KR20220156884A - 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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대니얼 에이치. 변
천병권
마이클 오. 클라크
페트르 얀사
리처드 엘. 맥먼
데반 나두탐비
네일 에이치. 스콰이어
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 4'-C-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그, 및 이의 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 이러한 화합물은 인간 면역결핍 바이러스를 포함한 바이러스 감염을 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는다:

Description

4'-C-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함되는, "4'-C-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법 (PRODRUGS OF 4'-C-SUBSTITUTED-2-HALO-2'-DEOXYADENOSINE NUCLEOSIDES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME)"이라는 명칭의 2020년 3월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/992,733호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염은 전세계적으로 수천만 명의 사람들에게 영향을 미치는 주요 공중 위생상 의의가 있는 치명적인 중병이다. 치료법이 알려져 있지 않으므로, HIV에 감염된 사람들은 평생 치료가 필요할 수 있으며, 여기에는 하루에 1회 이상의 치료를 받는 것이 포함될 수 있고, 다양한 부작용이 있을 수 있다. HIV 및 기타 바이러스 감염에 대한 개선된 치료법이 바람직하다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 개시되어 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
평행한 실선과 함께 점선(----)은 임의 이중 결합을 나타내고;
X는 할로겐을 나타내며;
R1은 (C1-C6)알키닐을 나타내고;
R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -P(=O)(Rc1)(Rc2), -C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
R3a는 H 또는 Re를 나타내고;
R3b는 H를 나타내거나, 존재하지 않으며;
R4는 Rd를 나타내거나, 존재하지 않고;
R5는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rd), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
각각의 Ra는 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C25)알킬을 나타내고;
여기서, 각각의 Ra는 1개의 Rb로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고,
여기서 각각의 Rb는 Rf, -CH2-O-C(=O)(Rf) 및 -O-C(=O)(Rf)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 Rc1 및 Rc2는 동일하거나 상이할 수 있는 -NH-L-C(=O)(O-Rf) 및 -NH-L-C(=O)(O-Rg)를 나타내고;
각각의 Rd는 독립적으로
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
를 나타내며;
Re는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)-L-O-Rf, -C(=O)-L-O-C(=O)(Rf), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf), -C(=O)-L-S-C(=O)(Rf), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rb), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rd), -C(=O)(Rh) 또는 -C(=O)(O-Rh)를 나타내고;
각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C18)알킬을 나타내며;
각각의 L은 독립적으로 (C1-C18)알킬레닐을 나타내고;
Rg는 사이클로헥실을 나타내며;
각각의 Rh는 독립적으로 스테로이드 유도체 또는 가교, 스피로사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 (C7-C18)카르보사이클을 나타내고,
여기서 스테로이드 유도체는 -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5가 H이면, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1) 또는 -P(=O)(Rc1)(Rc2)가 아니고,
R3a가 H이고, R3b가 H이며, R5가 H이면, R2는 H, -C(=O)((C1-C5)알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니며,
여기서 Z는 결합(bond), (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내고,
Rx 및 Rz는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)사이클로알킬로부터 선택되며,
Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내며, 여기서 Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
R3a가 Re이고, R3b가 H이며,
Re가 H, -C(=O)(O-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=O)(C1-C25)알킬이고, R5가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이면,
R2는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이 아니며;
R2가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C10)알킬)이고,
R5가 -C(=O)(옥소 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C18)알킬), -C(=O)-((C1-C18)알킬로 임의로 치환된 사이클로헥실) 또는 -C(=O)((C1-C6)알킬 또는 -O-C(=O)((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 페닐)이면,
Re는 (a) H, (b) -C(=O)(O-(C1-C10)알킬) 또는 (c) -C(=O)((C1-C15)알킬)이 아니다.
또한, 하위 화학식 Ia 및 Ib가 본 명세서에 개시되어 있다. 이의 제조 및 사용 방법도 본 명세서에 개시되어 있다.
하기 설명에서, 본 명세서에 개시된 다양한 실시 형태를 완전히 이해하도록 특정한 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 당업자는 본 명세서에 개시된 실시 형태가 이러한 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 실시 형태에 대한 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 발명 요지의 예시로서 고려되어야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적인 실시 형태로 제한하고자 하지 않는다는 이해 하에 이루어진다. 본 발명의 전반에 걸쳐 사용된 제목은 단지 편의를 위해 제공된 것이며, 어떤 식으로든 청구범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 제목 하에 예시된 실시 형태는 임의의 다른 제목 하에 예시된 실시 형태와 조합될 수 있다.
I. 정의
수량과 관련하여 사용되는 수식어 "약" 또는 "대략"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 따라 의미가 결정된다(예를 들어, 특정 수량의 측정과 관련된 오차의 정도를 포함함).
본 명세서에 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 일반적으로, 조성물을 대상에게 투여하여, 조성물에 존재하거나 이에 포함되는 제제의 표적 부위 또는 치료될 부위로의 전달을 달성하는 것을 지칭한다. 당업자는 적절한 상황에서 대상, 예를 들어 인간에 투여하기 위해 이용될 수 있는 다양한 경로를 인식할 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 투여는 비경구일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하 주사)에 의한 것일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 단회 투여 만을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고정 투여 횟수의 적용을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 간헐적(예를 들어, 시간적 간격이 있는 다수 회의 용량) 및/또는 주기적(예를 들어, 공통 기간에 의해 개별 용량) 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 적어도 선택된 기간 동안 연속 투여(예를 들어, 관류)를 포함할 수 있다.
"알킬"은 노르말, 이차 또는 삼차 원자를 포함하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 25개의 탄소 원자(즉, (C1-C25)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적절한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. "알킬"은 또한 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, (C1-C10)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C1-C6)알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, (C1-C3)알킬)를 가질 수 있다. 전형적인 알킬 라디칼에는 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C 1-n )알킬"("(C1-Cn)알킬"로도 기재됨)(여기서, n은 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는 비환식 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1-6)알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸에틸 (아이소-프로필), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (아이소-부틸), 1,1-다이메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸 및 헥실이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 약어 Me는 메틸기를 나타내고; Et는 에틸기를 나타내며, Pr은 프로필기를 나타내고, iPr은 1-메틸에틸기를 나타내며, Bu는 부틸기를 나타내고, tBu는 1,1-다이메틸에틸기를 나타낸다.
"알킬렌"(다른 기의 일부인 것을 포함함)은 분지쇄 및 비분지쇄 2가 "알킬"기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 알킬렌은 1 내지 25개의 탄소 원자(즉, C1-25알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬렌)를 가질 수 있다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-다이메틸에틸렌 또는 1,2-다이메틸에틸렌이 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 해당 기의 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 이와 같이, 예를 들어, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-다이메틸에틸렌 및 1,2-다이메틸에틸렌을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 노르말, 이차 또는 삼차 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적절한 알케닐기의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C 2-n )알케닐"(여기서, n은 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 2 내지 n개의 탄소 원자(이들 중 2개 이상은 이중 결합에 의해 서로 결합됨)를 포함하는 불포화 비환식 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 라디칼의 예로는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "(C2-n)알케닐"은 가능하다면, (E) 및 (Z) 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 개별 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. (C2-n)알케닐기가 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖는 임의의 탄소 원자 상에서 치환되어, 치환이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 것으로 이해된다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 노르말, 이차 또는 삼차 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-C8 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적절한 알키닐기의 예로는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C 2-n )알키닐"(여기서, n은 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 삼중 결합에 의해 서로 결합된 2 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 비환식 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 라디칼의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. (C2-n)알키닐기가 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖는 임의의 탄소 원자 상에서 치환되어, 치환이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "항바이러스제"는 인간에서 바이러스의 생성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메커니즘을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 인간에서 바이러스의 생성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 단일 방향족 고리 또는 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 약 9 내지 14개의 원자를 갖는 오르토, 스피로 또는 가교 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 라디칼(예를 들어, 하나 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리는 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리의 임의의 카르보사이클 부분에서 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 바이사이클릭 또는 멀티사이클릭 라디칼의 부착점이 아릴 또는 고리의 카르보사이클 부분을 포함하는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다. 전형적인 아릴기는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본 명세서에 기재된 아릴 라디칼로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼(즉, 아릴-알킬 부분)을 지칭한다. "아릴알킬"의 알킬기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다(즉, 아릴(C1-C6)알킬). 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 1-페닐프로판-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아릴-(C 1-n )알킬-"(여기서, n은 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 아릴 라디칼로 자체 치환된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 아릴-(C1-n)알킬-의 예로는 페닐메틸 (벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 아릴-(C1-n)알킬-기가 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 이의 아릴 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있어서, 치환이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 것으로 이해된다.
용어 "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"은 모노사이클 또는 멀티사이클릭 고리계로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화(즉, 사이클로알킬) 또는 부분 불포화(예를 들어, 사이클로알케닐, 사이클로알카다이에닐 등) 고리를 지칭한다. 일 실시 형태에서, 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 탄소를 포함하는 모노사이클(즉, (C3-C6)카르보사이클)이다. 카르보사이클은 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 멀티사이클릭 카르보사이클을 포함하되, 단, 멀티사이클릭 카르보사이클의 가장 큰 단일 고리는 7개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "스피로 카르보사이클"은 고리계의 고리가 단일 탄소 원자에 연결된 카르보사이클 고리계를 지칭한다(예를 들어, 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4.5]데칸 등). 용어 "융합 카르보사이클"은 고리계의 고리가 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계와 같은 2개의 인접한 탄소 원자 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자에 연결된 카르보사이클 고리계를 지칭한다(예를 들어, 데카하이드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란). 용어 "가교 카르보사이클"은 고리계의 고리가 2개의 비인접 탄소에 연결된 카르보사이클 고리계를 지칭한다(예를 들어, 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등). "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개) 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 모노사이클릭 카르보사이클의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1- 사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐을 포함한다.
"카르보사이클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본 명세서에 기재된 카르보사이클릴 라디칼로 치환된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼(즉, 카르보사이클릴-알킬 부분)을 지칭한다. "카르보사이클릴알킬"의 알킬기는 전형적으로 1 내지 6개의 탄소 원자이다(즉, 카르보사이클릴(C1-C6)알킬). 전형적인 카르보사이클릴 알킬기는 카르보사이클릴-CH2-, 카르보사이클릴-CH(CH3)-, 카르보사이클릴-CH2CH2-, 2-(카르보사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 "카르보사이클릴" 부분은 상술한 임의의 카르보사이클릴기를 포함한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너에 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면에, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자, 특정 실시 형태에서 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로 구성되며, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 비방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사다이에닐, 1,4-사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C 3-m )사이클로알킬"(여기서, m은 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 3 내지 m개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 치환기를 의미하는 것으로 의도되며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "(C 3-m )사이클로알킬-(C 1-n )알킬-"(여기서, n 및 m은 모두 정수임)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 3 내지 m개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼로 자체 치환된 상기 정의된 바와 같은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. (C3-m)사이클로알킬-(C1-n)알킬-기가 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 이의 사이클로알킬 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 부착될 수 있어서, 치환이 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "병용 요법"은 대상이 2가지 이상의 치료 또는 예방 요법(예를 들어, 둘 이상의 치료제 또는 예방제)에 동시에 노출되는 상황을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 2가지 이상의 요법은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시 형태에서, 이러한 요법은 순차적으로 투여될 수 있고(예를 들어, 첫 번째 요법의 모든 "용량"은 두 번째 요법의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시 형태에서, 이러한 제제는 중복 투여 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형에서, 병용 요법의 "투여"는 다른 제제(들) 또는 방식(들)을 조합으로 투여받고 있는 대상에게의 하나 이상의 제제(들) 또는 방식(들)의 투여를 포함할 수 있다. 명확성을 위해, 병용 요법은 개별 제제가 단일 조성물로 함께(또는 심지어 반드시 동시에) 투여될 필요는 없지만, 일부 실시 형태에서, 2가지 이상의 제제 또는 이의 활성 부분이 조합 조성물, 또는 심지어 조합 화합물(예를 들어, 단일 화학 복합체 또는 공유 엔티티의 일부로)로 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "비교가능한"은 서로 동일하지 않을 수 있지만, 이들 사이에 비교를 허용할 만큼 충분히 유사하여, 관찰된 차이점 또는 유사점을 기반으로 결론이 합리적으로 도출될 수 있음을 당업자가 인식할 2가지 이상의 제제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등을 말한다. 일부 실시 형태에서, 비교가능한 조건 세트, 상황, 개체 또는 집단은 다수의 실질적으로 동일한 특징과 하나 또는 소수의 다양한 특징으로 특징지어진다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 문맥 중에서 2가지 이상의 이러한 제제, 엔티티, 상황, 조건 세트 등이 비교가능한 것으로 간주되기 위해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 다양한 세트의 상황, 개체 또는 집단 하에 또는 이것으로 얻어진 결과 또는 관찰된 현상의 차이가 다양한 특징의 변화로 인해 발생하거나 이를 나타내는 것이라는 타당한 결론을 보증하기 위해 충분한 수와 유형의 실질적으로 동일한 특징으로 특징지어진 경우에, 일련의 상황, 개체 또는 집단이 서로 비교할 수 있음을 인식할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 개시내용 및 청구범위 전체에 걸쳐, "포함한다"라는 단어 및 이의 변형, 예컨대 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉, "포함하지만 이에 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심 또는 축을 가지며, 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 일반적으로 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성과 같은 물리적 특성이 다르다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차 하에에서 분리될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제형"은 대상에게 투여하기 위한 활성제(예를 들어, 치료제, 예방제 또는 진단제)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 전형적으로, 각각의 이러한 단위는 소정량의 활성제를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때(즉, 예방적 또는 치료적 투여 계획으로) 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 계획에 따른 투여에 적절한 단위 투여량(또는 이의 전체 분획)이다. 당업자는 특정 대상에게 투여되는 조성물 또는 제제의 총량이 1인 이상의 주치의에 의해 결정되고 다회 제형의 투여를 포함할 수 있음을 이해한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시 형태" 또는 "실시 형태"에 대한 언급은 실시 형태와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 실시 형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 어구 "일 실시 형태에서" 또는 "실시 형태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시 형태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징들, 구조들, 또는 특성들은 하나 이상의 실시 형태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체 이성질체를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "HIV 복제 저해제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내 여부에 관계없이 숙주 세포에서 복제하는 HIV의 능력을 감소시키거나 제거할 수 있는 제제를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "HBV 복제 저해제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내 여부에 관계없이 숙주 세포에서 복제하는 HBV의 능력을 감소시키거나 제거할 수 있는 제제를 의미하는 것으로 의도된다.
"포유동물"은 인간과, 실험동물 및 애완동물과 같은 가축(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생동물 등과 같은 비가축을 모두 포함한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있으며, 상세한 설명에는 해당 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 상세한 설명에는 치환된 헤테로사이클릴 라디칼 및 치환되지 않은 헤테로사이클릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬은 단독으로 또는 기의 일부로서 임의로 치환된다"라는 문구에 의해 설명된 바와 같이 변수가 치환되는 경우, 상기 문구는 변수 (C1-C6)알킬이 단독일 때 치환될 수 있고, 변수 "(C1-C6)알킬"이 예를 들어, 아릴(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬-SO2-(C1-C6)알킬-(C3-C7)카르보사이클기와 같은 더 큰 기의 일부일 때 치환될 수도 있음을 의미한다는 것을 이해해야 한다. 유사하게, 언급된 경우, 다른 변수(예를 들어, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 등)도 "단독으로 또는 기의 일부로서" 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "옥소"는 이중 결합 (=O)에 의해 치환기로서 탄소 원자에 부착된 산소 원자를 의미하는 것으로 의도된다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 애주번트, 담체, 부형제, 유동촉진제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매, 유화제, 또는 약제학적 조성물의 약리학적 활성 성분과 조합하여 제제화되고 제제의 다른 성분과 상용성이며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 또는 가축에 사용하기에 적합한 기타 약리학적 불활성 물질을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-4알킬임)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노기의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 부티르산, 장뇌산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 포름산, 헥산산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말론산, 말산, 만델산, 이세티온산, 락토비온산, 니코틴산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 설파닐산, 타르타르산, 운데칸산 및 석신산과 같은 유기 카르복실산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 캄포설폰산, 메시틸렌설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 및 2-나프탈렌설폰산과 같은 유기 설폰산; 및 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 및 설팜산과 같은 무기산의 염을 포함한다. 하이드록시기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (여기서, X는 H 또는 C1-4알킬기로부터 독립적으로 선택됨)와 같은 적절한 양이온과 결합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
치료적 사용을 위해, 본 명세서에 개시된 화합물의 활성 성분의 염은 전형적으로 약제학적으로 허용가능할 것이며, 즉, 이들은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염일 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 또한 예를 들어, 본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도되었는지 여부에 관계없이, 모든 염은 본 명세서에 개시된 실시 형태의 범위 내에 있다.
금속염은 전형적으로 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따라, 금속 수산화물을 화합물과 반응시켜 제조된다. 이렇게 하여 제조된 금속염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 용해도가 낮은 금속염은 적절한 금속 화합물을 첨가하여 용해도가 높은 염 용액으로부터 침전될 수 있다.
또한, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민으로의 특정 유기산 및 무기산, 예를 들어, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 또는 유기 설폰산의 산 첨가로 생성될 수 있다. 최종적으로, 본 명세서의 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 이의 비이온화 및 쯔비터이온 형태로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물과, 포유동물, 예를 들어 인간으로의 생물 활성 화합물의 전달을 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질에는 모든 약제학적으로 허용가능한 부형제가 포한된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 바이러스에 대한 인간의 노출 전 또는 노출 후에, 그러나 질환의 증상 발현 전 및/또는 혈액 중에서의 바이러스의 검출 전에 본 발명에 따른 화합물, 조성물 또는 약제학적 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 이들 용어는 질환의 증상 발현을 예방하고/하거나, 바이러스가 혈액 중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 이들 용어는 또한, 개체가 바이러스에 노출된 경우 HIV 감염이 정착되는 것을 방지하고/하거나, 바이러스가 지속적인 감염을 일으키는 것을 방지하고/하거나, 질환의 증상 발현을 예방하고/하거나, 바이러스가 혈액 중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해, 개체가 바이러스에 노출되기 전에 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여(노출 전 예방법 또는 PrEP라고도 함)를 포함한다. 이들 용어는 노출 전 예방법(PrEP)뿐만 아니라 노출 후 예방법(PEP) 및 사건 유도(event driven) 또는 "온 디맨드(on demand)" 예방법을 모두 포함한다. 이들 용어는 또한 출산 전 산모와 생후 수일 이내의 아이에게 투여하여, 산모에서 아기로의 주산기 HIV 감염의 예방을 지칭한다. 이들 용어는 또한 수혈을 통한 HIV의 감염의 예방을 지칭한다.
"스피로" 또는 "스피로사이클릭"은 스피로 고리 구조 및 기존 고리 구조에 의해 공유되는 단일 원자를 통해 본 명세서에 개시된 화합물의 기존 고리 구조에 연결되는 본 명세서에 기재된 아릴, 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 예를 들어, 하기 바이사이클릭 화합물은 각각, 스피로 사이클로프로판(즉, 사이클로헥산 고리에 대해 스피로사이클릭인 사이클로프로판 고리), 스피로 1,3-다이티올란(즉, 사이클로헵탄 고리에 대해 스피로사이클릭인 1,3-다이티올란 고리) 및 스피로 사이클로펜텐(즉, 사이클로헥센 고리에 대해 스피로사이클릭인 사이클로펜텐 고리)을 포함한다:
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용어 "입체 이성질체(들)"는 화학 구성이 동일하지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 입체 이성질체는 다른 화합물과 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만, 두 화합물이 상호교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 고려하고, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 등을 포함한다. 본 명세서에 개시된 임의의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 이의 입체 이성질체의 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "스테로이드"는 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되는 테트라사이클릭 탄화수소 고리(헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌)를 의미하도록 의도되며; "스테로이드"는 콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, β-시토스테롤, 캄페스테롤, 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 스티그마스탄올, 캄페스탄올, 브라시카스테롤, 에르고스테롤, 루페올, 사이클로아르테놀을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상"은 유기체, 전형적으로 포유동물(예를 들어, 인간)을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 대상은 관련 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 인간 대상은 성인, 청소년 또는 소아 대상이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽다. 일부 실시 형태에서, 대상은 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특성을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 대상은 질환, 장애 또는 병태의 어떠한 증상이나 특성도 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 질환, 장애 또는 병태에 대한 감수성 또는 위험에 특징적인 하나 이상의 특징을 가진 사람이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 환자이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 진단 및/또는 치료 및/또는 예방이 시행되고/되거나 시행된 개체이다.
본 명세서에 사용되는 "치료적 유효량"은 그것이 투여되는 원하는 효과를 가져오는 양이다. 일부 실시 형태에서, "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 치료적 투여 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에게 투여되는 경우, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병률 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나, 하나 이상의 특징을 안정화시키고/시키거나, 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개체에서 성공적 치료가 달성되는 것을 필요로 하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당수의 대상에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직(예를 들어, 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 조직) 또는 체액(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는 일부 실시 형태에서 치료적 유효량이 단회 용량으로 제제화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 예를 들어, 투여 계획의 일부로서 다수의 용량으로 제제화되고/되거나 투여될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 병태와 관련되어 있는 범위에서, 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 질환 또는 병태를 제거하는 것 및/또는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
용어 "치료하는"은 환자의 질환 상태의 치료와 관련하여, (i) 환자의 질환 상태를 억제하거나 개선하는 것, 예를 들어 질환의 진행을 저지시키거나 늦추는 것; 또는 (ii) 환자의 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행 또는 치유를 유발하는 것을 포함한다. HIV의 경우, 치료는 환자에서 HIV 바이러스 부하의 레벨을 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/하거나 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "치료"는 또한, 질환의 증상 발현을 예방하고/하거나, 바이러스가 혈액 중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해, 개체가 바이러스에 노출된 후이지만 질환의 증상 발현 전 및/또는 혈액에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여 및 출산 전 산모와 생후 수일 이내의 아이에게 투여하여, 산모에서 아기로의 주산기 HIV 감염을 예방하기 위해, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 HIV 또는 HBV 감염의 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하고/하거나 환자의 바이러스 부하를 감소시키기 위해 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 특정 실시 형태에서, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한, 질환의 증상 발현을 예방하고/하거나, 바이러스가 혈액 중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하기 위해, 개체가 바이러스에 노출된 후이지만 질환의 증상 발현 전 및/또는 혈액에서 바이러스가 검출되기 전에 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여 및 예를 들어, 출산 전 산모와 생후 수일 이내의 아이에게 투여하여, 산모에서 아기로의 주산기 HIV 감염을 예방하기 위해, 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하는" 및 "치료"는 또한 개체가 바이러스에 노출되기 전후에, 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시 형태에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 개시된 실시 형태는 또한 하나 이상의 원자가 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자로 치환됨으로써 동위원소 표지된 본 명세서에 개시된 화학식의 모든 약제학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 이들 방사성표지된 화합물은 예를 들어, 작용 부위 또는 작용 모드, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는 것을 돕는 데 유용하다. 본 명세서에 개시된 특정 동위원소 표지된 화학식의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
특정 실시 형태에서, 중수소, 즉, 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성에 의한 특정 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가하거나, 필요 용량이 감소될 수 있다. 따라서, 상황에 따라서는 더 무거운 동위원소가 선호될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화학식의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 이하에 제시되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법, 조성물, 키트 및 제조 물품은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D로 치환될 수 있는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하거나 포함하며, 여기서 n은 분자의 수소 원자수이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성을 증가시킬 수 있으므로, 포유동물에게 투여되는 경우에 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol . Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 해당 기술 분야에 주지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다.
본 명세서에 개시된 실시 형태는 또한 개시된 화합물의 생체내 대사산물을 포함하는 것으로 의도된다. EFdA는 본 명세서에 개시된 실시 형태에 포함되도록 의도되지 않는다. 이러한 대사산물은 예를 들어, 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생길 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시 형태는 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 대사산물은 전형적으로 본 명세서에 개시된 실시 형태에 따른 방사성 표지 화합물을 검출가능한 용량으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 주며, 소변, 혈액 또는 기타 생체 샘플에서 이의 변환산물을 분리하여 식별된다.
본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하므로, 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 형성할 수 있다. 구체적으로 개시되지 않는 한, 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이의 라세미체, 스칼레믹(scalemic) 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L) 이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 크로마토그래피 및 분별 결정과 같은 방법을 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 기법은 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
II. 화합물
항바이러스제(일부 실시 형태에서, 항 HIV 치료제)로서 기능하는 화합물, 이러한 화합물을 임의로 하나 이상(예를 들어, 2종, 3종 또는 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본 명세서에 제공되어 있다. 본 명세서에 기재된 모든 화합물의 실시 형태는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
평행한 실선과 함께 점선(----)은 임의 이중 결합을 나타내고;
X는 할로겐을 나타내며;
R1은 (C1-C6)알키닐을 나타내고;
R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -P(=O)(Rc1)(Rc2), -C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
R3a는 H 또는 Re를 나타내고;
R3b는 H를 나타내거나, 존재하지 않으며;
R4는 Rd를 나타내거나, 존재하지 않고;
R5는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rd), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
각각의 Ra는 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C25)알킬을 나타내고;
여기서, 각각의 Ra는 1개의 Rb로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고,
여기서 각각의 Rb는 Rf, -CH2-O-C(=O)(Rf) 및 -O-C(=O)(Rf)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
각각의 Rc1 및 Rc2는 동일하거나 상이할 수 있는 -NH-L-C(=O)(O-Rf) 및 -NH-L-C(=O)(O-Rg)를 나타내고;
각각의 Rd는 독립적으로
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
를 나타내며;
Re는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)-L-O-Rf, -C(=O)-L-O-C(=O)(Rf), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf), -C(=O)-L-S-C(=O)(Rf), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rb), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rd), -C(=O)(Rh) 또는 -C(=O)(O-Rh)를 나타내고;
각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C18)알킬을 나타내며;
각각의 L은 독립적으로 (C1-C18)알킬레닐을 나타내고;
Rg는 사이클로헥실을 나타내며;
각각의 Rh는 독립적으로 스테로이드 유도체 또는 가교, 스피로사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 (C7-C18)카르보사이클을 나타내고,
여기서 스테로이드 유도체는 -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
R5가 H이면, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1) 또는 -P(=O)(Rc1)(Rc2)가 아니고,
R3a가 H이고, R3b가 H이며, R5가 H이면, R2는 H, -C(=O)((C1-C5)알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니며,
여기서 Z는 결합, (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내고,
Rx 및 Rz는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)사이클로알킬로부터 선택되며,
Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내며,
여기서 Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
R3a가 Re이고, R3b가 H이며,
Re가 H, -C(=O)(O-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=O)(C1-C25)알킬이고,
R5가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이면,
R2는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이 아니며;
R2가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C10)알킬)이고,
R5가 -C(=O)(옥소 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C18)알킬), -C(=O)-((C1-C18)알킬로 임의로 치환된 사이클로헥실) 또는 -C(=O)((C1-C6)알킬 또는 -O-C(=O)((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 페닐)이면,
Re는 (a) H, (b) -C(=O)(O-(C1-C10)알킬) 또는 (c) -C(=O)((C1-C15)알킬)이 아니다.
하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00008
(Ia)
상기 식에서,
X는 F 또는 Cl을 나타내고;
R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(Rb) 또는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)을 나타내며;
R3는 H, -C(=O)(Ra) 또는 -C(=O)(O-Ra)를 나타내고;
R5는 H, -C(=O)(Ra) 또는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)을 나타내며;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C25)알킬을 나타내고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1개의 Rb로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 Rf 및 -O-C(=O)(Rf)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
Rc1은 -NH-L-C(=O)(O-Rg)를 나타내며;
각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C18)알킬을 나타내고;
L은 (C1-C18)알킬레닐을 나타내며;
Rg는 사이클로헥실을 나타내되;
단, R5가 H이면, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)이 아니고,
R3 및 R5가 H이면, R2는 H, -C(=O)((C1-C5)알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니며,
여기서 Z는 결합, (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내고,
Rx 및 Rz는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)사이클로알킬로부터 선택되며,
여기서, Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내며, 여기서 Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
R3가 H, -C(=O)(O-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=O)(C1-C25)알킬이고, R5가 H이면,
R2는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이 아니며;
R2가 H이고,
R5가 -C(=O)((C1-C18)알킬)이면,
R3는 H, -C(=O)(O-(C1-C10)알킬) 또는 -C(=O)((C1-C15)알킬)이 아니다.
