TW202200161A - 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供4’-C-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其組合物、方法與套組。該等化合物可用於治療病毒感染，包括但不限於人類免疫缺陷病毒。

Description

4’-C-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
本發明係關於用於治療病毒感染之化合物、組合物及方法。
人類免疫缺陷病毒(HIV)感染係在全世界影響數十百萬人之危及生命之嚴重疾病，且具有重大公共衛生意義。尚無治療方法，且因此受HIV影響者可能需要終生治療，該等治療可包括每天服用一或多種治療劑且可具有各種副效應。期望用於HIV及其他病毒感染之改良治療。
本文揭示(例如)式(I )化合物：
Figure 02_image003
(I) 其中 虛線(----)聯合與其平行之實線一起代表視情況存在的雙鍵； X代表鹵素； R1 代表(C1 -C6 )炔基； R2 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )、-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； R3a 代表H或Re ； R3b 代表H或不存在； R4 代表Rd 或不存在； R5 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rd )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； 每一Ra 代表(C1 -C25 )烷基，其可相同或不同； 其中每一Ra 視情況經一個Rb 取代； 每一Rb 代表苯基或環己基， 其中每一Rb 視情況經一至三個獨立地選自Rf 、-CH2 -O-C(=O)(Rf )及-O-C(=O)(Rf )之基團取代； Rc1 及Rc2 各自代表-NH-L-C(=O)(O-Rf )及-NH-L-C(=O)(O-Rg )，其可相同或不同； 每一Rd 獨立地代表
Figure 02_image005
或
Figure 02_image007
； Re 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)-L-O-Rf 、-C(=O)-L-O-C(=O)(Rf )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf )、-C(=O)-L-S-C(=O)(Rf )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rb )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rd )、-C(=O)(Rh )或-C(=O)(O-Rh )； 每一Rf 獨立地代表(C1 -C18 )烷基； 每一L獨立地代表(C1 -C18 )伸烷基； Rg 代表環己基；且 每一Rh 獨立地代表類固醇衍生物或橋接、螺環或稠合多環(C7 -C18 )碳環， 其中類固醇衍生物視情況經一至四個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代； 在R5 係H時，則R2 不為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )或-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )， 在R3a 係H、R3b 係H且R5 係H時，則R2 不為H、-C(=O)((C1 -C5 )烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H、(C1 -C6 )烷基及(C6 -C10 )環烷基， Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且 其中Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 在 R3a 係Re 且R3b 係H， Re 係H或-C(=O)(O-(C1 -C6 )烷基)或-C(=O)(C1 -C25 )烷基，且 R5 係H或-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)時， 則R2 不為-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)；且 在 R2 係H或-C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)，且 R5 係-C(=O)(視情況經側氧基或(C1 -C6 )烷基取代之(C1 -C18 )烷基)、-C(=O)-(視情況經(C1 -C18 )烷基取代之環己基)或-C(=O)(視情況經(C1 -C6 )烷基或-O-C(=O)((C1 -C6 )烷基)取代之苯基)時， 則Re 不為(a) H、(b) -C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)或(c) -C(=O)((C1 -C15 )烷基)； 或其醫藥上可接受之鹽。本文亦揭示子式Ia及Ib。本文亦揭示其製造及使用方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年3月20日提出申請且標題為「PRODRUGS OF 4’-C-SUBSTITUTED-2-HALO-2’DEOXYADENOSINE NUCLEOSIDES AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME」之美國臨時專利申請案第62/992,733號之優先權權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
在下列闡述中，陳述了某些特定細節以便提供對本文所揭示之各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者將理解，可在不具有該等細節之情況下實踐本文所提供之實施例。若干實施例之下述闡述係在以下理解下作出：本發明可視為所主張標的物之例示且並不意欲將隨附申請專利範圍限於所闡釋之具體實施例。本發明通篇使用之標題係僅出於便利性而提供且並不解釋為以任何方式限制申請專利範圍。闡釋於任何標題下之實施例可與闡釋於任何其他標題下之實施例進行組合。 I. 定義
結合量使用之術語「約 」或「大約 」包括所陳述值且具有由上下文所指示之含義(例如包括與特定量之量測有關之誤差度)。
如本文中所使用，術語「投與(administering或administration)」通常係指向受試者投與組合物以將藥劑(係組合物或包括於組合物中)遞送至靶部位或擬治療部位。熟習此項技術者知曉可在適當情況下用於投與受試者(例如人類)之各種途徑。舉例而言，在一些實施例中，投與可為非經腸投與。在一些實施例中，投與可藉由注射(例如肌內、靜脈內或皮下注射)進行。在一些實施例中，投與可僅涉及單一劑量。在一些實施例中，投與可涉及施加固定數量之劑量。在一些實施例中，投與可涉及間歇性(例如複數個在時間上分開之劑量)及/或週期性(例如間隔相同時間段之個別劑量)之投藥。在一些實施例中，投與可涉及連續投藥(例如灌注)至少所選時間段。
「烷基 」係含有常態、二級或三級原子之烴。舉例而言，烷基可具有1至25個碳原子(亦即 (C1 -C25 )烷基)、1至10個碳原子(亦即(C1 -C10 )烷基)、1至8個碳原子(亦即(C1 -C8 )烷基)或1至6個碳原子(亦即(C1 -C6 烷基)。適宜烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n -Pr、正 丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i -Pr、異 丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n -Bu、正 丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i -Bu、異 丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s -Bu、第二 丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t -Bu、第三 丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正 戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。「烷基」亦係指具有兩個單價自由基中心之飽和、具支鏈或直鏈烴基團，該等單價自由基中心係藉由自母體烷烴之相同或兩個不同碳原子去除兩個氫原子所衍生。舉例而言，烷基可具有1至10個碳原子(亦即(C1 -C10 )烷基)或1至6個碳原子(亦即(C1 -C6 )烷基)或1-3個碳原子(亦即(C1 -C3 )烷基)。典型烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、1,1-乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及諸如此類。
本文所用之術語「(C1-n ) 烷基 」 (亦闡述為「(C1 -Cn )烷基」，其中n係整數，單獨或與另一基團組合)欲指含有1至n個碳原子之非環狀、直鏈或具支鏈烷基。「(C1-6 )烷基」包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(異丙基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、戊基及己基。縮寫Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示1-甲基乙基，Bu表示丁基且tBu表示1,1-二甲基乙基。
「伸烷基 」 (包括作為其他基團之一部分者)係指具支鏈及無支鏈二價「烷基」。如本文中所使用，伸烷基可具有1至25個碳原子(亦即C1-25 伸烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8 伸烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6 伸烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4 伸烷基)。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另外陳述，否則定義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所論述基團之所有可能異構體形式。因此，舉例而言，伸丙基亦包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基及1,2-二甲基伸乙基。
「烯基 」係具有至少一個不飽和位點(亦即碳-碳sp2 雙鍵)之含有正常、二級或三級碳原子之直鏈或具支鏈烴。舉例而言，烯基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 烯基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 烯基)或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 烯基)。適宜烯基之實例包括(但不限於)乙烯或乙烯基(-CH=(CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。
本文所用之術語「(C2-n ) 烯基 」 (其中n係整數，單獨或與另一基團組合)欲指含有2至n個碳原子之不飽和、非環狀直鏈或具支鏈基團，其中至少兩個碳原子藉由雙鍵彼此鍵結。該等基團之實例包括(但不限於)乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。除非另外指定，否則術語「(C2-n )烯基」理解為涵蓋可能之個別立體異構體(包括(但不限於) (E )及(Z )異構體)及其混合物。在(C2-n )烯基經取代時，應理解，除非另外指定，否則，可取代於原本具有氫原子之其任何碳原子上，從而該取代產生化學穩定之化合物(例如由熟習此項技術者所認可者)。
「炔基 」係具有至少一個不飽和位點(亦即碳-碳sp 三鍵)之含有正常、二級或三級碳原子之直鏈或具支鏈烴。舉例而言，炔基可具有2至20個碳原子(亦即C2 -C20 炔基)、2至8個碳原子(亦即C2 -C8 炔烴)或2至6個碳原子(亦即C2 -C6 炔基)。適宜炔基之實例包括(但不限於)乙炔系基團(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)及諸如此類。
本文所用之術語「(C2-n ) 炔基 」 (其中n係整數，單獨或與另一基團組合)欲指含有2至n個碳原子之不飽和、非環狀直鏈或具支鏈基團，其中至少兩個碳原子藉由三鍵彼此鍵結。該等基團之實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁炔基。在(C2-n )炔基經取代時，應理解，除非另外指定，否則，可取代於原本具有氫原子之其任何碳原子上，從而該取代產生化學穩定之化合物(例如由熟習此項技術者所認可者)。
本文所用之術語「抗病毒劑 」欲指有效抑制病毒在人類中之形成及/或複製之藥劑(化合物或生物劑)，包括(但不限於)干擾病毒在人類中之形成及/或複製所需之宿主或病毒機制之藥劑。
本文所用之術語「芳基 」係指芳香族單環或雙環或多環。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基或具有約9至14個原子且其中至少一個環係芳香族之鄰位、螺或橋接雙環或多環基團(例如稠合至一或多個芳基或碳環之芳基)。該等雙環或多環可視情況在雙環或多環之任何碳環部分上經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。應理解，如上文所定義之雙環或多環基團之連接點可位於環(包括環之芳基或碳環部分)之任何位置處。典型芳基包括(但不限於)苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基及諸如此類。
「芳基烷基 」係指一個鍵結至碳原子之氫原子經如本文所闡述之芳基代替之如本文所定義的烷基(亦即芳基-烷基部分)。「芳基烷基」之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即芳基(C1 -C6 )烷基)。芳基烷基包括(但不限於)苄基、2-苯基乙烷-1-基、1-苯基丙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基及諸如此類。
本文所用之術語「芳基-(C1-n ) 烷基- 」 (其中n係整數，單獨或與另一基團組合)欲指本身經如上文所定義之芳基取代之如上文所定義具有1至n個碳原子的烷基。芳基-(C1-n )烷基-之實例包括(但不限於)苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。在芳基-(C1-n )烷基-經取代時，應理解，除非另外指定，否則取代基可連接至其芳基或烷基部分或二者，從而該取代產生化學穩定之化合物(例如由熟習此項技術者所認可者)。
術語「碳環 」或「碳環基 」係指呈單環或多環系統形式之具有3至7個碳原子之飽和(亦即環烷基)或部分不飽和(例如環烯基、環烷二烯基等)環。在一實施例中，碳環係包含3-6個環碳之單環(亦即(C3 -C6 )碳環)。碳環包括具有7至12個碳原子(呈雙環形式)及最多約20個碳原子(呈多環形式)之多環碳環，條件係多環碳環之最大單環具有7個碳原子。術語「螺碳環」係指其中環系統之各環連結至單一碳原子之碳環系統(例如螺戊烷、螺[4.5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。術語「稠合碳環」係指其中環系統之各環連結至兩個毗鄰碳原子之碳環系統，例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統或配置為雙環[5,6]或[6,6]系統之9或10個環原子(例如十氫萘、去甲檜烷(norsabinane)、降蒈烷)。術語「橋接碳環」係指其中環系統之各環連結至兩個非毗鄰碳之碳環系統(例如降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷等)。「碳環」或「碳環基」可視情況經一或多個(例如1、2或3個)側氧基取代。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基及1-環己-3-烯基。
「碳環基烷基 」係指其中一個鍵結至碳原子之氫原子經如本文所闡述之碳環基代替之如本文所定義的烷基(亦即碳環基-烷基-部分)。「碳環基烷基」之烷基通常具有1至6個碳原子(亦即碳環基(C1 -C6 )烷基)。典型碳環基烷基包括(但不限於)碳環基-CH2 -、碳環基-CH(CH3 )-、碳環基-CH2 CH2 -、2-(碳環基)乙烷-1-基及諸如此類，其中「碳環基」部分包括上述任一碳環基。
術語「對掌性 」係指與其鏡像配偶體具有不可重疊性質之分子，而術語「非對掌性」係指可與其鏡像配偶體重疊之分子。
「環烷基 」係指由碳及氫原子組成且具有3至15個碳原子、在某些實施例中具有3至10個碳原子或3至7個碳原子之非芳香族烴環，其係飽和或部分不飽和的且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。環烷基環包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、1,3-環己二烯基、1,4-環己二烯基、環庚基、環庚烯基及環辛基。
本文所用之術語「(C3-m ) 環烷基 」 (其中m係整數，單獨或與另一基團組合)欲指含有3至m個碳原子之環烷基取代基且包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本文所用之術語「(C3-m ) 環烷基-(C1-n ) 烷基- 」 (其中n及m皆係整數，單獨或與另一基團組合)欲指本身經如上文所定義含有3至m個碳原子之環烷基取代之如上文所定義具有1至n個碳原子的烷基。(C3-7 )環烷基-(C1-6 )烷基-之實例包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基、1-環丁基乙基、2-環丁基乙基、1-環戊基乙基、2-環戊基乙基、1-環己基乙基及2-環己基乙基。在(C3-m )環烷基-(C1-n )烷基-經取代時，應理解，除非另外指定，否則取代基可連接至其環烷基或烷基部分或二者，從而該取代產生化學穩定之化合物(例如由熟習此項技術者所認可者)。
如本文中所使用，術語「組合療法 」係指使受試者同時暴露於兩種或更多種治療或防治方案(例如兩種或更多種治療或防治劑)之彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，該等方案可依序投與(舉例而言，在投與第二方案之任何劑量之前投與第一方案之所有「劑量」)；在一些實施例中，以重疊投藥方案投與該等藥劑。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及向接受其他藥劑或方式之受試者組合投與一或多種藥劑或方式。為清晰起見，組合療法無需以單一組合物形式(或甚至需要同時)一起投與個別藥劑，但在一些實施例中，可以組合組合物形式或甚至以組合化合物形式(例如作為單一化學複合物或共價實體之一部分)來一起投與兩種或更多種藥劑或其活性部分。
如本文中所使用，術語「相當 」係指兩種或更多種藥劑、實體、情況、條件組等可能並不彼此相同但足夠類似以允許其間之對比，從而熟習此項技術者應瞭解，可基於所觀察之差異或類似性合理地得出結論。在一些實施例中，藉由複數個實質上相同之特徵及一個或少量不同特徵來表徵相當之條件、情況、個體或群體組。在上下文中，熟習此項技術者應理解兩種或更多種該等藥劑、實體、情況、條件組等在任何既定情況下視為相當所需之相同程度。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解，在藉由足夠數量及類型之實質上相同之特徵進行表徵以確保如下合理結論時情況、個體或群體組彼此相當：在不同情況、個體或群體組下或使用該等不同情況、個體或群體組所獲得結果或所觀察現象之差異係由彼等不同特徵引起或指示彼等不同特徵。
除非上下文需要，否則在本發明及申請專利範圍通篇中，應將詞語「包含(comprise) 」及其變化形式(例如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)解釋為開放、包括性意義，亦即如「包括(但不限於)」。
「非對映異構體 」係指具有兩個或更多個對掌性中心或軸且其分子彼此不為鏡像之立體異構體。非對映異構體通常具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體混合物可在諸如電泳及層析等高解析度分析程序中分離。
如本文中所使用，術語「劑型 」係指用於投與受試者之活性劑(例如治療劑、防治劑或診斷劑)之物理離散單元。通常，每一該單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，該量係適於根據投藥方案來投與之單位劑量量(或其整體部分)，投藥方案經測定與投與相關群體時之期望或有益結果相關(亦即使用防治性或治療性投藥方案)。熟習此項技術者應瞭解，投與特定受試者之組合物或藥劑之總量係由一或多名主治醫師來確定且可涉及投與多種劑型。
本說明書通篇中對「一項實施例 」或「一實施例」之提及意指結合該實施例所闡述之特定特徵、結構或特性包括於本文所揭示之至少一項實施例中。因此，遍及本說明書之各個地方出現之片語「在一項實施例中」或「在一實施例中」未必全部係指相同實施例。另外，特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合於一或多個實施例中。
「對映異構體 」係指化合物之鏡像彼此不重疊之兩種立體異構體。
「鹵基 」或「鹵素 」係指溴、氯、氟或碘。
本文所用之術語「HIV 複製抑制劑 」欲指能夠減小或消除HIV在宿主細胞中複製(不論在活體外、離體抑或在活體內)之能力之藥劑。
本文所用之術語「HBV 複製抑制劑 」欲指能夠減小或消除HBV在宿主細胞中複製(不論在活體外、離體抑或在活體內)之能力之藥劑。
「哺乳動物 」包括人類及家畜(例如實驗室動物及家庭寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)及非家畜(例如野生動物)以及諸如此類。
「視情況 」或「視情況地 」意指隨後所闡述之事件或情況可或可不發生，且該闡述包括其中該事件或情況發生之情形及其不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之雜環基」意指雜環基可經取代或可不經取代，且該闡述包括經取代雜環基及無取代雜環基二者。應理解，在變量經取代時(例如如由片語「(C1 -C6 )烷基(單獨或作為之基團一部分)視情況經取代」所闡述)，該片語意指，變量(C1 -C6 )烷基可在單獨存在時經取代且其亦可在變量「(C1 -C6 )烷基」係較大基團(例如芳基(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )烷基-SO2 -(C1 -C6 )烷基-(C3 -C7 )碳環基團)之一部分時經取代。類似地，在陳述時，其他變量(例如(C1 -C6 )烯基、(C1 -C6 )炔基、芳基、雜芳基、雜環等)亦可「單獨或作為基團之一部分」經取代。
本文所用之術語「側氧基 」欲指藉由雙鍵連接至碳原子而作為取代基之氧原子(=O)。
「醫藥上可接受之賦形劑 」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑、乳化劑或其他藥理學惰性物質，其與醫藥組合物之藥理學活性成分組合調配並與調配物之其他成分相容，且適用於人類或家畜而無異常之毒性、刺激、過敏性反應及諸如此類。
本文所揭示化合物之「醫藥上可接受之鹽 」之實例包括衍生自適當鹼的鹽，該適當鹼係(例如)鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及NX4 + (其中X係C1-4 烷基)。具有氮原子或胺基之醫藥上可接受之鹽包括(例如)以下各種酸之鹽：有機羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、丁酸、樟腦酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、甲酸、己酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、羥乙磺酸、乳糖醛酸、菸鹼酸、草酸、撲酸、果膠酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、磺胺酸、酒石酸、十一烷酸及琥珀酸；有機磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、樟腦磺酸、均三甲苯磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及2-萘磺酸；及無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及胺基磺酸。具有羥基之化合物之醫藥上可接受之鹽包括該化合物之陰離子與適宜陽離子(例如Na+ 及NX4 + ，其中X獨立地選自H或C1-4 烷基)的組合。
對於治療應用而言，本文所揭示化合物之活性成分之鹽通常係醫藥上可接受的，亦即，其係衍生自生理上可接受之酸或鹼之鹽。然而，非醫藥上可接受之酸或鹼之鹽亦可用於(例如)製備或純化本文所揭示實施例之化合物。所有鹽(不論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼)皆屬本文所揭示實施例之範圍內。
通常藉由使金屬氫氧化物與本文所揭示實施例之化合物進行反應來製備金屬鹽。以此方式製備之金屬鹽之實例係含有Li+ 、Na+ 及K+ 之鹽。可藉由添加適宜金屬化合物來使低溶解性金屬鹽自高溶解性鹽之溶液沈澱出。
另外，可藉由使某些有機及無機酸(例如HCl、HBr、H2 SO4 、H3 PO4 或有機磺酸)酸加成至鹼性中心(通常係胺)來形成鹽。最後，應理解，本文之組合物包含呈非離子化以及兩性離子形式之本文所揭示之化合物。
「醫藥組合物 」係指本文所揭示實施例之化合物及業內通常接受用於遞送生物活性化合物至哺乳動物(例如人類)之介質之調配物。此一介質包括所有醫藥上可接受之賦形劑。
如本文中所使用，術語「預防 (preventing 及prevention )」係指在人類暴露於病毒之前或之後但在出現疾病症狀之前及/或在血液中檢測到病毒之前投與本發明之化合物、組合物或醫藥鹽。在一些實施例中，該術語係指預防出現疾病症狀及/或預防病毒在血液中達到可檢測含量。該等術語亦涵蓋在個體暴露於病毒之前(亦稱為暴露前防治或PrEP)投與本文所揭示本發明實施例之化合物或組合物以防止HIV感染永存(若個體暴露於病毒)及/或防止病毒建立永久性感染及/或防止出現疾病症狀及/或防止病毒在血液中達到可檢測含量。該等術語包括暴露前防治(PrEP)以及暴露後防治(PEP)及事件驅動性或「按需」防治。該等術語亦係指藉由向分娩前之母親及生命前幾天內之小孩投與來預防HIV自母親至嬰兒的圍產期傳播。該術語亦係指預防經由輸血之HIV傳播。
「螺 」或「螺環 」係指經由單一原子連結至本文所揭示化合物中之現有環結構之本文所闡述之芳基、碳環或雜環結構，該單一原子為螺環結構及現有環結構所共用。舉例而言，下述雙環化合物分別納入螺環丙烷(亦即與環己烷環成螺環之環丙烷環)、螺1,3-二硫雜環戊烷(亦即與環庚烷環成螺環之1,3-二硫雜環戊烷環)及螺環戊烯(亦即與環己烯環成螺環之環戊烯環)：
Figure 02_image009
。
術語「立體異構體 」係指具有相同化學組成但原子或基團之空間排列不同之化合物。舉例而言，「立體異構體」係指與另一化合物相比由經相同鍵鍵結之相同原子構成之化合物，但兩種化合物具有不可互換之不同三維結構。本發明考慮各種立體異構體及其混合物且包括非對映異構體、對映異構體及諸如此類。在本文所揭示之任一實施例中，本文所揭示之化合物可呈其立體異構體形式。
本文所用之術語「類固醇 」 (單獨或與另一基團組合)欲指視情況經1至6個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代之四環烴環(十六氫-1H-環戊[a]菲)；「類固醇」包括(但不限於)膽酸、甘膽酸、牛磺膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、甘鵝去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、石膽酸、β-植物固醇、菜油固醇、膽固醇、豆固醇、豆固烷醇、菜油固醇、菜油固烷醇、麥角固醇、羽扇豆醇、環阿屯醇。
如本文中所使用，術語「受試者 」係指生物體、通常哺乳動物(例如人類)。在一些實施例中，受試者患有相關疾病、病症或病狀。在一些實施例中，人類受試者係成人、青少年或兒童受試者。在一些實施例中，受試者易患疾病、病症或病狀。在一些實施例中，受試者顯示疾病、病症或病狀之一或多種症狀或特性。在一些實施例中，受試者不顯示疾病、病症或病狀之任何症狀或特性。在一些實施例中，受試者係具有疾病、病症或病狀之易患性或風險之一或多種特徵性特徵者。在一些實施例中，受試者係患者。在一些實施例中，受試者係實施/或已實施診斷及/或療法及/或防治之個體。
如本文中所使用，「治療有效量 」係對投與者產生期望效應之量。在一些實施例中，術語「治療有效量」或「治療有效劑量」意指在根據治療投藥方案投與患有或易患疾病、病症及/或病狀之群體時足以治療疾病、病症及/或病狀之量。在一些實施例中，治療有效量係減小疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度、穩定其一或多種特性及/或延遲其發作者。熟習此項技術者應瞭解，術語「治療有效量」實際上未必在特定個體中達成成功治療。而係，治療有效量可為在投與需要該治療之患者時於大量受試者中提供特定期望藥理學反應之量。在一些實施例中，提及治療有效量可為提及如在一或多種特定組織(例如受疾病、病症或病狀影響之組織)或液體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中所量測之量。熟習此項技術者應瞭解，在一些實施例中，治療有效量可以單一劑量來調配及/或投與。在一些實施例中，治療有效量可以複數個劑量來調配及/或投與，例如作為投藥方案之一部分。
關於疾病或病狀之術語「治療 (treatment 或treating )」包括預防疾病或病狀發生、抑制疾病或病狀、消除疾病或病狀及/或減輕疾病或病狀之一或多種症狀。
關於治療患者之疾病狀態之術語「治療 (treating )」包括(i)抑制或改善患者之疾病狀態，例如阻止或減緩其發展；或(ii)減輕患者之疾病狀態，亦即使疾病狀態消退或治癒。在HIV之情形下，治療包括減小患者中之HIV病毒負荷值。
本文所用之術語「治療 (treatment )」欲指投與本發明之化合物或組合物以緩解或消除HIV感染症狀及/或以減小患者中之病毒負荷。術語「治療(treatment)」亦涵蓋在個體暴露於病毒之後但在出現疾病症狀之前及/或在血液中檢測到病毒之前投與本發明之化合物或組合物以防止出現疾病症狀及/或防止病毒在血液中達到可檢測含量，且涵蓋藉由向分娩前之母親及生命前幾天內之小孩投與本發明之化合物或組合物來防止HIV自母親至嬰兒的圍產期傳播。
本文所用之術語「治療 (treating 及treatment )」欲指投與本文所揭示實施例之化合物或組合物以緩解或消除一或多種HIV或HBV感染症狀及/或減小患者中之病毒負荷。在某些實施例中，術語「治療(treating及treatment)」亦涵蓋在個體暴露於病毒之後但在出現疾病症狀之前及/或在血液中檢測到病毒之前投與本文所揭示實施例之化合物或組合物以防止出現疾病症狀及/或防止病毒在血液中達到可檢測含量，且涵蓋藉由向分娩前之母親及生命前幾天內之小孩投與本文所揭示本發明實施例之化合物或組合物來防止(例如) HIV自母親至嬰兒的圍產期傳播。術語「治療(treating及treatment)」亦涵蓋在個體病毒於暴露之前及之後投與本文所揭示本發明實施例之化合物或組合物。
本文所揭示之實施例亦意欲涵蓋經同位素標記(藉由使用具有不同原子質量或質量數之原子代替一或多個原子)之所有醫藥上可接受之本文所揭示式之化合物。可納入所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。在某些實施例中，該等經放射性標記之化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性，例如藉由表徵作用位點或模式或至藥理學重要作用位點之結合親和力。本文所揭示式之某些同位素標記化合物(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或基質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。
在某些實施例中，使用諸如氘(亦即2 H)等較重同位素取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優點。舉例而言，活體內半衰期可有所增加，或可減少劑量需求。因此，較重同位素可在一些情況下較佳。
使用正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢驗受質受體佔據情況。本文所揭示式之同位素標記化合物可藉由熟習此項技術者已知之技術或藉由與闡述於如下文所陳述實例中者類似之方法使用適當同位素標記試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
本文所提供之方法、組合物、套組及製品使用或包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中1至n個連接至碳原子之氫原子可由氘原子或D代替，其中n係分子中之氫原子數。如業內所已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。該等化合物會增加抗代謝性，且由此可用於增加化合物或其醫藥上可接受之鹽在投與哺乳動物時之半衰期。例如參見Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol. Sci ., 5(12):524-527 (1984)。可藉由業內已知方式(例如藉由採用其中一或多個氫原子已由氘代替之起始材料)來合成該等化合物。
本文所揭示之實施例亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體內代謝產物。EFdA並不意欲包括於本文所揭示之實施例中。該等產物可自(例如)所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及諸如此類而產生，且主要係源於酶促過程。因此，本文所揭示實施例包括藉由包含向哺乳動物投與本文所揭示實施例之化合物達足以產生其代謝產物之時間段之製程所產生的化合物。該等產物通常係藉由向動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類)投與可檢測劑量之經放射標記之本文所揭示實施例之化合物來鑑別，從而容許足夠時間以進行代謝，且自尿液、血液或其他生物試樣分離其轉化產物。
本文所揭示實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心且由此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構體形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-。除非具體揭示，否則本發明意欲包括所有該等可能之異構體以及其外消旋、定比及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用諸如層析及分級結晶等方法來拆分。製備/分離個別對映異構體之技術包括自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。在本文所闡述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另外陳述，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構體。同樣，亦意欲包括所有互變異構體形式。 II. 化合物
本文提供用作抗病毒劑(在一些實施例中抗HIV劑)之化合物、包含該等化合物視情況與一或多種(例如兩種、三種或四種)其他治療劑之組合之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物之方法。本文所闡述之所有化合物實施例皆包括任何其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或立體異構體混合物。
在一實施例中，提供式(I )化合物：
Figure 02_image011
(I) 其中 虛線(----)聯合與其平行之實線一起代表視情況存在的雙鍵； X代表鹵素； R1 代表(C1 -C6 )炔基； R2 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )、-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； R3a 代表H或Re ； R3b 代表H或不存在； R4 代表Rd 或不存在； R5 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rd )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； 每一Ra 代表(C1 -C25 )烷基，其可相同或不同； 其中每一Ra 視情況經一個Rb 取代； 每一Rb 代表苯基或環己基， 其中每一Rb 視情況經一至三個獨立地選自Rf 、-CH2 -O-C(=O)(Rf )及-O-C(=O)(Rf )之基團取代； Rc1 及Rc2 各自代表-NH-L-C(=O)(O-Rf )及-NH-L-C(=O)(O-Rg )，其可相同或不同； 每一Rd 獨立地代表
Figure 02_image013
或
Figure 02_image015
； Re 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)-L-O-Rf 、-C(=O)-L-O-C(=O)(Rf )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf )、-C(=O)-L-S-C(=O)(Rf )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rb )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rd )、-C(=O)(Rh )或-C(=O)(O-Rh )； 每一Rf 獨立地代表(C1 -C18 )烷基； 每一L獨立地代表(C1 -C18 )伸烷基； Rg 代表環己基；且 每一Rh 獨立地代表類固醇衍生物或橋接、螺環或稠合多環(C7 -C18 )碳環， 其中類固醇衍生物視情況經一至四個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代； 在R5 係H時，則R2 不為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )或-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )， 在R3a 係H、R3b 係H且R5 係H時，則R2 不為H、-C(=O)((C1 -C5 )烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H、(C1 -C6 )烷基及(C6 -C10 )環烷基， Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且 其中Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 在 R3a 係Re 且R3b 係H， Re 係H或-C(=O)(O-(C1 -C6 )烷基)或-C(=O)(C1 -C25 )烷基，且 R5 係H或-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)時， 則R2 不為-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)；且 在 R2 係H或-C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)，且 R5 係-C(=O)(視情況經側氧基或(C1 -C6 )烷基取代之(C1 -C18 )烷基)、-C(=O)-(視情況經(C1 -C18 )烷基取代之環己基)或-C(=O)(視情況經(C1 -C6 )烷基或-O-C(=O)((C1 -C6 )烷基)取代之苯基)時， 則Re 不為(a) H、(b) -C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)或(c) -C(=O)((C1 -C15 )烷基)； 或其醫藥上可接受之鹽。
一種下式(Ia )之化合物：
Figure 02_image017
(Ia) 其中 X代表F或Cl； R2 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(Rb )或-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )， R3 代表H、-C(=O)(Ra )或-C(=O)(O-Ra )； R5 代表H、-C(=O)(Ra )或-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )； 每一Ra 獨立地代表(C1 -C25 )烷基； 其中每一Ra 獨立地視情況經一個Rb 取代； 每一Rb 獨立地代表視情況經一至三個獨立地選自Rf 及-O-C(=O)(Rf )之基團取代之苯基； Rc1 代表-NH-L-C(=O)(O-Rg )； 每一Rf 獨立地代表(C1 -C18 )烷基； L代表(C1 -C18 )伸烷基；且 Rg 代表環己基； 條件係 在R5 係H時，則R2 不為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )， 在R3 及R5 係H時，則R2 不為H、-C(=O)((C1 -C5 )烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H、(C1 -C6 )烷基及(C6 -C10 )環烷基， 其中Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 其中Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 在 R3 係H或-C(=O)(O-(C1 -C6 )烷基)或-C(=O)(C1 -C25 )烷基，且 R5 係H時， 則R2 不為-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)；且 在 R2 係H，且 R5 係-C(=O)((C1 -C18 )烷基)時， R3 不為H、-C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基))或-C(=O)((C1 -C15 )烷基)； 或其醫藥上可接受之鹽。
一種下式(Ib )之化合物：
Figure 02_image017
(Ib ) 其中 X代表F或Cl； R2 代表-C(=O)(Ra )， R5 代表H或-C(=O)(Ra )， 每一Ra 獨立地代表視情況經一個Rb 取代之(C1 -C25 )烷基； 每一Rb 獨立地代表視情況經一至三個獨立地選自-CH3 及-O-C(=O)-CH3 之基團取代之苯基；且 條件係 在R5 係H時，則R2 不為-C(=O)(C1 -C5 烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H及(C1 -C6 )烷基；且 Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 其中Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
下列闡述適用於本文所揭示之一或多個式(式I 、Ia 及Ib )。X可選自鹵素。在一些實施例中，X係Cl。在一些實施例中，X係F。在一些實施例中，X係Br。在一些實施例中，X係I。
R1 可選自(C1 -C6 )炔基。在一些實施例中，R1 係乙炔基。在一些實施例中，R1 係丙炔基。在一些實施例中，R1 係丁炔基。在一些實施例中，R1 係戊炔基。在一些實施例中，R1 係己炔基。
R2 可選自H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )、-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )及-C(=O)(L-Rh )。熟習此項技術者應認識到具有此命名之本文所表示結構。舉例而言，熟習此項技術者應認識到，命名為-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )之基團及諸如此類亦可表示如下：
Figure 02_image020
。
類似地，熟習此項技術者應認識到，命名為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )之基團及諸如此類亦可表示如下：
Figure 02_image022
。
類似地，熟習此項技術者應認識到，命名為-C(=O)(Ra )之基團及諸如此類亦可表示如下：
Figure 02_image024
。
類似地，熟習此項技術者應認識到，命名為-C(=O)(O-Ra )之基團及諸如此類亦可表示如下：
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，R2 係H。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(Ra )。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C25 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C18 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C12 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C4 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(甲基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(異丙基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經-CH3 取代。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經乙醯氧基取代。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經-CH3 及乙醯氧基取代。
在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-Ra )。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C16 )烷氧基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C1 -C12 )烷氧基)。
在一些實施例中，R2 係-C(=O)(Rb )。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(芳基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(環烷基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經(C1 -C4 )烷基取代之苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(環己基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經酯取代之苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經(C1 -C4 )烷基取代之環己基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經-CH2 -C(=O)-(C1 -C6 )烷基取代之苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經-CH2 -C(=O)-(C1 -C4 )烷基取代之苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經酯取代之苯基)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(經酯取代之苯基)，其中酯部分係(C1 -C16 )烷基酯、(C1 -C12 )烷基酯、(C1 -C6 )烷基酯、(C6 -C12 )烷基酯或(C12 -C16 )烷基酯。
在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-Rd )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Rd )，其中Rd 係
Figure 02_image026
。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-Rd )，其中Rd 係
Figure 02_image028
。
在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(Rc1 )。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-Rb )(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-Rb )(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C4 -C8 )環烷基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-環己基)。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)2 。在一些實施例中，R2 係-P(=O)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)2 。
在一些實施例中，R2 包含磷酸酯殘基。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯衍生物殘基。在一些實施例中，R2 包含單磷酸酯殘基。在一些實施例中，R2 包含二磷酸酯殘基。在一些實施例中，R2 包含三磷酸酯殘基。在一些實施例中，R2 包含膦酸酯。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯聚酯。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯二酯。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯三酯。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯醯胺化物。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯單亞醯胺化物。在一些實施例中，R2 包含磷酸酯二醯胺化物。在一些實施例中，R2 包含硫代磷酸酯。在一些實施例中，R2 包含硒代磷酸酯。在一些實施例中，R2 包含硼代磷酸酯。
在一些實施例中，R2 係-C(=O)(Rh )。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-Rh )。在一些實施例中，R2 係-C(=O)((C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(橋接-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(雙環[2.2.2]辛烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(螺-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(螺[3.3]庚烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-橋接-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-雙環[2.2.2]辛烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-螺-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R2 係-C(=O)(O-螺[3.3]庚烷)。
在一些實施例中，R2 係-C(=O)(L-Rh )。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
或
Figure 02_image038
。
在式I 中，R3a 可選自H及Re ，且R3b 代表H或不存在。在一些實施例中，R3a 係H。在一些實施例中，R3a 係Re 。在一些實施例中，R3b 係H。在一些實施例中，R3b 不存在。在一些實施例中，R3a R3b 與R2 相同。在一些實施例中，R3a R3b 與R2 不同。在一些實施例中，R3a R3b 可為針對R2 所列示之任一可能取代基。
在一些實施例中，R4 不存在。在一些實施例中，R4 係Rd 。在一些實施例中，R4 與R3a 相同。在一些實施例中，R4 與R3a 不同。在一些實施例中，R4 與R3a R3b 相同。在一些實施例中，R4 與R3a R3b 不同。在一些實施例中，R4 可為針對R3a R3b 所列示之任一可能取代基。
R5 可為H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rd )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )。在一些實施例中，R5 與R3a R3b 相同。在一些實施例中，R5 與R3a 相同。在一些實施例中，R5 與R2 相同。在一些實施例中，R5 與R3a R3b 不同。在一些實施例中，R5 與R3a 不同。在一些實施例中，R5 與R2 不同。在一些實施例中，R5 可為針對R2 所列示之任一可能取代基。在一些實施例中，R5 可為針對R3a R3b 所列示之任一可能取代基。在一些實施例中，R5 可為針對R3a 所列示之任一可能取代基。在一些實施例中，R2 、R5 及R3a R3b 相同。在一些實施例中，R2 、R5 及R3a 相同。在一些實施例中，R2 、R5 及R3a R3b 並不皆相同。在一些實施例中，R2 、R5 及R3a 並不皆相同。
在一些實施例中，R5 係H。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(Ra )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(異丙基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Ra )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Ra )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)((C1 -C16 )烷氧基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)((C1 -C12 )烷氧基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)((C1 -C4 )烷氧基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經-CH3 取代。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經乙醯氧基取代。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經苯基取代之(C1 -C4 )烷基)，其中苯基經-CH3 及乙醯氧基取代。
在一些實施例中，R5 係-C(=O)(Rb )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經(C1 -C4 )烷基取代之苯基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經(C1 -C4 )烷基取代之環己基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經-CH2 -C(=O)-(C1 -C6 )烷基取代之苯基)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(經-CH2 -C(=O)-(C1 -C4 )烷基取代之苯基)。
在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Rd )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Rd )，其中Rd 係
Figure 02_image040
。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Rd )，其中Rd 係
Figure 02_image042
。
在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-Rb )(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-Rb )(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(O-苯基)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C6 )烷基)2 。在一些實施例中，R5 係-P(=O)(-NH-CH(CH3 )-C(=O)-O-(C1 -C3 )烷基)2 。
在一些實施例中，R5 包含磷酸酯殘基。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯衍生物殘基。在一些實施例中，R5 包含單磷酸酯殘基。在一些實施例中，R5 包含二磷酸酯殘基。在一些實施例中，R5 包含三磷酸酯殘基。在一些實施例中，R5 包含膦酸酯。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯聚酯。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯二酯。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯三酯。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯醯胺化物。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯單亞醯胺化物。在一些實施例中，R5 包含磷酸酯二醯胺化物。在一些實施例中，R5 包含硫代磷酸酯。在一些實施例中，R5 包含硒代磷酸酯。在一些實施例中，R5 包含硼代磷酸酯。
在一些實施例中，R5 係-C(=O)(Rh )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-Rh )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(L-Rh )。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-螺-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-螺[3.3]庚烷)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(O-螺[5.3]壬烷)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(橋接-雙環(C7 -C10 )碳環)。在一些實施例中，R5 係-C(=O)(雙環[2.2.2]辛烷)。在一些實施例中，R5 係
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
或
Figure 02_image050
。
在一些實施例中，至少一個Ra 係(C1 -C25 )烷基。在一些實施例中，至少一個Ra 係(C1 -C18 )烷基。在一些實施例中，至少一個Ra 係(C1 -C6 )烷基。在一些實施例中，至少一個Ra 係(C1 -C4 )烷基。在一些實施例中，至少一個Ra 經一個Rb 取代。
在一些實施例中，至少一個Rb 係苯基。在一些實施例中，至少一個Rb 係環己基。在一些實施例中，至少一個Rb 經Rf 取代。在一些實施例中，至少一個Rb 經-CH2 -O-C(=O)(Rf )取代。在一些實施例中，至少一個Rb 經-O-C(=O)(Rf )取代。在一些實施例中，至少一個Rb 係經兩個獨立選擇之Rf 基團及一個-O-C(=O)(Rf )取代之苯基。在一些實施例中，至少一個Rb 係經-CH3 、-CH3 及-O-C(=O)(CH3 )取代之苯基。
在一些實施例中，Rc1 及Rc2 中之至少一者係-NH-L-C(=O)(O-Rf )。在一些實施例中，Rc1 及Rc2 中之至少一者係-NH-L-C(=O)(O-Rb )。在一些實施例中，Rc1 及Rc2 相同。在一些實施例中，Rc1 及Rc2 不同。
在一些實施例中，至少一個Rd 包含二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 包含二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 包含1,3-二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 包含經一至三個選自(C1 -C6 )烷基及側氧基之其他基團取代之二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 包含經側氧基取代之1,3-二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 包含經側氧基及甲基取代之1,3-二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 係-(C1 -C6 )烷基-二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 係-CH2 -二氧雜環戊烷。在一些實施例中，Rd 係-CH2 -二氧雜環戊烷，其中二氧雜環戊烷經側氧基及甲取代基。在一些實施例中，至少一個Rd 係
Figure 02_image052
。在一些實施例中，至少一個Rd 係
Figure 02_image054
。
在一些實施例中，Re 係H。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(Ra )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(O-Ra )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)-L-O-Rf 。在一些實施例中，Re 係-C(=O)-L-O-C(=O)(Rf )。
在一些實施例中，Re 係-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)-L-S-C(=O)(Rf )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(Rb )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(O-Rb )。
在一些實施例中，Re 係-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(Rd )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(Rh )。在一些實施例中，Re 係-C(=O)(O-Rh )。在一些實施例中，Re 係
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
或
Figure 02_image062
。
在一些實施例中，Rf 係(C1 -C6 )烷基。在一些實施例中，Rf 係(C1 -C3 )烷基。
在一些實施例中，至少一個L係(C1 -C6 )伸烷基。在一些實施例中，至少一個L係(C1 -C4 )伸烷基。在一些實施例中，至少一個Rh 係螺-雙環(C7 -C10 )碳環。在一些實施例中，至少一個Rh 係橋接-雙環(C7 -C10 )碳環。在一些實施例中，至少一個Rh 係稠合-多環碳環。
在一些實施例中，至少一個Rh 係視情況經一至四個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代之類固醇衍生物。在一些實施例中，Rh 包含膽汁酸偶聯物。在一些實施例中，Rh 包含固醇。
在一些實施例中，每一-C(=O)(Rh )獨立地選自
Figure 02_image064
及
Figure 02_image066
。
在一些實施例中，-C(=O)(O-Rh )係
Figure 02_image068
其中Ry 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基及(C1 -C8 )烯基，且每一Ry 獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基取代。
在一些實施例中，每一-C(=O)(L-Rh )獨立地選自
Figure 02_image070
。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有下式：
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
Figure 02_image078
Figure 02_image080
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
或其醫藥上可接受之鹽。對於具有「X=F、Cl」語言之上述化合物而言，此意欲等同於明確揭示每一個別化合物(X=F者及X=Cl之另一者)。
在一些實施例中，化合物係
Figure 02_image104
或
Figure 02_image106
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係
Figure 02_image108
或
Figure 02_image110
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係
Figure 02_image112
或
Figure 02_image114
或其醫藥上可接受之鹽。 III.    醫藥組合物
在一些實施例中，本發明提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含一或多種如下文更全面陳述之其他治療劑。
可使用一或多種可根據通常實踐選擇之醫藥上可接受之賦形劑來製備包含本文所揭示化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。錠劑可含有包括助流劑、填充劑、黏合劑及諸如此類之賦形劑。水性組合物可製成無菌形式，且在意欲藉由除經口投與外之方式遞送時通常可為等滲的。在一些實施例中，組合物可含有諸如陳述於以下文獻中者等賦形劑：Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，American Pharmacists Association, 2009。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類。在一些實施例中，組合物提供為固體劑型，包括固體口服劑型。
組合物包括適用於各種投與途徑(包括經口投與)者。組合物可以單位劑型來呈遞且可藉由製藥業內熟知之任何方法來製備。該等方法包括使活性成分(例如本發明化合物或其醫藥鹽)與一或多種醫藥上可接受之賦形劑結合之步驟。可藉由使活性成分與液體賦形劑或精細固體賦形劑或二者均勻且充分結合且然後視需要使產物成形來製備組合物。技術及調配物通常參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams及Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
適於經口投與之本文所闡述之組合物可呈現為各自含有預定量活性成分之離散單元(單位劑型)，包括(但不限於)膠囊、藥袋或錠劑。在一實施例中，醫藥組合物係錠劑。
本文所揭示之醫藥組合物包含一或多種本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑及視情況其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於預期投與方法之任何形式。舉例而言，在用於口服使用時，可製備錠劑、口含錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液、硬質或軟質膠囊、糖漿或酏劑。可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備意欲口服使用之組合物且該等組合物可含有一或多種賦形劑(包括甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)以提供可口製劑。含有活性成分與適於製造錠劑之無毒、醫藥上可接受之賦形劑之混合物之錠劑係可接受的。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未經包衣，或可藉由包括微囊化之已知技術來包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此在較長時段中提供持續作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起採用。
可與惰性成分組合以產生劑型之活性成分之量可端視預期治療受試者及投與模式而有所變化。舉例而言，在一些實施例中，用於經口投與人類之劑型可含有大約1 mg至1000 mg與適當及便利量之醫藥上可接受之賦形劑一起調配的活性材料。在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑佔總組合物之約5%至約95% (重量:重量)。
在一些實施例中，在一種變化形式中，包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物不含影響活性成分之代謝速率之試劑。因此，應理解，在一態樣中，包含本發明化合物之組合物不包含影響(例如減 緩、妨礙或延遲)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與之任何其他活性成分之代謝的試劑。亦應理解，在一態樣中，本文所詳述方法、套組、製品及諸如此類中之任一者不包含影響(例如減緩、妨礙或延遲)本發明化合物或與本發明化合物分開、依序或同時投與之任何其他活性成分之代謝的試劑。
在一些實施例中，上述醫藥組合物係用於人類或動物中。
本發明進一步包括用於作為醫藥上可接受之組合物之單一活性成分投與之本發明化合物，該組合物可藉由業內已知之習用方法製得，例如藉由使活性成分結合至醫藥上可接受之治療惰性有機及/或無機載劑或賦形劑或藉由將其混合。
在一態樣中，本文提供本發明化合物之用途，其用作與已知藥物中之其他活性成分具有協同效應之第二或其他活性成分，或本發明化合物與該等藥物一起投與。
本發明化合物亦可以前藥形式或在活體內釋放活性成分之其他適宜改質形式來使用。 IV.    治療方法 HIV感染
本發明提供治療及/或預防有需要之受試者之人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法。在一些實施例中，治療及/或預防有需要之受試者之HIV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。在一些實施例中，該方法係用於治療及/或預防HIV-1感染。在一些實施例中，該方法係用於治療及/或預防HIV-2感染。
在一些實施例中，治療有需要之受試者之HIV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。在一些該等實施例中，受試者係HIV陽性。在一些該等實施例中，受試者具有未知HIV狀態。在一些該等實施例中，受試者並非HIV陰性。
