино}пиридин-4карбоновая кислота В В В
36 3-{[2- (фениламино)бензил] амино}пиридин-4карбоновая кислота А А В
37 3-{[3- (циклопропилметокси) бензил] амино} пиридин-4карбоновая кислота В А В
- 78 028774
38 3- [(1 -бензофуран-3илметил)амино] пиридин - 4- карбоновая кислота А А В
39 3-{[(5-метилтиофен-2ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота А А А
40 3 - {[(5-метилфуран-2ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота А А А
41 3- [(1 -бензофуран-2илметил)амино] пиридин - 4- карбоновая кислота А А А
42 3 - [(адамантан-1 -ил метил) амино] пиридин-4карбоновая кислота В В А
43 3-[(2,3-дигидро-1бензофуран-2-илметил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
44 3-[(2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-2-илметил) амино] пиридин-4карбоновая кислота А А А
45 3 -[(2,3-дигидро-1 Н-инд ен1 -илметилбензил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
46 3- [(1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 илметил)амино] пиридин - 4- карбоновая кислота А А В
47 и 48 3- {[(15)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1ил метил] амино [пиридин - 4- карбоновая кислота; 3{[(1£)-1,2,3,4тетрагидронафталин -1ил метил] амино [пиридин 4-карбоновая кислота А/В А/В В/В
49 3-{[(1-метил-1,2,3,4- В В В
гетрагидронафталин -1ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота
50 3-{[(7-фтор-1,2,3,4гетрагидронафталин -1ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - А В
51 3-{[(7-фтор-3,4гетрагидронафталин-1 ил)метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
52 3-{[(5,7-диметил-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил)метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - С
53 3-{[(7-циклопропил- 1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил)метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота А А В
54 3-{[(5-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин -1- ил)метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
55 3 - {[(5-фтор-1 -гидрокси1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил)метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
56 и 57 3-({[(15)-5-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(1Я)-5-фтор-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - А/В
58 3 - [(3,4-дигидро-2Нхромен-4-илметил)амино] пиридин-4-карбоновая кислота А А А
- 79 028774
59 60 3-{[(4,4-диметил-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота 3 - {[(6-метокси-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота А А В В
61 и 62 3 -({[(15)-6-метокси1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(17?)-6-метокси-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В/В
63 3-{[(6-метил-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино}пиридин-4карбоновая кислота А А в
64 3 -({[(6-(пропан-2-илокси)1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в
65 3 - {[(7-фтор-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино}пиридин-4карбоновая кислота - - А
66 3-{[(7-хлор-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино}пиридин-4карбоновая кислота - - В
67 3 - {[(6-хлор-1 -гидрокси1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
68 3-{ [(6-хлор-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин - - В
-4-карбоновая кислота
69 3 - {[(7-фенил-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино}пиридин-4карбоновая кислота - - В
70 3 - {[(7-фтор-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино} пиридин-4карбоновая кислота - - В
71 3 - {[(8-фтор-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)метил] амино}пиридин-4карбоновая кислота - - А
72 3-{[(7-хлор-1,2,3,4гетрагидронафталин -1ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
73 3-{[(7-фенил-1,2,3,4гетрагидронафталин -1ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
74 3- {[(5-метокси-1,2,3,4гетрагидронафталин -1ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
75 3 - {[(7 -цикл опропил-3,4цигидро-2Н-хромен-4ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
76 3-({[(5- (циклопропилметокси)- 1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - С
77 3-{[(5-фенокси-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - С
- 80 028774
78 3 - [(3,4-дигидро-2Нгиохромен-4-илметил) амино] пиридин-4карбоновая кислота - - В
79 3-({ [(6-(3,3,3грифторпропокси)-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил] метил } амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В
80 3-{[(5-фенокси-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - В
