JP2911151B2 - 抗レトロウィルスアリーロキシ置換フランケトン類 - Google Patents
抗レトロウィルスアリーロキシ置換フランケトン類Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はHIV感染病を含めたレトロウィルス感染病の
治療に於けるある種のアリーロキシ置換フランアルキル
ケトン類の用途に関する。
治療に於けるある種のアリーロキシ置換フランアルキル
ケトン類の用途に関する。
人及び動物に於けるウィルス感染の処置及び治療を開
発するために多くの研究が現在なされている。後天的免
疫不全症候群（エイズ）及びエイズ関連コンプレックス
（ARC）の人に於ける発生例が顕著に驚くべき速度で増
加している。エイズを有する人に対する５年間の生存率
は意気消沈させるものであり、感染によってひどく損わ
れた免疫系を有するエイズ患者は、カポジ肉腫及びニュ
ーモシスティスカルニニ（Pneumocystis carninii）肺
炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。治療法は知ら
れておらず、現在の処置は主として効能が適当に実証さ
れていないものであって、数多くの望まれない副作用を
有するものである。病気に対する恐れは、病気を有する
人又は有する疑いのある人に対する社会的な追放や差別
を生じている。
発するために多くの研究が現在なされている。後天的免
疫不全症候群（エイズ）及びエイズ関連コンプレックス
（ARC）の人に於ける発生例が顕著に驚くべき速度で増
加している。エイズを有する人に対する５年間の生存率
は意気消沈させるものであり、感染によってひどく損わ
れた免疫系を有するエイズ患者は、カポジ肉腫及びニュ
ーモシスティスカルニニ（Pneumocystis carninii）肺
炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。治療法は知ら
れておらず、現在の処置は主として効能が適当に実証さ
れていないものであって、数多くの望まれない副作用を
有するものである。病気に対する恐れは、病気を有する
人又は有する疑いのある人に対する社会的な追放や差別
を生じている。
レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補DNA（cDN
A）のストランドを形成し、そこから二重ストランドの
プロウィルスDNAを生じることによって複製されるリボ
核酸（RNA）ウィルスの類である。このプロウィルスDNA
は次にランダムに宿主細胞の染色体DNA中に組み込まれ
る。更に統合化されたウィルスゲノムDNAの転写及び翻
訳によってウィルスに特異的なRNAと蛋白質の合成を通
じてウィルスの増殖が生じる。
A）のストランドを形成し、そこから二重ストランドの
プロウィルスDNAを生じることによって複製されるリボ
核酸（RNA）ウィルスの類である。このプロウィルスDNA
は次にランダムに宿主細胞の染色体DNA中に組み込まれ
る。更に統合化されたウィルスゲノムDNAの転写及び翻
訳によってウィルスに特異的なRNAと蛋白質の合成を通
じてウィルスの増殖が生じる。
知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫
瘍発生性である。事実発見された最初の二つの人のレト
ロウィルスは、人Ｔ細胞白血病ウィルスＩ及びII又はHT
LV−Ｉ及びIIと命名されているが、これらはＴリンパ球
に感染した後に稀に人白血病を生じることがわかってい
る。発見された第三のそのような人のウィルスであるHT
LV−IIIは現在HIVと呼ばれているが、Ｔリンパ球の感染
後に細胞死を生じ、後天的免疫不全症候群（エイズ）及
びエイズ関連コンプレックス（ARC）の原因物質として
同定されている。
瘍発生性である。事実発見された最初の二つの人のレト
ロウィルスは、人Ｔ細胞白血病ウィルスＩ及びII又はHT
LV−Ｉ及びIIと命名されているが、これらはＴリンパ球
に感染した後に稀に人白血病を生じることがわかってい
る。発見された第三のそのような人のウィルスであるHT
LV−IIIは現在HIVと呼ばれているが、Ｔリンパ球の感染
後に細胞死を生じ、後天的免疫不全症候群（エイズ）及
びエイズ関連コンプレックス（ARC）の原因物質として
同定されている。
HIV及び他のレトロウィルスに対して活性を有するこ
とが以前に示されている物質の中でもアジドチミジン、
カスタノスペルミン、及びヘパリンなどの種々の化合物
がある。
とが以前に示されている物質の中でもアジドチミジン、
カスタノスペルミン、及びヘパリンなどの種々の化合物
がある。
本発明者はある種の置換フランケトン類、より詳しく
はフラン環の５−位置に於いてフェノキシアルキル及び
ナフチレニロキシアルキル部分であって、フラン環に直
接か又はエーテル又はチオエーテルの橋を通じて、又は
オキシメチル又はチオメチルの橋を通じて結合している
ものによって置換されているフランケトンはHIV又は他
のレトロウィルスによって感染することによって生じる
エイズ及びARCの処置を含めた種々のレトロウィルス感
染の治療に有用であることを発見した。
はフラン環の５−位置に於いてフェノキシアルキル及び