在一些實施例中，預防有需要之受試者之HIV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。在一些該等實施例中，受試者係HIV陰性。在一些實施例中，受試者處於獲得HIV感染之風險下。
在一些實施例中，本發明提供用於治療及/或預防受試者之HIV感染之組合物。
在一些實施例中，本發明提供用以製造用於治療及/或預防受試者之HIV感染之藥劑之組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療及/或預防有需要之受試者之HIV感染之方法，其包含向受試者投與包含本文所提供之組合物及一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合療法。在一些實施例中，提供治療具有HIV感染或處於具有該感染之風險下之人類受試者之該感染之方法，其包含向人類受試者投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑的組合。在一些實施例中，受試者正接受或已接受一或多種其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係選自相同種類之治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係選自不同種類之治療劑。在一些實施例中，其他治療劑適於治療及/或預防HIV感染。在一些實施例中，其他治療劑並不用於治療及/或預防HIV感染。
在一些實施例中，組合療法包含投與本文所提供之組合物及一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑。在一些實施例中，組合療法包含投與本文所提供之組合物及兩種其他治療劑。在一些實施例中，組合療法包含投與本文所提供之組合物及三種其他治療劑。在一些實施例中，組合療法包含投與本文所提供之組合物及四種其他治療劑。
其他治療劑可為本文所揭示之任何其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑揭示於本文之HIV組合療法章節中。在一些實施例中，其他治療劑揭示於本文之HBV組合療法章節中。
在一些實施例中，其他治療劑係抗HIV劑。舉例而言，在一些實施例中，其他治療劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、HIV衣殼抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物偶聯物、基因修飾劑、基因編輯劑(例如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經改造T細胞受體(TCR)-T、自體T細胞療法、經改造B細胞)、潛伏逆轉劑、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶起始複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：用於治療及/或預防HIV感染之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，其他治療劑係治療及/或預防HIV感染之組合藥物。用於治療及/或預防HIV感染之組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖(efavirenz)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)及恩曲他濱(emtricitabine))；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林(rilpivirine)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、科比司他(cobicistat)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱(emtricitabine)及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋)；達如那韋(darunavir)、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、恩曲他濱及科比司他；依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋(tenofovir)及拉米夫定；替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ® (德羅格韋(dolutegravir)、阿巴卡韋(abacavir)及拉米夫定)；BIKTARVY (比克替拉維(bictegravir)+恩曲他濱+替諾福韋埃拉酚胺)、DOVATO、TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋(atazanavir)及科比司他；硫酸阿紮那韋(atazanavir sulfate)及科比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達如那韋及科比司他；德羅格韋及利匹韋林；德羅格韋及利匹韋林鹽酸鹽；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定；雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定；多拉維林(doravirine)、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；多拉維林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)；德羅格韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、替諾福韋+拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+利匹韋林鹽酸鹽、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；卡波替拉維(cabotegravir)+利匹韋林；爾必達(elpida) (艾法韋林(elsulfavirine)；VM-1500；VM-1500A)。
在一些實施例中，其他治療劑係用於治療及/或預防HIV感染之藥物。用於治療及/或預防HIV感染之其他藥物之實例包括醋孟南(acemannan)、阿利泊韋(alisporivir)、香蕉凝集素(BanLec)、去鐵酮(deferiprone)、加米穆恩(Gamimune)、美騰法琳(metenkefalin)、那曲酮(naltrexone)、普羅斯叮(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、伊姆格羅(Immuglo)及VIR-576。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV蛋白酶抑制劑。HIV蛋白酶抑制劑之實例包括胺普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、貝卡那韋(brecanavir)、達如那韋、呋山那韋(fosamprenavir)、呋山那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈芬那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈芬那韋、利托那韋、沙奎那韋(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607及TMC-310911。
在一些實施例中，其他治療劑係逆轉錄酶抑制劑。逆轉錄酶抑制劑可為非核苷/非核苷酸抑制劑或核苷/核苷酸抑制劑。
在一些實施例中，其他治療劑係非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋定(delavirdine)、甲磺酸地拉韋定、多拉維林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、香菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005及艾法韋林(VM-1500)。
在一些實施例中，其他治療劑係核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。逆轉錄酶之核苷或核苷酸抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil)、阿烏迪恩(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋埃拉酚胺、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (去羥肌苷(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、森薩夫定(censavudine)、去羥肌苷、艾夫他濱(elvucitabine)、非替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉維林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、疊氮膦(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮昔他濱(zalcitabine)、齊多夫定、羅瓦福韋-依他拉芬胺(rovafovir etalafenamide) (GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-8583、VM-2500及KP-1461。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV整合酶抑制劑。HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素(curcumin)、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韋、德羅格韋、JTK-351、比克替拉維(bictegravir)、AVX-15567、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德根(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500及卡波替拉維。
在一些實施例中，HIV整合酶抑制劑係非催化位點(亦即別位)整合酶抑制劑(NCINI)。NCINI之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-1442。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV進入(融合)抑制劑。HIV進入(融合)抑制劑之實例包含西克維羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
在一些實施例中，其他治療劑係CCR5抑制劑。CCR5抑制劑之實例包括阿普維羅(aplaviroc)、維立維羅(vicriviroc)、馬拉維羅(maraviroc)、西克維羅、來羅單抗(leronlimab) (PRO-140)、阿達他維(adaptavir) (RAP-101)、尼非維羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (Haimipu)。
在一些實施例中，其他治療劑係gp41抑制劑。gp41抑制劑之實例包括艾博韋肽(albuvirtide)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋肽生物改良藥、恩夫韋肽生物類似物、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽(sifuvirtide)。
在一些實施例中，其他治療劑係CD4連接抑制劑。CD4連接抑制劑之實例包括艾巴利珠單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
在一些實施例中，其他治療劑係gp120抑制劑。gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (來西特爾(receptol)) 3B3-PE38、香蕉凝集素、基於膨潤土之奈米醫藥、福斯特薩維-胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068
在一些實施例中，其他治療劑係CXCR4抑制劑。CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普(Haimipu))。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV成熟抑制劑。HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。
在一些實施例中，其他治療劑係潛伏逆轉劑。潛伏逆轉劑之實例包括類鐸受體(TLR)激動劑(包括TLR7激動劑，例如GS-9620)、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如維爾卡德(velcade)、蛋白質激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白抑制劑，例如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid或suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、NIZ-985、IL-15調節抗體(包括IL-15、IL-15融合蛋白及IL-15受體激動劑)、JQ1、二硫龍(disulfiram)、兩性黴素B (amphotericin B)及泛素抑制劑(例如拉格唑拉(largazole)類似物、APH-0812及GSK-343)。
在一些實施例中，其他治療劑係HDAC (例如組織蛋白去乙醯酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因編號：9734)抑制劑。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907 (非匹司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉維司他(givinostat)、莫賽替諾司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普西司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、瑞米司他(resminostat)、瑞林司他(ricolinostat)、羅米地辛(romidepsin)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他(vorinostat)、替諾司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)及恩替司他(entinostat)。
在一些實施例中，其他治療劑係PKC抑制劑。PKC活化劑之實例包含吲哚內醯胺、普羅斯卓汀(prostratin)、巨大戟醇B (ingenol B)及DAG-內酯。
在一些實施例中，其他治療劑係衣殼抑制劑。衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑(例如偶氮二甲醯胺)、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列以及此專利中所闡述之化合物(GSK WO2019/087016)。
在一些實施例中，其他治療劑係選自抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或激動劑。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正性調控T細胞或NK細胞活化且防止感染細胞之免疫逃逸。活化或刺激刺激性免疫檢查點可增加免疫檢查點抑制劑在感染性治療中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應(如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110中所綜述)。在各個實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控NK細胞反應(如Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含有跨膜及免疫球蛋白結構域之蛋白質2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；天然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關蛋白2 (HHLA2、B7H7)；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域之蛋白質4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化蛋白3 (CD223)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在一些實施例中，其他治療劑係一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之阻斷劑或抑制劑。T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於) CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1配體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-se免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；及具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。闡釋性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見 ( 例如) Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。
在一些實施例中，其他治療劑係一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之阻斷劑或抑制劑。NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於)具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。闡釋性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見 ( 例如) Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54；及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質性(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
在一些實施例中，其他治療劑係CLTA4抑制劑。CLTA4抑制劑之實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
在一些實施例中，其他治療劑係PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑。PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、西米單抗(cemiplimab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕珠單抗(spartalizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (卡瑞利珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯塔利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (信迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC結構域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TIGIT抗體。抗TIGIT抗體之實例包括BMS-986207、RG-6058及AGEN-1307。
在一些實施例中，其他治療劑係一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之激動劑，例如以下各項中之一或多者之激動劑：TNFRSF1A (NCBI基因號：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因號：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因號：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因號：958)、TNFRSF6 (FAS；NCBI基因號：355)、TNFRSF7 (CD27；NCBI基因號：939)、TNFRSF8 (CD30；NCBI基因號：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137；NCBI基因號：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因號：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因號：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3；NCBI基因號：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4；NCBI基因號：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK；NCBI基因號：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因號：4982)、TNFRSF12A (CD266；NCBI基因號：51330)、TNFRSF13B (CD267；NCBI基因號：23495)、TNFRSF13C (CD268；NCBI基因號：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271；NCBI基因號：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269；NCBI基因號：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357；NCBI基因號：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因號：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6；NCBI基因號：27242)及TNFRSF25 (DR3；NCBI基因號：8718)。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TNFRSF4 (OX40)抗體。抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西珠單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368及闡述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中者。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TNFRSF5 (CD40)抗體。抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TNFRSF7 (CD27)抗體。抗TNFRSF7 (CD27)抗體之一實例係瓦利珠單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體。抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體之實例包括烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TNFRSF18 (GITR)抗體。抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323及闡述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中者。
在一些實施例中，其他治療劑係共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。該等抗體闡述於(例如) WO2017096179及WO2018089628中。
在一些實施例中，其他治療劑係針對以下各項之雙特異性NK細胞銜接體(BiKE)或三特異性NK細胞銜接體(TriKE) (例如不具有Fc)或雙特異性抗體(例如具有Fc)：NK細胞活化受體(例如CD16A)、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。適當地，抗CD16結合雙特異性分子可或可不具有Fc。闡釋性雙特異性NK細胞銜接體包括靶向CD16及一或多種HIV相關抗原者。BiKE及TriKE闡述於(例如)以下文獻中：Felices等人，Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54。三特異性NK細胞銜接體(TRiKE)之實例包括OXS-3550及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。
在一些實施例中，其他治療劑係吲哚胺2,3-二氧合酶1 (IDO1；NCBI基因號：3620)之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、埃帕司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因西莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
在一些實施例中，其他治療劑係類鐸受體(TLR)之激動劑，例如TLR1 (NCBI基因號：7096)、TLR2 (NCBI基因號：7097)、TLR3 (NCBI基因號：7098)、TLR4 (NCBI基因號：7099)、TLR5 (NCBI基因號：7100)、TLR6 (NCBI基因號：10333)、TLR7 (NCBI基因號：51284)、TLR8 (NCBI基因號：51311)、TLR9 (NCBI基因號：54106)及/或TLR10 (NCBI基因號：81793)之激動劑。實例性TLR7激動劑包括AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫德(vesatolimod))、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫德(imiquimod))、GSK-2245035、瑞喹莫德(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、利木托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795及揭示於以下案件中之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR7/TLR8激動劑之一實例係NKTR-262、替拉莫德(telratolimod)及BDB-001。TLR8激動劑之實例包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052及揭示於以下文獻中之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。實例性TLR9激動劑包括AST-008、可比托莫德(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利泰莫德(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來非莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替洛索莫德(tilsotolimod)及PUL-042。TLR3激動劑之實例包括雷他莫德(rintatolimod)、聚-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR4激動劑之實例包括G-100及GSK-1795091。
在一些實施例中，其他治療劑係干擾素基因刺激因子(STING)激動劑或活化劑。STING受體激動劑或活化劑之實例包括ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二AMP。
在一些實施例中，其他治療劑係RIG-I調節劑(例如RGT-100)或NOD2調節劑(例如SB-9200及IR-103)。
在一些實施例中，其他治療劑係抗TIM-3抗體，例如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390。
在一些實施例中，其他治療劑係係抗LAG-3 (淋巴球活化基因)抗體，例如瑞拉利單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385。
在一些實施例中，其他治療劑係介白素激動劑，例如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12激動劑；IL-2激動劑之實例係(例如)普留淨(proleukin) (阿地介白素(aldesleukin)、IL-2)、聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214)、IL-2改質變體(例如THOR-707)、貝培阿地介白素(bempegaldesleukin)、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15； IL-15激動劑之實例係(例如) ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15索因霍林(Synthorin) (聚乙二醇化Il-15)、P-22339及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。
在一些實施例中，其他治療劑係選自以下各項之基於免疫之療法：干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、Flt3激動劑、蓋龐(gepon)、諾爾飛龍(normferon)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、及RPI-MN。
在一些實施例中，其他治療劑係磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯(idelalisib)、阿派西普(alpelisib)、布帕裡斯(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、庫盤尼西(copanlisib)、杜維裡斯(duvelisib)、戈達托裡斯(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕奴利塞(panulisib)、哌立福辛(perifosine)、匹克昔布(pictilisib)、匹拉昔布(pilaralisib)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、瑞格色替(rigosertib)、瑞格色替鈉、索尼昔布(sonolisib)、他賽昔布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。
在一些實施例中，其他治療劑係整聯蛋白α-4/β-7拮抗劑。整聯蛋白α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿裡魯單抗(abrilumab)、艾羅珠單抗(etrolizumab)、甲基卡羅格拉斯(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV抗體、雙特異性抗體或「抗體樣」治療蛋白。HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之實例包含DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物、bNAb (廣泛中和性HIV-1抗體)、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41者、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單一結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝源抗CD18抗體、駱駝源抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療抗體、人類重組mAb (PGT-121)、艾巴利珠單抗、伊姆格羅及MB-66
在一些實施例中，其他治療劑係bNAb。實例包括闡述於美國專利第8673307號、第9,493,549號、第9,783,594號、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008及PCT/US2015/41272以及WO2017/096221中者，包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195、8ANC196、10-259、10-303、10-410、10- 847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369及10-1074GM。其他實例包括闡述於以下文獻中者：Klein等人，Nature , 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A , 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人，Science , 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid,等人，Nature , 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res ., 42 (資料庫期號):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人，Immunol Rev. , 254(l):225-44 (2013)，例如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81 (皆結合gp41之MPER)；PG9、PG16、CH01-04 (皆結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合至外結構域聚醣)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176及8ANC131 (皆結合至CD4結合位點)。
在一些實施例中，其他治療劑係廣泛中和性抗體，例如闡述於(例如)以下案件中者：美國專利第8,673,307號、第9,493,549號、第9,783,594號及WO 2012/154312、WO2012/158948、WO 2013/086533、WO 2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO 2015/103549、WO 2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO 2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。其他實例包括闡述於以下文獻中者：Sajadi,等人，Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi等人，J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein等人，Nature, 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人，Science, 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid等人，Nature, 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res., 42 (資料庫期號):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人，Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，例如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2及LN01 (皆結合gp41之MPER)。
可用作其他治療劑之其他抗體包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010 (伊匹單抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010 (伊匹單抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34及VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01。
HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括MGD014、B12BiTe、TMB-bispecific、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
活體內遞送之bnab之實例係(例如) AAV8-VRC07；編碼mRNA之抗HIV抗體VRC01；及編碼3BNC117之經改造B細胞(Hartweger等人，J. Exp. Med. 2019, 1301)。
在一些實施例中，其他治療劑係藥物動力學增強劑。藥物動力學增強劑之實例包括科比司他及利托那韋。
其他治療劑之實例包括揭示於以下案件中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。
在一些實施例中，其他治療劑係HIV疫苗。HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單元蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4源肽疫苗、疫苗組合、腺病毒載體疫苗(腺病毒載體，例如Ad5、Ad26或Ad35)、猿腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴(亦即rhAd))、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯薩奇病毒(coxsackievirus)之疫苗、基於腸病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙粒病毒疫苗(例如LCMV、皮欽德(Pichinde))、基於雙節段或三節段沙粒病毒之疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒(flavivirus)載體之疫苗、基於煙草花葉病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流行性感冒病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗(經修飾安卡拉牛痘病毒(Modified Vaccinia Ankara，MVA)、正痘病毒源NYVAC及鳥痘病毒源ALVAC (金絲雀痘病毒)毒株)；基於禽痘病毒之疫苗、基於棒狀病毒(例如VSV及馬拉巴病毒(marabavirus))之疫苗；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗、基於甲病毒屬(alphavirus)(例如塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus)、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)及辛得比斯病毒(Sindbis birus))之疫苗；(參見Lauer，Clinical and Vaccine Immunology, 2017, DOI: 10.1128/CVI.00298-16)；基於LNP調配性mRNA之治療性疫苗；LNP調配性自複製RNA/自擴增RNA疫苗。
疫苗之實例包括：rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、瑞穆內(Remune)、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC佐劑化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA馬賽克疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗(例如假病毒體疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、偶聯多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗(例如DermaVir)、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、i-key/MHC II類表位雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV載體HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60聚體之疫苗、PD-201401、env (A,B,C,A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白質疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐劑化)、HIV p24gag初免-加強質體DNA疫苗、基於沙粒病毒載體之疫苗(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之防治性疫苗及TBL-1203HI。
在一些實施例中，其他治療劑節育劑(亦即避孕劑)。節育劑之實例包括乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、屈螺酮(drospirenone)、雌二醇戊酸酯、乙烯雌二醇(ethinyl Estradiol)、炔諾醇(ethynodiol)、依託孕烯(etonogestrel)、L-5-甲基四氫葉酸鹽(levomefolate)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、利奈孕醇(lynestrenol)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、美雌醇(mestranol)、米非司酮(mifepristone)、米索前列醇(misoprostol)、乙酸諾美孕酮(nomegestrol acetate)、甲基孕酮(norelgestromin)、炔諾酮(norethindrone)、異炔諾酮(noretynodrel)、諾孕酯(norgestimate)、奧美昔芬(ormeloxifene)、乙酸西格索尼(segestersone acetate)、乙酸烏利司他(ulipristal acetate)及其任何組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之其他治療劑進行組合；ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、科比司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋)；BIKTARVY (比克替拉維+恩曲他濱+替諾福韋埃拉酚胺)；阿德福韋；阿德福韋二匹伏酯；科比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋埃拉酚胺；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺；TRIUMEQ® (德羅格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維羅；恩夫韋肽；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；硫酸阿紮那韋及科比司他；阿紮那韋及科比司他；達如那韋及科比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；德羅格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達如那韋；拉米夫定；普羅斯叮；呋山那韋；呋山那韋鈣-依法韋侖；依曲韋林；奈芬那韋；甲磺酸奈芬那韋；干擾素；去羥肌苷；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮昔他濱；替拉那韋；胺普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (來西特爾)；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；疊氮膦；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。
在一些實施例中，將所提供組合物與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑進行組合。在另一具體實施例中，將本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物進行組合。在另一實施例中，將本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在某些實施例中，將本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在另一實施例中，將本文所揭示之藥劑或其醫藥組合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑進行組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺或半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺進行組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺或半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺進行組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與第一其他治療劑(其選自由硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺及半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺組成之群)及第二其他治療劑(其選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群)進行組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與第一其他治療劑(其選自由替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋埃拉酚胺及半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺組成之群)及第二其他治療劑進行組合，其中第二其他治療劑係恩曲他濱。
在一些實施例中，將所提供組合物與選自由以下組成之群之第一其他治療劑(避孕劑)進行組合：乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、雌二醇戊酸酯、乙烯雌二醇、炔諾醇、依託孕烯、L-5-甲基四氫葉酸鹽、左炔諾孕酮、利奈孕醇、乙酸甲羥孕酮、美雌醇、米非司酮、米索前列醇、乙酸諾美孕酮、甲基孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬、乙酸西格索尼、乙酸烏利司他及其任何組合。
在一些實施例中，其他治療劑係基因療法或細胞療法。基因療法及細胞療法包括：基因修飾以使基因沉默；直接殺死感染細胞之基因方式；設計輸注免疫細胞以代替大部分患者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞，或尋找並殺死感染細胞；修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。　 樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。CCR5基因編輯劑包括SB-728T。CCR5基因抑制劑包括Cal-1。在一些實施例中，共投與表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4陽性T細胞與一或多種多特異性抗原結合分子。在一些實施例中，共投與本文所闡述之藥劑與經AGT-103轉導之自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法。
在一些實施例中，其他治療劑係基因編輯劑(例如靶向HIV之基因編輯劑)。在一些實施例中，基因體編輯系統係選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢內核酸酶複合物及大範圍核酸酶複合物。闡釋性之靶向HIV之CRISPR/Cas9系統包括(但不限於) EBT-101。
在一些實施例中，其他治療劑係CAR-T細胞療法。CAR-T細胞療法包含經改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞之群體，其中CAR包含HIV抗原結合結構域。HIV抗原包含HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導性結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之膜鄰近區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、經基因改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。
在一些實施例中，其他治療劑係TCR-T細胞療法。TCR-T細胞療法包含經改造以靶向存在於病毒感染細胞之表面上之HIV源蛋白之TCR-T細胞，例如ImmTAV。
在一些實施例中，將本文所闡述之抗體或抗原結合片段與經基因修飾以表現廣泛中和性抗體(例如3BNC117)之B細胞群體進行組合(Hartweger等人，J. Exp. Med. 2019, 1301；Moffett等人，Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019)，2019年5月17日)。 HBV感染
本發明提供治療及/或預防有需要之受試者之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法。在一些實施例中，治療及/或預防有需要之受試者之HBV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。
在一些實施例中，治療有需要之受試者之HBV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。
在一些實施例中，預防有需要之受試者之HBV感染之方法包含向受試者投與本文所提供之組合物。在一些該等實施例中，受試者處於獲得HBV感染之風險下。
在一些實施例中，本發明提供用於治療及/或預防受試者之HBV感染之組合物。
在一些實施例中，本發明提供用以製造用於治療及/或預防受試者之HBV感染之藥劑之組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療及/或預防有需要之受試者之HBV感染之方法，其包含向受試者投與包含本文所提供之組合物及一或多種其他治療劑之組合療法。在一些實施例中，受試者正接受或已接受一或多種其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係選自相同種類之治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係選自不同種類之治療劑。在一些實施例中，其他治療劑係用於治療及/或預防HBV感染。在一些實施例中，其他治療劑並不用於治療及/或預防HBV感染。
在一些實施例中，本發明提供治療HBV感染之方法，其包含向有需要之受試者投與治療有效量之本文所揭示之組合物與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適於治療HBV感染之其他治療劑的組合。
在一些實施例中，將本文所揭示之組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合。在一些實施例中，將本文所揭示之組合物與兩種其他治療劑進行組合。在一些實施例中，將本文所揭示之組合物與三種其他治療劑進行組合。在一些實施例中，將本文所揭示之組合物與四種其他治療劑進行組合。一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可為選自相同治療劑種類之不同治療劑，且/或其可選自不同種類之治療劑。
本文所闡述之組合物可與以下各項中之一或多者一起使用或進行組合：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、基因修飾劑或基因編輯劑(例如CRISPR Cas9、鋅指核酸酶、歸巢內核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如CAR-T (嵌合抗原受體T細胞)及TCR-T (經改造T細胞受體)藥劑)或其任何組合。
在一些實施例中，其他治療劑可為抗HBV劑。舉例而言，其他治療劑可選自由以下組成之群：HBV組合藥物、用於治療HBV之其他藥物、3-二氧合酶(IDO)抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、載脂蛋白A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B-及T淋巴球衰減蛋白抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4激動劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環素抑制劑、細胞介素、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、內核酸酶調節劑、後生修飾劑、類法呢醇X受體激動劑、基因修飾劑或編輯劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV抗體、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNAse抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大套膜蛋白調節劑、B型肝炎大套膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、IAP抑制劑、IL-2激動劑、IL-7激動劑、免疫球蛋白激動劑、免疫球蛋白G調節劑、免疫調節劑、吲哚胺-2、核糖核苷酸還原酶抑制劑、干擾素激動劑、干擾素α 1配體、干擾素α 2配體、干擾素α 5配體調節劑、干擾素α配體、干擾素α配體調節劑、干擾素α受體配體、干擾素β配體、干擾素配體、干擾素受體調節劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組織蛋白去甲基酶抑制劑、KDM5抑制劑、KDM1抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、淋巴球-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、微RNA (miRNA)基因療法藥劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、Na+-牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)抑制劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、肽基脯胺醯基異構酶抑制劑、磷脂肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、重組清除劑受體A (SRA)蛋白、重組胸腺素α-1、視黃酸可誘導基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、短干擾RNA (siRNA)、短合成髮夾RNA (sshRNA)、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激蛋白(STING)激動劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素激動劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3激動劑、TLR-7激動劑、TLR-9激動劑、TLR9基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之其他治療劑進行組合：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、b型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法呢醇X受體激動劑、HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-二氧合酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV組合藥物。HBV組合藥物之實例包括TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；ABX-203、拉米夫定及PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韋及PEG-IFNα；及INO-1800 (INO-9112及RG7944)。
在一些實施例中，其他治療劑係另一HBV藥物。用於治療HBV感染之其他藥物之實例包含α-羥基托酚酮(alpha-hydroxytropolone)、阿朵維爾(amdoxovir)、β-羥基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他濱、依折麥布(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦甙(gentiopicrin、gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林帕特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫裡沙恩(molixan)，BAM-205)、寡苷酸、米伏替酯(mivotilate)、費羅恩(feron)、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、Ka Shu Ning、阿羅菲龍(alloferon)、WS-007、Y-101 (Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai (Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苦苷(picroside)、DasKloster-0039、海普蘭台(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、經還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N以及揭示於US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中之化合物。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗係防治性HBV疫苗。防治性HBV疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎防治性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B® 、重組B型肝炎疫苗(肌內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、Infanrix HeXa及DTaP-rHB-Hib疫苗。
在一些實施例中，HBV疫苗係治療性HBV疫苗。治療性HBV疫苗之實例包括HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB (靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L佐劑化疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、重組VLP基治療性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV DNA聚合酶抑制劑。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿德福韋(HEPSERA® )、恩曲他濱(EMTRIVA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二匹伏酯、富馬酸替諾福韋二匹伏酯、替諾福韋十八烷基氧基乙基酯、CMX-157、倍司福韋(besifovir)、恩替卡韋(entecavir) (BARACLUDE® )、馬來酸恩替卡韋、替比夫定(telbivudine) (TYZEKA® )、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林(ribavirin)、拉米夫定(EPIVIR-HBV® )、疊氮膦、泛昔洛韋(famciclovir)、福索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天門冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。
在一些實施例中，其他治療劑係免疫調節劑。免疫調節劑之實例包括雷他莫德、艾咪朵爾鹽酸鹽(imidol hydrochloride)、ingaron、dermaVir、硫酸羥氯喹片(羥基氯喹)、普留淨、羥基脲、嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF)、WF-10、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、蓋龐、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649及IR-103。
在一些實施例中，其他治療劑係類鐸受體(TLR)調節劑。TLR調節劑包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。
在一些實施例中，TLR調節劑係TLR3調節劑。TLR3調節劑之實例包括雷他莫德、聚-ICLC、RIBOXXON® 、Apoxxim、RIBOXXIM® 、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688及ND-1.1。
在一些實施例中，TLR調節劑係TLR7調節劑。TLR7調節劑之實例包括GS-9620、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、利木托普、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854及揭示於US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)中之化合物。
在一些實施例中，TLR調節劑係TLR8調節劑。TLR8調節劑之實例包括莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463及揭示於US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)中之化合物。
在一些實施例中，TLR調節劑係TLR9調節劑。TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來非莫德(MGN-1703)、利泰莫德及CYT-003-QbG10。
在一些實施例中，其他治療劑係干擾素α受體配體。干擾素α受體配體之實例包括干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN® )、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron (干擾素γ)、rSIFN-co (重組高效複合干擾素)、Ypeg干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、Bioferon、Novaferon、Inmutag (Inferon)、MULTIFERON®、干擾素α-n1(HUMOFERON® )、干擾素β-1a (AVONEX® )、Shaferon、干擾素α-2b (Axxo)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2 (CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、干擾素α 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、ropeg干擾素α-2b、rHSA-IFNα-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFNα 2b、重組人類干擾素α-(1b, 2a, 2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216及Interapo (Interapa)。
在一些實施例中，其他治療劑係透明質酸酶抑制劑。透明質酸酶抑制劑之一實例係阿托麥爾(astodrimer)。
在一些實施例中，其他治療劑係B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑。HBsAg抑制劑之實例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006以及REP-9AC′。HBsAg分泌抑制劑之一實例係BM601。
在一些實施例中，其他治療劑係細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑。細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹單抗、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、曲美目單抗及JHL-1155。
在一些實施例中，其他治療劑係親環素抑制劑。親環素抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175及揭示於US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)中之化合物。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV病毒進入抑制劑。HBV病毒進入抑制劑之一實例係米爾戴克(Myrcludex) B。
在一些實施例中，其他治療劑係靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸。靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。
在一些實施例中，其他治療劑係短干擾RNA (siRNA)。siRNA之實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
在一些實施例中，其他治療劑係DNA引導之RNA干擾(ddRNAi)劑。ddRNAi之一實例係BB-HB-331。
在一些實施例中，其他治療劑係內核酸酶調節劑。內核酸酶調節劑之一實例係PGN-514。
在一些實施例中，其他治療劑係核糖核苷酸還原酶抑制劑。核糖核苷酸還原酶抑制劑之一實例係瑞米多克(Trimidox)。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV E抗原抑制劑。HBV E抗原抑制劑之一實例係漢黃芩素(wogonin)。
在一些實施例中，其他治療劑係共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑。cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25及CHR-101。
在一些實施例中，其他治療劑係類法呢醇x受體激動劑。類法呢醇x受體激動劑之一實例係EYP-001。
在一些實施例中，其他治療劑係HBV抗體。靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之實例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。HBV抗體(包括單株抗體及多株抗體)之實例包括Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta (BT-088)。全人類單株抗體，例如HBC-34。
在一些實施例中，其他治療劑係CCR2趨化介素拮抗劑。CCR2趨化介素拮抗劑之一實例係丙帕鍺(propagermanium)。
在一些實施例中，其他治療劑係胸腺素激動劑。胸腺素激動劑之一實例係胸腺法新(Thymalfasin)、重組胸腺素α 1 (GeneScience)。
在一些實施例中，其他治療劑係細胞介素。細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫白介素(celmoleukin)。
在一些實施例中，其他治療劑係核蛋白調節劑。在一些實施例中，核蛋白調節劑係HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽(morphothiadine mesilate)、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158及DVR-23。衣殼抑制劑之實例包括揭示於US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057 (Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324 (Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)中之化合物。
在一些實施例中，其他治療劑係視黃酸可誘導基因1之刺激劑。視黃酸可誘導基因1之刺激劑之實例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。
在一些實施例中，其他治療劑係NOD2刺激劑。NOD2刺激劑之一實例係SB-9200。