81 3-({[(6- (циклопропилметокси)- 1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил] метил } амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в
82 3 {[(1-метил-1,2,3,4гетрагидрохинолин-4ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - в
83 и 84 3-({[(47?)-7-фенил-3,4- цигидро-2Н-хромен-4ил ] метил } амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(45)-7-фенил-3,4цигидро-2Н-хромен-4ил ] метил } амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в/в
85 и 86 3-({[(45)-7-(3-фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил } амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({| (4//)-7-(3 -фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил]метил}амино) пиридин -4-карбоновая кислота - - в/с
87 и 3-({[(45)-7-циклопропил3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил } амино)пиридин - - А/В
88 -4-карбоновая кислота; 3({[(47/)-7 -циклопропил3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота
89 3-({[6-(2-фенилэтокси)- 1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В
90 3-({ [6-(2,2,2грифторэтокси)-1,2,3,4гетрагидронафталин-1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В
91 3-({[7-(2- циклопропилэтил)-3,4цигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В
92 3 -({[6-(трифторметокси)1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - с
93 и 94 3-({[(45)-7-(4-фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(47/)-7-(4-фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в/с
95 и 96 3-({[(45)-7-(2-фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(47/)-7-(2-фторфенил)3,4-дигидро-2Н-хромен-4ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в/с
- 81 028774
97 и 98 3-({ [(15)-6-(2- циклопропилэтокси)- 1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(1А)-6-(2- циклопропилэтокси)- 1,2,3,4- гетрагидронафталин -1ил ] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - В/С
99 и 100 3-({ [(15)-6-(3,3,3грифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота; 3({[(1А)-6-(3,3,3грифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил] метил} амино)пиридин -4-карбоновая кислота - - в/в
101 3-({[6-(3,3,3- грифторпропокси)-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 - ил]метил} амино)пиридазин-4карбоновая кислота - - в
102 3 - {[(5-фтор-6-метокси1,2,3,4- гетрагидронафталин-1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - в
103 3-{[(5,6-диметил-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - в
104 3-{[(6-{[6- (трифторметил)пиридин-2ил]окси}-1,2,3,4тетрагидронафталин- 1 ил )метил] амино} пиридин -4-карбоновая кислота - - в
Примечание: Данные по Ю50, полученные с помощью биохимического анализа, указаны в пределах следующих диапазонов:
А: <0,10 мкМ
В: от >0,10 мкМ до<1,0мкМ
С: от >1,0 мкМ до<10 мкМ
Ό: >10 мкМ
Пример 2. Клеточный анализ ΐη νΐΐΓΟ.
Первичный клеточный анализ ингибирования 1МГО2С представляет собой анализ, в котором измеряется клеточная пролиферация путем включения бромдезоксиуридина (Вгби) через 168 ч инкубации соединения. Тестируемые клеточные линии включают линию клеток ΚΥ8Ε-150 с амплифицированным геном 1МГО2С. Для измерения включения Вгби в ДНК во время 8-фазы используется количественный анализ ЕЫ8А в качестве прямого считывания клеточной пролиферации.
Основа анализа
Для количественной оценки клеточной пролиферации использовали колориметрический иммуноанализ. Клетки, обработанные в течение 168 ч тестируемыми соединениями, тестировали на их способность проходить через 8-фазу в качестве показателя их пролиферативного потенциала.
Способ анализа
Линию клеток человеческой эзофагеальной карциномы ΚΥ8Ε-150 (8МАЭ4 тШ, ТР53 ти!) засевали с плотностью 2000 клеток/лунку в 96-луночный обработанный тканевой культурой планшет. После инкубации в течение ночи клетки обрабатывали соединением в 11-точечном серийном разведении с конечными концентрациями в диапазоне от 100 мкМ до 2 нМ. Затем клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч. После инкубации соединения клетки оценивали с использованием набора Вгби Се11 Р^о1^ίе^аΐ^оη ЕЫ8А (КосНе). Сначала клетки инкубировали с Вгби-метящим реагентом в течение 2 ч. Через 2 ч клетки с включенным Вгби фиксировали и денатурировали, инкубировали с конъюгированным с пероксидазой антителом против Вгби в течение 1,5 ч и промывали. В заключение в каждую лунку добавляли субстрат пероксидазы тетраметилбензидин на 15 мин, после чего реакцию останавливали добавлением стоп-раствора Н28О4. Планшет считывали при 450 нм, и данные по оптической плотности переносили в XI ШИ (ГОВ8) для расчета ГС50 с использованием формулы:
ίιΐ = (^+((Vтаxx(xΛη))/((xΛη)+(ΚтΛη)))).