ナフチレニロキシアルキル部分であって、フラン環に直
接か又はエーテル又はチオエーテルの橋を通じて、又は
オキシメチル又はチオメチルの橋を通じて結合している
ものによって置換されているフランケトンはHIV又は他
のレトロウィルスによって感染することによって生じる
エイズ及びARCの処置を含めた種々のレトロウィルス感
染の治療に有用であることを発見した。
本発明の抗レトロウィルス化合物は一般式Ｉを有する 上の一般式Ｉに於いて、式中Ｙは結合、酸素又は二価の
硫黄であり、ｎは０又は１であり、Arはフェニル又はナ
フチレニルであり、ｍは４〜10であり、R1はC1-6アルキ
ルである。
硫黄であり、ｎは０又は１であり、Arはフェニル又はナ
フチレニルであり、ｍは４〜10であり、R1はC1-6アルキ
ルである。
上の一般式Ｉに於いて、Arがナフチレニルであると
き、化合物は一般式IIを有する。
き、化合物は一般式IIを有する。
ここでナフチレニル置換基はその１−又は２−位置で酸
素に結合し得る。
素に結合し得る。
上の一般式Ｉに於いて、Arがフェニルであるとき、化
合物は一般式IIIを有する。
合物は一般式IIIを有する。
エーテルをＹと結合している線状の飽和炭素鎖は４な
いし10個又は４〜８個の炭素原子の長さの範囲である。
６〜８個のメチレン単位の鎖長を有する化合物が好まし
く、６個のメチレン単位の鎖長が最も好ましい。R1が表
わし得る１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖（低級）
アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ネオペンチル及びｎ
−ヘキシルである。
いし10個又は４〜８個の炭素原子の長さの範囲である。
６〜８個のメチレン単位の鎖長を有する化合物が好まし
く、６個のメチレン単位の鎖長が最も好ましい。R1が表
わし得る１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖（低級）
アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、ネオペンチル及びｎ
−ヘキシルである。
一般式IIのナフチレニロキシ置換化合物は本発明の好
ましい具体例を表す。一般式Ｉの化合物のうち、Ｙが酸
素である化合物がより好ましい。またR1が直鎖アルキル
である一般式Ｉの化合物が分枝鎖アルキル誘導体よりも
好ましい。R1がメチルである化合物は特に好ましい。ま
た、ｍが６〜８である一般式Ｉの化合物が好ましく、ｍ
が６が最も好ましい。本発明の別の好ましい具体例は、
式Ｉの化合物及び製薬上受け入れられる担体を含んでい
るレトロウィルス感染の処置のための製剤組成物であ
る。本明細書で感染病の治療剤とは、そのような病気の
予防及び／又は治療に使用する為の薬剤を含む。
ましい具体例を表す。一般式Ｉの化合物のうち、Ｙが酸
素である化合物がより好ましい。またR1が直鎖アルキル
である一般式Ｉの化合物が分枝鎖アルキル誘導体よりも
好ましい。R1がメチルである化合物は特に好ましい。ま
た、ｍが６〜８である一般式Ｉの化合物が好ましく、ｍ
が６が最も好ましい。本発明の別の好ましい具体例は、
式Ｉの化合物及び製薬上受け入れられる担体を含んでい
るレトロウィルス感染の処置のための製剤組成物であ
る。本明細書で感染病の治療剤とは、そのような病気の
予防及び／又は治療に使用する為の薬剤を含む。
本発明の別の好ましい具体例は、抗レトロウィルス剤
としての一般式Ｉの化合物の用途である。R1が直鎖アル
キル基である一般式Ｉの化合物の使用が好ましく、R1が
メチルであるのがより好ましい。別の好ましい具体例
は、Arがナフチレニルである一般式Ｉの化合物の抗レト
ロウィルス剤としての用途である。Ｙが酸素又は硫黄で
ある一般式Ｉの化合物の使用が別の好ましい具体例であ
り、Ｙが酸素であるのがより好ましい。
としての一般式Ｉの化合物の用途である。R1が直鎖アル
キル基である一般式Ｉの化合物の使用が好ましく、R1が
メチルであるのがより好ましい。別の好ましい具体例
は、Arがナフチレニルである一般式Ｉの化合物の抗レト
ロウィルス剤としての用途である。Ｙが酸素又は硫黄で
ある一般式Ｉの化合物の使用が別の好ましい具体例であ
り、Ｙが酸素であるのがより好ましい。
一般式Ｉの化合物の代表例は次のものである。
メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキシロ
キシ］−２−フリルケトン、 エチル５−［８−（１−ナフチレニロキシ）オクチ
ル］−２−フリルケトン、 ｎ−プロピル５−［７−（１−ナフチレニロキシ）ヘ
プチルチオ］−２−フリルケトン、 メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキシ
ル）オキシメチル］−２−フリルケトン、 イソプロピル５−［（４−（２−ナフチレニロキシ）
ブチル）チオメチル］−２−フリルケトン、 メチル５−（２−ナフチレニロキシ）ペンチル］−２
−フリルケトン、 メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フ
