KR101718242B1 - Hiv 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Hiv 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에 의하면, HIV 활성 및 항-HIV 약제의 내성을 효과적으로 억제하는 바, 기존의 항-HIV 약제를 뛰어넘는 새로운 치료제 및 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

HIV 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도 {Novel compound having HIV inhibitory activity and use thereof }
본 발명은, HIV 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 구체적으로 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 일으키는 원인 바이러스로서, CD4+ T 세포를 파괴하여 면역 시스템을 저하시키므로 각종 감염질환, 종양 등을 일으킨다. HIV 게놈은 다른 레트로바이러스와 마찬가지로, gag 및 gag-pol 단백질 전구체를 암호화하며, 최종적으로 단백질분해효소(protease), 역전사효소(RT), 엔도뉴클레아제(endonuclease)/인테그라아제(integrase)를 제공하고, 바이러스 코어의 구조 단백질을 성숙시킨다.
2010년 보고 (Datamonitor)에 따르면 전세계 에이즈 치료제 시장규모는 147억 달러로 2009년 대비 약 10%의 성장을 보이고 있고, 주요 7개국(미국, 일본, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인)의 시장규모는 118억 달러로서 전체 시장의 대부분을 차지하고 있으며, 2005년에서 2009년 사이 10%의 연평균 성장률 (Compound Annual Growth Rate, CAGR)을 나타내고 있다.
한편, 종래 에이즈 치료제 대부분은 HIV 역전사효소의 특정 알로스테릭 (allosteric) 부위에 결합하여 효소의 형태 또는 이동성을 변화시킴으로써 활성을 차단하는 등, 단백질을 타겟으로 하기 때문에 그에 따른 내성 HIV 균주의 출현이라는 문제가 있었다. 또한, 에이즈 치료제를 복용하기 시작하면 평생 복용해야 하므로 구역감과 설사와 같은 약물 부작용, 경제적인 부담이 있을 뿐만 아니라, 일부 항레트로바이러스 약제들은 흔하게 사용되는 다른 약제들과 약물 상호작용을 일으킬 수 있다.
더욱이, 현재 시판중인 항HIV 약제는 환자의 체내에서 HIV 증식을 완전하게 차단하지 못하므로 단독으로 사용하면 약제의 내성을 유발하거나 에이즈가 재발한다는 문제가 있으며, 이를 해소하기 위하여, 두 가지 이상의 약물을 혼합하여 사용하는 칵테일 요법 (복합/병용 제제)이 대안으로 제시되고 있으나, 지질변화, 지방이상증 같은 부작용 때문에 새로운 치료제의 개발이 요구되는 실정이다. 따라서, 최근에는 약제 순응도 개선 연구 및 내성 바이러스 문제 해결이 신약 개발 분야에서 중요한 화두가 되고 있다 (한국공개특허 10-2011-0115601).
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 AIDS 치료제로 개발 가능성이 있는 신규 물질을 찾고자 예의 연구한 결과, HIV 억제 활성을 나타내는 뉴클레오사이드 유사체를 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 (이하, '화합물 19a 또는 화합물 19c'이라 함), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV (Human Immunodeficiency Virus) 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015115150250-pat00001
[화학식 2]
Figure 112015115150250-pat00002
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화합물은 HIV-1 또는 HIV-2의 활성을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 화합물은 HIV-1의 약제 내성 (Drug resisitance)을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 HIV 감염성 질환은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 또는 AIDS 관련증후군 (ARC)일 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, HIV 감염성 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 HIV 감염성 질환에 대한 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 상기 화합물은 HIV 활성 및 항-HIV 약제에 대한 내성을 효과적으로 억제시킬 수 있는바, 기존의 항-HIV 약제를 뛰어넘는 새로운 치료제 및 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은, (2S,4S)-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (화합물 12a) 또는 (2R,4S)-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (화합물 12b) 까지의 합성 과정을 간략하게 나타낸 도이다.
도 2는, 화합물 12a 또는 화합물 12b로부터 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine (화합물 19a 내지 화합물 19d)까지의 합성 과정을 간략하게 나타낸 도이다.