Флуорометрический иммуноанализ для количественного определения триметил Н3К4, экстрагированного из клеток, обработанных тестируемым соединением, и используемого в качестве показателя клеточного ингибирования КЭМ5А/В, разработан и раскрыт в предварительной заявке на патент США 61/792930, и включен здесь путем отсылки.
- 82 028774
В табл. 4 представлены величины Ю0 для клеток различных раскрытых здесь соединений.
Таблица 4
Пример Клеточная 1С50 (мкМ) Пример Клеточная 1С50 (мкМ)
5 ϋ 49 ϋ
5А ϋ 50 С
8А ϋ 51 ϋ
10 ϋ 52 В
10А 14 14А 15 16 17 18 19 23 25 25А 26 26А 28 30 ЗОА 32А 38 39 40 41 ϋ ϋ С ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ С ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 53 54 56/57 58 59 60 61/62 63 64 66 67 69 72 75 79 80 81 82 83/84 85/86 87/88 С ϋ С/ϋ ϋ ϋ С Β/ϋ ϋ С ϋ С С С С С Α С ϋ Β/- Β/- С/-
42 ϋ 89 Β
42А С 90 С
45 ϋ 91 Β
46 С 99/100 С/-
47/48 С/ϋ
Примечание: Данные по ГС50, полученные с помощью биохимического анализа, указаны в пределах следующих диапазонов:
А: <0,10 мкМ
В: от >0,10 мкМ до <1.0 мкМ
С: от >1,0 мкМ до <10 мкМ
Ό: >10 мкМ
Пример 3. Исследование ксенографтов ίη νίνο.
Гранулы замедленного высвобождения, содержащие 0,72 мг 17-β эстрадиола, имплантировали подкожно мышам, полученным в результате аутбридинга (пи/пи). Клетки МСР-7 выращивали в среде КРМТ, содержащей 10% РВ8 при 5% СО2, 37°С. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в среде, состоящей из 50% КРМТ (бессывороточной) и 50% Ма1г1§е1, при 1х107 клеток/мл. Клетки МСР-7 инъецировали подкожно (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации гранул и контролировали изменение объема опухоли (длинахширина2/2) два раза в неделю. Когда опухоли достигали среднего объема ~200 мм3, животных рандомизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела измеряли два раза в неделю на протяжении исследования. В конце периода исследования брали образцы плазмы и опухоли, соответственно, для фармакокинетических и фармакодинамических исследований.
- 83 028774
III. Изготовление фармацевтических лекарственных форм
Пример 1. Таблетка для перорального приема
Таблетку изготавливали путем смешивания 48 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2 мас.% стеарата магния. Таблетки изготавливали путем прямого прессования. Общая масса прессованных таблеток сохранялась на уровне 250-500 мг.

Claims (27)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) фенил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из галогена, циано, гидроксиметила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, изопропокси, диметиламинометила, гидрокси, циклопропила, амино, метила, фениламино, циклопропилметокси и С3-С7карбоциклила;
1. Соединение формулы (XI) или его фармацевтически приемлемая соль
N
Формула (XI), в которой
Р представляет собой -СО2К;
К представляет собой водород или Сх-С15алкил;
С представляет собой -Χ-Υ;
X представляет собой метилен;
Υ представляет собой:
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К представляет собой водород.
2) 4-хроманил, необязательно замещенный в бензольном кольцо радикалом, выбранным из хлора, фтора, метила, циклопропила, фенила, фторфенила и 2-циклопропилэтила;
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К представляет собой Сх-С15алкил.