リルケトン、 エチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フリ
ルケトン、 ｎ−プロピル５−（８−フェノキシオクチルチオ）−
２−フリルケトン、 メチル５−（９−フェノキシノニロキシメチル）−２
−フリルケトン、 イソプロピル５−（７−フェノキシヘプチルチオメチ
ル）−２−フリルケトン、 メチル５−（６−フェノキシヘキシル）−２−フリル
ケトン。
キシ］−２−フリルケトン、 エチル５−［８−（１−ナフチレニロキシ）オクチ
ル］−２−フリルケトン、 ｎ−プロピル５−［７−（１−ナフチレニロキシ）ヘ
プチルチオ］−２−フリルケトン、 メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘキシ
ル）オキシメチル］−２−フリルケトン、 イソプロピル５−［（４−（２−ナフチレニロキシ）
ブチル）チオメチル］−２−フリルケトン、 メチル５−（２−ナフチレニロキシ）ペンチル］−２
−フリルケトン、 メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フ
リルケトン、 エチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フリ
ルケトン、 ｎ−プロピル５−（８−フェノキシオクチルチオ）−
２−フリルケトン、 メチル５−（９−フェノキシノニロキシメチル）−２
−フリルケトン、 イソプロピル５−（７−フェノキシヘプチルチオメチ
ル）−２−フリルケトン、 メチル５−（６−フェノキシヘキシル）−２−フリル
ケトン。
本発明のフランケトン誘導体の抗レトロウィルス剤と
して作用する能力は、インビトロのXCプラーク検定によ
って測定されるそれらのねずみ白血病ウィルス、即ち発
癌性のレトロウィルスの増殖及び複製を阻止する能力に
よって実証できる。この検定は、ロウ等（Virology,197
0,42,1136−39）の方法であってエル．スー等（J.Virol
ogical Methods,1980,1,167−77）及びティー．エル．
ボーリン及びエム．アール．プロフィット（J.Interfer
on Res.,1983,3（１）,19−31）に以前に記載された方
法に従って実施される。マウスのSC−１細胞（繊維芽細
胞）（105）を10％胎児牛血清（FCS）を有する4mlの最
少必須培地（MEM）中の６ウェルクラスタープレート
（コスタールNo.3506）の各ウェルに植え付けた。18時
間の培養期間の後（37℃）、モロニーねずみ白血病ウィ
ルス（MoLV）を予め決めた力価に於いて適用し、最適
（即ち、計数可能な）ウィルスプラーク数を与えるよう
にした。メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘ
キシロキシ］−２−フリルケトンをウィルス添加２時間
前に種々の濃度で加えた。３日後に培養培地を除去し、
SC−１細胞の単一膜をUV照射にあて（1800エルグ）、ラ
ットのXC細胞（106）を4mlMEM中の各ウェルに植え付け
た。更に３日間の培養の後（37℃）、これらの細胞をエ
チルアルコール（95％）で固定し、0.3％クリスタルバ
イオレットで染色した。プラークを次に低い拡大率下で
計数した。IC50、即ち、ウィルスプラーク成長の50％阻
止を与える濃度は１μg/ml以下であり、これは本発明の
試験した化合物の例外的な抗ウィルス活性を示してい
る。
して作用する能力は、インビトロのXCプラーク検定によ
って測定されるそれらのねずみ白血病ウィルス、即ち発
癌性のレトロウィルスの増殖及び複製を阻止する能力に
よって実証できる。この検定は、ロウ等（Virology,197
0,42,1136−39）の方法であってエル．スー等（J.Virol
ogical Methods,1980,1,167−77）及びティー．エル．
ボーリン及びエム．アール．プロフィット（J.Interfer
on Res.,1983,3（１）,19−31）に以前に記載された方
法に従って実施される。マウスのSC−１細胞（繊維芽細
胞）（105）を10％胎児牛血清（FCS）を有する4mlの最
少必須培地（MEM）中の６ウェルクラスタープレート
（コスタールNo.3506）の各ウェルに植え付けた。18時
間の培養期間の後（37℃）、モロニーねずみ白血病ウィ
ルス（MoLV）を予め決めた力価に於いて適用し、最適
（即ち、計数可能な）ウィルスプラーク数を与えるよう
にした。メチル５−［６−（２−ナフチレニロキシ）ヘ
キシロキシ］−２−フリルケトンをウィルス添加２時間
前に種々の濃度で加えた。３日後に培養培地を除去し、
SC−１細胞の単一膜をUV照射にあて（1800エルグ）、ラ
ットのXC細胞（106）を4mlMEM中の各ウェルに植え付け
た。更に３日間の培養の後（37℃）、これらの細胞をエ
チルアルコール（95％）で固定し、0.3％クリスタルバ
イオレットで染色した。プラークを次に低い拡大率下で
計数した。IC50、即ち、ウィルスプラーク成長の50％阻
止を与える濃度は１μg/ml以下であり、これは本発明の
試験した化合物の例外的な抗ウィルス活性を示してい
る。
本発明のフランケトン誘導体は、ねずみ白血病ウィル
ス、ねこ白血病ウィルス、トリ肉腫ウィルス、人免疫不