하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00009
(Ib)
상기 식에서,
X는 F 또는 Cl을 나타내고;
R2는 -C(=O)(Ra)를 나타내며;
R5는 H 또는 -C(=O)(Ra)를 나타내고;
각각의 Ra는 독립적으로 1개의 Rb로 임의로 치환된 (C1-C25)알킬을 나타내며;
각각의 Rb는 독립적으로 -CH3 및 -O-C(=O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내되;
단, R5가 H이면, R2는 -C(=O)(C1-C5알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니고,
여기서 Z는 결합, (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내며,
Rx 및 Rz는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되며;
여기서, Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내고, Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
하기 설명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화학식(화학식 I, Ia 및 Ib)에 적용된다. X는 할로겐으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, X는 Cl이다. 일부 실시 형태에서, X는 F이다. 일부 실시 형태에서, X는 Br이다. 일부 실시 형태에서, X는 I이다.
R1은 (C1-C6)알키닐로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 에티닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 프로피닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 부티닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 펜티닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 헥시닐이다.
R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -P(=O)(Rc1)(Rc2), -C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 및 -C(=O)(L-Rh)로부터 선택될 수 있다. 당업자는 이러한 명명법으로 본 명세서에 나타낸 구조를 인식할 것이다. 예를 들어, 당업자는 명칭 -P(=O)(Rc1)(Rc2) 등의 기는 또한 다음과 같이 나타낼 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pct00010
.
유사하게, 당업자는 명칭 -P(=O)(O-Rb)(Rc1) 등의 기는 또한 다음과 같이 나타낼 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pct00011
.
유사하게, 당업자는 명칭 -C(=O)(Ra) 등의 기는 또한 다음과 같이 나타낼 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pct00012
.
유사하게, 당업자는 명칭 -C(=O)(O-Ra) 등의 기는 또한 다음과 같이 나타낼 수 있음을 인식할 것이다:
Figure pct00013
.
일부 실시 형태에서, R2는 H이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(Ra)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C25)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C18)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C12)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C4)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(아이소프로필)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 -CH3로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 아세톡시로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 -CH3 및 아세톡시로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-Ra)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C16)알콕시)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C12)알콕시)이다.
일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(Rb)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(아릴)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(사이클로알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C4)알킬로 치환된 페닐기)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(사이클로헥실)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(에스테르로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C1-C4)알킬로 치환된 사이클로헥실)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(-CH2-C(=O)-(C1-C6)알킬로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(-CH2-C(=O)-(C1-C4)알킬로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(에스테르로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(에스테르로 치환된 페닐)이며, 여기서 에스테르 부분은 (C1-C16)알킬 에스테르, (C1-C12)알킬 에스테르, (C1-C6)알킬 에스테르, (C6-C12)알킬 에스테르 또는 (C12-C16)알킬 에스테르이다.
일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-Rd)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Rd)이고, 여기서 Rd는
Figure pct00014
이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-Rd)이고, 여기서 Rd는
Figure pct00015
이다.
일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(Rc1)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C4-C8)사이클로알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-사이클로헥실)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(Rc1)(Rc2)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)2이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -P(=O)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)2이다.
일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 유도체 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 모노포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 다이포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 트라이포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스포네이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 폴리에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 다이에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 트라이에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 아미데이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 모노아미다이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스페이트 다이아미데이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스포로티오에이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스포로셀레노에이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R2는 포스포보라노에이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)((C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(가교 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(바이사이클로[2.2.2]옥탄)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(스피로 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(스피로[3.3]헵탄)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-가교 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-바이사이클로[2.2.2]옥탄)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-스피로 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(O-스피로[3.3]헵탄)이다.
일부 실시 형태에서, R2는 -C(=O)(L-Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다.
화학식 I에서, R3a는 H 및 Re로부터 선택될 수 있고, R3b는 H 또는 존재하지 않는다. 일부 실시 형태에서, R3a는 H이다. 일부 실시 형태에서, R3a는 Re이다. 일부 실시 형태에서, R3b는 H이다. 일부 실시 형태에서, R3b는 존재하지 않는다. 일부 실시 형태에서, R3aR3b는 R2와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R3aR3b는 R2와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R3aR3b는 R2에 대해 열거된 임의의 가능한 치환기일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R4는 존재하지 않는다. 일부 실시 형태에서, R4는 Rd이다. 일부 실시 형태에서, R4는 R3a와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R4는 R3a와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R4는 R3aR3b와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R4는 R3aR3b와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R4는 R3aR3b에 대해 열거된 임의의 가능한 치환기일 수 있다.
R5는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rd), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3aR3b와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3a와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R2와 동일하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3aR3b와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3a와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R2와 상이하다. 일부 실시 형태에서, R5는 R2에 대해 열거된 임의의 가능한 치환기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3aR3b에 대해 열거된 임의의 가능한 치환기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5는 R3a에 대해 열거된 임의의 가능한 치환기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2, R5 및 R3aR3b는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R2, R5 및 R3a는 동일하다. 일부 실시 형태에서, R2, R5 및 R3aR3b는 모두 동일하지 않다. 일부 실시 형태에서, R2, R5 및 R3a는 모두 동일하지 않다.
일부 실시 형태에서, R5는 H이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(Ra)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(아이소프로필)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Ra)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Ra)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)((C1-C16)알콕시)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)((C1-C12)알콕시)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)((C1-C4)알콕시)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 -CH3로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 아세톡시로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(페닐로 치환된 (C1-C4)알킬)이며, 여기서 페닐은 -CH3 및 아세톡시로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(Rb)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)((C1-C4)알킬로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)((C1-C4)알킬로 치환된 사이클로헥실)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(-CH2-C(=O)-(C1-C6)알킬로 치환된 페닐)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(-CH2-C(=O)-(C1-C4)알킬로 치환된 페닐)이다.
일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Rd)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Rd)이고, 여기서 Rd는
Figure pct00021
이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Rd)이고, 여기서 Rd는
Figure pct00022
이다.
일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-Rb)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(O-페닐)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C6)알킬)2이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -P(=O)(-NH-CH(CH3)-C(=O)-O-(C1-C3)알킬)2이다.
일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 유도체 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 모노포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 다이포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 트라이포스페이트 잔기를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스포네이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 폴리에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 다이에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 트라이에스테르를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 아미데이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 모노아미다이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스페이트 다이아미데이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스포로티오에이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스포로셀레노에이트를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R5는 포스포보라노에이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(L-Rh)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O- 스피로 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-스피로[3.3]헵탄)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(O-스피로[5.3]노난)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(가교 바이사이클릭 (C7-C10) 카르보사이클)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(=O)(바이사이클로[2.2.2]옥탄)이다. 일부 실시 형태에서, R5는
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C25)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C18)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C4)알킬이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Ra는 1개의 Rb로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 페닐이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 사이클로헥실이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 Rf로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 -CH2-O-C(=O)(Rf)로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 -O-C(=O)(Rf)로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 2개의 독립적으로 선택된 Rf 기 및 1개의 -O-C(=O)(Rf)로 치환된 페닐이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rb는 -CH3, -CH3 및 -O-C(=O)(CH3)로 치환된 페닐이다.
일부 실시 형태에서, Rc1 및 Rc2 중 하나 이상은 -NH-L-C(=O)(O-Rf)이다. 일부 실시 형태에서, Rc1 및 Rc2 중 하나 이상은 -NH-L-C(=O)(O-Rb)이다. 일부 실시 형태에서, Rc1 및 Rc2는 동일하다. 일부 실시 형태에서, Rc1 및 Rc2는 상이하다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rd는 다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 1,3-다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 (C1-C6)알킬 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가의 기로 치환된 다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 옥소로 치환된 1,3-다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 옥소 및 메틸로 치환된 1,3-다이옥솔란을 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rd는 -(C1-C6)알킬-다이옥솔란이다. 일부 실시 형태에서, Rd는 -CH2-다이옥솔란이다. 일부 실시 형태에서, Rd는 -CH2-다이옥솔란이고, 여기서 다이옥솔란은 옥소 및 메틸로 치환된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rd는
Figure pct00029
이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rd는
Figure pct00030
이다.
일부 실시 형태에서, Re는 H이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(Ra)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(O-Ra)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)-L-O-Rf이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)-L-O-C(=O)(Rf)이다.
일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)-L-S-C(=O)(Rf)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(Rb)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(O-Rb)이다.
일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(Rd)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(Rh)이다. 일부 실시 형태에서, Re는 -C(=O)(O-Rh)이다. 일부 실시 형태에서, Re는
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이다.
일부 실시 형태에서, Rf는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시 형태에서, Rf는 (C1-C3)알킬이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 L은 (C1-C6) 알킬레닐이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 L은 (C1-C4)알킬레닐이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rh는 스피로 바이사이클릭 (C7-C10)카르보사이클이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rh는 가교 바이사이클릭 (C7-C10)카르보사이클이다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rh는 융합 폴리사이클릭 카르보사이클이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 Rh는 -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 스테로이드 유도체이다. 일부 실시 형태에서, Rh는 담즙산 포합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, Rh는 스테롤을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 각각의 -C(=O)(Rh)는 독립적으로
Figure pct00035
및
Figure pct00036
로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, -C(=O)(O-Rh)는
Figure pct00037
이고, 여기서 Ry는 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Ry는 독립적으로 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 각각의 -C(=O)(L-Rh)는 독립적으로
Figure pct00038
로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
또는 ,
Figure pct00055
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. 상기 "X=F, Cl"로 된 화합물의 경우, 이는 각 화합물(하나는 X=F이고, 다른 하나는 X=Cl인 경우)을 개별적으로 명시적으로 개시하는 것과 동일한 것으로 의도된다.
일부 실시 형태에서, 화합물은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 실시 형태에서, 화합물은
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
III. 약제학적 조성물
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하기에 더욱 충분히 기술되는 바와 같이 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제조될 수 있다. 정제는 유동촉진제, 충전제, 결합제 등을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 수성 조성물은 멸균 형태로 제조될 수 있으며, 경구 투여 이외의 방법으로 전달하려는 경우 일반적으로 등장성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 문헌[Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, American Pharmacists Association, 2009]에 기재된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고체 경구 제형을 포함한 고체 제형으로서 제공된다.
조성물은 경구 투여를 비롯한 다양한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 염)을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 조성물은 활성 성분을 액체 부형제 또는 미분 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 대체적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
경구 투여에 적합한, 본 명세서에 기재된 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 별개의 단위(단위 투여 형태)로서 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 하나 이상의 본 명세서 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)가 제조될 수 있다. 경구 용도에 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미료, 향료, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
제형을 제조하기 위해 불활성 성분과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 의도된 치료 대상 및 투여 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 인간의 경구 투여용 제형은 적절하고 편리한 양의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (wt/wt)로 다양하다.
일부 실시 형태에서, 한 변형에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 활성 성분이 대사되는 속도에 영향을 주는 제제를 함유하지 않는다. 따라서, 일 태양에서 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로, 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 일 태양에서 본 명세서에 상술된 임의의 방법, 키트, 제조 물품 등은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 개별적으로, 순차적으로, 또는 동시에 투여되는 임의의 다른 활성 성분의 대사에 영향을 미치는(예를 들어, 늦추거나, 방해하거나, 지연시키는) 제제를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
일부 실시 형태에서, 상술한 약제학적 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 예를 들어, 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 치료적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제에 결합시키거나 이들과 혼합함으로써 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 단일 활성 성분으로서 투여하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다.
일 태양에서, 기지의 약물에서 다른 활성 성분과 상승 효과를 나타내는 제2 또는 다른 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도, 또는 이러한 약물과 함께 본 발명의 화합물의 투여가 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 생체내에서 활성 성분을 방출하는 프로드러그의 형태 또는 다른 적절하게 변형된 형태로 사용될 수 있다.
IV. 치료 방법
HIV 감염
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, HIV 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서의 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 상기 대상에게 본 명세서에 제공된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 HIV-1 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 HIV-2 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
일부 실시 형태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법은 본 명세서에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시 형태에서, 대상은 HIV 양성이다. 일부 이러한 실시 형태에서, 대상은 미지의 HIV 상태이다. 일부 이러한 실시 형태에서, 대상은 HIV 음성이 아니다.
일부 실시 형태에서, HIV 감염의 예방을 필요로 하는 대상에서의 HIV 감염을 예방하는 방법은 본 명세서에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시 형태에서, 대상은 HIV 음성이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 HIV 감염에 걸릴 위험이 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 대상에서의 HIV 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 대상에서의 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 조성물 및 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 HIV 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간 대상에게 본 명세서에 개시된 조성물의 치료적 유효량을 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여받고 있거나 투여받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 상이한 부류의 치료제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하기에 적합하다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이 아니다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 본 명세서에 제공된 조성물, 및 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 본 명세서에 제공된 조성물 및 2종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 본 명세서에 제공된 조성물 및 3종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 본 명세서에 제공된 조성물 및 4종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
추가의 치료제는 본 명세서에 개시된 임의의 추가의 치료제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 본 명세서의 HIV 병용 요법 섹션에 개시되어 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 본 명세서의 HBV 병용 요법 섹션에 개시되어 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항 HIV 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍(homing) 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법, 조작된 B세포), 잠복 역전제, 면역 기반 치료제(immune-based therapy), 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염 인자 저해제, HIV-1 Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV-1 스플라이싱 저해제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 감염의 치료 및/또는 예방용 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 저해제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 감염의 치료 및/또는 예방용 복합제이다. HIV 감염의 치료 및/또는 예방용 복합제의 예에는 하기가 포함된다: 아트리플라(ATRIPLA)®(에파비렌즈(efavirenz), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate) 및 엠트리시타빈(emtricitabine)); 콤플레라(COMPLERA)®(에비플레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 다루나비어(darunavir), 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어; 콤비비어(COMBIVIR)®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)®(리벡사(LIVEXA)®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)®(알루비아(ALUVIA)®; 로피나비어 및 리토나비어); 트리멕(TRIUMEQ)®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 빅타비(BIKTARVY)(빅테그라비어(bictegravir) + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), 도바토(DOVATO), 트리지비어(TRIZIVIR)®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린(doravirine), 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘, 라미부딘+ 아바카비어, 라미부딘+ 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘+ 지도부딘+ 네비라핀, 로피나비어+ 리토나비어, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 로피나비어+ 리토나비어+ 지도부딘+ 라미부딘, 테노포비어+ 라미부딘, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트+ 엠트리시타빈+ 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘 및 라미부딘; 카보테그라비어(cabotegravir) + 릴피비린; 엘피다(엘설파비린; VM-1500; VM-1500A).
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 감염의 치료 및/또는 예방용 약물이다. HIV 감염의 치료 및/또는 예방용 다른 약물의 예에는 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법제, MazF 유전자 요법제, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로(Immuglo), 및 VIR-576이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 저해제이다. HIV 프로테아제 저해제의 예에는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 및 TMC-310911이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소 저해제이다. 일부 실시 형태에서, 역전사효소 저해제는 비뉴클레오시드/비뉴클레오티드 저해제 또는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 저해제일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 역전사효소 저해제이다. 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 예에는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제이다. 역전사효소의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 예에는 아데포비어(adefovir), 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 아즈부딘(azvudine), 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC®(디다노신(didanosine), ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘(alovudine), 아프리시타빈(apricitabine), 센사부딘(censavudine), 디다노신, 엘부시타빈(elvucitabine), 페스티나비어(festinavir), 포살부딘 티독실(fosalvudine tidoxil), CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실(fozivudine tidoxil), 라미부딘, 포스파지드(phosphazid), 스타부딘, 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘, 로바포비어 에탈라페나미드(rovafovir etalafenamide)(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-8583, VM-2500 및 KP-1461이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 인테그라제 저해제이다. HIV 인테그라제 저해제의 예에는 엘비테그라비어, 커큐민, 커큐민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, ledgin, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, VM-3500 및 카보테그라비어가 포함된다.
일부 실시 형태에서, HIV 인테그라제 저해제는 비촉매 부위(즉, 알로스테릭) 인테그라제 저해제(NCINI)이다. NCINI의 예에는 CX-05045, CX-05168 및 CX-1442가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 침입(융합) 저해제이다. HIV 침입(융합) 저해제의 예에는 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CCR5 저해제이다. CCR5 저해제의 예에는 아플라비록(aplaviroc), 비크리비록(vicriviroc), 마라비록(maraviroc), 세니크리비록, 레론리맙(leronlimab)(PRO-140), 아답타비어(adaptavir)(RAP-101), 니페비록(nifeviroc)(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP(하이미푸(Haimipu))가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 gp41 저해제이다. gp41저해제의 예에는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CD4 부착 저해제이다. CD4 부착 저해제의 예에는 이발리주맙 및 CADA 유사체가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 gp120 저해제이다. gp120 저해제의 예에는 라다(Radha)-108(레셉톨) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트 기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CXCR4 저해제이다. CXCR4 저해제의 예에는 플레릭사포르(plerixafor), ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP(하이미푸)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 성숙 저해제이다. HIV 성숙 저해제의 예에는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 잠복 역전제이다. 잠복 역전제의 예에는 톨 유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어 GS-9620 포함), 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨케이드(velcade), 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 이오노마이신, IAP 길항제(아폽토시스 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406 포함), PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제 포함), JQ1, 다이설피람(disulfiram), 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸(largazole) 유사체, APH-0812 및 GSK-343가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HDAC(예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734)) 저해제이다. HDAC 저해제의 예에는 아벡시노스타트(abexinostat), ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트(belinostat), CKD-581, CS-055(HBI-8000), CUDC-907(피메피노스타트(fimepinostat)), 엔티노스타트(entinostat), 기비노스타트(givinostat), 모세티노스타트(mocetinostat), 파노비노스타트(panobinostat), 프라시노스타트(pracinostat), 퀴시노스타트(quisinostat)(JNJ-26481585), 레스미노스타트(resminostat), 리콜리노스타트(ricolinostat), 로미뎁신(romidepsin), SHP-141, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트(vorinostat), 티노스타무스틴(tinostamustine), 레메티노스타트(remetinostat) 및 엔티노스타트가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PKC 활성화제이다. PKC 활성화제의 예에는 인돌락탐, 프로스트라틴(prostratin), 인게놀(ingenol) B 및 DAG-락톤이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 캡시드 저해제이다. 캡시드 저해제의 예에는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란 화학물질(capsid disrupting compound), HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제(예컨대, 아조다이카본아미드), HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈, 및 특허(GSK WO2019/087016)에 기재된 화합물이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제로부터 선택된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276 (B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 차단제 또는 억제제이다. T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 차단제 또는 억제제이다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 1종 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CLTA4 저해제이다. CTLA4 저해제의 예에는 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제이다. PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙(durvalumab), BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TIGIT 항체이다. 항-TIGIT 항체의 예로는 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNFRSF4(OX40) 항체이다. 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNFRSF5(CD40) 항체이다. 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는 RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNFRSF7(CD27) 항체이다. 항-TNFRSF7(CD27) 항체의 일례로는 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체이다. 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예로는 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373, 및 ADG-106을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNFRSF18(GITR) 항체이다. 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예로는 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 TNFRSF4(OX40) 및 TNFRSF18(GITR)을 공동 표적화(co-targeting)하는 항체 또는 이의 단편이다. 이러한 항체는 예를 들어, WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)이다. 필요에 따라, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 1종 이상의 HIV 관련 항원을 표적으로 하는 것들을 포함한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK세포 인게이저(TRiKE)의 예에는, OXS-3550 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제이다. TLR7 작용제의 예에는 AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱(Limtop), TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR7/TLR8 작용제의 일례로는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001이 있다. TLR8 작용제의 예에는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR9 작용제의 예에는 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042가 포함된다. TLR3 작용제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)®, 아폭심(Apoxxim), 리복심(RIBOXXIM)®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 작용제의 예에는 G-100 및 GSK-1795091이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제 또는 활성화제이다. STING 수용체 작용제 또는 활성화제의 예에는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); PEG IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨(bempegaldesleukin), AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809이며; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택되는 면역 기반 치료제를 포함한다: 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페그인터페론(pegylated interferon) 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 및 RPI-MN.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제이다. PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인테그린 알파-4/베타-7 길항제이다. 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 항체, 이중특이적 항체 또는 "항체 유사" 치료용 단백질이다. HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예에는, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, bNAb(광범위 중화 HIV-1 항체), TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적으로 하는 것들, HIV를 표적으로 하는 항체 동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41 기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, 임뮤글로, 및 MB-66이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 bNAb이다. 예로는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 비롯하여, 미국 특허 제8673307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, PCT/US2015/41272 및 WO2017/096221에 기재된 것들이 포함된다. 추가의 예는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 예를 들어, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152; WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640에 기재된 것과 같은 광범위 중화 항체이며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예로는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함)을 포함한다.
추가의 치료제로서 사용될 수 있는 추가의 항체의 예에는, 바비툭시맙(bavituximab), UB-421, BF520.1, CH01, CH59, C2F5, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, DH270.1, DH270.6, D1D2, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, BG18, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, MDX010(이필리무맙), DH511, DH511-2, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P7.1, N49P9, N49P11, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E 및 VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01이 포함된다.
HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예에는, MGD014, B12BiTe, TMB-이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01이 포함된다.
생체 내 전달 bnab의 예에는 AAV8-VRC07; mRNA 인코딩 항-HIV 항체 VRC01; 및 조작된 B-세포 인코딩 3BNC117이 포함된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301]).
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 약동학적 인핸서이다. 약동학적 인핸서의 예에는 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
추가의 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences) 및 WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 백신이다. HIV 백신의 예에는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩티드 백신, 백신 조합물, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노관련바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반 백신, 장내 바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, 피킨데), 2분할 또는 3분할 아레나바이러스 기반 백신, 홍역바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배모자이크바이러스 벡터 기반 백신, 대상포진바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아바이러스 안카라(MVA), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 조류폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스바이러스(canarypox virus)) 균주; 계두바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염바이러스 및 신드비스바이러스; (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신이 포함된다.
백신의 예에는 rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV-1 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신(adjuvanted vaccine), TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4(Ad4-env 분기군C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상 세포 백신(예컨대, DermaVir), gag 기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV-1 백신(GLA-SE 보조 백신), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 백신(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV-1 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방용 백신, 및 TBL-1203HI가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 산아제한제(즉, 피임제)이다. 산아제한제(피임제)의 예에는 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 드로스피레논(drospirenone), 에스트라디올 발레레이트(estradiol valerate), 에티닐 에스트라디올, 에티노디올(ethynodiol), 에토노게스트렐(etonogestrel), 레보메폴레이트(levomefolate), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀(mestranol), 미페프리스톤(mifepristone), 미소프로스톨(misoprostol), 노메게스트롤 아세테이트(nomegestrol acetate), 노렐게스트로민(norelgestromin), 노레틴드론(norethindrone), 노레티노드렐(noretynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 오르멜록시펜(ormeloxifene), 세게스테르손 아세테이트(segestersone acetate), 울리프리스탈 아세테이트(ulipristal acetate) 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 하기에서 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다: 아트리플라®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라®(에비플레라®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 빅타비(빅테그라비어 + 엠트리시타빈 + 테노포비어 알라페나미드), 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라페나미드; 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트; 트리멕®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아®(칼레트라®; 로피나비어 및 리토나비어); 콤비비어®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤®(리벡사®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비어®(아바카비어 설페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; 라다-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제와 조합된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제 또는 이의 약제학적 조성물은, 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드, 또는 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 또는 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 아바카비어 설페이트, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 및 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제 및 제2 추가의 치료제와 조합되며, 제2 추가의 치료제는 엠트리시타빈이다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 사이프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제(피임제)와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 유전자 요법 또는 세포 요법이다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 향상시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 살해하기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화하거나, 감염된 세포를 발견하고 살해하도록 설계된 면역 세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다. 수지상 세포 요법의 예에는 AGS-004가 포함된다. CCR5 유전자 편집제에는 SB-728T가 포함된다. CCR5 유전자 저해제에는 Cal-1이 포함된다. 일부 실시 형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T 세포는 1종 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 AGT-103 형질도입된 자가 T 세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 병용투여된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 유전자 편집제(예를 들어, HIV 표적화 유전자 편집제)이다. 일부 실시 형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템에는 EBT-101이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CAR-T 세포 요법이다. CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예에는 VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-CD4 CART-세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T 세포, CD4 CAR을 발현시키도록 유전자 조작된 자가 조혈 줄기세포 및 C46 펩티드가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TCR-T 세포 요법이다. TCR-T 세포 요법은 바이러스 감염 세포의 표면에 존재하는 HIV 유래 단백질, 예를 들어 ImmTAV를 표적화하도록 조작된 TCR-T 세포를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al, J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
HBV 감염
본 발명은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서의 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에서의 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 상기 대상에게 본 명세서에 제공된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 HIV 감염을 치료하는 방법은 본 명세서에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염의 예방을 필요로 하는 대상에서의 HIV 감염을 예방하는 방법은 본 명세서에 제공된 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 이러한 실시 형태에서, 상기 대상은 HBV 감염에 걸릴 위험이 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 대상에서의 HBV 감염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 대상에서의 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 제공된 조성물 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 HBV 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 상기 대상은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여받고 있거나 투여받은 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 상이한 부류의 치료제로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 것이 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 명세서에 개시된 조성물의 치료적 유효량을 HBV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 2종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 3종의 추가의 치료제와 병용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 4종의 추가의 치료제와 병용된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 화학요법제, 면역조절제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 복합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대, CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 제제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항 HBV 치료제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HBV 복합제, HBV 치료용 다른 약물, 3-다이옥시게나제(IDO) 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아폴리포단백질 A1 조절제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 작용제 및 조절제, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적으로 하는 화합물, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 사이클로필린 억제제, 사이토카인, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전적 변형제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 유전자 변형제 또는 편집제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 항체, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 저해제, HBV RNAse 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 침입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조절제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 저해제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 작용제, IL-7 작용제, 면역글로불린 작용제, 면역글로불린 G 조절제, 면역조절제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 인터페론 작용제, 인터페론 알파 1 리간드, 인터페론 알파 2 리간드, 인터페론 알파 5 리간드 조절제, 인터페론 알파 리간드, 인터페론 알파 리간드 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 리간드, 인터페론 수용체 조절제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 라이신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM5 억제제, KDM1 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, 마이크로RNA(miRNA) 유전자 요법제, Axl 조절제, B7-H3 조절제, B7-H4 조절제, CD160 조절제, CD161 조절제, CD27 조절제, CD47 조절제, CD70 조절제, GITR 조절제, HEVEM 조절제, ICOS 조절제, Mer 조절제, NKG2A 조절제, NKG2D 조절제, OX40 조절제, SIRPalpha 조절제, TIGIT 조절제, Tim-4 조절제, Tyro 조절제, Na+-타우로콜레이트 공수송 폴리펩티드(NTCP) 억제제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조절제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, PEG-인터페론 람다, 펩티딜프롤릴 아이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A(SRA) 단백질, 재조합 티모신 알파-1, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 짧은 합성 헤어핀 RNA(sshRNA), SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제, NOD1 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 작용제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 작용제, TLR-7 작용제, TLR-9 작용제, TLR9 유전자 자극제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제(TALEN) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 HBV 복합제, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 사이클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 복합제이다. HBV 복합제의 예에는 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비어, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800(INO-9112 및 RG7944)이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다른 HBV 약물이다. HBV 감염 치료용 다른 약물의 예로는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비어, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682(Roche), US 2016/0122344(Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A(Roche), WO16128335A1(Roche), WO16120186A1(Roche), US2016237090A(Roche), WO16107833A1(Roche), WO16107832A1(Roche), US2016176899A(Roche), WO16102438A1(Roche), WO16012470A1(Roche), US2016220586A(Roche), 및 US2015031687A(Roche)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 백신이다. 일부 실시 형태에서, HBV 백신은 예방 HBV 백신이다. 예방 HBV 백신의 예에는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CV-HBV-001, 테트라베이(Tetrabhay), B형 간염 예방 백신(아드박스 수퍼(Advax Super) D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔제릭스 B(ENGERIX B)®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(Hansenual polymorpha yeast, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐(Bimmugen), 유포라박(Euforavac), 유트라박(Eutravac), 안릭스(anrix)-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스(Infanrix)-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오박신(Pentabio Vaksin) DTP-HB-Hib, 콤박(Comvac) 4, 트윈릭스(Twinrix), 유박스(Euvax)-B, 트리탄릭스(Tritanrix) HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스(Comvax), DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박(Heberbiovac) HB, 트리박(Trivac) HB, 게르박스(GerVax), DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베(Bilive), 헤파박스-진(Hepavax-Gene), 수퍼박스(SUPERVAX), 콤박5, 샨박-B(Shanvac-B), 헤브술린(Hebsulin), 레콤비박스(Recombivax) HB, 레박(Revac) B mcf, 레박 B+, 펜드릭스(Fendrix), DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, 및 DTaP-rHB-Hib 백신이 포함된다.