3) 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из -ОН, фтора, хлора, метила, метокси, циклопропила, изопропокси, фенила, циклопропил(С1-С2)алкокси, 3,3,3трифторпропокси, фенокси, 2-фенилэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси; или
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой фенил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из галогена, циано, гидроксиметила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фенила, фенокси, изопропокси, диметиламинометила, гидрокси, циклопропила, амино, метила, фениламино, циклопропилметокси и С3-С7карбоциклила.
4) нафтил, 7-фтор-3,4-дигидронафт-1-ил, индол-4-ил, бензофуран-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 5-метилфуран-2-ил, 5-метилтиен-2-ил, адамантил, индан-2-ил, тиохроман-4-ил или 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил; или
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой 4-хроманил, необязательно замещенный в бензольном кольце радикалом, выбранным из хлора, фтора, метила, циклопропила, фенила, фторфенила и 2-циклопропилэтила.
5) 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил, замещенный 1-2 радикалами, выбранными из -ОН, фтора, хлора, метила, метокси, циклопропила, изопропокси, фенила, циклопропил(С1-С2)алкокси, 3,3,3-трифторпропокси, фенокси, 2-фенилэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой нафтил, 7-фтор-3,4-дигидронафт-1-ила, индол-4-ила, бензофуран-3-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 5-метилфуран-2-ил, 5-метилтиен-2-ил, адамантил, индан-2-ил, тиохроман4-ил или 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Υ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру но.
Ν Р8 К6
К7 в которой
К1 представляет собой водород, метил или -ОН;
каждый К4 независимо представляет собой водород или метил; и
- 84 028ΤΤ4 каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбран из водорода, фтора, хлора, метила, метокси, изопропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 2,2,2-трифторэтокси, циклопропила, циклопропил(С1-С2)алкокси, фенила, фенокси, 2-фенилэтокси и 6-трифторметилпиридин-2-илокси.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, при этом соединение формулы (XI) имеет структуру в которой
К1 представляет собой водород; и каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбран из водорода, хлора, фтора, метила, циклопропила, 2циклопропилэтила, фенила и фторфенила.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, где К1 представляет собой водород.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9, где каждый К4 представляет собой водород. 5
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К5 представляет собой водород.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К6 представляет собой водород.
15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К7 представляет собой водород.
16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К8 представляет собой водород.
17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К5 и К7 представляют собой водород.
18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К5 и К8 представляют собой водород.
19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К7 и К8 представляют собой водород.
20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.9-12, где К6 не представляет собой водород.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
- 85 028ТТ4
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
- 86 028774
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из
25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по одному из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Способ ингибирования фермента гистондеметилазы, включающий приведение в контакт фермента с соединением по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой солью.
27. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту композиции, содержащей соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемую соль.