在一些實施例中，其他治療劑係磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕裡斯、CDZ-173、CLR-457、匹克昔布、奈拉替尼、瑞格色替、瑞格色替鈉、EN-3342、TGR-1202、阿派西普、杜維裡斯、IPI-549、UCB-5857、他賽昔布、XL-765、戈達托裡斯、ME-401、VS-5584、庫盤尼西、CAI乳清酸鹽、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉昔布、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索尼昔布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、泰納裡昔布(tenalisib)、沃塔裡昔布(voxtalisib)及CLR-1401。
在一些實施例中，其他治療劑係吲哚胺-2, 3-二氧合酶(IDO)路徑抑制劑。IDO抑制劑之實例包括埃帕司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、因西莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218及揭示於US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)中之化合物。
在一些實施例中，其他治療劑係PD-1抑制劑。PD-1抑制劑之實例包括尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110及mDX-400。
在一些實施例中，其他治療劑係PD-L1抑制劑。PD-L1抑制劑之實例包括阿替珠單抗、阿維魯單抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072及BMS-936559。
在一些實施例中，將所提供組合物與諸如揭示於以下案件中者等化合物進行組合：WO2018026971、US20180044329、US20180044305、US20180044304、US20180044303、US20180044350、US20180057455、US20180057486、US20180045142、WO20180044963、WO2018044783、WO2018009505、WO20180044329、WO2017066227、WO2017087777、US20170145025、WO2017079669、WO2017070089、US2017107216、WO2017222976、US20170262253、WO2017205464、US20170320875、WO2017192961、WO2017112730、US20170174679、WO2017106634、WO2017202744、WO2017202275、WO2017202273、WO2017202274、WO2017202276、WO2017180769、WO2017118762、WO2016041511、WO2016039749、WO2016142835、WO2016142852、WO2016142886、WO2016142894及WO2016142833。
在一些實施例中，其他治療劑係重組胸腺素α-1。重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。
在一些實施例中，其他治療劑係布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及揭示於US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中之化合物。
在一些實施例中，其他治療劑係KDM抑制劑。在一些實施例中，KDM抑制劑係KDM5抑制劑。KDM5抑制劑之實例包括揭示於WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)中之化合物。在一些實施例中，KDM抑制劑係KDM1抑制劑。KDM1抑制劑之實例包括揭示於US9186337B2 (Oryzon Genomics)中之化合物及GSK-2879552、RG-6016或Y-2001。
在一些實施例中，其他治療劑係B型肝炎病毒複製抑制劑。B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及新加替爾(Xingantie)。
在一些實施例中，其他治療劑係精胺酸酶抑制劑。精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及瑞米司他。
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法包含基因療法及/或細胞療法。基因療法及細胞療法包括：基因修飾以使基因沉默；直接殺死感染細胞之基因方式；設計輸注免疫細胞以代替大部分受試者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞，或尋找並殺死感染細胞；及修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。　
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法包含基因編輯劑。基因體編輯系統可藉由選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢內核酸酶系統及大範圍核酸酶系統；例如經由靶向裂解之cccDNA消除，及改變一或多種B型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改變(例如敲除及/或敲低)PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 或 SP 基因係指(1)減小或消除PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 或 SP 基因表現；(2)干擾前核心、核心、X蛋白、長表面蛋白、中間表面蛋白、S蛋白(亦稱為HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白及/或B型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol及/或HBSP)；或(3)減小HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol及/或HBSP蛋白之細胞內、血清及/或實質內含量或消除該等蛋白質。藉由靶向HBV cccDNA及/或整合HBV DNA內之基因來敲低PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 及/或SP 基因中之一或多者。
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法包含CAR-T細胞療法。CAR-T細胞療法可包含經改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體，其中CAR包含HBV抗原結合結構域。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。
在一些實施例中，本文所闡述之組合療法包含TCR-T細胞療法。TCR-T細胞療法可包含表現HBV特異性T細胞受體之T細胞。改造TCR-T細胞以靶向呈現於病毒感染細胞之表面上之HBV源肽。表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR之T細胞。旨在治療HBV之TCR-T療法，例如LTCR-H2-1。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物及一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之其他治療劑的組合療法：阿德福韋(HEPSERA®)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物及選自由以下組成之群之第一其他治療劑的組合療法：阿德福韋(HEPSERA®)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD®)、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE®)、替比夫定(TYZEKA®)或拉米夫定(EPIVIR-HBV®)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物及HBV DNA聚合酶抑制劑之組合療法。在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物、HBV DNA聚合酶抑制劑及至少一種選自由以下組成之群之其他治療劑的組合療法：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因療法藥劑、內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、精胺酸酶抑制劑、STING激動劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T淋巴球衰減蛋白抑制劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、重組胸腺素α-1、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、後生修飾劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR，包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑、IDO抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii) HBV DNA聚合酶抑制劑；(iii)一或兩種選自由免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑組成之群之其他治療劑及一或兩種選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)組成之群之其他治療劑。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物、HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑的組合療法：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與包含所提供組合物、HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑的組合療法：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及至少第二其他治療劑，其選自由以下組成之群：免疫調節劑、TLR調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、重組IL-7、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、靶向HBcAg之化合物、親環素抑制劑、HBV疫苗、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、siRNA、miRNA基因療法藥劑、內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、重組SRA蛋白、src激酶抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、sshRNA、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物及TCR樣抗體)、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、NOD2刺激劑、NOD1刺激劑、IDO抑制劑、重組胸腺素α-1、精胺酸酶抑制劑、STING激動劑、PI3K抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、CD160抑制劑、ipi4抑制劑、CD137抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、TIM-3抑制劑、B-及T淋巴球衰減蛋白抑制劑、後生修飾劑、CD305抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PEG-干擾素λ、BTK抑制劑、TIGIT調節劑、CD47調節劑、SIRPα調節劑、ICOS調節劑、CD27調節劑、CD70調節劑、OX40調節劑、NKG2D調節劑、Tim-4調節劑、B7-H4調節劑、B7-H3調節劑、NKG2A調節劑、GITR調節劑、CD160調節劑、HEVEM調節劑、CD161調節劑、Axl調節劑、Mer調節劑、Tyro調節劑、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR，包括CRISPR Cas9)、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、IAP抑制劑、SMAC模擬物、KDM5抑制劑及B型肝炎病毒複製抑制劑。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及(iii)至少第二其他治療劑，其選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、MULTIFERON® 、干擾素α 1b (HAPGEN® )、干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、干擾素α-n1(HUMOFERON® )、利巴韋林、干擾素β-1a (AVONEX® )、Bioferon、Ingaron、Inmutag (Inferon)、Algeron、Roferon-A、寡苷酸、Zutectra、Shaferon、干擾素α-2b (AXXO)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、Feron、干擾素-α 2 (CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b (IFN, Laboratorios Bioprofarma)、干擾素α 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、阿羅菲龍及西莫白介素。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及(iii)至少第二其他治療劑，其選自由以下組成之群：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及(iii)至少第二其他治療劑，其選自由以下組成之群：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；(iii)一種、兩種或三種選自由以下組成之群之其他治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及(iv)一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；(iii)一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及(iv)一或兩種選自由以下組成之群之其他治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含(i)所提供組合物；(ii)第一其他治療劑，其選自由以下組成之群：阿德福韋(HEPSERA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩替卡韋(BARACLUDE® )、替比夫定(TYZEKA® )或拉米夫定(EPIVIR-HBV® )；及(iii)一種、兩種、三種或四種選自由以下組成之群之其他治療劑：免疫調節劑、TLR7調節劑、TLR8調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑、NOD2刺激劑、HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在一些實施例中，治療及/或預防HBV感染之方法包含投與組合療法，該組合療法包含所提供組合物及諸如揭示於以下文獻中者等化合物：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)；及用於治療HBV之其他藥物；及其組合。
在某些實施例中，可以所提供組合物之任何劑量量使所提供組合物與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑進行組合。
在一些實施例中，將所提供組合物與富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與5-30 mg 富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與5-10、5-15、5-20、5-25、25-30、20-30、15-30或10-30 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與10 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與25 mg富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺或替諾福韋埃拉酚胺進行組合。所提供組合物可以任何組合物劑量量與本文所提供之藥劑進行組合，如同每一劑量組合特定地且個別地列示一般。
在一些實施例中，將所提供組合物與100-400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與100 mg至150 mg、100 mg至200 mg、100 mg至250 mg、100 mg至300 mg、100 mg至350 mg、150 mg至200 mg、150 mg至250 mg、150 mg至300 mg、150 mg至350 mg、150 mg至400 mg、200 mg至250 mg、200 mg至300 mg、200 mg至350 mg、200 mg至400 mg、250 mg至350 mg、250 mg至400 mg、350 mg至400或300 mg至400 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與250 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。在一些實施例中，將所提供組合物與150 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋二吡呋酯進行組合。所提供組合物可以所提供組合物之任何劑量量與本文所提供之藥劑進行組合，如同每一劑量組合特定地且個別地列示一般。
在一些實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之組合物與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。所提供組合物可使用於套組中，如同每一及每種組合物特定地且個別地列示用於套組中一般。 HIV組合療法
在某些實施例中，提供治療具有HIV感染或處於具有該感染之風險下之人類之該感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一種、兩種、三種或四種其他治療劑的組合。在一實施例中，提供治療具有HIV感染或處於具有該感染之風險下之人類之該感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一種、兩種、三種或四種其他治療劑的組合。
在某些實施例中，提供治療HIV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一種、兩種、三種或四種其他治療劑的組合。
在一實施例中，提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種其他治療劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的組合。
在某些實施例中，本發明提供治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與治療有效量之一種、兩種、三種或四種適於治療HIV感染之其他治療劑的組合。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種其他治療劑進行組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種其他治療劑進行組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與三種其他治療劑進行組合。在其他實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與四種其他治療劑進行組合。一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可為選自相同治療劑種類之不同治療劑，且/或其可選自不同種類之治療劑。 HIV組合療法之投與
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物一種、兩種、三種或四種其他治療劑一起投與。本文所揭示之化合物與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之共投與通常係指同時或依序投與本文所揭示之化合物及一種、兩種、三種或四種其他治療劑，從而治療有效量之本文所揭示之化合物及一種、兩種、三種或四種其他治療劑皆存在於患者身體中。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。
共投與包括在投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之單位劑量之前或之後投與本文所揭示化合物的單位劑量。舉例而言，可在投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑幾秒、幾分鐘或幾小時內投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量，隨後在幾秒或幾分鐘內投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之單位劑量。或者，首先投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之單位劑量，隨後在幾秒或幾分鐘內投與本文所揭示之化合物之單位劑量。在其他實施例中，首先投與本文所揭示之化合物之單位劑量，隨後在幾小時(例如1-12小時)時段之後投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先投與一種、兩種、三種或四種其他治療劑之單位劑量，隨後在幾小時(例如1-12小時)時段之後投與本文所揭示之化合物之單位劑量。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物與一種、兩種、三種或四種其他治療劑組合成單一劑型以用於同時投與患者，例如以用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，提供一種套組，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種或四種)其他治療劑之組合。
在某些實施例中，將本文所揭示任何式之化合物調配為錠劑，其可視情況含有一或多種可用於治療HIV之其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分，例如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每天一次之投藥。 HIV組合療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV組合療法進行組合。在上述實施例中，一或多種其他治療劑可為抗HIV劑。在上述實施例中，一或多種其他治療劑或藥劑可為選自以下各項之抗HIV劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物偶聯物、基因修飾劑、基因編輯劑(例如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經改造T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣泛中和性HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀 ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶起始複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。在一些實施例中，其他治療劑可選自HIV衣殼抑制劑、HIV Tat或Rev抑制劑、經改造B細胞、脂肪酸合酶抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、TNF α配體抑制劑、HIV Nef抑制劑、IFN拮抗劑、CD3拮抗劑、CDK-4抑制劑、CDK-6抑制劑、細胞色素P450 3抑制劑、CXCR4調節劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR複合物2抑制劑、P-醣蛋白調節劑、RNA聚合酶調節劑、TAT蛋白抑制劑、脯胺醯基內肽酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑及其組合。
在一些實施例中，其他治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白及其組合。
在一些實施例中，其他治療劑或藥劑係選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、Nef抑制劑、潛伏逆轉劑、HIV bNAb、TLR7、TLR8及TLR9之激動劑、HIV疫苗、細胞介素、免疫檢查點抑制劑、FLT3配體、T細胞及NK細胞募集雙特異性抗體、靶向HIV抗原之嵌合T細胞受體、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物以及其組合。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自德羅格韋、卡波替拉維、依斯拉韋(islatravir)、達如那韋、比克替拉維、艾法韋林、利匹韋林及利那卡帕韋(lenacapavir)及其組合。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白以及其組合。 HIV組合藥物
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV組合藥物進行組合。組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、科比司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋)；SYMTUZA® (達如那韋、替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及科比司他)；BIKTARVY® (比克替拉維、替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱)；比克替拉維、替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；比克替拉維、替諾福韋埃拉酚胺及拉米夫定；比克替拉維、替諾福韋二吡呋酯及拉米夫定；比克替拉維、阿巴卡韋及拉米夫定；依法韋侖、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA® ；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (德羅格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；JULUCA® (德羅格韋、利匹韋林)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；德羅格韋及拉米夫定；德羅格韋及阿巴卡韋；卡波替拉維及拉米夫定；卡波替拉維及阿巴卡韋；卡波替拉維及利匹韋林；阿紮那韋及科比司他；硫酸阿紮那韋及科比司他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達如那韋及科比司他；德羅格韋及利匹韋林；德羅格韋及利匹韋林鹽酸鹽；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；多拉維林、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；多拉維林、拉米夫定及替諾福韋二吡呋酯；德羅格韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+利匹韋林鹽酸鹽。在一些實施例中，其他藥劑係替諾福韋類似物、洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定、洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、拉米夫定、卡波替拉維+利匹韋林、3-BNC117 +艾博韋肽、爾必達(艾法韋林、VM-1500)及VM-1500A或其組合。 其他HIV藥物
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他HIV藥物進行組合。用於治療HIV之其他藥物之實例包括醋孟南、阿利泊韋、香蕉凝集素、去鐵酮、加米穆恩、美騰法琳、那曲酮、普羅斯叮、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1viral、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、伊姆格羅及VIR-576。用於治療HIV之其他藥物之其他實例包括(但不限於) AAV-eCD4-Ig基因療法、貝韋立馬(bevirimat)衍生物、ABBV-382、APH0202、苔蘚蟲素-1、苔蘚蟲素類似物、BG-HIV、BRII-732、CS-TATI-1、經氟-β-D-阿拉伯糖核酸(FANA)修飾之反義寡核苷酸、FX-101、格瑞弗森(griffithsin)、GSK-3739937、GSK-3739937 (長效)、羥基氯喹、IMB-10035、JL-18008、LADAVRU、MK-8558、OB-002H、ODE-Bn-TFV、PC-707、QF-036、S-648414、DIACC-1010、法斯納爾(Fasnall)、2-CLIPS肽、HRF-4467、凝血酶敏感蛋白類似物、TBL-1004HI、VG-1177、xl-081、AVI-CO-004、rfhSP-D、[18F]-MC-225、URMC-099-C、RES-529、維爾奈克(Verdinexor)、IMC-M113V、IML-106、抗病毒fc偶聯物(AVC)、WP-1096、WP-1097、珈摩拉(Gammora)、ISR-CO48、ISR-48、ISR-49、MK-8527、大麻素、ENOB-HV-32、HiviCide-I、T-1144及其組合。 HIV蛋白酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV蛋白酶抑制劑進行組合。HIV蛋白酶抑制劑之實例包括胺普那韋、阿紮那韋、貝卡那韋、達如那韋、呋山那韋、呋山那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈芬那韋、甲磺酸奈芬那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607及TMC-310911。HIV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於) ASC-09 +利托那韋、AEBL-2、GS-1156、GRL-02031及其組合。
HIV蛋白酶抑制劑之其他實例闡述於(例如)美國專利第10,294,234號及美國專利申請案公開案第US2020030327號及第US2019210978號中。 HIV逆轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV逆轉錄酶抑制劑進行組合。逆轉錄酶之HIV非核苷或非核苷酸抑制劑之實例包括達匹韋林、地拉韋定、甲磺酸地拉韋定、多拉維林、依法韋侖、依曲韋林、香菇多醣、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005及艾法韋林(VM-1500)。HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之其他實例包括(但不限於) ACC-008、AIC-292、F-18、KM-023、PC-1005、M1-TFV、M2-TFV、VM-1500A-LAI、PF-3450074、艾法韋林(持續釋放之口服藥劑，HIV感染)、多拉維林+依斯拉韋(固定劑量組合/口服錠劑調配物，HIV-1感染)、艾法韋林(長效可注射奈米懸浮液，HIV感染)或其組合。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、阿烏迪恩、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋埃拉酚胺、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (去羥肌苷，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿立他濱、森薩夫、去羥肌苷、艾夫他濱、非替那韋、磷夫定酯、CMX-157、達匹韋林、多拉維林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸替諾福韋二吡呋酯、福齊夫定替酯、拉米夫定、疊氮膦、司他夫定、紮昔他濱、齊多夫定、羅瓦福韋-依他拉芬胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500及KP-1461。HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)替諾福韋十八烷基氧基乙基酯(AGX-1009)、MK-8583及其組合。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)闡述於專利公開案US2007049754、US2016250215、US2016237062、US2016251347、US2002119443、US2013065856、US2013090473、US2014221356及WO04096286中者。 HIV整合酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV整合酶抑制劑進行組合。HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韋、德羅格韋、JTK-351、比克替拉維、AVX-15567、二酮基喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德根、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500及卡波替拉維。
HIV非催化位點或別位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV整合酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)埃替格韋(延長釋放之微膠囊)、聚乙二醇化雷特格韋、卡波替拉維(長效可注射劑)、STP-0404或其組合。
HIV衣殼抑制劑之其他實例包括(但不限於)闡述於美國專利申請案公開案第US2014221356號及第US2016016973號中者。 HIV病毒感染因子抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV病毒感染因子抑制劑進行組合。HIV病毒感染因子抑制劑之實例包括(但不限於) 2-胺基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯基)硫基)苯甲醯胺衍生物。 HIV進入抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV進入(融合)抑制劑進行組合。HIV進入(融合)抑制劑之實例包括西克維羅、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。HIV進入(融合)抑制劑之其他實例包括(但不限於) AAR-501、LBT-5001、gp160抑制劑及其組合。
CCR5抑制劑之實例包括阿普維羅、維立維羅、馬拉維羅、西克維羅、來羅單抗(PRO-140)、阿達他維(RAP-101)、尼非維羅(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (Haimipu)。CCR5抑制劑之其他實例包括(但不限於)馬拉維羅(長效可注射奈米乳液)、塞拉維羅(thioraviroc)及其組合。
gp41抑制劑之實例包括艾博韋肽、恩夫韋肽、BMS-986197、恩夫韋肽生物改良藥、恩夫韋肽生物類似物、HIV融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽。gp41抑制劑之實例包括(但不限於)格瑞弗森(gp41/gp120/gp160抑制劑)、CPT-31、Cl3hmAb、利普韋肽(lipuvirtide)、HIV-1稠合抑制劑(P26-Bapc)及其組合。
CD4連接抑制劑之實例包括艾巴利珠單抗及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (來西特爾) 3B3-PE38、香蕉凝集素、基於膨潤土之奈米醫藥、福斯特薩維-胺丁三醇、IQP-0831及BMS-663068。gp120抑制劑之其他實例包括(但不限於)抗HIV殺微生物劑、BMS818251、VVX-004及其組合。
gp160抑制劑之實例包括(但不限於)防己諾林鹼(fangchinoline)。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。 HIV成熟抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV成熟抑制劑進行組合。HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176、GSK-3640254及GSK-2838232。 潛伏逆轉劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種潛伏逆轉劑進行組合。潛伏逆轉劑之實例包括組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如維爾卡德)、蛋白質激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴結構域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid或suberoyl, anilide, and hydroxamic acid))、IL-15調節抗體、JQ1、二硫龍、兩性黴素B及泛素抑制劑(例如拉格唑拉類似物、APH-0812、GSK-343)及類鐸受體調節劑。潛伏逆轉劑之其他實例包括(但不限於)類鐸受體(TLR)激動劑(包括TLR7激動劑(例如GS-9620)、TLR8激動劑及TLR9激動劑)、(例如ZL-0580、阿帕他隆(apabetalone))、IAP拮抗劑(細胞凋亡蛋白抑制劑，例如APG-1387、LBW-242)、SMAC模擬物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406、Debio-1143)、NIZ-985、IL-15調節抗體(包括IL-15、IL-15融合蛋白及IL-15受體激動劑)及其組合。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立司他及帕比司他。
PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺、普羅斯卓汀、巨大戟醇B及DAG-內酯。
TLR7激動劑之其他實例包括(但不限於)闡述於美國專利申請案公開案第US2010143301號中者。
TLR8激動劑之其他實例包括(但不限於)闡述於美國專利申請案公開案第US2017071944號中者。 組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
在一些實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與組織蛋白去乙醯酶(例如組織蛋白去乙醯酶1、組織蛋白去乙醯酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因號：9734))之抑制劑進行組合。HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)阿貝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CT-101、CUDC-907 (非匹司他)、恩替司他、吉維司他、莫賽替諾司他、帕比司他、普西司他、奎西司他(JNJ-26481585)、瑞米司他、瑞林司他、羅米地辛、SHP-141、TMB-ADC、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他、替諾司汀、瑞美司他及恩替司他。 衣殼抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種衣殼抑制劑進行組合。衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑(例如偶氮二甲醯胺、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、GS-6207、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。在一些實施例中，將本發明所揭示之至少一種化合物與GS-6207進行組合。衣殼抑制劑之其他實例包括(但不限於)利那卡帕韋、GS-CA1、PF-3450074、HIV-1衣殼抑制劑(HIV-1感染，Shandong University)、闡述於GSK專利公開案WO2019/087016中之化合物及其組合。
衣殼抑制劑之其他實例包括(但不限於)闡述於美國專利申請案公開案第US2018051005號及第US2016108030號中者。 細胞色素P450 3抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種細胞色素P450 3抑制劑進行組合。細胞色素P450 3抑制劑之實例包括(但不限於)闡述於美國專利第7,939,553號中者。 RNA聚合酶調節劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種RNA聚合酶調節劑進行組合。RNA聚合酶調節劑之實例包括(但不限於)闡述於美國專利第10,065,958號、第8,008,264號中者。 免疫檢查點調節劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或激動劑進行組合。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正性調控T細胞或NK細胞活化且防止感染細胞之免疫逃逸。活化或刺激刺激性免疫檢查點可增加免疫檢查點抑制劑在感染性治療中之效應。在各個實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應(如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110中所綜述)。在各個實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控NK細胞反應(如Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含有跨膜及免疫球蛋白結構域之蛋白質2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；天然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關蛋白2 (HHLA2、B7H7)；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域之蛋白質4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化蛋白3 (CD223)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在各個實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑進行組合。闡釋性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1配體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-se免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；及具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。闡釋性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見 ( 例如) Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑進行組合。闡釋性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於)具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。闡釋性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見 ( 例如) Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54；及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質性(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
可共投與之CTLA4抑制劑之實例包括(但不限於)伊匹單抗、曲美目單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)抑制劑之實例包括(但不限於)派姆單抗、尼沃魯單抗、西米單抗、匹利珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕珠單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (卡瑞利珠單抗)、Sym-021、ABBV-181(布格利單抗(budigalimab))、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯塔利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (信迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC結構域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。
在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與抗TIGIT抗體(例如BMS-986207、RG-6058及AGEN-1307)進行組合。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員激動劑或活化劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之激動劑進行組合，例如以下各項中之一或多者之激動劑：TNFRSF1A (NCBI基因號：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因號：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因號：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因號：958)、TNFRSF6 (FAS；NCBI基因號：355)、TNFRSF7 (CD27；NCBI基因號：939)、TNFRSF8 (CD30；NCBI基因號：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137；NCBI基因號：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因號：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因號：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3；NCBI基因號：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4；NCBI基因號：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK；NCBI基因號：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因號：4982)、TNFRSF12A (CD266；NCBI基因號：51330)、TNFRSF13B (CD267；NCBI基因號：23495)、TNFRSF13C (CD268；NCBI基因號：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271；NCBI基因號：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269；NCBI基因號：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357；NCBI基因號：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因號：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6；NCBI基因號：27242)及TNFRSF25 (DR3；NCBI基因號：8718)。
可共投與之抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括(但不限於) MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西珠單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368及闡述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中者。
可共投與之抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括(但不限於) RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，共投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦利珠單抗(CDX-1127)。
可共投與之實例性抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體包括(但不限於)烏瑞魯單抗、烏托魯單抗(PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
可共投與之實例性抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括(但不限於) MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323及闡述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中者。在一些實施例中，共投與共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。該等抗體闡述於(例如) WO2017096179及WO2018089628中。 雙-及三特異性天然殺手(NK)細胞銜接體
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與針對以下各項之雙特異性NK細胞銜接體(BiKE)或三特異性NK細胞銜接體(TriKE) (例如不具有Fc)或雙特異性抗體(例如具有Fc)進行組合：NK細胞活化受體(例如CD16A)、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。適當地，抗CD16結合雙特異性分子可或可不具有Fc。可共投與之闡釋性雙特異性NK細胞銜接體靶向CD16及一或多種如本文所闡述之HIV相關抗原。BiKE及TriKE闡述於(例如)以下文獻中：Felices等人，Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54。三特異性NK細胞銜接體(TRiKE)之實例包括(但不限於) OXS-3550、HIV-TriKE及CD16-IL-15-B7H3 TriKe。 吲哚胺-吡咯-2,3-二氧合酶(IDO1)抑制劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與吲哚胺2,3-二氧合酶1 (IDO1；NCBI基因號：3620)之抑制劑進行組合。IDO1抑制劑之實例包括(但不限於)、BLV-0801、埃帕司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因西莫德、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205、shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455及LY-3381916。 基於免疫之療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種基於免疫之療法進行組合。基於免疫之療法之實例包括類鐸受體(例如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13)調節劑；程式化細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；程式化死亡-配體1 (PDL-1)調節劑；IL-15調節劑；DermaVir；介白素-7；硫酸羥氯喹片(羥基氯喹)；普留淨(阿地介白素，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF)；利巴韋林；聚合物聚乙烯亞胺(PEI)；蓋龐；雷他莫德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、諾爾飛龍、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組介白素-15、RPI-MN、STING調節劑、RIG-I調節劑、NOD2調節劑、SB-9200及IR-103。
TLR激動劑之實例包括維沙莫德(GS-9620)、來非莫德、替洛索莫德、雷他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854及替拉莫德。 類鐸受體(TLR)激動劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與類鐸受體(TLR)之激動劑進行組合，該激動劑係(例如)oTLR1 (NCBI基因號：7096)、TLR2 (NCBI基因號：7097)、TLR3 (NCBI基因號：7098)、TLR4 (NCBI基因號：7099)、TLR5 (NCBI基因號：7100)、TLR6 (NCBI基因號：10333)、TLR7 (NCBI基因號：51284)、TLR8 (NCBI基因號：51311)、TLR9 (NCBI基因號：54106)及/或TLR10 (NCBI基因號：81793)之 激動劑。可共投與之實例性TLR7激動劑包括(但不限於) AL-034、DSP-0509、GS-9620 (維沙莫德)、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫德)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、利木托普、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795及揭示於以下案件中之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR7/TLR8激動劑包括(但不限於) NKTR-262、替拉莫德及BDB-001。TLR8激動劑包括(但不限於) E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052及揭示於以下案件中之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。TLR9激動劑包括(但不限於) AST-008、可比托莫德、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、S-540956、利泰莫德、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來非莫德 (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替洛索莫德及PUL-042。TLR3激動劑之實例包括雷他莫德、聚-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。TLR4激動劑包括(但不限於) G-100及GSK-1795091。 CDK抑制劑或拮抗劑
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與CDK抑制劑或拮抗劑進行組合。在一些實施例中，CDK抑制劑或拮抗劑係選自由VS2-370組成之群。 STING激動劑、RIG-I及NOD2調節劑
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與干擾素基因刺激因子(STING)進行組合。在一些實施例中，STING受體激動劑或活化劑係選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、STING激動劑(潛伏HIV)、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二AMP。在一些實施例中，將本文所闡述之藥劑與RIG-I調節劑(例如RGT-100)或NOD2調節劑(例如SB-9200及IR-103)進行組合。 LAG-3及TIM-3抑制劑
在某些實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗TIM-3抗體(例如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)進行組合。
在某些實施例中，將本文所闡述之抗體或抗原結合片段與抗LAG-3 (淋巴球活化基因)抗體(例如瑞拉利單抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385)進行組合。 介白素激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種介白素激動劑進行組合。在某些實施例中，本文所闡述之藥劑與介白素激動劑(例如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12激動劑)進行組合；IL-2激動劑之實例係(例如)普留淨(阿地介白素、IL-2)、BC-IL (Cel-Sci)、聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214)、IL-2改質變體(例如THOR-707)、貝培阿地介白素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15； IL-15激動劑之實例係(例如) ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15索因霍林(聚乙二醇化Il-15)、P-22339及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括(但不限於) CYT-107。
可與本發明藥劑組合之其他基於免疫之療法之實例包括(但不限於)干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、FLT3激動劑(例如CDX-301)、GS-3583、蓋龐、諾爾飛龍、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b及RPI-MN。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種PI3K抑制劑進行組合。PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯、阿派西普、布帕裡斯、CAI乳清酸鹽、庫盤尼西、杜維裡斯、戈達托裡斯、奈拉替尼、帕奴利塞、哌立福辛、匹克昔布、匹拉昔布、甲磺酸普喹替尼、瑞格色替、瑞格色替鈉、索尼昔布、他賽昔布、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。 α-4/β-7拮抗劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種α-4/β-7拮抗劑進行組合。整聯蛋白α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿裡魯單抗、艾羅珠單抗、甲基卡羅格拉斯及維多珠單抗。 HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白進行組合。HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之實例包括DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物、雙特異性抗體、三特異性抗體、多價抗體、bNAb (廣泛中和性HIV抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41者、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、CD3雙特異性抗體、CD16雙特異性抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗Nef單一結構域抗體、抗Rev抗體、駱駝源抗CD18抗體、駱駝源抗ICAM-1抗體、DCVax-001、gp140靶向抗體、基於gp41之HIV治療抗體、人類重組mAb (PGT-121)、艾巴利珠單抗、伊姆格羅及MB-66。HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白之其他實例包括(但不限於) gp120雙特異性單株抗體、PCT121.414.LS、艾巴利珠單抗(第二代)、靶向KLIC (HIV感染)之純系3人類單株抗體、GS-9721、BG-HIV、VRC-HIVMAB091-00-AB及其組合。
可使用各種bNAb。實例包括(但不限於)闡述於美國專利第8,673,307號、第9,493,549號、第9,783,594號、第10,239,935號、US2018371086、US2020223907、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008及PCT/US2015/41272以及WO2017/096221中者，包括抗體12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195、8ANC196、10-259、10-303、10-410、10- 847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369及10-1074GM。其他實例包括(但不限於)闡述於以下文獻中者：Klein等人，Nature , 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A , 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人，Science , 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid等人，Nature , 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res ., 42 (資料庫期號):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人，Immunol Rev. , 254(l):225-44 (2013)，例如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81 (皆結合gp41之MPER)；PG9、PG16、CH01-04 (皆結合V1V2-聚醣)、2G12 (其結合至外結構域聚醣)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176及8ANC131 (皆結合至CD4結合位點)。
可用作組合療法中之第二治療劑之其他廣泛中和性抗體闡述於(例如)以下案件中者：美國專利第8,673,307號、第9,493,549號、第9,783,594號；及WO 2012/154312；WO2012/158948；WO 2013/086533；WO 2013/142324；WO2014/063059；WO 2014/089152, WO 2015/048462；WO 2015/103549；WO 2015/117008；WO2016/014484；WO 2016/154003；WO 2016/196975；WO 2016/149710；WO2017/096221；WO 2017/133639；WO 2017/133640，其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。其他實例包括闡述於以下文獻中者：Sajadi,等人，Cell. (2018) 173(7):1783-1795；Sajadi,等人，J Infect Dis. (2016) 213(1):156-64；Klein等人，Nature, 492(7427): 118-22 (2012)；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A, 110(41): 16538-43 (2013)；Scheid等人，Science, 333 : 1633-1637 (2011)；Scheid等人，Nature, 458:636-640 (2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res., 42 (資料庫期號):Dl 133-9 (2014)；Mascola等人，Immunol Rev., 254(l):225-44 (2013)，例如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2、10-1074及LN01 (皆結合gp41之MPER)。
其他抗體之實例包括(但不限於) BF520.1、BiIA-SG、CH01、CH59、CAP256V2LS、DH270.1、DH270.6、D1D2、Cl3hmAb、GS-9722 (依帕韋單抗(elipovimab))、BG18、GS-9721、GS-9723、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、DH511-2、N49P7.1、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010 (伊匹單抗)、VRC01、VRC-01-LS、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E及VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34及VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2及LN01。以此一方式靶向HIV者之實例包括巴維昔單抗、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、10-1074、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010 (伊匹單抗)、DH511、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P9、N49P11、VRC01 VRC-01-LS、PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8VLS、3810109、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、SAR-441236、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12及VRC07。HIV雙特異性抗體之實例包括MGD014及TMB-bispecific。HIV雙特異性及三特異性抗體之實例包括(但不限於) MGD014、B12BiTe、BiIA-SG、TMB-bispecific、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01及其組合。
活體內遞送之bNAb之實例係(例如)AAV8-VRC07及編碼mRNA之抗HIV抗體VRC01。活體內遞 送之bNAb之其他實例包括編碼3BNC117之經改造B細胞(Hartweger等人，J. Exp. Med . 2019, 1301)。 藥物動力學增強劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種藥物動力學增強劑進行組合。藥物動力學增強劑之實例包括科比司他及利托那韋 其他治療劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他治療劑進行組合。其他治療劑之實例包括揭示於以下案件中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)、WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)、WO 2018/145021 (Gilead Sciences)及WO2017/106346 (Gilead Sciences)，其中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。 HIV疫苗