일부 실시 형태에서, HBV 백신은 치료 HBV 백신이다. 치료 HBV 백신의 예에는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, 나스박(NASVAC), abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라베이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신(엡실론 PA-44), 헤파트롤-07, 나스박(NASTERAP), IMP-321, 베박(BEVAC), 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L 보조 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP 기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B(ChronVac-B), TG-1050 및 Lm HBV가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV DNA 폴리머라제 억제제이다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비어(헵세라(HEPSERA)®), 엠트리시타빈(엠트리바(EMTRIVA)®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드(VIREAD)®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비어, 엔테카비어(바라클루드(BARACLUDE)®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(티제카(TYZEKA)®), 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트 및 HS-10234가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역조절제이다. 면역조절제의 예에는 린타톨리모드, 이미돌 하이드로클로라이드, 인가론, 더마비어(dermaVir), 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸), 프로류킨, 하이드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, INO-9112, 폴리머 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, AIC-649 및 IR-103이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 톨 유사 수용체(TLR) 조절제이다. TLR 조절제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13의 조절제를 포함한다.
일부 실시 형태에서, TLR 조절제는 TLR3 조절제이다. TLR3 조절제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손®, 아폭심, 리복심®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 및 ND-1.1이 포함된다.
일부 실시 형태에서, TLR 조절제는 TLR7 조절제이다. TLR7 조절제의 예에는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences) 및 US20090047249(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, TLR 조절제는 TLR8 조절제이다. TLR8 조절제의 예에는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다.
일부 실시 형태에서, TLR 조절제는 TLR9 조절제이다. TLR9 조절제의 예에는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(MGN-1703), 리테니모드 및 CYT-003-QbG10이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파 수용체 리간드이다. 인터페론 알파 수용체 리간드의 예에는 인터페론 알파-2b(인트론 A(INTRON A)®), 페그인터페론 알파-2a(페가시스(PEGASYS)®), 페그인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(하프겐(HAPGEN)®), 벨도나(Veldona), 인프라듀어(Infradure), 로페론-A(Roferon-A), YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알제론(Algeron), 알파로나(Alfarona), 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-INTRON)®), 바이오페론(Bioferon), 노바페론(Novaferon), 인뮤태그(Inmutag, 인페론(Inferon)), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1(휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX)®), 샤페론(Shaferon), 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론(Alfaferone), 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔(Laferonum), VIPEG, 블로페론-A(BLAUFERON-A), 블로페론-B, 인터맥스(Intermax) 알파, 레알디론(Realdiron), 란스티온(Lanstion), 페가페론(Pegaferon), PDferon-B PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, 칼페론(Kalferon), 페그나노(Pegnano), 페론슈어(Feronsure), PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A(Optipeg A), 레알파 2B(Realfa 2B), 렐리페론(Reliferon), 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC(Reaferon-EC), 프로퀴페론(Proquiferon), 유니페론(Uniferon), 유리프론(Urifron), 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론(Anterferon), 샨페론(Shanferon), 레이페론(Layfferon), Shang Sheng Lei Tai, 인테펜(INTEFEN), 시노젠(SINOGEN), 푸캉타이(Fukangtai), 페그스타트(Pegstat), rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216 및 인테라포(Interapo, Interapa)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 히알루로니다제 억제제이다. 히알루로니다제 억제제의 일례로는 아스토드리머가 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제이다. HBsAg 억제제의 예에는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'이 포함된다. HBsAg 분비 억제제의 일례로는 BM601이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제이다. 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제의 예에는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사이클로필린 억제제이다. 사이클로필린 억제제의 예에는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184(Gilead Sciences), US20140030221(Gilead Sciences), US20130344030(Gilead Sciences), 및 US20130344029(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 바이러스 침입 억제제이다. HBV 바이러스 침입 억제제의 일례로는 미르클루덱스 B(Myrcludex B)가 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드이다. 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예에는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 짧은 간섭 RNA(siRNA)이다. siRNA의 예에는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)이다. ddRNAi의 일례로는 BB-HB-331이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엔도뉴클레아제 조절제이다. 엔도뉴클레아제 조절제의 일례로는 PGN-514가 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제이다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제의 일례로는 트리미독스(Trimidox)가 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV E 항원 억제제이다. HBV E 항원 억제제의 일례로는 워고닌(wogonin)이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제이다. cccDNA 억제제의 예에는 BSBI-25 및 CHR-101이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파르네소이드 X 수용체 작용제이다. 파르네소이드 X 수용체 작용제의 일례로는 EYP-001이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 항체이다. B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예에는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법제(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)가 포함된다. 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예에는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)가 포함된다. 완전 인간 모노클로날 항체, 예컨대 HBC-34.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CCR2 케모카인 길항제이다. CCR2 케모카인 길항제의 일례로는 프로파게르마늄이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티모신 작용제이다. 티모신 작용제의 일례로는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사이토카인이다. 사이토카인의 예에는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 핵단백질 조절제이다. 일부 실시 형태에서, 핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제이다. 핵단백질 조절제의 예에는 AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731, ABI-H2158 및 DVR-23가 포함된다. 캡시드 저해제의 예에는 US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), US20140343032(Roche), WO2014037480(Roche), US20130267517(Roche), WO2014131847(Janssen), WO2014033176(Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167(Janssen), WO2015/059212(Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281(Janssen), WO2014184365(Janssen), WO2014184350(Janssen), WO2014161888(Janssen), WO2013096744(Novira), US20150225355(Novira), US20140178337(Novira), US20150315159(Novira), US20150197533(Novira), US20150274652(Novira), US20150259324(Novira), US20150132258(Novira), US9181288(Novira), WO2014184350(Janssen), WO2013144129(Roche)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레티노산 유도성 유전자 1 자극제이다. 레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예에는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, 및 ORI-7170, RGT-100이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NOD2 자극제이다. NOD2 자극제의 일례로는 SB-9200이 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제이다. PI3K 억제제의 예에는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제이다. IDO 억제제의 예에는 에파카도스타트(INCB24360), 레스미노스타트(4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218, 및 US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.), 및 WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PD-1 저해제이다. PD-1 저해제의 예에는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, 및 mDX-400이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PD-L1 저해제이다. PD-L1 저해제의 예에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 더발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 및 BMS-936559가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669, WO2017070089, US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464, US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679, WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273, WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762, WO2016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852, WO2016142886, WO2016142894 및 WO2016142833에 개시된 것과 같은 화합물과 조합된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 티모신 알파-1이다. 재조합 티모신 알파-1의 예에는 NL-004 및 PEG 티모신 알파-1이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제이다. BTK 억제제의 예에는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015(Ono Pharmaceutical), US20130079327(Ono Pharmaceutical), 및 US20130217880(Ono Pharmaceutical)에 개시된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 KDM 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 상기 KDM 억제제는 KDM5 억제제이다. KDM5 억제제의 예에는 WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195(Epitherapeutics) 및 US20140371214(Epitherapeutics), US20160102096(Epitherapeutics), US20140194469(Quanticel), US20140171432, US20140213591(Quanticel), US20160039808(Quanticel), US20140275084(Quanticel), WO2014164708(Quanticel)에 개시된 화합물들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 상기 KDM 억제제는 KDM1 억제제이다. KDM1 억제제의 예에는 US9186337B2(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, GSK-2879552, RG-6016 및 ORY-2001이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 B형 간염 바이러스 복제 저해제이다. B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예에는 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 Xingantie가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아르기나제 억제제이다. 아르기나제 억제제의 예에는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 유전자 요법 및/또는 세포 요법을 포함한다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 대상의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 및 감염에 대한 내인성 면역반응성을 추가로 변경시키기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 유전자 편집제를 포함한다. 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템; 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 바이러스 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃(knocking out) 및/또는 녹다운(knocking down))하는 것은 (1) PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 중합효소 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 CAR-T 세포 요법을 포함한다. CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함할 수 있으며, 여기서 CAR은 HBV 항원 결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 TCR-T 세포 요법을 포함한다. TCR T 세포 요법은 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함할 수 있다. TCR-T 세포는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다. HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현하는 T 세포. HBV의 치료에 지향된 TCR-T 요법, 예컨대 LTCR-H2-1.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, 및 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, 및 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물 및 HBV DNA 폴리머라제 억제제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 면역조절제, TLR 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg를 표적으로 하는 화합물, 사이클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제), 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, 아르기나제 억제제, STING 작용제, PI3K 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, CD137 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, CD305 억제제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT 조절제, CD47 조절제, SIRP알파 조절제, ICOS 조절제, CD27 조절제, CD70 조절제, OX40 조절제, 후성유전적 변형제, NKG2D 조절제, Tim-4 조절제, B7-H4 조절제, B7-H3 조절제, NKG2A 조절제, GITR 조절제, CD160 조절제, HEVEM 조절제, CD161 조절제, Axl 조절제, Mer 조절제, Tyro 조절제, 유전자 변형제 또는 편집제, 예컨대 CRISPR(CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제(TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, IDO 억제제 및 B형 간염 바이러스 복제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물, (ii) HBV DNA 폴리머라제 억제제, (iii) 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제, 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 면역조절제, TLR 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg를 표적으로 하는 화합물, 사이클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 및 TCR 유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제), 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, NOD2 자극제, NOD1 자극제, IDO 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제 억제제, STING 작용제, PI3K 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, ipi4 억제제, CD137 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, 후성유전적 변형제, CD305 억제제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, PEG-인터페론 람다, BTK 억제제, TIGIT 조절제, CD47 조절제, SIRP알파 조절제, ICOS 조절제, CD27 조절제, CD70 조절제, OX40 조절제, NKG2D 조절제, Tim-4 조절제, B7-H4 조절제, B7-H3 조절제, NKG2A 조절제, GITR 조절제, CD160 조절제, HEVEM 조절제, CD161 조절제, Axl 조절제, Mer 조절제, Tyro 조절제, 유전자 변형제 또는 편집제, 예컨대 CRISPR(CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제(TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제 및 B형 간염 바이러스 복제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; 및 (iii) 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b(하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), 페그인터페론 알파-2a(페가시스®), 인터페론 알파-n1(휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a(아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그(인페론), 알제론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b(AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), BEVAC, 라페로눔, VIPEG, 블로페론-B, 블로페론-A, 인터맥스 알파, 레알디론, 란스티온, 페가페론, PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), 레이페론, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, 인테펜, 시노젠, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; 및 (iii) 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; 및 (iii) HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; (iii) 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종, 2종 또는 3종의 추가의 치료제; 및 (iv) HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; (iii) 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제; 및 (iv) HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 (i) 제공된 조성물; (ii) 아데포비어(헵세라®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비어(바라클루드®), 텔비부딘(티제카®) 또는 라미부딘(EPIVIR-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제; 및 (iii) 면역조절제, TLR7 조절제, TLR8 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, NOD2 자극제 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제를 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 제공된 조성물, 및 미국 출원 공개 제2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 미국 출원 공개 제2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2011/0092485호(Ventirx Pharma), 제US2011/0118235호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344029호(Gilead Sciences), 제US20140275167호(Novira Therapeutics), 제US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2014/0343032호(Roche), 제WO2014037480호(Roche), 미국 출원 공개 제2013/0267517호(Roche), 제WO2014131847호(Janssen), 제WO2014033176호(Janssen), 제WO2014033170호(Janssen), 제WO2014033167호(Janssen), 제WO2015/059212호(Janssen), 제WO2015118057호(Janssen), 제WO2015011281호(Janssen), 제WO2014184365호(Janssen), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2014161888호(Janssen), 제WO2013096744호(Novira), 제US20150225355호(Novira), 제US20140178337호(Novira), 제US20150315159호(Novira), 제US20150197533호(Novira), 제US20150274652호(Novira), 제US20150259324호(Novira), 제US20150132258호(Novira), 제US9181288호(Novira), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2013144129호(Roche), 제US20100015178호(Incyte), 제US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 제2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0217880호(Ono pharmaceutical), 제WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140371195호(Epitherapeutics) 및 제US20140371214호(Epitherapeutics), 제US20160102096호(Epitherapeutics), 제US20140194469호(Quanticel), 제US20140171432호, 제US20140213591호(Quanticel), 제US20160039808호(Quanticel), 제US20140275084호(Quanticel), 제WO2014164708호(Quanticel), 제US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 개시된 것과 같은 하나 이상의 화합물, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합을 포함하는 병용 요법을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시 형태에서, 제공된 조성물은 제공된 조성물의 임의의 투여량으로 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 5 내지 10; 5 내지 15; 5 내지 20; 5 내지 25; 25 내지 30; 20 내지 30; 15 내지 30; 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 10 mg의 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 25 mg의 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라페나미드와 조합된다. 제공된 조성물은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 조성물의 임의의 투여량으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
제공된 조성물은 100 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 100 mg 내지 150 mg; 100 mg 내지 200 mg; 100 mg 내지 250 mg; 100 mg 내지 300 mg; 100 mg 내지 350 mg; 150 mg 내지 200 mg; 150 mg 내지 250 mg; 150 mg 내지 300 mg; 150 mg 내지 350 mg; 150 mg 내지 400 mg; 200 mg 내지 250 mg; 200 mg 내지 300 mg; 200 mg 내지 350 mg; 200 mg 내지 400 mg; 250 mg 내지 350 mg; 250 mg 내지 400 mg; 350 mg 내지 400 mg, 또는 300 mg 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 250 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 일부 실시 형태에서, 제공된 조성물은 150 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 제공된 조성물은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 제공된 조성물의 임의의 투여량으로 본 명세서에 제공된 제제와 조합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 명세서에 개시된 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 제공된 조성물은 각각의 모든 조성물이 키트에 사용하기 위해 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 키트에 사용될 수 있다.
HIV 병용 요법
특정 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 인간에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 HIV 감염을 치료하기에 적합한 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HIV 병용요법의 투여
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본 명세서에 개시된 화합물과 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 병용투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 화합물과 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 본 명세서에 개시된 화합물과 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 치료적 유효량이 모두 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
병용투여는 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 단위 용량을 투여하기 전후에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 본 명세서에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 환자에 대한 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 병용된다.
특정 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종 또는 4종)의 추가의 치료제와 병용하여, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 임의의 화학식의 화합물은 정제로 제형화되며, 이는 HIV를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 정제는 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, 약동학적 인핸서 및 이들의 조합과 같은, HIV를 치료하기 위한 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 이러한 정제는 1일 1회의 투여에 적합하다.
HIV 병용 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 병용 요법과 조합된다. 상기 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 항 HIV 치료제일 수 있다. 상기 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍(homing) 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법), 잠복 역전제, HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, 면역 기반 치료제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 광범위 중화 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 억제제, HIV Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항 HIV 치료제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 캡시드 저해제, HIV Tat 또는 Rev 억제제, 조작된 B 세포, 지방산 합성효소 억제제, HIV-1 Nef 조절제, TNF 알파 리간드 억제제, HIV Nef 억제제, IFN 길항제, CD3 길항제, CDK-4 억제제, CDK-6 억제제, 사이토크롬 P450 3 억제제, CXCR4 조절제, mTOR 복합체 1 억제제, mTOR 복합체 2 억제제, P-당단백질 조절제, RNA 폴리머라제 조절제, TAT 단백질 억제제, 프롤릴 엔도펩티다제 저해제, 포스포리파제 A2 저해제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 억제제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, Nef 억제제, 잠복 역전제, HIV bNAb, TLR7, TLR8 및 TLR9 작용제, HIV 백신, 사이토카인, 면역 체크포인트 저해제, FLT3 리간드, T 세포 및 NK 세포 동원 이중특이적 항체, HIV 항원을 표적으로 하는 키메라 T 세포 수용체, 약동학적 인핸서, 및 HIV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 돌루테그라비어, 카보테그라비어, 이슬라트라비어, 다루나비어, 빅테그라비어, 엘설파비린, 릴피비린 및 레나카파비어, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 억제제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
HIV 복합제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 복합제와 조합된다. 복합제의 예에는 아트리플라®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라®(에비플레라®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 심투자(SYMTUZA)® (다루나비어, 테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 코비시스타트); 빅타비® (빅테그라비어, 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 빅테그라비어, 테노포비어 디소프록실 및 엠트리시타빈; 빅테그라비어, 테노포비어 알라페나미드 및 라미부딘; 빅테그라비어, 테노포비어 디소프록실 및 라미부딘; 빅테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 및 라미부딘; 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어; 콤비비어®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤®(리벡사®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라® (알루비아®; 로피나비어 및 리토나비어); 트리멕®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 줄루카(JULUCA)®(돌루테그라비어, 릴피비린); 트리지비어®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 돌루테그라비어 및 라미부딘; 돌루테그라비어 및 아바카비어; 카보테그라비어 및 라미부딘; 카보테그라비어 및 아바카비어; 카보테그라비어 및 릴피비린; 아타자나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어 및 코비시스타트; 돌루테그라비어 및 릴피비린; 돌루테그라비어 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비어 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실; 돌루테그라비어 + 라미부딘; 라미부딘 + 아바카비어 + 지도부딘; 라미부딘 + 아바카비어; 라미부딘 + 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀; 로피나비어 + 리토나비어; 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘; 로피나비어 + 리토나비어 + 지도부딘 + 라미부딘; 테노포비어 + 라미부딘; 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 제제는 테노포비어 유사체, 로피나비어, 리토나비어, 지도부딘, 로피나비어 + 리토나비어 + 아바카비어 + 라미부딘, 라미부딘, 카보테그라비어 + 릴피비린, 3-BNC117 + 알부비르티드, 엘피다(엘설파비린, VM-1500) 및 VM-1500A, 또는 이들의 조합이다.
다른 HIV 약물
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 HIV 약물과 조합된다. HIV 치료용 다른 약물의 예에는 아세만난, 알리스포리비어, BanLec, 데페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-다이카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 요법제, BlockAide, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 임뮤글로, 및 VIR-576이 포함된다. HIV 치료용 다른 약물의 추가의 예로는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법제, 베비리마트(bevirimat) 유도체, ABBV-382, APH0202, 브리오스타틴-1, 브리오스타틴 유사체, BG-HIV, BRII-732, CS-TATI-1, 플루오로-베타-D-아라비노스 핵산(FANA) 변형 안티센스 올리고뉴클레오티드, FX-101, 그리피트신(griffithsin), GSK-3739937, GSK-3739937(장시간 작용형), 하이드록시클로로퀸, IMB-10035, JL-18008, LADAVRU, MK-8558, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PC-707, QF-036, S-648414, DIACC-1010, 파스날(Fasnall), 2-CLIPS 펩티드, HRF-4467, 트롬보스폰딘(thrombospondin) 유사체, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, 베르디넥서(Verdinexor), IMC-M113V, IML-106, 항바이러스성 fc 복합체(AVC), WP-1096, WP-1097, 감모라, ISR-CO48, ISR-48, ISR-49, MK-8527, 칸나비노이드, ENOB-HV-32, HiviCide-I, T-1144 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 프로테아제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 프로테아제 저해제와 조합된다. HIV 프로테아제 저해제의 예에는 암프레나비어, 아타자나비어, 브레카나비어, 다루나비어, 포삼프레나비어, 포삼프레나비어 칼슘, 인디나비어, 인디나비어 설페이트, 로피나비어, 넬피나비어, 넬피나비어 메실레이트, 리토나비어, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 티프라나비어, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607 및 TMC-310911이 포함된다. HIV 프로테아제 저해제의 추가의 예로는 ASC-09 + 리토나비어, AEBL-2, GS-1156, GRL-02031 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 프로테아제 저해제의 추가의 예로는 예를 들어, 미국 특허 제10,294,234호 및 미국 특허 출원 공개 제US2020030327호 및 제US2019210978호에 기재되어 있다.
HIV 역전사효소 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 역전사효소 저해제와 조합된다. 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 예에는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005 및 엘설파비린(VM-1500)이 포함된다. 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제의 추가의 예로는 ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, 엘설파비린(서방성 경구, HIV 감염), 도라비린 + 이슬라트라비어(다제혼합약(fixed dose combination)/경구 정제 제형, HIV-1 감염), 엘설파비린(장시간 작용형 주사제 나노 현탁액, HIV 감염) 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 예에는 아데포비어, 아데포비어 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스® 및 비덱스 EC®(디다노신, ddl), 아바카비어, 아바카비어 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비어, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비어 에탈라페나미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500 및 KP-1461이 포함된다. 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 추가의 예로는 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르 (AGX-1009), MK-8583, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제의 추가의 예로는 특허 공개 제US2007049754호, 제US2016250215호, 제US2016237062호, 제US2016251347호, 제US2002119443호, 제US2013065856호, 제US2013090473호, 제US2014221356호 및 WO04096286호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 인테그라제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 인테그라제 저해제와 조합된다. HIV 인테그라제 저해제의 예에는 엘비테그라비어, 커큐민, 커큐민 유도체, 키코르산, 키코르산 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴 유도체, 랄테그라비어, 돌루테그라비어, JTK-351, 빅테그라비어, AVX-15567, 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 저해제, ledgin, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T 169, VM-3500 및 카보테그라비어가 포함된다.
HIV 비촉매 부위 또는 알로스테릭, 인테그라제 저해제(NCINI)의 예에는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442가 포함된다. HIV 인테그라제 저해제의 추가의 예로는 엘비테그라비어(서방성 마이크로캡슐), PEG 랄테그라비어, 카보테그라비어(장시간 작용형 주사제), STP-0404 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 캡시드 저해제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2014221356호 및 제US2016016973호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 바이러스 감염 인자 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 바이러스 감염 인자 저해제와 조합된다. HIV 바이러스 감염 인자 저해제의 예로는 2-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-((4-니트로페닐)티오)벤즈아미드 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 침입 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 침입(융합) 저해제와 조합된다. HIV 침입(융합) 저해제의 예에는 세니크리비록, CCR5 저해제, gp41 저해제, CD4 부착 저해제, gp120 저해제 및 CXCR4 저해제가 포함된다. HIV 침입(융합) 저해제의 추가의 예로는 AAR-501, LBT-5001, gp160 저해제 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CCR5 저해제의 예에는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비어(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP(하이미푸)가 포함된다. CCR5 저해제의 추가의 예로는 마라비록(장시간 작용형 주사제 나노에멀젼), 티오라비록(thioraviroc) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
gp41 저해제의 예에는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV 융합 저해제(P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드가 포함된다. gp41 저해제의 예로는 그리피트신 (gp41/gp120/gp160 저해제), CPT-31, Cl3hmAb, 리푸비르티드(lipuvirtide), HIV-1 융합 저해제(P26-Bapc) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CD4 부착 저해제의 예에는 이발리주맙 및 CADA 유사체가 포함된다.
gp120 저해제의 예에는 Radha-108(receptol) 3B3-PE38, BanLec, 벤토나이트-기반 나노약물, 포스템사비어 트로메타민, IQP-0831, 및 BMS-663068이 포함된다. gp120 저해제의 추가의 예로는 항-HIV 살균제, BMS818251, VVX-004 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
gp160 저해제의 예로는 팡기놀린(fangchinoline)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CXCR4 저해제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP(하이미푸)가 포함된다.
HIV 성숙 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 성숙 저해제와 조합된다. HIV 성숙 저해제의 예에는 BMS-955176, GSK-3640254 및 GSK-2838232가 포함된다.
잠복 역전제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 잠복 역전제와 조합된다. 잠복 역전제의 예에는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 프로테아좀 억제제, 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제, Smyd2 저해제, BET-브로모도메인 4(BRD4) 저해제, 이오노마이신, PMA, SAHA(수베르아닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), IL-15 조절 항체, JQ1, 디설피람, 암포테리신 B, 및 유비퀴틴 저해제, 예컨대 라가졸 유사체, APH-0812, GSK-343 및 톨 유사 수용체 조절제가 포함된다. 잠복 역전제의 추가의 예로는 톨 유사 수용체(TLR) 작용제(TLR7 작용제, 예를 들어, GS-9620, TLR8 작용제 및 TLR9 작용제 포함), (예컨대, ZL-0580, 아파베탈론), IAP 길항제(아폽토시스 단백질 저해제, 예컨대 APG-1387, LBW-242), SMAC 모방체(TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, 데비오-1143(Debio-1143) 포함), NIZ-985, IL-15 조절 항체(IL-15, IL-15 융합 단백질 및 IL-15 수용체 작용제 포함) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HDAC 저해제의 예에는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트가 포함된다.
PKC 활성화제의 예에는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤이 포함된다.
TLR7 작용제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2010143301호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR8 작용제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2017071944호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 히스톤 데아세틸라제, 예를 들어 히스톤 데아세틸라제 1, 히스톤 데아세틸라제 9(HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; 유전자 번호 9734) 저해제와 조합된다. HDAC 저해제의 예에는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055(HBI-8000), CT-101, CUDC-907(피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트(JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, 로미뎁신, SHP-141, TMB-ADC, 발프로산(VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트 및 엔티노스타트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
캡시드 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 캡시드 저해제와 조합된다. 캡시드 저해제의 예에는 캡시드 중합 저해제 또는 캡시드 교란 화학물질, HIV 뉴클레오캡시드 p7(NCp7) 저해제, 예컨대 아조다이카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 저해제, GS-6207, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 현재 개시된 하나 이상의 화합물은 GS-6207과 조합된다. 캡시드 저해제의 추가의 예로는 레나카파비어, GS-CA1, PF-3450074, HIV-1 캡시드 저해제(HIV-1 감염, Shandong University), GSK 특허 공개 제WO2019/087016호에 기재된 화합물, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
캡시드 저해제의 추가의 예로는 미국 특허 출원 공개 제US2018051005호 및 제US2016108030호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
사이토크롬 P450 3 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 사이토크롬 P450 3 억제제와 조합된다. 사이토크롬 P450 3 억제제의 예로는 미국 특허 제7,939,553호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
RNA 폴리머라제 조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 RNA 폴리머라제 조절제와 조합된다. RNA 폴리머라제 조절제의 예로는 미국 특허 제10,065,958호; 제8,008,264호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역 체크포인트 조절제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 저해제의 예에는 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181(부디갈리맙), PD1-PIK, BAT-1306, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), KN-035, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1) 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어, WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 자연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체(NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 필요에 따라, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 HIV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다. 삼중특이적 NK세포 인게이저(TRiKE)의 예로는 OXS-3550, HIV-TriKE 및 CD16-IL-15-B7H3 TriKe를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
인돌아민-피롤-2,3-다이옥시게나제(IDO1) 억제제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예는 제한 없이, BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205, shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455 및 LY-3381916을 포함한다.
면역 기반 치료제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 면역 기반 치료제와 조합된다. 면역 기반 치료제의 예에는 톨 유사 수용체 조절제, 예컨대 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13; 프로그램 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그램사 리간드 1(PDL-1) 조절제; IL-15 조절제; 더마비어; 인터류킨-7; 플라퀘닐(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; 페그인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 폴리머 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200 및 IR-103가 포함된다.
TLR 작용제의 예로는 베사톨리모드(GS-9620), 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854 및 텔라톨리모드를 포함한다.
톨 유사 수용체(TLR) 작용제
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어 TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793)의 작용제와 조합된다. 병용투여될 수 있는 TLR7 작용제의 예에는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), 베사톨리모드 유사체, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), US20090047249(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물이 포함된다. TLR7/TLR8 작용제는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. TLR8 작용제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, GS-9688, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics) 및 US20130251673(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. TLR9 작용제는 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. TLR3 작용제의 예에는, 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손®, 아폭심, 리복심®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다. TLR4 작용제는 G-100 및 GSK-1795091을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CDK 억제제 또는 길항제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 CDK 억제제 또는 길항제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, CDK 억제제 또는 길항제는 VS2-370으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, STING 작용제(잠복 HIV), 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103와 조합된다.
LAG-3 및 TIM-3 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453, INCAGN-2390와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385와 조합된다.
인터류킨 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 인터류킨 작용제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합된다. IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); BC-IL(Cel-Sci), PEG IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, 페그인터페론 알파, 인터페론 감마; FLT3 작용제, 예컨대 CDX-301, GS-3583, 게폰, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b 및 RPI-MN을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 PI3K 억제제와 조합된다. PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부팔리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765, 및 ZSTK-474가 포함된다.
알파-4/베타-7 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 알파-4/베타-7 길항제와 조합된다. 인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예에는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸, 및 베돌리주맙이 포함된다.
HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질과 조합된다. HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 예에는 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 다가 항체, bNAb(광범위 중화 HIV 항체), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적으로 하는 것들, HIV를 표적으로 하는 항체 동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, CD3 이중특이적 항체, CD16 이중특이적 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-Nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타 유래 항-CD18 항체, 낙타 유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41 기반 HIV 치료용 항체, 인간 재조합 mAb(PGT-121), 이발리주맙, 임뮤글로, 및 MB-66가 포함된다. HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질의 추가의 예로는 gp120 이중특이적 모노클로날 항체, PCT121.414.LS, 이발리주맙(제2 세대), KLIC(HIV 감염)를 포적으로 하는 클론 3 인간 모노클로날 항체, GS-9721, BG-HIV, VRC-HIVMAB091-00-AB, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 bNAb가 사용될 수 있다. 예로는 항체 12A12, 12A21, NIH45-46, bANC131, 8ANC134, IB2530, INC9, 8ANC195, 8ANC196, 10-259, 10-303, 10-410, 10-847, 10-996, 10-1074, 10-1121, 10-1130, 10-1146, 10-1341, 10-1369, 및 10-1074GM을 비롯하여, 미국 특허 제8,673,307호, 제9,493,549호, 제9,783,594호, 제10,239,935호, US2018371086, US2020223907, WO2014/063059, WO2012/158948, WO2015/117008, PCT/US2015/41272 및 WO2017/096221에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 추가의 예로는 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al., Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E81(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함); PG9, PG16, CH01-04(이들 모두는 V1V2-글리칸에 결합함), 2G12(이는 외측 도메인 글리칸에 결합함); b12, HJ16, CH103-106, VRC01-03, VRC-PG04, 04b, VRC-CH30-34, 3BNC62, 3BNC89, 3BNC91, 3BNC95, 3BNC104, 3BNC176, 및 8ANC131(이들 모두는 CD4 결합 부위에 결합함)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
병용 요법에서 제2 치료제로 사용될 수 있는 추가의 광범위 중화 항체는 예를 들어, 미국 특허 제8,673,307호; 제9,493,549호; 제9,783,594호; 및 WO 2012/154312; WO2012/158948; WO 2013/086533; WO 2013/142324; WO2014/063059; WO 2014/089152, WO 2015/048462; WO 2015/103549; WO 2015/117008; WO2016/014484; WO 2016/154003; WO 2016/196975; WO 2016/149710; WO2017/096221; WO 2017/133639; WO 2017/133640에 기재되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 추가의 예로는 문헌[Sajadi, et al., Cell. (2018) 173(7):1783-1795]; 문헌[Sajadi, et al., J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64]; 문헌[Klein et al., Nature, 492(7427): 118-22 (2012)], 문헌[Horwitz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)], 문헌[Scheid, et al., Science, 333 : 1633-1637 (2011)], 문헌[Scheid, et al., Nature, 458:636-640 (2009)], 문헌[Eroshkin et al, Nucleic Acids Res., 42 (Database issue):Dl 133-9 (2014)], 문헌[Mascola et al., Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)]에 기재된 것들, 예컨대 2F5, 4E10, M66.6, CAP206-CH12, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, DH511.11P, 7b2, 10-1074 및 LN01(이들 모두는 gp41의 MPER에 결합함)을 포함한다.
추가의 항체의 예로는 BF520.1, BiIA-SG, CH01, CH59, CAP256V2LS, DH270.1, DH270.6, D1D2, Cl3hmAb, GS-9722(엘리포비맙(elipovimab)), BG18, GS-9721, GS-9723, PGT145, PGT121, PGT-121.60, PGT-121.66, PGT122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-151, PGT-130, PGT-134, PGT-135, PGT-128, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, DH511-2, N49P7.1, N60P1.1, N60P25.1, N60P2.1, N60P31.1, N60P22, NIH 45-46, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGDM1400, PGDM12, PGDM21, PCDN-33A, 2Dm2m, 4Dm2m, 6Dm2m, PGDM1400, MDX010(이필리무맙), VRC01, VRC-01-LS, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC24, VRC41.01, IMC-HIV, iMabm36, eCD4-Ig, IOMA, VRC07, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, VRC29.03, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E, VRC38.01, PGT-151, CAP248-2B, 35O22, ACS202, VRC34 및 VRC34.01, 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2 및 LN01을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 방법으로 HIV를 표적화하는 것들의 예에는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC117-LS, 3BNC60, 10-1074, 10-1074-LS, GS-9722, DH411-2, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010(이필리무맙), DH511, N6, N6LS, N49P6, N49P7, N49P9, N49P11, VRC01, VRC-01-LS, PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8VLS, 3810109, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, SAR-441236, VRC-07-523, VRC07-523LS, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, P2G12 및 VRC07이 포함된다. HIV 이중특이적 항체의 예에는 MGD014 및 TMB 이중특이적 항체가 포함된다. HIV 이중특이적 및 삼중특이적 항체의 예로는 MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB 이중특이적, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab, 10E8v4/PGT121-VRC01 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
생체 내 전달 bNAb의 예, 예컨대 AAV8-VRC07 및 mRNA 인코딩 항-HIV 항체 VRC01. 생체 내 전달 bNAb의 추가의 예에는 조작된 B 세포 인코딩 3BNC117이 포함된다(문헌[Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301]).
약동학적 인핸서
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 약동학적 인핸서와 조합된다. 약동학적 인핸서의 예에는 코비시스타트 및 리토나비어가 포함된다.
추가의 치료제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 추가의 치료제의 예에는 WO 2004/096286(Gilead Sciences), WO 2006/015261(Gilead Sciences), WO 2006/110157(Gilead Sciences), WO 2012/003497(Gilead Sciences), WO 2012/003498(Gilead Sciences), WO 2012/145728(Gilead Sciences), WO 2013/006738(Gilead Sciences), WO 2013/159064(Gilead Sciences), WO 2014/100323(Gilead Sciences), US 2013/0165489(University of Pennsylvania), US 2014/0221378(Japan Tobacco), US 2014/0221380(Japan Tobacco), WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792(Pharma Resources), US 20140221356(Gilead Sciences), US 20100143301(Gilead Sciences), WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim), WO 2018/145021(Gilead Sciences) 및 WO2017/106346(Gilead Sciences)에 개시된 화합물들이 포함되며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
HIV 백신
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 백신과 조합된다. HIV 백신의 예에는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4 유래 펩티드 백신, 백신 조합물, rgp120(AIDSVAX), ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144), 단량체성 gp120 HIV 서브타입 C 백신, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001(CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 다중분기군 DNA 재조합 아데노바이러스-5(rAd5), rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, Pennvax-G, Pennvax-G/MVA-CMDR, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, TatImmune, GTU-multiHIV(FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV, Ad-4(Ad4-env 분기군 C+Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, Ad26.Mod.HIV + MVA 모자이크 백신 + gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스 유사 입자 백신(예컨대, 유사비리온 백신), CombiVICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU 기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합 폴리펩티드 백신, 수지상 세포 백신, gag 기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV 백신, HIV 백신(PIKA 애주번트), I i-key/MHC 클래스 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 다중분기군 Env 백신, MVA 백신, Pennvax-GP, pp71 결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신(HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료용 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이형 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; eOD-GT8 60mer 기반 백신, PD-201401, env(A, B, C, A/E)/gag(C) DNA 백신, gp120(A,B,C,A/E) 단백질 백신, PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, EnvSeq-1 Envs HIV 백신(GLA-SE 보조 백신), HIV p24gag 프라임-부스트 플라스미드 DNA 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 면역요법(Vaxwave, TheraT), MVA-BN HIV 백신 요법, UBI HIV gp120, mRNA 기반 예방용 백신, 및 TBL-1203HI가 포함된다. HIV 백신의 추가의 예에는 HIV MAG DNA 백신, 아데노바이러스 벡터 백신(아데노바이러스 벡터, 예컨대 Ad5, Ad26 또는 Ad35), 유인원 아데노바이러스(침팬지, 고릴라, 레서스, 즉, rhAd), 아데노관련바이러스 벡터 백신, 침팬지 아데노바이러스 백신(예를 들어, ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), 콕사키바이러스 기반 백신, 장내 바이러스 기반 백신, 고릴라 아데노바이러스 백신, 렌티바이러스 벡터 기반 백신, 아레나바이러스 백신(예컨대, LCMV, 피킨데), 2분할 또는 3분할 아레나바이러스 기반 백신, 삼량체 기반 HIV-1 백신, 홍역바이러스 기반 백신, 플라비바이러스 벡터 기반 백신, 담배모자이크바이러스 벡터 기반 백신, 대상포진바이러스 기반 백신, 인간 파라인플루엔자바이러스 3(PIV3) 기반 백신, 폭스바이러스 기반 백신(변형된 백시니아바이러스 안카라(MVA), 오르토폭스바이러스 유래 NYVAC 및 조류폭스바이러스 유래 ALVAC(카나리폭스바이러스(canarypox virus)) 균주; 계두바이러스 기반 백신, 랍도바이러스 기반 백신, 예컨대 VSV 및 마라바바이러스; 재조합 인간 CMV(rhCMV) 기반 백신, 알파바이러스 기반 백신, 예컨대 셈리키 삼림 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염바이러스 및 신드비스바이러스; (문헌[Lauer, Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16] 참조); LNP 제형화된 mRNA 기반 치료용 백신; LNP 제형화된 자가 복제 RNA/자가 증폭 RNA 백신, 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 백신인 다른 추가의 제제의 예에는 AAVLP-HIV 백신, AE-298p, 항-CD40.Env-gp140 백신, Ad4-EnvC150, BG505 SOSIP.664 gp140 보조 백신, BG505 SOSIP.GT1.1 gp140 보조 백신, ChAdOx1.tHIVconsv1 백신, CMV-MVA 트리플렉스 백신, ChAdOx1.HTI, 키미겐(Chimigen) HIV 백신, ConM SOSIP.v7 gp140, MPER-656 리포솜 서브유닛 백신, Pennvax-G/MVA-CMDR, ChAdV63.HIVconsv, SeV-EnvF, N123-VRC-34.01 유도 에피토프 기반 HIV 백신, GOVX-C55, TVI-HIV-1, ENOB-HV-11, ENOB-HV-12, MagaVax, SCaVII을 발현하는 DNA 및 Sev 벡터 백신, VIR-1111, DermaVir, HIV-1 iglb12 중화 VRC-01 항체 자극 항-CD4 백신, 아레나바이러스 벡터 기반 백신, VPI-211, 다량체성 HIV gp120 백신(Fred Hutchinson cancer center), 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
산아제한(피임) 병용요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 산아제한 또는 피임 요법과 조합된다. 본 발명의 제제와 조합될 수 있는 산아제한(피임)에 사용되는 치료제에는, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트, 및 이들의 임의의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV 병용 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 아트리플라®(에파비렌즈, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 빅타비®(빅테그라비어, 테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 콤플레라®(에비플레라®; 릴피비린, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드®(엘비테그라비어, 코비시스타트, 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비®(테노포비어 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야®(테노포비어 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비어); 아데포비어; 아데포비어 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비어; 테노포비어 디소프록실; 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 테노포비어 알라페나미드; 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리멕®(돌루테그라비어, 아바카비어 및 라미부딘); 돌루테그라비어, 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비어; 랄테그라비어 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아®(칼레트라®; 로피나비어 및 리토나비어); 콤비비어®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤®(리벡사®; 아바카비어 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비어®(아바카비어 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비어 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비어 및 코비시스타트; 다루나비어 및 코비시스타트; 아타자나비어; 아타자나비어 설페이트; 돌루테그라비어; 엘비테그라비어; 리토나비어; 아타자나비어 설페이트 및 리토나비어; 다루나비어; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비어; 포삼프레나비어 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비어; 넬피나비어 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비어; 인디나비어 설페이트; 테노포비어 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비어; 사퀴나비어 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비어; 암프레나비어; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; 라다-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 아바카비어; 및 아바카비어 설페이트로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 추가의 치료제는 예를 들어, 테노포비어 알라페나미드 및 엘비테그라비어; 테노포비어 알라페나미드 + 엘비테그라비어(직장용 제제, HIV 감염); PEG 랄테그라비어; 라미부딘+로피나비어+리토나비어+아바카비어; 테노포비어 + 엠트리시타빈 + 마라비록, 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 이상에 포함될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 특정 부류는 그러한 부류에 열거된 그러한 화합물의 기능성을 제한하고자 하는 것은 아니다.
구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제와 조합된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 HIV 프로테아제 저해 화합물과 조합된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 1종 이상의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제와 조합된다. 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 역전사효소의 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제와 조합된다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 세포 요법의 예로는 LB-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-31, GOVX-B01, ALDH1(LV-800, HIV 감염)을 과발현하는 HSPC, AGT103-T 및 SupT1 세포 기반 요법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 수지상 세포 요법의 예에는 AGS-004가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. CCR5 유전자 편집제에는 SB-728T, SB-728-HSPC가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. CCR5 유전자 억제제에는 Cal-1 및 렌티바이러스 벡터 CCR5 shRNA/TRIM5알파/TAR 디코이(decoy) 형질도입된 자가 CD34양성 조혈 전구세포(HIV 감염/HIV 관련 림프종)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, C34-CCR5/C34-CXCR4 발현 CD4 양성 T 세포는 1종 이상의 다중특이적 항원 결합 분자와 병용투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 AGT-103 형질도입된 자가 T 세포 요법 또는 AAV-eCD4-Ig 유전자 요법과 병용투여된다.
유전자 편집제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 유전자 편집제, 예를 들어 HIV 표적화 유전자 편집제와 조합된다. 다양한 실시 형태에서, 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 복합체, 아연 핑거 뉴클레아제 복합체, TALEN 복합체, 호밍 엔도뉴클레아제 복합체 및 메가뉴클레아제 복합체로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템에는 EBT-101이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
CAR-T 세포 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현시키도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단과 병용투여될 수 있으며, 여기서 CAR은 HIV 항원 결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HIV CAR-T의 예는 A-1801, A-1902, 컨버터블(convertible) CAR-T, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, 항-HIV duoCAR-T, 항-CD4 CART 세포 요법, CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T 세포, 항 CD4 MicAbody 항체 + 항-MicAbody CAR T 세포 요법(iNKG2D CAR, HIV 감염), GP-120 CAR T 요법, CD4 CAR을 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈줄기세포 및 C46 펩티드를 포함한다.
TCR T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 TCR-T 세포 집단과 조합된다. TCR-T 세포는 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드, 예를 들어 ImmTAV를 표적화하도록 조작된 것이다.
B 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 B 세포 요법과 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 광범위 중화 항체, 예컨대 3BNC117을 발현하도록 유전자 조작된 B 세포 집단과 조합된다(문헌[Hartweger et al., J. Exp. Med. 2019, 1301, Moffett et al., Sci . Immunol . 4, eaax0644 (2019) 17 May 2019]).
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 임의의 화학식 I의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 화합물 1 mg 내지 500 mg)으로 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 1종 또는 2종, 또는 1종 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
일 실시 형태에서, 키트의 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입 저해제, HIV 성숙 저해제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 복합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T 세포, CAR-T 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 자가 T 세포 요법), HIV 캡시드를 표적으로 하는 화합물, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, 면역 기반 치료제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, HIV 항체, 광범위 중화 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 저해제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라제 A 조절제, 단백질 다이설파이드 아이소머라제 저해제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, HIV vif 유전자 조절제, Vif 이량체화 길항제, HIV 바이러스 감염 인자 저해제, TAT 단백질 억제제, HIV Nef 조절제, Hck 티로신 키나제 조절제, 혼합 계통 키나제-3(MLK-3) 저해제, HIV 스플라이싱 저해제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 저해제, 스플라이싱 인자 조절제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조절제, HIV 리보뉴클레아제 H 저해제, 레트로사이클린 조절제, CDK-9 저해제, 수지상 ICAM-3 포획 비인테그린(nonintegrin) 1 저해제, HIV GAG 단백질 저해제, HIV POL 단백질 저해제, 보체 인자 H 조절제, 유비퀴틴 리가제 저해제, 데옥시시티딘 키나제 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, 전구단백질 전환효소 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 저해제, 역전사효소 프라이밍 복합체 저해제, G6PD 및 NADH-옥시다제 저해제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항 HIV 치료제이다.
일부 실시 형태에서, 키트의 추가의 치료제 또는 치료제들은 HIV 복합제, HIV 치료용 다른 약물, HIV 프로테아제 저해제, HIV 역전사효소 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 비촉매부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 저해제, HIV 침입(융합) 저해제, HIV 성숙 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 저해제, 면역 기반 치료제, PI3K 억제제, HIV 항체 및 이중특이적 항체, 및 "항체 유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제 및 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제를 포함한다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 프로테아제 저해 화합물을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 1종 이상의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 인테그라제 저해제, 및 약동학적 인핸서를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 역전사효소의 2종의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, 및 HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 1종, 2종, 3종 또는 4종의 HIV bNAb, HIV 캡시드 저해제 또는 HIV 캡시드 중합 저해제, 및 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제를 포함한다. 구체적인 실시 형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 저해제, 및 HIV 캡시드 저해제를 포함한다.
산아제한(피임) 병용요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 산아제한 병용요법과 조합된다. 산아제한(피임)에 사용되는 치료제에는 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐, 디에노게스트, 드로스피레논, 에스트라디올 발레레이트, 에티닐 에스트라디올, 에티노디올, 에토노게스트렐, 레보메폴레이트, 레보노르게스트렐, 리네스트레놀, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 미페프리스톤, 미소프로스톨, 노메게스트롤 아세테이트, 노렐게스트로민, 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 오르멜록시펜, 세게스테르손 아세테이트, 울리프리스탈 아세테이트 및 이들의 임의의 조합이 포함된다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 유전자 및/또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
수지상 세포 요법의 예에는 AGS-004가 포함된다.
CCR5 유전자 편집제의 예에는 SB-728T가 포함된다.
CCR5 유전자 저해제의 예에는 Cal-1이 포함된다.
유전자 편집제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 유전자 편집제와 조합된다. 게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템의 예에는 EBT-101이 포함된다.
CAR-T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 CAR-T 세포 요법과 조합된다. CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원에는, HIV 외피 단백질 또는 이의 일부, gp120 또는 이의 일부, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4 유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역이 포함된다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다.
HIV CAR-T의 예에는 VC-CAR-T, 항-CD4 CART-세포 요법, CD4 CAR을 발현하도록 유전자 조작된 자가 조혈줄기세포 및 C46 펩티드가 포함된다.
TCR-T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 TCR-T 세포 요법과 조합된다. TCR-T 세포는 바이러스 감염 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다.
HIV 장시간 작용형 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV 장시간 작용형 요법과 조합된다. 장시간 작용형 요법으로서 개발되고 있는 약물의 예에는 카보테그라비어, 릴피비린, 임의의 인테그라제 LA, VM-1500 LAI, 마라비록(LAI), 테노포비어 임플란트, MK-8591 임플란트, 도라비린, 랄테그라비어 및 장시간 작용형 돌루테그라비어가 포함된다.
HBV 병용 요법
특정 실시 형태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 본 명세서에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, HBV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 본 명세서에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 병용하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 제제가 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 제제와 1종 이상의 추가의 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 제제와 1종 이상의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 각 제제의 치료적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
병용투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량을 투여하기 전후에 본 명세서에 개시된 제제의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 제제는 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본 명세서에 개시된 제제의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 제제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12 시간) 후에 본 명세서에 개시된 제제의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에 대한 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 복합제, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 코어 항원(HBcAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 사이클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, STING 작용제, 항-HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, Caspase-9 자극제, CD3 조절제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제, ZCCHC14 억제제, 삼차 림프구 응집체 유도제, 핵산 고분자(예를 들어, NAP 및 STOP), PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 억제제, 유전자 요법 및 세포 요법, 유전자 편집제, CAR-T 세포 요법, TCR-T 세포 요법, 다른 HBV 약물, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 명세서에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 HBV 감염을 치료하기에 적합한 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 병용하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 화학요법제, 면역조절제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, Fab 유도체), 항체-약물 복합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대, CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 제제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 추가의 예로는 DARPins®, 항-pMHC TCR 유사 항체, 호밍 메가뉴클레아제(예를 들어, ARCUS), 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 3-다이옥시게나제(IDO) 억제제, 아폴리포단백질 A1 조절제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 작용제 및 조절제, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적으로 하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조절제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 사이클로필린 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전적 변형제, 파네소이드 X 수용체 작용제, 유리 지방산(Ffa) 수용체 2(Ffar2; PR43) 작용제, 유리 지방산(Ffa) 수용체 3(Ffar3; GPR441) 작용제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 저해제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 저해제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 저해제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, 히알루로니다제 억제제, 아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제(IAP), IL-2 작용제, IL-7 작용제, 면역조절제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 라이신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, Axl 조절제, B7-H3 조절제, B7-H4 조절제, CD160 조절제, CD161 조절제, CD27 조절제, CD47 조절제, 비표준(non canonical) RNA 폴리머라제 PAPD5 억제제, 비표준 RNA 폴리머라제 PAPD7 억제제, CD70 조절제, GITR 조절제, HEVEM 조절제, ICOS 조절제, Mer 조절제, NKG2A 조절제, NKG2D 조절제, OX40 조절제, SIRPalpha 조절제, TIGIT 조절제, Tim-4 조절제, Tyro 조절제, Na+-타우로콜레이트 공수송 폴리펩티드(NTCP) 억제제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조절제, OX-40 수용체 작용제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 펩티딜프롤릴 아이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제, NOD1 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 작용제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 작용제, TLR-7 작용제, TLR-7 조절제, TLR-8 조절제, TLR-9 작용제, TLR9 작용제 또는 유전자 자극제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 및 이들의 조합으로서 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
HBV 복합제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 HBV 치료용 복합제와 조합된다. HBV 치료용 복합제의 예에는 트루바다®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비어, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800(INO-9112 및 RG7944)이 포함된다.
다른 HBV 약물
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 HBV 약물과 조합된다. HBV 치료용 다른 약물의 예로는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비어, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, Ka Shu Ning, 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682(Roche), US 2016/0122344(Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A(Roche), WO16128335A1(Roche), WO16120186A1(Roche), US2016237090A(Roche), WO16107833A1(Roche), WO16107832A1(Roche), US2016176899A(Roche), WO16102438A1(Roche), WO16012470A1(Roche), US2016220586A(Roche), 및 US2015031687A(Roche)에 기재된 화합물을 포함한다. HBV 치료용 다른 약물의 추가의 예로는 안트로퀴노놀, ARB-199, ccc-R08, HH-003, 헤팔라티드, NCO-48 푸마레이트, XTYW-001, SFA-001, ENOB-HB-01, QL-007소포스부비어, 레디파스비어, PA-1010, HPN-BV1, STSG-0002, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV 백신
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV 백신과 조합된다. HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신 둘 모두를 포함한다. HBV 예방 백신의 예에는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라베이(Tetrabhay), B형 간염 예방 백신(아드박스 수퍼(Advax Super) D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔제릭스 B(ENGERIX B)®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(Hansenual polymorpha yeast, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 빔뮤겐(Bimmugen), 유포라박(Euforavac), 유트라박(Eutravac), 안릭스(anrix)-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스(Infanrix)-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타비오박신(Pentabio Vaksin) DTP-HB-Hib, 콤박(Comvac) 4, 트윈릭스(Twinrix), 유박스(Euvax)-B, 트리탄릭스(Tritanrix) HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스(Comvax), DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, 헤베르비오박(Heberbiovac) HB, 트리박(Trivac) HB, 게르박스(GerVax), DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리베(Bilive), 헤파박스-진(Hepavax-Gene), 수퍼박스(SUPERVAX), 콤박5, 샨박-B(Shanvac-B), 헤브술린(Hebsulin), 레콤비박스(Recombivax) HB, 레박(Revac) B mcf, 레박 B+, 펜드릭스(Fendrix), DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 HeXa, 및 DTaP-rHB-Hib 백신이 포함된다. 추가의 백신은 CARG-101, YS-HBV-001, IR-101H, TVAX-008 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV 치료 백신의 예에는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, 나스박, abi-HB(정맥내), ABX-203, 테트라베이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신(엡실론 PA-44), 헤파트롤-07, 나스박(NASTERAP), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L 보조 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP 기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, 크론박-B, TG-1050, 및 Lm HBV가 포함된다. HBV 치료 백신의 추가의 예로는 HepTcell, B형 간염 치료용 DNA 백신, VVX-001, GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 프라임 및 MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 부스트), MVA-BN, AVA-2100, HBV-ADV311, YS-HBV-002, 예를 들어, WO2017076988 및 WO2017198726에 개시된 HBV 아레나바이러스 백신, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비어(헵세라®), 엠트리시타빈(엠트리바®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(비리어드®), 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비어 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비어, 엔테카비어(바라클루드®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(티제카®), 필로실로비어(filocilovir), 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트 및 HS-10234가 포함된다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 추가의 예로는 테노포비어 엑살리덱스(tenofovir exalidex), ATI-2173, AiB-001 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
면역조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 면역조절제와 조합된다. 면역조절제의 예에는 린타톨리모드, 이미돌 하이드로클로라이드, 인가론, 더마비어, 플라퀘닐(하이드록시클로로퀸), 프로류킨, 하이드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103이 포함된다.
톨 유사 수용체(TLR) 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 톨 유사 수용체(TLR)의 작용제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793), TLR11, TLR12 및 TLR13의 작용제와 조합된다. TLR 조절제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 및 TLR13의 조절제를 포함한다.
TLR3 조절제의 예에는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손®, 아폭심, 리복심®, IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1이 포함된다
TLR 조절제의 예에는 AK-0701이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR4 조절제의 예에는 G-100 및 GSK-1795091이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR7 조절제의 예에는 GS-9620(베사톨리모드), GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, D, 텔라톨리모드, SP-0509, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, LHC-165, RG-7854, 및 US20100143301(Gilead Sciences), US20110098248(Gilead Sciences), 및 US20090047249(Gilead Sciences)에 기재된 화합물들이 포함된다. TLR7 조절제의 추가의 예로는 AL-034, DSP-0509, LHC-165, TMX-101(이미퀴모드) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR8 조절제의 예에는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, GS-9688 및 US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호, US20160289229, 미국 특허 출원 제15/692161호, 및 미국 특허 출원 제15/692093호에 기재된 화합물들이 포함된다.
TLR7/TLR8 조절제의 예로는 NKTR-262, 텔라톨리모드 및 BDB-001을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR-8 저해제의 예로는 ZG-170607을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
TLR8 작용제의 예에는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), HRS-9950, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US2016289229(Gilead Sciences), US20140045849(Janssen), US20140073642(Janssen), WO2014/056953(Janssen), WO2014/076221(Janssen), WO2014/128189(Janssen), US20140350031(Janssen), WO2014/023813(Janssen), US20080234251(Array Biopharma), US20080306050(Array Biopharma), US20100029585(Ventirx Pharma), US20110092485(Ventirx Pharma), US20110118235(Ventirx Pharma), US20120082658(Ventirx Pharma), US20120219615(Ventirx Pharma), US20140066432(Ventirx Pharma), US20140088085(Ventirx Pharma), US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호(Gilead Sciences, Inc.), US20160289229(Gilead Sciences, Inc.), WO2017/048727(Gilead Sciences, Inc.), US20180065938(Gilead Sciences, Inc.), 및 US20180086755(Gilead Sciences, Inc.)에 개시된 화합물이 포함된다.
TLR9 조절제의 예에는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드(MGN-1703), 리테니모드 및 CYT-003-QbG10이 포함된다. TLR9 조절제의 추가의 예로는 AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, CYT-003, 틸소톨리모드, PUL-042 및 이들의 조합을 포함한다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조절제의 예에는 WO2017047769(Teika Seiyaku), WO2015014815(Janssen), WO2018045150(Gilead Sciences Inc), WO2018045144(Gilead Sciences Inc), WO2015162075(Roche), WO2017034986(University of Kansas), WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), WO2016091698(Roche), WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743(Roche), WO2018089695(Dynavax Technologies), WO2016055553(Roche), WO2015168279(Novartis), WO2016107536(Medshine Discovery), WO2018086593(Livo(Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607(Merck), WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017046112(Roche), WO2018078149(Roche), WO2017040233(3M Co), WO2016141092(Gilead Sciences), WO2018049089(Bristol Myers Squibb), WO2015057655(Eisai Co Ltd), WO2017001307(Roche), WO2018005586(Bristol Myers Squibb), WO201704023(3M Co), WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India)), WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081(Novartis), WO2016142250(Roche), WO2015168269(Novartis), WO201804163(Roche), WO2018038877(3M Co), WO2015057659(Eisai Co Ltd), WO2017202704(Roche), WO2018026620(Bristol Myers Squibb), WO2016029077(Janus Biotherapeutics), WO201803143(Merck), WO2016096778(Roche), WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866(University of Minnesota), WO2017219931(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), WO2018002319(Janssen Sciences), WO2017216054(Roche), WO2017202703(Roche), WO2017184735(IFM Therapeutics), WO2017184746(IFM Therapeutics), WO2015088045(Takeda Pharmaceutical), WO2017038909(Takeda Pharmaceutical), WO2015095780(University of Kansas), WO2015023958(University of Kansas)에 기재된 화합물들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 TLR7, TLR8, TLR9 작용제 또는 이들의 조합과 병용투여된다.
인터페론 알파 수용체 리간드
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 인터페론 알파 수용체 리간드와 조합된다. 인터페론 알파 수용체 리간드의 예에는 인터페론 알파-2b(인트론 A(INTRON A)®), 페그인터페론 알파-2a(페가시스(PEGASYS)®), 페그인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(하프겐(HAPGEN)®), 벨도나(Veldona), 인프라듀어(Infradure), 로페론-A(Roferon-A), YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알제론(Algeron), 알파로나(Alfarona), 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-INTRON)®), 바이오페론(Bioferon), 노바페론(Novaferon), 인뮤태그(Inmutag, 인페론(Inferon)), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1(휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX)®), 샤페론(Shaferon), 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론(Alfaferone), 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔(Laferonum), VIPEG, 블로페론-A(BLAUFERON-A), 블로페론-B, 인터맥스(Intermax) 알파, 레알디론(Realdiron), 란스티온(Lanstion), 페가페론(Pegaferon), PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, 칼페론(Kalferon), 페그나노(Pegnano), 페론슈어(Feronsure), PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A(Optipeg A), 레알파 2B(Realfa 2B), 렐리페론(Reliferon), 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC(Reaferon-EC), 프로퀴페론(Proquiferon), 유니페론(Uniferon), 유리프론(Urifron), 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론(Anterferon), 샨페론(Shanferon), 레이페론(Layfferon), Shang Sheng Lei Tai, 인테펜(INTEFEN), 시노젠(SINOGEN), 푸캉타이(Fukangtai), 페그스타트(Pegstat), rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216 및 인테라포(Interapo, Interapa)가 포함된다. 인터페론 알파 수용체 리간드의 추가의 예에는 PEG-IFN-알파가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
히알루로니다제 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 히알루로니다제 억제제와 조합된다. 하이알루로니다제 억제제의 예에는 아스토드리머가 포함된다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 B형 간염 표면 항원 억제제와 조합된다. HBsAg 억제제의 예에는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'이 포함된다. HBsAg 억제제의 추가의 예에는 GP-605가 포함된다.
HBsAg 분비 억제제의 예에는 BM601이 포함된다. HBsAg 분비 억제제의 추가의 예로는 GST-HG-131, AB-452, ALG-010093 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4 억제제와 조합된다. 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제의 예에는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, 트레멜리무맙 및 JHL-1155가 포함된다.
사이클로필린 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 사이클로필린 억제제와 조합된다. 사이클로필린 억제제의 예에는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184(Gilead Sciences), US20140030221(Gilead Sciences), US20130344030(Gilead Sciences), 및 US20130344029(Gilead Sciences)에 기재된 화합물들이 포함된다.
HBV 바이러스 침입 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV 바이러스 침입 억제제와 조합된다. HBV 바이러스 침입 억제제의 예에는 미르클루덱스 B가 포함된다.
B형 간염 대형 외피 단백질 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 B형 간염 대형 외피 단백질 저해제와 조합된다. B형 간염 대형 외피 단백질 저해제의 예로는 GP-605, GST-HG-121, ALG-010093 및 ALG-01013를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드와 조합된다. 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예에는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004가 포함된다. 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 추가의 예로는 IONIS-HBV-LRx, BNC-1701 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 siRNA 및/또는 ddRNAi와 조합된다.
siRNA의 예에는 TKM-HBV(TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467이 포함된다. siRNA의 추가의 예에는 AB-729, DCR-HBVS, RG-6084 (PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989 (ARO-HBV), STSG-0002, ALG-010133, ALG-ASO, LUNAR-HBV DCR-HBVS (DCR-S219) 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예에는 BB-HB-331이 포함된다.
엔도뉴클레아제 조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 엔도뉴클레아제 조절제와 조합된다. 엔도뉴클레아제 조절제의 예에는 PGN-514가 포함된다.
리보뉴클레오티드 환원효소 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제와 조합된다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제의 예에는 트리미독스(Trimidox)가 포함된다.
비뉴클레오시드 역전사효소 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제와 조합된다. 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제((NNRTI)의 예에는 WO2018118826(Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013(Merck), WO2017100108(Idenix), WO2017027434(Merck), WO2017007701(Merck), 및 WO2008005555(Gilead)에 개시된 화합물들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV 복제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV 복제 저해제와 조합된다. B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예에는 GP-31502, 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038 및 Xingantie가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
HIV-1 역전사효소 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HIV-1 역전사효소 억제제와 조합된다. HIV-1 역전사효소 억제제의 예에는 2,5,6-치환된 피리미돈 유도체(HBV)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
비표준 RNA 폴리머라제 PAPD5 및 PAPD7 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비표준 RNA 폴리머라제 PAPD5 및/또는 PAPD7 억제제와 조합된다. 비표준 RNA 폴리머라제 PAPD5 및 PAPD7 억제제의 예에는 잠금 핵산 안티센스 올리고뉴클레오티드(HBV 감염)를 표적으로 하는 PAPD5 및 PAPD7이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV E 항원 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV E 항원 억제제와 조합된다. HBV E 항원 억제제의 예에는 워고닌(wogonin)이 포함된다.
공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 cccDNA 억제제와 조합된다. cccDNA 억제제의 예에는 BSBI-25 및 CHR-101이 포함된다. cccDNA 억제제의 다른 예에는 ccc-R08이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
파르네소이드 X 수용체 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제와 조합된다. 파르네소이드 X 수용체 작용제의 예, 예컨대 EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670. 파르네소이드 X 수용체 작용제의 다른 예로는 실로펙소르(cilofexor)가 있다.
Caspase-9 자극제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 Caspase-9 자극제와 조합된다. Caspase-9 자극제의 예로는 ENOB-HB-01을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
CD3 조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 CD3 조절제와 조합된다. CD3 조절제의 예로는 IMC-I109V를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
Ffar2 및 Ffar3 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 Ffar2 및/또는 Ffar3 작용제와 조합된다. Ffar2 및 Ffar3 작용제의 예로는 SFA-001을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
HBV 항체
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV 항체와 조합된다. B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예에는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법제(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)가 포함된다. B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 추가의 예로는 렌버비맙(lenvervimab), VIR-3434 및 이들의 조합을 포함한다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예에는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, 우만 빅(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티베, 니울리바, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 포벱타(BT-088)가 포함된다.
완전 인간 모노클로날 항체는 HBC-34를 포함한다.
HBV 바이러스 펩티드/주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I(pMHC) 복합체에 대한 항체는 예를 들어, 문헌[Sastry et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42] 및 WO2011062562에 기재되어 있다.
CCR2 케모카인 길항제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 CCR2 케모카인 길항제와 조합된다. CCR2 케모카인 길항제의 예에는 프로파게르마늄이 포함된다.
티모신 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 티모신 작용제와 조합된다. 티모신 작용제의 예에는 티말파신(Thymalfasin), 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)이 포함된다.
사이토카인
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 사이토카인과 조합된다. 사이토카인의 예에는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨이 포함된다.
인터류킨 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 인터류킨 작용제와 조합되며; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); PEG IL-2(예를 들어, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG Il-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809; IL-7의 예로는 CYT-107을 포함한다.
핵단백질 조절제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 핵단백질 조절제와 조합된다. 핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 저해제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예에는 GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 및 DVR-23이 포함된다. 핵단백질 조절제의 추가의 예에는 AB-836, AT-130, ALG-001075, ALG-001024, ALG-000184, EDP-514, ARB-1820, GST-HG-141, JNJ-632, GST-HG-141, KL-060332, ABI-H3733, AK-0605, HRS-5091, VNRX-9945, CB-HBV-001, AK-0605, SOC-10, SOC-11 및 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
캡시드 저해제의 예에는 US20140275167(Novira Therapeutics), US20130251673(Novira Therapeutics), US20140343032(Roche), WO2014037480(Roche), US20130267517(Roche), WO2014131847(Janssen), WO2014033176(Janssen), WO2014033170(Janssen), WO2014033167(Janssen), WO2015/059212(Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281(Janssen), WO2014184365(Janssen), WO2014184350(Janssen), WO2014161888(Janssen), WO2013096744(Novira), US20150225355(Novira), US20140178337(Novira), US20150315159(Novira), US20150197533(Novira), US20150274652(Novira), US20150259324(Novira), US20150132258(Novira), US9181288(Novira), WO2014184350(Janssen), WO2013144129(Roche), WO2017198744(Roche), US 20170334882(Novira), US 20170334898(Roche), WO2017202798(Roche), WO2017214395(Enanta), WO2018001944(Roche), WO2018001952(Roche), WO2018005881(Novira), WO2018005883(Novira), WO2018011100(Roche), WO2018011160(Roche), WO2018011162(Roche), WO2018011163(Roche), WO2018036941(Roche), WO2018043747(Kyoto Univ), US20180065929(Janssen), WO2016168619(Indiana University), WO2016195982(The Penn State Foundation), WO2017001655(Janssen), WO2017048950(Assembly Biosciences), WO2017048954(Assembly Biosciences), WO2017048962(Assembly Biosciences), US20170121328(Novira), US20170121329(Novira)에 기재된 화합물들이 포함된다. 캡시드 저해제의 추가의 예에는 US2018161307(Gilead Sciences)에 개시된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
전사 저해제의 예에는 WO2017013046(Roche), WO2017016960(Roche), WO2017017042(Roche), WO2017017043(Roche), WO2017061466(Toyoma chemicals), WO2016177655(Roche), WO2016161268(Enanta), WO2017001853(Redex Pharma), WO2017211791(Roche), WO2017216685 (Novartis), WO2017216686(Novartis), WO2018019297(Gin㎏o Pharma), WO2018022282(Newave Pharma), US20180030053(Novartis), WO2018045911(Zhejiang Pharma)에 기재된 화합물들이 포함된다.
STING 작용제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시 형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, STINGVAX, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-다이메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 고리형 GAMP(cGAMP) 및 고리형 다이-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 RIG-I 조절제, 예컨대 RGT-100, 또는 NOD2 조절제, 예컨대 SB-9200, 및 IR-103와 조합된다.
STING 작용제의 예에는 WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), WO 2018009466(Aduro Biotech), WO 2017186711(InvivoGen), WO 2017161349(Immune Sensor), WO 2017106740(Aduro Biotech), US 20170158724(Glaxo Smithkline), WO 2017075477(Aduro Biotech), US 20170044206(Merck), WO 2014179760(University of California), WO2018098203(Janssen), WO2018118665(Merck), WO2018118664(Merck), WO2018100558(Takeda), WO2018067423(Merck) 및 WO2018060323(Boehringer)에 개시된 화합물들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
레티노산 유도성 유전자 1 자극제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 레티노산 유도성 유전자 1 자극제와 조합된다. 레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예에는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, 및 ORI-7170, RGT-100이 포함된다. 레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 추가의 예에는 이나리기비어 소프록실(inarigivir soproxil)이 포함된다.
NOD2 자극제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 NOD2 자극제와 조합된다. NOD2의 자극제의 예에는 SB-9200이 포함된다. NOD2 자극제의 추가의 예에는 이나리기비어 소프록실이 포함된다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 PI3K 억제제와 조합된다. PI3K 억제제의 예에는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401이 포함된다.
인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 IDO 경로 억제제와 조합된다. IDO 억제제의 예에는 에파카도스타트(INCB24360), 레스미노스타트(4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218, 및 US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.), 및 WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)에 기재된 화합물들이 포함된다.
면역 체크포인트 조절제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 체크포인트의 차단 또는 억제는 T 세포 또는 NK 세포 활성화를 양성적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 회피를 방지할 수 있다. 자극성 면역 체크포인트의 활성화 또는 자극은 감염 치료제에서 면역 체크포인트 저해제의 효과를 증강시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에 검토되어 있음). 다양한 실시 형태에서, 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에 검토되어 있음).
면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 예로는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연 살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구성 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 프로그램 세포사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 프로그램 세포사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-세트 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1(VTCN1, B7H4); V-세트 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B 및 T 림프구 관련 (BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다.
예시적인 T 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T 세포 공자극제(ICOS, CD278); 유도성 T 세포 공자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 접착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 접착 분자(PVR, CD155)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]을 참조한다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 억제성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체에는 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해 세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 하나 이상의 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK 세포 자극성 면역 체크포인트 단백질 또는 수용체는 CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]을 참조한다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 면역 체크포인트 저해제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 저해제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, CD274 또는 PDCD1의 소분자 저해제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어지는 군에서 선택된다. 소분자 PD-L1 저해제의 추가의 예에는 미국 특허 공개 제US2018305315호(Gilead Sciences), 제US2020017471호(Gilead Sciences) 및 제US2019270727호(Gilead Sciences)에 개시된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, CTLA4의 소분자 저해제는 BPI-002를 포함한다.
CTLA4 저해제의 예에는 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/ CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 저해제의 예에는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BGB-A317(티슬렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084 (PD-L1 안티센스 올리고뉴클레오티드), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), MEDI-0680, 엔바폴리맙(KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐만 아니라, 다중특이적 저해제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), GNS-1480 (표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 저해제), M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)가 포함된다.
PD-1 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 PD-1 저해제와 조합된다. PD-1 저해제의 예에는 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, STI-A1014, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, JNJ-63723283, CA-170, 더발루맙, 아테졸리주맙 및 mDX-400, JS-001, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, BCD-100, BGB-A333, JNJ-63723283, GLS-010(WBP-3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480(표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 저해제), CS-1001, M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 게놀림주맙, BMS-936559가 포함된다.
PD-L1 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 PD-L1 저해제와 조합된다. PD-L1 저해제의 예에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 더발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, GS-4224, CX-072, 및 BMS-936559가 포함된다.
PD-1 저해제의 예에는 WO2017112730(Incyte Corp), WO2017087777(Incyte Corp), WO2017017624, WO2014151634(Bristol Myers Squibb Co), WO201317322(Bristol Myers Squibb Co), WO2018119286(Incyte Corp), WO2018119266(Incyte Corp), WO2018119263(Incyte Corp), WO2018119236(Incyte Corp), WO2018119221(Incyte Corp), WO2018118848(Bristol Myers Squibb Co), WO20161266460(Bristol Myers Squibb Co), WO2017087678(Bristol Myers Squibb Co), WO2016149351(Bristol Myers Squibb Co), WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227(Bristol Myers Squibb Co), WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750(Bristol Myers Squibb Co), WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464(Incyte Corp), WO2016019232(3M Co; Individual; Texas A&M University System), WO2015160641(Bristol Myers Squibb Co), WO2017079669(Incyte Corp), WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820(Bristol Myers Squibb Co), WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518(Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624(Bristol Myers Squibb Co), WO2018044783(Incyte Corp), WO2016100608(Bristol Myers Squibb Co), WO2016100285(Bristol Myers Squibb Co), WO2016039749(Bristol Myers Squibb Co), WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605(Bristol Myers Squibb Co), WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017222976(Incyte Corp), WO2017070089(Incyte Corp), WO2018044963(Bristol Myers Squibb Co), WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789(Incyte Corp), WO2017176608(Bristol Myers Squibb Co), WO2018009505(Bristol Myers Squibb Co), WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961(Incyte Corp), WO2017106634(Incyte Corp), WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd) 및 WO2018026971(Arising International)에 기재된 화합물들 및 GS-4224가 포함된다.
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307과 조합된다. PD-1 및/또는 PDL-1 저해제의 다른 예에는 미국 가출원 제62/630187호, 제62/640534호, 제62/736116호 및 제62/747029호에 기재된 화합물들이 포함된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 작용제 또는 활성화제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, IBI-101 및 WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예에는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예에는, 비제한적으로, 우렐루맙, 우토밀루맙(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106이 포함된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예에는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189 및 WO2018089628에 기재된 것들이 포함된다. 일부 실시 형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어, WO2017096179 및 WO2018089628에 기재되어 있다.
인돌아민 -피롤-2,3- 다이옥시게나제 ( IDO1 ) 억제제
다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 인돌아민 2,3-다이옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620) 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예에는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, 레스미노스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916, 및 US20100015178(Incyte), US2016137652(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738(Flexus Biosciences, Inc.) 및 WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물들이 포함된다.
LAG-3 및 TIM-3 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 제제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453 및 INCAGN-2390와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편은 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, 및 INCAGN2385와 조합된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 하용가능한 염과 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, 페그인터페론 알파, 인터페론 감마, Flt3 작용제, 게폰, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b 및 RPI-MN을 포함한다.
아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제(IAP)
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제와 조합된다. IAP 억제제의 예로는 APG-1387을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
재조합 티모신 알파-1
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 재조합 티모신 알파-1과 조합된다. 재조합 티모신 알파-1의 예에는 NL-004 및 PEG 티모신 알파-1이 포함된다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 BTK 억제제와 조합된다. BTK 억제제의 예에는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015(Ono Pharmaceutical), US20130079327(Ono Pharmaceutical), 및 US20130217880(Ono Pharmaceutical)에 기재된 화합물들이 포함된다.
KDM 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 KDM 억제제와 조합된다. KDM5 억제제의 예에는 WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195(Epitherapeutics) 및 US20140371214(Epitherapeutics), US20160102096(Epitherapeutics), US20140194469(Quanticel), US20140171432, US20140213591(Quanticel), US20160039808(Quanticel), US20140275084(Quanticel), WO2014164708(Quanticel)에 기재된 화합물들이 포함된다.
KDM1 억제제의 예에는 US9186337B2(Oryzon Genomics)에 기재된 화합물, GSK-2879552, 및 RG-6016이 포함된다. KDM1 억제제의 다른 예로는 ORY-2001을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
STING 작용제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 STING 작용제와 조합된다. STING 작용제의 예에는 SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX, 및 WO 2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany), WO 2018009466(Aduro Biotech), WO 2017186711(InvivoGen), WO 2017161349(Immune Sensor), WO 2017106740(Aduro Biotech), US 20170158724(Glaxo Smithkline), WO 2017075477(Aduro Biotech), US 20170044206(Merck), WO 2014179760(University of California), WO2018098203(Janssen), WO2018118665(Merck), WO2018118664(Merck), WO2018100558(Takeda), WO2018067423(Merck), WO2018060323(Boehringer)에 기재된 화합물들이 포함된다.
비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)와 조합된다. NNRTI의 예에는 WO2018118826(Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013(Merck), WO2017100108(Idenix), WO2017027434(Merck), WO2017007701(Merck), WO2008005555(Gilead)에 기재된 화합물들이 포함된다.
HBV 복제 저해제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 HBV 복제 저해제와 조합된다. B형 간염 바이러스 복제 저해제의 예에는 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 Xingantie가 포함된다.
아르기나제 억제제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 아르기나제 억제제와 조합된다. 아르기나제 억제제의 예에는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트가 포함된다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 이중특이적 및/또는 삼중특이적 자연 살해(NK) 세포 인게이저와 조합된다. 다양한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 필요에 따라, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 HBV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는, 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 pMHC 항체와 조합된다.
장시간 작용형 치료제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 장시간 작용형 치료제와 조합된다. 장시간 작용형 치료제의 예로는 장시간 작용형 엔테카비어(피하 침착물), 장시간 작용형 테노포비어(TFD 및 TAF) 임플란트(장치) 또는 피하 침착물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 장시간 작용형 엔테카비어의 일례는 문헌[Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci. 2019 Aug 1;136:104958]에 기재되어 있다.
유전자 요법 및 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 유전자 또는 세포 요법과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키는 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역반응을 증강시키기 위해 환자의 자체 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자의 자체 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 조절하여 감염에 대한 내인성 면역반응을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 유전자 편집제와 조합된다. 게놈 편집 시스템의 예에는 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템, 및 메가뉴클레아제 시스템; 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 바이러스 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것이 포함된다. PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃(knocking out) 및/또는 녹다운(knocking down))하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 중합효소 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다. 추가의 예시적인 게놈 편집 시스템에는 US2019284543(Gilead Sciences) 및 US2019338263(Gilead Sciences)에 개시된 것들이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
유전자 요법의 예, 예컨대 간 적 항-HBV 유전자 요법(ARCUS 기술 사용) 또는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술 사용, 또는 EBT-106(LNP 전달 CRISPR/CasX 뉴클레아제).
CAR-T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 CAR-T 세포 요법과 조합된다. CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원 결합 도메인을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인이다. 특정 실시 형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인 이외의 것이다. 특정 실시 형태에서, 항원은 HBsAg(즉, HbsAg- CART)이다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HBV에 지향된 CART의 예는 문헌[Cytotherapy. 2018 May;20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 TCR-T 세포 요법과 조합된다. TCR T 세포 요법은 HBV 특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다. 일부 실시 형태에서, T 세포는 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현한다. HBV의 치료에 관한 TCR-T 요법의 예에는 LTCR-H2-1이 포함된다. HBV에 지향된 TCR의 예는 문헌[Wisskirchen, K. et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 2019; 129(7):2932-2945]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법은 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현하는 T 세포를 포함한다.
TCR-T 세포 요법은 HBV의 치료에 지향된 TCR-T 요법, 예컨대 LTCR-H2-1을 포함한다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제; 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, DARPins®, 항-pMHC TCR 유사 항체, 또는 이들의 조합과 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체를 포함한 HBV 항체 및 이중특이적 항체 및 "항체 유사" 치료용 단백질(예컨대, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체 또는 TCR 유사 항체), 사이클로필린 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, RIG-I 유사 수용체 자극제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제와 조합된다.
다른 구체적인 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 미국 출원 공개 제2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0073642호(Janssen), 제WO2014/056953호(Janssen), 제WO2014/076221호(Janssen), 제WO2014/128189호(Janssen), 미국 출원 공개 제2014/0350031호(Janssen), 제WO2014/023813호(Janssen), 미국 출원 공개 제2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 제2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2011/0092485호(Ventirx Pharma), 제US2011/0118235호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 제2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 제2013/0344029호(Gilead Sciences), 제US20140275167호(Novira Therapeutics), 제US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 제2014/0343032호(Roche), 제WO2014037480호(Roche), 미국 출원 공개 제2013/0267517호(Roche), 제WO2014131847호(Janssen), 제WO2014033176호(Janssen), 제WO2014033170호(Janssen), 제WO2014033167호(Janssen), 제WO2015/059212호(Janssen), 제WO2015118057호(Janssen), 제WO2015011281호(Janssen), 제WO2014184365호(Janssen), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2014161888호(Janssen), 제WO2013096744호(Novira), 제US20150225355호(Novira), 제US20140178337호(Novira), 제US20150315159호(Novira), 제US20150197533호(Novira), 제US20150274652호(Novira), 제US20150259324호(Novira), 제US20150132258호(Novira), 제US9181288호(Novira), 제WO2014184350호(Janssen), 제WO2013144129호(Roche), 제US20100015178호(Incyte), 제US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), 제WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 제2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 제2013/0217880호(Ono pharmaceutical), 제WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), 제US20140371195호(Epitherapeutics) 및 제US20140371214호(Epitherapeutics), 제US20160102096호(Epitherapeutics), 제US20140194469호(Quanticel), 제US20140171432호, 제US20140213591호(Quanticel), 제US20160039808호(Quanticel), 제US20140275084호(Quanticel), 제WO2014164708호(Quanticel), 제US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 기재된 것들과 같은 화합물, 및 HBV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합과 조합된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물이 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종, 2종, 3종 또는 4종의 추가의 치료제와 조합되는 경우, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 요법으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 병용물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
V. 투여 경로
본 발명의 화합물 (본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 경피, 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 종양내, 척추강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 개시된 화합물은 비경구적으로 투여된다. 특정 실시 형태에서, 개시된 화합물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 피하 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여된다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 주사 기구를 사용하여 주사를 통해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 주사 기구는 수동으로 사용할 수 있거나, 주사기 포함 주사 기구의 일부로서 사용될 수 있는 주사기이거나 이를 포함한다. 핸드헬드 또는 웨어러블 자동주사기, 핸드헬드 또는 웨어러블 수동 주사기, 온-바디 주사기, 시레트(syrette), 제트식 주사기 또는 펜 주사기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 주사 기구가 사용될 수 있으며, 이들 각각은 재사용가능하거나 일회용일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물의 투여에 적합한 주사기로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 일회용이다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 재사용가능하다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 사전 충전된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 주사기를 포함하는 자동주사기로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 일회용이다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 재사용가능하다. 일부 실시 형태에서, 주사기는 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 사전 충전된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 용액 또는 현탁액으로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 피하 투여용 용액으로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 피하 투여용 현탁액으로서 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 50 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 예컨대 약 50 mg/mL 내지 약 400 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 제형화된다.
본 발명의 화합물은 원하는 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1주, 약 2주, 약 4주, 약 8주, 약 12주, 약 16주, 약 20주, 약 24주 또는 약 48주, 또는 그 이상 동안 효과적인 투여 계획에 따라 개체에게 투여될 수 있다. 일 변형에서, 화합물은 개체의 일생 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 투여 계획은 적어도 약 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 10년, 또는 그 이상의 기간 동안 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 투여 계획은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 영구 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 화합물은 유효량으로 개체(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 월간 스케줄로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 1주마다, 약 2주마다, 약 4주마다, 약 8주마다, 약 12주마다, 약 16주마다, 약 20주마다, 약 24주마다 1회, 또는 약 48주마다 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 4주마다(또는 매월) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 8주마다(또는 2개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 12주마다(또는 3개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 16주마다(또는 4개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 20주마다(또는 5개월마다) 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 24주마다(또는 6개월마다) 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 52주마다(또는 매년마다) 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 유효한 투여량으로 투여된다. 화합물의 치료적 유효량은 일당 약 0.00001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 예컨대 일당 약 0.0001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 10 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.001 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 1 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.05 mg/㎏ 체중 내지 일당 약 0.5 mg/㎏ 체중, 또는 예컨대 일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 일당 약 30 mg 내지 약 300 mg을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2500 mg의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 특정 실시 형태에서, 투여량은 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg 또는 약 150 mg의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 특정 실시 형태에서, 투여량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg의 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 1 mg 내지 1000 mg의 화합물)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료적 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 약 500 mg이다. 본 발명의 화합물의 다른 치료적 유효량은 용량당 약 100 mg, 또는 용량당 약 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450 또는 약 500 mg이다. 단회 용량은 시간, 일, 또는 주 단위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단회 용량은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 16시간마다 1회, 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 1주, 2주, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매월 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회 또는 6개월에 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 단회 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단회 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 임플란트를 통해 투여된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 중 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 또한 본 발명에 포함된다. 일 실시 형태에서, 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 키트는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체, 및 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태와 같은 증상의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 관한 라벨 및/또는 사용설명서를 포함한다. 일 실시 형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물, 프로드러그 또는 중수소화 유사체를 적절한 용기 내에 포함하는 제품이 또한 본 명세서에 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰풀, 사전로딩된 시린지, 임플란트 또는 정맥내 백(intravenous bag)일 수 있다.
VI. 화합물의 합성
본 명세서에 개시된 화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 이의 일상적인 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 공지된 방법을 고려할 때 명백할 것이다. 본 명세서의 교시 이외에 통상적이고 잘 알려진 합성 방법이 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수 가능한 경우, 시약은 예를 들어, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 기타 화학 공급업체로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
일반 합성
본 명세서에 기재된 화합물의 전형적인 실시 형태는 후술되는 일반 반응도식을 사용하여 합성될 수 있다. 본 명세서의 설명을 고려하여 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 대체하여 그에 따라 상이한 생성물을 생성함으로써 일반적인 반응 도식을 변경할 수 있음이 명백할 것이다. 합성에 대한 설명은 출발 물질이 상응하는 생성물을 제공하기 위해 어떻게 달라질 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공한다. 치환기가 정의된 원하는 생성물이 주어지면, 필요한 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급업체로부터 수득하거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 명세서에 기재된 실시 형태인 화합물의 합성을 위해, 합성되는 화합물의 구조를 조사하여 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 식별은 일반적으로 본 명세서의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정을 통해 필요한 출발 물질의 식별을 명백하게 할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 통상적으로 실내 온도 및 압력에서 안정하고 분리 가능하다.
합성 반응 파라미터
본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호기는 특정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대해 적절한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성질체, 즉, 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체 풍부 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체(및 농축된 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 농축된 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 잘 알려진 광학 활성 출발 물질 또는 입체 선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려진 화합물이거나 알려진 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma(St. Louis, Missouri, USA)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수될 수 있다. 다른 것들은 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)] 문헌[organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)], 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 표준 참조 텍스트에 설명된 절차 또는 명백한 수정에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매"는 일반적으로 함께 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 다이메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 염화메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 용매는 불활성 유기 용매이며, 반응은 불활성 가스(예를 들어, 아르곤 또는 질소) 하에서 수행될 수 있다.
용어 "q.s.(적량)"는 명시된 기능을 달성하기에 충분한, 예를 들어 용액을 원하는 부피(즉, 100%)로 만드는 데 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 예를 들어, 하기 일반적인 반응 도식(이는 제한이 아니라, 예시의 목적으로 제공됨)에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 반응 도식 A
Figure pct00062
화학식 B의 화합물은 일반적인 반응 도식 A에 따라 화학식 A의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 DMAP 및 THF의 존재 하에 무수물 시약과 배합하여, 분리 후에 화학식 B의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 B
Figure pct00063
화학식 B, C 및 D의 화합물은 일반적인 반응 도식 B에 따라 화학식 A의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 B, C 및 D의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 C
Figure pct00064
화학식 B 및 E의 화합물은 일반적인 반응 도식 C에 따라 화학식 A의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 2.5 내지 약 3.5 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 2 내지 약 3 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 B 및 E의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 D
Figure pct00065
화학식 F, H 및 I의 화합물은 일반적인 반응 도식 D에 따라 화학식 A의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 알코올(약 1 내지 2 당량), 트라이포스겐(약 0.3 내지 약 0.6 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 F, H 및 I의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 또한 화학식 A의 뉴클레오시드를 클로로포르메이트(약 1 내지 2 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 F, H 및 I의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 E
Figure pct00066
화학식 L 및 M의 화합물은 일반적인 반응 도식 E에 따라 화학식 A의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 MgCl2, DIPEA, DMF 및 화학식 J 또는 K의 화합물과 배합하여, 분리 후에 화학식 L 및 M의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 F
Figure pct00067
화학식 N 및 O의 화합물은 일반적인 반응 도식 F에 따라 화학식 L의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 L의 화합물을 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 4 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 2 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 N 및 O의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 G
Figure pct00068
화학식 P의 화합물은 일반적인 반응 도식 G에 따라 화학식 O의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 O의 화합물을 알코올, 트라이포스겐, DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 P의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 H
Figure pct00069
화학식 Q의 화합물은 일반적인 반응 도식 H에 따라 화학식 A의 화합물로부터 3단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 뉴클레오시드를 이미다졸, DMF 및 TBSCl(약 4.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 B의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 그 다음에, 화학식 B의 화합물을 산염화물(상업적 공급원으로부터 얻거나, 카르복실산을 염화티오닐 및 DCM과 배합하여 제조될 수 있음), DMAP, TEA 및 DCM과 배합하거나, 산염화물 및 피리딘과 배합하여, 분리 후에 아미드 작용기를 함유하는 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음에, 아미드 작용기를 함유하는 얻어진 화합물은 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 Q의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 I
Figure pct00070
화학식 R, S 및 T의 화합물은 일반적인 반응 도식 I에 따라 화학식 Q의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Q의 뉴클레오시드를 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 R, S 및 T의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 J
Figure pct00071
화학식 U 및 V의 화합물은 일반적인 반응 도식 J에 따라 화학식 Q의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Q의 뉴클레오시드를 알코올(약 1 내지 2 당량), 트라이포스겐(약 0.3 내지 약 0.6 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 U 및 V의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 또한 화학식 Q의 뉴클레오시드를 클로로포르메이트(약 1 내지 2 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 U 및 V의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 K
Figure pct00072
화학식 V의 화합물은 일반적인 반응 도식 K에 따라 화학식 B의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 B의 화합물을 알코올, 트라이포스겐, DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 카르바메이트 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 또한 화학식 B의 뉴클레오시드를 클로로포르메이트(약 1 내지 2 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 카르바메이트 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 그 다음에, 이러한 카르바메이트 작용기 함유 중간체는 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 V의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 W, X 및 Y의 화합물은 일반적인 반응 도식 K에 따라 화학식 V의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 V의 화합물을 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 W, X 및 Y의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 L
Figure pct00073
화학식 Z 및 Aa1의 화합물은 일반적인 반응 도식 L에 따라 화학식 V의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 V의 화합물을 MgCl2, DIPEA, DMF 및 화학식 J 또는 K의 화합물과 배합하여, 분리 후에 화학식 Z 및 Aa1의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 M
Figure pct00074
화학식 Aa4의 화합물은 일반적인 반응 도식 M에 따라 화학식 A의 뉴클레오시드로부터 3단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 A의 화합물을 이미다졸, DMF 및 TBSCl(약 2 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa2의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 화학식 Aa2의 화합물은 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa3의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 Aa3의 화합물은 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa4의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 N
Figure pct00075
화학식 Aa5의 화합물은 일반적인 반응 도식 N에 따라 화학식 Aa3의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Aa3의 화합물을 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 하이드록실 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 이러한 하이드록실 작용기 함유 화합물은 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa5의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 O
Figure pct00076
화학식 Aa6의 화합물은 일반적인 반응 도식 O에 따라 화학식 Aa3의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Aa3의 화합물을 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa4의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 화학식 Aa4의 화합물은 알코올(약 1 당량), 트라이포스겐(약 0.3 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa6의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 이는 또한 화학식 Aa4의 화합물을 클로로포르메이트(약 1 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa6의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다.
일반적인 반응 도식 P
Figure pct00077
화학식 Aa7의 화합물은 일반적인 반응 도식 P에 따라 화학식 Aa3의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Aa3의 화합물을 알코올(약 1 당량), 트라이포스겐(약 0.3 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 카르바메이트 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 이는 또한 화학식 Aa3의 화합물을 클로로포르메이트(약 1 당량), DMAP 및 DCM과 배합하여, 분리 후에 카르바메이트 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 이러한 카르바메이트 작용기 함유 화합물은 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa7의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 Q
Figure pct00078
화학식 Aa8의 화합물은 일반적인 반응 도식 Q에 따라 화학식 Aa3의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Aa3의 화합물을 산염화물(상업적 공급원으로부터 얻거나, 카르복실산을 염화티오닐 및 DCM과 배합하여 제조될 수 있음), DMAP, TEA 및 DCM과 배합하거나, 산염화물 및 피리딘과 배합하여, 분리 후에 아미드 작용기를 함유하는 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 이러한 아미드 작용기 함유 화합물은 TBAF 및 THF와 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa8의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 R
Figure pct00079
화학식 Aa9, Aa10 및 Aa11의 화합물은 일반적인 반응 도식 R에 따라 화학식 B의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 B의 화합물을 할로겐화알킬, KHCO3 및 NMP와 배합하여 수행될 수 있다. 그 다음에, 이러한 반응으로부터 얻어진 생성물은 TBAF 및 THF로 처리되어, 분리 후에 화학식 Aa9, Aa10 및 Aa11의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 Aa9의 화합물은 DMAP, THF 및 친핵성 공격에 대해 카르복실산 시약을 활성화시키는 시약(예를 들어, DIC 또는 EDCI; 약 1 내지 약 2 당량)의 존재 하에 카르복실산 시약(약 0.8 내지 약 1.5 당량)과 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa12의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 Aa10의 화합물의 유사한 처리에 의해, 화학식 Aa13의 화합물을 얻을 수 있으며, 화학식 Aa11의 화합물의 유사한 처리에 의해, 화학식 Aa14의 화합물을 얻을 수 있다.
일반적인 반응 도식 S
Figure pct00080
화학식 Aa15, Aa16 및 Aa17의 화합물은 일반적인 반응 도식 S에 따라 각각, 화학식 Aa9, Aa10 및 Aa11의 화합물로부터 1단계로 제조될 수 있다. 이는 예를 들어, 화학식 Aa9의 화합물, 무수물 시약, DMAP 및 THF를 배합하여, 분리 후에 화학식 Aa15의 화합물을 얻음으로써 수행될 수 있다. 유사하게, 화학식 Aa16의 화합물은 화학식 Aa10의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 화학식 Aa17의 화합물은 화학식 Aa11의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반적인 반응 도식 T
Figure pct00081
화학식 Aa18, Aa19 및 Aa20의 화합물은 일반적인 반응 도식 T에 따라 화학식 Aa3의 화합물로부터 2단계로 제조될 수 있다. 이는 화학식 Aa3의 화합물을 할로겐화알킬, KHCO3 및 NMP와 배합하여 수행될 수 있다. 그 다음에, 이러한 반응으로부터 얻어진 생성물은 TBAF 및 THF로 처리되어, 분리 후에 화학식 Aa18, Aa19 및 Aa20의 화합물을 얻을 수 있다.
VII. 실시예
개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학 합성 반응 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th edition, Wiley-Interscience, 2013] 참조).
본 명세서에 기재된 화합물은 크로마토그래프 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 비롯한 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 이온성 수지뿐만 아니라 순상 및 역상을 포함하여 임의의 적절한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2d ed., L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
이제, 실시 형태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 본 명세서에서 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응 도식 및 하기의 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고 반응 도식을 통해 궁극적으로 원하는 치환기가 전달되도록 출발 물질을 적절하게 선택하여, 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 전달될 수 있고, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응 도식에 나타낸 변환이 펜던트기의 작용성에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반적인 반응 도식에 표시된 각각의 반응은 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실시될 수 있다.
본 명세서에 제공된 실시예는 본 명세서에 개시된 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성을 설명한다. 본 명세서에 설명된 개별 단계가 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물의 개별 배치가 조합된 후에, 다음 합성 단계에서 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 실시 형태는 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 따라서, 이하의 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 일반적으로 원하는 생성물로서 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공하지만, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에서 특정 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우, 화합물이 실질적으로 거울상 이성질적으로(enantiomerically) 또는 부분입체 이성질적으로(disatereomerically) 순수할 수 있더라도, 화합물은 해당 특정 입체중심에서 어떠한 입체화학도 나타내지 않고 그려진다.
본 발명의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응 도식 및 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예에 상세히 설명된 화합물은 하기에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 합성되었다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한, ChemDraw 버전 18.1.0.535(PerkinElmer Informatics, Inc.)를 사용하여 명명되었다.
약어
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부 사항을 설명하는 데 사용된다. 이들 중 대부분이 당업자에 의해 이해될 것이지만, 표 1은 많은 이러한 약어 및 두문자어의 목록을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00082
Figure pct00083
실시예 1
Figure pct00084
화합물 1의 합성: (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
THF (5 mL) 중의 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (EFdA, ChemSpace) (300 mg, 1.02 mmol) 및 DMAP (500 mg, 4.09 mmol)의 용액에, 아이소부티르산 무수물 (679 μL, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭(quenching)하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 물, 이어서 염수로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. HPLC 크로마토그래피 (50% ACN/50% 물에서 100% ACN까지의 구배)로 정제하여, 표제 화합물 1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 35.4 ㎐, 2H), 6.37 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.70 (dd, J = 7.0, 5.0 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 ㎐, 3H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -52.09.
LCMS: MS m/z = 434.10 [M+1], tR = 0.93 min; LC 시스템: Agilent 1260 Infinity II HPLC; MS 시스템: G6124B Single Quad; 컬럼: Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm x 2.1 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μL/min에서의 0-1.00 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.00-1.35 min 100% 아세토니트릴, 1.35-1.36 min 100-10% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 3.23 min; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/min에서의 0 min-5.0 min 2-98% 아세토니트릴, 5.0 min-6.0 min 98% 아세토니트릴.
실시예 2
Figure pct00085
중간체 B1의 합성 - 9-((2R,4S,5R)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드 (4.63 g, 30.7 mmol)를 다이메틸포름아미드 (20 mL) 중의 EFdA (2.00 g, 6.82 mmol) 및 이미다졸 (2.09 g, 30.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 후에, 반응물을 아세트산에틸 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 5% 염화리튬 (2 x 50 mL) 및 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (30-100% 아세트산에틸 / 헥산)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 B1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.11 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 7.1, 4.2 ㎐, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.83 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -51.10.
Figure pct00086
중간체 B2의 합성 - 테트라데실 N-[9-[(2R,4S,5R)-4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-5-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-5-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-푸린-6-일]카르바메이트
4-다이메틸아미노피리딘 (140 mg, 1.15 mmol)을 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 트라이포스겐 (34.1 mg, 0.115 mmol)의 용액에 첨가하였다. 고체가 생성되었다. 10분 후에, 중간체 B1 (100 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라데칸-1-올 (247 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 90분 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 10 mL) 및 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-30% 아세트산에틸 / 헥산)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 B2를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.8, 3.8 ㎐, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.65 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.62 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.24 (m, 20H), 0.93 (s, 9H), 0.89 - 0.83 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), 0.16 (m, 6H), -0.04 (s, 3H), -0.19 (s, 3H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -51.90.
Figure pct00087
화합물 2의 합성 - 테트라데실 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바메이트
실온에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.00 M, 2.09 mL, 2.09 mmol)를 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중의 중간체 B2 (127 mg, 0.161 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 반응물을 아세트산에틸 (20 mL)로 희석하고, 물 (3 x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분간에 걸쳐서 60%-100% 아세토니트릴/물 구배)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 2를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 7.1, 5.3 ㎐, 1H), 4.74 (q, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 8.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 12.2, 4.6 ㎐, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 20H), 0.97 - 0.85 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -52.16.
LCMS: MS m/z = 533.72 [M+1]; tR = 1.677 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.81 min -2.91 min 10% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 4.303 min; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 6.0 mm; 용매: A = 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/min에서의 0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01 min-5.0 min 2% B.
실시예 3
Figure pct00088
중간체 C1의 합성 - 헥사데실 (9-((2R,4S,5R)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바메이트
4-다이메틸아미노피리딘 (140 mg, 1.15 mmol)을 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 트라이포스겐 (34.1 mg, 0.115 mmol)의 용액에 첨가하였다. 고체가 생성되었다. 10분 후에, 중간체 B1 (100 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 헥사데칸-1-올 (929 mg, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 7oC에서 1일 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (3 x 10 mL) 및 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-30% 아세트산에틸 / 헥산)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물 C1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 7.8, 3.8 ㎐, 1H), 4.98 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.65 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 24H), 0.93 (s, 9H), 0.91 - 0.82 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), 0.20 - 0.12 (m, 6H), -0.04 (s, 3H), -0.19 (s, 3H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -51.90.
Figure pct00089
화합물 3의 합성 - 헥사데실 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바메이트
실온에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.00 M, 2.11 mL, 2.11 mmol)를 테트라하이드로푸란 (4.0 mL) 중의 중간체 C1 (128 mg, 0.162 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 반응물을 아세트산에틸 (20 mL)로 희석하고, 물 (3 x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분간에 걸쳐서 60%-100% 아세토니트릴/물 구배)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 7.0, 5.4 ㎐, 1H), 4.73 (q, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 12.1, 4.1 ㎐, 1H), 3.74 (dd, J = 12.2, 8.0 ㎐, 1H), 3.63 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 24H), 0.99 - 0.79 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -52.37.
LCMS: MS m/z = 561.65 [M+1]; tR = 1.850 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.81 min-2.91 min 10% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 4.761 min; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 6.0 mm; 용매: A = 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/min에서의 0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01 min-5.0 min 2% B.
실시예 4
Figure pct00090
화합물 4의 합성 - 2-에틸부틸 ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴)-L-알라니네이트
N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.297 mL, 0.00171 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml) 중의 EFdA (200mg, 0.682 mmol), 중간체 D1 (J. Med.Chem. 2017, 60(5), pp 1648-1661; 307 mg, 0.682 mmol) 및 염화마그네슘 (64.9 mg, 0.682 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4일간 60oC로 가열하였다. 반응물을 아세트산에틸 (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 0.5N 수산화나트륨 (2 x 20 ml), 이어서 염수 (20 ml)로 세정하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-30% 메탄올 / 다이클로로메탄)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 20분간에 걸쳐서 60%-100% 아세토니트릴/물 구배)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켜, 단일 부분입체 이성질체로서의 표제 화합물 4를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.46 - 6.25 (m, 3H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.1, 6.7 ㎐, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10.9, 5.7 ㎐, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 13.7, 7.7 ㎐, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 7H), 0.87 (t, J = 7.4 ㎐, 6H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -53.31.
LCMS: MS m/z = 6.04.79 [M+1]; tR = 1.430 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 3.358 min; HPLC 시스템: Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Gemini 5μ C18 110A, 50 x 6.0 mm; 용매: A = 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, B = 0.1% TFA 함유 물; 구배: 2 mL/min에서의 0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01 min-5.0 min 2% B.
실시예 5, 6 및 7
Figure pct00091
중간체 E1의 합성 - 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조산
DCM (30 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)벤조산 (720 mg, 4.73 mmol), 팔미트산 무수물 (3000 mg, 6.06 mmol) 및 DMAP (58 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 50oC에서 2시간 동안 환류시켜, 빙수욕으로 냉각시키고, 37% HCl 수용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 농축 시에, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 컬럼, 용리액: 100% 헥산에서 50% EtOAc/50% 헥산까지의 구배)로 정제하여, 표제 화합물 E1을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.32-1.16 (s, 24H), 0.85 (m, 3H).
Figure pct00092
화합물 5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-4,5-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 6의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-4,5-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((2-((팔미토일옥시)메틸)벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
DMF (2 mL) 중의 EFdA (100 mg, 0.341 mmol), 중간체 E1 (200 mg, 0.512 mmol) 및 DIC (0.075 mL, 0.512 mmol)의 혼합물에, DMAP (42 mg, 0.341mmol)를 첨가하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물에 MeOH를 첨가하여 켄칭한 다음에, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 용리액: 100% DCM에서 10% MeOH/90% DCM까지의 구배)로 분리하였다. 실시예 5를 추가로 역상 HPLC (용리액: 8분간 10% ACN/90% 물에서 100% ACN까지의 구배, 이어서 13분간 100% ACN)로 정제하여, 33 mg을 얻었다. 실시예 6을 추가로 역상 HPLC (용리액: 8분간 10% ACN/90% 물에서 100% ACN까지의 구배, 이어서 13분간 100% ACN)로 정제하여, 8 mg을 얻었다. 실시예 7을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 용리액: 100% DCM에서 5% MeOH/95% DCM까지의 구배)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
화합물 5:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.4 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.3 ㎐, 1H), 6.41-6.14 (m, 3H), 5.40 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 5.34 (d, J = 14.1 ㎐, 1H), 4.91 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.68 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.96 (ddd, J = 13.8, 7.1, 4.2 ㎐, 1H), 2.62 (dt, J = 13.7, 7.9 ㎐, 1H), 2.35 (t, J = 7.43 ㎐, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 24H), 0.90 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -53.20.
LCMS: MS m/z = 666.16 [M+1]; tR = 2.28 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 9.18 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 6:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.17 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 5.9 ㎐, 1H), 6.42 (bs, 2H), 5.92 (dd, J = 6.5, 2.6 ㎐, 1H), 5.53 (d, J = 2.7 ㎐, 2H), 4.94 (dd, J = 9.8, 4.3 ㎐, 1H), 3.94 (dd, J = 12.3, 4.3 ㎐, 1H), 3.88 (dd, J = 12.2, 9.8 ㎐, 1H), 3.17 (ddd, J = 14.6, 8.6, 6.6 ㎐, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.0, 6.0, 2.6 ㎐, 1H), 2.42 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 24H), 0.90 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -53.79.
LCMS: MS m/z = 665.80 [M+1]; tR = 2.39 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 9.50 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 7:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.38 ㎐, 1H), 6.48 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.39 (d, J = 4.6 ㎐, 2H), 4.80 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.39 (t, J = 7.45 ㎐, 2H), 2.34 (t, J = 7.45 ㎐, 2H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 48H), 0.95-0.86 (m, 6H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -52.82.
Figure pct00093
실시예 8, 9 및 10
화합물 8의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라데카노에이트
및
화합물 9의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 테트라데카노에이트
및
화합물 10의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((테트라데카노일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 테트라데카노에이트
DMF (10 mL)중의 EFdA (3.5 g, 11.9 mmol), 테트라데칸산 (4.09 g, 17.9 mmol) 및 DIC (2.6 mL, 17.9 mmol)의 혼합물에, DMAP (1.46 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 반응물에 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (330 g 컬럼, 용리액: 100% DCM에서 5% MeOH/95% DCM까지의 구배)로 분리하였다. 실시예 8을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (80 g 컬럼, 용리액: 100% DCM에서 5% MeOH/95% DCM까지의 구배)로 정제하여, 1500 mg을 얻었다. 실시예 9를 추가로 역상 HPLC (용리액: 8분간 10% ACN/90% 물 내지 100% ACN, 이어서 10분간 100% ACN)로 정제하여, 175 mg을 얻었다. 실시예 10을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 용리액: 100% DCM에서 5% MeOH/95% DCM까지의 구배) 로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
화합물 8:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.45 - 6.20 (m, 3H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.88 (ddd, J = 13.7, 7.1, 4.1 ㎐, 1H), 2.60 (dt, J = 13.66, 7.89 ㎐, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 20H), 0.91 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -53.35.
LCMS: MS m/z = 503.96 [M+1]; tR = 1.90 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 7.89 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 9:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.01 (s, 1H), 6.42 (bs, 2H), 6.36 (dd, J = 8.46, 6.02 ㎐, 1H), 5.68 (dd, J = 6.7, 2.7 ㎐, 1H), 4.83 (dd, J = 9.9, 4.2 ㎐, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 4.2 ㎐, 1H), 3.78 (dd, J = 12.2, 10.0 ㎐, 1H), 3.03 (ddd, J = 14.0, 8.5, 6.7 ㎐, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.53 (ddd, J = 14.0, 6.1, 2.7 ㎐, 1H), 2.42 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 20H), 0.91 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -53.85.
LCMS: MS m/z = 503.89 [M+1]; tR = 2.06 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 8.45 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 10:
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (bs, 2H), 6.35 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.70 (dd, J = 7.1, 5.4 ㎐, 1H), 4.39 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.15 (dt, J = 13.7, 6.9 ㎐, 1H), 2.61 (ddd, J = 14.0, 7.0, 5.2 ㎐, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 40H), 0.90 - 0.81 (m, 6H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ -52.10.
실시예 11
Figure pct00094
화합물 11의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스테아레이트
실온에서 THF (2 mL) 중의 EFdA (100 mg, 0.341 mmol)와 스테아르산 무수물 (165 mg, 0.299 mmol)의 혼합물에, DMAP (42 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 반응물에 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 진공 중에서의 농축 시에, 잔류물을 역상 HPLC (용리액: 5분간 10% ACN/90% 물 내지 100% ACN, 이어서 13분간 100% ACN)로 정제하여, 화합물 11을 얻어, 추가로 역상 HPLC (용리액: 8분간 10% ACN/90% 물 내지 100% ACN, 이어서 10분간 100% ACN)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.48 - 6.16 (m, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.7, 7.2, 4.1 ㎐, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41-1.00 (m, 28H), 0.91 (t, J = 6.7 ㎐, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ -53.34.
LCMS: MS m/z = 559.92 [M+1]; tR = 2.26 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 9.14 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 12 및 13
Figure pct00095
화합물 12의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 도데실 카르보네이트
및
화합물 13의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-3-(((도데실옥시)카르보닐)옥시)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 도데실 카르보네이트
ACN (2 mL) 중의 EFdA (100 mg, 0.341 mmol)와 DMAP (83 mg, 0.682 mmol)의 혼합물에, 도데실 카르보노클로리데이트 (127 mg, 0.512 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물에 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 진공 중에서 농축 시에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼, 100% DCM에서 10% MeOH/90% DCM까지의 구배)로 정제하여, 화합물 12 및 화합물 13을 얻었다
화합물 12:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.42 (bs, 2H), 6.29 (dd, J = 7.6, 4.4 ㎐, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.87 (ddd, J = 13.7, 7.0, 4.4 ㎐, 1H), 2.60 (dt, J = 13.7, 7.6 ㎐, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36-1.04 (s, 18H), 0.89 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ -53.35.
LCMS: MS m/z = 505.95 [M+1]; tR = 1.83 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 7.60 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 13:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ 7.98 (s, 1H), 6.49-6.19 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 7.3, 5.7 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 36H), 0.96 - 0.86 (m, 6H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ -53.10.
LCMS: MS m/z = 717.93 [M+1]; tR = 2.73 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 10.70 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 14, 15 및 16
Figure pct00096
Figure pct00097
화합물 14의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 15의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 16의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트.
EFdA (240 mg, 0.818 mmol), 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (173 mg, 0.655 mmol), EDCI (471 mg, 2.46 mmol) 및 DMAP (300 mg, 2.46 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (15 ml)으로 희석하였다. 용액을 물 (2 x 15 ml)로 세정하고, 포화 염화암모늄 용액 (15 ml)으로 1회 세정하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피 (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배 (20 min 실행))로 정제하여, 표제 화합물 14; 15; 및 16을 얻었다.
화합물 14:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.98 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 7.6, 4.4 ㎐, 1H), 4.55 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 4.12 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.55 (dt, J = 13.7, 7.6 ㎐, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
LCMS: MS m/z = 540.01 [M+1]; tR = 1.38 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 5.42 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 15:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.96 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.12 (dd, J = 8.3, 6.1 ㎐, 1H), 5.50 (dd, J = 6.6, 2.8 ㎐, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.67 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.13 (d, J = 15.8 ㎐, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
LCMS: MS m/z = 540.05 [M+1]; tR = 1.46 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 5.86 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 16:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 7.94 (s, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.15 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.42 (dd, J = 7.1, 5.2 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.09 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), 2.72 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.18 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
LCMS: MS m/z = 786.05 [M+1]; tR = 1.75 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 7.44 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 17 및 18
Figure pct00098
화합물 17의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((헵타노일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 헵타노에이트
및
화합물 18의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-헵탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-((헵타노일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 헵타노에이트 -3-일 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
EFdA (200 mg, 0.682 mmol), 헵탄산 (266 mg, 2.05 mmol), EDCI (523 mg, 2.73 mmol) 및 DMAP (333 mg, 2.73 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (15 ml)으로 희석하였다. 용액을 물 (2 x 15 ml)로 세정하고 포화 염화암모늄 용액 (15 ml)으로 1회 세정하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피 (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배 (20 min 실행))로 정제하여, 표제 화합물 17 및 18을 얻었다.
화합물 17:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.01 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 7.1, 5.9 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 5.8 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.1, 7.4, 5.8 ㎐, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.67 (ddd, J = 14.1, 7.2, 5.8 ㎐, 1H), 2.42 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 10H), 0.97 - 0.83 (m, 6H).
LCMS: MS m/z = 517.99 [M+1]; tR = 1.79 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 7.69 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 18:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 7.2, 5.7 ㎐, 1H), 5.77 (dd, J = 7.3, 6.0 ㎐, 1H), 4.46 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.2, 7.4, 5.7 ㎐, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.43 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (dtt, J = 11.5, 7.5, 4.4 ㎐, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 18H), 0.99 - 0.81 (m, 9H).
LCMS: MS m/z = 629.8 [M+1]; tR = 1.98 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 8.73 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 19 및 20
Figure pct00099
중간체 S1의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-올
DMF (10 mL) 중의 EFdA (500 mg, 1.71 mmol), TBSCl (514 mg, 3.41 mmol) 및 이미다졸 (464, 6.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 헥산 중의 10-80% 아세트산에틸 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, DCM에 의한 공증류 및 고 진공 하에 하룻밤 동안 건조시킨 후에, 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 - 7.71 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 7.7, 4.2 ㎐, 1H), 5.64 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.07 (s, 3H).
19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6) δ -52.42.
LCMS: MS m/z = 408.1 [M+1], tR = 0.91 min; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 4.6 mm; 용매: 0.1% 아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 아세트산 함유 물; 구배: 2 μl/min에서의 0 min-2.0 min 2-100% 아세토니트릴, 2.0 min-3.05 min 100% 아세토니트릴, 3.05 min-3.2 min 100%-2% 아세토니트릴, 3.2 min-3.5 min 2% ACN.
Figure pct00100
중간체 T2의 합성 - 사이클로헥실 ((4-니트로페녹시)(페녹시) 포스포릴)-L-알라니네이트
L-알라닌 (20.0 g, 224.48 mmol)과 사이클로헥산올 (213.6 g, 2132.6 mmol)의 혼합물에, 염화트라이메틸실릴 (76.56 mL, 695.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80oC에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 얻어진 잔류물을 톨루엔 2x100 mL, 이어서 헥산 500 mL로 공증발시켰다. 얻어진 잔류물을 고 진공 하에 15분간 건조시켜, 헥산을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 분리하여, 헥산으로 세정하고, 고 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 중간체 T1을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 17.7 ㎐, 3H), 4.77 (tt, J = 8.4, 3.7 ㎐, 1H), 3.99 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.88 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.12 (m, 8H).
0oC에서 아르곤 분위기 하에 무수 다이클로로메탄 (400 mL) 중의 중간체 T1 (23.2 g, 111.7 mmol) 및 페닐 다이클로로포스페이트 (16.2 mL, 108.91 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민 (35 mL, 251.33 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 4-니트로페놀 (14.53 g, 104.44 mmol) 및 트라이에틸아민 (18 mL, 125.66 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, Et2O로 희석하고, 고체를 여과하였다. 조물질을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시켜, 포화 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g SiO2 Combiflash HP Gold 컬럼, 0-10% 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여, 부분입체 이성질체 혼합물로서의 원하는 화합물을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 물질을 고 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜, 고화시켰다. 다이아이소프로필 에테르 (225 mL)를 고화된 물질에 첨가하여, 광범위한 초음파 처리로 현탁 상태의 미세 고체를 얻었다. 여과에 의해 고체를 분리하여, 1H NMR 및 31P NMR에 의해 단일 이성질체로서의 중간체 T2를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6, 7.2 ㎐, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.68 (dp, J = 8.7, 3.8 ㎐, 1H), 4.02 (dq, J = 9.8, 7.1 ㎐, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 9H).
31P NMR (162 ㎒, 메탄올-d4) δ -1.32 (s).
LCMS: MS m/z = 448.86 [M+1]; tR = 1.3 min; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800 μL/min에서의 0 min-1.8 min 2-100% 아세토니트릴, 1.8 min-1.85 min 100%-2% 아세토니트릴, 1.85 min-2.00 min 2% ACN.
Figure pct00101
화합물 19의 합성 - 사이클로헥실 ((((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트
및
화합물 20의 합성 - 사이클로헥실 ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트
EFdA (300 mg, 1.02 mmol), 중간체 T2 (688 mg, 1.53 mmol) 및 MgCl2 (146 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 DMF (6 mL)에 용해시켰다. 실온에서 이 교반 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.445 mL, 2.56 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60oC에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에(40oC 유지) 제거하고, 톨루엔 (10 mL x 2)으로 공증발시켰다. 조잔류물을 DCM에 용해시켜, 실리카 겔 컬럼 (40 g)에 로딩하고, DCM 중의 0% 내지 20% MeOH의 용매 구배로 용리하여, 실시예 19 및 20의 반정제 혼합물을 얻었다. 이 물질을 추가로 HPLC 크로마토그래피 (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배 (20 min 실행))로 정제하여, 단일 부분입체 이성질체로서의 화합물 19 및 단일 부분입체 이성질체로서의 화합물 20을 얻었다.
화합물 19:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.05 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 7.1 ㎐, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 ㎐, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 7.6, 4.4 ㎐, 1H), 4.77 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H, 4.33 (td, J = 9.5, 2.3 ㎐, 2H), 4.23 (dd, J = 11.1, 6.7 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 13.6, 7.7 ㎐, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.50 (tt, J = 9.3, 6.8, 2.9 ㎐, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.1 ㎐, 4H).
19F NMR (377 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ -53.26.
31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 2.91.
LCMS: MS m/z = 602.8 [M+1]; tR = 1.35 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 5.34 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 20:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.01 (d, J = 32.6 ㎐, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 6.44 (s, 2H), 6.40 - 6.21 (m, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 4.83 - 4.55 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.03 (tt, J = 9.7, 7.2 ㎐, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 3H), 3.09 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.21 (m, 7H).
31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 2.51, 2.35.
19F NMR (377 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ -53.56, -53.62.
LCMS: MS m/z = 602.81 [M+1]; tR = 1.45 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
실시예 21 및 22
Figure pct00102
화합물 21의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-((((((S)-1-(사이클로헥실옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
및
화합물 22의 합성 - 사이클로헥실 ((((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-아이소부티르아미도-9H-푸린-9-일)-3-(아이소부티릴옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트
화합물 19 (50 mg, 0.083 mmol), 아이소부티르산 (14.6 mg, 0.166 mmol), EDCI (63.6 mg, 0.33 mmol) 및 DMAP (40.6 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에, DCM (3 mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (15 ml)으로 희석하였다. 용액을 물 (2 x 15 ml)로 세정하고, 포화 염화암모늄 용액 (15 ml)으로 1회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC 크로마토그래피 (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 x 30 mm 컬럼, 40%-100% 아세토니트릴/물 구배 (20 min 실행))로 정제하여, 단일 부분입체 이성질체로서의 화합물 21 및 22를 얻었다.
화합물 21:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.41 - 6.22 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 7.1, 4.6 ㎐, 1H), 4.70 (dt, J = 8.7, 4.5 ㎐, 1H), 4.37 (dd, J = 10.9, 6.3 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 10.9, 5.7 ㎐, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.95-3.56 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.30 (dd, J = 7.0, 2.6 ㎐, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 ㎐, 6H).
19F NMR (377 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ -53.20.
31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 2.58.
LCMS: MS m/z = 672.9 [M+1]; tR = 1.51 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 6.54 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 22:
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 6.9 ㎐, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.45 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.76 (dd, J = 7.1, 5.0 ㎐, 1H), 4.69 (dt, J = 8.7, 4.5 ㎐, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.52 (dt, J = 11.8, 4.9 ㎐, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 5H), 1.31 - 1.15 (m, 12H).
19F NMR (377 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ -52.14.
31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴-d 3) δ 2.60.
LCMS: MS m/z = 742.7 [M+1]; tR = 1.71 min; LC 시스템: Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ -C18 100A, 50 x 2.1 mm; 용매: 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 아세토니트릴, 0.1% 트라이플루오로아세트산 함유 물; 구배: 1.0 mL/min에서의 0 min-0.2 min 10% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 10%-100% 아세토니트릴, 1.55 min- 2.20 min 100% ACN.
HPLC: tR = 6.91 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
화합물 23
Figure pct00103
중간체 W1의 합성 - N-(9-((2R,4S,5R)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-5-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)도데칸아미드
실온에서 피리딘 (2 mL) 중의 중간체 B1 (100 mg, 0.192 mmol)의 용액에, 도데카노일 클로라이드 (72 mg, 0.327mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시에 반응물에 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (24 g 컬럼, 100% 헥산에서 50%EtOAc /50% 헥산까지의 구배)로 정제하여, 불순한 중간체 W1 (20 mg)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00104
화합물 23의 합성 - N-(9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)도데칸아미드
중간체 B1 (20 mg)을 THF (1 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중의 1M, 0.024 mL, 0.0241 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (12 g 컬럼, 100% DCM에서 5% MeOH /95% DCM까지의 구배)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 23을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 9.05 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.0, 5.3 ㎐, 1H), 4.73 (q, J = 6.1 ㎐, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.83 (ddd, J = 13.5, 6.6, 5.3 ㎐, 1H), 2.70 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.57 (dt, J = 13.5, 6.8 ㎐, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 16H), 0.90 (m, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ -52.59.
LCMS: MS m/z = 475.79 [M+1]; tR = 1.63 min; LC 시스템: Dionex Ultimate 3000 UHPLC; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1100 μl/min에서의 0 min-0.2 min 40% 아세토니트릴, 0.2 min-1.55 min 40%-100% 아세토니트릴, 1.55 min-2.80 min 100% 아세토니트릴, 2.80-2.81 min 100%-40% 아세토니트릴.
HPLC: tR = 6.90 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 24
Figure pct00105
화합물 24의 합성 - 아이소프로필 ((((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트
실온에서 DMF (6 mL) 중의 EFdA (200 mg, 0.682 mmol), 중간체 X1 (J.Org.Chem. 2011, 76(20), pp 8311-8319; 459 mg, 1.01 mmol) 및 MgCl2 (97 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.71 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 50oC에서 6시간 동안 교반하여, 진공 중에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM에서 10% MeOH/90% DCM까지의 구배), 이어서 역상 HPLC (30% ACN (0.1% TFA 함유)/70% 물 (0.1% TFA 함유)에서 70% ACN (0.1% TFA 함유)/30% 물 (0.1% TFA 함유)까지의 구배)로 정제하여, 인에서의 단일 이성질체 및 트라이플루오로아세트산염으로서의 화합물 24를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d 3 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 - 7.43 (bs, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 6.97 (m, 3H), 6.67 (bs, 1H), 6.34 (dd, J = 7.5, 4.0 ㎐, 1H), 4.90 (p, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.73 (dd, J = 8.0, 7.0 ㎐, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 11.2, 7.0 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 11.2, 6.7 ㎐, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.81 (ddd, J = 13.8, 7.0, 4.0 ㎐, 1H), 2.67 (dt, J = 13.8, 7.7 ㎐, 1H), 1.29 (dd, J = 7.1, 0.9 ㎐, 3H), 1.19 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 1.17 (d, J = 3.8 ㎐, 3H).
19F NMR (376 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ -51.86, -77.13.
31P NMR (162 ㎒, 아세토니트릴- d 3 ) δ 3.05.
LCMS: MS m/z = 562.87 [M+1]; tR = 1.44 min; LC 시스템: Thermo Accela 1250 UHPLC; MS 시스템: Thermo LCQ Fleet; 컬럼: Phenomenex Kinetex 2.6μ XB-C18 100A, 50 x 3.0 mm; 용매: 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴, 0.1% 포름산 함유 물; 구배: 1800μl/min에서의 0 min~1.8 min 2~100% 아세토니트릴, 1.8 min~1.85 min 100%~2% 아세토니트릴, 1.85 min~2.00 min 2% ACN.
HPLC: tR = 4.73 min; HPLC 시스템: 1290 Infinity II.; 컬럼: Phenomenex 2.6μ C18 100A, 100 x 4.6 mm; 용매: 0.1% TFA 함유 아세토니트릴, 0.1% TFA 함유 물; 구배: 1.5 mL/min에서의 0 min-8.5 min 2-98% ACN.
실시예 25
MT-4 세포에서의 항바이러스 분석
화합물을 MT-4 세포에서 HIV-1 (IIIB)의 복제를 억제하는 능력에 대해 하이스루풋 (high-throughput) 384-웰 분석 포맷으로 테스트하였다. 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 DMSO로 연속 희석 (1:3)하고, 추가로 Biotek Micro Flow and Labcyte ECHO 어쿠스틱 디스펜서 (acoustic dispenser)를 사용하여 완전 RPMI 배지(10% FBS, 1% P/S)로 200배 희석하였다. 각 플레이트는 음성 (비약물 대조군) 및 5 μM AZT 양성 대조군과 함께, 8개 이하의 테스트 화합물을 함유하였다. MT-4 세포를 10 μL의 RPMI (모의 감염) 또는 HIV-1 IIIB 농축 바이러스 스톡의 새로운 1:250 희석액으로 사전 감염시켰다. 감염 MT-4 세포 및 비감염 MT-4 세포를 추가로 완전 RPMI 배지로 희석하여, Micro Flow 디스펜서를 사용하여 각 플레이트에 첨가하였다. 가습 및 온도 조절 인큐베이터 (37℃)에서 5일간 인큐베이션한 후에, 셀 타이터 글로 (Cell Titer Glo)(Promega)를 분석 플레이트에 첨가하고, 엔비전 플레이트-리더 (Envision plate-reader)를 사용하여 화학발광을 리딩하였다. EC50 값을 발광 신호의 50% 감소를 일으키는 화합물 농도로 정의하고, 곡선 적합을 생성하기 위해 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다.
MT-4 세포에서의 세포독성 분석
비감염 MT-4 세포를 테스트 화합물을 함유하는 각 웰에 첨가한 것을 제외하고는, 상기와 같이 분석을 행하였다. 또한, 10μM 퓨로마이신을 각 분석 플레이트의 마지막 컬럼에 첨가하여, 세포독성의 베이스 레벨을 평가하였다.
동적 용해도(kinetic solubility) 분석 (CLND)
완충액 제조:
0.1N HCl: 염산, 0.1N 표준액.
1X PBS, 7.4: 인산염 완충식염수 용액 10X, PBS 50mL를 약 450mL HPLC 등급 H2O에 첨가하였다. 그 다음에 용액의 부피를 1:10의 총 희석 배율 및 1X의 최종 PBS 농도에 대해 500 mL로 조정하였다. 최종 용액의 pH를 측정하였더니, 7.4인 것으로 확인하였다.
DMSO 스톡의 동적 용해도: 해밀턴 스타렛(Hamilton Starlet) 액체 핸들링을 사용하여, 0.45 μM 폴리카르보네이트 필터막이 있는 밀리포어(Millipore) 용해도 필터 플레이트에서 3 μL의 DMSO 스톡과 297 μL의 적절한 배지를 배합하여 각 DMSO 스톡 용액의 100배 희석액을 싱글톤(singleton)으로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 1.0%이고, 최대 이론 화합물 농도는 100 μM이다 (10 mM의 스톡 농도를 가정함). 필터 플레이트를 밀봉하였다. 주위 온도 (24.2 내지 27.5℃)에서 24시간 동안 인큐베이션 후에, 샘플을 진공 여과하여, 여과액을 분석을 위해 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 수집하였다. 수집 플레이트를 분석을 위해 밀봉하였다.
여과액을 정량화를 위해 질소 검출기에 주입하였다. 결과는 여기서 μM로 보고된다.
결과 계산: 0.08 내지 4500 ㎍/mL 질소의 기기의 동적 범위에 걸쳐 있는 표준물을 사용하여, 검출기의 등몰 질소 반응을 보정하였다. 여과액을 이 보정 곡선에 대해 정량화하였다. 계산된 용해도 값을 샘플을 제조하는데 사용되는 배지 및 DMSO에 존재하는 백그라운드 질소에 대해 보정하였다. 고리 구조에서 인접한 질소 원자를 포함하는 화합물에 대한 모든 보고된 값은 약 25% 증가해야 한다. 주석란에는 각각의 화합물의 분석에 관한 메모를 포함하며, 예를 들어, 측정 용해도가 용량 농도의 75%보다 크고, 실제 용해도가 더 높을 수 있다. 제시된 용해도 결과는 샘플에 질소 함유 불순물이 없고, 분석 조건 하에서 안정한 것으로 추정된다.
본 발명의 화합물은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 본 분석에서 항바이러스 활성을 보여준다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시 형태의 화합물은 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나, AIDS 또는 ARC 증상의 발현을 지연시키는데 유용할 수 있다.
[표 2]
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
예언적 실시예
실시예 P-A
Figure pct00111
화합물 P-A의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
중간체 B1 (1 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 DMAP (1 eq) 및 TEA (1 eq)를 첨가한다. 그 다음에 2-(4-클로로-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-다이메틸페닐 아세테이트 (1 eq; 시약은 DCM 중의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (Aldrich) 및 염화티오닐의 용액을 교반하여 제조한 다음에, 농축시켜, 조제의 시약을 그대로 사용함)를 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 반응물에 얼음 및 DCM을 첨가하여 켄칭한다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 중간체 P-A1을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
중간체 P-A1 (1 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, THF 중의 TBAF 용액 (2 eq)을 첨가한다. 반응을 진행시킨다. 반응물에 빙수 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하고, 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 중간체 P-A2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
중간체 P-A2 (1 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 EDCI (2 eq), DMAP (1 eq) 및 아이소부티르산 (2 eq)을 첨가한다. 반응을 진행시킨다. 반응물에 얼음 및 DCM을 첨가하여 켄칭한다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 화합물 P-A를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 P-B
Figure pct00112
화합물 P-B의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-B를 EFdA 대신에 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 (ECldA, ChemSpace)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-C
Figure pct00113
화합물 P-C의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-C를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 중간체 E1 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-D
Figure pct00114
화합물 P-D의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-D를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-C에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-E
Figure pct00115
화합물 P-E의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-E를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (Aldrich) 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-F
Figure pct00116
화합물 P-F의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-F를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-E에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-G
Figure pct00117
화합물 P-G의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-G를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 4-(아세틸티오)부탄산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-H
Figure pct00118
화합물 P-H의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-H를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-G에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-I
Figure pct00119
화합물 P-I의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-I를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 4-(아세틸티오)부탄산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 중간체 E1 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-J
Figure pct00120
화합물 P-J의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P- J를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-K
Figure pct00121
화합물 P-K의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-K를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 4-(아세틸티오)부탄산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (Aldrich) 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-L
Figure pct00122
화합물 P-L의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-L을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-K에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-M
Figure pct00123
화합물 P-M의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-M을 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-N
Figure pct00124
화합물 P-N의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-N을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-M에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-O
Figure pct00125
화합물 P-O의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-O를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 중간체 E1 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-P
Figure pct00126
화합물 P-P의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((팔미토일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-P를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-O에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Q
Figure pct00127
화합물 P-Q의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-Q를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (Aldrich) 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-R
Figure pct00128
화합물 P-R의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-R을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Q에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-S
Figure pct00129
화합물 P-S의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-((스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-S를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-T
Figure pct00130
화합물 P-T의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-T를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-S에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-U
Figure pct00131
화합물 P-U의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-U를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-V
Figure pct00132
화합물 P-V의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-V를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-U에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-W
Figure pct00133
화합물 P-W의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-W를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A와 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-X
Figure pct00134
화합물 P-X의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-X를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-W에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Y
Figure pct00135
화합물 P-Y의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-Y를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Z
Figure pct00136
화합물 P-Z의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-Z를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Y에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-AA
Figure pct00137
화합물 P-AA의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-3-((스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-AA를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산 (Aldrich)을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-BB
Figure pct00138
화합물 P-BB의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-BB를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-AA에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-CC
Figure pct00139
화합물 P-CC의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-CC를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산 (Aldrich)을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-DD
Figure pct00140
화합물 P-DD의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-DD를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-CC에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-EE
Figure pct00141
화합물 P-EE의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-EE를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-FF
Figure pct00142
화합물 P-FF의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-FF를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-EE에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- GG
Figure pct00143
화합물 P-GG의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-GG를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-HH
Figure pct00144
화합물 P-HH의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-HH를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-II
Figure pct00145
화합물 P-II의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-II를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-JJ
Figure pct00146
화합물 P-JJ의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-JJ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-II에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-KK
Figure pct00147
화합물 P-KK의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-KK를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 n-옥탄산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-LL
Figure pct00148
화합물 P-LL의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-옥탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-LL을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-MM에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-NN
Figure pct00149
화합물 P-NN의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-NN을 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르복실산 (Aldrich)을 사용하고, 아이소부티르산 대신에 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-OO
Figure pct00150
화합물 P-OO의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)-5-(2-클로로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-OO를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-NN에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-PP
Figure pct00151
화합물 P-PP의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-PP를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르복실산을 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-QQ
Figure pct00152
화합물 P-QQ의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-QQ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-PP에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-RR
Figure pct00153
화합물 P-RR의 합성 - 2-((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-(아이소부티릴옥시)-5-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)벤질 헥사노에이트
실시예 P-RR을 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조산 (팔미트산 무수물 대신에 헥산산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-SS
Figure pct00154
화합물 P-SS의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-(아이소부티릴옥시)-5-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
3-하이드록시-3-메틸-부탄산 (1 mmol), 탄산칼륨 (1.2 eq), 요오드화나트륨 (1 eq)을 DMF (2 mL)에 용해시켜, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온 (1 eq)을 적가한다. 그 다음에 빙욕을 제거하여, 반응을 진행시킨다. 그 후에 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 5% LiCl 수용액으로 세정한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음에, 농축시킨다. 중간체 P-SS1을 다음 반응에 그대로 사용한다.
중간체 P-SS2를 테트라데칸-1-올 대신에 중간체 P-SS1을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 B2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-SS3를 중간체 P-SS2로부터 실시예 B에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-SS3 (1 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 EDCI (2 eq), DMAP (1 eq) 및 아이소부티르산 (2 eq)을 첨가한다. 반응을 진행시킨다. 반응물에 얼음 및 DCM을 첨가하여 켄칭한다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시키고, 실시예 P-SS를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 P-TT
Figure pct00155
화합물 P-TT의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-(아이소부티릴옥시)-5-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-TT를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-PP에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-UU
Figure pct00156
화합물 P-UU의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(팔미토일옥시)벤조에이트
실시예 P-UU를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 중간체 E1 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-VV
Figure pct00157
화합물 P-VV의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-(팔미토일옥시)벤조에이트
실시예 P-VV를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-UU에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-WW
Figure pct00158
화합물 P-WW의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-WW를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (Aldrich) 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-XX
Figure pct00159
화합물 P-XX의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-XX를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-WW에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-YY
Figure pct00160
화합물 P-YY의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-((스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 P-YY를 아이소부티르산 대신에 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-ZZ
Figure pct00161
화합물 P-ZZ의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 P-ZZ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-YY에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-AAA
Figure pct00162
화합물 P-AAA의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 P-AAA를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-BBB
Figure pct00163
화합물 P-BBB의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 P-BBB를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-AAA에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-CCC
Figure pct00164
화합물 P-CCC의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-CCC를 아이소부티르산 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-DDD
Figure pct00165
화합물 P-DDD의 합성 - ((2R,3S,5R)-3-((바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보닐)옥시)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-DDD를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-CCC에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-EEE
Figure pct00166
화합물 P-EEE의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-EEE를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-FFF
Figure pct00167
화합물 P-FFF의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-FFF를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-EEE에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- GGG
Figure pct00168
화합물 P-GGG의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
중간체 S1 (1 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 EDCI (1 eq), DMAP (1 eq) 및 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 (1 eq)을 첨가한다. 반응을 진행시킨다. 반응물에 얼음 및 DCM을 첨가하여 켄칭한다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 중간체 P-GGG1을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
중간체 P-GGG1 (1 mmol)을 DCM (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 DMAP (1 eq) 및 TEA (1 eq)를 첨가한다. 이어서, (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 (1 eq; 시약은 DCM 중의 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산 및 염화티오닐의 용액을 교반하여 제조한 다음에, 농축시켜, 조제의 시약을 그대로 사용함)를 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 반응물에 얼음을 첨가하여 켄칭하고, 추가의 DCM으로 희석한다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 중간체 P-GGG2를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
중간체 P-GGG2 (1 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, THF 중의 TBAF 용액 (1 eq)을 첨가한다. 반응을 진행시킨다. 반응물에 빙수를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 실시예 P-GGG를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 P-HHH
Figure pct00169
화합물 P-HHH의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-HHH를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-III
Figure pct00170
화합물 P-III의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-III를 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 S-(4-클로로-4-옥소부틸) 에탄티오에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-JJJ
Figure pct00171
화합물 P-JJJ의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(4-(아세틸티오)부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-JJJ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-III에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-KKK
Figure pct00172
화합물 P-KKK의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-KKK를 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 2-(4-클로로-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-다이메틸페닐 아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-LLL
Figure pct00173
화합물 P-LLL의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄아미도)-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-LLL을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-KKK에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-MMM
Figure pct00174
화합물 P-MMM의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-헵탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-MMM을 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 헵타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-NNN
Figure pct00175
화합물 P-NNN의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-헵탄아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-NNN을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-MMM에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-OOO
Figure pct00176
화합물 P-OOO의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-OOO를 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-PPP
Figure pct00177
화합물 P-PPP의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(스피로[3.5]노난-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-PPP를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-OOO에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-QQQ
Figure pct00178
화합물 P-QQQ의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-QQQ를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-RRR
Figure pct00179
화합물 P-RRR의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-RRR을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-QQQ에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-SSS
Figure pct00180
화합물 P-SSS의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-SSS를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-TTT
Figure pct00181
화합물 P-TTT의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-TTT를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SSS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-UUU
Figure pct00182
화합물 P-UUU의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-노난아미도-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-UUU를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 사용하고, (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 노나노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-VVV
Figure pct00183
화합물 P-VVV의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-노난아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-VVV를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-UUU에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-WWW
Figure pct00184
화합물 P-WWW의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-노난아미도-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-UUU를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 스피로[4.5]데칸-8-카르복실산을 사용하고, (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드 대신에 노나노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-XXX
Figure pct00185
화합물 P-XXX의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-노난아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
실시예 P-XXX를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-WWW에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-YYY
Figure pct00186
화합물 P-YYY의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(((테트라데실옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-YYY를 중간체 P-SS1 대신에 테트라데칸-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SS에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-ZZZ
Figure pct00187
화합물 P-ZZZ의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(((테트라데실옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-ZZZ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-YYY에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-AAAA
Figure pct00188
화합물 P-AAAA의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
중간체 P-AAAA1을 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-GGG1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-AAAA2를 중간체 B1 대신에 중간체 P-AAAA1을 사용하고, 테트라데칸-1-올 대신에 중간체 P-SS1을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 B2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-AAAA를 중간체 P-GGG2 대신에 중간체 P-AAAA2를 사용하는 것을 제외하고는, P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-BBBB
Figure pct00189
화합물 P-BBBB의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 P-BBBB를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-AAAA에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-CCCC
Figure pct00190
화합물 P-CCCC의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-CCCC를 스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-AAAA에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-DDDD
Figure pct00191
화합물 P-DDDD의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트
실시예 P-DDDD를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-CCCC에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- EEEE
Figure pct00192
화합물 P-EEEE의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-EEEE를 중간체 P-AAAA1 대신에 중간체 P-GGG1을 사용하는 것을 제외하고는, P-AAAA에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-FFFF
Figure pct00193
화합물 P-FFFF의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((((2-메틸-4-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)-4-옥소부탄-2-일)옥시)카르보닐)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-FFFF를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-EEEE에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- GGGG
Figure pct00194
화합물 P-GGGG의 합성 - (2R,3S,5R)-2-(((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
중간체 P-GGGG1을 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-GGG1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-GGGG2를 중간체 P-GGG2 대신에 중간체 P-GGGG1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-GGGG를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-HHHH
Figure pct00195
화합물 P-HHHH의 합성 - (2R,3S,5R)-2-(((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-HHHH를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-IIII
Figure pct00196
화합물 P-IIII의 합성 - (2R,3S,5R)-2-(((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실시예 P-IIII를 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- JJJJ
Figure pct00197
화합물 P-JJJJ의 합성 - (2R,3S,5R)-2-(((3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노일)옥시)메틸)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실시예 P-JJJJ를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-IIII에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-KKKK
Figure pct00198
화합물 P-KKKK의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시) 메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
중간체 P-KKKK1을 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-GGGG2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
DMAP (1mmol)를 DCM (10mL) 중의 트라이포스겐 (1 eq)의 용액에 첨가한다. 그 다음에 중간체 P-KKKK1 (1mmol)을 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 그 후에 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온 (1 eq)을 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 반응물에 빙수를 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 실시예 P-KKKK를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 P-LLLL
Figure pct00199
화합물 P-LLLL의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시) 메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실시예 P-LLLL을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-KKKK에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-MMMM
Figure pct00200
화합물 P-MMMM의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시) 메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-MMMM을 중간체 P-KKKK1 대신에 중간체 P-GGGG2를 사용하는 것을 제외하고는, P-KKKK에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-NNNN
Figure pct00201
화합물 P-NNNN의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시) 메틸)테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-NNNN을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-MMMM에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-OOOO
Figure pct00202
화합물 P-OOOO의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐) 옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
중간체 P-OOOO1을 중간체 P-KKKK1 대신에 중간체 S1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-KKKK에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-OOOO2를 중간체 P-GGG2 대신에 중간체 P-OOOO1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-GGG에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-OOOO를 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-PPPP
Figure pct00203
화합물 P-PPPP의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시) 카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
실시예 P-PPPP를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-OOOO에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-QQQQ
Figure pct00204
화합물 P-QQQQ의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시) 테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실시예 P-QQQQ를 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 대신에 스피로[3.5]노난-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-OOOO에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- RRRR
Figure pct00205
화합물 P-RRRR의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메톡시)카르보닐) 옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트
실시예 P-RRRR을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-QQQQ에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-SSSS, P-TTTT 및 P-UUUU
Figure pct00206
화합물 P-SSSS의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 P-TTTT의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 P-UUUU의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((2-((헥사노일옥시)메틸)벤조일)옥시)메틸) 테트라하이드로푸란-3-일 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
중간체 P-SSSS1을 팔미트산 무수물 대신에 헥산산 무수물 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 E1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- SSSS, P- TTTT 및 P- UUUU를 중간체 E1 대신에 중간체 P- SSSS1을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 E, F 및 G에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- VVVV , P- WWWW 및 P- XXXX
Figure pct00207
화합물 P-VVVV의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 P-WWWW의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
및
화합물 P-XXXX의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(((2-((헥사노일옥시)메틸)벤조일)옥시)메틸) 테트라하이드로푸란-3-일 2-((헥사노일옥시)메틸)벤조에이트
실시예 P-VVVV, P-WWWW 및 P-XXXX를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SSSS, P-TTTT 및 P-UUUU에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- YYYY , P- ZZZZ 및 P- Ax5
Figure pct00208
화합물 P-YYYY의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (1s,4R)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
및
화합물 P-ZZZZ의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (1s,4S)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
및
화합물 P-Ax5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-((((1s,4R)-4-부틸사이클로헥산-1-카르보닐)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 (1s,4S)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
실시예 P- YYYY, P- ZZZZ 및 P- Ax5를 중간체 P- SSSS1 대신에 (1s,4r)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P- SSSS, P-TTTT 및 P-UUUU에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Bx5 , P- Cx5 및 P- Dx5
Figure pct00209
화합물 P-Bx5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (1s,4R)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
및
화합물 P-Cx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (1s,4S)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
및
화합물 P-Dx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-((((1s,4R)-4-부틸사이클로헥산-1-카르보닐)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 (1s,4S)-4-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트
실시예 P-Bx5, P-Cx5 및 P-Dx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-YYYY, P-ZZZZ 및 P-Ax5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Ex5 및 P- Fx5
Figure pct00210
화합물 P-Ex5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
및
화합물 P-Fx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
실시예 P-Ex5 및 P-Fx5를 중간체 P-SSSS1 대신에 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산 (Alfa Aesar)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-SSSS 및 P-TTTT에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Gx5 및 P- Hx5
Figure pct00211
화합물 P- Gx5의 합성 - (( 2R,3S,5R )-5-(6-아미노-2- 클로로 -9H- 푸린 -9-일)-2- 에티닐 -3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
및
화합물 P-Hx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-다이하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
실시예 P- Gx5 및 P- Hx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ex5 및 P-Fx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Ix5 및 실시예 P- Jx5
Figure pct00212
화합물 P-Ix5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
및
화합물 P-Jx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
실시예 P-Ix5 및 P-Jx5를 중간체 P-SSSS1 대신에 (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산 (Enamine)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P- SSSS 및 P- TTTT에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Kx5 및 실시예 P- Lx5
Figure pct00213
화합물 P- Kx5의 합성 - (( 2R,3S,5R )-5-(6-아미노-2- 클로로 -9H- 푸린 -9-일)-2- 에티닐 -3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
및
화합물 P- Lx5의 합성 - ( 2R,3S,5R )-5-(6-아미노-2- 클로로 -9H- 푸린 -9-일)-2- 에티닐 -2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트
실시예 P-Kx5 및 P-Lx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ix5 및 P-Jx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Mx5
Figure pct00214
화합물 P-Mx5의 합성 - (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바메이트
실시예 P-Mx5를 중간체 P-SS1 대신에 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-SS3에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Nx5
Figure pct00215
화합물 P-Nx5의 합성 - (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일 (2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바메이트
실시예 P-Nx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Mx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ox5 및 실시예 P-Px5
Figure pct00216
화합물 P-Ox5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 카르보네이트
및
화합물 P-Px5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 ((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 카르보네이트
DMAP (2mmol)를 DCM (10mL) 중의 트라이포스겐 (EFdA에 대해 2 eq)의 용액에 첨가한다. 그 다음에 EFdA (1mmol)를 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 그 후에 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 (2 eq)을 첨가하여, 반응을 진행시킨다. 반응물에 빙수를 첨가하여 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 실시예 P-Ox5 및 P-Px5를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한다.
실시예 P- Qx5 및 실시예 P- Rx5
Figure pct00217
화합물 P-Qx5의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((3S,8S,9S,10R,13R,14S, 17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 카르보네이트
및
화합물 P-Rx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 ((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 카르보네이트
실시예 P-Qx5 및 P-Rx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ox5 및 P-Px5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Sx5 및 실시예 P- Tx5
Figure pct00218
화합물 P-Sx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
및
화합물 P-Tx5의 합성 - (2R,3S,5R)-2-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-아이소부티르아미도-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-Sx5 및 P-Tx5를 화합물 T 대신에 화합물 D를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 U 및 V에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Ux5 및 실시예 P- Vx5
Figure pct00219
화합물 P-Ux5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴) 옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
및
화합물 P-Vx5의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-아이소부티르아미도-9H-푸린-9-일)-2-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시) 포스포릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
실시예 P-Ux5 및 P-Vx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Sx5 및 P-Tx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Wx5
Figure pct00220
화합물 P-Wx5의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((9-((2R,4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노) (페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-5-에티닐-4-(아이소부티릴옥시)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
실시예 P-Wx5를 중간체 B1 대신에 화합물 P-Sx5를 사용하고, 테트라데칸-1-올 대신에 중간체 P-SS1을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 B2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Xx5
Figure pct00221
화합물 P-Xx5의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-에틸부톡시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-5-에티닐-4-(아이소부티릴옥시)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Xx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Wx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Yx5
Figure pct00222
화합물 P-Yx5의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((9-((2R,4S,5R)-5-((((((S)-1-(사이클로헥실옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-5-에티닐-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Yx5를 EFdA 대신에 중간체 PSS3를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 T에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Zx5
Figure pct00223
화합물 P-Zx5의 합성 - (5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 3-(((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-((((((S)-1-(사이클로헥실옥시)-1-옥소프로판-2-일)아미노)(페녹시)포스포릴)옥시)메틸)-5-에티닐-4-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Zx5를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Yx5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Ax6
Figure pct00224
화합물 P-Ax6의 합성 - N-(9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)팔미트아미드
화합물 P-Ax6를 2-(4-클로로-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-다이메틸페닐 아세테이트 대신에 팔미토일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Bx6
Figure pct00225
화합물 P-Bx6의 합성 - N-(2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)팔미트아미드
화합물 P-Bx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ax6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Cx6
Figure pct00226
화합물 P-Cx6의 합성 - N-(9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)-2-(옥틸옥시)아세트아미드
화합물 P-Cx6를 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 2-(옥틸옥시)아세트산 (Chem. Comm., 2018, 54, pp 9969-9972)을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Dx6
Figure pct00227
화합물 P-Dx6의 합성 - N-(2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)-2-(옥틸옥시)아세트아미드
화합물 P-Dx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Cx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ex6
Figure pct00228
화합물 P-Ex6의 합성 - 4-((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)아미노)-4-옥소부틸 도데카노에이트
실온에서 피리딘 (5 mL) 중의 벤질 4-하이드록시부타노에이트 (Aldrich; 1 mmol)의 용액에, 도데카노일 클로라이드 (Aldrich; 1.5 eq)를 첨가한다. 반응을 진행시킨 다음에, 진공 중에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(벤질옥시)-4-옥소부틸 도데카노에이트를 얻는다. 4-(벤질옥시)-4-옥소부틸 도데카노에이트 (1 mmol)를 EtOH (5 mL)에 용해시켜, 10% Pd/C (0.2 eq)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 H2의 분위기 하에 실온에서 교반한다. 반응 완료 시에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 4-(도데카노일옥시)부탄산을 얻는다. 4-(도데카노일옥시)부탄산 (1 mmol)을 DCM (10 mL) 및 SOCl2 (4 eq이 첨가됨)에 용해시킨다. 반응을 진행시킨 다음에 농축시켜, 중간체 P-Ex6-1을 얻는다.
중간체 P-Ex6-2를 2-(4-클로로-2-메틸-4-옥소부탄-2-일)-3,5-다이메틸페닐 아세테이트 대신에 중간체 P-Ex6-1을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A1에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
화합물 P-Ex6를 중간체 P-A1 대신에 중간체 P-Ex6-2를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Fx6
Figure pct00229
화합물 P-Fx6의 합성 - 4-((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)아미노)-4-옥소부틸 도데카노에이트
화합물 P- Fx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ex6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Gx6
Figure pct00230
화합물 P- Gx6의 합성 - 2-(((9-(( 2R,4S,5R )-5- 에티닐 -4- 하이드록시 -5-( 하이드록시 메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)에틸 도데카노에이트
화합물 P-Gx6를 테트라데칸-1-올 대신에 2-하이드록시에틸 도데카노에이트 (Chem. Pharm. Bull., 2016, 64(2), pp. 161-170)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 B에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Hx6
Figure pct00231
화합물 P-Hx6의 합성 - 2-(((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)에틸 도데카노에이트
화합물 P-Hx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Gx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ix6
Figure pct00232
화합물 P-Ix6의 합성 - 헥사데실 2-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)아세테이트
화합물 P-Ix6를 3-하이드록시-3-메톡시부탄산 대신에 글리콜산 (Aldrich)을 사용하고, 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온 대신에 1-브로모헥사데칸 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-SS3에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Jx6
Figure pct00233
화합물 P-Jx6의 합성 - 헥사데실 2-(((2-클로로-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-푸린-6-일)카르바모일)옥시)아세테이트
화합물 P-Jx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ix6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Kx6 및 실시예 P-Lx6
Figure pct00234
화합물 P-Kx6의 합성 - 도데실 (((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 카르보네이트
및
화합물 P-Lx6의 합성 - 도데실 (((2R,3S,5R)-3-(((도데실옥시)카르보닐)옥시)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)테트라하이드로푸란-2-일)메틸) 카르보네이트
화합물 P-Kx6 및 P-Lx6를 EFdA 대신에 중간체 P-Kx6-1 (3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 (R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 L 및 M에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Mx6 및 실시예 P- Nx6
Figure pct00235
화합물 P-Mx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 도데실 카르보네이트
및
화합물 P-Nx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-((R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복스아미도)-9H-푸린-9-일)-3-(((도데실옥시)카르보닐)옥시)-2-에티닐테트라하이드로푸란-2-일)메틸 도데실 카르보네이트
화합물 P-Mx6 및 P-Nx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Kx6 및 P-Lx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ox6 및 실시예 P-Px6
Figure pct00236
화합물 P-Ox6의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-헥산아미도-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로필 카르보네이트
및
화합물 P-Px6의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-헥산아미도-9H-푸린-9-일)-3-((프로폭시카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로필 카르보네이트
화합물 P-Ox6 및 P-Px6를 EFdA 대신에 중간체 P-Ox6-1 (3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 대신에 헥산산 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-A2에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조됨)을 사용하고, 도데실 카르보노클로리데이트 대신에 프로필 카르보노클로리데이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 L 및 M에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Qx6 및 실시예 P- Rx6
Figure pct00237
화합물 P-Qx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-헥산아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로필 카르보네이트
및
화합물 P-Rx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-헥산아미도-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-((프로폭시카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 프로필 카르보네이트
화합물 P-Qx6 및 P-Rx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ox6 및 P-Px6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Sx6
Figure pct00238
화합물 P-Sx6의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((((스피로[3.5]노난-2-일옥시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-일 카르보네이트
화합물 P-Sx6를 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 대신에 스피로[3.5]노난-2-올 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Px5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Tx6
Figure pct00239
화합물 P-Tx6의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((((스피로[3.5]노난-2-일옥시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 스피로[3.5]노난-2-일 카르보네이트
실시예 P-Tx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Sx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Ux6
Figure pct00240
화합물 P-Ux6의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-2-((((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일옥시)카르보닐)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 카르보네이트
화합물 P-Ux6를 (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-다이메틸헵탄-2-일)-10,13-다이메틸-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-올 (Aldrich)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Px5에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Vx6
Figure pct00241
화합물 P-Vx6의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-푸린-9-일)-2-((((바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일옥시)카르보닐)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-일 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일 카르보네이트
화합물 P-Vx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ux6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-Wx6-4, P-Wx6-5 및 P-Wx6-6
Figure pct00242
중간체 P-Wx6-4의 합성 - 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-푸린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온
및
중간체 P-Wx6-5의 합성 - 4-((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-6-이미노-6,9-다이하이드로-1H-푸린-1-일)메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온
및
중간체 P-Wx6-6의 합성 - 4-((((Z)-9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,9-다이하이드로-6H-푸린-6-일리덴)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온
중간체 B1 (1 mmol)을 NMP (10 mL)에 용해시킨다. 이 용액에 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-다이옥솔-2-온 (4 eq) 및 KHCO3 (4 eq)를 첨가한다. 반응물을 70oC로 가열하여 진행시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 5% (w/v) LiCl 수용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시킨다. 중간체 P-Wx6-1, P-Wx6-2 및 P-Wx6-3를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 농축물로부터 분리한다.
중간체 P-Wx6-1을 중간체 B2에서 실시예 B로의 변환에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 P-Wx6-4로 변환시킨다. 중간체 P-Wx6-2를 유사하게 P-Wx6-5로 변환시키고, 중간체 P-Wx6-3를 유사하게 P-Wx6-6로 변환시킨다.
실시예 P-Wx6
Figure pct00243
화합물 P-Wx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Wx6를 EFdA 대신에 중간체 P-Wx6-4를 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Xx6
Figure pct00244
화합물 P-Xx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Xx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Wx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Yx6
Figure pct00245
화합물 P-Yx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Yx6를 EFdA 대신에 중간체 P-Wx6-5를 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P- Zx6
Figure pct00246
화합물 P-Zx6의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Zx6를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Yx6에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ax7
Figure pct00247
화합물 P-Ax7의 합성 - ((2R,3S,5R)-2-에티닐-5-((Z)-2-플루오로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Ax7을 EFdA 대신에 중간체 P-Wx6-6를 사용하고, 2 당량의 아이소부티르산 및 EDCI 대신에 1 당량의 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부탄산 및 EDCI를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Bx7
Figure pct00248
화합물 P-Bx7의 합성 - ((2R,3S,5R)-5-((Z)-2-클로로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Bx7를 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ax7에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Cx7
Figure pct00249
화합물 P-Cx7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P-Cx7을 EFdA 대신에 중간체 P-Wx6-4를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Dx7
Figure pct00250
화합물 P-Dx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P-Dx7을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Cx7에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ex7
Figure pct00251
화합물 P-Ex7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P-Ex7을 EFdA 대신에 중간체 P-Wx6-5를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Fx7
Figure pct00252
화합물 P-Fx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P-Fx7을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ex7에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Gx7
Figure pct00253
화합물 P-Gx7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-((Z)-2-플루오로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-((아이소부티릴옥시)메틸) 테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P- Gx7을 EFdA 대신에 중간체 P- Wx6 - 6를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 A에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Hx7
Figure pct00254
화합물 P-Hx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-((Z)-2-클로로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-((아이소부티릴옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 아이소부티레이트
화합물 P- Hx7을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Gx7에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 P-Ix7, P-Jx7 및 P-Kx7
Figure pct00255
화합물 P-Ix7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 P-Jx7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 P-Kx7의 합성 - (2R,3S,5R)-2-에티닐-5-((Z)-2-플루오로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
중간체 P-Ix7-1, P-Jx7-1 및 P-Kx7-1을 중간체 B1대신에 중간체 P-GGG1을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 P-Wx6-1, P-Wx6-2 및 P-Wx6-3에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
중간체 P-Ix7-1을 중간체 B2에서 실시예 B로의 변환에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 실시예 P-Ix7으로 변환시킨다. 중간체 P-Jx7-1을 유사하게 P-Jx7으로 변환시키고, 중간체 P-Kx7-1을 유사하게 P-Kx7으로 변환시킨다.
실시예 P-Lx7, P-Mx7 및 P-Nx7
Figure pct00256
화합물 P-Lx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)아미노)-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 P-Mx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-(2-클로로-6-이미노-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
및
화합물 P-Nx7의 합성 - (2R,3S,5R)-5-((Z)-2-클로로-1-((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)-6-(((5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸)이미노)-1,6-다이하이드로-9H-푸린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
화합물 P-Lx7, P-Mx7 및 P-Nx7을 EFdA 대신에 ECldA를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 P-Ix7, P-Jx7 및 P-Kx7에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
전술한 개시 내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 실시예로서 다소 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 제공된 각각의 참고문헌은, 마치 각각의 참고문헌이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 포함된다. 본 출원과 본 명세서에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (148)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    X는 F 또는 Cl을 나타내고;
    R2는 -C(=O)(Ra)를 나타내며;
    R5는 H 또는 -C(=O)(Ra)를 나타내고;
    각각의 Ra는 독립적으로 1개의 Rb로 임의로 치환된 (C1-C25)알킬을 나타내며;
    각각의 Rb는 독립적으로 -CH3 및 -O-C(=O)-CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내되;
    단, R5가 H이면, R2는 -C(=O)(C1-C5알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니고,
    여기서 Z는 결합(bond), (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내며,
    Rx 및 Rz는 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되며;
    여기서, Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내고, Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 F인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X는 Cl인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C8)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제7항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 1개의 Rb로 치환된 (C1-C8)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 1개의 기로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 2개의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 3개의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 1개의 메틸로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 2개의 메틸기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 -O-C(=O)(CH3)로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 -CH3, -CH3 및 -O-C(=O)-CH3로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제3항, 또는 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    또는
    Figure pct00260
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제4항, 또는 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    또는
    Figure pct00263
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    또는
    Figure pct00266
    .
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00267
    .
  22. 제21항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00268
    .
  23. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00269
    .
  24. 제23항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00270
    .
  25. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00271
    .
  26. 제25항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00272
    .
  27. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    또는
    Figure pct00276
    .
  28. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00277
    또는
    Figure pct00278
    .
  29. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    또는
    Figure pct00282
    .
  30. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00283

    상기 식에서,
    평행한 실선과 함께 점선(----)은 임의 이중 결합을 나타내고;
    X는 할로겐을 나타내며;
    R1은 (C1-C6)알키닐을 나타내고;
    R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -P(=O)(Rc1)(Rc2), -C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
    R3a는 H 또는 Re를 나타내고;
    R3b는 H를 나타내거나, 존재하지 않으며;
    R4는 Rd를 나타내거나, 존재하지 않고;
    R5는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rd), -P(=O)(O-Rb)(Rc1), -C(=O)(Rh), -C(=O)(O-Rh) 또는 -C(=O)(L-Rh)를 나타내며;
    각각의 Ra는 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C25)알킬을 나타내고;
    여기서, 각각의 Ra는 1개의 Rb로 임의로 치환되며;
    각각의 Rb는 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내고,
    여기서 각각의 Rb는 Rf, -CH2-O-C(=O)(Rf) 및 -O-C(=O)(Rf)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되며;
    각각의 Rc1 및 Rc2는 동일하거나 상이할 수 있는 -NH-L-C(=O)(O-Rf) 및 -NH-L-C(=O)(O-Rg)를 나타내고;
    각각의 Rd는 독립적으로
    Figure pct00284
    또는
    Figure pct00285
    를 나타내며;
    Re는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(O-Ra), -C(=O)-L-O-Rf, -C(=O)-L-O-C(=O)(Rf), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf), -C(=O)-L-S-C(=O)(Rf), -C(=O)(Rb), -C(=O)(O-Rb), -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd), -C(=O)(Rd), -C(=O)(Rh) 또는 -C(=O)(O-Rh)를 나타내고;
    각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C18)알킬을 나타내며;
    각각의 L은 독립적으로 (C1-C18)알킬레닐을 나타내고;
    Rg는 사이클로헥실을 나타내며;
    각각의 Rh는 독립적으로 스테로이드 유도체 또는 가교, 스피로사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 (C7-C18)카르보사이클을 나타내고,
    여기서 스테로이드 유도체는 -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되며;
    R5가 H이면, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1) 또는 -P(=O)(Rc1)(Rc2)가 아니고,
    R3a가 H이고, R3b가 H이며, R5가 H이면, R2는 H, -C(=O)((C1-C5)알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니며,
    여기서 Z는 결합, (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내고,
    Rx 및 Rz는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)사이클로알킬로부터 선택되며,
    Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
    Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내며,
    여기서 Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
    R3a가 Re이고, R3b가 H이며,
    Re가 H, -C(=O)(O-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=O)(C1-C25)알킬이고,
    R5가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이면,
    R2는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이 아니며;
    R2가 H 또는 -C(=O)(O-(C1-C10)알킬)이고,
    R5가 -C(=O)(옥소 또는 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 (C1-C18)알킬), -C(=O)-((C1-C18)알킬로 임의로 치환된 사이클로헥실) 또는 -C(=O)((C1-C6)알킬 또는 -O-C(=O)((C1-C6)알킬)로 임의로 치환된 페닐)이면,
    Re는 (a) H, (b) -C(=O)(O-(C1-C10)알킬) 또는 (c) -C(=O)((C1-C15)알킬)이 아니다.
  31. 제30항에 있어서, X는 Cl인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 제30항에 있어서, X는 F인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (C1-C6)알키닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에티닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시아노인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(O-Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(O-Rd)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -P(=O)(Rc1)(Rc2)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(O-Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(L-Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 Re인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 존재하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 존재하지 않는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 Rd인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(O-Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(O-Rd)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(O-Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  60. 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(L-Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  61. 제30항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C18)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 제30항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  63. 제30항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 1개의 Rb로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  64. 제30항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  65. 제30항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 사이클로헥실인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  66. 제30항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 Rf로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  67. 제30항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 -CH2-O-C(=O)(Rf)로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  68. 제30항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 -O-C(=O)(Rf)로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  69. 제68항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 2개의 독립적으로 선택된 Rf 기 및 1개의 -O-C(=O)(Rf)로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  70. 제69항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 -CH3, -CH3 및 -O-C(=O)(CH3)로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  71. 제30항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Rc1 및 Rc2 중 하나 이상은 -NH-L-C(=O)(O-Rf)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  72. 제30항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Rc1 및 Rc2 중 하나 이상은 -NH-L-C(=O)(O-Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  73. 제30항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Rc1 및 Rc2는 동일한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  74. 제30항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rd는
    Figure pct00286
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  75. 제30항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rd는
    Figure pct00287
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  76. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  77. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  78. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(O-Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  79. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)-L-O-Rf인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  80. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)-L-O-C(=O)(Rf)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  81. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  82. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)-L-S-C(=O)(Rf)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  83. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  84. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(O-Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  85. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  86. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(Rd)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  87. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  88. 제30항 내지 제45항, 또는 제47항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, Re는 -C(=O)(O-Rh)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  89. 제30항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rf는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  90. 제30항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 L은 (C1-C6)알킬레닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  91. 제30항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 L은 (C1-C4)알킬레닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  92. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rh는 스피로 바이사이클릭 (C7-C10)카르보사이클인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  93. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rh는 가교 바이사이클릭 (C7-C10)카르보사이클인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  94. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rh는 융합 폴리사이클릭 카르보사이클인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  95. 제94항에 있어서, 하나 이상의 Rh는 -OH 및 (C1-C12)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 스테로이드 유도체인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  96. 제43항, 제58항 또는 제87항에 있어서, 각각의 -C(=O)(Rh)는 독립적으로
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    및
    Figure pct00291
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  97. 제44항, 제59항 또는 제88항에 있어서, -C(=O)(O-Rh)는
    Figure pct00292

    이고, 여기서 Ry는 H, (C1-C8)알킬 및 (C1-C8)알케닐로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 Ry는 독립적으로 (C1-C6)알킬로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  98. 제45항 또는 제59항에 있어서, 각각의 -C(=O)(L-Rh)는 독립적으로
    Figure pct00293
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  99. 제30항 내지 제35항, 또는 제46항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296
    또는
    Figure pct00297
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  100. 제30항 내지 제45항, 제47항 내지 제75항, 및 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, Re는
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    또는
    Figure pct00308
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  101. 제30항 내지 제51항, 또는 제57항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311
    또는
    Figure pct00312
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  102. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00313

    상기 식에서,
    X는 F 또는 Cl을 나타내고;
    R2는 H, -C(=O)(Ra), -C(=O)(Rb) 또는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)을 나타내며;
    R3는 H, -C(=O)(Ra) 또는 -C(=O)(O-Ra)를 나타내고;
    R5는 H, -C(=O)(Ra) 또는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)을 나타내며;
    각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C25)알킬을 나타내고;
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1개의 Rb로 임의로 치환되며;
    각각의 Rb는 독립적으로 Rf 및 -O-C(=O)(Rf)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
    Rc1은 -NH-L-C(=O)(O-Rg)를 나타내며;
    각각의 Rf는 독립적으로 (C1-C18)알킬을 나타내고;
    L은 (C1-C18)알킬레닐을 나타내며;
    Rg는 사이클로헥실을 나타내되;
    단, R5가 H이면, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)이 아니고,
    R3 및 R5가 H이면, R2는 H, -C(=O)((C1-C5)알킬) 또는 -C(=O)(Z-부틸-Z')이 아니며,
    여기서 Z는 결합, (C1-C10)알킬, C(Rx)(Rz)를 나타내고,
    Rx 및 Rz는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C6-C10)사이클로알킬로부터 선택되며,
    여기서 Rx 및 Rz는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
    여기서, Z'은 H, (C1-C10)알킬 또는 (C1-C10)알콕시를 나타내며, Z'은 (C1-C6)알킬, 옥소 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
    R3가 H, -C(=O)(O-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=O)(C1-C25)알킬이고,
    R5가 H이면,
    R2는 -C(=O)(O-(C1-C25)알킬)이 아니며;
    R2가 H이고,
    R5가 -C(=O)((C1-C18)알킬)이면,
    R3는 H, -C(=O)(O-(C1-C10)알킬)) 또는 -C(=O)((C1-C15)알킬)이 아니다.
  103. 제102항에 있어서, X는 F인 화합물.
  104. 제102항에 있어서, X는 Cl인 화합물.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  106. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  107. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)(Rb)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  108. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  109. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  110. 제102항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -C(=O)(O-Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  111. 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  112. 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C(=O)(Ra)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  113. 제102항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -P(=O)(O-Rb)(Rc1)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  114. 제102항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 (C1-C12)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  115. 제102항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Ra는 1개의 Rb로 치환된 (C1-C12)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  116. 제102항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 1개의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  117. 제102항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 2개의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  118. 제102항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 3개의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  119. 제102항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 하나 이상의 Rf로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  120. 제102항 내지 제115항, 또는 제116항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 Rf로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  121. 제102항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rb는 하나 이상의 -O-C(=O)(Rf)로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  122. 제102항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rf는 (C1-C6)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  123. 제102항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 Rf는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  124. 제102항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, L은 (C1-C12)알킬레닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  125. 제102항 내지 제104항, 또는 제109항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    또는
    Figure pct00321
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  126. 제102항 내지 제108항, 또는 제111항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, R3는
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    또는
    Figure pct00326
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  127. 제102항 내지 제110항, 또는 제114항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    또는
    Figure pct00332
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량과, 약제학적으로 하용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  129. 제128항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  130. 제129항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항 HIV 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 HIV 인테그라제 저해제, HIV 프로테아제 저해제, 역전사효소의 HIV 비뉴클레오시드 또는 비뉴클레오티드 저해제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 저해제, HIV 캡시드 저해제, gp41 저해제, CXCR4 저해제, gp120 저해제, CCR5 저해제, 잠복 역전제, 캡시드 중합 저해제, HIV bNAb, TLR7 작용제, 약동학적 인핸서, HIV 치료용 다른 약물, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  132. 제129항 또는 제130항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 아바카비어, 테노포비어 알라페나미드, 테노포비어 디소프록실, 엠트리시타빈, 빅테그라비어, 돌루테그라비어, 카보테그라비어, N-((S)-1-(3-(4-클로로-3-(메틸설폰아미도)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-인다졸-7-일)-6-(3-메틸-3-(메틸설포닐)부트-1-인-1-일)피리딘-2-일)-2-(3,5-다이플루오로페닐)에틸)-2-((3bS,4aR)-5,5-다이플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-1-일)아세트아미드, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  133. 제128항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용인 약제학적 조성물.
  134. 제129항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항 HBV 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  135. 제129항 또는 제134항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 HBV 복합제, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 사이클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 작용제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 작용제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제(IDO) 경로 억제제, PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 저해제, 아르기나제 억제제, HBV 치료용 다른 약물, 및 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  136. 제129항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제는 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘, 라미부딘, 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  137. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 사용설명서를 포함하는 키트.
  138. 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 및 사용설명서를 포함하는 키트.
  139. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 감염에 걸린 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HIV 감염을 치료하는 방법.
  140. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HIV 감염에 걸릴 위험이 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 HIV 감염을 예방하는 방법.
  141. 제139항 또는 제140항에 있어서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내인 방법.
  142. HIV 감염에 걸린 인간에서의 HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  143. HIV 감염에 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염을 예방하기 위한, 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  144. HIV 감염에 걸린 인간에서의 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  145. HIV 감염에 걸릴 위험이 있는 인간에서의 HIV 감염을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  146. 제1항 내지 제127항, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
  147. 제1항 내지 제127항, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
  148. 제1항 내지 제127항, 또는 제128항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 약제학적 조성물.
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