EA201591145A 2012-12-21 2013-12-23 Ингибиторы гистондеметилазы EA028774B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745246P 2012-12-21 2012-12-21
US61/745,246 2012-12-21
US201361785380P 2013-03-14 2013-03-14
US61/785,380 2013-03-14
PCT/US2013/077539 WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2013-12-23 Histone demethylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591145A1 EA201591145A1 (ru) 2015-12-30
EA028774B1 true EA028774B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=50979314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591145A EA028774B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-23 Ингибиторы гистондеметилазы

Country Status (23)

Country Link
US (12) US8952151B2 (ru)
EP (1) EP2935217B1 (ru)
JP (1) JP6273621B2 (ru)
KR (1) KR20150100814A (ru)
CN (1) CN105026372B (ru)
AU (1) AU2013363957B2 (ru)
BR (1) BR112015014968A2 (ru)
CA (1) CA2895808A1 (ru)
CL (1) CL2015001771A1 (ru)
CR (1) CR20150368A (ru)
EA (1) EA028774B1 (ru)
EC (1) ECSP15030527A (ru)
ES (1) ES2718495T3 (ru)
HK (1) HK1210611A1 (ru)
IL (1) IL239510A0 (ru)
MX (1) MX2015007997A (ru)
NI (1) NI201500088A (ru)
PE (1) PE20151417A1 (ru)
PH (1) PH12015501464A1 (ru)
SA (1) SA515360657B1 (ru)
SG (1) SG11201504946VA (ru)
WO (1) WO2014100818A1 (ru)
ZA (1) ZA201505007B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11639333B2 (en) 2012-12-21 2023-05-02 Celgene Quanticel Research, Inc Histone demethylase inhibitors

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2885969C (en) 2012-10-02 2021-04-06 Epitherapeutics Aps Substitued pyridine derivatives and compositions thereof useful as inhibitors of histone demethylases
RS61767B1 (sr) 2012-12-21 2021-05-31 Janssen Biopharma Inc 4'-fluor-nukleozidi, 4'-fluor-nukleotidi i njihovi analozi za lečenje hcv
US9650339B2 (en) 2013-02-27 2017-05-16 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
CA2903569C (en) 2013-03-14 2023-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides and their use as inhibitors of cathepsin c
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
EP3321266A1 (en) 2013-03-14 2018-05-16 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
AR100997A1 (es) 2014-06-25 2016-11-16 Quanticel Pharmaceuticals Inc Derivados de piridina como inhibidores de histona demetilasa
BR112017003442A2 (pt) 2014-08-27 2017-11-28 Gilead Sciences Inc compostos e métodos para inibir histona desmetilases
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
CN107205391A (zh) 2014-09-17 2017-09-26 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 组蛋白脱甲基酶抑制剂
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3397617A4 (en) * 2015-12-28 2019-05-22 Celgene Quanticel Research, Inc. INHIBITORS OF HISTONE DEM ETHYLASE
ES2921009T3 (es) * 2016-03-15 2022-08-16 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de desmetilasas de histonas
KR101725292B1 (ko) 2016-03-30 2017-04-10 한국과학기술연구원 항암 활성을 갖는 신규 피리미딘-4-카르복시산 유도체
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2017198785A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Oxime derivatives useful as inhibitors of histone demethylase kdm4c
EP3463469B1 (en) 2016-05-27 2023-12-13 Gilead Sciences, Inc. Combination of ledipasvir and sofosbuvir for use in the treatment of hepatitis b virus infections in humans
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10370342B2 (en) 2016-09-02 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
US10662416B2 (en) 2016-10-14 2020-05-26 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
US20180290977A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-11 Albert-Ludwigs-University Freiburg Kdm4 inhibitors
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
UY37774A (es) * 2017-06-19 2019-01-31 Novartis Ag Compuestos 5-cianoindol sustituidos y usos de los mismos
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN113164459B (zh) 2018-09-28 2024-09-03 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
JP7413368B2 (ja) 2018-09-28 2024-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019373221B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220032568A (ko) 2019-06-25 2022-03-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Flt3l-fc 융합 단백질 및 사용 방법
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
JP2022550767A (ja) 2019-09-30 2022-12-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射線標識されたｍｇｌ ｐｅｔリガンド
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