본 발명자들은 AIDS 치료제로 개발 가능성이 있는 신규 물질을 찾고자 예의 연구한 결과, HIV 억제 활성을 나타내며, 항-HIV 약제 내성을 억제시키는 뉴클레오사이드 유사체를 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV (Human Immunodeficiency Virus) 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015115150250-pat00003
[화학식 2]
Figure 112015115150250-pat00004
본 발명의 조성물에서, 유효성분인 1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine은 뉴클레오사이드와 유사한 구조를 가지는 화합물로서, 다향한 성질을 가지는 입체이성질체까지 포함될 수 있으나, 바람직하게는 상기 화학식 1의 (-)-(2R,4R)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((-)-(2R,4R)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine, 이하 19c), 또는 화학식 2의 (-)-(2R,4R)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 (+)-(2S,4S)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((+)-(2S,4S)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)일 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물은 도 1 및 도 2에 도시한 합성 전략에 따라 합성될 수 있다. 구체적으로 살펴보면, DMF 용매 하, (Z)-but-2-ene-1,4-diol (화합물 5)에 benzyl bromide와 NaH를 이용하여 하이드록시기를 보호하고 (화합물 6), acetone/ H2O 혼합 용매에서 OsO4/NMO와 반응시켜 시스-하이드록화 (cis-hydroxylation)된 화합물 7을 75%의 수득률로 얻는다. 이후, 화합물 7이 NaIO4에 의해 분해되어 알데하드기를 가지는 화합물 8을 생성하고, 뒤이어, n-BuLi을 염기로 사용하여, THF 하에서 trimethylsilyacetylene과 즉시 반응시킨다 (화합물 9). 이후, 산화제로 NaOCl을 사용하여, 화합물 9를 화합물 10으로 산화시키고, Dean stark assembly에 의한 환류 조건 하 촉매량의 PTSA를 사용하여, 벤젠 용액 내에서 화합물 10과 화합물 15를 커플링 반응시킨다 이후, THF 용매 하, 화합물 11과 TBAF를 반응시켜 Deprotection시킴으로써, 부분입체 이성질체인 화합물 12a, 또는 화합물 12b를 각각 39%, 또는 22% 수율로 합성한다. 이후, DMF 하, PDC를 산화제로 사용하여, 화합물 12의 CH2OH를 카르복시기로 변형시켜 화합물 16을 합성하고, 뒤이어, Pb(OAc)4 및 피리딘을 이용하여 상기 카르복시기를 아세테이트기로 전환시킨다 (화합물 17). 이후, 상기 화합물 17과 타이민 (thymine)을 커플링시켜 부분입체 이성질체 혼합물로서 화합물 18을 합성하고, AlCl3와 아니솔 (anisole)을 통해 화합물 18의 벤질기를 Deprotection시킴으로써, 최종 생성물인 화합물 19a 내지 19d를 합성한다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 HIV 감염성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 HIV 감염성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "HIV 감염성 질환"은 HIV 감염에 의해 발생하는 질병이라면 제한없이 포함될 수 있으나, 바람직하게는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS 관련증후군(ARC)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기의 합성 전략에 따라 제조한 화합물 19a 및 화합물 19c는 낮은 세포 독성을 나타내며, HIV 활성 및 항-HIV 약제에 대한 내성을 효과적으로 억제시켰는바, HIV 감염성 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다 (실시예　1 내지 3 참조).
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래 의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 HIV 감염성 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험준비 및 실험방법
1-1. 바이러스 및 세포주
virus-induced-CPE-inhibition assay 에서 이용된 바이러스는 하기의 방법으로 준비하였다:
우선, human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)의 Ⅲb, 및 HIV-2의 ROD는, MRC AIDs Reagents program의 일환으로서, 영국국립생물의약품표준화연구소 (National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC)로부터 제공받았다. 또한, 역전사 효소 (Reverse transcriptase) 유전자의 변이에 의해 약제 내성을 나타내는 HIV-1 세포주는, EU program EVA (framework Ⅴ), UK medical Research Council에 따라 centralized facility for AIDS reagents, 및 NBISC로부터 제공받았다.
1-2. 표준 물질
표준 물질로 2',3'-dideoxycytidine (ddC; Sigma)를 이용하였다. 상기 화합물은 100% dimethyl sulfoxide (DMSO)에서 20 ㎎/㎖의 stock 농도로 용해시켜 실험에 사용하였다.
1-3. Virus-induced-CPE-inhibition assay
항-HIV 활성의 측정을 위하여, Virus-induced-CPE-inhibition assay를 실시하였다. 구체적으로, log-phase의 MT-4 세포를 플레이팅하고, 각 웰당 20~100 CCID50 (50% cell culture inhibitory dose) 농도로 바이러스를 감염시켰다. 상기 세포는 즉시 10% FBS가 첨가된 RPMI 1640에서 1×105 cells/㎖의 농도로 재현탁시켰다. 100㎕의 재현탁된 세포에 대한 부분 시료(aliquot)를 96-웰 플레이트에 분주한 후, 37℃에서 5일 동안 배양시키고, 상기 세포를 현미경으로 관찰하였으며, MTT assay에 의한 세포 생존률을 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide의 미토콘드리아성 환원에 기초하여 정량화하였다. 항바이러스 효과를 가지는 화합물의 농도는 바이러스-매개 세포 변성을 50%로 억제시킬 때의 농도인 EC50으로 나타내었으며, 세포 독성을 가지는 농도는 mock-infected 세포를 50%로 사멸시킬 때의 농도인 CC50으로 나타내었다.
1-4. 기타
모든 화합물의 녹는점은 Yamato melting point apparatus (model MP-J3)에 의해 측정되었으며, NMR 스펙트라는 JEOL JNM-ECA-500 스펙트로미터에 기록하였다. 화학적 이동 값 (Chemical shift)은 TMS (0.0 ppm)를 내부 기준으로 ppm (parts per million (d))으로 기록하였다. 상기 NMR 데이터는 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), 또는 br (broad)로 기록하였으며, 커플링 상수인 J는 hertz로 표현하였다. MS 스펙트라는 JEOL JMS-HX110, JEOL JMS-700TZ, 및 JEOL AccuTOF LC-plus 시스템을 이용하여 실시하였으며, TLC는 Merck silica gel 60 F254 플레이트 상에서 수행하였다. 또한, 칼럼 크로마토그래피는 silica gel 60 N (Kanto, 100e210 mm), 또는 silica gel 60 (Kanto, 40e50 mm)을 이용하여 수행하였다.
실시예 2. 1-(2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-yl)-타이민(1-(2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine)의 합성
2-1. (Z)-1,4-비스(벤질옥시)부트-2-엔 ((Z)-1,4-Bis(benzyloxy)but-2-ene)의 합성
55%의 NaH (13.0g, 298mol), DMF (250㎖), 및 DMF (50㎖)에 혼합된 (2Z)-2-Butene-1,4-diol 용액 (이하 화합물 5, 10.0g, 114mmol)으로 이루어진 혼합 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 이에 benzyl bromide (35.3㎖, 398mmol)을 드롭 방식으로 첨가하고, 다시 실온에서 4시간 동안 교반하였다. saturated aqueous NH4Cl 용액을 첨가하여 상기 반응을 종결시키고, ethyl acetate와 물로 추출하였다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거하고 농축시킨 후, 상기 농축 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane/AcOEt=8:1)로 정제하여 (Z)-1,4-비스(벤질옥시)부트-2-엔 ((Z)-1,4-Bis(benzyloxy)but-2-ene (6))을 수득하였다 (이하, 화합물 6, 28.4g, 99% 수득률).
2-2. 메소-1,4-비스(벤질옥시)부탄-2,3-다이올 (Meso-1,4-Bis(benzyloxy)butane-2,3-diol)의 합성
acetone (200㎖), 물 (200㎖) 용액에 혼합된 화합물 6 (25.0g, 93 mmol), 및 t-BuOH (5㎖)에 혼합된 NMO (12g, 102mmol), 0.02 M의 OsO4 용액으로 이루어진 혼합 용액을 실온에서 서서히 첨가하고, 실온에서 12-14시간 동안 교반시켰다. 이후, ethyl acetate로 희석하여 workup시킨 후, saturated aqueous Na2S2O4, 물, 및 brine으로 각각 세척하였다. 이후, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거하고 농축시킨 후, 상기 농축 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hexane/ AcOEt=1:1)로 정제하여 메소-1,4-비스(벤질옥시)부탄-2,3-다이올 (Meso-1,4-Bis(benzyloxy)butane-2,3-diol)을 수득하였다 (이하, 화합물 7, 21.3g, 75.6% 수득률).
2-3. 1-(벤질옥시)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올 (1-(Benzyloxy)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-2-ol)의 합성
methanol (90㎖)에 혼합된 상기 화합물 7 (12g, 39.6mmol), 및 NaIO4 (12.76g, 59.52mmol)로 이루어진 혼합 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후, 여과시켜 침전물을 제거하였다. 대부분의 용매는 감압 농축기 (Rotatory evaporator)에 의해 제거되었으며, 잔유 (residual oil, 9.62g, 80.7%)가 추가적인 화합물의 반응에 이용되었다. 한편, 다른 둥근 바닥 플라스크에서는, THF (50㎖)에 혼합된 trimethylsilylacetylene (8.4㎖, 59.35mmol) 용액을 -78℃에서 교반시켰다. 상기 혼합 용액을 다시 n-BuLi (37.5㎖, 87.88mmol)에 첨가하면서 -78℃에서 30분간 동안 교반시켰다. 상기 용액은 (벤질옥시)아세트알데하이드 ((Benzyloxy)acetaldehyde) (이하, 화합물 8, 9g, 59.92mmol))이 혼합된 THF (30㎖) 용액에 드롭 방식으로 첨가하였으며, 다시 -78℃에서 5분간 교반시킨 후, 0℃에서 2시간 동안 방치하였다. 0℃에서 상기 혼합 용액에 saturated NH4Cl (50㎖)를 첨가한 후, ethyl acetate (3 x 100㎖)로 추출하였다. 이후, 유기층을 brine (100㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 농축시켰다. 이후, 상기 농축 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (Ethyl acetate: hexane (1:3))로 정제하여 라세믹체 propargylic alcohol인 1-(벤질옥시)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올 (1-(Benzyloxy)-4-(trimethylsilyl)but-3-yn-2-ol)을 수득하였다 (이하, 화합물 9, 11.5g, 77.2% 수득률).
2-4. ( R )-3-(tert-부틸다이페닐실옥시)프로판-1,2-다이올 (( R )-3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)propane-1,2-diol)의 합성
상기 실시예의 반응과 별개로, 화합물 13 용액 (24g, 181.5mmol) 및 dry DCM (150㎖)을 함유하고 있는 둥근 바닥 플라스크에 triethyl amine (30.39㎖, 217.8mmol) 및 DMAP (1.10g, 9mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, TBDPSCl (50g, 181.5mmol)을 드롭 방식으로 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 실온에서 방치해 둔 후, 24시간 동안 교반시키고, ethyl acetate, 물, 및 brine으로 workup시켰다. 이후, 조생성물 (crude product)을 진공 상태에서 증발시키고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 실리카 칼럼을 통해 flash시켰다 (이하, 화합물 14, 51.81g 77% 수득률). 또한 20% Aq. AcOH (50㎖)를 함유하고 있는 둥근 바닥 플라스크에 화합물 14 (10g, 26.98 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합 용액을 90℃에서 밤새도록 환류시킨 후, 진공 상태에서 다량의 AcOH를 여과시킴으로써 workup시켰다. 뒤이어, ethyl acetate와 hexane을 용출 용매로 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-3-(tert-부틸다이페닐실옥시)프로판-1,2-다이올 ((R)-3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)propane-1,2-diol)을 수득하였다 (이하, 화합물 15, 7.36g, 76% 수득률).
2-5. (2 S ,4 S )-2-(벤질옥시메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 ((2 S ,4 S )-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol) 및 (2 R, 4 S )-2-(벤질옥시메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 ((2 R ,4 S )-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol)의 합성
상기 화합물 9, 및 DCM (142㎖)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크 (9.4g, 37.8 mmol)에 5%의 aq. NaHCO3 용액 (75.2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 10분간 교반시킨 후, TEMPO (58.28mg, 0.372mmol), KI (628mg, 3.78mmol), 및 bleach (65㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 다시 1.5시간 동안 교반시킨 후, DCM으로 추출하였다. 이후, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 여과 및 농축시킴으로써, 화합물 10을 수득하였다 (9.02g. 96.78% 수득률).
상기 실시예 2-4에서 제조한 화합물 15 (7g, 21.21mmol) 용액 및 Dry benzene을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 상기 화합물 10 (4.45g, 18.06mmol) 및 p-Toluenesulfonic acid (343.2mg, 1.80mmol)를 첨가하였다. 이후, Dean stark apparatus를 이용하여 생성되는 수분을 연속적으로 제거하면서 상기 혼합물을 90℃에서 밤새도록 환류시켰다. 이후, ethyl acetate와 물로 상기 혼합물을 추출함으로써 workup시켰다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 용매는 증발시키고, 칼럼을 통해 flash시켜 화합물 11을 수득하였다 (4g, 39.64% 수득률).
상기 화합물 11 (3.5g, 9.65 mmol)을 dry THF (100㎖)에 용해시키고, 0℃에서 5분 동안 교반시켰다. 다시 상기 용액에 THF에 혼합된 1M TBAF (14.45㎖, 14.45mmol)를 첨가하였다. 이후, 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, ethyl acetate와 물로 상기 혼합물을 추출함으로써 workup시켰다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 여과시켰으며, 칼럼 크로마토그래피 (Ethyl acetate: hexane (1:3)로 정제하여, 이성질체 관계의 (2S,4S)-2-(벤질옥시메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 ((2S,4S)-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol) (이하 화합물 12a) 및 (2R,4S)-2-(벤질옥시메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 ((2R,4S)-2-(benzyloxymethyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanol (이하, 화합물 12b)의 혼합물을 수득하였다.
2-6. ( R )-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-아세테이트 (( R )-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-acetate) 및 ( S )-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-아세테이트 (( S )-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-acetate)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 화합물 12a (800mg, 3.22mmol), PDC (18.18g, 48.33mmol) 및 DMF (50㎖)를 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하고 물 (40㎖), 및 ether (4 x 40㎖)로 추출하여 Workup시켰다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 증발시켜 화합물 16a를 수득하였으며 (622.3 mg, 수득률 73.64%), 상기 화합물은 추가적인 정제과정 없이 추가 반응에 이용되었다. dry THF (12㎖)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 화합물 16a (300mg, 1.14mmol)를 첨가하였다. 비활성 조건 하에서, 상기 혼합 용액에 Pb(OAc)4 (760mg, 1.71mmol), pyridine (0.15㎖), 1.86㎖)을 첨가하였으며, 질소가 공급되는 조건에서 40분간 교반시키고, ethyl acetate (50㎖)를 첨가하여 Workup시켰다. 상기 혼합 용액을 여과, 및 정제하여 (R)-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-아세테이트 ((R)-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-acetate)를 수득하였다 (이하, 화합물 17a, 184.3mg, 58.32% 수득률).
한편, 화합물 12b로부터 상기와 동일한 방법으로 화합물 16b를 합성한 후, (S)-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-아세테이트 ((S)-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-acetate)를 수득하였다 (이하, 화합물 17b, 59.56% 수득률).
2-7. ( R )-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-타이민 (( R )-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine) 및 ( S )-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-타이민 (( S )-1-(2-((benzyloxy)methoxy)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine)의 합성
건조된 둥근 바닥 플라스크에 dry DCM (20㎖) 및 thymine (102.2mg, 0.81mmol)을 첨가하였다. 2분 동안 교반시킨 후, TBDMSOTf (0.37㎖, 1.61mmol)를 서서히 첨가하고 다시 2분 동안 교반시켰다. 이후, 2,4,6-collidine (0.21㎖, 1.62 mmol)을 첨가하고, 다시 40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합 용액에 상기 화합물 17a (148mg, 0.53mmol) 및 dry DCM (10㎖)로 이루어진 용액을 서서히 첨가하고, 다시 TMSI (0.21㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합 용액을 3-4시간 동안 교반시키고, Na2S2O3용액으로 반응을 종결시킨 후, DCM과 물로 추출하였다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 증발시켜 이성질체 혼합물의 형태로 화합물 18a를 수득하였다. 상기 조생성물은 ethyl acetate 및 hexane를 용출 용매로 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-타이민 ((R)-1-(2-((benzyloxy)methyl)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine)을 수득하였다 (이하, 화합물 18a, 102 mg, 37.5% 수득률).
한편, 화합물 17b를 이용하여 상기와 동일한 방법으로 (S)-1-(2-((벤질옥시)메틸)-2-에틴일-1,3-디옥솔란-4-일)-타이민 ((S)-1-(2-((benzyloxy)methoxy)-2-ethynyl-1,3-dioxolan-4-yl)-thymine)을 수득하였다 (이하, 화합물 18b, 43.32% 수득률)
2-8. (-)-(2 R ,4 R )-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((-)-(2 R ,4 R )-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine) 및 (+)-(2 R ,4 S )-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((+)-(2 R ,4 S )-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)의 합성
건조된 둥근 바닥 플라스크에 상기 화합물 18a (200mg, 0.554mmol)를 dry DCM (8㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합 용액을 0℃에서 5분 동안 교반시켰으며, anisole (0.23㎖, 2.33mmol), 및 AlCl3 (233.6mg, 1.75mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 이후, 상기 혼합 용액을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 물 (20㎖)를 첨가하여 workup시켰다. 뒤이어, 0℃에서 1N HCl을 첨가하여 pH 2-3에 이르도록 하고, 다시 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, ethyl acetate와 물로 추출하였다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 증발시켜, 부분 입체이성질체 혼합물 형태로 화합물 19a 및 화합물 19b를 수득하였다. 상기 화합물들은 methanol 및 dichloromethane을 용출 용매로 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 최종 생성물인 (-)-(2R,4R)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((-)-(2R,4R)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)(이하, 화합물 19a, 53 mg, 35.9% 수득률)과 (+)-(2R,4S)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((+)-(2R,4S)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)(이하, 화합물 19b, 30.3 mg, 20.6%)을 수득하였다.
(화합물 19a: Yield: 35.9 %; white solid; m.p. 247-248℃; MS(Q-TOF)(m/z): 275.0646 (M+Na)+; [α]D 20=-16.95 (c=1.0,MeOD); HPLCpurity>99%; tR=6.12min;1HNMR: (500MHz,MeOD) δ :1.83(s,3H), 3.17(s,1H), 3.80-3.87(dd,2H,J = 13.5, 7.5 Hz,), 4.26-4.28 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.42-4.45 (m, 1H), 6.41-6.43 (d, 1H, J =6 Hz), 7.79 (s, 1H); 13CNMR (125MHz,MeOD) δ:10.9, 63.7, 69.4, 74.8, 78.2, 80.9, 103.9, 110.5, 136.8, 151.2, 164.9.)
(화합물 19b: Yield: 20.6 %; white solid; m.p. 205-206℃; MS(Q-TOF)(m/z): 275.0647 (M+Na)+; [α]D 20=+9.67 (c=1.0,MeOD); HPLCpurity>99%; tR=9.93min;1HNMR (500MHz,MeOD) δ: 1.78(s,3H), 3.19(s,1H), 3.57-3.64(dd,2H,J = 12.5, 8 Hz), 4.07-4.10 (dd, 1H, J = 9.5, 4 Hz), 4.41-4.45 (m, 1H), 6.21-6.23 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.60 (s, 1H); 13CNMR (125MHz,MeOD) δ : 11.2, 65.8, 70.7, 76.4, 79.0, 83.1, 104.7, 110.3, 136.1, 151.1, 164.8.)
2-9. (+)-(2 S ,4 S )-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((+)-(2 S ,4 S )-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine) 및 (-)-(2 S ,4 R )-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((-)-(2 S ,4 R )-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)의 합성
건조된 둥근 바닥 플라스크에 상기 화합물 18b (200mg, 0.554mmol)를 dry DCM (8㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합 용액을 0℃에서 5분 동안 교반시켰으며, anisole (0.23㎖, 2.33mmol), 및 AlCl3 (233.6mg, 1.75mmol)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 이후, 상기 혼합 용액을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 물 (20㎖)를 첨가하여 workup시켰다. 뒤이어, 0℃에서 1N HCl을 첨가하여 pH 2-3에 이르도록 하고, 다시 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, ethyl acetate와 물로 추출하였다. 황산마그네슘 (MgSO4)으로 유기층의 수분을 제거한 후, 증발시켜, 부분 입체이성질체 혼합물 형태로 화합물 19c 및 화합물 19d를 수득하였다. 상기 화합물들은 methanol 및 dichloromethane을 용출 용매로 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제하여 최종 생성물인 (+)-(2S,4S)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((+)-(2S,4S)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine)(이하, 화합물 19c, 34% 수득률), 및 (-)-(2S,4R)-1-[2-에틴일-2-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-타이민 ((-)-(2S,4R)-1-[2-ethynyl-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-thymine) (이하, 화합물 19d, 18% 수득률)을 수득하였다.
(화합물 19c: Yield: 34 %; white solid; m.p. 247-248℃; MS(Q-TOF)(m/z): 275.0647(M+Na)+; [α]D 20=+16.21 (c = 1.0, MeOD); HPLC purity >99%; tR=5.89min; 1HNMR (500MHz,MeOD) δ: 1.74(s,3H), 3.10(s,1H), 3.70-3.77(2H,dd,J = 13.0, 8.5 Hz), 4.17-4.19 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.32-4.35 (m, 1H), 6.33-6.34 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.70 (s, 1H); 13CNMR (125MHz,MeOD) δ: 10.7, 63.3, 69.1, 74.6, 77.9, 80.5, 103.6, 110.2, 136.5, 150.9, 164.6.)
(화합물 19d: Yield: 18%; white solid; m.p. 205-206℃; MS(Q-TOF)(m/z): 275.0645(M+Na)+; [α]D 20=-9.33 (c=1.0,MeOD); HPLCpurity>99%; tR=9.87min; 1HNMR(500MHz,MeOD) δ: 1.77(s,3H), 3.18(s,1H), 3.56-3.63 (dd,2H,J = 13.0, 7.5 Hz), 4.06-4.08 (d, 1H, 9.5 Hz), 4.40-4.43 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H); 13CNMR (125MHz,MeOD) δ: 11.2, 65.8, 70.7, 76.4, 79.0, 83.1, 104.7, 110.3, 136.0, 151.1, 164.9.)
실시예 3. 항바이러스 활성 평가
3-1. HIV 활성의 억제효과 확인
본 실시예에서는, 상기 실시예　２에서 제조한 화합물 19a 내지 화합물 19d가 HIV 활성에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이에, 상기 실시예 1에서 전술한 바와 같이, human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)의 Ⅲb, 및 HIV-2의 ROD를 대상으로 한 virus-induced-CPE-inhibition assay를 실시하였으며, 세포 독성은 CC50으로, 항-바이러스 활성은 EC50을 통해 평가하였다. 대조군으로는 2',3'-dideoxycytidine (ddC; Sigma)을 이용하였다.
그 결과, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 19a 내지 화합물 19d는 세포 독성을 크게 나타내지 않았는바, 생체 내 적용 가능한 약물의 유효 성분으로 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다. 다만, 항 HIV-활성과 관련하여, 화합물 19b 및 화합물 19d는 대조군에 비해 항 HIV-활성이 우수하지 않은 반면, 화합물 19a 및 화합물 19c는 대조군에 비해 현저히 우수한 억제 활성을 나타냈으며, 이러한 효과는 HIV-1 및 HIV-2 모두에서 관찰되었다.
[표 1]
Figure 112015115150250-pat00005
3-2. 항-HIV 1 약제의 내성 억제효과 확인
본 실시예에서는, 상기 실시예 3-1에서 우수한 항-HIV 활성을 보인 화합물 19a 및 화합물 19c이 HIV-1의 약제 내성에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 상기 실시예 3-1과 마찬가지로 항-바이러스 활성은 EC50을 통해 평가하였으며, 대조군으로는 2',3'-dideoxycytidine (ddC; Sigma)을 이용하였다.
그 결과, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 19a 및 화합물 19c는 약제 내성을 나타내는 HIV-1에 대해서 강력한 항-HIV 활성을 나타내었다. 구체적으로, 화합물 19a는 L100I, K103N, 및 Y181C strain에서 대조군에 비해 항-HIV 활성이 우수하였으며, 화합물 19c는 L100I strain에서 항-HIV 활성이 보다 우수하였다.
[표 2]
Figure 112015115150250-pat00006
상기 실시예의 결과로부터, 화합물 19a 및 화합물 19c는 HIV 활성 및 항-HIV 약제에 대한 내성을 효과적으로 억제시킬 수 있음을 확인하였는바, 차세대 에이즈 치료제로서 유용하게 이용될 수 있을 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, HIV (Human Immunodeficiency Virus) 감염성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112015115150250-pat00007

    [화학식 2]
    Figure 112015115150250-pat00008

  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 HIV-1 또는 HIV-2의 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 HIV-1의 약제 내성 (Drug resisitance)을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 HIV 감염성 질환은 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 또는 AIDS 관련증후군 (ARC)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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