全ウィルス（HIV）、HTLV−Ｉ、及びHTLV−IIによって
生じる病気及び症状を含めたレトロウィルスによって生
じることが知られている多くの病気及び症状を処置する
のに使用できる。この分野の経験者は抗レトロウィルス
療法に要求される状況を容易に気がつく。本発明者は本
発明の人に於けるHIV感染の処置をするためのフランケ
トン誘導体の用途が最も重要と考える。本発明で使用す
る「患者」という用語は、哺乳類、例えば人を含めた霊
長類、羊、馬、牛、豚、犬、ねこ、ラット及びマウス、
及び鳥類を意味する。
ス、ねこ白血病ウィルス、トリ肉腫ウィルス、人免疫不
全ウィルス（HIV）、HTLV−Ｉ、及びHTLV−IIによって
生じる病気及び症状を含めたレトロウィルスによって生
じることが知られている多くの病気及び症状を処置する
のに使用できる。この分野の経験者は抗レトロウィルス
療法に要求される状況を容易に気がつく。本発明者は本
発明の人に於けるHIV感染の処置をするためのフランケ
トン誘導体の用途が最も重要と考える。本発明で使用す
る「患者」という用語は、哺乳類、例えば人を含めた霊
長類、羊、馬、牛、豚、犬、ねこ、ラット及びマウス、
及び鳥類を意味する。
投与されるべき式Ｉのフランケトン誘導体の量は、使
用される特定の投与単位、処置の期間、処置される患者
の年齢及び性、処置される病気の性質及び程度、及び選
ばれる特定のフランケトン誘導体に従って広く変化し得
る。更に、フランケトン誘導体は、レトロウィルス病の
処置に有用であることが知られている他の薬剤、及びレ
トロウィルスによって生じる病気及び症状と関連する症
候及び併発症を処置するのに有用であることが知られる
薬剤と組合わせて使用することが出来る。投与されるべ
き式Ｉのフランケトン誘導体の抗レトロウィルス有効量
は、一般に約15mg/kg〜500mg/kgの範囲である。単位投
与形は25〜500mgのフランケトン誘導体を含有出来、一
日あたり１又はそれ以上の回数摂ることができる。フラ
ンケトン誘導体は、経口又は非経口のいずれかで慣用の
投与単位形を用いて製薬上の担体と共に投与できる。
用される特定の投与単位、処置の期間、処置される患者
の年齢及び性、処置される病気の性質及び程度、及び選
ばれる特定のフランケトン誘導体に従って広く変化し得
る。更に、フランケトン誘導体は、レトロウィルス病の
処置に有用であることが知られている他の薬剤、及びレ
トロウィルスによって生じる病気及び症状と関連する症
候及び併発症を処置するのに有用であることが知られる
薬剤と組合わせて使用することが出来る。投与されるべ
き式Ｉのフランケトン誘導体の抗レトロウィルス有効量
は、一般に約15mg/kg〜500mg/kgの範囲である。単位投
与形は25〜500mgのフランケトン誘導体を含有出来、一
日あたり１又はそれ以上の回数摂ることができる。フラ
ンケトン誘導体は、経口又は非経口のいずれかで慣用の
投与単位形を用いて製薬上の担体と共に投与できる。
好ましい投与経路は経口投与である。経口投与のため
には、フランケトン誘導体は固体又は液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、
粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンに処方できる。固
体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活
性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム及びコー
ンスターチを含有している通常の硬質及び軟質の殻のゼ
ラチン型であり得るカプセルであり得る。別の具体例
で、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶
糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン、投与の後で錠剤の
崩壊及び溶解を助ける意図の崩壊剤、例えば馬鈴薯澱
粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、錠剤
顆粒の流れを改良し錠剤物質の錠剤ダイ及びパンチの表
面への付着を防止することを意図した潤滑剤、例えば滑
石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美
的な性質を強め、これらを患者により受け入れやすくす
ることを意図した染料、着色剤、及び香味剤と組合わせ
て錠剤化することが出来る。経口液体投与形で使用する
ための適当な賦形剤は、希釈剤、例えば水及びアルコー
ル、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリ
エチレンアルコール類が含まれ、これに製薬上受け入れ
られる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加するか又
は添加しない。
には、フランケトン誘導体は固体又は液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、
粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンに処方できる。固
体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活
性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム及びコー
ンスターチを含有している通常の硬質及び軟質の殻のゼ
ラチン型であり得るカプセルであり得る。別の具体例
で、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶
糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラビアゴ
ム、コーンスターチ、又はゼラチン、投与の後で錠剤の
崩壊及び溶解を助ける意図の崩壊剤、例えば馬鈴薯澱
粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、錠剤
顆粒の流れを改良し錠剤物質の錠剤ダイ及びパンチの表
面への付着を防止することを意図した潤滑剤、例えば滑
石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛、錠剤の美
的な性質を強め、これらを患者により受け入れやすくす
ることを意図した染料、着色剤、及び香味剤と組合わせ
て錠剤化することが出来る。経口液体投与形で使用する
ための適当な賦形剤は、希釈剤、例えば水及びアルコー
ル、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリ
エチレンアルコール類が含まれ、これに製薬上受け入れ
られる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加するか又
は添加しない。
本発明のフランケトン誘導体はまた、非経口的、即ち
皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内経路で生理的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の注射可能な投与物として投
与出来、これは滅菌液体又は液体の混合物、例えば水、
塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコー
ル、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデ
シルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコ
ール又はポリエチレングリコール、グリセロールケター
ル、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−メ
タノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコー
ル）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリ
ド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、などの滅菌液体
又は液体の混合物であり得る製薬担体であって、製薬上
受け入れられる表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁
剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメ
チルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬上の助剤を加
えたもの、加えないものである製薬担体を有する。本発
明の非経口処方剤中で使用できる油の例は、石油、動
物、植物、及び合成起源のもの、例えばピーナツ油、大
豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロ
ラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及び
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪
酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノール
アミン塩及び適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えばジ
メチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリ
ジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテート類、
陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフ
ィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、
及びモノグリセリドサルフェート、及びスルホサクシネ
ート類、ノニオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、
脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキシエチレン
ポリプロピレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアル
キルβ−アミノプロピオネート類及び２−アルキルイミ
ダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物類、が含
まれる。本発明の非経口組成物は、典型的には約0.5〜
約25重量％の式Ｉのフランケトン誘導体を溶液中に含ん
でいる。防腐剤及び緩衝剤も使用するのが有利である。
注射の場所に於ける刺激を最少にするか除去するため
に、そのような組成物は約12〜約17のHLBを有する非イ
オン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方剤中の
表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲である。表面
活性剤は上記のHLBを有する単一成分であるか、又は所
望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物であり
得る。非経口処方中で使用される表面活性剤の例は、ポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソル
ビタンモノオレエート及びエチレンオキシドとプロピレ
ンオキシド／プロピレングリコール縮合によって形成す
る疎水性基剤との高分子量アダクトである。
皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内経路で生理的に受け入
れられる希釈剤中の化合物の注射可能な投与物として投
与出来、これは滅菌液体又は液体の混合物、例えば水、
塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、アルコー
ル、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデ
シルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコ
ール又はポリエチレングリコール、グリセロールケター
ル、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−メ
タノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコー
ル）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリ
ド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド、などの滅菌液体
又は液体の混合物であり得る製薬担体であって、製薬上
受け入れられる表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁
剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメ
チルセルロース、又は乳化剤及び他の製薬上の助剤を加
えたもの、加えないものである製薬担体を有する。本発
明の非経口処方剤中で使用できる油の例は、石油、動
物、植物、及び合成起源のもの、例えばピーナツ油、大
豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロ
ラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及び
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪
酸のアルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノール
アミン塩及び適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えばジ
メチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリ
ジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテート類、
陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフ
ィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、
及びモノグリセリドサルフェート、及びスルホサクシネ
ート類、ノニオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、
脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキシエチレン
ポリプロピレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアル
キルβ−アミノプロピオネート類及び２−アルキルイミ
ダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物類、が含