BR112023002164A2 (pt) 2020-08-07 2023-03-14 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleotídeos de fosfonamida e seu uso farmacêutico
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN114907318B (zh) * 2022-07-04 2023-08-11 郑州大学 一种异烟酸-吡唑衍生物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002383A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-aminoarylcarboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
US7897612B2 (en) * 2006-03-07 2011-03-01 GlaxoSmithKline, LLC Substituted 1,8-naphthyridinecarboxamides for use as prolyl hydroxylase inhibitors
US8034811B2 (en) * 2003-12-03 2011-10-11 Leo Pharma A/S Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof
WO2012052390A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Glaxo Group Limited N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3
WO2013143597A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1195537B1 (de) 2000-10-05 2003-03-12 Ford Global Technologies, Inc., A subsidiary of Ford Motor Company Doppelkupplung für ein Getriebe mit zwei Getriebeeingangswellen
BR0212510A (pt) 2001-09-14 2004-08-24 Methylgene Inc Inibidor de histona desacetilase, composto e composição
WO2012012627A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of preventing or treating viral infection
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
US20140162266A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Methods for polymerase chain reaction copy number variation assays
PL2934145T3 (pl) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory demetylazy histonowej
CA2895808A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
AR100997A1 (es) 2014-06-25 2016-11-16 Quanticel Pharmaceuticals Inc Derivados de piridina como inhibidores de histona demetilasa

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8034811B2 (en) * 2003-12-03 2011-10-11 Leo Pharma A/S Hydroxamic acid esters and pharmaceutical use thereof
WO2006002383A2 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-aminoarylcarboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
US7897612B2 (en) * 2006-03-07 2011-03-01 GlaxoSmithKline, LLC Substituted 1,8-naphthyridinecarboxamides for use as prolyl hydroxylase inhibitors
WO2012052390A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Glaxo Group Limited N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3
WO2013143597A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11639333B2 (en) 2012-12-21 2023-05-02 Celgene Quanticel Research, Inc Histone demethylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2718495T3 (es) 2019-07-02
US20170298025A1 (en) 2017-10-19
US20180044296A1 (en) 2018-02-15
EP2935217B1 (en) 2019-02-27
CN105026372A (zh) 2015-11-04
CL2015001771A1 (es) 2016-01-04
US20160347714A1 (en) 2016-12-01
US20210009520A1 (en) 2021-01-14
US9611221B2 (en) 2017-04-04
US9447045B2 (en) 2016-09-20
KR20150100814A (ko) 2015-09-02
US20150119397A1 (en) 2015-04-30
US8952151B2 (en) 2015-02-10
PE20151417A1 (es) 2015-10-10
US10597365B2 (en) 2020-03-24
US20170158681A1 (en) 2017-06-08
AU2013363957A1 (en) 2015-07-16
US11214542B2 (en) 2022-01-04
EA201591145A1 (ru) 2015-12-30
EP2935217A1 (en) 2015-10-28
US9085534B2 (en) 2015-07-21
ZA201505007B (en) 2017-07-26
US20200172485A1 (en) 2020-06-04
SG11201504946VA (en) 2015-07-30
CA2895808A1 (en) 2014-06-26
US9828343B2 (en) 2017-11-28
IL239510A0 (en) 2015-08-31
US10179769B2 (en) 2019-01-15
JP6273621B2 (ja) 2018-02-07
WO2014100818A1 (en) 2014-06-26
HK1210611A1 (en) 2016-04-29
PH12015501464A1 (en) 2015-09-21
US10807956B2 (en) 2020-10-20
JP2016503809A (ja) 2016-02-08
US11639333B2 (en) 2023-05-02
US20160115131A1 (en) 2016-04-28
CN105026372B (zh) 2018-06-05
EP2935217A4 (en) 2016-06-01
AU2013363957B2 (en) 2018-03-22
US20190077758A1 (en) 2019-03-14
ECSP15030527A (es) 2016-01-29
CR20150368A (es) 2015-09-30
BR112015014968A2 (pt) 2017-07-11
SA515360657B1 (ar) 2018-06-24
US20230286917A1 (en) 2023-09-14
US9725441B2 (en) 2017-08-08
MX2015007997A (es) 2016-02-18
NI201500088A (es) 2016-02-15
US20140213591A1 (en) 2014-07-31
US20150291529A1 (en) 2015-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028774B1 (ru) Ингибиторы гистондеметилазы
ES2862648T3 (es) Inhibidores de la histona desmetilasa
AU2015253040A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
EP3193881B1 (en) Histone demethylase inhibitors
AU2014249050A1 (en) Histone dementhylase inhibitors
US10059687B2 (en) Histone demethylase inhibitors
EP3194387B1 (en) Histone demethylase inhibitors
JP2019513803A (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU