CN105026372B - 组蛋白脱甲基酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及用于治疗癌症和肿瘤疾病的组合物和方法。本文提供了取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用于抑制组蛋白脱甲基酶。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑素瘤等。

Description

组蛋白脱甲基酶抑制剂
交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的第61/785,380号美国临时申请和2012年12月21日提交的第61/745,246号美国临时申请的权益，该美国临时申请的内容特此通过引用整体并入。
背景技术
本领域中存在对癌症和肿瘤疾病的有效治疗的需求。
发明内容
本文提供了取代的吡啶和哒嗪衍生化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用于抑制组蛋白脱甲基酶。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗癌症，如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑素瘤等。本文所述的取代的吡啶和哒嗪衍生化合物基于在4位带有羧酸、羧酸酯或其羧酸生物电子等排体且在3位带有取代的氨基的二取代的吡啶或哒嗪环。
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为任选取代的四氢萘基、任选取代的四氢喹啉基、取代的吡啶基、任选取代的萘基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的金刚烷基(adamantyl)或任选取代的二氢化茚基(indanyl)。
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为被以下基团取代的苯基：烯基、炔基、氟代、氯代、氟烷基、硝基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa、-Rb-S(O)tORa、-Rb-S(O)tORa和-Rb-S(O)tN(Ra)2；
其中：
每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；
每个Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链；且t为1或2。
一个实施方案提供了式(XV)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
条件是G不是
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为任选取代的四氢萘基、任选取代的苯并二氢吡喃基(chromanyl)、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基、任选取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)、任选取代的萘基、任选取代的吲哚基、任选取代的1,2-二氢萘基、任选取代的二氢化茚基或任选取代的二氢苯并噻喃基(thiochromanyl)。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(XI)的化合物具有式(XIa)的结构：
其中，
R1为氢、甲基或-OH；
每个R4独立地为氢、氟代或甲基；且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基氧基、任选取代的C4-C12碳环基烷基、任选取代的C4-C12碳环基烷氧基、任选取代的C1-C6炔基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基氧基、任选取代的C6-C10芳基-S-、任选取代的C7-C14芳烷氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基氧基。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(XI)的化合物具有式(XIb)的结构：
其中，
R1为氢、甲基或-OH；且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基氧基、任选取代的C4-C12碳环基烷基、任选取代的C4-C12碳环基烷氧基、任选取代的C1-C6炔基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基氧基、任选取代的C6-C10芳基-S-、任选取代的C7-C14芳烷氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基氧基。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
具体实施方式
如在本文中和在所附权利要求书中使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文清楚地另外规定。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种这样的试剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或提及复数个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当范围在本文中用于物理性质如分子量或化学性质如化学式时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中具体的实施方案。术语“约”当指数目或数值范围时，意思是所提到的数目或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，并因此该数目或数值范围可以在指定的数目或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语例如“含有”或“包括”或“具有”)并非旨在排除在另外一些实施方案中，例如在物质的任何组合物的实施方案中，本文描述的组合物、方法或过程等可以由所描述的特征“组成”或“基本”由所描述的特征“组成”。
定义
如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指出，否则以下的术语具有下面所指的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和部分、具有1至15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链烃链基团。在一些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在一些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2至10个碳原子(例如，C2-C10烷基)。在其它实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接至分子的其余部分。除非在说明书中另外特别指出，烷基任选地被以下取代基中的一种或多种取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中，每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个碳-碳双键并具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在一些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外特别指出，烯基任选地被以下取代基中的一种或多种取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、包含至少一个碳-碳三键、具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在一些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特别指出，炔基任选地被以下取代基中的一种或多种取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成、不包含不饱和部分并具有1至12个碳原子的、将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分并通过单键连接至基团。亚烷基链连接至分子的其余部分和连接至基团的连接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或通过链中的任意两个碳。在一些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另外特别指出，亚烷基链任选地被以下取代基中的一种或多种取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。该芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和碳，具有5至18个碳原子，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据Hückel理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢化萘(tetralin)和萘等基团。除非在说明书中另外特别指出，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选被一个或多个卤代基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键(direct bond)或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，且其中除非另外指出，每个上述取代基是未取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上针对芳基基团所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如以上针对芳基基团所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如以上针对亚烯基基团所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如以上针对芳基基团所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如以上针对亚炔基基团所定义的任选地被取代。
“芳烷氧基”是指式-O-Rc-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如以上针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如以上针对芳基基团所述任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其可以包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其它实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键连接至分子的其余部分。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团也称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称作“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另外特别指出，术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，且其中除非另外指出，每个上述取代基是未取代的。
“碳环基烷基”是指式–Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上定义的任选地被取代。
“碳环基烷氧基”是指式–O-Rc-碳环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团如上定义的任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分可以如以上针对烷基基团所定义的任选地被取代。
“杂环基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3元至18元非芳族环基团。除非在说明书中另外特别指出，杂环基基团是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠环或桥环体系。杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环基基团是部分或完全饱和的。杂环基可以通过任何环原子连接至分子的其余部分。这样的杂环基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外特别指出，术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的如上定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，且其中除非另外指出，每个上述取代基是未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指包含至少一个氮的如上定义的杂环基基团，且其中杂环基基团连接至分子的其余部分的连接点是通过杂环基基团中的氮原子。N-杂环基基团如以上针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指包含至少一个杂原子的如上定义的杂环基基团，且其中杂环基基团连接至分子的其余部分的连接点是通过杂环基基团中的碳原子。C-杂环基基团如以上针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的C-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环基烷基”是指式–Rc-杂环基的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链如以上针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂环基烷基基团的杂环基部分如以上针对杂环基基团所定义的任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指通过式–O-Rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂环基烷氧基的亚烷基链如以上针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如以上针对杂环基基团所定义的任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3元至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其中环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据Hückel理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基通过任意环原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(pridinyl)和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外特别指出，术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，且其中除非另外指出，每个上述取代基是未取代的。
“N-杂芳基”是指包含至少一个氮的如上所定义的杂芳基基团，且其中杂芳基基团连接至分子的其余部分的连接点是通过在杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如以上针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基基团，且其中杂芳基基团连接至分子的其余部分的连接点是通过在杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如以上针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上针对杂芳基基团所定义的任选地被取代
“杂芳基烷氧基”是指式–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如以上针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如以上针对杂芳基基团所定义的任选地被取代。
如本文所用的，“羧酸生物电子等排体”是指显示出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，
在一些情况下，所述化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映体、非对映体和其它立体异构体形式，其依照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。当本文描述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称的中心时，并且除非另外指出，该化合物旨在包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻-、间-和对-异构体。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。预期本文提供的公开内容包括多种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，对映体是指它们的分子结构是彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指这样的分子：其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移是可能的。在一些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，会存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和其中它不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”意指可以被取代或可以不被取代的芳基基团，并且该描述既包括取代的芳基基团也包括不具有取代的芳基基团。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物中的任一种的药学上可接受的盐旨在包括任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，它们不是在生物学上或在其它方面不期望的，并且它们用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成。还包括用有机酸形成的盐，该有机酸例如是脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，并且包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其在此通过引用全文并入)。碱性化合物的酸加成盐可以根据熟练技术人员熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是在生物学上或在其它方面不期望的。这些盐通过向游离酸添加无机碱或有机碱来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等，同上。
如本文所用的，“治疗”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或期望结果的方法。所谓“治疗益处”意指正在治疗的基础病症的根除或改善。治疗益处还可以如下实现：根除或改善与基础病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善，尽管该患者可能仍然遭受该基础病症的折磨。对于预防益处，可以将组合物施用至处于发展特定疾病的风险中的患者或报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未进行该疾病的诊断。
“前药”意在表示在生理条件下或通过溶剂分解可转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。当施用至受试者时前药可以是非活性的，但在体内转化为活性化合物，例如，通过水解。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的益处(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,Vol.14中和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，这两篇文献均通过引用全文并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，在向哺乳动物受试者施用这样的前药时，该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰形式通过常规操作或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基基团与任何如下基团键合的化合物，当将活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于在活性化合物中的醇或胺官能团等的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
取代的吡啶或哒嗪衍生化合物
本文中描述了抑制组蛋白脱甲基酶的取代的吡啶和哒嗪衍生化合物。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗癌症和肿瘤疾病。本文所述的化合物因而可以用于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑素瘤等。
一个实施方案提供了式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
R为氢或烷基；
G为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-或-(C1-C5亚烷基)-Z-；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；且
Z为且n为0、1、2或3；
条件是：
G不是
另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为C1亚烷基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为C2亚烷基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为C3亚烷基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为-(C1-C5亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-，且n为0、1或2。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Y为碳环基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Y为杂环基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Y为芳基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Y为杂芳基。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为氢。另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为烷基。
一个实施方案提供了式(III)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
R为氢或烷基；
G为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-或-(C1-C5亚烷基)-Z-；
Y为碳环基或杂环基；且
Z为且n为0、1、2或3。
另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为C1亚烷基。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为C2亚烷基。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为C3亚烷基。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为-(C1-C5亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-，且n为0、1或2。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中Y为碳环基。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中Y为杂环基。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中R1为氢。另一个实施方案提供了式(III)的化合物，其中R1为烷基。
一个实施方案提供了式(V)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
R为氢或烷基；
G为R1或R2；
R1为-CO-R3、-CO2-R3或-CO-N(R4)2；
R3为烷基；
R4为H或烷基，其中，任选地，如果R4基团均为烷基，则它们可以与它们所连接的氮一起连接以形成环；
R2为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-CO-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-、-(C1-C5亚烷基)-Z-、-CO-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-、-CO-(C1-C5亚烷基)-Z-或–C(＝N-O烷基)-；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
Z为且n为0、1、2或3；
条件是：
G不是
另一个实施方案提供了式(V)的化合物，其中G为R1。另一个实施方案提供了式(V)的化合物，其中G为R2。
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
Q为–C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；
G为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-或-(C1-C5亚烷基)-Z-；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；且
Z为且n为0、1、2或3。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中
G不是
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为C1亚烷基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为C2亚烷基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为C3亚烷基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为-(C1-C5亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-，且n为0、1或2。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Y为碳环基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Y为杂环基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Y为芳基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Y为杂芳基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Q为四唑基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Q为–C(O)N(H)CN。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物，其中Q为-C(O)N(H)OH。
一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
Q为–C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；
G为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-或-(C1-C5亚烷基)-Z-；
Y为碳环基或杂环基；且
Z为且n为0、1、2或3。
另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为C1亚烷基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为C2亚烷基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为C3亚烷基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为-(C1-C5亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中X为-(C1亚烷基)-Z-，且n为0、1或2。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中Y为碳环基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中Y为杂环基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中Q为四唑基。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中Q为–C(O)N(H)CN。另一个实施方案提供了式(XIII)的化合物，其中Q为-C(O)N(H)OH。
一个实施方案提供了式(XV)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，
其中，
Q为–C(O)N(H)CN、-C(O)N(H)OH或四唑基；
G为R1或R2；
R1为-CO-R3、-CO2-R3或-CO-N(R4)2；
R3为烷基；
R4为H或烷基，其中，任选地，如果R4均为烷基，则它们可以与它们所连接的氮一起连接以形成环；
R2为-X-Y；
X为-C1-C5亚烷基、-CO-C1-C5亚烷基、-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-、-(C1-C5亚烷基)-Z-、-CO-(C1-C5亚烷基)-Z-(C1-C5亚烷基)-、-CO-(C1-C5亚烷基)-Z-或–C(＝N-O烷基)-；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；且
Z为且n为0、1、2或3。
另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中G不是
另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中G为R1。另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中G为R2。另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中Q为四唑基。另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中Q为–C(O)N(H)CN。另一个实施方案提供了式(XV)的化合物，其中Q为-C(O)N(H)OH。
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为任选取代的四氢萘基、任选取代的四氢喹啉基、取代的吡啶基、任选取代的萘基、任选取代的吲哚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的金刚烷基或任选取代的二氢化茚基。
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为被以下基团取代的苯基：烯基、炔基、氟代、氯代、氟烷基、硝基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa、-Rb-S(O)tORa、-Rb-S(O)tORa和-Rb-S(O)tN(Ra)2；
其中：
每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；
每个Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链；且t为1或2。
一个实施方案提供了式(XV)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
条件是G不是
另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Q为–CO2R。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Q为–C(O)N(H)CN。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Q为–C(O)N(H)OH。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Q为四唑基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中R为氢。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中R为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的四氢萘基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的四氢喹啉基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为取代的吡啶基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的萘基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的吲哚基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的苯并呋喃基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的金刚烷基。另一个实施方案提供了式(XI)或式(XV)的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的二氢化茚基。
一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
一个实施方案提供了式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R、–C(O)N(H)CN、–C(O)N(H)OH或四唑基；
R为氢或任选取代的烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为任选取代的四氢萘基、任选取代的苯并二氢吡喃基、任选取代的四氢喹啉基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基、任选取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、任选取代的萘基、任选取代的吲哚基、任选取代的1,2-二氢萘基、任选取代的二氢化茚基或任选取代的二氢苯并噻喃基。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为–CO2R。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为–C(O)N(H)CN。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为–C(O)N(H)OH。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为四唑基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为任选取代的烷基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的苯并二氢吡喃基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的四氢喹啉基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的苯并呋喃基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的2,3-二氢苯并呋喃基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的萘基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的吲哚基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的1,2-二氢萘基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的二氢化茚基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的二氢苯并噻喃基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的四氢萘基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选取代的四氢萘基为任选取代的1-四氢萘基。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(XI)的化合物具有式(XIa)的结构：
其中，
R1为氢、甲基或-OH；
每个R4独立地为氢、氟代或甲基；且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基氧基、任选取代的C4-C12碳环基烷基、任选取代的C4-C12碳环基烷氧基、任选取代的C1-C6炔基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基氧基、任选取代的C6-C10芳基-S-、任选取代的C7-C14芳烷氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基氧基。
另一个实施方案提供了式(XIa)的化合物，其中每个R4为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)的化合物，其中每个R4为氟代。另一个实施方案提供了式(XIa)的化合物，其中每个R4为甲基。另一个实施方案提供了式(XIa)的化合物，其中一个R4为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)的化合物，其中一个R4为氟代。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为任选取代的苯并二氢吡喃基。另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该任选取代的苯并二氢吡喃基为任选取代的4-苯并二氢吡喃基。
另一个实施方案提供了式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(XI)的化合物具有式(XIb)的结构：
其中，
R1为氢、甲基或-OH；且
R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、-OH、-CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基氧基、任选取代的C4-C12碳环基烷基、任选取代的C4-C12碳环基烷氧基、任选取代的C1-C6炔基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基氧基、任选取代的C6-C10芳基-S-、任选取代的C7-C14芳烷氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基氧基。
另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R5为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R7为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R8为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R5和R7为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R5和R8为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R7和R8为氢。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6不是氢。
另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7碳环基氧基、任选取代的C4-C12碳环基烷基、任选取代的C4-C12碳环基烷氧基、任选取代的C1-C6炔基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基氧基、任选取代的C6-C10芳基-S-、任选取代的C7-C14芳烷氧基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基氧基。
另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C1-C6烷基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C1-C6烷氧基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C3-C7碳环基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C3-C7碳环基氧基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C4-C12碳环基烷基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C4-C12碳环基烷氧基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C1-C6炔基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C1-C6烯基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C6-C10芳基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C6-C10芳基氧基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C6-C10芳基-S-。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的C7-C14芳烷氧基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的杂芳基。另一个实施方案提供了式(XIa)或(XIb)的化合物，其中R6选自任选取代的杂芳基氧基。
一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
一个实施方案提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
在一些实施方案中，如本文所述的取代的氨基吡啶或氨基哒嗪衍生化合物或其羧酸酯或羧酸生物电子等排体具有表1中提供的结构。
表1
在一些实施方案中，如本文所述的取代的氨基吡啶或氨基哒嗪衍生化合物或其羧酸酯或羧酸生物电子等排体具有表2中提供的结构。
表2
取代的吡啶和哒嗪衍生化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，按照本领域技术人员已知的有机合成技术制备。“可商购的化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。详细描述了在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或提供了对描述这种制备的文章的参考的合适的参考书和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等,"Organic Functional Group Preparations,"2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",4th Ed.,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述了在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或提供了对描述这种制备的文章的参考的其它合适的参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"ModernCarbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,在8卷中；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,在55卷中；和"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由美国化学学会的化学文摘服务(ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)编制的已知化学品索引来确定，该索引可在大多数公共和大学图书馆中以及通过在线数据库获得(关于更详细信息，可以联络American Chemical Society,Washington,D.C.)。已知的但无法在目录中商购的化学品可以由定制化学合成室制备，其中许多标准化学品供应室(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。关于制备和选择本文描述的取代的胺基吡啶和胺基哒嗪衍生化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",VerlagHelvetica ChimicaActa,Zurich,2002。
取代的吡啶和哒嗪衍生化合物通过下面在方案1-5中描述的一般合成路线来制备。
关于方案1，将化合物A和胺化合物B混合并在多种条件下处理以形成化合物C。例如，可以在120℃至172℃的温度下，在合适的溶剂中，对化合物A和胺B的混合物进行微波辐射。可以在碱的存在下，使用偶联试剂如HATU，由化合物C和醇D制备酯化合物E。
关于方案2，将化合物F和醛化合物G混合并在还原胺化条件下处理以形成化合物C。可以在碱的存在下，使用偶联试剂如HATU，
由化合物C和醇D制备酯化合物E。
关于方案3，将化合物H和胺化合物B混合并在多种条件下处理以形成化合物E。例如，可以在100℃至120℃的温度下，在合适的溶剂中，在微波辐射下，使化合物H和胺B的混合物经历Buchwald反应。可以使用碱性条件，例如1N NaOH水溶液，将酯化合物E水解以得到化合物C。
关于方案4，化合物C可以用于制备异羟肟酸衍生物如化合物M。在酸偶联试剂如HATU的存在下，在溶剂如DMF中，用盐酸羟胺处理化合物C持续1至24小时提供了化合物M。化合物C还可以用于制备N-酰基氨腈如化合物N。在酸偶联试剂如HATU的存在下，在溶剂如DMF中，用氨腈处理化合物C持续1至24小时提供了化合物N。
关于方案5，化合物P可以用于制备四唑衍生物如化合物Q。在DMF中用叠氮化钠和氯化铵处理化合物P接着加热至90℃持续2至24小时提供了所需的四唑衍生物Q。
在每个上述反应程序或方案中，各种取代基可以选自在本文中另外教导的各种取代基。
药物组合物
在一些实施方案中，如式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)所述的取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物作为纯化学品施用。在其它实施方案中，如式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)所述的取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称作药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体基于选择的施用途径和如在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))(其公开内容在此通过引用全文并入)中描述的标准制药实践来选择。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物，或其立体异构体、前药、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。如果载体与组合物的其它成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)所述的取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其它有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中容易溶解的另外的合适材料的胶囊。可以使用合适的无毒固体载体，其包括，例如药物等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.MackPub.Co.,Easton,PA(2005))。
取决于患者(例如，人)的状况，即，疾病的阶段、总体健康状态、年龄和医疗领域技术人员将用于确定剂量的其它因素，包含如本文所述的至少一种取代的胺基吡啶或胺基哒嗪衍生化合物的组合物的剂量可以不同。
可以如医疗领域技术人员确定的，以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法等因素。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最佳剂量通常可以使用实验模型和/或临床试验确定。最佳剂量可以取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量一般可以为大约1.0mg至大约1000mg，每天1至4次或更多次。
组蛋白脱甲基酶
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当DNA围绕其卷绕的轴。染色质结构的变化受到组蛋白蛋白质的共价修饰和非组蛋白结合蛋白质的影响。已知可以在多个位点共价修饰组蛋白的若干类别的酶。
蛋白质可以通过在赖氨酸的氨基和精氨酸的胍基上的甲基化或在天冬氨酸、谷氨酸上或在蛋白质的C-末端上的羧甲基化来翻译后修饰。翻译后蛋白质甲基化与多个细胞过程如RNA加工、受体介导的信号传导和细胞分化有关。众所周知翻译后蛋白质甲基化在组蛋白上发生，已知这类反应被组蛋白甲基转移酶催化，该酶将甲基基团从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移至组蛋白。已知组蛋白甲基化参与一系列不同的生物过程，包括异染色质形成、X-染色体灭活和转录调节(Lachner等,(2003)J.Cell Sci.116:2117-2124；Margueron等,(2005)Curr.Opin.Genet.Dev.15:163-176)。
不同于通常与转录激活相关联的乙酰化，组蛋白甲基化是导致转录激活还是导致抑制取决于具体的甲基化位点和甲基化的程度(例如，具体的组蛋白赖氨酸残基是单甲基化的、二甲基化的还是三甲基化的)。然而，通常，在H3K9、H3K27和H4K20上的甲基化与基因沉默相关联，而在H3K4、H3K36和H3K79上的甲基化通常与活性基因表达相关联。此外，H3K4的三甲基化和二甲基化通常标记活性转录的基因的转录起始位点，而H3K4的单甲基化与增强子序列相关。
如在本文中提及的，“脱甲基酶”或“蛋白质脱甲基酶”是指从氨基酸侧链上去除至少一个甲基基团的酶。一些脱甲基酶作用于组蛋白上，例如，充当组蛋白H3或H4脱甲基酶。例如，H3脱甲基酶可以将H3K4、H3K9、H3K27、H3K36和/或H3K79中的一个或多个脱甲基化。另外，H4脱甲基酶可以将组蛋白H4K20脱甲基化。已知可以将单、二和/或三甲基化的底物脱甲基化的脱甲基酶。另外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物和/或寡核小体底物、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的试验中)。
发现的第一种赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1/KDM1)，其使用黄素作为辅因子将单甲基化和二甲基化的H3K4或H3K9脱甲基化。预测了第二类包含JumonjiC(JmjC)域的组蛋白脱甲基酶，并在使用甲醛释放试验发现H3K36脱甲基酶时得到确认，其被命名为包含JmjC域的组蛋白脱甲基酶1(JHDM1/KDM2A)。
随后确定了更多包含JmjC域的蛋白质，它们可以根据系统发生聚集成7个亚族：JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY和仅JmjC域。
JMJD2家族
JMJD2家族蛋白质是已知将三甲基化和二甲基化的H3-K9脱甲基化的组蛋白-脱甲基酶家族，并且是第一种确定的组蛋白三甲基脱甲基酶。尤其是，发现JMJD2家族成员的异位表达明显地降低三甲基化和二甲基化的H3-K9的水平，同时增高单甲基化的H3-K9的水平，其使异染色质蛋白1(HP1)离域化并在体内降低异染色质的总体水平。Jumonji蛋白质的JMJD2亚族的成员包括JMJD2C和其同系物JMJD2A、JMJD2B、JMJD2D和JMJD2E。在Jumonji蛋白质的JMJD2亚族中发现的共同结构特征包括JmjN、JmjC、PHD和Tdr序列。
JMJD2C，也称为GASC1和KDM4C，已知将三甲基化的H3K9和H3K36脱甲基化。JMJD2C引起的组蛋白脱甲基化经由依赖于铁和α-酮戊二酸的羟基化反应而发生，其中JMJD2C引起的α-酮戊二酸的氧化脱羧产生了二氧化碳、琥珀酸和高价铁(ferryl)，随后高价铁将赖氨酸H3K9的甲基基团羟基化，释放甲醛。已知JMJD2C通过细胞核受体PPARγ调节脂肪生成的调整，并已知其参与胚胎干细胞中自我更新的调整。
JARID家族
如本文所用的，“JARID蛋白质”包括JARID1亚族(例如，JARID1A、JARID1B、JARID1C和JARID1D蛋白质)和JARID2亚族中的蛋白质以及其同系物。JARID蛋白质的进一步说明和列表可见于Klose等(2006)Nature Reviews/Genetics 7:715-727中。JARID1家族包含数个保守的域：JmjN、ARID、JmjC、PHD和C5HC2锌指。
JARID1A，也称作KDM5A或RBP2，最初作为视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白质的结合配偶体而发现。随后发现JARID1A作为三甲基化和二甲基化的H3K4的脱甲基酶起作用，并且已经发现其促进细胞生长，同时抑制衰老和分化。例如，从小鼠细胞中去除JARID1A抑制了细胞生长，诱导了衰老和分化，并在体外导致胚胎干细胞的多能性的丧失。已经发现JARID1A在胃癌中过表达，并且已经发现JARID1A的丢失减少了小鼠癌症模型中的肿瘤发生。此外，研究已经证明，视网膜母细胞瘤结合蛋白2(RBP2)组蛋白脱甲基酶的丢失抑制了缺乏Rb1或Men1的小鼠中的肿瘤发生(Lin等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011年8月16日,108(33),13379-86；doi:10.1073/pnas.1110104108)，并且该研究的作者的结论是，RBP2抑制性药物会具有抗癌活性。
JARID1B，也称作KDM5B和PLU1，最初在发现被HER2酪氨酸激酶调节的基因的试验中发现。已经一致地发现，JARID1B在乳腺癌细胞系中表达，尽管已经在除睾丸以外的正常成体组织中发现了JARID1B的限制。此外，已经发现90％的浸润性导管癌表达JARID1B。此外，已经发现JARID1B在前列腺癌中上调，而在良性前列腺中具有更受限的表达，并且还已经发现在膀胱癌和肺癌(SCLC和NSCLC两者)中上调。还已经发现JARID1B抑制肿瘤抑制基因如BRCA1、CAV1和14-3-3σ，并且发现JARID1B的敲低提高了在这些基因处的三甲基化的H3K4的水平。
在另外的实施方案中是抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中该组蛋白-脱甲基酶包含JmjC域。在另外的实施方案中是抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中该组蛋白-脱甲基酶选自JARID1A、JARID1B或JMJD2C。
治疗方法
本文公开了广泛地或针对一种或多种特定的靶基因调节细胞或受试者中的脱甲基化的方法。可以调节脱甲基化以控制多种细胞功能，包括但不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病生成或其它致癌性转化事件；脱发；或性别分化。例如，在特定的实施方案中，本发明提供了通过调节包含JmjC域的脱甲基酶(例如，组蛋白脱甲基酶，如JHDM蛋白)的活性治疗疾病的方法，该疾病通过有需要的受试者中的组蛋白甲基化和/或脱甲基化来调节。
在另一个实施方案中是治疗受试者中的癌症的方法，其中该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑素瘤。
在另外的实施方案中是抑制肿瘤生长的方法，其包括施用包含式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中该肿瘤的特征在于视网膜母细胞瘤基因(RB1)功能的丧失。
在另外的实施方案中是抑制肿瘤生长的方法，其包括施用包含式(I)、(III)、(V)、(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIII)或(XV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中该肿瘤的特征在于多发性内分泌瘤病1型基因(Men1)功能的丧失。
根据本公开内容，其它实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。下面的实施例仅作为各实施方案的示例而提供，并且不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
I.化学合成
除非另外指出，否则试剂和溶剂按从商业供应商接收时原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最优化。反应时间是近似值，并且没有最优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另外指出。光谱以ppm(δ)为单位给出，而耦合常数J以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。
实施例1：3-(苄基氨基)哒嗪-4-甲酸
3-氨基哒嗪-4-甲酸(200mg，1.43mmol)和苯甲醛(0.18mL，1.73mmol)在DMF(3mL)中于90℃下搅拌4天。使反应混合物冷却至室温，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(605mg，2.86mmol)。将反应搅拌16h。将反应用水猝灭并用EtOAc萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过柱色谱法(0-20％MeOH/DCM)纯化。浓缩相关级分以得到6.3mg(4％)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,1H,5Hz),7.63(d,1H,J＝5.0Hz),7.30-7.39(m,4H),7.22-7.25(m,1H),4.72(br s,2H)。对C12H11N3O2计算的[M+H]，230；实测230。
实施例2：3-[(2-氟苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
将3-氟异烟酸(100mg，0.71mmol)和2-氟苄胺(308μL，2.84mmol)在ACN(3mL)中组合，并在微波中在158℃下搅拌该溶液1h。将溶液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(10％至20％MeOH/DCM)纯化。将半纯的级分浓缩然后吸收于水中以得到白色沉淀物，其通过过滤收集并在真空下干燥以得到18mg(10％)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.99(br s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.31-7.41(m,2H),7.15-7.23(m,2H),4.62(s,2H)。对C13H11FN2O2计算的[M+H]，247；实测247。
实施例3：3-[(3-氟苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
将3-氟异烟酸(100mg，0.71mmol)和3-氟苄胺(308μL，2.84mmol)在DMA(3mL)中组合，并在微波中在168℃下搅拌该溶液90min。将溶液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(20％MeOH/DCM)短柱塞纯化。将半纯的级分浓缩然后吸收于水中以得到白色沉淀物，其通过过滤收集并在真空下干燥以得到58mg(33％)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.99(br s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.31-7.41(m,2H),7.15-7.23(m,2H),4.62(s,2H)。对C13H11FN2O2计算的[M+H]，247；实测247。
实施例4：3-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-氟苄胺和4-氟异烟酸以55％的产率制备标题化合物。NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.45(br s,1H),8.11(s,1H),8.03(br s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.36-7.42(m,1H),7.16-7.23(m,2H),7.05-7.11(m,1H),4.60(s,2H)。对C13H11FN2O2计算的[M+H]，247；实测247。
制品4A：3-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
在密封微波管中在N2下，将3-溴异烟酸甲酯(220mg，1.02mmol)、4-氟苄胺(132μL，1.22mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(47mg，0.051mmol)、Xantphos(89mg，0.153mmol)和碳酸铯(500mg，1.53mmol)在二氧杂环己烷(4mL)中组合。将反应混合物在微波中在116℃下加热1h。然后将混合物过滤，用DCM洗涤，以除去固体。将溶液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷)纯化以得到228mg(88％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),7.93(d,1H,J＝5.0Hz),7.79(br s,1H),7.63(d,1H,J＝5.0Hz),7.27-7.34(m,2H),7.03(t,2H,J＝8.6Hz),4.47(d,2H,J＝5.6Hz),3.89(s,3H)。对C14H13FN2O2计算的[M+H]，261；实测261。
实施例5：3-[(4-氰基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
将3-氟异烟酸(100mg，0.71mmol)、4-(氨基甲基)-苄腈盐酸盐(240mg，1.42mmol)和DIEA(250μL，1.42mmol)在DMA(2mL)中组合，并将反应混合物在微波中在166℃下搅拌90min。将溶液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(10-20％MeOH/DCM)纯化。将半纯的级分浓缩然后吸收于水中以得到淡黄色沉淀物，其通过过滤收集并在真空下干燥以得到32mg(18％)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.10(br s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.81(d,2H,J＝8.0Hz),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.54(d,2H,J＝8.0Hz),4.69(s,2H)。对C14H11N3O2计算的[M+H]，254；实测254。
制品5A：3-[(4-氰基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由4-(氨基甲基)-苄腈盐酸盐和3-溴异烟酸甲酯以4％的产率制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.97(d,2H,J＝5.0Hz),7.63-7.70(m,3H),7.46(d,2H,J＝8.3Hz),4.61(d,2H,J＝6.1Hz),3.94(s,3H)。对C15H13N3O2计算的[M+H]，268；实测268。
实施例6：3-{[4-羟基甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由(4-氨基甲基)苄醇盐酸盐和3-氟异烟酸以9％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.26-7.34(m,4H),5.13(t,1H,J＝1.6Hz),4.53(s,2H),4.46(d,2H,J＝5.2Hz)。对C14H14N2O3计算的[M+H]，259；实测259。
实施例7：3-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-甲氧基苄胺和3-氟异烟酸以26％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.29(d,2H,J＝8.5Hz),6.91(d,2H,J＝8.5Hz),4.47(s,2H),3.73(s,3H)。对C14H14N2O3计算的[M+H]，259；实测259。
实施例8：3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-(三氟甲基)-苄胺和3-氟异烟酸以28％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(br s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.81(d,2H,J＝8.0Hz),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.54(d,2H,J＝8.0Hz),4.69(s,2H)。对C14H11F3N2O2计算的[M+H]，297；实测297。
制品8A：3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由4-(三氟甲基)苄胺和3-溴异烟酸甲酯以40％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.95(d,1H,J＝5.0Hz),7.93(br s,1H),7.65(d,1H,J＝5.0Hz),7.60(d,2H,J＝8.1Hz),7.47(d,2H,J＝8.1Hz),4.58(d,2H,J＝5.9Hz)3.91(s,3H)。对C15H13F3N2O2计算的[M+H]，311；实测311。
实施例9：3-[(联苯基-4-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-苯基苄胺和3-氟异烟酸以36％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.55(br s,1H),8.17(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.71(m,4H),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.32-7.48(m,5H),4.62(s,2H)。对C19H16N2O2计算的[M+H]，305；实测305。
实施例10：3-[(4-氯苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-氯苄胺和3-氟异烟酸以32％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.45(br s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,1H,J＝5.0Hz),7.51(d,1H,J＝5.0Hz),7.29-7.36(m,4H),4.51(s,2H)。对C13H11ClN2O2计算的[M+H]，263，265；实测263，265。
制品10A：3-[(4-氯苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由4-氯苄胺和3-溴异烟酸甲酯以72％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.94(d,1H,J＝5.0Hz),7.82(br s,1H),7.62(d,1H,J＝5.0Hz),7.24-7.32(m,4H),4.47(d,2H,J＝5.7Hz),3.89(s,3H)。对C14H13ClN2O2计算的[M+H]，277，279；实测277，279。
实施例11：3-{[4-(丙-2-基氧基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由1-(4-异丙氧基苯基)-甲胺和3-氟异烟酸以28％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),7.80(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.28(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(d,2H,J＝8.0Hz),4.49(s,2H),2.82-2.89(m,1H),1.19(d,6H,J＝4.5Hz)。对C16H18N2O3计算的[M+H]，287；实测287。
实施例12：3-[(4-苯氧基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-苯氧基苄胺和3-氟异烟酸以36％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(br s,1H),8.18(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),7.35-7.40(m,4H),7.13(t,1H,J＝7.2),6.97-7.02(m,4H),4.55(s,2H)。对C19H16N2O3计算的[M+H]，321；实测321。
制品13A：3-({2-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由N-[2-(氨基甲基)苄基]-N,N-二甲胺和3-溴异烟酸甲酯以65％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),7.88(d,1H,J＝5.1Hz),7.82(br s,1H),7.61(d,1H,J＝5.1Hz),7.20-7.36(m,4H),4.68(d,2H,J＝5.8Hz),3.87(s,3H),3.46(s,2H),2.22(s,6H)。对C17H21N3O2计算的[M+H]，300；实测300。
实施例13：3-({2-[(二甲基氨基)甲基]苄基}氨基)吡啶-4-甲酸，甲酸盐
在40℃下，将制品13A(338mg，1.13mmol)在含1N NaOH(2mL)的MeOH(5mL)中搅拌2h。将溶液浓缩并通过制备型HPLC(0-20％ACN/水，含0.1％甲酸)纯化以得到260mg(70％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(br s,1H),8.12(br s,1H),7.88(br s,1H),7.80(d,1H,J＝5.0Hz),7.39-7.57(m,4H),4.61(s,2H),4.44(s,2H),2.85(s,6H)。对C16H19N3O2计算的[M+H]，286；实测286。
实施例14：3-[(3,4-二氯苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由3,4-二氯苄胺和3-氟异烟酸以37％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.48(br s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.57-7.65(m,3H),7.35(dd,1H,J＝8.3,1.9Hz),4.59(s,2H)。对C13H10Cl2N2O2计算的[M+H]，297，299；实测297，299。
制品14A：3-[(3,4-二氯苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由3,4-二氯苄胺和3-溴异烟酸甲酯以73％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.95(d,1H,J＝5.1Hz),7.87(br s,1H),7.65(d,1H,J＝5.1Hz),7.42(d,1H,J＝8.7Hz),7.39(s,1H),7.18(dd,1H,J＝8.2Hz),4.48(d,2H,J＝6.0Hz),3.91(s,3H)。对C14H12Cl2N2O2计算的[M+H]，311，313；实测311，313。
实施例15：3-[(4-氯-2-甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-氯-2-甲基苄胺和3-氟异烟酸以45％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.50(br s,1H),8.10(s,1H),7.85(d,1H,J＝5.0Hz),7.61(br s,1H),7.59(d,1H,J＝5.0Hz),7.31(s,1H),7.19-7.25(m,2H),4.52(s,2H),2.34(s,3H)。对C14H13ClN2O2计算的[M+H]，277，279；实测277，279。
实施例16：3-[(2,4-二甲基氧基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2,4-二甲氧基苄胺和3-氟异烟酸以61％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.41(br s,1H),8.20(s,1H),7.80(d,1H,J＝5.0Hz),7.54(d,1H,J＝5.0Hz),7.18(d,1H,J＝8.3Hz),6.59(d,1H,J＝2.4Hz),6.48(dd,1H,J＝8.3,2.4Hz),4.40(s,2H),382(s,3H),3.74(s,3H)。对C15H16N2O4计算的[M+H]，259；实测259。
实施例17：3-[(2-羟基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2-(氨基甲基)酚和3-氟异烟酸以2％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.30(br s,1H),9.67(s,1H),8.20(s,1H),7.79(d,1H,J＝4.9Hz),7.54(d,1H,J＝4.9Hz),7.20(d,1H,J＝7.0Hz),7.09(t,1H,J＝7.6Hz),6.84(d,1H,J＝8.1),6.84(dd,1H,J＝7.4Hz),4.44(s,2H)。对C13H12N2O3计算的[M+H]，245；实测245。
实施例18：3-[(2,4-二氯苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2,4-二氯苄胺和3-氟异烟酸以42％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.49(br s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,1H,J＝5.0Hz),7.66(s,1H),7.59(d,1H,J＝5.0Hz),7.38-7.42(m,2H),4.63(s,2H)。对C13H10Cl2N2O2计算的[M+H]，297，299；实测297，299。
制品19A：3-[(2-溴苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2-溴苄胺和3-氟异烟酸以33％的产率制备标题化合物。对C13H11BrN2O2计算的[M+H]，307，309；实测307，309。
制品19B：3-[(2-溴苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
将制品19A(202mg，0.66mmol)在含MeOH(0.5mL)的DMF(5mL)中搅拌。加入三乙胺(120μL，0.86mmol)，然后加入HATU(300mg，0.79mmol)，并将反应搅拌1h。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化以得到128mg(60％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.94(d,1H,J＝5.0Hz),7.91(br s,1H),7.65(d,1H,J＝5.0Hz),7.59(dd,1H,J＝7.9,1.0Hz),7.24-7.35(m,2H),7.14(td,1H,J＝7.8,1.6Hz),4.59(d,2H,J＝6.1Hz),3.92(s,3H)。对C14H13BrN2O2计算的[M+H]，321，323；实测321，323。
制品19C：3-[(2-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
在N2下，将磷酸钾(119mg，0.56mmol)、乙酸钯(4.2mg，0.019mmol)和三环己基膦(10.4mg，0.037mmol)在含水(0.15mL)的甲苯(3mL)中组合。加入制品19B(120mg，0.37mmol)和环丙基硼酸(48mg，0.56mmol)，将反应在微波中在142℃下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-60％EtOAc/DCM)纯化得到88mg(84％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),7.91(d,1H,J＝5.0Hz),7.73(br s,1H),7.63(d,1H,J＝5.0Hz),7.13-7.31(m,3H),7.07(d,1H,J＝7.7Hz),4.67(d,2H,J＝5.6Hz),3.87(s,3H),1.92-1.97(m,1H),0.93-0.98(m,2H),0.69-0.74(m,2H)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测283。
实施例19：3-[(2-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照针对实施例13概述的一般水解程序由制品19C以46％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(br s,1H),8.17(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.61(br s,1H),7.58(d,1H,J＝5.0Hz),7.12-7.27(m,3H),7.04(d,1H,J＝7.1Hz),4.70(s,2H),1.99-2.09(m,1H),0.90-0.96(m,2H),0.65-0.69(m,2H)。对C16H16N2O2计算的[M+H]，269；实测269。
实施例20：3-[(4-氯-2-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-氯-2-甲氧基-苄胺和3-氟异烟酸以35％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.49(br s,1H),8.10(s,1H),8.00(br s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.24(d,1H,J＝8.1Hz),7.11(d,1H,J＝1.9Hz),6.96(dd,1H,J＝8.0,1.9Hz),4.47(s,2H),3.87(s,3H)。对C14H13ClN2O3计算的[M+H]，293，295；实测293，295。
实施例21：3-[(4-氯-2-羟基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
在0℃下，将实施例20(50mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中搅拌。加入BBr3(0.51mL，1.0M，0.51mmol)，并将反应在升温至室温的同时搅拌2h。将溶液倾倒至1N NaOH(10mL)和MeOH(10mL)的混合物中，并将溶液在真空中浓缩。通过制备型HPLC(5-95％ACN/水，含0.05％甲酸)纯化得到8mg(17％)呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(br s,1H),8.16(br s,1H),8.09(br s,1H),7.79(br s,1H),7.56(br s,1H),7.19(d,1H,J＝8.1Hz),6.87(d,1H,J＝2.0Hz),6.80(dd,1H,J＝8.1,2.0Hz)4.40(s,2H)。对C13H11ClN2O3计算的[M+H]，279，281；实测279，281。
实施例22：3-[(2-氨基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2-氨基苄胺和3-氟异烟酸以9％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(s,1H),7.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.05(d,1H,J＝7.5Hz),6.97(td,1H,J＝7.8,1.4Hz),6.66(d,1H,J＝7.9Hz),6.52(td,1H,J＝7.4,1.0Hz),4.35(s,2H)。对C13H13N3O2计算的[M+H]，244；实测244。
实施例23：3-[(4-溴苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-溴苄胺和3-氟异烟酸以39％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.55(br s,1H),8.08(s,1H),7.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.52-7.58(m,3H),7.32(d,2H,J＝8.3Hz),4.55(s,2H)。对C13H11BrN2O2计算的[M+H]，307，309；实测307，309。
实施例24：3-[(4-甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由4-甲基苄胺和3-氟异烟酸以51％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.41(br s,1H),8.13(s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.25(d,2H,J＝7.9Hz),7.15(d,2H,J＝7.8Hz),4.50(s,2H),2.28(s,3H)。对C14H14N2O2计算的[M+H]，243；实测243。
制品25A：3-[(4-溴苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19B的程序由实施例23以87％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(br s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(d,2H,J＝8.0Hz),7.04(d,2H,J＝8.0Hz),4.49(s,2H),1.86-1.91(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.60-0.65(m,2H)。对C16H16N2O2计算的[M+H]，269；实测269。
制品25B：3-[(4-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19C的一般程序由制品25A以82％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.91(d,1H,J＝5.0Hz),7.75(br s,1H),7.62(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(d,2H,J＝8.2Hz),7.04(d,2H,J＝8.2Hz),4.46(d,2H,J＝5.6Hz),3.89(s,3H),1.84-1.91(m,1H),0.92-0.98(m,2H),0.64-0.70(m,2H)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测283。
实施例25：3-[(4-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照针对实施例13概述的一般水解程序由制品25B以35％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(br s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(d,2H,J＝8.0Hz),7.04(d,2H,J＝8.0Hz),4.49(s,2H),1.86-1.91(m,1H),0.89-0.94(m,2H),0.60-0.65(m,2H)。对C16H16N2O2计算的[M+H]，269；实测269。
制品26A：4-氯-2-环丙基-苄腈
按照针对制品19C的一般程序由2-溴-4-氯-苄腈以82％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.79-0.84(2H,m),1.16-1.21(2H,m),2.25-2.29(1H,m),6.91(1H,d,J＝2.0Hz),7.21(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.51(1H,d,J＝8.4Hz)。
制品26B：4-氯-2-环丙基-苄胺
在室温下向制品26A(1.0g，5.7mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(11.3mL，1.0M)，并将反应搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，并用水(0.5mL)、15％NaOH(0.5mL)和水(1.5mL)缓慢稀释。将反应通过Celite过滤并浓缩以得到900mg(71％)呈黄色油的粗标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.66-0.70(2H,m),0.95-1.00(2H,m),1.93-1.97(1H,m),6.95(1H,d,J＝2.0Hz),7.14(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.24(1H,d,J＝8.4Hz)。
实施例26：3-[(4-氯-2-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品26B和3-氟异烟酸以3％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.71-0.75(2H,m),0.93-0.98(2H,m),2.02-2.09(1H,m),4.70(2H,s),7.06(1H,s),7.19-7.27(2H,m),7.60(1H,d,J＝4.8Hz),7.85-7.90(2H,m),8.13(1H,s)。对C16H15ClN2O2计算的[M+H]，303；实测，303。
制品26C：3-[(4-氯-2-环丙基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
在室温下向实施例26(15mg，0.05mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(1mL)。将反应在回流下搅拌2天。将溶液浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到5mg(31％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.70-0.73(2H,m),1.0-1.04(2H,m),2.0-2.04(1H,m),3.96(2H,s),4.74(3H,s),7.08(1H,d,J＝1.6Hz),7.14(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.25(1H,d,J＝8.0Hz),7.91(1H,d,J＝4.0Hz),8.05(1H,d,J＝5.6Hz),8.13(1H,s)。对C17H17ClN2O2计算的[M+H]，317；实测，317。
制品27A：2-环丙基-4-(三氟甲基)-苄腈
按照针对制品19C的一般程序由2-溴-4-(三氟甲基)-苄腈以71％的产率制备标题化合物。对C11H8F3N计算的[M+H]，212；实测，212。
制品27B：2-环丙基-4-(三氟甲基)-苄胺
按照针对制品26B的一般程序由制品27A以80％的产率制备标题化合物。
实施例27：3-{[2-环丙基-4-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品27B和3-氟异烟酸以2％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.75-0.79(2H,m),0.98-1.03(2H,m),2.11-2.15(1H,m),4.83(2H,s),7.33(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,d,J＝5.2Hz),7.87(1H,d,J＝4.0Hz),8.04-8.08(2H,m)。对C17H15F3N2O2计算的[M+H]，337；实测，337。
实施例28：3-[(萘-1-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由1-萘基甲胺和3-氟异烟酸以66％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.39(br s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,1H,J＝7.9Hz),7.98(d,1H,J＝7.5Hz),7.84-7.89(m,2H),7.45-7.62(m,5H),5.03(s,2H)。对C17H14N2O2计算的[M+H]，279；实测279。
制品29A：1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-甲腈
将7-氰基吲哚(1.0g，7.0mmol)在0℃下在DMF(10mL)中搅拌。加入氢化钠(60％，310mg，7.7mmol)，并将反应在室温下搅拌30min。加入SEM-氯化物，并将反应搅拌16h。将溶液在真空中浓缩并通过硅胶色谱法(10-40％EtOAc/己烷)纯化以得到1.5g(78％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85(dd,1H,J＝7.9,0.9Hz),7.56(d,1H,J＝7.5Hz),7.26(d,1H,J＝6.3Hz),7.17(t,1H,J＝7.7Hz),6.62(d,1H,J＝3.3Hz),5.79(s,2H),3.58(t,2H,J＝8.1Hz),0.92(t,2H,J＝8.2Hz),-0.05(s,9H)。对C15H20N2OSi计算的[M+H]，273；实测273。
制品29B：(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基)甲胺
制品29A(1.5g，5.5mmol)的氢化在氢气球下用MeOH中的雷尼镍进行16h。将反应过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(1-10％MeOH/DCM)纯化得到1.02g(67％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,1H,J＝7.4Hz),7.08-7.15(m,3H),6.51(d,1H,J＝3.2Hz),5.73(s,2H),4.28(s,2H),3.48(t,2H,J＝8.2Hz),1.73(br s,2H),0.88(t,2H,J＝8.2Hz),-0.05(s,9H)。对C15H24N2OSi计算的[M+H]，277；实测277。
制品29C：3-{[(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品4A的程序由制品29B和3-溴异烟酸甲酯以66％的产率制备标题化合物。对C22H29N3O3Si计算的[M+H]，412；实测412。
制品29D：3-{[(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-7-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照针对实施例13概述的一般水解程序由制品29C以85％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.53(br s,1H),8.31(s,1H),7.97(d,1H,J＝5.0Hz),7.89(br s,1H),7.59-7.71(m,3H),7.11-7.21(m,2H),6.61(d,1H,J＝3.2Hz),5.65(s,2H),5.08(s,2H),3.53(t,2H,J＝8.1Hz),0.91(t,2H,J＝8.1Hz),-0.01(s,9H)。对C21H27N3O3Si计算的[M+H]，398；实测398。
实施例29：3-[(1H-吲哚-7-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
将制品29C(200mg，0.5mmol)在THF(10mL)中搅拌。加入TBAF(1N，2.0mL，2.0mmol)，并将反应在68℃下搅拌16h。将溶液浓缩并通过制备型HPLC(5-95％ACN/水，含0.1％甲酸)纯化以得到38mg(28％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.34(br s,1H),11.27(s,1H),8.27(s,1H),7.98(br s,1H),7.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.48(d,1H,J＝7.8Hz),7.39(t,1H,J＝2.8Hz),7.08(d,1H,J＝7.0Hz),6.97(t,1H,J＝7.5Hz),6.47(dd,1H,J＝2.9,1.8Hz),4.78(s,2H)。对C15H13N3O2计算的[M+H]，268；实测268。
制品30A：2-环丙基-3-甲基-苄腈
按照针对制品19C的一般程序由2-溴-3-甲基-苄腈以50％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.78-0.84(2H,m),1.14-1.21(2H,m),1.89-1.95(1H,m),2.47(3H,s),7.21(1H,t,J＝10.0Hz),7.35(1H,d,J＝10.0Hz),7.46(1H,d,J＝9.6Hz)。
制品30B：2-环丙基-3-甲基-苄胺
按照针对制品26B的一般程序由制品30A以89％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.57-0.62(2H,m),1.04-1.10(2H,m),1.73-1.79(1H,m),2.45(3H,s),4.09(2H,s),7.05-7.08(1H,m),7.12-7.19(2H,m)。
实施例30：3-[(2-环丙基-3-甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品30B和3-氟异烟酸以17％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.56-0.58(2H,m),1.00-1.03(2H,m),1.78-1.82(1H,m),2.36(3H,s),4.71(2H,s),7.07-7.11(3H,m),7.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.81(1H,d,J＝5.1Hz),8.12(1H,s)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测，283。
制品30C：3-[(2-环丙基-3-甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品26C的程序由实施例30以51％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.56-0.58(2H,m),1.01-1.05(2H,m),1.80-1.85(1H,m),2.40(3H,s),3.87(3H,s),4.75(2H,s),7.07-7.11(3H,m),7.75(1H,d,J＝5.7Hz),7.907.94(2H,m),8.20(1H,s)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测，283。
制品31A：4-环丙基-3-氰基-吡啶
按照针对制品19C的一般程序由4-氯-3-氰基-吡啶以72％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.92-0.96(2H,m),1.29-1.34(2H,m),2.26-2.32(1H,m),6.77(1H,t,J＝5.6Hz),8.58(1H,d,J＝5.6Hz),8.74(1H,s)。
制品31B：(4-环丙基吡啶-3-基)-甲胺
按照针对制品26B的一般程序由制品31A以91％的产率制备标题化合物。
实施例31：3-{[(4-环丙基吡啶-3-基)-甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
由制品31B和3-氟异烟酸以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.20-1.23(2H,m),1.47-1.50(2H,m),2.37-2.39(1H,m),4.92(2H,s),7.53(1H,d,J＝6.4Hz),8.06(1H,d,J＝5.6Hz),8.23(1H,d,J＝5.6Hz),8.31(1H,s),8.58-8.59(2H,m)。对C15H15N3O2计算的[M+H]，270；实测，270。
实施例32：3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由3-三氟甲基-苄胺和3-氟异烟酸以39％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(br s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.74(s,1H),7.57-7.69(m,4H),4.67(s,2H)。对C14H11F3N2O2计算的[M+H]，297；实测297。
制品32A：3-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19B的程序由实施例32以70％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),7.88-7.97(m,2H),7.67(br s,1H),7.61(s,1H),7.45-7.57(m,3H),4.59(d,2H,J＝5.9Hz),3.92(s,3H)。对C15H13F3N2O2计算的[M+H]，311；实测311。
实施例33A：2-苯氧基-苄腈
在室温下向2-氟苄腈(10.0g，82.6mmol)和苯酚(7.7g，5.1mmol)在DMF(80mL)中的悬浮液中加入K2CO3(22.8g，165mmol)。将反应在130℃下搅拌10h。将反应混合物用水稀释，用EtAOAc(100mL×3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以得到15.0g(93％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(1H,d,J＝8.4Hz),7.07-7.14(3H,m),7.22(1H,t,J＝7.2Hz),7.40(2H,t,J＝8.0Hz),7.47(1H,td,J＝2.0,8.4Hz),7.65(1H,dd,J＝1.2,8.0Hz)。
制品33B：2-苯氧基苄胺
按照针对制品26B的一般程序由制品33A以98％的产率制备标题化合物。
实施例33：3-[(2-苯氧基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品33B和3-氟异烟酸以12％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.57(2H,s),6.87(1H,d,J＝8.1Hz),6.98(2H,d,J＝7.8Hz),7.12(2H,d,J＝7.8Hz),7.27(1H,t,J＝7.5Hz),7.36-7.46(3H,m),7.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.81(1H,d,J＝5.1Hz),7.95(1H,br s),8.18(1H,s)。对C19H16N2O3计算的[M+H]，321；实测，321。
制品34A：2-环丙基-5-甲基-苄腈
按照针对制品19C的一般程序由2-溴-5-甲基-苄腈以75％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.73-0.77(2H,m),1.07-1.12(2H,m),2.21-2.25(1H,m),2.35(3H,s),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),7.25-7.28(1H,m),7.38(1H,dd,J＝0.8,1.6Hz)。
制品34B：2-环丙基-5-甲基-苄胺
按照针对制品26B的一般程序由制品34A以81％的产率制备标题化合物。
实施例34：3-[(2-环丙基-5-甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品34B和3-氟异烟酸以19％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.59-0.64(2H,m),0.86-0.92(2H,m),1.95-1.99(1H,m),2.22(3H,s),4.64(2H,s),6.93(1H,d,J＝7.8Hz),7.01(1H,d,J＝7.8Hz),7.09(1H,s),7.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.84(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H,s)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测，283。
实施例35：3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由3-三氟甲氧基-苄胺和3-氟异烟酸以4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.47(br s,1H),8.11(br s,1H),7.84(br s,1H),7.59(s,1H),7.24-7.51(m,4H),4.64(s,2H)。对C14H11F3N2O3计算的[M+H]，313；实测313。
实施例36A：2-(苯基氨基)苄腈
在室温和N2下向2-溴苄腈(1.5g，8.2mmol)、苯胺(1.1g，12.4mmol)、Xantphos(0.7g，1.2mmol)和碳酸铯(5.4g，16.5mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的悬浮液中加入Pd2dba3(375mg，0.4mmol)。将反应在90℃下搅拌8h。将反应混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝200:1)纯化得到1.3g(81％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.36(1H,br s),6.86(1H,td,J＝0.9,7.8Hz),7.13-7.18(4H,m),7.36-7.41(3H,m),7.51(1H,dd,J＝1.8,7.8Hz)。
制品36B：2-(苯基氨基)苄胺
按照针对制品26B的一般程序由制品36A以98％的产率制备标题化合物。
实施例36：3-{[2-(苯基氨基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品36B和3-氟异烟酸以11％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.53(2H,s),6.79(1H,t,J＝7.2Hz),6.90(2H,d,J＝8.0Hz),6.96(1H,td,J＝1.6,8.0Hz),7.17-7.23(4H,m),7.29(1H,d,J＝7.6Hz),7.55(1H,d,J＝6.0Hz),7.59(1H,s),7.81(1H,d,J＝4.8Hz),8.08(1H,s)。对C19H17N3O2计算的[M+H]，320；实测，320。
实施例37：3-{[3-(环丙基甲氧基)苄基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由3-环丙基甲氧基-苄胺盐酸盐和3-氟异烟酸以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(s,1H),7.79(d,1H,J＝5.0Hz),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(t,1H,J＝8.0Hz),6.89-6.95(m,2H),6.79(d,1H,J＝7.6Hz),4.49(s,2H),3.78(d,2H,J＝6.9Hz),1.15-1.21(m,1H),0.51-0.57(m,2H),0.27-0.32(m,2H)。对C17H18N2O3计算的[M+H]，299；实测299。
实施例38：3-[(1-苯并呋喃-3-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由(1-苯并呋喃-3-基)甲胺盐酸盐和3-氟异烟酸以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.39(br s,1H),8.33(s,1H),7.97(s,1H),7.77(d,1H,J＝5.0Hz),7.68(br s,1H),7.57(d,1H,J＝7.6Hz),7.48-7.52(m,2H),7.17-7.28(m,2H),4.64(s,2H)。对C15H12N2O3计算的[M+H]，267；实测267。
实施例39：3-{[(5-甲基噻吩-2-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由5-甲基噻吩-2-基甲胺和3-氟异烟酸以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(br s,1H),7.84(br s,1H),7.57(d,1H,J＝4.8Hz),6.87(d,1H,3.2Hz),6.65(d,1H,J＝2.3Hz),4.65(s,2H),2.38(s,3H)。对C12H12N2O2S计算的[M+H]，249；实测249。
实施例40：3-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由5-甲基糠胺和3-氟异烟酸以34％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.45(br s,1H),8.35(s,1H),7.86(d,1H,J＝5.0Hz),7.77(br s,1H),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),6.24(d,1H,J＝2.9Hz),6.00(d,1H,J＝2.0Hz),4.50(s,2H),2.23(s,3H)。对C12H12N2O3计算的[M+H]，233；实测233。
制品40A：3-{[(5-甲基呋喃-2-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19B的程序由实施例40以71％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.94(d,1H,J＝5.1Hz),7.8(br s,1H),7.63(dd,1H,J＝5.1,0.3Hz),6.15(d,1H,J＝3.0Hz),5.89-5.91(m,1H),4.43(d,2H,J＝5.7Hz),3.89(s,3H),2.38(s,3H)。对C13H14N2O3计算的[M+H]，247；实测247。
实施例41：3-[(1-苯并呋喃-2-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由(1-苯并呋喃-2-基甲基)胺盐酸盐和3-氟异烟酸以3％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.44(br s,1H),8.39(s,1H),7.97(brs,1H),7.87(d,1H,J＝5.0Hz),7.52-7.60(m,3H),7.19-7.29(m,2H),6.81(s,1H),4.79(s,2H)。对C15H12N2O3计算的[M+H]，269；实测269。
实施例42:3-[(金刚烷-1-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由1-金刚烷甲胺和3-氟异烟酸以38％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.31(br s,1H),8.28(s,1H),7.77(d,1H,J＝5.0Hz),7.54(d,1H,J＝5.0Hz),2.99(s,2H),1.95-2.00(m,3H),1.56-1.72(m,12H)。对C17H22N2O2计算的[M+H]，287；实测287。
制品42A：3-[(金刚烷-1-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19B的程序由实施例42以42％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.85(d,1H,J＝5.0Hz),7.60(d,1H,J＝5.0Hz),7.55(br s,1H),3.90(s,3H),2.97(d,2H,J＝5.6Hz),2.00-2.05(m,3H),1.62-1.74(m,12H)。对C18H24N2O2计算的[M+H]，301；实测301。
实施例43：3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)甲胺盐酸盐和3-氟异烟酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.41(br s,1H),8.29(s,1H),7.78(d,1H,J＝5.0Hz),7.75(br s,1H),7.48(d,1H,J＝5.0Hz),7.15(d,1H,J＝7.2Hz),7.01(t,1H,J＝7.7Hz),6.75(t,1H,J＝7.4Hz),6.67(d,1H,J＝7.9Hz),4.95-4.99(m,1H),3.24-3.64(m,3H),2.88-2.95(m,1H)。对C15H14N2O3计算的[M+H]，271；实测271。
实施例44：3-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲胺和3-氟异烟酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.43(br s,1H),8.37(s,1H),7.87(d,1H,J＝5.0Hz),7.77(br s,1H),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),6.80-6.90(m,4H),4.37-4.48(m,2H),4.02-4.07(m,1H),3.55-3.75(m,2H)。对C15H14N2O4计算的[M+H]，287；实测287.
实施例45：3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基甲基苄基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由1-氨基甲基二氢化茚盐酸盐和3-氟异烟酸以19％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.38(br s,1H),8.35(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.55(d,1H,J＝5.0Hz),7.35(t,1H,J＝4.1Hz),7.14-7.26(m,3H),3.62-3.67(m,1H),3.36-3.49(m,2H),2.69-3.02(m,2H),2.21-2.28(m,1H),1.80-1.89(m,1H)。对C16H16N2O2计算的[M+H]，269；实测269。
制品46A：3-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸甲酯
在微波小瓶中在N2下，将3-溴异烟酸甲酯(1.34g，6.2mmol)、1,2,3,4-四氢-1-萘甲胺(1.0g，6.62mmol)和碳酸铯(3.0g，9.43mmol)在二氧杂环己烷(12mL)中组合。加入Pd2dba3(284mg，0.31mmol)和Xantphos(538mg，0.93mmol)，将反应在微波中在128℃下搅拌90min。将反应过滤，用丙酮洗涤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化得到826(45％)呈淡橙色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.91(d,1H,J＝5.1Hz),7.64(d,1H,J＝5.0Hz),7.59(s,1H),7.24(d,1H,J＝4.9Hz),7.11-7.19(m,3H),3.89(s,3H),3.56-3.63(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.18-3.21(s,1H),2.78-2.84(m,2H),1.77-1.97(m,4H)。对C18H20N2O2计算的[M+H]，297；实测297。
实施例46：3-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
在50℃下将制品46A(40mg，0.13mmol)在含1N NaOH(1mL)的MeOH(3mL)中搅拌1h。将该溶液冷却至室温，用HOAc中和，并在真空中浓缩。用水沉淀残余物，并通过过滤收集所得固体。将固体用MeOH洗涤并在真空下干燥以产生28mg(74％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.32(br s,1H),8.34(s,1H),7.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.31(t,1H,J＝4.3Hz),7.08-7.13(m,3H),3.41-3.60(m,2H),3.08-3.11(m,1H),2.70-2.76(m,2H),1.65-1.89(m,4H)。对C17H18N2O2计算的[M+H]，283；实测283。
制品47A和制品48A：3-{[(1S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯；3-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel OD-H，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝80:20；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品46A(94mg)以得到两种对映体：35mg(33％)在4.93min时洗脱的第一异构体，和35mg(33％)在5.38min时洗脱的第二异构体。
实施例47和实施例48：3-{[(1S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基]氨基}吡啶-4-甲酸；3-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
向来自制品46A或47A的酯(35mg，0.12mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(10mg，0.24mmol)，并将反应在室温下搅拌3h。将溶液在真空中浓缩以去除THF，然后用0.5N HCl酸化至pH＝5。所得沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以得到20mg(61％)呈白色固体的标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS均与实施例46匹配。
实施例49：3-{[(1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺盐酸盐和3-氟异烟酸以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.24(br s,1H),8.31(s,1H),7.78(d,1H,J＝5.0Hz),7.48(d,1H,J＝5.0Hz),7.45(br s,1H),7.42(d,1H,J＝7.3Hz),7.05-7.15(m,3H),3.44-3.57(m,2H),2.72(t,2H,J＝6.4Hz),1.59-1.92(m,4H),1.32(s,3H)。对C18H20N2O2计算的[M+H]，297；实测297。
制品50A：1-(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
在室温下向7-氟-1-四氢萘酮(2.0g，12.2mmol)和ZnI2(20mg)在甲苯(20mL)中的溶液中加入TMS-CN(3.27mL，26.1mmol)。将混合物在60℃下加热过夜，然后冷却至室温，并用THF(20mL)稀释。在室温下将其缓慢添加至氢化铝锂(930mg，24.5mmol)的THF(10mL)溶液中，并将反应混合物加热至40℃保持4h。通过在室温下加入EtOAc(10mL)将反应猝灭，并搅拌30min。加入水(1mL)和1N NaOH水溶液(1mL)，搅拌混合物30min。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，以得到呈黄色油的粗中间体(2.3g，97％)。
向该中间体(2.3g，11.8mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入HCl/二氧杂环己烷(10mL，4.0M)，并将反应在回流下搅拌过夜。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。
所得中间体的氢化在50psi的H2下在2:1MeOH/HOAc中的雷尼镍(750mg)的存在下进行6h。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(5-20％MeOH/DCM，含0.5％Et3N)纯化得到1.2g(57％)呈白色固体的标题化合物。对C11H14FN计算的[M+H]，180；实测180。还检测到未还原的物质的存在。
实施例50：3-{[(7-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品50A和3-氟异烟酸以4％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.37(br s,1H),8.39(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.73(brs,1H),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.10-7.23(m,2H),6.92-7.00(m,1H),3.43-3.65(m,2H),3.10-3.14(m,1H),2.64-2.72(m,2H),1.65-1.87(m,4H)。对C17H17FN2O2计算的[M+H]，301；实测301。
实施例51：3-{[(7-氟-3,4-二氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
由于制品50A的氢化步骤中的不完全还原，标题化合物作为实施例50的制备中的副产物以4％的产率分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.35(br s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.79(br s,1H),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.19-7.23(m,2H),6.97-7.01(m,1H),6.15(t,1H,J＝4.Hz),4.37(s,2H),2.64-2.69(m,2H),2.23-2.28(m,2H)。对C17H15FN2O2计算的[M+H]，299；实测299。
制品52A：1-(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
向5,7-二甲基-1-四氢萘酮(2.5g，14.4mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入TMS-氰化物(8.52mL，68.1mmol)。加入痕量(～20mg)的碘化锌，并将反应在60℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温并用THF(10mL)稀释。将其添加至氢化铝锂(1.09g，28.7mmol)在THF(20mL)中的混合物中，并将反应混合物在42℃下加热4h。将反应冷却至室温。缓慢加入EtOAc(5mL)，并将反应搅拌30min。缓慢加水(1mL)，然后加入2N NaOH(1mL)，并将反应搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，干燥(MgSO4)，并通过Celite过滤。
粗中间体吸收于甲苯(30mL)中。加入二氧杂环己烷中的4N HCl(10mL)，并将反应在Dean-Stark冷凝器下回流加热8h。将溶液在真空中浓缩。
该粗中间体的氢化在50psi的H2在3:1MeOH/HOAc中的10％Pd/C的存在下进行16h。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(5-20％MeOH/DCM，含0.5％Et3N)纯化得到1.20g(44％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.87(s,1H),6.83(s,1H),2.96-23.02(m,2H),2.82-2.90(m,1H),2.38-2.52(m,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.67-1.86(m,4H)。对C13H19N计算的[M+H]，190；实测190。
实施例52：3-{[(5,7-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品52A和3-氟异烟酸以8％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.76(br s,1H),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),6.93(s,1H),6.82(s,1H),3.40-3.53(m,2H),2.99-3.05(m,1H),2.56-2.63(m,2H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),1.72-1.87(m,4H)。对C19H22N2O2计算的[M+H]，311；实测311。
制品53A：7-环丙基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
按照针对制品19C的一般程序由7-溴-1-四氢萘酮以77％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,1H,J＝2.0Hz),7.21(dd,1H,J＝7.9,2.0Hz),7.13(d,1H,J＝7.9Hz),2.919t,2H,J＝6.1Hz),2.63(t,2H,J＝6.1Hz),2.09-2.15(m,2H),1.87-1.93(m,1H),0.93-0.99(m,2H),0.69-0.73(m,2H)。对C13H14O计算的[M+H]，187；实测187。
制品53B：1-(7-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
按照针对制品52A的一般程序由制品53A以47％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(br s,2H),6.94-6.98(m,2H),6.80(d,1H,J＝7.8Hz),3.01-3.22(m,3H),268-2.72(m,2H),1.76-1.91(m,5H),0.88-0.93(m,2H),0.62-0.66(m,2H)。对C14H19N计算的[M+H]，202；实测202。
实施例53：3-{[(7-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
将3-氟异烟酸(295mg，2.09mmol)、制品53B(420mg，2.09mmol)和DIEA(364μL，2.09mmol)在DMA(4mL)中组合，并在微波中于168℃加热80min。将反应浓缩并通过制备型HPLC(35-80％ACN/水，含0.1％甲酸)纯化以得到32mg(5％)呈淡黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.79(br s,1H),7.47(d,1H,J＝5.0Hz),6.93-6.98(m,2H),6.81(dd,1H,J＝7.8,1.4Hz),3.39-3.69(m,2H),3.03-3.06(m,1H),2.63-2.69(m,2H),1.63-1.86(m,5H),0.84-0.88(m,2H),0.57-0.62(m,2H)。对C20H22N2O2计算的[M+H]，323；实测323。
制品54A：1-(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
除还原步骤运行16h而不是6h外，按照针对制品50A的程序由5-氟-1-四氢萘酮以37％的总产率制备标题化合物。对C11H14FN计算的[M+H]，180；实测180。
实施例54：3-{[(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例53的制备程序由制品54A和3-氟异烟酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.89(br s,1H),8.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.15-7.18(m,2H),6.95-7.00(m,1H),3.42-3.61(m,2H),3.12-3.16(m,1H),2.54-2.75(m,2H),1.69-1.88(m,4H)。对C17H17FN2O2计算的[M+H]，301；实测301。
实施例55：3-{[(5-氟-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
标题化合物作为实施例54的制备的副产物以2％的产率分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12-8.31(m,2H),7.47-7.71(m,2H),7.17-7.22(m,1H),6.98-7.03(m,1H),3.35-3.48(m,2H),2.99-3.14(m,1H),2.60-2.74(m,2H),2.08(br s,1H),1.73-1.85(m,4H)。对C17H17FN2O3计算的[M+H]，317；实测317。
制品56A：3-{[(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
在室温下向制品54A(480mg，2.7mmol)在DMA(5mL)中的悬浮液中加入3-氟异烟酸甲酯。将反应混合物在微波中在170℃下搅拌1h。在真空中浓缩随后通过硅胶色谱法纯化得到395mg(47％)作为黄色胶的标题化合物。对C18H19FN2O2计算的[M+H]，315；实测315。
制品56B和制品57B：3-({[(1S)-5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(1R)-5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel OJ-H，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝80:20；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品56A(395mg)以得到两种对映体：110mg(27％)在4.95min时洗脱的第一异构体，和126mg(31％)在5.39min时洗脱的第二异构体。
实施例56和实施例57：3-({[(1S)-5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(1R)-5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
向制品56B(110mg，0.35mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(30mg，0.7mmol)，并将反应在室温下搅拌16h。将溶液在真空中浓缩以除去THF，然后用1.0N HCl酸化至pH＝3。所得沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以得到88mg(83％)呈白色固体的实施例56。实施例57通过相同的方法以88％的产率制备。每种标题化合物的NMR和MS与实施例54匹配。
实施例58：3-[(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例53的制备程序由1-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺和3-氟异烟酸以13％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),7.78(d,1H,J＝5.0Hz),7.74(br s,1H),7.50(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(d,1H,J＝7.4Hz),7.04(t,1H,J＝7.1Hz),6.78(t,1H,J＝7.3Hz),6.69(d,1H,J＝8.0Hz),4.06-4.17(m,2H),3.59-3.65(m,1H),3.41-3.47(m,1H),3.04-3.09(m,1H),1.79-1.96(m,2H)。对C16H16N2O3计算的[M+H]，285；实测285。
实施例59：3-{[(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由1-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺和3-氟异烟酸以17％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.36(br s,1H),8.37(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.59(br s,1H),7.55(d,1H,J＝5.0Hz),7.38(d,1H,J＝7.8Hz),7.26(d,1H,J＝6.8Hz),7.07-7.19(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.07-3.11(m,1H),1.77-1.90(m,3H),1.51-1.57(m,1H),1.31(s,3H),1.21(s,3H)。对C19H22N2O2计算的[M+H]，311；实测311。
制品60A：1-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺，盐酸盐
向6-甲氧基-1-四氢萘酮(6.0g，34mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入TMS-氰化物(8.52mL，68.1mmol)。加入痕量(～20mg)的碘化锌，并将反应在60℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温并用THF(30mL)稀释。将其添加至氢化铝锂(2.58g)在THF(50mL)中的混合物中，并将反应混合物在42℃下加热2h。将反应冷却至室温。缓慢加入EtOAc(10mL)，并将反应搅拌30min。缓慢加入水(2mL)，然后加入5N NaOH(1mL)，并将反应搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，干燥(MgSO4)，并通过Celite过滤。通过硅胶色谱法(10-20％MeOH/DCM)纯化得到4.82g呈澄清油的1-(氨基甲基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇。
中间体吸收于甲苯(60mL)中。加入二氧杂环己烷中的4N HCl(20mL)，并将反应在Dean-Stark冷凝器下回流加热2h。将溶液在真空中浓缩并从冷EtOAc中沉淀。通过过滤收集固体以得到3.76g的1-(6-甲氧基-3,4-二氢萘-1-基)甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(br s,3H),7.22(d,1H,J＝8.4Hz),6.76-6.83(m,2H),6.05(t,1H,J＝4.5Hz),3.82(br s,2H),3.76(s,3H),2.69(t,2H,J＝7.9Hz),2.22-2.28(m,2H)。对C12H15NO计算的[M+H]，190；实测190。
1-(6-甲氧基-3,4-二氢萘-1-基)甲胺的氢化在50psi的H2下在3:1MeOH/HOAc中的10％Pd/C的存在下进行16h。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩。从EtOAc中沉淀并通过过滤收集得到3.0g(39％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(brs,3H),7.16(d,1H,J＝8.5Hz),6.73(dd,1H,J＝8.4,2.6Hz),6.64(d,1H,J＝2.4Hz),3.70(s,3H),2.81-3.09(m,3H),2.63-2.70(m,2H),1.61-1.87(m,4H)。对C12H17NO计算的[M+H]，192；实测192。
实施例60：3-{[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品60A和3-氟异烟酸以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.65(br s,1H),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.21(d,1H,J＝8.5Hz),6.70(dd,1H,J＝8.5,2.6Hz),6.65(d,1H,J＝2.4Hz),3.70(s,3H),3.38-3.56(m,2H),3.02-3.06(m,1H),2.67-2.74(m,2H),1.62-1.84(m,4H)。对C18H20N2O3计算的[M+H]，313；实测313。
制品61A：3-{[(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
在微波瓶中，在N2下，将3-溴异烟酸甲酯(930mg，4.3mmol)、制品60A(980mg，4.3mmol)和碳酸铯(3.5g，10.8mmol)在二氧杂环己烷(12mL)中组合。加入Pd2dba3(197mg，0.22mmol)和Xantphos(373mg，0.65mmol)，将反应在微波中于128℃搅拌1h。由于在此时HPLC显示存在极少的转化，将反应在148℃下加热额外2h。将反应过滤，用丙酮洗涤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化得到256(18％)呈浅黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.91(d,1H,J＝5.2Hz),7.62(dd,1H,J＝5.2,0.5Hz),7.56(br s,1H),7.16(d,1H,J＝8.5Hz),6.74(dd,1H,J＝8.4,2.7Hz),6.65(d,1H,J＝2.7Hz),3.89(s,3H),3.78(s,3H),3.52-3.58(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.11-3.15(s,1H),2.77-2.82(m,2H),1.76-1.95(m,4H)。对C19H22N2O3计算的[M+H]，327；实测327。
制品61B和制品62B：3-({[(1S)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel OJ-H，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝80:20；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品61A(240mg)以得到两种对映体：60mg(25％)在8.66min时洗脱的第一异构体和60mg(25％)在10.59min时洗脱的第二异构体。
实施例61和实施例62：3-({[(1S)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(1R)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
每种纯对映体(制品61B和制品62B)的水解如下进行：向在THF(5mL)和水(5mL)中的酯(60mg，0.18mmol)中加入氢氧化锂一水合物(15mg，0.36mmol)，并将反应在室温下搅拌3h。将溶液在真空中浓缩以除去THF，然后用0.5N HCl酸化至pH＝5。所得沉淀物通过过滤收集并在真空下干燥以得到50mg(89％)呈黄色固体的标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS与实施例60匹配。
制品63A：1-(6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
在室温下向6-甲基-4-苯并二氢吡喃酮(2.0g，12.3mmol)、ZnI2(20mg)在甲苯(20mL)中的溶液中加入TMS-CN(3.3mL，24.7mmol)。将溶液在60℃下加热过夜。将反应冷却至室温并用THF(10mL)稀释，然后在室温下将其逐滴加至氢化铝锂的溶液(10.3mL，2.4M，24.7mmol)中。将反应混合物加热至40℃保持3h，然后冷却至室温。在室温下加入EtOAc(10mL)，并将反应搅拌30min。加水(2mL)，然后将混合物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到2.3g(95％)呈黄色油的粗中间体。
向该中间体(1.5g，7.8mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入4N HCl/二氧杂环己烷(10mL)，将反应在回流下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃并过滤以得到呈黄色固体的1-(6-甲基-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(800mg，49％)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ2.32(3H,s),3.99(2H,s),4.76(2H,d,J＝3.0Hz),6.01(1H,t,J＝3.0Hz),6.75(1H,d,J＝6.3Hz),7.04(1H,d,J＝6.3Hz),7.08(1H,s)。
在室温下向N2下的1-(6-甲基-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(700mg，3.3mmol)在MeOH(20mL)和AcOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(70mg)。将悬浮液在50psi的H2下于室温下搅拌过夜。将反应过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用饱和Na2CO3洗涤，并浓缩有机物以得到400mg(68％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.98-2.09(2H,m),2.28(3H,s),2.80-2.83(1H,m),2.88-2.96(1H,m),3.09(1H,dd,J＝4.5,12.6Hz),4.17(2H,t,J＝6.3Hz),6.73(1H,d,J＝8.4Hz),6.91-6.97(2H,m)。
实施例63：3-{[(6-甲基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品63A和3-氟异烟酸以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.86-1.90(1H,m),1.94-1.98(1H,m),2.20(3H,s),3.07-3.09(1H,m),3.47-3.51(1H,m),3.66-3.70(1H,m),4.13-4.16(2H,m),6.65(1H,d,J＝8.4Hz),6.90(1H,t,J＝8.4Hz),7.10(1H,s),7.59(1H,d,J＝4.8Hz),7.86(1H,d,J＝4.8Hz),8.43(1H,s)。对C17H18N2O3计算的[M+H]，299；实测，299。
制品64A：1-[6-(丙-2-基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺，盐酸盐
按照针对制品60A的一般程序由6-(丙-2-基氧基)-1-四氢萘酮以32％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49(br s,3H),7.13(d,1H,J＝8.6H),6.70(dd,1H,J＝8.4,2.6Hz),6.61(d,1H,J＝2.4Hz),4.51-4.58(m,1H),2.99-3.08(m,2H),2.82-2.89(m,1H),2.63-2.69(m,2H),1.62-1.82(m,4H),1.23(d,6H,J＝6.0Hz)。对C14H21NO计算的[M+H]，220；实测220。
实施例64：3-({[(6-(丙-2-基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品64A和3-氟异烟酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.14(s,1H),7.84(d,1H,J＝5.0Hz),7.78(br s,1H),7.14(d,1H,J＝8.5Hz),6.61-6.68(m,2H),4.49-4.56(m,1H),3.40-3.57(m,2H),3.07-3.13(m,1H),2.72-2.81(m,2H),1.85-1.94(m,3H),1.71-1.78(m,1H),1.27(dd,6H,J＝6.0,1.2Hz)。对C20H24N2O3计算的[M+H]，341；实测341。
制品65A：1-(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
在室温下向6-氟-4-苯并二氢吡喃酮(2.5g，15mmol)和ZnI2(20mg)在甲苯(30mL)中的溶液中加入TMS-CN(3.0g，30.1mmol)。将混合物在60℃下加热过夜，然后冷却至室温，并用THF(20mL)稀释。在室温下逐滴加入氢化铝锂的THF溶液(12.6mL，2.4M，30.1mmol)，并将反应混合物加热至40℃保持4h。通过在室温下加入EtOAc(10mL)猝灭反应，并搅拌30min。加入水(1mL)和1N NaOH水溶液(1mL)，并将混合物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色油的粗中间体(2.3g，80％)。
向该中间体(2.3g，12mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入4N HCl/二氧杂环己烷(20mL)，将反应在回流下搅拌4h。将反应冷却至室温并过滤以得到1.36g(63％)呈白色固体的1-(6-氟-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.97(2H,s),4.78-4.80(2H,m),6.10(1H,br s),6.82-6.87(1H,m),6.92-6.96(1H,m),7.05-7.09(1H,m)。
在室温下向1-(6-氟-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(1.36g，7.6mmol)在MeOH(20mL)和AcOH(10mL)中的溶液中加入雷尼镍(760mg)。将悬浮液在50psi的H2下于室温下搅拌过夜。过滤并浓缩反应混合物。残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩以得到490mg(36％)呈绿色油的标题化合物。对C10H12FNO计算的[M+H]，182；实测182。
实施例65：3-{[(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品65A和3-氟异烟酸以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.17-1.98(2H,m),3.12-3.25(1H,m),3.38-3.43(1H,m),3.70-3.76(1H,m),4.12-4.19(2H,m),6.75-6.80(1H,m),6.91-6.97(1H,m),7.17-7.22(1H,dd,J＝3.0Hz),7.57(1H,d,J＝4.8Hz),7.84(1H,d,J＝5.1Hz),8.43(1H,s)。对C16H15FN2O3计算的[M+H]，302；实测，302。
制品66A：1-(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺，盐酸盐
在室温下向7-氯-4-苯并二氢吡喃酮(5.0g，27.4mmol)和ZnI2(30mg)在甲苯(50mL)中的溶液中加入TMS-CN(6.85mL，54.8mmol)。将混合物在60℃下加热过夜然后冷却至室温并用THF(40mL)稀释。在室温下将其缓慢加至氢化铝锂(2.08g，54.8mmol)的THF(20mL)溶液中，并将反应混合物加热至42℃保持4h。通过在室温下加入EtOAc(10mL)将反应猝灭并搅拌30min。加入水(2mL)和1N NaOH水溶液(1mL)，并搅拌混合物30min。将混合物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到呈黄色油的粗中间体(4.8g，82％)。
向该中间体(4.8g，22.5mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入4N HCl/二氧杂环己烷(20mL)，将反应在回流下搅拌4h。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。所得油状固体吸收于EtOAc中，超声处理，并通过过滤收集固体，以得到2.2g(50％)呈白色固体的1-(7-氯-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(br s,3H),7.37(d,1H,J＝2.5Hz),7.23(dd,1H,J＝8.6,2.5Hz),6.85(d,1H,J＝8.6Hz),6.10(s,1H),4.80(t,2H,J＝1.8Hz),3.87(s,2H)。对C10H10ClNO计算的[M+H]，196；实测196。
1-(7-氯-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺盐酸盐(500mg，2.6mmol)的氢化在30℃和50psi的H2下在2:1MeOH/HOAc中的雷尼镍(300mg)的存在下进行16h。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩。从EtOAc中沉淀及过滤得到280mg(56％)呈白色固体的标题化合物。对C10H12ClNO计算的[M+H]，198；实测198。
实施例66：3-{[(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品66A和3-氟异烟酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.38(br s,1H),8.46(s,1H),7.85(d,1H,J＝5.0Hz),7.68(brs,1H),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),7.38(d,1H,J＝2.5Hz),7.13(dd,1H,J＝8.7,2.6Hz),6.79(d,1H,J＝8.7Hz),4.14-4.25(m,2H),3.80-3.76(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.83-2.02(m,2H)。对C16H15ClN2O3计算的[M+H]，319；实测319。
制品67A：1-(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺，盐酸盐
按照针对制品66A的程序由6-氯-1-四氢萘酮以55％的总产率制备标题化合物；然而，该产物是不纯的，且含有显著量的过度还原的(脱氯化的)材料，以及未还原的(二氢萘)材料。对C10H12ClNO计算的[M+H]，198；实测198。
实施例67：3-{[(6-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品67A和3-氟异烟酸以1％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.08(s,1H),7.77-7.80(m,2H),7.09-7.22(m,3H),3.39-3.54(m,2H),3.12-3.17(m,1H),2.74-2.80(m,2H),1.77-1.97(m,4H)。对C17H17ClN2O2计算的[M+H]，317；实测317。
实施例68：3-{[(6-氯-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
从实施例67的制备中以<1％的产率分离标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.30(br s,1H),8.26(s,1H),7.84(br s,1H),7.77(d,1H,J＝5.0Hz),7.61(d,1H,J＝8.4Hz),7.52(d,1H,J＝5.0Hz),7.16-7.23(m,2H),5.41(s,1H),3.35-3.55(m,2H),2.73-2.76(m,2H),2.00-2.05(m,1H),1.74-1.82(m,3H)。对C17H17ClN2O3计算的[M+H]，333；实测333。
制品69A：1-(7-溴-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
向7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(2.0g，8.8mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入TMS-氰化物(2.2mL，17.6mmol)。加入碘化锌(20mg)，并将反应在60℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温并用THF(10mL)稀释。将其添加至氢化铝锂(670mg，17.6mmol)在THF(20mL)中的混合物中，并将反应混合物在42℃下加热2h。将反应冷却至室温。缓慢加入EtOAc(5mL)，并将反应搅拌30min。缓慢加入水(1mL)，然后加入5N NaOH(1mL)，并将反应搅拌1h。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，干燥(MgSO4)，通过Celite过滤，并浓缩，以得到1.8g(79％)黄色油。
该中间体吸收于甲苯(20mL)中。加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(10mL)，并将反应在Dean-Stark冷凝器下回流加热2h。将溶液在真空中浓缩并吸收于EtOAc中。通过过滤收集固体，然后溶解于饱和NaHCO3中，并用EtOAc萃取(3X)。将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到900mg(54％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.98(2H,s),4.84-4.87(2H,m),6.06(1H,t,J＝3.6Hz),7.01(1H,d,J＝1.8Hz),7.13(1H,dd,J＝1.8,8.4Hz),7.18(1H,d,J＝8.4Hz)。
制品69B：[(7-溴-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
将制品69A(900mg，3.75mmol)溶解在DCM(60mL)中。加入DIEA(1.65mL，9.5mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.99g，4.5mmol)，将反应在室温下搅拌2h。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化以得到886mg(69％)呈黄色泡沫的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.03(m,3H),5.72-5.75(m,1H),4.76-4.79(m,2H),4.67(br s,1H),4.08-4.15(m,2H),1.45(s,9H)。对C15H18BrNO3计算的[M+H]，340，342；实测340，342。
制品69C：[(7-苯基-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将制品69B(820mg，2.41mmol)、苯基硼酸(353mg，2.89mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(417mg，0.36mmol)在含饱和NaHCO3(0.5mL)的二氧杂环己烷(4mL)中组合。将反应在微波中122℃加热1h。将反应用DCM稀释，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-80％EtOAc/己烷)纯化得到508mg(63％)呈黄色油的标题化合物，其缓慢固化过夜。对C21H23NO3计算的[M+H]，338；实测338。
制品69D：1-(7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
将制品69C(508mg，1.5mmol)在50％TFA/DCM(6mL)中搅拌1h。将溶液在真空中浓缩。氢化在50psi的H2下在3:1MeOH/HOAc中的10％Pd/C的存在下进行16h。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(5-15％MeOH/DCM)纯化得到258mg(72％)呈浅黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.40-7.52(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.16-7.23(m,2H),7.07-7.11(m,1H),6.98(d,1H,J＝1.6Hz),4.11-4.17(m,2H),3.12-3.17(m,1H),3.03-3.09(m,2H),2.05-2.14(m,1H),1.91-1.98(m,1H)。对C16H17NO计算的[M+H]，240；实测240。
实施例69：3-{[(7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例53的制备程序由制品69D和3-氟异烟酸以12％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.38(br s,1H),8.45(s,1H),7.86(d,1H,J＝5.0Hz),7.76(br s,1H),7.57-7.64(m,3H),7.36-7.46(m,4H),7.16(dd,1H,J＝8.0,1.8Hz),7.05(d,1H,J＝1.8Hz),4.18-4.29(m,2H),3.73-3.77(m,1H),3.52-3.59(m,1H),3.18-3.21(m,1H),1.89-2.07(m,2H)。对C22H20N2O3计算的[M+H]，361；实测361。
制品70A：1-(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
按照针对制品65A的程序由7-氟-4-苯并二氢吡喃酮以45％的总产率制备标题化合物。对C10H12FNO计算的[M+H]，182；实测182。
实施例70：3-{[(7-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品70A和3-氟异烟酸以5％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.89-1.99(2H,m),3.10-3.15(1H,m),3.47-3.55(1H,m),3.65-3.71(1H,m),4.17-4.23(2H,m),6.60-6.72(2H,m),7.31-7.36(1H,m),7.59(1H,d,J＝5.1Hz),7.85(1H,d,J＝5.1Hz),8.42(1H,s)。对C16H15FN2O3计算的[M+H]，302；实测，302。
制品71A：1-(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲胺
按照针对制品65A的程序由8-氟-4-苯并二氢吡喃酮以24％的总产率制备标题化合物。对C10H12FNO计算的[M+H]，182；实测182。
实施例71：3-{[(8-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品71A和3-氟异烟酸以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.88-2.04(2H,m),3.19-3.23(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.21-4.28(2H,m),6.79-6.86(1H,m),7.01-7.08(1H,m),7.13(1H,d,J＝3.6Hz),7.75(1H,d,J＝5.1Hz),7.92(1H,s),8.48(1H,s)。对C16H15FN2O3计算的[M+H]，302；实测，302。
制品72A：1-(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺，盐酸盐
按照针对制品66A的程序由7-氯-1-四氢萘酮以25％的总产率制备标题化合物；然而，该产物是不纯的，且含有显著量的过度还原的(脱氯化的)材料，以及未还原的(二氢萘)材料。对C10H12ClNO计算的[M+H]，198；实测198。
实施例72：3-{[(7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品72A和3-氟异烟酸以1％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.15(s,1H),7.76-7.82(m,2H),7.26(s,1H),7.06-7.10(m,2H),3.43-3.60(m,2H),3.12-3.16(m,1H),2.74-2.83(m,2H),1.76-1.99(m,4H)。对C17H17ClN2O2计算的[M+H]，317；实测317。
制品73A：7-苯基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
按照针对制品69C的一般程序由6-溴-苯并二氢吡喃-4-酮以79％的产率制备标题化合物。对C16H14O计算的[M+H]，223；实测223。
制品73B：1-(7-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺，盐酸盐
按照针对制品60A的一般程序由制品73A以42％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.61(dd,2H,J＝8.1,1.2Hz),7.53(d,1H,J＝1.7Hz),7.37-7.42(m,3H),7.29-7.32(m,1H),7.15(d,1H,J＝8.0Hz),3.27-3.37(m,2H),3.11-3.17(m,1H),2.76-2.82(m,2H),1.78-1.98(m,4H)。对C17H19N计算的[M+H]，238；实测238。
实施例73：3-{[(7-苯基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品73B和3-氟异烟酸以7％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.38(br s,1H),8.42(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.76(brs,1H),7.63(d,2H,J＝7.2Hz),7.57(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(s,1H),7.40-7.45(m,3H),7.32(t,1H,J＝7.4Hz),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),3.67-3.72(m,1H),3.49-3.55(m,1H),3.19-3.23(m,1H),2.74-2.84(m,2H),1.71-1.92(m,4H)。对C23H22N2O2计算的[M+H]，359；实测359。
制品74A：5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
按照针对制品63A的程序由5-甲氧基-1-四氢萘酮以39％的总产率制备标题化合物。对C12H17NO计算的[M+H]，192；实测192。
实施例74：3-{[(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品74A和3-氟异烟酸以22％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.78(4H,m),2.48-2.51(1H,m),2.61-2.65(1H,m),3.07-3.11(1H,m),3.42-3.56(2H,m),3.76(3H,s),6.77(1H,d,J＝7.8Hz),6.91(1H,d,J＝7.8Hz),7.11(1H,t,J＝8.1Hz),7.56(1H,d,J＝4.8Hz),7.83(1H,d,J＝5.1Hz),8.36(1H,s)。对C18H20N2O3计算的[M+H]，313；实测，313。
制品75A：3-{[(6-溴-3,4-二氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
在室温下向制品69A(100mg，0.42mmol)的DMA(5mL)溶液中加入3-氟异烟酸甲酯(65mg，0.42mmol)。将反应在微波中在170℃下搅拌1h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。硅胶色谱法(5:1PE/EtOAc)纯化得到50mg(32％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.92(3H,s),4.27-4.28(2H,m),4.81-4.82(2H,m),5.78-5.80(1H,m),7.00-7.08(3H,m),7.65-7.69(2H,m),7.97(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H,s)。
制品75B：3-{[(6-环丙基-3,4-二氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品19C的一般程序由制品75A以55％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.68-0.73(2H,m),0.94-1.00(2H,m),1.82-1.88(1H,m),3.92(3H,s),4.27-4.30(2H,m),4.76-4.79(2H,m),5.70-5.72(1H,m),6.55(1H,d,J＝1.8Hz),6.68(1H,dd,J＝1.8,7.8Hz),7.06(1H,d,J＝7.8Hz),7.64-7.69(2H,m),7.96(1H,d,J＝5.1Hz),8.23(1H,s)。
制品75C：3-{[(7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
在N2下及室温下，向制品75B(200mg，0.6mmol)在MeOH(10mL)和AcOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(30mg)。将混合物在2.0MPa H2下于80℃加热过夜。将反应过滤并在真空中浓缩以得到粗标题化合物。对C20H22N2O3计算的[M+H]，339；实测，339。
实施例75：3-{[(7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照针对实施例13概述的一般水解程序由实施例75C以70％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.58-0.62(2H,m),0.87-0.92(2H,m),1.79-1.98(3H,m),3.05-3.10(1H,m),3.44-3.51(1H,m),3.63-3.68(1H,m),4.11-4.16(2H,m),6.46(1H,s),6.57(1H,d,J＝8.4Hz),7.16(1H,d,J＝7.8Hz),7.57(1H,d,J＝4.8Hz),7.85(1H,d,J＝3.6Hz),8.41(1H,s)。对C19H20N2O3计算的[M+H]，325；实测，325。
制品76A：5-(环丙基甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在室温下向5-羟基-1-四氢萘酮(1.8g，11.0mmol)的丁酮溶液中加入(溴甲基)环丙烷(1.8g，13.2mmol)和K2CO3(3.0g，22.0mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却至室温后，用EtOAc稀释，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(20:1PE/EtOAc)纯化以得到1.9g(78％)呈棕褐色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.35-0.40(2H,m),0.62-0.68(2H,m),1.27-1.32(1H,m),2.05-2.17(2H,m),2.64(2H,t,J＝6.6Hz),2.96(2H,t,J＝6.0Hz),3.86(2H,d,J＝6.9Hz),6.98(1H,d,J＝8.1Hz),7.24(1H,t,J＝8.7Hz),7.65(1H,d,J＝8.1Hz)。
制品76B：1-[5-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤运行2h而不是过夜外，按照针对制品63A的程序由制品76A以33％的总产率制备标题化合物。对C15H21NO计算的[M+H]，232；实测232。
实施例76：3-({[(5-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品76B和3-氟异烟酸以6％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.30-0.35(2H,m),0.53-0.59(2H,m),1.19-1.24(1H,m),1.67-1.83(4H,m),2.53-2.57(1H,m),2.64-2.73(1H,m),3.07-3.09(1H,m),3.34-3.59(2H,m),3.75-3.85(2H,m),6.72(1H,d,J＝7.8Hz),6.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.03-7.09(1H,m),7.55(1H,d,J＝4.8Hz),7.83(1H,d,J＝4.2Hz),8.36(1H,s)。对C21H24N2O3计算的[M+H]，352；实测，352。
制品77A：5-苯氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在室温下，向5-羟基-1-四氢萘酮(4.5g，28.0mmol)和碘苯(24.0g，168.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(1.2g，30.0mmol)。将混合物加热至50℃直到固体溶解，然后冷却。向该混合物中加入CuCl(2.8g，28.0mmol)；随后加入三(二氧杂3,6-庚基)胺(2.7g，8.4mmol)。将混合物在145℃下加热过夜。反应用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶色谱法(20:1PE/EtOAc)纯化得到1.2g(18％)呈黄色油的标题化合物。对C16H14O2计算的[M+H]，239；实测239。
制品77B：5-苯氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
按照针对制品63A的程序由制品77A以81％的总产率制备标题化合物。对C17H19NO计算的[M+H]，254；实测254。
实施例77：3-{[(5-苯氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品77B和3-氟异烟酸以3％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CF3CO2D):δ1.71-1.95(4H,m),2.59-2.67(2H,m),3.22-3.26(1H,m),3.56-3.61(2H,m),6.74-6.83(3H,m),6.92-7.04(3H,m),7.14-7.19(2H,m),7.76-7.78(1H,m),8.05(1H,s),8.29(1H,d,J＝5.7Hz)。对C23H22N2O3计算的[M+H]，374；实测，374。
制品78A：1-(3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃-4-基)甲胺
除脱水步骤运行2h而不是过夜外，按照针对制品63A的程序由二氢苯并噻喃-4-酮以34％的总产率制备标题化合物。对C10H13NS计算的[M+H]，180；实测180。
实施例78：3-[(3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品78A和3-氟异烟酸以24％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.87-1.95(1H,m),2.21-2.28(1H,m),2.92-2.99(1H,m),3.18-3.27(2H,m),3.48-3.53(2H,m),6.97-7.02(1H,m),7.07-7.09(2H,m),7.21(1H,d,J＝7.8Hz),7.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.83(1H,d,J＝5.1Hz),8.37(1H,s)。对C16H16N2O2S计算的[M+H]，301；实测，301。
制品79A：6-(3,3,3-三氟丙氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
将6-羟基-1-四氢萘酮(3.5g，21.6mmol)、3,3,3-三氟-1-丙醇(4.93g，43.2mmol)和三苯基膦(11.3g，43.2mmol)在THF(80mL)中组合。加入DIAD(8.7g，43.2mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。溶液用EtOAc(100mL)稀释并用盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(10-50％EtOAc/己烷)纯化得到2.93g(53％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H,J＝8.7Hz),6.82(dd,1H,J＝8.7,2.5Hz),6.71(d,1H,J＝2.4Hz),4.25(t,2H,J＝6.6Hz),2.93(t,2H,J＝6.1Hz),2.59-2.71(m,4H),2.08-2.16(m,2H)。对C13H13F3O2计算的[M+H]，259；实测259。
制品79B：1-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺，盐酸盐
按照针对制品60A的一般程序由制品79A以47％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(br s,3H),7.17(d,1H,J＝8.6Hz),6.76(dd,1H,J＝8.5,2.7Hz),6.69(d,1H,J＝2.6Hz),4.16(t,2H,J＝5.9Hz),3.00-3.06(m,2H),2.5-2.0(m,5H),1.61-1.86(m,4H)。对C14H18F3NO计算的[M+H]，274；实测274。
实施例79：3-({[(6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例5的制备程序由制品79B和3-氟异烟酸以16％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.80(d,1H,J＝5.0Hz),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.23(d,1H,J＝8.5Hz),6.68-6.75(m,2H),4.16(t,2H,J＝5.9Hz),3.49-3.55(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.02-3.06(m,1H),2.67-2.81(m,4H),1.64-1.83(m,4H)。对C20H21F3N2O3计算的[M+H]，395；实测395。
制品80A：6-苯氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
按照针对制品77A的程序由6-羟基-1-四氢萘酮以21％的产率制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.09-2.18(2H,m),2.64(2H,t,J＝6.01Hz),2.91(2H,t,J＝6.01Hz),6.78(1H,d,J＝2.1Hz),6.88(1H,dd,J＝2.7,8.7Hz),7.10(2H,d,J＝7.5Hz),7.22(1H,t,J＝7.5Hz),7.45(2H,t,J＝7.8Hz),8.05(1H,d,J＝8.7Hz)。
制品80B：6-苯氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
按照针对制品63A的程序由制品80A以70％的总产率制备标题化合物。对C17H19NO计算的[M+H]，254；实测254。
实施例80：3-{[(5-苯氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品80B和3-氟异烟酸以27％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.62-1.86(4H,m),2.67-2.71(2H,m),3.09-3.13(1H,m),3.43-3.47(1H,m),3.50-3.58(1H,m),6.74-6.79(2H,m),6.97(2H,d,J＝7.5Hz),7.11(1H,t,J＝7.5Hz),7.32-7.40(3H,m),7.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.84(1H,d,J＝5.1Hz),8.37(1H,s)。对C23H22N2O3计算的[M+H]，375；实测，375。
制品81A：6-(环丙基甲氧基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在室温下向6-羟基-1-四氢萘酮(2.0g，12.3mmol)的ACN(30mL)溶液中加入(溴甲基)环丙烷(2.0g，14.7mmol)和K2CO3(3.4g，24.6mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将反应冷却至室温后，用EtOAc稀释，过滤，并浓缩。残余物通过柱色谱法(20:1PE/EtOAc)纯化以得到2.3g(87％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.35-0.40(2H,m),0.65-0.71(2H,m),1.25-1.32(1H,m),2.08-2.16(2H,m),2.62(2H,t,J＝6.3Hz),2.93(2H,t,J＝6.0Hz),3.87(2H,d,J＝7.2Hz),6.71(1H,s),6.83(1H,dd,J＝2.1,8.4Hz),8.01(1H,d,J＝8.4Hz)。
制品81B：1-[6-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤运行2h而不是过夜外，按照针对制品63A的程序由制品81A以33％的总产率制备标题化合物。对C15H21NO计算的[M+H]，232；实测232。
实施例81：3-({[(6-(环丙基甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品81B和3-氟异烟酸以22％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.29-0.34(2H,m),0.52-0.58(2H,m),1.16-1.20(1H,m),1.63-1.83(4H,m),2.66-2.70(2H,m),3.02-3.05(1H,m),3.40-3.45(1H,m),3.51-3.52(1H,m),3.75(2H,d,J＝6.9Hz),6.63(1H,d,J＝2.1Hz),6.68(1H,dd,J＝2.7,8.4Hz),7.19(1H,d,J＝8.7Hz),7.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.83(1H,d,J＝5.1Hz),8.35(1H,s)。对C21H24N2O3计算的[M+H]，353；实测，353。
实施例82：3{[(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例53的制备程序由1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲胺和3-氟异烟酸以18％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.36(br s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,1H,J＝5.0Hz),7.72(br s,1H),7.56(d,1H,J＝5.0Hz),7.01-7.08(m,2H),6.52-6.62(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.04-3.32(m,3H),2.85(s,3H),1.89-1.95(m,2H)。对C17H19N3O2计算的[M+H]，298；实测298。
制品83A：3-{[(7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸甲酯
在室温下向制品69D(700mg，2.9mmol)的DMA(10mL)溶液中加入3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(500mg，3.2mmol)。将反应在微波中在170℃下搅拌1h。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2:1)纯化得到380mg(35％)呈黄色油的标题化合物。对C23H22N2O3计算的[M+H]，375；实测375。
制品83B和制品84B：3-({[(4S)-7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(4R)-7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel OD-H，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝40:60；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品83A(380mg)以得到两种对映体：120mg(32％)在10.39min时洗脱的第一异构体和100mg(26％)在13.88min时洗脱的第二异构体。
实施例83和实施例84：3-({[(4S)-7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(4R)-7-苯基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品83B和制品84B以83％至85％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS与实施例69匹配。
制品85A：7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮
在室温下向6-溴-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮(1.5g，6.6mmol)、3-氟苯基硼酸(1.39g，9.9mmol)和碳酸钠(2.1g，19.8mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(382mg，0.3mmol)。将溶液在100℃下加热过夜。将反应过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE/EtOAc/DCM＝10:1:2)纯化，以得到1.4g(88％)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.86(2H,t,J＝6.6Hz),4.60(2H,t,J＝6.6Hz),7.11-7.14(1H,m),7.18(1H,d,J＝1.5Hz),7.23-7.29(2H,m),7.32-7.45(2H,m),7.98(1H,d,J＝8.1Hz)。
制品85B：[7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲胺
按照针对制品63A的一般程序由制品85A以27％的产率制备标题化合物。对C16H16FNO计算的[M+H]，258；实测258。
制品85C：3-({[7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品83A的一般程序由制品85B以31％的产率制备标题化合物。对C23H21FN2O3计算的[M+H]，393；实测393。
制品85D和制品86D：3-({[(4S)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(4R)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel OD-H，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝70:30；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品85C(88mg)以得到两种对映体：27mg(31％)在9.11min时洗脱的第一异构体和25mg(28％)在10.30min时洗脱的第二异构体。
实施例85和实施例86：3-({[(4S)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(4R)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品85D和制品86D以78％至83％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS相同：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.92-2.03(2H,m),3.17-3.21(1H,m),3.56-3.59(1H,m),3.71-3.73(1H,m),4.21-4.26(2H,m),7.11(1H,s),7.16-7.21(2H,m),7.40-7.49(4H,m),7.58(1H,d,J＝4.8Hz),7.86(1H,d,J＝5.1Hz),8.46(1H,s)。对C22H19FN2O3计算的[M+H]，379；实测，379。
制品87A和制品88A：3-({[(4S)-7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(4R)-7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel 1A，流动相：CO2:MeOH＝60:40(0.2％DEA)分离制品75C(80mg)以得到两种对映体：20mg(25％)在2.37min时洗脱的第一异构体和22mg(28％)在4.26min时洗脱的第二异构体。
实施例87和实施例88：3-({[(4S)-7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(4R)-7-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品87A和制品88A以48％至68％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS与实施例75匹配。
制品89A：6-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
在室温下向6-羟基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(2.0g，12.3mmol)和(2-溴乙基)苯(4.8g，25.8mmol)在ACN(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.4g，24.6mmol)。将溶液在回流下加热过夜。将反应过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(PE/EtOAc/DCM＝10:1:2)纯化，以得到2.0g(61％)呈棕色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.08-2.16(2H,m),2.62(2H,t,J＝6.3Hz),2.92(2H,t,J＝6.3Hz),3.13(2H,t,J＝7.2Hz),2.92(2H,t,J＝7.2Hz),6.71(1H,d,J＝2.1Hz),6.83(1H,dd,J＝2.4,8.7Hz),7.27-7.38(5H,m),8.01(1H,dd,J＝8.7Hz)。
制品89B：[6-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤反应时间为10min外，按照针对制品63A的一般程序由制品89A以30％的产率制备标题化合物。对C19H23NO计算的[M+H]，282；实测282。
实施例89：3-({[6-(2-苯基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品89B和3-氟异烟酸以9％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.83(4H,m),2.66-2.71(2H,m),2.98-3.03(3H,m),3.40-3.44(1H,m),3.50-3.52(1H,m),4.13(2H,t,J＝6.6Hz),6.66-6.72(2H,m),7.19-7.21(2H,m),7.23-7.32(4H,m),7.54(1H,d,J＝5.1Hz),7.82(1H,d,J＝5.1Hz),8.35(1H,s)。对C25H26N2O3计算的[M+H]，403；实测，403。
制品90A：6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
在室温下向6-羟基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(200mg，1.2mmol)和2,2,2-三氟乙基甲苯磺酸酯(345mg，1.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(339mg，2.5mmol)。将溶液在100℃下加热过夜。将反应冷却，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩以得到250mg(83％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.12-2.16(2H,m),2.64(2H,t,J＝6.3Hz),2.95(2H,t,J＝6.3Hz),4.34-4.46(2H,m),6.78(1H,d,J＝2.4Hz),6.87(1H,dd,J＝2.4,8.7Hz),8.05(1H,dd,J＝8.7Hz)。
制品90B：[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤反应时间为10min外，按照针对制品63A的一般程序由制品90A以13％的产率制备标题化合物。对C13H16F3NO计算的[M+H]，260；实测260。
实施例90：3-({[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品90B和3-氟异烟酸以29％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.84(4H,m),2.68-2.72(2H,m),3.05-3.07(1H,m),3.41-3.46(1H,m),3.53-3.54(1H,m),4.65-4.74(2H,m),6.80-6.84(2H,m),7.27(1H,d,J＝8.1Hz),7.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.83(1H,d,J＝5.1Hz),8.37(1H,s)。对C19H19F3N2O3计算的[M+H]，381；实测，381。
制品91A：7-(2-环丙基乙炔基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
在室温下和氮气下，向7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(2.0g，8.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加入CuI(380mg，1.7mmol)、Pd(PPh3)Cl2(540mg，0.8mmol)和三乙胺(5mL)。使悬浮液升温至100℃，然后逐滴加入环丙基乙炔(1.1g，17.6mmol)。将混合物在氮气下在100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机物分离并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到1.65g(88％)呈棕褐色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.83-0.93(4H,m),1.44-1.49(1H,m),2.79(2H,t,J＝6.6Hz),4.52(2H,t,J＝6.6Hz),6.96-7.00(2H,m),7.79(1H,d,J＝7.8Hz)。对C14H12O计算的[M+H]，213；实测213。
制品91B：7-(2-环丙基乙基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮
在室温下和氮气下，向制品91A(520mg，2.4mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入10％Pd/C(190mg)。将悬浮液在50psi氢气下于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化以得到460mg(86％)呈无色油的标题化合物。对C14H16O计算的[M+H]，217；实测217。
制品91C：[7-(2-环丙基乙基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]甲胺
除脱水步骤反应时间为1h外，按照针对制品63A的一般程序由制品91B以14％的产率制备标题化合物。对C15H21NO计算的[M+H]，232；实测232。
实施例91D：3-({[7-(2-环丙基乙基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品83A概述的一般程序由制品91C以21％的产率制备标题化合物。对C22H26N2O3计算的[M+H]，367；实测367。
实施例91：3-({[7-(2-环丙基乙基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和62概述的一般水解程序由制品91D以63％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ0.01-0.05(2H,m),0.38-0.44(2H,m),0.65-0.70(1H,m),1.41-1.49(2H,m),1.96-2.03(1H,m),2.11-2.17(1H,m),2.61(2H,t,J＝7.5Hz),3.19-3.23(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.16-4.27(2H,m),6.63(1H,s),6.69(1H,d,J＝7.5Hz),7.14(1H,d,J＝8.1Hz),7.92(1H,d,J＝5.4Hz),8.21(1H,d,J＝5.4Hz),8.35(1H,s)。对C21H24N2O3计算的[M+H]，352；实测，352。
制品92A：4-[3-(三氟甲氧基)苯基]丁酸乙酯
在N2下向1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(2.6g，10.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌溶液(25mL，0.5M，在THF中，12.5mmol)。加入Pd(dppf)Cl2(1.18g，1.62mmol)，并将反应在回流下加热3h。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化以得到1.22g(41％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.26(3H,t,J＝7.2Hz),1.91-2.00(2H,m),2.32(2H,t,J＝7.4Hz),2.67(2H,t,J＝7.4Hz),4.13(2H,q,J＝7.2Hz),7.03-7.07(2H,m),7.11(1H,d,J＝7.7Hz),7.30(1H,t,J＝7.7Hz)。
制品92B：4-[3-(三氟甲氧基)苯基]丁酸
在室温下，将制品92A(1.22g，4.42mmol)在含5N NaOH(2mL)的MeOH(10mL)中搅拌过夜。将溶液用HOAc中和并浓缩。通过硅胶色谱法(5-10％MeOH/DCM)纯化得到1.02g(92％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.01(2H,m),2.39(2H,t,J＝7.4Hz),2.70(t,2H,J＝7.4Hz),7.04-7.13(3H,m),7.30(1H,t,J＝7.7Hz),11.33(1H,brs)。
制品92C：6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
将制品93B(1.02g，4.11mmol)在PPA(5mL)中在82℃下加热2h。将反应冷却，用饱和NaHCO3缓慢猝灭，并用EtOAc萃取(3X)。将有机物干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(20-60％EtOAc/己烷)纯化得到630mg(67％)呈澄清油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.13-2.20(2H,m),2.67(2H,t,J＝6.4Hz),2.99(2H,t,J＝6.1Hz),7.09(1H,s),7.13(1H,d,J＝8.7Hz),8.08(1H,d,J＝8.6Hz)。对C11H9F3O2计算的[M+H]，231；实测231。
制品92D：[6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤运行2h而不是过夜外，按照针对制品63A的程序由制品92C以34％的总产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,Me3OD):δ1.78-2.00(4H,m),2.76-2.90(2H,m),3.07-3.15(1H,m),3.20-3.33(2H,m),7.02(1H,s),7.07(1H,d,J＝8.6Hz),7.37(1H,d,J＝8.5Hz)。对C12H14F3NO计算的[M+H]，246；实测246。
实施例92：3-({[6-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品92D和3-氟异烟酸以14％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.66-1.88(4H,m),2.73-2.84(2H,m),3.12-3.16(1H,m),3.44-3.62(2H,m),7.09-7.12(2H,m),7.44(1H,d,J＝9.1Hz),7.57(1H,d,J＝5.0Hz),7.71(1H,brs),7.84(1H,d,J＝5.0Hz),8.37(1H,s)。对C18H17F3N2O3计算的[M+H]，367；实测367。
制品93A：7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮
以针对制品85A的一般程序，使用4-氟苯基硼酸以99％的产率制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ2.86(2H,t,J＝6.3Hz),4.95(2H,t,J＝6.3Hz),7.13-7.24(4H,m),7.58(2H,dd,J＝5.7,8.4Hz),7.96(1H,d,J＝8.1Hz)。
制品93B：[7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲胺
按照针对制品63A的一般程序由制品93A以17％的产率制备标题化合物。对C16H16FNO计算的[M+H]，258；实测258。
制品93C：3-({[7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品83A概述的一般程序由制品93B以35％的产率制备标题化合物。对C23H21FN2O3计算的[M+H]，393；实测393。
制品93D和制品94D：3-({[(4S)-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(4R)-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel ID；流动相：CO2:MeOH＝60:40，含-0.2％DEA)分离制品93C(200mg)以得到两种对映体：50mg(25％)在3.92min时洗脱的第一异构体和60mg(30％)在5.55min时洗脱的第二异构体。
实施例93和实施例94：3-({[(4S)-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(4R)-7-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品93D和制品94D以70％至92％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS相同：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.87-2.04(2H,m),3.14-3.20(1H,m),3.50-3.59(1H,m),3.70-3.77(1H,m),4.16-4.25(2H,m),7.04(1H,d,J＝1.8Hz),7.14(1H,dd,J＝1.5,7.8Hz),7.26(2H,t,J＝9.0Hz),7.39(1H,d,J＝8.1Hz),7.58(1H,d,J＝4.8Hz),7.64-7.68(2H,m),7.85(1H,d,J＝5.1Hz),8.45(1H,s)。对C22H19FN2O3计算的[M+H]，379；实测，379。
制品95A：7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-酮
以针对制品85A的一般程序，使用2-氟苯基硼酸以36％的产率制备标题化合物。
制品95B：[7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲胺
按照针对制品63A的一般程序由制品95A以33％的产率制备标题化合物。对C16H16FNO计算的[M+H]，258；实测258。
制品95C：3-({[7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品83A概述的一般程序由制品95B以36％的产率制备标题化合物。对C23H21FN2O3计算的[M+H]，393；实测393。
制品95D和制品96D：3-({[(4S)-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(4R)-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel ID，250mm*4.6mm 5um；流动相：Hex:IPA＝80:20；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品95C(200mg)以得到两种对映体：70mg(35％)在4.52min时洗脱的第一异构体和69mg(34％)在5.68min时洗脱的第二异构体。
实施例95和实施例96：3-({[(4S)-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(4R)-7-(2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品95D和制品96D以77％至91％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS相同：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.91-2.04(2H,m),3.18-3.23(1H,m),3.53-3.61(1H,m),3.73-3.79(1H,m),4.17-4.26(2H,m),6.94(1H,s),7.04(1H,d,J＝8.1Hz),7.25-7.32(2H,m),7.36-7.52(3H,m),7.72(1H,d,J＝5.1Hz),7.90(1H,d,J＝4.5Hz),8.49(1H,s)。对C22H19FN2O3计算的[M+H]，379；实测，379。
制品97A：6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
在0℃下向6-羟基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(1.0g，6.0mmol)、2-环丙基乙醇(640mg，7.0mmol)和三苯基膦(3.25g，12mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入DEAD(2.13g，12mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩并通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝12:1)纯化以得到470mg(33％)呈红色油的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.13-0.15(2H,m),0.50-0.52(2H,m),0.86-0.93(1H,m),1.68-1.74(2H,m),2.11-2.15(2H,m),2.64(2H,t,J＝6.3Hz),2.93(2H,t,J＝6.0Hz),4.10(2H,t,J＝6.6Hz),6.73(1H,s),6.83(1H,dd,J＝2.4,8.7Hz),8.02(1H,d,J＝8.7Hz)。
制品97B：[6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲胺
除脱水步骤反应时间为10min外，按照针对制品63A的一般程序由制品97A以73％的产率制备标题化合物。对C16H23NO计算的[M+H]，246；实测246。
制品97C：3-({[6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对实施例83A的制备程序由制品97B和3-氟异烟酸甲酯以18％的产率制备标题化合物。对C23H28N2O3计算的[M+H]，381；实测，381。
制品97D和制品98D：3-({[(1S)-6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(1R)-6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel ID，250mm*4.6mm 5um；流动相：CO2:MeOH(0.2％DEA)＝70:30；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品97C(100mg)以得到两种对映体：15mg(15％)在3.82min时洗脱的第一异构体和20mg(20％)在4.94min时洗脱的第二异构体。
实施例97和实施例98：3-({[(1S)-6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(1R)-6-(2-环丙基乙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品97D和制品98D以71％至74％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS相同：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.09-0.12(2H,m),0.40-0.44(2H,m),0.77-0.86(1H,m),1.58-1.65(3H,m),1.75-1.84(3H,m),2.66-2.71(2H,m),3.00-3.05(1H,m),3.38-3.44(1H,m),3.50-3.56(1H,m),3.96(2H,t,J＝6.6Hz),6.65-6.72(2H,m),7.20(1H,d,J＝8.1Hz),7.55(1H,d,J＝4.8Hz),7.82(1H,d,J＝4.8Hz),8.35(1H,s)。对C22H26N2O3计算的[M+H]，367；实测，367。
制品99A：3-({[(6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
按照针对制品83A概述的一般程序由制品79B以45％的产率制备标题化合物。对C21H23F3N2O3计算的[M+H]，407；实测，407。
制品99B和制品100B：3-({[(1S)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯；3-({[(1R)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯
通过手性HPLC(柱：Chiralcel IF，250mm*4.6mm 5um；流动相：CO2:MeOH(0.2％DEA)＝60:40；F：1.0mL/min；W：230nm；T＝30℃)分离制品99A(380mg)以得到两种对映体：80mg(21％)在2.83min时洗脱的第一异构体和70mg(18％)在3.84min时洗脱的第二异构体。
实施例99和实施例100：3-({[(1S)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸；3-({[(1R)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)吡啶-4-甲酸
按照针对实施例61和实施例62概述的一般水解程序由制品99B和制品100B以74％至78％的产率制备标题化合物。每种标题化合物的NMR和MS相同：1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.63-1.84(4H,m),2.67-2.82(4H,m),3.02-3.06(1H,m),3.41-3.45(1H,m),3.51-3.58(1H,m),4.15(2H,t,J＝6.0Hz),6.69-6.75(2H,m),7.21(1H,d,J＝8.4Hz),7.57(1H,d,J＝4.8Hz),7.83(1H,d,J＝4.8Hz),8.36(1H,s)。对C20H21F3N2O3计算的[M+H]，395；实测，395。
实施例101：3-({[6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)哒嗪-4-甲酸
在室温下向制品79B(150mg，0.55mmol)的DMA(5mL)溶液中加入3-氯哒嗪-4-甲腈(84mg，0.6mmol)。将反应在微波中在170℃下搅拌1h。该溶液用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以得到呈褐色油的粗3-({[6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]甲基}氨基)哒嗪-4-甲腈。该粗中间体在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中搅拌。加入NaOH(110mg，2.8mmol)，并将反应在90℃下搅拌3h。将溶液浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到50mg(23％)呈褐色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.77-1.99(4H,m),2.62-2.83(4H,m),3.19-3.23(1H,m),3.64-3.67(1H,m),3.77-3.79(1H,m),4.18(2H,t,J＝6.0Hz),6.69-6.75(2H,m),7.23(1H,d,J＝8.1Hz),8.05(1H,d,J＝4.5Hz),8.48(1H,d,J＝4.2Hz)。对C19H20F3N3O3计算的[M+H]，396；实测，396。
制品102A：5-氟-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
在室温下向6-甲氧基-1-四氢萘酮(200mg，1.1mmol)的ACN(20mL)溶液中加入Selectfluor(603mg，1.7mmol)，并将反应在40℃下搅拌过夜。将反应过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(40mL)中，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc/DCM＝20:1:2)纯化得到90mg(41％)呈黄色固体的标题化合物。对C11H11FO2计算的[M+H]，195；实测，195。
制品102B：(5-氟-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
除脱水步骤反应时间为10min外，按照针对制品63A的一般程序由制品90A以16％的产率制备标题化合物。对C12H16FNO计算的[M+H]，210；实测210。
实施例102：3-{[(5-氟-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品102B和3-氟异烟酸以25％的产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.68-1.82(4H,m),2.62-2.70(2H,m),3.06-3.10(1H,m),3.41-3.48(1H,m),3.53-3.58(1H,m),3.79(3H,s),6.95(1H,t,J＝8.4Hz),7.10(1H,d,J＝8.7Hz),7.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.83(1H,d,J＝4.8Hz),8.36(1H,s)。对C18H19FN2O3计算的[M+H]，331；实测，331。
制品103A：(3E)-4-(2,3-二甲基苯基)丁-3-烯酸
在-20℃下向2,3-二甲基苯甲醛(17.0g，41.0mmol)的THF(40mL)溶液中加入NaHMDS(41.1mL，82.1mmol)，并将反应搅拌20min。在-78℃下向反应中加入(2-羧乙基)三苯基溴化鏻(5.0g，37.3mmol)，并将反应在升温至室温的同时搅拌过夜。溶液用水(50mL)稀释并用EtOAc(50×3mL)萃取。有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以得到7.00g(99％)呈黄色固体的粗标题化合物。对C12H14O2计算的[M+H]，191；实测191。
制品103B：4-(2,3-二甲基苯基)丁酸
在N2下和室温下向制品103A(7.0g，36.8mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(300mg)。将混合物在50psi的H2下在室温下搅拌过夜。将反应通过Celite过滤并浓缩以得到6.5g(92％)呈白色固体的标题化合物。对C12H16O2计算的[M+H]，193；实测193。
制品103C：5,6-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
将制品103B(6.5g，33.9mmol)在PPA(5mL)中95℃加热1.5h。将反应冷却，用饱和NaHCO3缓慢猝灭，并用EtOAc萃取(3X)。将有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝15:1)纯化得到4.0g(68％)呈褐色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.11-2.19(2H,m),2.23(3H,s),2.36(3H,s),2.62(2H,d,J＝6.3Hz),2.91(2H,t,J＝6.3Hz),7.14(1H,d,J＝7.8Hz),7.87(1H,d,J＝7.8Hz)。
制品103D：(5,6-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
除脱水步骤运行10min而不是过夜外，按照针对制品63A的程序由制品103C以49％的总产率制备标题化合物。对C13H19N计算的[M+H]，190；实测190。
实施例103：3-{[(5,6-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品103D和3-氟异烟酸以20％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72-1.78(4H,m),2.08(3H,s),2.20(3H,s),2.50-2.64(2H,m),3.04-3.07(1H,m),3.39-3.55(2H,m),6.93(1H,d,J＝7.8Hz),7.03(1H,d,J＝7.8Hz),7.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.83(1H,d,J＝5.4Hz),8.36(1H,s)。对C19H22N2O2计算的[M+H]，311；实测，311。
制品104A：6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氢萘-1-酮
向6-羟基-3,4-二氢-1(2H)-萘酮(5.0g，30.8mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(5.87g，32.3mmol)在ACN(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.39g，46.2mmol)，并将反应在密封容器中120℃加热过夜。将反应冷却，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过硅胶色谱法(10-80％EtOAc/己烷)纯化得到5.8g(61％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.13-2.20(2H,m),2.67(2H,t,J＝6.2Hz),2.97(2H,t,J＝6.0Hz),7.07-7.14(2H,m),7.45(1H,d,J＝7.4Hz),7.89(1H,t,J＝8.0Hz),8.09(1H,d,J＝8.3Hz)。对C16H12F3NO2计算的[M+H]，308；实测308。
制品104B：(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲胺
除脱水步骤反应时间为1h外，按照针对制品63A的一般程序由制品104A以30％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.75-1.93(4H,m),2.74-2.78(2H,m),2.85-2.94(1H,m),2.96-3.03(m,2H),6.89-6.99(3H,m),7.22(1H,d,J＝8.4Hz),7.36(1H,d,J＝7.4Hz),7.80(1H,t,J＝7.8Hz)。对C17H17F3N2O计算的[M+H]，323；实测323。
实施例104：3-{[(6-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]氨基}吡啶-4-甲酸
按照实施例3的制备程序由制品104B和3-氟异烟酸以15％的产率制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.67-1.88(4H,m),2.72-2.77(2H,m),3.14-3.19(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.61-3.66(1H,m),6.95-6.99(2H,m),7.23(1H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,d,J＝8.2Hz),7.57-7.64(2H,m),7.83(1H,d,J＝4.7Hz),8.10(1H,t,J＝7.9Hz),8.38(1H,s)。对C23H20F3N3O3计算的[M+H]，444；实测，444。
II.生物评价
实施例1：体外酶抑制试验
该试验确定了测试化合物抑制Jarid1A、Jarid1B和JMJD2C脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的Jarid1A(GenBank登录#NM_001042603,AA1-1090)购自BPS Bioscience(Cat#50110)。杆状病毒表达的Jarid1B(GenBank登录#NM_006618,AA 2-751)购自BPSBioscience(Cat#50121)或由MolecularThroughput定制。杆状病毒表达的JMJD2C(GenBank登录#BC143571,AA 2-372)购自BPS Bioscience(Cat#50105)。
Jarid1A试验
Jarid1A活性的酶试验基于时间分辨-荧光共振能量转移(TR-FRET)检测。测试化合物抑制Jarid1A活性的能力在下列反应条件下在384-孔板格式中测定：1nM Jarid1A，300nM H3K4me3-生物素标记的肽(Anaspec cat#64357)，2μMα-酮戊二酸，在50mM HEPES,pH7.3、0.005％Brij35、0.5mM TCEP、0.2mg/ml BSA、50μM L-抗坏血酸钠和2μM硫酸铁(II)铵的测定缓冲液中。在于LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下，在分别以25nM和1nM的终浓度添加检测试剂Phycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白(Prozyme)和铕-抗-单甲基化或二甲基化组蛋白H3赖氨酸4(H3K4me1-2)抗体(PerkinElmer)后，通过TR-FRET定量地测定反应产物。
通过以下引发测定反应：向板的每个孔中加入900nM H3K4me3-生物素标记的肽和6μMα-酮戊二酸与2μl在3％DMSO中11-点连续稀释的抑制剂的2μl混合物，接着加入2μl的3nM Jarid1A以引发反应。将反应混合物在室温下孵育30分钟，并通过加入6μl在含有50nMPhycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白和2nM铕-抗-H3K4me1-2抗体的LANCE检测缓冲液中的5mM EDTA而终止。在室温下孵育1小时后，通过EnVisionMultilabel Reader以TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读板。针对各孔计算比例(665/615)并拟合以确定抑制常数(IC50)。
Jarid1B试验
测试化合物抑制Jarid1B的活性的能力在下列反应条件下在384-孔板格式中测定：0.8nM Jarid1B，300nM H3K4me3-生物素标记的肽(Anaspec cat#64357)，2μMα-酮戊二酸，在50mM HEPES，pH7.3、0.005％Brij35、0.5mM TCEP、0.2mg/ml BSA、50μM L-抗坏血酸钠和2μM硫酸铁(II)铵的测定缓冲液中。在于LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下，在分别以25nM和1nM的终浓度添加检测试剂Phycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白(Prozyme)和铕-抗-单甲基化或二甲基化组蛋白H3赖氨酸4(H3K4me1-2)抗体(PerkinElmer)后，通过TR-FRET定量地测定反应产物。
通过以下引发测定反应：向板的每个孔中加入900nM H3K4me3-生物素标记的肽和6μMα-酮戊二酸与2μl在3％DMSO中11-点连续稀释的抑制剂的2μl混合物，接着添加2μl的2.4nM Jarid1B以引发反应。将反应混合物在室温下孵育30分钟，并通过加入6μl在含有50nM Phycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白和2nM铕-抗-H3K4me1-2抗体的LANCE检测缓冲液中的5mM EDTA而终止。在室温下孵育1小时后，通过EnVisionMultilabel Reader以TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读板。针对各孔计算比例(665/615)并拟合以确定抑制常数(IC50)。
JMJD2C试验
测试化合物抑制JMJD2C的活性的能力在下列反应条件下在384-孔板格式中测定：0.3nM JMJD2C，300nM H3K9me3-生物素标记的肽(Anaspec cat#64360)，2μMα-酮戊二酸，在50mM HEPES，pH7.3、0.005％Brij35、0.5mM TCEP、0.2mg/ml BSA、50μM L-抗坏血酸钠和2μM硫酸铁(II)铵的测定缓冲液中。在于LANCE检测缓冲液(PerkinElmer)中的5mM EDTA的存在下，在分别以50nM和1nM的终浓度添加检测试剂Phycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白(Prozyme)和铕-抗-二甲基化组蛋白H3赖氨酸9(H3K9me2)抗体(PerkinElmer)后，通过TR-FRET定量地测定反应产物。
通过以下引发测定反应：向板的每个孔中加入900nM H3K9me3-生物素标记的肽和6μMα-酮戊二酸与2μl在3％DMSO中11-点连续稀释的抑制剂的2μl混合物，接着加入2μl的0.9nM JMJD2C以引发反应。将反应混合物在室温下孵育30分钟，并通过加入在含有100nMPhycolink链霉亲和素-别藻蓝蛋白和2nM铕-抗-H3K9me2抗体的LANCE检测缓冲液中的6μl的5mM EDTA而终止。在室温下孵育1小时后，通过EnVisionMultilabel Reader以TR-FRET模式(在320nm处激发，在615nm和665nm处发射)读板。针对各孔计算比例(665/615)并拟合以确定抑制常数(IC50)。
在美国临时申请61/792,930中开发和公开了确定测试化合物抑制JMJD2A活性的能力的试验，并通过引用并入本文。
量化了本文公开的吡啶和哒嗪化合物抑制脱甲基酶活性的能力，并确定了各自的IC50。表3提供了本文公开的各种化合物的IC50值。
表3
注意：生化试验IC50数据在以下范围内指定：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D：>10μM
实施例2：基于细胞的体外试验
用于JMJD2C抑制的主要细胞试验是在168小时的化合物孵育后通过溴脱氧尿苷(BrdU)掺入测量细胞增殖的试验。测试的细胞系包括JMJD2C基因扩增的细胞系KYSE-150。这是测量S-期过程中BrdU的DNA掺入作为细胞增殖的直接读数的定量ELISA测定。
试验原理：这是用于量化细胞增殖的比色免疫测定。针对用测试化合物处理168小时的细胞，测定其通过S-期的能力作为其增殖潜能的量度。
测定方法：在96-孔组织培养物处理的板上以2,000个细胞/孔接种人KYSE-150(SMAD4mut，TP53mut)食道癌细胞系。在孵育过夜后，用终浓度为100μM至2nM的11-点连续稀释的化合物处理细胞。然后，在化合物的存在下孵育细胞168小时。在化合物孵育后，使用BrdU细胞增殖ELISA(Roche)测定细胞。细胞首先与BrdU标记试剂孵育2小时。在2小时后，将掺入BrdU的细胞固定并变性，用抗-BrdU-过氧化物酶抗体探测1.5小时并洗涤。最后，向各孔中添加四甲基联苯胺过氧化物酶底物15分钟，接着添加H2SO4终止溶液。该板在450nm处读取，并将原始光密度数据转至XLFit(IDBS)以使用公式：拟合(fit)＝(D+((Vmax*(x^n))/((x^n)+(Km^n))))进行IC50计算。
在美国临时申请61/792,930中开发和公开了用于量化从用测试化合物处理的细胞中提取并用作KDM5A/B的细胞抑制的量度的三甲基H3K4的荧光免疫测定，并通过引用并入本文。
表4提供了本文公开的各种化合物的细胞IC50值。
表4
实施例 细胞IC50(μM) 实施例 细胞IC50(μM)
5 D 49 D
5A D 50 C
8A D 51 D
10 D 52 B
10A D 53 C
14 D 54 D
14A C 56/57 C/D
15 D 58 D
16 D 59 D
实施例 细胞IC50(μM) 实施例 细胞IC50(μM)
17 D 60 C
18 D 61/62 B/D
19 D 63 D
23 D 64 C
25 D 66 D
25A D 67 C
26 D 69 C
26A C 72 C
28 D 75 C
30 D 79 C
30A D 80 A
32A D 81 C
38 D 82 D
39 D 83/84 B/-
40 D 85/86 B/-
41 D 87/88 C/-
42 D 89 B
42A C 90 C
45 D 91 B
46 C 99/100 C/-
47/48 C/D
注意：生化试验IC50数据在以下范围内指定：
A:≤0.10μM C:>1.0μM至≤10μM
B:>0.10μM至≤1.0μM D:>10μM
实施例3：体内异体移植研究
将含有0.72mg 17-β雌二醇的延时释放微丸皮下植入nu/nu小鼠中。MCF-7细胞在5％CO2、37℃下在含有10％FBS的RPMI中生长。将细胞离心并以1×107个细胞/mL重悬浮于50％RPMI(无血清)和50％基质胶(Matrigel)中。在微丸植入后2-3天在右胁处皮下注射MCF-7细胞(100μL/动物)，并每两周监测肿瘤体积(长度×宽度2/2)。当肿瘤达到约200mm3的平均体积时，将动物随机化并开始治疗。每天用载体或化合物治疗动物持续4周。在整个研究中每两周监测肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
III.药物剂型的制备
实施例1：口服片剂
通过混合48重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、45重量％的微晶纤维素、5重量％的低取代的羟丙基纤维素和2重量％的硬脂酸镁来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制片剂的总重量保持在250-500mg。

Claims (13)

1.式(XI)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
Q为–CO2R；
R为氢或C1-C15烷基；
G为-X-Y；
X为-C1亚烷基；
Y为苯并呋喃基、萘基、或吲哚基。
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R为氢。
3.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R为C1-C15烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为苯并呋喃基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为萘基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Y为吲哚基。
7.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
8.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
9.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
10.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如前述任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制组蛋白脱甲基酶的药物中的用途，其中所述抑制包括使该酶与如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
13.包含如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备用于治疗有需要的受试者中的与组蛋白脱甲基酶相关的癌症的药物中的用途，其中所述治疗包括向该受试者施用所述组合物。
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