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV疫苗進行組合。HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單元蛋白質疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4源肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV亞型C疫苗、瑞穆內、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚-ICLC佐劑化疫苗、TatImmune、GTU-multiHIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV + MVA馬賽克疫苗+ gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及病毒樣顆粒疫苗(例如假病毒體疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、偶聯多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類表位雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分支Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP + VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基於eOD-GT8 60聚體之疫苗、PD-201401、env (A,B,C,A/E)/gag (C) DNA疫苗、gp120 (A,B,C,A/E)蛋白質疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV疫苗(GLA-SE佐劑化)、HIV p24gag初免-加強質體DNA疫苗、基於沙粒病毒載體之免疫療法(Vaxwave、TheraT)、MVA-BN HIV疫苗方案、UBI HIV gp120、基於mRNA之防治性疫苗及TBL-1203HI。HIV疫苗之其他實例包括(但不限於) HIV MAG DNA疫苗、腺病毒載體疫苗(腺病毒載體，例如Ad5、Ad26或Ad35)、猿腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴(亦即rhAd))、腺相關病毒載體疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基於柯薩奇病毒之疫苗、基於腸病毒之疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基於慢病毒載體之疫苗、沙粒病毒疫苗(例如LCMV、皮欽德)、基於雙節段或三節段沙粒病毒之疫苗、基於三聚體之HIV-1疫苗、基於麻疹病毒之疫苗、基於黃病毒載體之疫苗、基於煙草花葉病毒載體之疫苗、基於水痘帶狀疱疹病毒之疫苗、基於人類副流行性感冒病毒3 (PIV3)之疫苗、基於痘病毒之疫苗(經修飾安卡拉牛痘病毒(MVA)、正痘病毒源NYVAC及鳥痘病毒源ALVAC ((金絲雀痘病毒)毒株)；基於禽痘病毒之疫苗、基於棒狀病毒(例如VSV及馬拉巴病毒)之疫苗；基於重組人類CMV (rhCMV)之疫苗、基於甲病毒(例如塞姆利基森林病毒、委內瑞拉馬腦炎病毒及辛得比斯病毒)之疫苗；(參見 Lauer,Clinical and Vaccine Immunology , 2017、DOI: 10.1128/CVI.00298-16)；基於LNP調配性mRNA之治療性疫苗；LNP調配性自複製RNA/自擴增RNA疫苗及其組合。其他疫苗藥劑之實例包括(但不限於) AAVLP-HIV疫苗、AE-298p、抗CD40.Env-gp140疫苗、Ad4-EnvC150、BG505 SOSIP.664 gp140佐劑化疫苗、BG505 SOSIP.GT1.1 gp140佐劑化疫苗、ChAdOx1.tHIVconsv1疫苗、CMV-MVA三聯疫苗、ChAdOx1.HTI、Chimigen HIV疫苗、ConM SOSIP.v7 gp140、MPER-656脂質體亞單元疫苗、Pennvax-G/MVA-CMDR、ChAdV63.HIVconsv、SeV-EnvF、基於N123-VRC-34.01誘導表位之HIV疫苗、GOVX-C55、TVI-HIV-1、ENOB-HV-11、ENOB-HV-12、MagaVax、表現SCaVII之DNA及Sev載體疫苗、VIR-1111、DermaVir、HIV-1 iglb12中和性VRC-01抗體刺激性抗CD4疫苗、基於沙粒病毒之載體疫苗、VPI-211、多聚體HIV gp120疫苗(弗雷德哈欽森癌症研究中心(Fred Hutchinson cancer center))及其組合。 節育(避孕)組合療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種節育或避孕方案進行組合。可與本發明藥劑組合之用於節育(避孕)之治療劑包括(但不限於)乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、雌二醇戊酸酯、乙烯雌二醇、炔諾醇、依託孕烯、L-5-甲基四氫葉酸鹽、左炔諾孕酮、利奈孕醇、乙酸甲羥孕酮、美雌醇、米非司酮、米索前列醇、乙酸諾美孕酮、甲基孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬、乙酸西格索尼、乙酸烏利司他及其任何組合。 HIV組合療法
在一特定實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下之其他治療劑進行組合；ATRIPLA® (依法韋侖、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；BIKTARVY® (比克替拉維、替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、科比司他、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋埃拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋埃拉酚胺、恩曲他濱、科比司他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋二匹伏酯；科比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋二吡呋酯；富馬酸替諾福韋二吡呋酯；替諾福韋埃拉酚胺；半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺；TRIUMEQ® (德羅格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；德羅格韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維羅；恩夫韋肽；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；硫酸阿紮那韋及科比司他；阿紮那韋及科比司他；達如那韋及科比司他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；德羅格韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；達如那韋；拉米夫定；普羅斯叮；呋山那韋；呋山那韋鈣-依法韋侖；依曲韋林；奈芬那韋；甲磺酸奈芬那韋；干擾素；去羥肌苷；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地介白素；紮昔他濱；替拉那韋；胺普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (來西特爾)；拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；依法韋侖、拉米夫定及富馬酸替諾福韋二吡呋酯；疊氮膦；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；及硫酸阿巴卡韋。其他治療劑可選自(例如)替諾福韋埃拉酚胺及埃替格韋；替諾福韋埃拉酚胺+埃替格韋(直腸調配物，HIV感染)；聚乙二醇化雷特格韋；拉米夫定+洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋；替諾福韋+恩曲他濱+馬拉維羅及其組合。
熟習此項技術者將瞭解，上文所列示之其他治療劑可包括於上文所列示之一個以上種類中。特定種類並不意欲限制彼等種類中所列示之彼等化合物之功能性。
在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑進行組合。在另一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物進行組合。在另一實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在某些實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑進行組合。在另一實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種HIV bNAb進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種HIV bNAb及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑進行組合。在一具體實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種或四種HIV bNAb、HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑進行組合。在另一實施例中，將本文所揭示之化合物或其醫藥組合物與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑進行組合。 基因療法及細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與基因或細胞療法方案進行組合。基因療法及細胞療法包括(但不限於)基因修飾以使基因沉默；直接殺死感染細胞之基因方式；設計輸注免疫細胞以代替大部分患者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞，或尋找並殺死感染細胞；修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。  細胞療法之實例包括(但不限於) LB-1903、ENOB-HV-01、ENOB-HV-31、GOVX-B01、過度表現ALDH1 (LV-800，HIV感染)之HSPC、AGT103-T及基於SupT1細胞之療法。樹突狀細胞療法之實例包括(但不限於) AGS-004。CCR5基因編輯劑包括(但不限於) SB-728T、SB-728-HSPC。CCR5基因抑制劑包括(但不限於) Cal-1及慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘餌轉導之自體CD34-陽性造血祖細胞(HIV感染/HIV相關淋巴瘤)。在一些實施例中，共投與表現C34-CCR5/C34-CXCR4之CD4-陽性T細胞與一或多種多特異性抗原結合分子。在一些實施例中，共投與本文所闡述之藥劑與經AGT-103轉導之自體T細胞療法或AAV-eCD4-Ig基因療法。 基因編輯劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與基因編輯劑(例如HIV靶向基因編輯劑)進行組合。在各個實施例中，基因體編輯系統可選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9複合物、鋅指核酸酶複合物、TALEN複合物、歸巢內核酸酶複合物及大範圍核酸酶複合物。闡釋性之靶向HIV之CRISPR/Cas9系統包括(但不限於) EBT-101。 CAR-T細胞療法
在一些實施例中，本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與經改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體共投與，其中CAR包含HIV抗原結合結構域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點 gp120上之CD4誘導性結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之膜鄰近區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。HIV CAR-T之實例包括A-1801、A-1902、可轉化CAR-T、VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗HIV duoCAR-T、抗CD4 CART細胞療法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T細胞、抗CD4 MicAbody抗體+抗MicAbody CAR T細胞療法(iNKG2D CAR，HIV感染)、GP-120 CAR-T療法、經基因改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。 TCR T細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與TCR-T細胞群體進行組合。改造TCR-T細胞以靶向存在於病毒感染細胞之表面上之HIV衍生肽，例如ImmTAV。 B細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種B細胞療法進行組合。在某些實施例中，將本文所闡述之抗體或抗原結合片段與經基因修飾以表現廣泛中和性抗體(例如3BNC117)之B細胞群體進行組合(Hartweger等人，J. Exp. Med. 2019, 1301；Moffett等人，Sci. Immunol. 4, eaax0644 (2019)，2019年5月17日)。
如本文所揭示之化合物(例如任何式I化合物)可以式I化合物之任何劑量量(例如1 mg至500 mg化合物)與一種、兩種、三種或四種其他治療劑進行組合。
在一實施例中，提供套組，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)其他治療劑之組合。
在一實施例中，套組之一或多種其他治療劑或藥劑係選自以下各項之抗HIV劑：HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物偶聯物、基因修飾劑、基因編輯劑(例如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)及經改造T細胞受體(TCR-T)、自體T細胞療法)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、廣泛中和性HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚化拮抗劑、HIV病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整聯蛋白拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含有COMM結構域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環狀素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀 ICAM-3捕獲非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶起始複合物抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
在一些實施例中，套組之一或多種其他治療劑係選自用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或別位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白以及其組合。
在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑。在另一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物。在另一實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在某些實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑。在另一實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種、兩種、三種或四種HIV bNAb。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽一種、兩種、三種或四種HIV bNAb及HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽一種、兩種、三種或四種HIV bNAb、HIV衣殼抑制劑或HIV衣殼聚合抑制劑及HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑。在一具體實施例中，套組包括本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑及HIV衣殼抑制劑。 節育(避孕)組合療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種節育組合療法進行組合。用於節育(避孕)之治療劑包括乙酸環丙孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、屈螺酮、雌二醇戊酸酯、乙烯雌二醇、炔諾醇、依託孕烯、L-5-甲基四氫葉酸鹽、左炔諾孕酮、利奈孕醇、乙酸甲羥孕酮、美雌醇、米非司酮、米索前列醇、乙酸諾美孕酮、甲基孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酯、奧美昔芬、乙酸西格索尼、乙酸烏利司他及其任何組合。基因療法及細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種基因及/或細胞療法進行組合。基因療法及細胞療法包括：基因修飾以使基因沉默；直接殺死感染細胞之基因方式；設計輸注免疫細胞以代替大部分患者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞，或尋找並殺死感染細胞；及修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。
樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。
CCR5基因編輯藥物之實例包括SB-728T。
CCR5基因抑制劑之實例包括Cal-1。 基因編輯劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種基因編輯劑進行組合。基因體編輯系統係選自由以下組成之群：CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢內核酸酶系統及大範圍核酸酶系統。
靶向HIV之CRISPR/Cas9系統之實例包括EBT-101。 CAR-T細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種CAR-T細胞療法進行組合。經改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體，其中CAR包含HIV抗原結合結構域。HIV抗原包括HIV套膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上之CD4結合位點 gp120上之CD4誘導性結合位點、gp120上之N聚醣、gp120之V2、gp41上之膜鄰近區。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。
HIV CAR-T之實例包括VC-CAR-T、抗CD4 CART細胞療法、經基因改造以表現CD4 CAR及C46肽之自體造血幹細胞。 TCR-T細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種TCR-T細胞療法進行組合。改造TCR-T細胞以靶向存在於病毒感染細胞之表面上之HIV衍生肽。 HIV長效療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV長效療法進行組合。正作為長效方案研發之藥物之實例包括卡波替拉維、利匹韋林、任何整合酶LA、VM-1500 LAI、馬拉維羅(LAI)、替諾福韋植入體、MK-8591植入體、多拉維林、雷特格韋及長效德羅格韋。 HBV組合療法
在某些實施例中，提供治療或預防具有HBV感染或處於具有該感染之風險下之人類之該感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所闡述之組合物與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑的組合。在一實施例中，提供治療具有HBV感染或處於具有該感染之風險下之人類之該感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所闡述之組合物與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑的組合。
在某些實施例中，提供醫藥組合物，其包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑及醫藥上可接受之賦形劑之組合。
在某些實施例中，提供套組，其包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。
在某些實施例中，將本發明藥劑或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合。在某些實施例中，將本發明藥劑或其醫藥上可接受之鹽與兩種其他治療劑進行組合。在某些實施例中，將本發明藥劑或其醫藥上可接受之鹽與三種其他治療劑進行組合。在某些實施例中，將本發明藥劑或其醫藥上可接受之鹽與四種其他治療劑進行組合。一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可為選自相同治療劑種類之不同治療劑，且/或其可選自不同種類之治療劑。
在某些實施例中，在組合本發明藥劑與如本文所闡述之一或多種其他治療劑時，根據同時或依序方案來投與組合物之各組分。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。
共投與本文所揭示之藥劑與一或多種其他治療劑通常係指同時或依序投與本文所揭示之藥劑及一或多種其他治療劑，從而治療有效量之每一藥劑存在於患者身體中。
共投與包括在投與一或多種其他治療劑之單位劑量之前或之後投與本文所揭示藥劑的單位劑量。可在投與一或多種其他治療劑幾秒、幾分鐘或幾小時內投與本文所揭示之藥劑。舉例而言，在一些實施例中，首先投與本文所揭示之藥劑之單位劑量，隨後在幾秒或幾分鐘內投與一或多種其他治療劑之單位劑量。或者，在其他實施例中，首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量，隨後在幾秒或幾分鐘內投與本文所揭示之藥劑之單位劑量。在一些實施例中，首先投與本文所揭示之藥劑之單位劑量，隨後在幾小時(例如1-12小時)時段之後投與一或多種其他治療劑之單位劑量。在其他實施例中，首先投與一或多種其他治療劑之單位劑量，隨後在幾小時(例如1-12小時)時段之後投與本文所揭示之藥劑之單位劑量。
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合成單一劑型以用於同時投與患者，例如以用於經口投與之固體劑型。
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種選自以下各項之其他治療劑進行組合：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎核心抗原(HBcAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi劑、內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法呢醇X受體激動劑、STING激動劑、抗HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、半胱天冬酶(Caspase)-9刺激劑、CD3調節劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-二氧合酶(IDO)路徑抑制劑、ZCCHC14抑制劑、三級淋巴樣聚集物誘導劑、核酸聚合物(例如NAP及STOPS)、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸抑制劑、基因療法及細胞療法、基因編輯劑、CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、其他HBV藥物及其組合。在某些實施例中，本說明提供治療HBV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所闡述之組合物與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適於治療HBV感染之其他治療劑的組合。
本文所闡述之化合物可與以下各項中之一或多者一起使用或進行組合：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、基因修飾劑或基因編輯劑(例如CRISPR Cas9、鋅指核酸酶、歸巢內核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(例如CAR-T (嵌合抗原受體T細胞)及TCR-T (經改造T細胞受體)藥劑)或其任何組合。其他實例包括(但不限於) DARPins®、抗pMHC TCR樣抗體、歸巢大範圍核酸酶(例如ARCUS)及其組合。
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑進行組合，該等其他治療劑係(例如) 3-二氧合酶(IDO)抑制劑、載脂蛋白A1調節劑、精胺酸抑制劑、B-及T淋巴球衰減蛋白抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化介素拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4激動劑及調節劑、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白別位調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環素抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、內核酸酶調節劑、後生修飾劑、類法呢醇X受體激動劑、游離脂肪酸(Ffa)受體2 (Ffar2；PR43)激動劑、游離脂肪酸(Ffa)受體3 (Ffar3；GPR441)激動劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNAse抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大套膜蛋白抑制劑、B型肝炎大套膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或組裝抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、細胞凋亡蛋白家族蛋白(IAP)抑制劑、IL-2激動劑、IL-7激動劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組織蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、殺手細胞凝集素樣受體亞科G成員1抑制劑、淋巴球-活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、非規範RNA聚合酶PAPD5抑制劑、非規範RNA聚合酶PAPD7抑制劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、Na+-牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)抑制劑、天然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、OX-40受體激動劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯基異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激因子(STING)激動劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素激動劑、胸腺素α 1配體、Tim-3抑制劑、TLR-3激動劑、TLR-7激動劑、TLR-7調節劑、TLR-8調節劑、TLR-9激動劑、TLR9激動劑或基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑及其組合。 HBV組合藥物
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物與至少一種用於治療HBV之組合藥物進行組合。用於治療HBV之組合藥物之實例包括TRUVADA® (富馬酸替諾福韋二吡呋酯及恩曲他濱)；ABX-203、拉米夫定及PEG-IFN-α；ABX-203阿德福韋及PEG-IFNα；及INO-1800 (INO-9112及RG7944)。 其他HBV藥物
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他HBV藥物進行組合。用於治療HBV之其他藥物之實例包含α-羥基托酚酮、阿朵維爾、β-羥基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他濱、依折麥布、環孢素A、龍膽苦甙、JNJ-56136379、硝唑尼特、比林帕特、NJK14047、NOV-205 (莫裡沙恩，BAM-205)、寡苷酸、米伏替酯、費羅恩、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、阿羅菲龍、WS-007、Y-101 (Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai (Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苦苷、DasKloster-0039、海普蘭台、IMB-2613、TCM-800B、經還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N以及闡述於US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)中之化合物。用於治療HBV之其他藥物之其他實例包括(但不限於)安卓奎諾爾(antroquinonol)、ARB-199、ccc-R08、HH-003、賀普拉肽(hepalatide)、NCO-48富馬酸鹽、XTYW-001、SFA-001、ENOB-HB-01、QL-007、索非布韋(sofosbuvir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、PA-1010、HPN-BV1、STSG-0002及其組合。 HBV疫苗
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV疫苗進行組合。HBV疫苗包括防治性疫苗及治療性疫苗。HBV防治性疫苗之實例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎防治性疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B® 、重組B型肝炎疫苗(肌內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(多形漢遜酵母酵母，肌內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、Infanrix HeXa及DTaP-rHB-Hib疫苗。其他疫苗包括(但不限於) CARG-101、YS-HBV-001、IR-101H、TVAX-008及其組合。
HBV治療性疫苗之實例包含HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB (靜脈內)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐劑化疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、重組VLP基治療性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。HBV治療性疫苗之其他實例包括(但不限於) HepTcell、B型肝炎治療性DNA疫苗、VVX-001、GSK-3528869A (ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300 (ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh初免及MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh加強)、MVA-BN、AVA-2100、HBV-ADV311、YS-HBV-002、HBV沙粒病毒疫苗(揭示於(例如) WO2017076988及WO2017198726中)及其組合。 HBV DNA聚合酶抑制劑
在一些實施例中，將化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV DNA聚合酶抑制劑進行組合。HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿德福韋(HEPSERA® )、恩曲他濱(EMTRIVA® )、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(VIREAD® )、替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、半富馬酸替諾福韋埃拉酚胺、替諾福韋二匹伏酯、富馬酸替諾福韋二匹伏酯、替諾福韋十八烷基氧基乙基酯、CMX-157、倍司福韋、恩替卡韋 (BARACLUDE® )、馬來酸恩替卡韋、替比夫定(TYZEKA® )、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋、克來夫定、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV® )、疊氮膦、泛昔洛韋、福索林、美他卡韋、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天門冬胺酸替諾福韋二吡呋酯、乳清酸替諾福韋二吡呋酯及HS-10234。HBV DNA聚合酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)替諾福韋艾莎戴克(tenofovir exalidex)、ATI-2173、AiB-001及其組合。 免疫調節劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種免疫調節劑進行組合。免疫調節劑之實例包括雷他莫德、艾咪朵爾鹽酸鹽、ingaron、dermaVir、硫酸羥氯喹片(羥基氯喹)、普留淨、羥基脲、嗎替麥考酚酯(MPA)及其酯衍生物嗎替麥考酚酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、蓋龐、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649及IR-103。 類鐸受體(TLR)調節劑
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與類鐸受體(TLR)之激動劑進行組合，該激動劑係(例如) TLR1 (NCBI基因號：7096)、TLR2 (NCBI基因號：7097)、TLR3 (NCBI基因號：7098)、TLR4 (NCBI基因號：7099)、TLR5 (NCBI基因號：7100)、TLR6 (NCBI基因號：10333)、TLR7 (NCBI基因號：51284)、TLR8 (NCBI基因號：51311)、TLR9 (NCBI基因號：54106)及/或TLR10 (NCBI基因號：81793)、TLR11、TLR12及TLR13之激動劑。TLR調節劑包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13之調節劑。
TLR3調節劑之實例包含雷他莫德、聚-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
TLR調節劑之實例包括(但不限於) AK-0701。
TLR4調節劑之實例包括(但不限於) G-100及GSK-1795091。
TLR7調節劑之實例包括GS-9620 (維沙莫德)、GSK-2245035、咪喹莫德、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、利木托普、D、替拉莫德、SP-0509、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、LHC-165、RG-7854及闡述於US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)中之化合物。TLR7調節劑之其他實例包括(但不限於) AL-034、DSP-0509、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫德)及其組合。
TLR8調節劑之實例包括莫托莫德、瑞喹莫德、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、GS-9688及闡述於以下案件中之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號、US20160289229、美國專利申請案第15/692161號及美國專利申請案第15/692093號。
TLR7/TLR8調節劑包括(但不限於) NKTR-262、替拉莫德及BDB-001。
TLR-8抑制劑之實例包括(但不限於) ZG-170607。
實例性TLR8激動劑包括(但不限於) E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德、瑞喹莫德、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、HRS-9950、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052及揭示於以下案件中之化合物：US2016289229 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號(Gilead Sciences, Inc.)、US20160289229 (Gilead Sciences, Inc.)、WO2017/048727 (Gilead Sciences, Inc.)、US20180065938 (Gilead Sciences, Inc.)及US20180086755 (Gilead Sciences, Inc.)。
TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫德、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、來非莫德(MGN-1703)、利泰莫德及CYT-003-QbG10。TLR9調節劑之其他實例包括AST-008、可比托莫德、CMP-001、S-540956、利泰莫德、MGN-1601、BB-001、BB-006、CYT-003、替洛索莫德、PUL-042及其組合。
TLR7、TLR8及TLR9調節劑之實例包括闡述於以下案件中之化合物：WO2017047769 (Teika Seiyaku)、WO2015014815 (Janssen)、WO2018045150 (Gilead Sciences Inc)、WO2018045144 (Gilead Sciences Inc)、WO2015162075 (Roche)、WO2017034986 (University of Kansas)、WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698 (Roche)、WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743 (Roche)、WO2018089695 (Dynavax Technologies)、WO2016055553 (Roche)、WO2015168279 (Novartis)、WO2016107536 (Medshine Discovery)、WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112 (Roche)、WO2018078149 (Roche)、WO2017040233 (3M Co)、WO2016141092 (Gilead Sciences)、WO2018049089 (Bristol Myers Squibb)、WO2015057655 (Eisai Co Ltd)、WO2017001307 (Roche)、WO2018005586 (Bristol Myers Squibb)、WO201704023 (3M Co)、WO2017163264 (Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081 (Novartis)、WO2016142250 (Roche)、WO2015168269 (Novartis)、WO201804163 (Roche)、WO2018038877 (3M Co)、WO2015057659 (Eisai Co Ltd)、WO2017202704 (Roche)、WO2018026620 (Bristol Myers Squibb)、WO2016029077 (Janus Biotherapeutics)、WO201803143 (Merck)、WO2016096778 (Roche)、WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866 (University of Minnesota)、WO2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319 (Janssen Sciences)、WO2017216054 (Roche)、WO2017202703 (Roche)、WO2017184735 (IFM Therapeutics)、WO2017184746 (IFM Therapeutics)、WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780 (University of Kansas)、WO2015023958 (University of Kansas)。
在一些實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與TLR7、TLR8、TLR9激動劑或其組合共投與。 干擾素α受體配體
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種干擾素α受體配體進行組合。干擾素α受體配體之實例包含干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN® )、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron (干擾素γ)、rSIFN-co (重組高效複合干擾素)、Ypeg干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、Bioferon、Novaferon、Inmutag (Inferon)、MULTIFERON®、干擾素α-n1(HUMOFERON® )、干擾素β-1a (AVONEX® )、Shaferon、干擾素α-2b (Axxo)、Alfaferone、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2 (CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、干擾素α 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、ropeg干擾素α-2b、rHSA-IFNα-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFNα 2b、重組人類干擾素α-(1b, 2a, 2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216及Interapo (Interapa)。干擾素α受體配體之另一實例包括(但不限於) PEG-IFN-α。 透明質酸酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種透明質酸酶抑制劑進行組合。透明質酸酶抑制劑之實例包括阿托麥爾。 B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種B型肝炎表面抗原抑制劑進行組合。HBsAg抑制劑之實例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006以及REP-9AC′。HBsAg抑制劑之另一實例包括GP-605。
HBsAg分泌抑制劑之實例包括BM601。HBsAg分泌抑制劑之其他實例包括(但不限於) GST-HG-131、AB-452、ALG-010093及其組合。 細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種細胞毒性T淋巴球相關蛋白4抑制劑進行組合。細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包含AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹單抗、貝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody mAbs、曲美目單抗及JHL-1155。 親環素抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種親環素抑制劑進行組合。親環素抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175及闡述於US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)中之化合物。 HBV病毒進入抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV病毒進入抑制劑進行組合。HBV病毒進入抑制劑之實例包括Myrcludex B。 B型肝炎大套膜蛋白抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種B型肝炎大套膜蛋白抑制劑進行組合。B型肝炎大套膜蛋白抑制劑之實例包括(但不限於) GP-605、GST-HG-121、ALG-010093及ALG-01013。 靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸進行組合。靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之其他實例包括(但不限於) IONIS-HBV-LRx、BNC-1701及其組合。 短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種siRNA及/或ddRNAi劑進行組合。
siRNA之實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。siRNA之其他實例包括(但不限於) AB-729、DCR-HBVS、RG-6084 (PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989 (ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV DCR-HBVS (DCR-S219)及其組合。
DNA引導之RNA干擾(ddRNAi)劑之實例包括BB-HB-331。 內核酸酶調節劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種內核酸酶調節劑進行組合。內核酸酶調節劑之實例包括PGN-514。
核糖核苷酸還原酶抑制劑在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑進行組合。核糖核苷酸還原酶之抑制劑之實例包括瑞米多克。 非核苷逆轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種非核苷逆轉錄酶抑制劑進行組合。非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)之實例包括(但不限於)揭示於WO2018118826 (Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)及WO2008005555 (Gilead)中之化合物。 HBV複製抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV複製抑制劑進行組合。B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括(但不限於) GP-31502、異噻氟定、IQP-HBV、RM-5038及新加替爾。 HIV-1逆轉錄酶抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HIV-1逆轉錄酶抑制劑進行組合。HIV-1逆轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於) 2,5,6-取代之嘧啶酮衍生物(HBV)。 非規範RNA聚合酶PAPD5及PAPD7抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種非規範RNA聚合酶PAPD5及/或PAPD7抑制劑進行組合。非規範RNA聚合酶PAPD5及PAPD7抑制劑之實例包括(但不限於)靶向PAPD5及PAPD7之鎖 核酸反義寡核苷酸(HBV感染)。 HBV E抗原抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV E抗原抑制劑進行組合。HBV E抗原抑制劑之實例包括漢黃芩素。 共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種cccDNA抑制劑進行組合。cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25及CHR-101。cccDNA抑制劑之另一實例包括(但不限於) ccc-R08。 類法呢醇X受體激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種類法呢醇X受體(FXR)激動劑進行組合。類法呢醇x受體激動劑之實例係(例如) EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、特羅菲爾(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及GS-8670。類法呢醇x受體激動劑之另一實例係希羅菲爾(cilofexor)。 半胱天冬酶-9刺激劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種半胱天冬酶-9刺激劑進行組合。半胱天冬酶-9刺激劑之實例包括(但不限於) ENOB-HB-01。 CD3調節劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種CD3調節劑進行組合。CD3調節劑之實例包括(但不限於) IMC-I109V。 Ffar2及Ffar3激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種Ffar2及/或Ffar3激動劑進行組合。Ffar2及Ffar3激動劑之實例包括(但不限於) SFA-001。 HBV抗體
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV抗體進行組合。靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之實例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體之其他實例包括來諾威單抗(lenvervimab)、VIR-3434及其組合。
HBV抗體(包括單株抗體及多株抗體)之實例包括Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及Fovepta (BT-088)。
全人類單株抗體包括HBC-34。
針對HBV病毒肽/主要組織相容性複合物(MHC) I類(pMHC)複合物之抗體闡述於(例如) Sastry等人，J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42及WO2011062562中。 CCR2趨化介素拮抗劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種CCR2趨化介素拮抗劑進行組合。CCR2趨化介素拮抗劑之實例包括丙帕鍺。 胸腺素激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種胸腺素激動劑進行組合。胸腺素激動劑之實例包含胸腺法新、重組胸腺素α 1 (GeneScience)。 細胞介素
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種細胞介素進行組合。細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2, Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫白介素。 介白素激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與介白素激動劑(包括(但不限於) IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12激動劑)進行組合；IL-2激動劑之實例係(例如)普留淨(阿地介白素、IL-2)、聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214)、IL-2改質變體(例如THOR-707)、貝培阿地介白素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15； IL-15激動劑之實例係(例如) ALT-803、NKTR-255及hetIL-15、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15索因霍林(聚乙二醇化Il-15)、P-22339及IL-15 -PD-1融合蛋白N-809；IL-7之實例包括CYT-107。 核蛋白調節劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種核蛋白調節劑進行組合。核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、 甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440、ABI-H2158及DVR-23。核蛋白調節劑之其他實例包括(但不限於) AB-836、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-632、GST-HG-141、KL-060332、ABI-H3733、AK-0605、HRS-5091、VNRX-9945、CB-HBV-001、AK-0605、SOC-10、SOC-11及其組合。
衣殼抑制劑之實例包括闡述於以下案件中之化合物：US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、WO2017198744 (Roche)、US 20170334882 (Novira)、US 20170334898 (Roche)、WO2017202798 (Roche)、WO2017214395 (Enanta)、WO2018001944 (Roche)、WO2018001952 (Roche)、WO2018005881 (Novira)、WO2018005883 (Novira)、WO2018011100 (Roche)、WO2018011160 (Roche)、WO2018011162 (Roche)、WO2018011163 (Roche)、WO2018036941 (Roche)、WO2018043747 (Kyoto Univ)、US20180065929 (Janssen)、WO2016168619 (Indiana University)、WO2016195982 (The Penn State Foundation)、WO2017001655 (Janssen)、WO2017048950 (Assembly Biosciences)、WO2017048954 (Assembly Biosciences)、WO2017048962 (Assembly Biosciences)、US20170121328 (Novira)、US20170121329 (Novira)。衣殼抑制劑之其他實例包括(但不限於)揭示於US2018161307 (Gilead Sciences)中者。
轉錄物抑制劑之實例包括闡述於WO2017013046 (Roche)、WO2017016960 (Roche)、WO2017017042 (Roche)、WO2017017043 (Roche)、WO2017061466 (Toyoma chemicals)、WO2016177655 (Roche)、WO2016161268 (Enanta)、WO2017001853 (Redex Pharma)、WO2017211791 (Roche)、WO2017216685 (Novartis)、WO2017216686 (Novartis)、WO2018019297 (Ginkgo Pharma)、WO2018022282 (Newave Pharma)、US20180030053 (Novartis)、WO2018045911 (Zhejiang Pharma)中之化合物。 STING激動劑、RIG-I及NOD2調節劑
在一些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與干擾素基因刺激因子(STING)進行組合。在一些實施例中，STING受體激動劑或活化劑係選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二AMP。在一些實施例中，將本文所闡述之藥劑與RIG-I調節劑(例如RGT-100)或NOD2調節劑(例如SB-9200及IR-103)進行組合。
STING激動劑之實例包括(但不限於)揭示於WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssen)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)及WO2018060323 (Boehringer)中之化合物。 視黃酸可誘導基因1刺激劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種視黃酸可誘導基因1刺激劑進行組合。視黃酸可誘導基因1刺激劑之實例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。視黃酸可誘導基因1刺激劑之另一實例包括索那吉韋(inarigivir soproxil)。 NOD2刺激劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種NOD2刺激劑進行組合。NOD2刺激劑之實例包括SB-9200。NOD2刺激劑之另一實例包括索那吉韋。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種PI3K抑制劑進行組合。PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕裡斯、CDZ-173、CLR-457、匹克昔布、奈拉替尼、瑞格色替、瑞格色替鈉、EN-3342、TGR-1202、阿派西普、杜維裡斯、IPI-549、UCB-5857、他賽昔布、XL-765、戈達托裡斯、ME-401、VS-5584、庫盤尼西、CAI乳清酸鹽、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕奴利塞、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉昔布、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索尼昔布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、 HMPL-689、泰納裡昔布、沃塔裡昔布及CLR-1401。 吲哚胺-2, 3-二氧合酶(IDO)路徑抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種IDO路徑抑制劑進行組合。IDO抑制劑之實例包括埃帕司他(INCB24360)、瑞米司他(4SC-201)、因西莫德、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218及闡述於US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)中之化合物。 免疫檢查點調節劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或激動劑進行組合。阻斷或抑制抑制性免疫檢查點可正性調控T細胞或NK細胞活化且防止感染細胞之免疫逃逸。活化或刺激刺激性免疫檢查點可增加免疫檢查點抑制劑在感染性治療中之效應。在各個實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應(如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110中所綜述)。在各個實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控NK細胞反應(如Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含有跨膜及免疫球蛋白結構域之蛋白質2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；天然殺手細胞細胞毒性受體3配體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關蛋白2 (HHLA2、B7H7)；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；MHC I類多肽相關序列A (MICA)；MHC I類多肽相關序列B (MICB)；CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含有T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域之蛋白質4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化蛋白3 (CD223)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)；及SLAM家族成員7 (SLAMF7)。
在各個實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑進行組合。闡釋性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD274 (CD274、PDL1、PD-L1)；程式化細胞死亡蛋白1配體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程式化細胞死亡蛋白1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含有V-set結構域之T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-se免疫調控受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關蛋白(BTLA))；含有PVR相關免疫球蛋白結構域之蛋白質(PVRIG、CD112R)；具有Ig及ITIM結構域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化蛋白3 (LAG3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；及具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。
闡釋性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；結合素細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見 ( 例如) Xu等人，J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑進行組合。闡釋性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於)具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR、CD158E1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL1)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部2之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL2)；具有兩個Ig結構域及長細胞質尾部3之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR2DL3)；具有三個Ig結構域及長細胞質尾部1之殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種激動劑或活化劑進行組合。闡釋性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括(但不限於) CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見 ( 例如) Davis等人，Semin Immunol . (2017) 31:64-75；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54；及Chiossone等人，Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質性(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由以下組成之群：GS-4224、GS-4416、INCB086550及MAX10181。小分子PD-L1抑制劑之其他實例包括揭示於美國公開案第US2018305315號(Gilead Sciences)、第US2020017471號(Gilead Sciences)及第US2019270727號(Gilead Sciences)中者。在一些實施例中，CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
CTLA4抑制劑之實例包括(但不限於)伊匹單抗、曲美目單抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括(但不限於)派姆單抗、尼沃魯單抗、西米單抗、匹利珠單抗、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯帕珠單抗、阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317 (替雷利珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (卡瑞利珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084 (PD-L1反義寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯塔利單抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利單抗(envafolimab) (KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308 (信迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC結構域)、CA-170、(PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、GNS-1480 (表皮生長因子受體拮抗劑；程式化細胞死亡配體1抑制劑)、M-7824 (PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。 PD-1抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種PD-1抑制劑進行組合。PD-1抑制劑之實例包括西米單抗、尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、BGB-108、STI-A1014、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、JNJ-63723283、CA-170、德瓦魯單抗、阿替珠單抗及mDX-400、JS-001、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、BCD-100、BGB-A333 JNJ-63723283、GLS-010 (WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480 (表皮生長因子受體拮抗劑；程式化細胞死亡配體1抑制劑)、CS-1001、M-7824 (PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)、傑諾單抗、BMS-936559。 PD-L1抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種PD-L1抑制劑進行組合。PD-L1抑制劑之實例包括阿替珠單抗、阿維魯單抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、GS-4224、CX-072及BMS-936559。
PD-1抑制劑之實例包括闡述於以下案件中之化合物：WO2017112730 (Incyte Corp)、WO2017087777 (Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634 (Bristol Myers Squibb Co)、WO201317322 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2018119286 (Incyte Corp)、WO2018119266 (Incyte Corp)、WO2018119263 (Incyte Corp)、WO2018119236 (Incyte Corp)、WO2018119221 (Incyte Corp)、WO2018118848 (Bristol Myers Squibb Co)、WO20161266460 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2017087678 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2016149351 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615 (Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute)、WO2017066227 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual)、WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464 (Incyte Corp)、WO2016019232 (3M Co; Individual; Texas A&M University System)、WO2015160641 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2017079669 (Incyte Corp)、WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2016057624 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2018044783 (Incyte Corp)、WO2016100608 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2016100285 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2016039749 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976 (Incyte Corp)、WO2017070089 (Incyte Corp)、WO2018044963 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789 (Incyte Corp)、WO2017176608 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2018009505 (Bristol Myers Squibb Co)、WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961 (Incyte Corp)、WO2017106634 (Incyte Corp)、WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)及WO2018026971 (Arising International)；以及GS-4224。
在各個實施例中，將如本文所闡述之藥劑與抗TIGIT抗體(例如BMS-986207、RG-6058及AGEN-1307)進行組合。PD-1及/或PDL-1抑制劑之其他實例包括闡述於美國臨時申請案第62/630187號、第62/640534號、第62/736116號及第62/747029號中之化合物。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員激動劑或活化劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之激動劑進行組合，例如以下各項中之一或多者之激動劑：TNFRSF1A (NCBI基因號：7132)、TNFRSF1B (NCBI基因號：7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因號：7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因號：958)、TNFRSF6 (FAS；NCBI基因號：355)、TNFRSF7 (CD27；NCBI基因號：939)、TNFRSF8 (CD30；NCBI基因號：943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137；NCBI基因號：3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因號：8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因號：8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3；NCBI基因號：8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4；NCBI基因號：8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK；NCBI基因號：8792)、TNFRSF11B (NCBI基因號：4982)、TNFRSF12A (CD266；NCBI基因號：51330)、TNFRSF13B (CD267；NCBI基因號：23495)、TNFRSF13C (CD268；NCBI基因號：115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271；NCBI基因號：4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269；NCBI基因號：608)、TNFRSF18 (GITR、CD357；NCBI基因號：8784)、TNFRSF19 (NCBI基因號：55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6；NCBI基因號：27242)及TNFRSF25 (DR3；NCBI基因號：8718)。
可共投與之實例性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括(但不限於) MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西珠單抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101及闡述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中者。
可共投與之實例性抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括(但不限於) RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428。
在一些實施例中，共投與抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦利珠單抗(CDX-1127)。
可共投與之實例性抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體包括(但不限於)烏瑞魯單抗、烏托魯單抗(PF-05082566)、AGEN2373及ADG-106。
可共投與之實例性抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括(但不限於) MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323及闡述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中者。在一些實施例中，共投與共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段。該等抗體闡述於(例如) WO2017096179及WO2018089628中。 吲哚胺-吡咯-2,3-二氧合酶(IDO1)抑制劑
在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與吲哚胺2,3-二氧合酶1 (IDO1；NCBI基因號：3620)之抑制劑進行組合。IDO1抑制劑之實例包括(但不限於) BLV-0801、埃帕司他、瑞米司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因西莫德、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916及揭示於US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.)中之化合物。
LAG-3及TIM-3抑制劑 在某些實施例中，將如本文所闡述之藥劑與抗TIM-3抗體(例如TSR-022、LY-3321367、MBG-453及INCAGN-2390)進行組合。
在某些實施例中，將本文所闡述之抗體或抗原結合片段與抗LAG-3 (淋巴球活化基因)抗體(例如瑞拉利單抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767及INCAGN2385)進行組合。
可與本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽組合之其他基於免疫之療法的實例包括干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、Flt3激動劑、蓋龐、諾爾飛龍、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b及RPI-MN。 細胞凋亡蛋白家族蛋白(IAP)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種細胞凋亡蛋白家族蛋白抑制劑進行組合。IAP抑制劑之實例包括(但不限於) APG-1387。 重組胸腺素α-1
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種重組胸腺素α-1進行組合。重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。 布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種BTK抑制劑進行組合。BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼、依魯替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025及闡述於US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)中之化合物。 KDM抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種KDM抑制劑進行組合。KDM5抑制劑之實例包括闡述於WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)中之化合物。
KDM1抑制劑之實例包括闡述於US9186337B2中之化合物(Oryzon Genomics)、GSK-2879552及RG-6016。KDM1抑制劑之另一實例包括(但不限於)ORY-2001。 STING激動劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種STING激動劑進行組合。STING激動劑之實例包括SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX及闡述於WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssen)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)、WO2018060323 (Boehringer)中之化合物。 非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)進行組合。NNRTI之實例包括闡述於WO2018118826 (Merck)、WO2018080903 (Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)、WO2008005555 (Gilead)中之化合物。 HBV複製抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種HBV複製抑制劑進行組合。B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括異噻氟定、IQP-HBV、RM-5038及新加替爾。 精胺酸抑制劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽至少一種精胺酸抑制劑與進行組合。精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及瑞米司他。 雙-及三特異性天然殺手(NK)細胞銜接體
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種雙特異性及/或三特異性天然殺手(NK)細胞銜接體進行組合。在各個實施例中，將如本文所闡述之化合物與針對以下各項之雙特異性NK細胞銜接體(BiKE)或三特異性NK細胞銜接體(TriKE) (例如不具有Fc)或雙特異性抗體(例如具有Fc)進行組合：NK細胞活化受體(例如CD16A)、C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、天然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。適當地，抗CD16結合雙特異性分子可或可不具有Fc。可共投與之闡釋性雙特異性NK細胞銜接體靶向CD16及一或多種如本文所闡述之HBV相關抗原。BiKE及TriKE闡述於(例如)以下文獻中：Felices等人，Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346；Fang等人，Semin Immunol . (2017) 31:37-54中。
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與pMHC抗體進行組合。 長效治療劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種長效治療劑進行組合。長效治療劑之實例包括(但不限於)長效恩替卡韋(皮下儲積物)、長效替諾福韋(TFD及TAF)植入體(裝置)或皮下儲積物。長效恩替卡韋之一實例闡述於long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci. 2019 Aug 1;136:104958中。 基因療法及細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種基因或細胞療法方案進行組合。基因療法及細胞療法包括：基因修飾以使基因沉默；直接殺死感染細胞之基因方式；設計輸注免疫細胞以代替大部分患者自有免疫系統以增強對感染細胞之免疫反應，或活化患者自有免疫系統以殺死感染細胞，或尋找並殺死感染細胞；及修飾細胞活性以進一步改變針對感染之內源性免疫反應性之基因方式。 基因編輯劑
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種基因編輯劑進行組合。基因體編輯系統之實例包括CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢內核酸酶系統及大範圍核酸酶系統；例如經由靶向裂解之cccDNA消除，及改變一或多種B型肝炎病毒(HBV)病毒基因。改變(例如敲除及/或敲低)PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 或 SP 基因 係指(1)減小或消除PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 或 SP 基因 表現；(2)干擾前核心、核心、X蛋白、長表面蛋白、中間表面蛋白、S蛋白(亦稱為HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白及/或B型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol及/或HBSP)；或(3)減小HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol及/或HBSP蛋白之細胞內、血清及/或實質內含量或消除該等蛋白質。藉由靶向HBV cccDNA及/或整合HBV DNA內之基因來敲低PreC 、 C、X 、 PreSI 、 PreS2 、 S、P 及 / 或 SP 基因 中之一或多者。基因體編輯系統之其他實例包括(但不限於)揭示於US2019284543 (Gilead Sciences)及US2019338263 (Gilead Sciences)中者。
基因療法之實例係(例如)靶向肝之抗HBV基因療法(使用ARCUS技術)或使用CRISPR/Cas9基因編輯技術或EBT-106 (經LNP遞送之CRISPR/CasX核酸酶。 CAR-T細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種CAR-T細胞療法進行組合。CAR T細胞療法包括經改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群體，其中CAR包含HBV抗原結合結構域。在某些實施例中，抗原結合結構域係本文所揭示之結構域。在某些實施例中，抗原結合結構域並非本文所揭示之結構域。在某些實施例中，抗原係HBsAg (亦即HbsAg- CART)。免疫效應細胞係T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體或同種異體的。針對HBV之CART之一實例闡述於Cytotherapy. 2018年5月；20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02中。 TCR-T細胞療法
在某些實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種TCR-T細胞療法進行組合。TCR T細胞療法包括表現HBV特異性T細胞受體之T細胞。改造TCR-T細胞以靶向呈現於病毒感染細胞之表面上之HBV源肽。在一些實施例中，T細胞表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR。旨在治療HBV之TCR-T療法之實例包括LTCR-H2-1。針對HBV之TCR之一實例闡述於Wisskirchen, K.等人，T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection.J Clin Invest. 2019; 129(7):2932-2945中。
TCR-T細胞療法包括表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR之T細胞。
TCR-T細胞療法包括旨在治療HBV之TCR-T療法，例如LTCR-H2-1。
在另一具體實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下藥劑進行組合：HBV DNA聚合酶抑制劑、一或兩種選自由免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或組裝抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑組成之群之其他治療劑及一或兩種選自由HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)組成之群之其他治療劑。在一些實施例中，可將化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑、DARPins®、抗pMHC TCR樣抗體或其組合進行組合。
在另一具體實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑進行組合：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或TCR樣抗體)、親環素抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、RIG-I樣受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在另一具體實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與HBV DNA聚合酶抑制劑及至少選自由以下組成之群之第二其他治療劑進行組合：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒之表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，將本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與諸如闡述於以下案件中之化合物進行組合：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences, Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono Pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)及用於治療HBV之其他藥物以及其組合。
在某些實施例中，在將本文所揭示之化合物與一種、兩種、三種或四種如上文所闡述之其他治療劑進行組合時，根據同時或依序方案來投與組合物之各組分。在依序投與時，該組合可以兩次或更多次投與來投與。 V.     投與途徑
可藉由適用於擬治療病狀之任何途徑來投與本發明化合物(亦在本文中稱為活性成分)。適宜途徑包括口服、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經真皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、真皮內、腫瘤內、鞘內及硬膜外)及諸如此類。在某些實施例中，非經腸投用所揭示化合物。在某些實施例中，經靜脈內、經皮下或經肌內投用所揭示化合物。在一些實施例中，經皮下投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，經靜脈內投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，經靜肌內投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，經口投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。應瞭解，較佳途徑可隨(例如)接受者之情況而變。本文所揭示之某些化合物之一優點在於，其可經口利用且可經口投用。
在一些實施例中，經由注射使用注射裝置來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，注射裝置係或包括注射器，其可手動採用或用作含有注射器之注射裝置之一部分。可使用眾多種注射裝置，包括(但不限於)手持式或可穿戴自動注射器、手持式或可穿戴手動注射器、體上注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、噴射注射器或筆式注射器，其中之每一者可為可再用或可棄式的。
在一些實施例中，式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽可使用適於投與該化合物之注射器來投與。在一些實施例中，注射器係可棄式的。在一些實施例中，注射器係可再用的。在一些實施例中，使用式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽預填充注射器。
在一些實施例中，可使用包含注射器之自動注射器來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，注射器係可棄式的。在一些實施例中，注射器係可再用的。在一些實施例中，使用式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽預填充注射器。
在一些實施例中，式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽經調配以供皮下投與。在一些實施例中，將式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為溶液或懸浮液。在一些實施例中，將式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為用於皮下投與之溶液。在一些實施例中，將式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為用於皮下投與之懸浮液。在一些實施例中，以約50 mg/mL至約500 mg/mL (例如約50 mg/mL至約400 mg/mL、約50 mg/mL至約300 mg/mL、約50 mg/mL至約200 mg/mL、約50 mg/mL至約150 mg/mL或約50 mg/mL至約100 mg/mL)之濃度來調配式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
可根據有效投藥方案向個體投與本發明化合物期望時間段或持續時間，例如至少約1週、約2週、約4週、約8週、約12週、約16週、約20週、約24週或約48週或更久。在一種變化形式中，根據每日時間表或間歇性時間表來投與化合物且持續於個體一生中。
在一些實施例中，投藥方案包括投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽至少約1年、2年、3年、4年、5年、10年或更久。在一些實施例中，投藥方案包括永久性投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
可在治療過程中基於投與醫師之判斷來調節本發明化合物之劑量或投藥頻率。
在一些實施例中，根據每日或間歇時間表來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。可以有效量將化合物投與個體(例如人類)。在一些實施例中，每天投與化合物一次。在一些實施例中，根據每月時間表來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，以以下頻率來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽：約每1週一次、約每2週一次、約每4週一次、約每8週一次、約每12週一次、約每16週一次、約每20週一次、約每24週一次或約每48週一次。在一些實施例中，每4週(或每月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，每8週(或2個月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，每12週(或三個月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，每16週(或四個月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，每20週(或五個月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽一次。在一些實施例中，每24週(或6個月)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每52週(或每年)投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，以有效劑量量來投與式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。化合物之治療有效量可包括約0.00001 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天，例如約0.0001 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天或例如約0.001 mg/kg體重/天至約1 mg/kg體重/天或例如約0.01 mg/kg體重/天至約1 mg/kg體重/天或例如約0.05 mg/kg體重/天至約0.5 mg/kg體重/天或例如約0.3 mg至約30 mg/天或例如約30 mg至約300 mg/天。在一些實施例中，劑量為約1 mg至約200 mg或約1 mg至約1000 mg或約1 mg至約1500 mg或約1 mg至約2500 mg式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，劑量量為約1 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約120 mg、約130 mg、約140 mg或約150 mg式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，劑量量為約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg式(I) 、式(Ia) 或式(Ib) 之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物可以本發明化合物之任何劑量量(例如1 mg至1000 mg化合物)與一或多種其他治療劑進行組合。治療有效量可包括約1 mg/劑量至約1000 mg/劑量，例如約50 mg/劑量至約500 mg/劑量或例如約100 mg/劑量至約400 mg/劑量或例如約150 mg/劑量至約350 mg/劑量或例如約200 mg/劑量至約300 mg/劑量。本發明化合物之其他治療有效量為約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或約500 mg/劑量。本發明化合物之其他治療有效量為約100 mg/劑量或約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或約500 mg/劑量。可每小時、每天或每週投與單一劑量。舉例而言，可每1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時一次或每24小時一次來投與單一劑量。亦可每1天、2天、3天、4天、5天、6天一次或每7天一次來投與單一劑量。亦可每1週、2週、3週一次或每4週一次來投與單一劑量。亦可每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次來投與單一劑量。在一些實施例中，單一劑量可每週投與一次。單一劑量亦可每月投與一次。
在一些實施例中，經由植入體來投與本發明化合物。
包含本發明化合物或其對映異構體或醫藥上可接受之鹽或含有上述物質中之任一者的醫藥組合物之套組亦包括於本發明中。在一實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一態樣中，套組包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物及標記及/或說明書(關於使用化合物來治療適應症，例如本文所闡述之疾病或病狀)。在一實施例中，提供套組，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種或一至三種或一至四種)其他治療劑之組合。
本文亦提供製品，其在適宜容器中包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體混合物、前藥或氘代類似物。容器可為小瓶、罐、安瓿、預加載注射器、植入體或靜脈內袋。 VI.    化合物之合成
本文所揭示之化合物可使用本文所揭示方法及考慮到本文揭示內容及業內所熟知方法將顯而易見之其常規修改形式來製備。除本文教示外可使用習用及熟知合成方法。本文所闡述之典型化合物之合成可如下列實例中所闡述來達成。若可用，試劑可自(例如) Sigma Aldrich或其他化學供應商購得。 一般合成
可使用下述一般反應圖來合成本文所闡述化合物之典型實施例。考慮到本文之說明應明瞭，可藉由使用具有類似結構之其他材料代替起始材料來改變一般反應圖以產生相應地不同之產物。下列合成說明提供關於可如何改變起始材料以提供相應產物之諸多實例。給定取代基經定義之期望產物，通常可藉由檢查來確定所需起始材料。起始材料通常係自商業來源獲得或使用公開方法合成。為合成本發明中所闡述實施例之化合物，檢查擬合成化合物之結構將提供每一取代基之屬性。考慮到本文之實例，最終產物之屬性通常使得可藉由簡單檢查過程來明瞭所需起始材料之屬性。一般而言，本文所闡述之化合物通常較為穩定且可在室溫下及壓力下分離。 合成反應參數
本發明化合物可自容易獲得之起始材料使用(例如)下列一般方法及程序來製備。應瞭解，儘管給出了典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，但除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用指定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，如熟習此項技術者所瞭解，可能需要習用保護基團來防止某些官能基發生不期望之反應。用於各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護某些官能基之適宜條件為業內所熟知。舉例而言，諸多保護基團闡述於T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley, New York及其中所引用之參考文獻中。
另外，本發明化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若期望，則該等化合物可以純淨立體異構體形式(亦即以個別對映異構體或非對映異構體形式)或以富含立體異構體之混合物形式製備或分離。除非另外陳述，否則所有該等立體異構體(及富含其之混合物)皆包括於本發明範圍內。純淨立體異構體(或富含其之混合物)可使用(例如)業內所熟知之光學活性起始材料或立體選擇性試劑來製備。或者，可使用(例如)對掌性管柱層析、對掌性拆分劑及諸如此類來分離該等化合物之外消旋混合物。
用於下列反應之起始材料係眾所周知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改形式製備。舉例而言，許多起始材料可自諸如以下等商業供應商獲得：Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他材料可藉由闡述於諸如下列標準參考文獻中之程序或其明顯修改形式製備：Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991)、Rodd之Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic反應，第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)、March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons，第5版，2001)及Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.，1989)。
術語「溶劑」通常係指在結合其所闡述之反應條件下為惰性之溶劑(包括(例如)苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、二乙醚、甲醇及諸如此類)。除非指定相反之情形，否則溶劑係惰性有機溶劑，且可在惰性氣體(例如氬或氮)下實施反應。
術語「補足量」意指添加足以達成所陳述功能(例如使溶液達到期望體積(亦即100%))之量。
可(例如)根據下列一般反應圖(其係出於闡釋而非限制之目的所提供)來製備本文所揭示之化合物。 一般反應圖A
Figure 02_image116
可根據一般反應圖A以一個步驟自式A 化合物來製備式B 化合物。此可藉由在DMAP及THF存在下組合式A 核苷與酐試劑以在分離後產生式B 化合物來進行。 一般反應圖B
Figure 02_image118
可根據一般反應圖B以一個步驟自式A 化合物來製備式B 、C 及D 之化合物。此可藉由在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合式A 核苷與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式B 、C 及D 之化合物來進行。 一般反應圖C
Figure 02_image120
可根據一般反應圖C以一個步驟自式A 化合物來製備式B 及E 之化合物。此可藉由在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約2.5當量至約3.5當量)之存在下組合式A 核苷與羧酸試劑(約2當量至約3當量)以在分離後產生式B 及E 之化合物來進行。 一般反應圖D
Figure 02_image122
可根據一般反應圖D以一個步驟自式A 化合物來製備式F 、H 及I 之化合物。此可藉由組合式A 核苷與醇(約1當量至2當量)、三光氣(約0.3當量至約0.6當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式F 、H 及I 之化合物來進行。或者，此亦可藉由組合式A 核苷與氯甲酸酯(約1當量至2當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式F 、H 及I 之化合物來進行。 一般反應圖E
Figure 02_image124
可根據一般反應圖E以一個步驟自式A 化合物來製備式L 及M 之化合物。此可藉由組合式A 核苷與MgCl2 、DIPEA、DMF及式J 或K 之化合物以在分離後產生式L 及M 之化合物來進行。 一般反應圖F
Figure 02_image126
可根據一般反應圖F以一個步驟自式L 化合物來製備化合物式N 及O 。此可藉由在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約4當量)之存在下組合式L 化合物與羧酸試劑(約2當量)以在分離後產生式N 及O 之化合物來進行。 一般反應圖G
Figure 02_image128
可根據一般反應圖G以一個步驟自式O 化合物來製備化合物式P 。此可藉由組合式O 化合物與醇、三光氣、DMAP及DCM以在分離後產生式P 化合物來進行。 一般反應圖H
Figure 02_image130
可根據一般反應圖H以三個步驟自式A 化合物來製備式Q 化合物。此可藉由組合式A 核苷與咪唑、DMF及TBSCl (約4.5當量)以在分離後產生式B 化合物來進行。然後可組合式B 化合物與醯氯(其可自商業來源獲得或藉由組合羧酸與亞硫醯氯及DCM來製得)、DMAP、TEA及DCM或與醯氯及吡啶組合以在分離後產生含有醯胺官能基之化合物。然後可組合含有醯胺官能基之所得化合物與TBAF及THF以在分離後產生式Q 化合物。 一般反應圖I
Figure 02_image132
可根據一般反應圖I以一個步驟自式Q 化合物來製備式R 、S 及T 之化合物。此可藉由在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合式Q 核苷與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式R 、S 及T 之化合物來進行。 一般反應圖J
Figure 02_image134
可根據一般反應圖J以一個步驟自式Q 化合物來製備式U 及V 之化合物。此可藉由組合式Q 核苷與醇(約1當量至2當量)、三光氣(約0.3當量至約0.6當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式U 及V 之化合物來進行。或者，此亦可藉由組合式Q 核苷與氯甲酸酯(約1當量至2當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式U 及V 之化合物來進行。 一般反應圖K
Figure 02_image136
可根據一般反應圖K以兩個步驟自式B 化合物來製備式V 化合物。此可藉由組合式B 化合物與醇、三光氣、DMAP及DCM以在分離後產生含有胺基甲酸酯官能基之化合物來進行。或者，此亦可藉由組合式B 核苷與氯甲酸酯(約1當量至2當量)、DMAP及DCM以在分離後產生含有胺基甲酸酯官能基之化合物來進行。然後可組合該等含有胺基甲酸酯官能基之中間體與TBAF及THF以在分離後產生式V 化合物。可根據一般反應圖K以一個步驟自式V 化合物來製備式W 、X 及Y 之化合物。此可藉由在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合式V 化合物與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式W 、X 及Y 之化合物來進行。 一般反應圖L
Figure 02_image138
可根據一般反應圖L以一個步驟自式V 化合物來製備式Z 及Aa1 之化合物。此可藉由組合式V 化合物與MgCl2 、DIPEA、DMF及式J 或K 之化合物以在分離後產生式Z 及Aa1 之化合物來進行。 一般反應圖M
Figure 02_image140
可根據一般反應圖M以三個步驟自式A 核苷來製備式Aa4 化合物。此可藉由組合式A 化合物與咪唑、DMF及TBSCl (約2當量)以在分離後產生式Aa2 化合物來進行。可在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合式Aa2 化合物與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式Aa3 化合物。可組合式Aa3 化合物與TBAF及THF以在分離後產生式Aa4 化合物。 一般反應圖N
Figure 02_image142
可根據一般反應圖N以兩個步驟自式Aa3 化合物來製備式Aa5 化合物。此可藉由組合式Aa3 化合物與TBAF及THF以在分離後產生具有羥基官能基之化合物來進行。可在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合該等具有羥基官能基之化合物與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式Aa5 化合物。 一般反應圖O
Figure 02_image144
可根據一般反應圖O以兩個步驟自式Aa3 化合物來製備式Aa6 化合物。此可藉由組合式Aa3 化合物與TBAF及THF以在分離後產生式Aa4 化合物來進行。可組合式Aa4 化合物與醇(約1當量)、三光氣(約0.3當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式Aa6 化合物。或者，此亦可藉由組合式Aa4 化合物與氯甲酸酯(約1當量)、DMAP及DCM以在分離後產生式Aa6 化合物來進行。 一般反應圖P
Figure 02_image146
可根據一般反應圖P以兩個步驟自式Aa3 化合物來製備式Aa7 化合物。此可藉由組合式Aa3 化合物與醇(約1當量)、三光氣(約0.3當量)、DMAP及DCM以在分離後產生具有胺基甲酸酯官能基之化合物來進行。或者，此亦可藉由組合式Aa3 化合物與氯甲酸酯(約1當量)、DMAP及DCM以在分離後產生含有胺基甲酸酯官能基之化合物來進行。可組合該等含有胺基甲酸酯官能基之化合物與TBAF及THF以在分離後產生式Aa7 化合物。 一般反應圖Q
Figure 02_image148
可根據一般反應圖Q以兩個步驟自式Aa3 化合物來製備化合物式Aa8 。此可藉由組合式Aa3 化合物與醯氯(其可自商業來源獲得或藉由組合羧酸與亞硫醯氯及DCM來製得)、DMAP、TEA及DCM或與醯氯及吡啶組合以在分離後產生含有醯胺官能基之化合物來進行。可組合該等含有醯胺官能基之化合物與TBAF及THF以在分離後產生式Aa8 化合物。 一般反應圖R
Figure 02_image150
可根據一般反應圖R以兩個步驟自式B 化合物來製備Aa9 、Aa10 及Aa11 之化合物。此可藉由組合式B 化合物與烷基鹵化物、KHCO3 及NMP來進行。然後可使用TBAF及THF處理來自此反應之所得產物以在分離後產生式Aa9 、Aa10 及Aa11 之化合物。可在DMAP、THF及活化羧酸試劑以引起親核性攻擊之試劑(例如DIC或EDCI；約1當量至約2當量)之存在下組合式Aa9 化合物與羧酸試劑(約0.8當量至約1.5當量)以在分離後產生式Aa12 化合物。以類似方式處理式Aa10 化合物可產生式Aa13 化合物，且以類似方式處理式Aa11 化合物可產生式Aa14 化合物。 一般反應圖S
Figure 02_image152
可根據一般反應圖R以一個步驟自式Aa9 、Aa10 及Aa11 之化合物分別來製備式Aa15 、Aa16 及Aa17 之化合物。此可藉由(例如)組合式Aa9 化合物、酐試劑、DMAP及THF以在分離後產生式Aa15 化合物來進行。類似地，可自式Aa10 化合物製備式Aa16 化合物且可自式Aa17 化合物製備式Aa11 化合物。 一般反應圖T
Figure 02_image154
可根據一般反應圖T以兩個步驟自式Aa3 化合物來製備式Aa18 、Aa19 及Aa20 之化合物。此可藉由組合式Aa3 化合物、烷基鹵化物、KHCO3 及NMP來進行。然後可使用TBAF及THF處理來自此反應之所得產物以在分離後產生式Aa18 、Aa19 及Aa20 之化合物。 VII.  實例
可利用許多提供通常已知之化學合成反應圖及可用於合成所揭示化合物之條件之一般參考文獻(參見( 例如) Smith, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第7版，Wiley-Interscience, 2013)。
可藉由業內已知之任一方式來純化如本文所闡述之化合物，包括層析方式，例如高效液相層析(HPLC)、製備型薄層層析、急速管柱層析及離子交換層析。可使用任何適宜固定相，包括正相及反相以及離子樹脂。舉例而言，可經由矽膠及/或氧化鋁層析來純化所揭示化合物。例如參見 Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版，L. R. Snyder及J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979；及Thin Layer Chromatography, E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969。
在用於製備標的化合物之任一製程期間，可能期望保護任一相關分子上之敏感或反應性基團。此可藉助如權威著作(例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，Wiley, New York 2006)中所闡述之習用保護基團來達成。可在便利之後續階段處使用業內已知方法來去除保護基團。
現將參考本文用於其一般製備之闡釋性合成方案及所提供具體實例來闡述可用於實施例之方法中之實例性化學實體。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適宜地選擇起始材料，從而最終期望取代基將經由具有或不具有適當保護之反應方案攜載以產生期望產物。或者，可能期望採用可經由反應方案攜載且在適當時經期望取代基代替之適宜基團來代替最終期望取代基。另外，熟習此項技術者將認識到，下述方案中所展示之轉變可以與側基之官能性相容之任何順序實施。一般反應圖中所繪示反應中之每一者可在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度之溫度下實施。
本文所提供之實例闡述本文所揭示化合物以及用於製備該等化合物之中間體之合成。應理解，本文所闡述之個別步驟可加以組合。亦應理解，可組合單獨批次之化合物且然後用於下一合成步驟中。各實施例亦係關於可用於製備標的化合物或其醫藥上可接受之鹽之製程及中間體。下列闡述由此並不意欲限制本發明範圍。
在一些實施例中，本發明通常提供特定對映異構體或非對映異構體作為期望產物，但並非在所有情形下皆確定對映異構體或非對映異構體之立體化學。在對映異構體或非對映異構體中之特定立體中心之立體化學未確定時，繪製不展示特定立體中心處之任何立體化學之化合物，即使化合物可為實質上對映異構體或非對映異構體純。
本發明化合物之代表性合成闡述於下文之反應圖及下列實例中。
實例中所詳述之化合物係根據下述一般合成方法來合成。除非另外指示，否則使用ChemDraw第18.1.0.535版(PerkinElmer Informatics, Inc.)來命名化合物。 縮寫
某些縮寫及首字母縮略詞用於實驗細節之闡述中。儘管該等縮寫及首字母縮略詞中之大部分為熟習此項技術者所理解，但表1含有該等縮寫及首字母縮略詞中之許多者之列表。 表1.縮寫及首字母縮略詞之列表
縮寫 含義
Å 埃
ACN 乙腈
aq 水性
bs 寬單峰
CC50 50%細胞毒性濃度
d 雙重峰
DCM 二氯甲烷
dd 雙重峰之雙重峰
ddd 雙重峰之雙重峰之雙重峰
DIC N-N-二異丙基碳化二亞胺
DIPEA N-N-二異丙基乙基胺
DMAP 二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dp 五重峰之雙重峰
dt 三重峰之雙重峰
EC50 半數最大有效濃度
ECldA (2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小時
Hex 己烷
HPLC 高效液相層析
Hz 赫茲
J 偶合常數
KHCO3 碳酸氫鉀
LC 液相層析
LCMS 液相層析-質譜
LiCl 氯化鋰
M 莫耳濃度
m 多重峰
m/z 質荷比
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分鐘
mL或ml 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
MS 質譜
MT-4或MT4 金屬硫蛋白4人類T細胞系
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
p 五重峰
PMPA (R)-(((1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-2-基)氧基)甲基)膦酸或(R)-9-(2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤或替諾福韋
q 四重峰
RT，rt 室溫
s 單峰
t 三重峰
TBAF 四-正丁基氟化銨
TBSCl 第三丁基二甲基矽基氯
td 雙重峰之三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
tt 三重峰之三重峰
UHPLC 超高效液相層析
　µ 微米
　µl，µL 微升
µM 微莫耳濃度
實例1
Figure 02_image156
化合物1之合成：(2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(EFdA , ChemSpace) (300 mg, 1.02 mmol)及DMAP (500 mg, 4.09 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加異丁酸酐(679 µL, 4.09 mmol)。將所得反應液在室溫下攪拌1 h。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來終止反應並使用EtOAc稀釋。分離有機層並使用水洗滌，然後使用鹽水洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機物，過濾並濃縮。藉由HPLC層析(自50% ACN/50%水斜變至100% ACN)純化以提供標題化合物1 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 7.93 (d,J = 35.4 Hz, 2H), 6.37 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.18 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -52.09。
LCMS: MSm/z = 434.10 [M+1], tR = 0.93 min；LC系統：Agilent 1260 Infinity II HPLC；MS系統：G6124B Single Quad；管柱：Kinetix 2.6u C18 100A, 50 mm × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%乙酸之乙腈，含有0.1%乙酸之水；梯度：0-1.00 min 10%-100%乙腈，1.00-1.35 min 100%乙腈，1.35-1.36 min 100-10%乙腈，2 µL/min。
HPLC: tR = 3.23 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A, 50 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-5.0 min 2-98%乙腈，5.0 min-6.0 min 98%乙腈，2 mL/min。 實例2
Figure 02_image158
中間體B1之合成- 9-((2R,4S,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺
將第三丁基二甲基矽基氯(4.63 g, 30.7 mmol)添加至EFdA (2.00 g, 6.82 mmol)及咪唑(2.09 g, 30.7 mmol)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中。在18小時之後，使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應液並使用水(50 mL)、5%氯化鋰(2 × 50 mL)及飽和氯化銨(2 × 50 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施急速層析(30-100%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之部分且在減壓下去除溶劑，從而提供標題化合物B1 。
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d )δ 8.11 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.83 (t,J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，氯仿-d )δ -51.10。
Figure 02_image160
中間體B2之合成-N-[9-[(2R,4S,5R)-4-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基-5-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-5-乙炔基-四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺基甲酸十四烷基酯
將4-二甲基胺基吡啶(140 mg, 1.15 mmol)添加至三光氣(34.1 mg, 0.115 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。形成固體。在10分鐘之後，添加中間體B1 (100 mg, 0.192 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。添加十四烷-1-醇(247 mg, 1.15 mmol)。在90 min之後，使用二氯甲烷(10 mL)稀釋反應混合物。使用水(3 × 10 mL)及飽和氯化銨(10 mL)洗滌混合物。藉由硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施急速層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之部分且在減壓下去除溶劑，從而提供標題化合物B2 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.13 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.62 (p,J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.24 (m, 20H), 0.93 (s, 9H), 0.89 - 0.83 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), 0.16 (m, 6H), -0.04 (s, 3H), -0.19 (s, 3H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 )δ -51.90。
Figure 02_image162
化合物2之合成-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸十四烷基酯
在室溫下，將四-正丁基氟化銨(1.00 M, 2.09 mL, 2.09 mmol)添加至中間體B2 (127 mg, 0.161 mmol)於四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液中。在10 min之後，使用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應液並使用水(3 ×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施製備型HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，在20分鐘內60%-100%乙腈/水梯度)。合併含有產物之部分吧實施凍乾，從而提供標題化合物2 。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 7.1, 5.3 Hz, 1H), 4.74 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (dd,J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.84 (dd,J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 20H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 )δ -52.16。
LCMS: MSm/z = 533.72 [M+1]；tR = 1.677 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min- 2.80 min 100%乙腈，2.81 min -2.91 min 10%乙腈，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 4.303 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A, 50 × 6.0 mm；溶劑：A =含有0.1% TFA之乙腈，B =含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01min-5.0 min 2% B，2 mL/min。 實例3
Figure 02_image164
中間體C1之合成-(9-((2R,4S,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸十六烷基酯
將4-二甲基胺基吡啶(140 mg, 1.15 mmol)添加至三光氣(34.1 mg, 0.115 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中。形成固體。在10分鐘之後，添加中間體B1 (100 mg, 1.92 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 h。添加十六烷-1-醇(929 mg, 1.92 mmol)。在7℃下保持1天之後，使用二氯甲烷(10 mL)稀釋反應混合物。使用水(3 × 10 mL)及飽和氯化銨(10 mL)洗滌混合物。藉由硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施急速層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)。合併含有產物之部分且在減壓下去除溶劑，從而提供標題化合物C1 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.34 (dd,J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.98 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.79 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.22 (m, 24H), 0.93 (s, 9H), 0.91 - 0.82 (m, 3H), 0.72 (s, 9H), 0.20 - 0.12 (m, 6H), -0.04 (s, 3H), -0.19 (s, 3H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 )δ -51.90。
Figure 02_image166
化合物3之合成-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸十六烷基酯
在室溫下，將四-正丁基氟化銨(1.00 M, 2.11 mL, 2.11 mmol)添加至中間體C1 (128 mg, 0.162 mmol)於四氫呋喃(4.0 mL)中之溶液中。在20 min之後，使用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應液並使用水(3 ×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施製備型HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，在20分鐘內60%-100%乙腈/水梯度)。合併含有產物之部分吧實施凍乾，從而提供標題化合物3 。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 6.2 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (dd,J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 24H), 0.99 - 0.79 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 )δ -52.37。
LCMS: MSm/z = 561.65 [M+1]；tR = 1.850 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min- -2.80 min 100%乙腈，2.81 min -2.91 min 10%乙腈，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 4.761 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A, 50 × 6.0 mm；溶劑：A =含有0.1% TFA之乙腈，B =含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01min-5.0 min 2% B，2 mL/min。 實例4
Figure 02_image168
化合物4之合成- ((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸2-乙基丁基酯
將N ,N -二異丙基乙基胺(0.297 mL, 0.00171 mmol)添加至EFdA (200mg, 0.682 mmol)、中間體D1 (J. Med.Chem.2017 ,60 (5), pp 1648-1661；307 mg, 0.682 mmol)及氯化鎂(64.9 mg, 0.682 mmol)於乙腈(5 ml)中之混合物中。將混合物在60℃下加熱4天。使用乙酸乙酯(20 ml)稀釋反應液並使用水(20 mL)、0.5N氫氧化鈉(2 × 20 ml)及然後鹽水(20 ml)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機相且在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施急速層析(0-30%甲醇/二氯甲烷)。合併含有產物之部分且在減壓下去除溶劑。對殘餘物實施製備型HPLC (Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，在20分鐘內60%-100%乙腈/水梯度)。合併含有產物之清潔部分並實施凍乾，從而提供呈單一非對映異構體形式之標題化合物4 。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 )δ 8.03 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.46 - 6.25 (m, 3H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.32 (dd,J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.02 (dd,J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.88 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.60 (dt,J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 7H), 0.87 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 )δ -53.31。
LCMS: MSm/z = 6.04.79 [M+1]；tR = 1.430 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 3.358 min；HPLC系統：Agilent 1100系列；管柱：Gemini 5µ C18 110A, 50 × 6.0 mm；溶劑：A =含有0.1% TFA之乙腈，B =含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-5.0 min 2-98% B, 5.01min-5.0 min 2% B，2 mL/min。 實例5、6及7
Figure 02_image170
中間體E1之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸
將2-(羥甲基)苯甲酸(720 mg, 4.73 mmol)、棕櫚酸酐(3000 mg, 6.06 mmol)及DMAP (58 mg, 0.47 mmol)於DCM (30 mL)之混合物在50℃下回流2h，使用冰水浴冷卻，且添加37% HCl水溶液(0.5 mL)。在濃縮後，藉由矽膠層析(80 g管柱，洗脫劑：自100%己烷斜變至50% EtOAc/50%己烷)純化所獲得殘餘物以得到標題化合物E1 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.92 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.39 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.32-1.16 (s, 24H), 0.85 (m, 3H)。
Figure 02_image172
化合物5之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-4,5-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物6之合成- (2R,3S,5R)-2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氟-4,5-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物7之合成- (2R,3S,5R)-2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
向EFdA (100 mg, 0.341 mmol)、中間體E1 (200 mg, 0.512 mmol)及DIC (0.075mL, 0.512mmol)於DMF (2mL)中之混合物添加DMAP (42 mg, 0.341mmol)。將所得反應液在室溫下攪拌15 h。藉由添加MeOH來終止反應且然後藉由矽膠層析(40 g管柱，洗脫劑：自100% DCM斜變至10% MeOH/90% DCM)分離產物。藉由反相HPLC (洗脫劑：在8 min內自10% ACN/90%水斜變至100% ACN，然後保持於100% ACN 13 min)進一步純化實例5 以產生33 mg產物。藉由反相HPLC (洗脫劑：在8 min內自10% ACN/90%水斜變至100% ACN，然後保持於100% ACN 13 min)進一步純化實例6 以產生8 mg產物。藉由矽膠層析(12 g管柱，洗脫劑：自100% DCM斜變至5% MeOH/95% DCM)進一步純化實例7 以產生標題化合物。 化合物5：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.41-6.14 (m, 3H), 5.40 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 5.34 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 4.91 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.77 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.96 (ddd,J = 13.8, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.62 (dt,J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 2.35 (t,J = 7.43 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 24H), 0.90 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.20。
LCMS: MSm/z = 666.16 [M+1]；tR = 2.28 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 9.18 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物6：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.61 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 6.42 (bs, 2H), 5.92 (dd,J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 5.53 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 4.94 (dd,J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 12.2, 9.8 Hz, 1H), 3.17 (ddd,J = 14.6, 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.71 (ddd,J = 14.0, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 24H), 0.90 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.79。
LCMS: MSm/z = 665.80 [M+1]；tR = 2.39 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 9.50 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物7：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (t,J = 7.38 Hz, 1H), 6.48 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.39 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 4.80 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.39 (t,J = 7.45 Hz, 2H), 2.34 (t,J = 7.45 Hz, 2H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 48H), 0.95-0.86 (m, 6H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -52.82。
Figure 02_image174
化合物8之合成- 十四烷酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物9之合成- (2R,3S,5R)-十四烷酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物10之合成- (2R,3S,5R)-十四烷酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((十四烷醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
向EFdA (3.5 g, 11.9 mmol)、十四烷酸(4.09 g, 17.9 mmol)及DIC (2.6 mL, 17.9 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加DMAP (1.46 g, 11.9 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min並藉由添加甲醇(1 mL)來終止反應。藉由矽膠管柱層析(330 g管柱，洗脫劑：自100% DCM斜變至5% MeOH/95% DCM)分離產物。藉由矽膠層析(80 g管柱，洗脫劑：自100% DCM斜變至5% MeOH/95% DCM)進一步純化實例8 以產生1500 mg產物。藉由反相HPLC (洗脫劑：在8 min內自10% ACN/90%水至100% ACN，然後保持於100% ACN 10 min)進一步純化實例9 以產生175 mg產物。藉由矽膠層析(40 g管柱，洗脫劑：自100% DCM斜變至5% MeOH/95% DCM)進一步純化實例10 以產生標題化合物。 化合物8：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.45 - 6.20 (m, 3H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.45 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.88 (ddd,J = 13.7, 7.1, 4.1 Hz, 1H), 2.60 (dt,J = 13.66, 7.89 Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 20H), 0.91 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.35。
LCMS: MSm/z = 503.96 [M+1]；tR = 1.90 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 7.89 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物9：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.01 (s, 1H), 6.42 (bs, 2H), 6.36 (dd,J = 8.46, 6.02 Hz, 1H), 5.68 (dd,J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (dd,J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (dd,J = 12.2, 10.0 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J = 14.0, 8.5, 6.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.53 (ddd,J = 14.0, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 20H), 0.91 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.85。
LCMS: MSm/z = 503.89 [M+1]；tR = 2.06 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 8.45 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物10：
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (bs, 2H), 6.35 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.15 (dt,J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.61 (ddd,J = 14.0, 7.0, 5.2 Hz, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 40H), 0.90 - 0.81 (m, 6H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -52.10。 實例11
Figure 02_image176
化合物11之合成- 硬脂酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
在室溫下，向EFdA (100 mg, 0.341 mmol)及硬脂酸酐(165 mg, 0.299 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加DMAP (42 mg, 0.034 mmol)。將所得混合物攪拌2h並藉由添加甲醇來終止反應。在真空中濃縮後，藉由反相HPLC (洗脫劑：在5 min內自10% ACN/90%水至100% ACN，然後保持於100% ACN 13 min)純化殘餘物以提供化合物11 ，藉由反相HPLC (洗脫劑：在8 min內自10% ACN/90%水至100% ACN，然後保持於100% ACN 10 min)進一步純化以產生標題化合物。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.48 - 6.16 (m, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.44 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.68 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.87 (ddd,J = 13.7, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.41-1.00 (m, 28H), 0.91 (t,J = 6.7 Hz, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.34。
LCMS: MSm/z = 559.92 [M+1]；tR = 2.26 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 9.14 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例12及13
Figure 02_image178
化合物12之合成- 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯十二烷基酯 及 化合物13之合成- 碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(((十二烷基氧基)羰基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯十二烷基酯
向EFdA (100 mg, 0.341 mmol)及DMAP (83 mg, 0.682 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加氯甲酸十二烷基酯(127 mg, 0.512 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h並藉由添加甲醇來終止反應。在真空中濃縮後，藉由矽膠管柱層析(40 g管柱，自100% DCM斜變至10% MeOH/90% DCM)純化殘餘物以提供化合物12 及化合物13 。 化合物12：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 7.99 (s, 1H), 6.42 (bs, 2H), 6.29 (dd,J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.87 (ddd,J = 13.7, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 2.60 (dt,J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36-1.04 (s, 18H), 0.89 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.35。
LCMS: MSm/z = 505.95 [M+1]；tR = 1.83 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 7.60 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物13：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 7.98 (s, 1H), 6.49-6.19 (m, 3H), 5.66 (dd,J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 36H), 0.96 - 0.86 (m, 6H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -53.10。
LCMS: MSm/z = 717.93 [M+1]；tR = 2.73 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 10.70 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。
Figure 02_image180
實例14、15及16
Figure 02_image182
化合物14之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯及 化合物15之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物16之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯。
將EFdA (240 mg, 0.818 mmol)、3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(173 mg, 0.655 mmol)、EDCI (471 mg, 2.46 mmol)及DMAP (300 mg, 2.46 mmol)吸收於DCM (6 mL)中。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用DCM (15 ml)稀釋反應液。使用水(2 × 15 ml)洗滌溶液，並使用飽和氯化銨溶液(15 ml)洗滌一次。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下去除溶劑。藉由HPLC層析(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，40%-100%乙腈/水梯度，運行20 min)純化殘餘物以提供標題化合物14 、15 及16 。 化合物14：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 7.98 (s, 1H), 6.82 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.26 (dd,J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.55 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 4.12 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.55 (dt,J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。
LCMS: MSm/z = 540.01 [M+1]；tR = 1.38 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 5.42 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物15：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 7.96 (s, 1H), 6.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.12 (dd,J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 5.50 (dd,J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.78 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.67 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。
LCMS: MSm/z = 540.05 [M+1]；tR = 1.46 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 5.86 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物16：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 7.94 (s, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.80 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.15 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 5.42 (dd,J = 7.1, 5.2 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.05 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.09 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), 2.72 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.18 (s, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
LCMS: MSm/z = 786.05 [M+1]；tR = 1.75 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 7.44 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例17及18
Figure 02_image184
化合物17之合成- (2R,3S,5R)-庚酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物18之合成- (2R,3S,5R)-庚酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((庚醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
將EFdA (200 mg, 0.682 mmol)、庚酸(266 mg, 2.05 mmol)、EDCI (523 mg, 2.73 mmol)及DMAP (333 mg, 2.73 mmol)吸收於DCM (6 mL)中。將所得反應混合物在室溫下攪拌6 h。使用DCM (15 ml)稀釋反應液。使用水(2 × 15 ml)洗滌溶液並使用飽和氯化銨溶液(15 ml)洗滌一次。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下去除溶劑。藉由HPLC層析(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，40%-100%乙腈/水梯度，運行20 min)純化殘餘物以提供標題化合物17 及18 。 化合物17：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 8.01 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.34 (dd,J = 7.1, 5.9 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.12 (ddd,J = 14.1, 7.4, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.67 (ddd,J = 14.1, 7.2, 5.8 Hz, 1H), 2.42 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.19 (m, 10H), 0.97 - 0.83 (m, 6H)。
LCMS: MSm/z = 517.99 [M+1]；tR = 1.79 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 7.69 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物18：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.42 (dd,J = 7.2, 5.7 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 7.3, 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 4.30 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 (ddd,J = 14.2, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 3H), 2.43 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (dtt,J = 11.5, 7.5, 4.4 Hz, 2H), 1.45 - 1.16 (m, 18H), 0.99 - 0.81 (m, 9H)。
LCMS: MSm/z = 629.8 [M+1]；tR = 1.98 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 8.73 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例19及20
Figure 02_image186
中間體S1之合成- (2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-醇
將EFdA (500 mg, 1.71 mmol)、TBSCl (514 mg, 3.41 mmol)及咪唑(464, 6.82 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯(30 mL)稀釋反應混合物並使用飽和氯化銨水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之10-80%乙酸乙酯之梯度純化固體殘餘物以在與DCM共蒸餾並在高真空下乾燥過夜之後提供標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.96 - 7.71 (m, 2H), 6.22 (dd,J = 7.7, 4.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.07 (s, 3H)。
19 F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -52.42。
LCMS: MSm/z = 408.1 [M+1], tR = 0.91 min；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1%乙酸之乙腈，含有0.1%乙酸之水；梯度：0 min-2.0 min 2-100%乙腈，2.0 min-3.05 min 100%乙腈，3.05 min-3.2 min 100%-2%乙腈，3.2 min-3.5 min 2% ACN，2µl/min。
Figure 02_image188
中間體T2之合成- ((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環己基酯
向L -丙胺酸(20.0 g, 224.48 mmol)及環己醇(213.6 g, 2132.6 mmol)之混合物中添加三甲基矽基氯(76.56 mL, 695.9 mmol)。將反應液在80℃下攪拌過夜。濃縮反應液，且將所獲得殘餘物與甲苯(2×100 mL)共蒸發，隨後與500 mL己烷共蒸發。將所獲得殘餘物在高真空下乾燥15 min且在攪拌的同時緩慢添加己烷。將混合物在室溫下攪拌30 min且藉由過濾分離固體，使用己烷洗滌並在高真空下乾燥過夜以提供中間體T1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (d,J = 17.7 Hz, 3H), 4.77 (tt,J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.99 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.12 (m, 8H)。
在0℃及氬氣氛下，向中間體T1 (23.2 g, 111.7 mmol)及二氯磷酸苯基酯(16.2 mL, 108.91 mmol)於無水二氯甲烷(400 mL)中之溶液中添加三乙胺(35 mL, 251.33 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5 h。然後在0℃下添加4-硝基苯酚(14.53 g, 104.44 mmol)及三乙胺(18 mL, 125.66 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h並使用Et2 O稀釋，且過濾掉固體。在減壓下濃縮粗製物並將所獲得殘餘物溶於乙酸乙酯中，且使用飽和碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(330 g SiO2 Combiflash HP金管柱，0-10%甲醇/二氯甲烷)純化粗製材料以提供呈非對映異構體混合物形式之期望化合物。將由此獲得之材料在高真空下乾燥過夜，從而使其固化。將二異丙基醚(225 mL)添加至固化材料中並深度超音波處理，從而產生懸浮精細固體。藉由過濾分離固體以提供呈單一異構體形式之中間體T2 (藉由1 H NMR及31 P NMR測得)。
1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd,J = 8.6, 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.68 (dp,J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.02 (dq,J = 9.8, 7.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.22 (m, 9H)。
31 P NMR (162 MHz，甲醇-d4 ) δ -1.32 (s)。
LCMS: MSm/z = 448.86 [M+1]；tR = 1.3 min ；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µL/min。
Figure 02_image190
化合物19之合成-((((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環己基酯 及 化合物20之合成-((S)-(((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基)氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環己基酯
將EFdA (300 mg, 1.02 mmol)、中間體T2 (688 mg, 1.53 mmol)及MgCl2 (146 mg, 1.53 mmol)之混合物溶於DMF (6 mL)中。在室溫下，向此經攪拌溶液中逐滴添加N, N -二異丙基乙基胺(0.445 mL, 2.56 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。在減壓下去除溶劑(維持40℃)，並與甲苯(10 mL × 2)共蒸發。將粗製殘餘物溶於DCM中，加載於矽膠管柱(40 g)上並使用於DCM中之0%至20% MeOH溶劑梯度洗脫以提供實例19 及20 之半純化混合物。藉由HPLC層析(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，40%-100%乙腈/水梯度，運行20 min)進一步純化此材料以提供呈單一非對映異構體形式之化合物19 及呈單一非對映異構體形式之化合物20 。 化合物19：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.34 (dd,J = 8.6, 7.1 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 7.7 Hz, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.30 (dd,J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.77 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H, 4.33 (td,J = 9.5, 2.3 Hz, 2H), 4.23 (dd,J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.61 (dt,J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.50 (tt,J = 9.3, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.29 (d,J = 7.1 Hz, 4H)。
19 F NMR (377 MHz，乙腈-d 3 ) δ -53.26。
31 P NMR (162 MHz，乙腈-d 3 ) δ 2.91。
LCMS: MSm/z = 602.8 [M+1]；tR = 1.35 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 5.34 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物20：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 8.01 (d,J = 32.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 3H), 6.44 (s, 2H), 6.40 - 6.21 (m, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 4.83 - 4.55 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.03 (tt,J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 3H), 3.09 - 2.91 (m, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.21 (m, 7H)。
31 P NMR (162 MHz，乙腈-d 3 ) δ 2.51, 2.35。
19 F NMR (377 MHz，乙腈-d 3 ) δ -53.56, -53.62。
LCMS: MSm/z = 602.81 [M+1]；tR = 1.45 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。 實例21及22
Figure 02_image192
化合物21之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((((S)-1-(環己基氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯 及 化合物22之合成-((((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-異丁醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丁醯氧基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸環己基酯
向化合物19 (50 mg, 0.083 mmol)、異丁酸(14.6 mg, 0.166 mmol)、EDCI (63.6 mg, 0.33 mmol)及DMAP (40.6 mg, 0.33 mmol)之混合物中添加DCM (3 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌3 h。使用DCM (15 ml)稀釋反應液。使用水(2 × 15 ml)洗滌溶液，並使用飽和氯化銨溶液(15 ml)洗滌一次。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下去除溶劑。藉由HPLC層析(Gemini, 10 uM, NX-C18, 110 Å 250 × 30 mm管柱，40%-100%乙腈/水梯度，運行20 min)純化殘餘物以提供呈單一非對映異構體形式之化合物21 及22 。 化合物21：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 8.06 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 6.41 - 6.22 (m, 3H), 5.72 (dd,J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 4.70 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.95-3.56 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 4H), 1.30 (dd,J = 7.0, 2.6 Hz, 4H), 1.23 (t,J = 7.0 Hz, 6H)。
19 F NMR (377 MHz，乙腈-d 3 ) δ -53.20。
31 P NMR (162 MHz，乙腈-d 3 ) δ 2.58。
LCMS: MSm/z = 672.9 [M+1]；tR = 1.51 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 6.54 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物22：
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d 3 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 8.9, 6.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.45 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 4.69 (dt,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.83 - 2.57 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.52 (dt,J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 5H), 1.31 - 1.15 (m, 12H)。
19 F NMR (377 MHz，乙腈-d 3 ) δ -52.14。
31 P NMR (162 MHz，乙腈-d 3 ) δ 2.60。
LCMS: MSm/z = 742.7 [M+1]；tR = 1.71 min；LC系統：Thermo Dionex Ultimate 3000 UHPLC+ focused；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ -C18 100A, 50 × 2.1 mm；溶劑：含有0.1%三氟乙酸之乙腈，含有0.1%三氟乙酸之水；梯度：0 min-0.2 min 10%乙腈，0.2 min-1.55 min 10%-100%乙腈，1.55 min- 2.20 min 100% ACN，1.0 mL/min。
HPLC: tR = 6.91 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 化合物23
Figure 02_image194
中間體W1之合成- N-(9-((2R,4S,5R)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-乙炔基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)十二烷醯胺
在室溫下，向中間體B1 (100 mg, 0.192 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加十二烷醯氯(72 mg, 0.327mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在完成後，藉由添加水來終止反應，在真空中濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析(24 g管柱，自100%己烷斜變至50%EtOAc /50%己烷)純化以得到不純中間體W1 (20 mg)，其未經進一步純化即用於下一反應中。
Figure 02_image196
化合物23之合成- N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)十二烷醯胺
將中間體B1 (20 mg)溶於THF (1 mL)中且添加TBAF (1M於THF中，0.024 mL, 0.0241 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析(12 g管柱，自100% DCM斜變至5% MeOH /95% DCM)純化以提供白色固體形式之化合物23 。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 9.05 (bs, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.38 (dd,J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 4.73 (q,J = 6.1 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.83 (ddd,J = 13.5, 6.6, 5.3 Hz, 1H), 2.70 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (dt,J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 16H), 0.90 (m, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -52.59。
LCMS: MSm/z = 475.79 [M+1]；tR = 1.63 min；LC系統：Dionex Ultimate 3000 UHPLC；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-0.2 min 40%乙腈，0.2 min-1.55 min 40%-100%乙腈，1.55 min-2.80 min 100%乙腈，2.80-2.81 min 100%-40%乙腈，1100µl/min。
HPLC: tR = 6.90 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例24
Figure 02_image198
化合物24之合成- ((((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸異丙基酯
在室溫下，向EFdA (200 mg, 0.682 mmol)、中間體X1 (J. Org. Chem. 2011 ,76 (20), pp 8311-8319；459 mg, 1.01 mmol)及MgCl2 (97 mg, 1.02 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙基胺(0.3 mL, 1.71 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌6h，在真空中濃縮，藉由矽膠管柱層析(自100% DCM斜變至10% MeOH/90% DCM)純化，且然後藉由反相HPLC (自含有0.1% TFA之30% ACN /含有0.1% TFA之70%水斜變至含有0.1% TFA之70% ACN /含有0.1% TFA之30%水)純化以得到呈單一異構體(在磷處)及三氟乙酸鹽形式之化合物24 。
1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.48 (s, 1H), 8.04 - 7.43 (bs, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 6.97 (m, 3H), 6.67 (bs, 1H), 6.34 (dd,J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 4.90 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.37 (dd,J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dd,J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.81 (ddd,J = 13.8, 7.0, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dt,J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 1.29 (dd,J = 7.1, 0.9 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 3.8 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 3.8 Hz, 3H)。
19 F NMR (376 MHz，乙腈-d3 ) δ -51.86, -77.13。
31 P NMR (162 MHz，乙腈-d3 ) δ 3.05。
LCMS: MSm/z = 562.87 [M+1]；tR = 1.44 min ；LC系統：Thermo Accela 1250 UHPLC；MS系統：Thermo LCQ Fleet；管柱：Phenomenex Kinetex 2.6µ XB-C18 100A, 50 × 3.0 mm；溶劑：含有0.1%甲酸之乙腈，含有0.1%甲酸之水；梯度：0 min-1.8 min 2-100%乙腈，1.8 min-1.85 min 100%-2%乙腈，1.85 min-2.00 min 2% ACN，1800 µl/min。 HPLC: tR = 4.73 min；HPLC系統：1290 Infinity II.；管柱：Phenomenex 2.6µ C18 100A, 100 × 4.6 mm；溶劑：含有0.1% TFA之乙腈，含有0.1% TFA之水；梯度：0 min-8.5 min 2-98% ACN，1.5 mL/min。 實例25 MT-4細胞中之抗病毒分析
在高通量384孔分析形式中測試化合物抑制MT-4細胞中之HIV-1 (IIIB)複製之能力。使用Biotek Micro Flow及Labcyte ECHO聲學分配器將化合物在384孔聚丙烯板上於DMSO中連續稀釋(1:3)，並進一步在完整RPMI培養基(10% FBS, 1% P/S)中稀釋200倍。每一板含有最多8種測試化合物以及陰性(無藥物對照)及5 µM AZT陽性對照。使用10 μL RPMI (模擬感染)或HIV-1 IIIB濃縮病毒儲積液之新鮮1:250稀釋液預感染MT-4細胞。在完整RPMI培養基中進一步稀釋經感染及未感染之MT-4細胞並使用Micro Flow分配器添加至每一板中。在加濕及溫度受控之培育器(37℃)中培育5天之後，將Cell Titer Glo (Promega)添加至分析板中並使用Envision讀板儀讀取化學發光。EC50 值定義為使得發光信號降低50%之化合物濃度，且使用S形劑量-反應模型來計算以生成曲線擬合。 MT-4細胞中之細胞毒性分析
如上所述來實施分析，只是將未感染MT-4細胞添加至含有測試化合物之每一孔中。另外，將10μM嘌呤黴素(puromycin)添加至每一分析板之最後管柱中以評價基本細胞毒性程度。 動力學溶解度分析(CLND)
緩衝液製備：0.1N HCl ： 鹽酸，0.1N標準化溶液。1X PBS, 7.4 ： 將50mL 10X磷酸鹽緩衝鹽水溶液(PBS)添加至大約450mL HPLC級H2 O中。然後將溶液之體積調節至500 mL，從而總稀釋因子為1:10且最終PBS濃度為1X。量測最終溶液之pH且發現為7.4。
來自DMSO 儲備液之動力學溶解度 ： 藉由使用Hamilton Starlet液體處理在具有0.45 μM聚碳酸酯過濾膜之Millipore溶解度過濾板中組合3 μL DMSO儲備液與297 μL適當培養基以單例模式來製備每一DMSO儲備溶液之100倍稀釋液。最終DMSO濃度為1.0%且最大理論化合物濃度為100 μM (假設儲備液濃度為10 mM)。密封過濾板。在環境溫度(24.2-27.5℃)下培育24小時後，真空過濾試樣且將濾液收集於96孔聚丙烯板中以供分析。密封收集板以供分析。
將濾液注入氮檢測器中以供量化。在本文中以μM形式報告結果。
計算結果 ：使用跨越0.08 - 4500 μg/mL氮之儀器動態範圍之標準品校準檢測器之等莫耳氮反應。根據此校準曲線量化濾液。針對存在於DMSO中之背景氮及用於製備試樣之培養基校正所計算溶解度值。在環結構中含有毗鄰氮原子之化合物之所有報告值皆應增加≈25%。註解欄含有關於每一化合物之分析之備註，例如，所量測溶解度大於劑量濃度之75%，實際溶解度可更高。所呈現溶解度結果假設，試樣不含含氮雜質且在分析條件下較為穩定。
本發明化合物在此分析中顯示抗病毒活性，如下文之表 2 中所展示。因此，本文所揭示實施例之化合物可用於治療HIV病毒增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC症狀之發作。 表2.生物數據
化合物編號 化合物結構 EC50 (nM) CC50 (nM) 動力學溶解度(µg/mL)
1
Figure 02_image200
 7 37303 6.6
2
Figure 02_image202
 70 13383 1.2
3
Figure 02_image204
 60 11792   
4
Figure 02_image206
 8      
5
Figure 02_image208
 8 ＞50000 ＜1
6
Figure 02_image210
 29 ＞50000 ＜1
7
Figure 02_image212
 ＞500 ＞50000 2
8
Figure 02_image214
 3 ＞20244.6 ＜1
9
Figure 02_image216
 4 ＞23026.5 ＜1
10
Figure 02_image218
 ＞500 ＞50000 ＜1
11
Figure 02_image220
 7 ＞41545.1 ＜1
12
Figure 02_image222
 6 16958 ＜1
13
Figure 02_image224
 ＞500 5500 ＜1
14
Figure 02_image226
 4 ＞21563 37
15
Figure 02_image228
 3 11752 25.1
16
Figure 02_image230
 10 15657 ＜1
17
Figure 02_image232
 7 ＞20895.3 ＜1
18
Figure 02_image234
 20 ＞10051.4 1.5
19
Figure 02_image236
         
20
Figure 02_image238
         
21
Figure 02_image240
         
22
Figure 02_image242
         
23
Figure 02_image244
         
24
Figure 02_image246
         
預示實例實例 P-A
Figure 02_image248
化合物P-A之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
將中間體B1 (1 mmol)溶於DCM (10 mL)中。向此溶液中添加DMAP (1當量)及TEA (1當量)。然後添加乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基酯(1當量；藉由攪拌3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)及亞硫醯氯於DCM中之溶液且然後濃縮來製備試劑，且原樣使用粗製試劑)且使反應繼續進行。藉由添加冰及DCM來終止反應。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析分離中間體P-A1 。
將中間體P-A1 (1 mmol)溶於THF (10 mL)中且添加TBAF於THF (2當量)中之溶液。使反應繼續進行。藉由添加冰水及EtOAc來終止反應，分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱層析分離中間體P-A2 。
將中間體P-A2 (1 mmol)溶於DCM (10 mL)中。向此溶液中添加EDCI (2當量)、DMAP (1當量)及異丁酸(2當量)。使反應繼續進行。藉由添加冰及DCM來終止反應。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析分離化合物P-A 。 實例P-B
Figure 02_image250
化合物P-B之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-B ，只是使用(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇(ECldA , ChemSpace)代替EFdA 。 實例P-C
Figure 02_image252
化合物P-C之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與實例P-A 相同之方式來製備實例P-C ，只是使用1當量中間體E1 及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-D
Figure 02_image254
化合物P-D之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-C 所闡述相同之方式來製備實例P-D ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-E
Figure 02_image256
化合物P-E之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-E ，只是使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。實例 P-F
Figure 02_image258
化合物P-F之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-E 所闡述相同之方式來製備實例P-F ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-G
Figure 02_image260
化合物P-G之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-G ，只是使用4-(乙醯基硫基)丁酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-H
Figure 02_image262
化合物P-H之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-G 所闡述相同之方式來製備實例P-H ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-I
Figure 02_image264
化合物P-I之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與實例P-A 相同之方式來製備實例P-I ，只是使用4-(乙醯基硫基)丁酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量中間體E1 及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-J
Figure 02_image266
化合物P-J之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-J ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-K
Figure 02_image268
化合物P-K之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-K ，只是使用4-(乙醯基硫基)丁酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-L
Figure 02_image270
化合物P-L之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-K 所闡述相同之方式來製備實例P-L ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-M
Figure 02_image272
化合物P-M之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-M ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-N
Figure 02_image274
化合物P-N之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-M 所闡述相同之方式來製備實例P-N ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-O
Figure 02_image276
化合物P-O之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與實例P-A 相同之方式來製備實例P-O ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量中間體E1 及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-P
Figure 02_image278
化合物P-P之合成- 2-((棕櫚醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-O 所闡述相同之方式來製備實例P-P ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Q
Figure 02_image280
化合物P-Q之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-Q ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-R
Figure 02_image282
化合物P-R之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-Q 所闡述相同之方式來製備實例P-R ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-S
Figure 02_image284
化合物P-S之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與實例P-A 相同之方式來製備實例P-S ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用螺[4.5]癸烷-8-甲酸(Aldrich)代替異丁酸。 實例P-T
Figure 02_image286
化合物P-T之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-S 所闡述相同之方式來製備實例P-T ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-U
Figure 02_image288
化合物P-U之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-U ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量螺[4.5]癸烷-8-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-V
Figure 02_image290
化合物P-V之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-U 所闡述相同之方式來製備實例P-V ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-W
Figure 02_image292
化合物P-W之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與實例P-A 相同之方式來製備實例P-W ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(Aldrich)代替異丁酸。 實例P-X
Figure 02_image294
化合物P-X之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-W 所闡述相同之方式來製備實例P-X ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Y
Figure 02_image296
化合物P-Y之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-Y ，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-Z
Figure 02_image298
化合物P-Z之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-Y 所闡述相同之方式來製備實例P-Z ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-AA
Figure 02_image300
化合物P-AA之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-AA ，只是使用正辛酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用螺[4.5]癸烷-8-甲酸代替異丁酸。 實例P-BB
Figure 02_image302
化合物P-BB之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((螺[4.5]癸烷-8-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備A實例P-BB ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-CC
Figure 02_image304
化合物P-CC之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-CC ，只是使用正辛酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量螺[4.5]癸烷-8-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-DD
Figure 02_image306
化合物P-DD之合成- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-CC 所闡述相同之方式來製備實例P-DD ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-EE
Figure 02_image308
化合物P-EE之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-EE ，只是使用正辛酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替異丁酸。 實例P-FF
Figure 02_image310
化合物P-FF之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-EE 所闡述相同之方式來製備實例P-FF ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-GG
Figure 02_image312
化合物P-GG之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-GG ，只是使用正辛酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-HH
Figure 02_image314
化合物P-HH之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-GG 所闡述相同之方式來製備實例P-HH ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-II
Figure 02_image316
化合物P-II之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-II ，只是使用正辛酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸代替異丁酸。 實例P-JJ
Figure 02_image318
化合物P-JJ之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-II 所闡述相同之方式來製備實例P-JJ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-KK
Figure 02_image320
化合物P-KK之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-KK ，只是使用正辛酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-LL
Figure 02_image322
化合物P-LL之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-辛醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-MM 所闡述相同之方式來製備實例P-LL ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-NN
Figure 02_image324
化合物P-NN之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-NN ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-甲酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸代替異丁酸。 實例P-OO
Figure 02_image326
化合物P-OO之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-3-((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)-5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-NN 所闡述相同之方式來製備實例P-OO ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-PP
Figure 02_image328
化合物P-PP之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-PP ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-QQ
Figure 02_image330
化合物P-QQ之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-PP 所闡述相同之方式來製備實例P-QQ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-RR
Figure 02_image332
化合物P-RR之合成- 2-((9-((2R,4S,5R)-己酸5-乙炔基-4-(異丁醯氧基)-5-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)苄基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-RR ，只是使用2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸(以類似於針對中間體E1 所闡述之方式製得，只是使用己酸酐代替棕櫚酸酐)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-SS
Figure 02_image334
化合物P-SS之合成- 3-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-(異丁醯氧基)-5-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
將3-羥基-3-甲基-丁酸(1 mmol)、碳酸鉀(1.2當量)、碘化鈉(1當量)吸收於DMF (2 mL)中，在冰浴中冷卻溶液且逐滴添加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1當量)。然後去除冰浴，且使反應繼續進行。然後使用EtOAc稀釋反應液並使用水洗滌，且然後使用5% LiCl水溶液洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機相且然後濃縮。將中間體P-SS1 原樣用於下一反應中。
以與針對中間體B2 所闡述相同之方式來製造中間體P-SS2 ，只是使用中間體P-SS1 代替十四烷-1-醇。
以與針對實例B 所闡述相同之方式自中間體P-SS2 製造中間體P-SS3 。
將中間體P-SS3 (1 mmol)溶於DCM (10 mL)中。向此溶液中添加EDCI (2當量)、DMAP (1當量)及異丁酸(2當量)。使反應繼續進行。藉由添加冰及DCM來終止反應。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析分離實例P-SS 。 實例P-TT
Figure 02_image336
化合物P-TT之合成- 3-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-(異丁醯氧基)-5-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
以與針對實例P-PP 所闡述相同之方式來製備實例P-TT ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-UU
Figure 02_image338
化合物P-UU之合成- 2-(棕櫚醯氧基)苯甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-UU ，只是使用1當量中間體E1 及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-VV
Figure 02_image340
化合物P-VV之合成- 2-(棕櫚醯氧基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-UU 所闡述相同之方式來製備實例P-VV ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-WW
Figure 02_image342
化合物P-WW之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-WW ，只是使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(Aldrich)及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-XX
Figure 02_image344
化合物P-XX之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-WW 所闡述相同之方式來製備實例P-XX ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-YY
Figure 02_image346
化合物P-YY之合成- 螺[3.3]庚烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-((螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-YY ，只是使用螺[3.3]庚烷-2-甲酸(Aldrich)代替異丁酸。 實例P-ZZ
Figure 02_image348
化合物P-ZZ之合成- 螺[3.3]庚烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-YY 所闡述相同之方式來製備實例P-ZZ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-AAA
Figure 02_image350
化合物P-AAA之合成- 螺[3.3]庚烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-AAA ，只是使用1當量螺[3.3]庚烷-2-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-BBB
Figure 02_image352
化合物P-BBB之合成- 螺[3.3]庚烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-AAA 所闡述相同之方式來製備實例P-BBB ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-CCC
Figure 02_image354
化合物P-CCC之合成- 雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.1]庚烷-1-羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-CCC ，只是使用雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸(Aldrich)代替異丁酸。 實例P-DDD
Figure 02_image356
化合物P-DDD之合成- 雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-3-((雙環[2.2.1]庚烷-1-羰基)氧基)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-CCC 所闡述相同之方式來製備實例P-DDD ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-EEE
Figure 02_image358
化合物P-EEE之合成- 雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-EEE ，只是使用1當量雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-FFF
Figure 02_image360
化合物P-FFF之合成- 雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-EEE 所闡述相同之方式來製備實例P-FFF ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-GGG
Figure 02_image362
化合物P-GGG之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
將中間體S1 (1 mmol)溶於DCM (10 mL)中。向此溶液中添加EDCI (1當量)、DMAP (1當量)及3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(1當量)。使反應繼續進行。藉由添加冰及DCM來終止反應。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析分離中間體P-GGG1 。
將中間體P-GGG1 (1 mmol)溶於DCM (10 mL)中。向此溶液中添加DMAP (1當量)及TEA (1當量)。然後添加(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯(1當量；藉由攪拌(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸及亞硫醯氯於DCM中之溶液且然後濃縮來製備試劑，且原樣使用粗製試劑)且使反應繼續進行。藉由添加冰來終止反應並使用額外DCM稀釋。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠管柱層析分離中間體P-GGG2 。
將中間體P-GGG2 (1mmol)溶於THF (10 mL)中且添加TBAF於THF (1當量)中之溶液。使反應繼續進行。藉由添加冰水來終止反應並使用EtOAc稀釋。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱層析分離實例P-GGG 。 實例P-HHH
Figure 02_image364
化合物P-HHH之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-HHH ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-III
Figure 02_image366
化合物P-III之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-III ，只是使用S-硫代乙酸(4-氯-4-側氧基丁基)酯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-JJJ
Figure 02_image368
化合物P-JJJ之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(6-(4-(乙醯基硫基)丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-III 所闡述相同之方式來製備實例P-JJJ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-KKK
Figure 02_image370
化合物P-KKK之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-KKK ，只是使用2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基乙酸酯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-LLL
Figure 02_image372
化合物P-LLL之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(6-(3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-KKK 所闡述相同之方式來製備實例P-LLL ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-MMM
Figure 02_image374
化合物P-MMM之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-MMM ，只是使用庚醯氯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-NNN
Figure 02_image376
化合物P-NNN之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-庚醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-MMM 所闡述相同之方式來製備實例P-NNN ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-OOO
Figure 02_image378
化合物P-OOO之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-OOO ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-羰基氯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-PPP
Figure 02_image380
化合物P-PPP之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-(螺[3.5]壬烷-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-OOO 所闡述相同之方式來製備實例P-PPP ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-QQQ
Figure 02_image382
化合物P-QQQ之合成- (2R,3S,5R)-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-QQQ ，只是使用螺[4.5]癸烷-8-甲酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-RRR
Figure 02_image384
化合物P-RRR之合成- (2R,3S,5R)-螺[4.5]癸烷-8-甲酸5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-QQQ 所闡述相同之方式來製備實例P-RRR ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-SSS
Figure 02_image386
化合物P-SSS之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-SSS ，只是使用雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-TTT
Figure 02_image388
化合物P-TTT之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SSS 所闡述相同之方式來製備實例P-TTT ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-UUU
Figure 02_image390
化合物P-UUU之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-壬醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-UUU ，只是使用雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用壬醯氯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-VVV
Figure 02_image392
化合物P-VVV之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸5-(2-氯-6-壬醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-UUU 所闡述相同之方式來製備實例P-VVV ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-WWW
Figure 02_image394
化合物P-WWW之合成- (2R,3S,5R)-螺[4.5]癸烷-8-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-壬醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-UUU ，只是使用螺[4.5]癸烷-8-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸且使用壬醯氯代替(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基氯。 實例P-XXX
Figure 02_image396
化合物P-XXX之合成- (2R,3S,5R)-螺[4.5]癸烷-8-甲酸5-(2-氯-6-壬醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-WWW 所闡述相同之方式來製備實例P-XXX ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-YYY
Figure 02_image398
化合物P-YYY之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((十四烷基氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SS 所闡述相同之方式來製備實例P-YYY ，只是使用十四烷-1-醇代替中間體P-SS1。 實例P-ZZZ
Figure 02_image400
化合物P-ZZZ之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(2-氯-6-(((十四烷基氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-YYY 所闡述相同之方式來製備實例P-ZZZ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-AAAA
Figure 02_image402
化合物P-AAAA之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對中間體P-GGG1 所闡述相同之方式來製備中間體P-AAAA1 ，只是使用螺[3.3]庚烷-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
以與針對中間體B2 所闡述相同之方式來製備中間體P-AAAA2 ，只是使用中間體P-AAAA1 代替中間體B1 且使用中間體P-SS1 代替十四烷-1-醇。
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備實例P-AAAA ，只是使用中間體P-AAAA2 代替中間體P-GGG2 。 實例P-BBBB
Figure 02_image404
化合物P-BBBB之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.3]庚烷-2-甲酸5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-AAAA 所闡述相同之方式來製備實例P-BBBB ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-CCCC
Figure 02_image406
化合物P-CCCC之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-AAAA 所闡述相同之方式來製備實例P-CCCC ，只是使用雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸代替螺[3.3]庚烷-2-甲酸。 實例P-DDDD
Figure 02_image408
化合物P-DDDD之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-CCCC 所闡述相同之方式來製備實例P-DDDD ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-EEEE
Figure 02_image410
化合物P-EEEE之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-AAAA 所闡述相同之方式來製備實例P-EEEE ，只是使用中間體P-GGG1 代替中間體P-AAAA1 。 實例P-FFFF
Figure 02_image412
化合物P-FFFF之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-((((2-甲基-4-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁烷-2-基)氧基)羰基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-EEEE 所闡述相同之方式來製備實例P-FFFF ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-GGGG
Figure 02_image414
化合物P-GGGG之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-(((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對P-GGG1 所闡述相同之方式來製備中間體P-GGGG1 ，只是使用雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備中間體P-GGGG2 ，只是使用中間體P-GGGG1 代替中間體P-GGG2 。
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-GGGG ，只是使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-HHHH
Figure 02_image416
化合物P-HHHH之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸2-(((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGGG 所闡述相同之方式來製備實例P-HHHH ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-IIII
Figure 02_image418
化合物P-IIII之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-(((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-GGGG 所闡述相同之方式來製備實例P-IIII ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-甲酸代替雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸。 實例P-JJJJ
Figure 02_image420
化合物P-JJJJ之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-(((3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁醯基)氧基)甲基)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-IIII 所闡述相同之方式來製備實例P-JJJJ ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-KKKK
Figure 02_image422
化合物P-KKKK之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.5]壬烷-2-甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對P-GGGG2 所闡述相同之方式來製備中間體P-KKKK1 ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-甲酸代替雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸。
將DMAP (1 mmol)添加至三光氣(1當量)於DCM (10 mL)中之溶液中。然後添加中間體P-KKKK1 (1 mmol)且使反應繼續進行。然後添加4-(羥甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1當量)且使反應繼續進行。藉由添加冰水來終止反應並使用DCM稀釋。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱層析分離實例P-KKKK 。 實例P-LLLL
Figure 02_image424
化合物P-LLLL之合成- (2R,3S,5R)-螺[3.5]壬烷-2-甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-KKKK 所闡述相同之方式來製備實例P-LLLL ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-MMMM
Figure 02_image426
化合物P-MMMM之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與實例P-KKKK 相同之方式來製備實例P-MMMM ，只是使用中間體P-GGGG2 代替中間體P-KKKK1 。 實例P-NNNN
Figure 02_image428
化合物P-NNNN之合成- (2R,3S,5R)-雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-MMMM 所闡述相同之方式來製備實例P-NNNN ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-OOOO
Figure 02_image430
化合物P-OOOO之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-KKKK 所闡述相同之方式來製備中間體P-OOOO1 ，只是使用中間體S1 代替中間體P-KKKK1 。
以與針對實例P-GGG 所闡述相同之方式來製備中間體P-OOOO2 ，只是使用中間體P-OOOO1 代替中間體P-GGG2 。
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備實例P-OOOO ，只是使用1當量雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-PPPP
Figure 02_image432
化合物P-PPPP之合成- 雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-OOOO 所闡述相同之方式來製備實例P-PPPP ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-QQQQ
Figure 02_image434
化合物P-QQQQ之合成- 螺[3.5]壬烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-OOOO 所闡述相同之方式來製備實例P-QQQQ ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-甲酸代替雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸。 實例P-RRRR
Figure 02_image436
化合物P-RRRR之合成- 螺[3.5]壬烷-2-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基) 氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-QQQQ 所闡述相同之方式來製備實例P-RRRR ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-SSSS、P-TTTT及P-UUUU
Figure 02_image438
化合物P-SSSS之合成 ((2R,3S,5R)-2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-TTTT之合成- (2R,3S,5R)-2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-UUUU之合成- (2R,3S,5R)-2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-((己醯氧基)甲基)苯甲醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對中間體E1 所闡述相同之方式來製備中間體P-SSSS1 ，只是使用己酸酐(Aldrich)代替棕櫚酸酐。
以與針對實例E 、F 及G 所闡述相同之方式來製備實例P-SSSS 、P-TTTT 及P-UUUU ，只是使用中間體P-SSSS1 代替中間體E1 。 實例P-VVVV、P-WWWW及P-XXXX
Figure 02_image440
化合物P-VVVV之合成- 2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-WWWW之合成- (2R,3S,5R)-2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-XXXX之合成- (2R,3S,5R)-2-((己醯氧基)甲基)苯甲酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((2-((己醯氧基)甲基)苯甲醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SSSS 、P-TTTT 及P-UUUU 所闡述相同之方式來製備實例P-VVVV 、P-WWWW 及P-XXXX ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-YYYY、P-ZZZZ及P-Ax5
Figure 02_image442
化合物P-YYYY之合成-(1s,4R)-4-丁基環己烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-ZZZZ之合成-(1s,4S)-4-丁基環己烷-1-甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Ax5之合成- (1s,4S)-4-丁基環己烷-1-甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((1s,4R)-4-丁基環己烷-1-羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SSSS 、P-TTTT 及P-UUUU 所闡述相同之方式來製備實例P-YYYY 、P-ZZZZ 及P-XXXX ，只是使用(1s,4r)-4-丁基環己烷-1-甲酸(Aldrich)代替中間體P-SSSS1 。 實例P-Bx5、P-Cx5及P-Dx5
Figure 02_image444
化合物P-Bx5之合成-(1s,4R)-4-丁基環己烷-1-甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-Cx5之合成- (1s,4S)-4-丁基環己烷-1-甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Dx5之合成-(1s,4S)-4-丁基環己烷-1-甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((1s,4R)-4-丁基環己烷-1-羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-YYYY 、P-ZZZZ 及P-Ax5 所闡述相同之方式來製備實例P-Bx5 、P-Cx5 及P-Dx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ex5及P-Fx5
Figure 02_image446
化合物P-Ex5之合成-(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-Fx5之合成- (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SSSS 及P-TTTT 所闡述相同之方式來製備實例P-Ex5 及P-Fx5 ，只是使用(R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(Alfa Aesar)代替中間體P-SSSS1 。 實例P-Gx5及P-Hx5
Figure 02_image448
化合物P-Gx5之合成- (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-Hx5之合成- (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Ex5 及P-Fx5 所闡述相同之方式來製備實例P-Gx5 及P-Hx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ix5及實例P-Jx5
Figure 02_image450
化合物P-Ix5之合成- (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-Jx5之合成- (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-SSSS 及P-TTTT 所闡述相同之方式來製備實例P-Ix5 及P-Jx5 ，只是使用(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(En胺)代替中間體P-SSSS1 。 實例P-Gx5及實例P-Hx5
Figure 02_image452
化合物P-Gx5之合成-(R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯 及 化合物P-Hx5之合成- (R)-4-((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Ix5 及P-Jx5 所闡述相同之方式來製備實例P-Kx5 及P-Lx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Mx5
Figure 02_image454
化合物P-Mx5之合成- (9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基酯
以與針對P-SS3 所闡述相同之方式來製備中間體實例P-Mx5 ，只是使用(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-醇代替中間體P-SS1 。 實例P-Nx5
Figure 02_image456
化合物P-Nx5之合成- (2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基甲酸(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基酯
以與針對實例P-Mx5 所闡述相同之方式來製備實例P-Nx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ox5及實例P-Px5
Figure 02_image458
化合物P-Ox5之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基)酯 及 化合物P-Px5之合成-碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基)酯
將DMAP (2 mmol)添加至三光氣(相對於EFdA 2當量)於DCM (10 mL)中之溶液中。然後添加EFdA (1 mmol)且使反應繼續進行。然後添加(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-醇(2當量)且使反應繼續進行。藉由添加冰水來終止反應並使用DCM稀釋。分離有機層並藉由硫酸鈉乾燥。藉由矽膠管柱層析分離實例P-Ox5 及P-Px5 。 實例P-Qx5及實例P-Rx5
Figure 02_image460
化合物P-Qx5之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯((3S,8S,9S,10R,13R,14S, 17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基)酯 及 化合物P-Rx5之合成-碳酸(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-基)酯
以與針對實例P-Ox5 及P-Px5 所闡述相同之方式來製備實例P-Qx5 及P-Rx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Sx5及實例P-Tx5
Figure 02_image462
化合物P-Sx5之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Tx5之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-異丁醯胺基-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例U 及V 所闡述相同之方式來製備實例P-Sx5 及P-Tx5 ，只是使用化合物D 代替化合物T 。 實例P-Ux5及實例P-Vx5
Figure 02_image464
化合物P-Ux5之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基) 氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Vx5之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(2-氯-6-異丁醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Sx5 及P-Tx5 所闡述相同之方式來製備實例P-Ux5 及P-Vx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Wx5
Figure 02_image466
化合物P-Wx5之合成-3-(((9-((2R,4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基) (苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-(異丁醯氧基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
以與針對B2 所闡述相同之方式來製備中間體實例P-Wx5 ，只是使用化合物P-Sx5 代替中間體B1 且使用中間體P-SS1 代替十四烷-1-醇。 實例P-Xx5
Figure 02_image468
化合物P-Xx5之合成- 3-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-((((S)-(((S)-1-(2-乙基丁氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-(異丁醯氧基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
以與針對實例P-Wx5 所闡述相同之方式來製備化合物P-Xx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Yx5
Figure 02_image470
化合物P-Yx5之合成- 3-(((9-((2R,4S,5R)-5-((((((S)-1-(環己基氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-羥基四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
以與針對實例T 所闡述相同之方式來製備化合物P-Yx5 ，只是使用中間體PSS3 代替EFdA 。 實例P-Zx5
Figure 02_image472
化合物P-Zx5之合成- 3-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-((((((S)-1-(環己基氧基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基)(苯氧基)磷醯基)氧基)甲基)-5-乙炔基-4-羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)-3-甲基丁酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯
以與針對實例P-Yx5 所闡述相同之方式來製備化合物P-Zx5 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ax6
Figure 02_image474
化合物P-Ax6之合成- N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)棕櫚醯胺
以與針對P-A2 所闡述相同之方式來製備中間體化合物P-Ax6 ，只是使用棕櫚醯氯代替乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基酯。 實例P-Bx6
Figure 02_image476
化合物P-Bx6之合成- N-(2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)棕櫚醯胺
以與針對實例P-A x6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Bx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Cx6
Figure 02_image478
化合物P-Cx6之合成- N-(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)-2-(辛基氧基)乙醯胺
以與針對中間體P-A2 所闡述相同之方式來製備化合物P-Cx6 ，只是使用2-(辛基氧基)乙酸(Chem. Comm , 2018, 54, pp 9969-9972)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸。 實例P-Dx6
Figure 02_image480
化合物P-Dx6之合成- N-(2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-(辛基氧基)乙醯胺
以與針對實例P-Cx6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Dx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例PEx6
Figure 02_image482
化合物PEx6之合成-十二烷酸4-((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-側氧基丁基酯
在室溫下，向4-羥基丁酸苄基酯(Aldrich；1 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加十二烷醯氯(Aldrich；1.5當量)。使反應繼續進行且然後在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所獲得殘餘物以產生十二烷酸4-(苄基氧基)-4-側氧基丁基酯。將十二烷酸4-(苄基氧基)-4-側氧基丁基酯(1 mmol)溶於EtOH (5 mL)中且添加10% Pd/C (0.2當量)。在室溫及H2 氣氛下攪拌所得混合物。在完成反應後，過濾混合物，且在真空中濃縮濾液以得到4-(十二烷醯氧基)丁酸。將4-(十二烷醯氧基)丁酸(1 mmol)溶於DCM (10 mL)及SOCl2 (添加4當量)中。使反應繼續進行且然後濃縮以產生中間體P-Ex6-1 。
以與針對中間體P-A1 所闡述相同之方式來製備中間體P-Ex6-2 ，只是使用中間體P-Ex6-1 代替乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)-3,5-二甲基苯基酯。
以與針對中間體P-A2 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ex6 ，只是使用中間體P-Ex6-2 代替中間體P-A1 。 實例P-Fx6
Figure 02_image484
化合物P-Fx6之合成-十二烷酸4-((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺基)-4-側氧基丁基酯
以與針對實例P-Ex6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Fx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Gx6
Figure 02_image486
化合物P-Gx6之合成-十二烷酸2-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯
以與針對實例B 所闡述相同之方式來製備化合物P-Gx6 ，只是使用十二烷酸2-羥乙基酯(Chem. Pharm. Bull., 2016, 64(2) , pp. 161-170)代替十四烷-1-醇。 實例P-Hx6
Figure 02_image488
化合物P-Hx6之合成-十二烷酸2-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)乙基酯
以與針對實例P-Gx6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Hx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ix6
Figure 02_image490
化合物P-Ix6之合成- 2-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)乙酸十六烷基酯
以與針對中間體P-SS3 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ix6 ，只是使用羥乙酸(Aldrich)代替3-羥基-3-甲氧基丁酸且使用1-溴十六烷(Aldrich)代替4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮。 實例P-Jx6
Figure 02_image492
化合物P-Jx6之合成- 2-(((2-氯-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)胺甲醯基)氧基)乙酸十六烷基酯
以與針對實例P-Ix6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Jx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Kx6及實例P-Lx6
Figure 02_image494
化合物P-Kx6之合成-碳酸十二烷基酯(((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基)酯 及 化合物P-Lx6之合成-碳酸十二烷基酯(((2R,3S,5R)-3-(((十二烷基氧基)羰基)氧基)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-2-基)甲基)酯
以與針對實L 及M 例所闡述相同之方式來製備化合物P-Kx6 及P-Lx6 ，只是使用中間體P-Kx6-1 (以與針對中間體P-A2 所闡述相同之方式製得，只是使用(R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸)代替EFdA 。 實例P-Mx6及實例P-Nx6
Figure 02_image496
化合物P-Mx6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯十二烷基酯 及 化合物P-Nx6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-((R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(((十二烷基氧基)羰基)氧基)-2-乙炔基四氫呋喃-2-基)甲基酯十二烷基酯
以與針對實例P-Kx6 及P-Lx6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Mx6 及P-Nx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ox6及實例P-Px6
Figure 02_image498
化合物P-Ox6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-己醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯丙基酯 及 化合物P-Px6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-己醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-((丙氧基羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯丙基酯
以與針對實例L 及M 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ox6 及P-Px6 ，只是使用中間體P-Ox6-1 (以與針對中間體P-A2 所闡述相同之方式製得，只是使用己酸(Aldrich)代替3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸)代替EFdA且使用氯甲酸丙酯代替氯甲酸十二烷基酯。 實例P-Qx6及實例P-Rx6
Figure 02_image500
化合物P-Qx6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-己醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯丙基酯 及 化合物P-Rx6之合成-碳酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-己醯胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((丙氧基羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲基酯丙基酯
以與針對實例P-Ox6 及P-Px6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Qx6 及P-Rx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Sx6
Figure 02_image502
化合物P-Sx6之合成- (2R,3S,5R)-碳酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((螺[3.5]壬烷-2-基氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯螺[3.5]壬烷-2-基酯
以與針對實例P-Px5 所闡述相同之方式來製備化合物P-Sx6 ，只是使用螺[3.5]壬烷-2-醇(Aldrich)代替(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-醇。 實例P-Tx6
Figure 02_image504
化合物P-Tx6之合成- (2R,3S,5R)-碳酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((((螺[3.5]壬烷-2-基氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯螺[3.5]壬烷-2-基酯
以與針對實例P-Sx6 所闡述相同之方式來製備實例P-Tx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ux6
Figure 02_image506
化合物P-Ux6之合成- (2R,3S,5R)-碳酸5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-((((雙環[2.2.2]辛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯雙環[2.2.2]辛烷-1-基酯
以與針對實例P-Px5 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ux6 ，只是使用雙環[2.2.2]辛烷-1-醇(Aldrich)代替(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-((2R,5R)-5,6-二甲基庚烷-2-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-1H-環戊[a]菲-3-醇。 實例P-Vx6
Figure 02_image508
化合物P-Vx6之合成- (2R,3S,5R)-碳酸5-(6-胺基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-((((雙環[2.2.2]辛烷-1-基氧基)羰基)氧基)甲基)-2-乙炔基四氫呋喃-3-基酯雙環[2.2.2]辛烷-1-基酯
以與針對實例P-Ux6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Vx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 中間體P-Wx6-4、P-Wx6-5及P-Wx6-6
Figure 02_image510
中間體P-Wx6-4之合成- 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮 及 中間體P-Wx6-5之合成- 4-((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-6-亞胺基-6,9-二氫-1H-嘌呤-1-基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮 及 中間體P-Wx6-6之合成- 4-((((Z)-9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-亞基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
將中間體B1 (1 mmol)溶於NMP (10 mL)中。向此溶液中添加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(4當量)及KHCO3 (4當量)。將反應液加熱至70℃並繼續進行。將反應液冷卻至室溫，藉由添加冰驟冷並使用EtOAc稀釋。分離各層，且使用LiCl於水中之5% (w/v)溶液萃取有機相。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析自濃縮液分離中間體P-Wx6-1 、P-Wx6-2 及P-Wx6-3 。
以與針對將中間體B2 轉化成實例B 所闡述相同之方式將中間體P-Wx6-1 轉化成P-Wx6-4 。以類似方式將中間體P-Wx6-2 轉化成P-Wx6-5 且以類似方式將中間體P-Wx6-3 轉化成P-Wx6-6 。 實例P-Wx6
Figure 02_image512
化合物P-Wx6之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Wx6 ，只是使用中間體P-Wx6-4 代替EFdA ，且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-Xx6
Figure 02_image514
化合物P-Xx6之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-Wx6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Xx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Yx6
Figure 02_image516
化合物P-Yx6之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Yx6 ，只是使用中間體P-Wx6-5 代替EFdA 且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-Zx6
Figure 02_image518
化合物P-Zx6之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-(2-氯-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-Yx6 所闡述相同之方式來製備化合物P-Zx6 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ax7
Figure 02_image520
化合物P-Ax7之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ax7 ，只是使用中間體P-Wx6-6 代替EFdA 且使用1當量3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸及EDCI代替2當量異丁酸及EDCI。 實例P-Bx7
Figure 02_image522
化合物P-Bx7之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸((2R,3S,5R)-5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基酯
以與針對實例P-Ax7 所闡述相同之方式來製備化合物P-Bx7 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Cx7
Figure 02_image524
化合物P-Cx7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Cx7 ，只是使用中間體P-Wx6-4 代替EFdA 。 實例P-Dx7
Figure 02_image526
化合物P-Dx7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Cx7 所闡述相同之方式來製備化合物P-Dx7 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ex7
Figure 02_image528
化合物P-Ex7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ex7 ，只是使用中間體P-Wx6-5 代替EFdA 。 實例P-Fx7
Figure 02_image530
化合物P-Fx7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-(2-氯-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Ex7 所闡述相同之方式來製備化合物P-Fx7 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Gx7
Figure 02_image532
化合物P-Gx7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例A 所闡述相同之方式來製備化合物P-Ex7 ，只是使用中間體P-Wx6-6 代替EFdA 。 實例P-Hx7
Figure 02_image534
化合物P-Hx7之合成- (2R,3S,5R)-異丁酸5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-((異丁醯氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Hx7 所闡述相同之方式來製備化合物P-Gx7 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。 實例P-Ix7、P-Jx7及P-Kx7
Figure 02_image536
化合物P-Ix7之合成- 3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(2R,3S,5R)-2-乙炔基-5-(2-氟-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Jx7之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-(2-氟-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Kx7之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸2-乙炔基-5-((Z)-2-氟-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對中間體P-Wx6-1 、P-Wx6-2 及P-Wx6-3 所闡述相同之方式來製造中間體P-Ix7-1 、P-Jx7-1 及P-Kx7-1 ，只是使用中間體P-GGG1 代替中間體B1 。
以與針對將中間體B2 轉化成實例B 所闡述相同之方式將中間體P-Ix7-1 轉化成實例P-Ix7 。以類似方式將中間體P-Jx7-1 轉化成實例P-Jx7 且以類似方式將中間體P-Kx7-1 轉化成P-Kx7 。 實例P-Lx7、P-Mx7及P-Nx7
Figure 02_image538
化合物P-Lx7之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Mx7之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-(2-氯-6-亞胺基-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯 及 化合物P-Nx7之合成- (2R,3S,5R)-3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸5-((Z)-2-氯-1-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-6-(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)亞胺基)-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-基酯
以與針對實例P-Ix7 、P-Jx7 及P-Kx7 所闡述相同之方式來製備化合物P-Lx7 、P-Mx7 及P-Nx7 ，只是使用ECldA 代替EFdA 。
儘管出於清晰理解之目的已藉助闡釋及實例相當詳細地闡述了上文，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修改。另外，本文所提供之每一參考文獻之全部內容以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一參考文獻個別地以引用方式併入一般。在本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突之情形下，應以本申請案為準。
Figure 110110091-A0101-11-0002-1

Claims (152)

  1. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image540
    其中 虛線(----)聯合與其平行之實線一起代表視情況存在的雙鍵； X代表鹵素； R1 代表(C1 -C6 )炔基； R2 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )、-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； R3a 代表H或Re ； R3b 代表H或不存在； R4 代表Rd 或不存在； R5 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rd )、-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )、-C(=O)(Rh )、-C(=O)(O-Rh )或-C(=O)(L-Rh )； 每一Ra 代表(C1 -C25 )烷基，其可相同或不同； 其中每一Ra 視情況經一個Rb 取代； 每一Rb 代表苯基或環己基， 其中每一Rb 視情況經一至三個獨立地選自Rf 、-CH2 -O-C(=O)(Rf )及-O-C(=O)(Rf )之基團取代； Rc1 及Rc2 各自代表-NH-L-C(=O)(O-Rf )及-NH-L-C(=O)(O-Rg )，其可相同或不同； 每一Rd 獨立地代表
    Figure 03_image542
    或
    Figure 03_image544
    ； Re 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(O-Ra )、-C(=O)-L-O-Rf 、-C(=O)-L-O-C(=O)(Rf )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf )、-C(=O)-L-S-C(=O)(Rf )、-C(=O)(Rb )、-C(=O)(O-Rb )、-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd )、-C(=O)(Rd )、-C(=O)(Rh )或-C(=O)(O-Rh )； 每一Rf 獨立地代表(C1 -C18 )烷基； 每一L獨立地代表(C1 -C18 )伸烷基； Rg 代表環己基；且 每一Rh 獨立地代表類固醇衍生物或橋接、螺環或稠合多環(C7 -C18 )碳環， 其中該類固醇衍生物視情況經一至四個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代； 在R5 係H時，則R2 不為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )或-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )， 在R3a 係H、R3b 係H且R5 係H時，則R2 不為H、-C(=O)((C1 -C5 )烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H、(C1 -C6 )烷基及(C6 -C10 )環烷基， Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且 其中Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 在 R3a 係Re 且R3b 係H， Re 係H或-C(=O)(O-(C1 -C6 )烷基)或-C(=O)(C1 -C25 )烷基，且 R5 係H或-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)時， 則R2 不為-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)；且 在 R2 係H或-C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)，且 R5 係-C(=O)(視情況經側氧基或(C1 -C6 )烷基取代之(C1 -C18 )烷基)、-C(=O)-(視情況經(C1 -C18 )烷基取代之環己基)或-C(=O)(視情況經(C1 -C6 )烷基或-O-C(=O)((C1 -C6 )烷基)取代之苯基)時， 則Re 不為(a) H、(b) -C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基)或(c) -C(=O)((C1 -C15 )烷基)； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係Cl。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係F。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係(C1 -C6 )炔基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係乙炔基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係氰基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係H。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Ra )。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(O-Ra )。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Rb )。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(O-Rd )。
  12. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。
  13. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-P(=O)(Rc1 )(Rc2 )。
  14. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Rh )。
  15. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(O-Rh )。
  16. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(L-Rh )。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係Re 。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 係H。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 不存在。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 不存在。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係Rd 。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係H。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(Ra )。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(O-Ra )。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(Rb )。
  27. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(O-Rd )。
  28. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。
  29. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(Rh )。
  30. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(O-Rh )。
  31. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(L-Rh )。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係(C1 -C18 )烷基。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係(C1 -C4 )烷基。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 經一個Rb 取代。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係苯基。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係環己基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經Rf 取代。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經-CH2 -O-C(=O)(Rf )取代。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經-O-C(=O)(Rf )取代。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經兩個獨立選擇之Rf 基團及一個-O-C(=O)(Rf )取代之苯基。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經-CH3 、-CH3 及-O-C(=O)(CH3 )取代之苯基。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rc1 及Rc2 中之至少一者係-NH-L-C(=O)(O-Rf )。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rc1 及Rc2 中之至少一者係-NH-L-C(=O)(O-Rb )。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rc1 及Rc2 相同。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rd 係
    Figure 03_image546
    。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rd 係
    Figure 03_image548
    。
  47. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係H。
  48. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(Ra )。
  49. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(O-Ra )。
  50. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)-L-O-Rf 。
  51. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)-L-O-C(=O)(Rf )。
  52. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rf )。
  53. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)-L-S-C(=O)(Rf )。
  54. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(Rb )。
  55. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(O-Rb )。
  56. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)-O-L-C(=O)(O-Rd )。
  57. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(Rd )。
  58. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(Rh )。
  59. 如請求項1至15或17至44中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係-C(=O)(O-Rh )。
  60. 如請求項1至59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rf 係(C1 -C6 )烷基。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個L係(C1 -C6 )伸烷基。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個L係(C1 -C4 )伸烷基。
  63. 如請求項60至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rh 係螺-雙環(C7 -C10 )碳環。
  64. 如請求項60至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rh 係橋接-雙環(C7 -C10 )碳環。
  65. 如請求項60至62中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rh 係稠合-多環碳環。
  66. 如請求項65之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rh 係視情況經一至四個獨立地選自-OH及(C1 -C12 )烷基之基團取代之類固醇衍生物。
  67. 如請求項14、29或58中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一-C(=O)(Rh )獨立地選自
    Figure 03_image550
    及
    Figure 03_image552
    。
  68. 如請求項15、30或59中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-C(=O)(O-Rh )係
    Figure 03_image554
    其中Ry 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基及(C1 -C8 )烯基，且每一Ry 獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基取代。
  69. 如請求項16或31中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一-C(=O)(L-Rh )獨立地選自
    Figure 03_image556
    。
  70. 如請求項1至6或17至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係
    Figure 03_image558
    Figure 03_image560
    Figure 03_image562
    或
    Figure 03_image564
    。
  71. 如請求項1至16、18至46及60至70中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Re 係
    Figure 03_image566
    Figure 03_image568
    Figure 03_image570
    Figure 03_image572
    或
    Figure 03_image574
    。
  72. 如請求項1至22或32至71中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係
    Figure 03_image576
    Figure 03_image578
    Figure 03_image580
    或
    Figure 03_image582
    。
  73. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image584
    其中 X代表F或Cl； R2 代表H、-C(=O)(Ra )、-C(=O)(Rb )或-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )， R3 代表H、-C(=O)(Ra )或-C(=O)(O-Ra )； R5 代表H、-C(=O)(Ra )或-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )； 每一Ra 獨立地代表(C1 -C25 )烷基； 其中每一Ra 獨立地視情況經一個Rb 取代； 每一Rb 獨立地代表視情況經一至三個獨立地選自Rf 及-O-C(=O)(Rf )之基團取代之苯基； Rc1 代表-NH-L-C(=O)(O-Rg )； 每一Rf 獨立地代表(C1 -C18 )烷基； L代表(C1 -C18 )伸烷基；且 Rg 代表環己基； 條件係 在R5 係H時，則R2 不為-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )， 在R3 及R5 係H時，則R2 不為H、-C(=O)((C1 -C5 )烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H、(C1 -C6 )烷基及(C6 -C10 )環烷基， 其中Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 其中Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 在 R3 係H或-C(=O)(O-(C1 -C6 )烷基)或-C(=O)(C1 -C25 )烷基，且 R5 係H時， 則R2 不為-C(=O)(O-(C1 -C25 )烷基)；且 在 R2 係H，且 R5 係-C(=O)((C1 -C18 )烷基)時， R3 不為H、-C(=O)(O-(C1 -C10 )烷基))或-C(=O)((C1 -C15 )烷基)； 或其醫藥上可接受之鹽。
  74. 如請求項73之化合物，其中X係F。
  75. 如請求項73之化合物，其中X係Cl。
  76. 如請求項72至75中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係H。
  77. 如請求項72至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Ra )。
  78. 如請求項72至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Rb )。
  79. 如請求項72至76中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。
  80. 如請求項72至79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係-C(=O)(Ra )。
  81. 如請求項72至79中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係-C(=O)(O-Ra )。
  82. 如請求項72至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係H。
  83. 如請求項72至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(Ra )。
  84. 如請求項72至81中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-P(=O)(O-Rb )(Rc1 )。
  85. 如請求項72至84中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係(C1 -C12 )烷基。
  86. 如請求項72至85中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係經一個Rb 取代之(C1 -C12 )烷基。
  87. 如請求項72至86中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經一個基團取代之苯基。
  88. 如請求項72至87中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經兩個基團取代之苯基。
  89. 如請求項72至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經三個基團取代之苯基。
  90. 如請求項72至89中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經至少一個Rf 取代之苯基。
  91. 如請求項72至86或88至90中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經至少兩個獨立地選自Rf 之基團取代之苯基。
  92. 如請求項72至91中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經至少一個-O-C(=O)(Rf )取代之苯基。
  93. 如請求項72至92中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rf 係(C1 -C6 )烷基。
  94. 如請求項72至93中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rf 係甲基。
  95. 如請求項72至94中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L係(C1 -C12 )伸烷基。
  96. 如請求項72至75或80至95中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係
    Figure 03_image586
    Figure 03_image588
    或
    Figure 03_image590
    。
  97. 如請求項72至79或82至96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係
    Figure 03_image592
    Figure 03_image594
    或
    Figure 03_image596
    。
  98. 如請求項72至81或85至96中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係
    Figure 03_image598
    或
    Figure 03_image600
    。
  99. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image602
    其中 X代表F或Cl； R2 代表-C(=O)(Ra )， R5 代表H或-C(=O)(Ra )， 每一Ra 獨立地代表視情況經一個Rb 取代之(C1 -C25 )烷基； 每一Rb 獨立地代表視情況經一至三個獨立地選自-CH3 及-O-C(=O)-CH3 之基團取代之苯基；且 條件係 在R5 係H時，則R2 不為-C(=O)(C1 -C5 烷基)或-C(=O)(Z-丁基-Z’)， 其中Z代表鍵、(C1 -C10 )烷基、C(Rx )(Rz )， Rx 及Rz 獨立地選自H及(C1 -C6 )烷基；且 Rx 及Rz 中之每一者獨立地視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代；且 其中Z’代表H、(C1 -C10 )烷基或(C1 -C10 )烷氧基，且Z’視情況經(C1 -C6 )烷基、側氧基或(C1 -C6 )烷氧基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  100. 如請求項99之化合物，其中X係F。
  101. 如請求項99之化合物，其中X係Cl。
  102. 如請求項99至101中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係-C(=O)(Ra )。
  103. 如請求項99至102中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係H。
  104. 如請求項99至101中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-C(=O)(Ra )。
  105. 如請求項99至104中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係(C1 -C8 )烷基。
  106. 如請求項99至105中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係(C1 -C6 )烷基。
  107. 如請求項105之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Ra 係經一個Rb 取代之(C1 -C8 )烷基。
  108. 如請求項99至107中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係苯基。
  109. 如請求項99至108中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經一個基團取代。
  110. 如請求項99至109中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經兩個基團取代之苯基。
  111. 如請求項99至110中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經三個基團取代之苯基。
  112. 如請求項99至111中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經一個甲基取代之苯基。
  113. 如請求項99至112中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 係經兩個甲基取代之苯基。
  114. 如請求項99至113中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經-O-C(=O)(CH3 )取代。
  115. 如請求項99至114中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個Rb 經-CH3 、-CH3 及-O-C(=O)-CH3 取代。
  116. 如請求項99至101或103至115中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2 係
    Figure 03_image604
    或
    Figure 03_image606
    。
  117. 如請求項99至102或105至116中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係
    Figure 03_image608
    或
    Figure 03_image610
    。
  118. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image612
    Figure 03_image614
    或
    Figure 03_image616
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  119. 如請求項118之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式：
    Figure 03_image618
    。
  120. 如請求項119之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image620
    。
  121. 如請求項118之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式：
    Figure 03_image622
    。
  122. 如請求項121之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image624
    。
  123. 如請求項118之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式：
    Figure 03_image626
    。
  124. 如請求項123之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image628
    。
  125. 如請求項118之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式：
    Figure 03_image630
    。
  126. 如請求項125之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image632
    。
  127. 如請求項118之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有下式：
    Figure 03_image634
    。
  128. 如請求項118之化合物，其具有下式：
    Figure 03_image636
    。
  129. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image638
    或
    Figure 03_image640
    ，或其醫藥上可接受之鹽。
  130. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image642
    或
    Figure 03_image644
    或其醫藥上可接受之鹽。
  131. 一種下式之化合物，
    Figure 03_image646
    Figure 03_image648
    ,或
    Figure 03_image650
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  132. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  133. 如請求項132之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他治療劑。
  134. 如請求項133之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含抗HIV劑。
  135. 如請求項133或134之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含HIV整合酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV衣殼抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼聚合抑制劑、HIV bNAb、TLR7激動劑、藥物動力學增強劑、用於治療HIV之其他藥物或其組合。
  136. 如請求項133至134中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、比克替拉維(bictegravir)、德羅格韋(dolutegravir)、卡波替拉維(cabotegravir)、N-((S )-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS ,4aR )-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H -環丙[3,4]環戊[l,2-c ]吡唑-l-基)乙醯胺、其醫藥上可接受之鹽或其組合。
  137. 如請求項132至136中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係用於經口或非經腸投與。
  138. 如請求項133至137中任一項之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含抗HBV劑。
  139. 如請求項133或138之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配體、透明質酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T-淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環素抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi內核酸酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法呢醇X受體激動劑、HBV抗體、CCR2趨化介素拮抗劑、胸腺素激動劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-二氧合酶(IDO)路徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑、用於治療HBV之其他藥物及其組合。
  140. 如請求項133之醫藥組合物，其中該至少一種其他治療劑包含阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)、拉米夫定(lamivudine)或其組合。
  141. 一種套組，其包含如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及使用說明書。
  142. 一種套組，其包含如請求項132至140中任一項之醫藥組合物及使用說明書。
  143. 一種治療具有HIV感染之人類之該感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物。
  144. 一種預防處於具有HIV感染之風險下之人類之該感染之方法，其包含向該人類投與治療有效量之如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物。
  145. 如請求項143或144之方法，其中該投與係經口、靜脈內、皮下或肌內投與。
  146. 一種如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物之用途，其用於治療具有HIV感染之人類之該感染。
  147. 一種如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物之用途，其用於預防處於具有HIV感染之風險下之人類之該感染。
  148. 一種如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療具有HIV感染之人類之該感染之藥劑。
  149. 一種如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物之用途，其用以製造用於預防處於具有HIV感染之風險下之人類之該感染的藥劑。
  150. 如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物，其用於醫學療法中。
  151. 如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物，其用於治療HIV感染。
  152. 如請求項1至131中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項132至140中任一項之醫藥組合物，其用於預防HIV感染。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240182510A1 (en) * 2021-02-23 2024-06-06 Viiv Healthcare Company Compounds Useful in HIV Treatment
EP4358968A1 (en) * 2021-06-22 2024-05-01 Rome Therapeutics, Inc. 4-ethynyl-3-hydroxy-tetrahydrofuranyl-adenine phosphoramidates and related compounds and their use in treating medical conditions
CN116462728B (zh) * 2021-12-15 2023-12-12 南京知和医药科技有限公司 一种抗病毒感染的嘌呤核苷衍生物及其药物组合物和用途
WO2024163262A2 (en) * 2023-01-30 2024-08-08 Merck Sharp & Dohme Llc Prodrugs of 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Family Cites Families (363)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT364688B (de) 1979-07-19 1981-11-10 Gergely Gerhard Verfahren zur herstellung eines aromaproduktes
DD279407A1 (de) 1986-07-24 1990-06-06 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids
ES2207504T3 (es) 1999-05-12 2004-06-01 Yamasa Corporation Nucleosidos 4'-c-etinilpurina.
AU2001282941C1 (en) 2000-07-21 2016-12-22 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
JP4383126B2 (ja) 2002-08-28 2009-12-16 ヤマサ醤油株式会社 ４’−ｃ−エチニル−２’−デオキシプリンヌクレオシドの製造法
AU2004260630B2 (en) 2003-02-19 2009-12-10 Masanori Baba Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
CA2502109C (en) * 2004-03-24 2010-02-23 Yamasa Corporation 4'-c-substituted-2-haloadenosine derivative
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
ES2617582T3 (es) 2005-09-26 2017-06-19 Gilead Pharmasset Llc 4'-Nucleósidos modificados como agentes antivirales
EP2049506B2 (en) 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009084655A1 (ja) 2007-12-27 2009-07-09 Oncolys Biopharma Inc. 4'-エチニルd4Tの製造方法
JP5485138B2 (ja) 2008-03-28 2014-05-07 浜理薬品工業株式会社 エチニルチミジン化合物の精製方法
US8445669B2 (en) 2008-04-10 2013-05-21 Hamari Chemicals, Ltd. Production process of ethynylthymidine compounds from 5-methyluridine as a starting material
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP2313111B1 (en) 2008-08-01 2013-09-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
US8673307B1 (en) 2009-03-09 2014-03-18 The Rockefeller University HIV-1 anti-core neutralizing antibodies that target a conformational epitope within the ALPHA5-helix of GP120
EA201190178A1 (ru) 2009-03-20 2012-06-29 Алиос Биофарма, Инк. Замещённые нуклеозидные и нуклеотидные аналоги
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011022508A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
PL2467380T3 (pl) 2009-08-18 2017-09-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
SG177025A1 (en) 2010-06-21 2012-01-30 Agency Science Tech & Res Hepatitis b virus specific antibody and uses thereof
JP5924479B2 (ja) 2010-02-15 2016-05-25 日産化学工業株式会社 β−ジヒドロフラン誘導化合物、β−ジヒドロフラン誘導化合物またはβ−テトラヒドロフラン誘導化合物の製造方法、並びにβ−グリコシド化合物の製造方法
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
MY189483A (en) 2010-05-31 2022-02-16 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
PL217133B1 (pl) 2010-06-30 2014-06-30 Inst Biochemii I Biofizyki Polskiej Akademii Nauk Pochodne 2',3'-didehydro-3'-deoksy-4'-etynylotymidyny do leczenia zakażeń wirusem ludzkiego nabytego niedoboru odporności (HIV) wykazujących oporność wielolekową, sposób ich wytwarzania oraz farmaceutycznie dopuszczalne formy leków
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
CN107970451A (zh) 2010-10-01 2018-05-01 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
BR112013017943A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
AU2012214394B2 (en) 2011-02-12 2016-08-11 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis B infection
RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012154312A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use
BR112013029550A2 (pt) 2011-05-17 2022-04-19 California Inst Of Techn Anticorpos neutralizantes de vírus de imunodeficiência humana e métodos de uso dos mesmos
KR102038895B1 (ko) 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
CN103732238A (zh) 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9493549B2 (en) 2011-07-25 2016-11-15 The Rockefeller University Antibodies directed toward the HIV-1 GP120 CD4 binding site with increased potency and breadth
DE102011080362A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Robert Bosch Gmbh Elektrisches Kontaktelement mit Rastlanze für ein Steckergehäuse
US8754065B2 (en) 2011-08-16 2014-06-17 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
CN107266498B (zh) 2011-10-07 2023-10-03 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
MX353548B (es) 2011-11-29 2018-01-18 Ono Pharmaceutical Co Clorhidrato derivado de purinona.
US9695230B2 (en) 2011-12-08 2017-07-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Broadly neutralizing HIV-1 VRC07 antibodies that bind to the CD4-binding site of the envelope protein
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
SG11201402826YA (en) 2011-12-22 2014-12-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PL2827875T3 (pl) 2012-03-21 2019-07-31 Janssen Biopharma, Inc. Podstawione nukleozydy, nukleotydy i ich analogi
EP2828294A1 (en) 2012-03-23 2015-01-28 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use
CN104245726A (zh) 2012-03-29 2014-12-24 奥瑞基尼探索技术有限公司 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
CN109232439A (zh) 2012-08-10 2019-01-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
PL2890683T3 (pl) 2012-08-28 2017-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne skondensowanego bicyklicznego sulfamylu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
MA37942B1 (fr) 2012-09-10 2020-01-31 Hoffmann La Roche Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
PL2908912T3 (pl) 2012-10-18 2021-05-17 The Rockefeller University Szeroko neutralizujące przeciwciała anty-hiv
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
US9951106B2 (en) 2012-12-04 2018-04-24 University Of Maryland, Baltimore Recombinant fusion protein comprising HIV gp120 linked to an enhancing CD4 binding site mAb
WO2014089364A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze
SG11201504946VA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Quanticel Pharmaceuticals Inc Histone demethylase inhibitors
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
TWI694071B (zh) 2013-03-01 2020-05-21 美商基利科學股份有限公司 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物
WO2014164708A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone dementhylase inhibitors
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6660182B2 (ja) 2013-03-13 2020-03-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロ化合物及びその使用
AU2014236711A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
JP6332654B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｉ型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US9266904B2 (en) 2013-05-17 2016-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
JP2016527303A (ja) 2013-08-05 2016-09-08 ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド がん免疫療法におけるｃｘｃｒ４シグナル伝達の阻害
WO2015023958A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
BR112016004194A8 (pt) 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
PT3041468T (pt) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Compostos peptidomiméticos cíclicos como imunomoduladores
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
EP3711762A1 (en) 2013-09-11 2020-09-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A farnesoid x receptor agonsits foruse and pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatitis b virus infection
HRP20220911T1 (hr) 2013-09-11 2022-10-28 Emory University Sastav nukleotida i nukleozida i njihova uporaba
US20160244510A1 (en) 2013-09-27 2016-08-25 Duke University Human monoclonal antibodies
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
SG10201804835VA (en) 2013-10-11 2018-07-30 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102103256B1 (ko) 2013-10-14 2020-04-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2777248T3 (es) 2013-11-14 2020-08-04 Novira Therapeutics Inc Derivados de azepano y métodos de tratar infecciones por hepatitis B
CA2933466A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
US10654807B2 (en) 2013-12-20 2020-05-19 The University Of Kansas Toll-like receptor 8 agonists
WO2015103549A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
SG11201605970QA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Hoffmann La Roche Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2015117008A2 (en) 2014-01-31 2015-08-06 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-hiv antibodies and epitope therefor
AU2015214404B2 (en) 2014-02-04 2020-10-01 Incyte Corporation Combination of a PD-1 antagonist and an IDO1 inhibitor for treating cancer
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
DK3114128T3 (en) 2014-03-07 2019-03-25 Hoffmann La Roche New 6-fused heteroaryld dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PT3134402T (pt) 2014-04-22 2020-07-02 Hoffmann La Roche Compostos de 4-amino-imidazoquinolina
NZ724878A (en) 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
CR20160512A (es) 2014-05-01 2016-12-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
WO2015200219A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
TN2016000566A1 (en) 2014-06-24 2018-04-04 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016014484A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 The Rockefeller University Combination of broadly neutralizing hiv antibodies and viral inducers
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
WO2016019232A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 John Vasilakos Methods and therapeutic combinations for treating tumors
EP3180319B1 (en) 2014-08-14 2018-10-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EA032824B1 (ru) 2014-08-15 2019-07-31 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7
EP3398948A3 (en) 2014-08-22 2018-12-05 Janus Biotherapeutics, Inc. 2,4,6,7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
CA2960778C (en) 2014-09-11 2023-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
EP3194368B1 (en) 2014-09-19 2020-12-23 MacKay Medical Foundation the Presbyterian Church in Taiwan MacKay Memorial Hospital Benzo-heterocyclic compounds and their applications
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
CN107001386A (zh) 2014-10-11 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的化合物
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2967248A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
RS61612B1 (sr) 2014-12-08 2021-04-29 Hoffmann La Roche 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016096778A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine sulfonamide compounds
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
AU2015371257B2 (en) 2014-12-24 2018-09-06 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of HIV
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
US9701677B2 (en) 2014-12-24 2017-07-11 Gilead Sciences, Inc. Fused pyrimidine compounds
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
US9518057B2 (en) 2014-12-30 2016-12-13 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
EP3240913A1 (en) 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
WO2016126460A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Proteq Technologies Llc Electrochromic devices
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
MY191185A (en) 2015-03-06 2022-06-04 Hoffmann La Roche Benzazepine dicarboxamide compounds
CA2979161A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
JP2018513118A (ja) 2015-03-10 2018-05-24 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 免疫調節剤としての治療性環式化合物
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
BR112017019306A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
CN107427497A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016149710A2 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Duke University Hiv-1 neutralizing antibodies and uses thereof
HUE049081T2 (hu) 2015-03-20 2020-09-28 The United States Of America As GP120 elleni neutralizáló antitestek és alkalmazásuk
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
JP6462155B2 (ja) 2015-05-04 2019-01-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
WO2016195982A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 The Penn State Research Foundation Hepatitis b virus capsid assembly
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
US20160376864A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Cameron International Corporation Apparatus and method for distributing fluids to a wellbore
WO2017001307A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
GB201511477D0 (en) 2015-06-30 2015-08-12 Redx Pharma Plc Antiviral compounds
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017007701A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide compounds
WO2017013046A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017016960A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
EP3328855B1 (en) 2015-07-27 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetracyclic 4-oxo-pyridine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017017043A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
BR112018001640A2 (pt) 2015-07-29 2018-09-18 Novartis Ag combinação de antagonista da pd-1 com um inibidor de egfr
CN107849071B (zh) 2015-08-10 2021-03-09 默沙东公司 抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物
US10738074B2 (en) 2015-08-13 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as STING agonists
WO2017034986A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 University Of Kansas Human tlr8-selective agonists
WO2017038909A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
AU2016317637B2 (en) 2015-08-31 2019-01-31 Solventum Intellectual Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
JP6856900B2 (ja) 2015-09-17 2021-04-14 国立大学法人富山大学 トール様受容体７またはトール様受容体９の活性化阻害剤
CN108055842B (zh) 2015-09-17 2021-06-29 豪夫迈·罗氏有限公司 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬
JP6767011B2 (ja) 2015-09-18 2020-10-14 ヤマサ醤油株式会社 抗ｄｎａウィルス活性などの生理活性を有するヌクレオシド誘導体
CA2998646C (en) 2015-09-23 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
JP6723254B2 (ja) 2015-10-05 2020-07-15 富士フイルム富山化学株式会社 抗ｂ型肝炎ウイルス剤
SG11201802832UA (en) 2015-10-07 2018-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Pyrimidine compound
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017075477A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
FI3371316T3 (fi) 2015-11-04 2023-01-13 Rokotteita hepatiitti b -virusta vastaan
EA035116B1 (ru) 2015-11-05 2020-04-29 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. 7-(тиазол-5-ил)пирролопиримидин в качестве агониста рецептора tlr7
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
KR101718242B1 (ko) 2015-11-25 2017-03-21 주식회사 타미온 Hiv 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도
MA43387A (fr) 2015-12-02 2018-10-10 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs méthodes d'utilisation
WO2017096221A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 The Rockefeller University Bispecific anti-hiv broadly neutralizing antibodies
MA43389A (fr) 2015-12-02 2021-05-12 Agenus Inc Anticorps anti-ox40 et leurs procédés d'utilisation
IL299072A (en) 2015-12-02 2023-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies and methods for using them
WO2017096276A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
WO2017096182A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
UA125819C2 (uk) 2015-12-15 2022-06-15 Гіліад Сайєнсіз, Інк. ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
SI3889145T1 (sl) 2015-12-17 2024-05-31 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-kinolini kot antagonisti tlr7/8 in njihove uporabe za zdravljenje imunskih motenj
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CN107022027B (zh) 2016-02-02 2022-03-08 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 Hiv-1广谱中和抗体及其用途
CN107033241B (zh) 2016-02-03 2022-03-08 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心 Hiv-1广谱中和抗体及其用途
WO2017140821A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
US9798514B2 (en) 2016-03-09 2017-10-24 Spotify Ab System and method for color beat display in a media content environment
PT3429596T (pt) 2016-03-18 2022-11-25 Immune Sensor Llc Compostos de dinucleotídeos cíclicos e métodos de utilização
EP3433249B1 (en) 2016-03-21 2022-11-09 Council Of Scientific & Industrial Research Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017180769A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Capten Therapeutics Inc. Small molecules for immunogenic treatment of cancer
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
MX2018012249A (es) 2016-04-19 2019-02-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlpr3.
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PT3453707T (pt) 2016-05-06 2022-03-15 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd Derivado de benzazepina, método de preparação, composição farmacêutica e a sua utilização
CA3023599A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Hookipa Biotech Gmbh Tri-segmented pichinde viruses as vaccine vectors
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP6918838B2 (ja) 2016-05-23 2021-08-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
US10975049B2 (en) 2016-05-23 2021-04-13 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nicotinyl alcohol ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof
WO2017202798A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Xanthone derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
EP3464356A1 (en) 2016-05-26 2019-04-10 Merck Patent GmbH Pd-1 / pd-l1 inhibitors for cancer treatment
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017211791A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
SG11201810834WA (en) 2016-06-10 2018-12-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
WO2017216054A1 (en) 2016-06-12 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017219931A1 (zh) 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
JP6935434B2 (ja) 2016-06-29 2021-09-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド オキサジアゼピノン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療におけるその使用
AU2017290755B2 (en) 2016-06-29 2021-07-01 Novira Therapeutics, Inc. Diazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
WO2018001952A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
WO2018001944A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR102468272B1 (ko) 2016-06-30 2022-11-18 삼성전자주식회사 음향 출력 장치 및 그 제어 방법
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
JP6301402B2 (ja) 2016-07-01 2018-03-28 日新製鋼株式会社 フェライト系ステンレス鋼板およびその製造方法
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018011100A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
JP7034133B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-11 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 感染性疾患の処置のためのカルボキシ ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
WO2018011160A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018011163A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018019297A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
WO2018022282A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Newave Pharmaceutical Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of hbv infection
AU2017307208B2 (en) 2016-07-30 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US10563620B2 (en) 2016-08-12 2020-02-18 Rolls-Royce North American Technologies Inc. Expandable exhaust cone
MX369307B (es) 2016-08-19 2019-11-05 Gilead Sciences Inc Compuestos terapeuticos utiles para tratamiento profilactico o terapeutico de infeccion por virus de inmunodeficiencia humana.
CN109689059A (zh) 2016-08-24 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和核苷或核苷酸类似物的组合疗法
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10734026B2 (en) 2016-09-01 2020-08-04 Facebook, Inc. Systems and methods for dynamically providing video content based on declarative instructions
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018043747A1 (ja) 2016-09-05 2018-03-08 国立大学法人京都大学 抗ｂ型肝炎ウイルス剤
EP3510036B1 (en) 2016-09-07 2021-07-21 GlaxoSmithKline Biologicals SA Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy
TWI670266B (zh) 2016-09-09 2019-09-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
CA3031585A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
EP3510024B1 (en) 2016-09-09 2021-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl substituted indole compounds
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
HUE056502T2 (hu) 2016-10-04 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofén vegyületek mint STING agonisták
US11001605B2 (en) 2016-10-07 2021-05-11 Biolog Life Science Institute Gmbh & Co. Kg Cyclic dinucleotides containing benzimidazole, method for the production of same, and use of same to activate stimulator of interferon genes (sting)-dependent signaling pathways
CR20190181A (es) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Meganucleasas diseñadas específicamente para el reconocimiento de secuencias en el genoma del virus de la hepatitis b.
EA201990997A1 (ru) 2016-10-20 2019-08-30 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Двойные ингибиторы vista и путей pd-1
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
WO2018078149A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclicsulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
WO2018085750A2 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2018089628A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
US11084818B2 (en) 2016-11-11 2021-08-10 Hepo Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use
WO2018089695A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
JOP20170188A1 (ar) 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
PT3546457T (pt) 2016-11-28 2021-08-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de pirazolo-heteroarílico, método de preparação e a utilização médica do mesmo
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
EP3558970B1 (en) 2016-12-20 2021-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
AU2017378783A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
CA3046029A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US10519159B2 (en) 2016-12-22 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US11274102B2 (en) 2017-10-30 2022-03-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US20190185508A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Deuterated nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA3087192A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Raymond F. Schinazi Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3762396A1 (en) * 2018-03-07 2021-01-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds useful in hiv therapy
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US20230151048A1 (en) 2018-07-02 2023-05-18 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Crystal form, preparation method, and application of 4′-substituted nucleoside
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
JP2021534112A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ｈｉｖ療法に有用な化合物
JP2021536444A (ja) * 2018-08-30 2021-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Ｈｉｖ療法に有用な化合物
AU2019412831A1 (en) * 2018-12-27 2021-08-12 BPG Sales and Technology Investments, LLC Mobile vehicular alignment for sensor calibration
US11572595B2 (en) * 2018-12-31 2023-02-07 Roche Molecular Systems, Inc. Non-replicative transduction particles with one or more non-native tail fibers and transduction particle-based reporter systems
JP2022525013A (ja) * 2019-03-06 2022-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッド Ｈｉｖ療法において有用な化合物
CA3146679A1 (en) 2019-07-27 2021-02-04 Brii Biosciences, Inc. Adenosine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2021038509A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited 4'-ethynyl-2'-deoxyadenosine derivatives and their use in hiv therapy
KR20220066303A (ko) * 2019-09-11 2022-05-24 더 스크립스 리서치 인스티튜트 항바이러스 전구약물 및 이의 약제학적 조성물
CA3164528A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir

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