まれる。本発明の非経口組成物は、典型的には約0.5〜
約25重量％の式Ｉのフランケトン誘導体を溶液中に含ん
でいる。防腐剤及び緩衝剤も使用するのが有利である。
注射の場所に於ける刺激を最少にするか除去するため
に、そのような組成物は約12〜約17のHLBを有する非イ
オン性表面活性剤を含有し得る。そのような処方剤中の
表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲である。表面
活性剤は上記のHLBを有する単一成分であるか、又は所
望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物であり
得る。非経口処方中で使用される表面活性剤の例は、ポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソル
ビタンモノオレエート及びエチレンオキシドとプロピレ
ンオキシド／プロピレングリコール縮合によって形成す
る疎水性基剤との高分子量アダクトである。
一般式Ｉのケトン化合物は、一当量の対応するカルボ
ン酸誘導体をアルキル基が所望R1置換基と対応する二当
量のアルキルリチウムでフィーザー アンド フィーザ
ー「リージェンツ フォー オーガニック シンセシス
（Reagents for Organic Synthesis）」，ジェイ．ウィ
リー アンド サンズ インコーポレーテッド，ニュー
ヨーク,688頁（1967）に一般に述べられているように処
理することによって製造できる。この反応はエーテル、
テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルなどの溶
媒中で−10℃から溶媒の還流温度で0.5時間〜10時間実
施するのが適当である。
ン酸誘導体をアルキル基が所望R1置換基と対応する二当
量のアルキルリチウムでフィーザー アンド フィーザ
ー「リージェンツ フォー オーガニック シンセシス
（Reagents for Organic Synthesis）」，ジェイ．ウィ
リー アンド サンズ インコーポレーテッド，ニュー
ヨーク,688頁（1967）に一般に述べられているように処
理することによって製造できる。この反応はエーテル、
テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルなどの溶
媒中で−10℃から溶媒の還流温度で0.5時間〜10時間実
施するのが適当である。
一般式Ｉのケトン化合物はまたアルキル基が所望R1置
換基と対応するアルキルマグネシウムブロマイド及びA
r、Ｙ、ｍ及びｎが一般式Ｉで定義した通りの適当に５
−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−フランカルボン酸誘導体の
イミダゾリド誘導体との反応によっても造られる。この
反応はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、又はアセトニトリルなどの溶媒中で実
施される。反応混合物は最初に−10℃に冷却され、その
後温度は約25℃から溶媒の還流温度まで上昇され、そし
て反応時間は約0.5時間〜10時間で変化する。イミダソ
リド誘導体は、適当な５−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−フ
ランカルボン酸誘導体をN,N′−カルボニルジイミダゾ
ールで処理すること又は５−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−
フランカルボン酸クロライドであって置換カルボン酸を
塩化チオニルで処理することによって得られたものを二
当量のイミダゾールでエイチ．エー．スターブ,Angrew.
Chem.Internat.Edit.1,351（1962）に一般的に記載され
たように処理することによって得ることが出来る。
換基と対応するアルキルマグネシウムブロマイド及びA
r、Ｙ、ｍ及びｎが一般式Ｉで定義した通りの適当に５
−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−フランカルボン酸誘導体の
イミダゾリド誘導体との反応によっても造られる。この
反応はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、又はアセトニトリルなどの溶媒中で実
施される。反応混合物は最初に−10℃に冷却され、その
後温度は約25℃から溶媒の還流温度まで上昇され、そし
て反応時間は約0.5時間〜10時間で変化する。イミダソ
リド誘導体は、適当な５−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−フ
ランカルボン酸誘導体をN,N′−カルボニルジイミダゾ
ールで処理すること又は５−ArO(CH2)mY(CH2)n置換２−
フランカルボン酸クロライドであって置換カルボン酸を
塩化チオニルで処理することによって得られたものを二
当量のイミダゾールでエイチ．エー．スターブ,Angrew.
Chem.Internat.Edit.1,351（1962）に一般的に記載され
たように処理することによって得ることが出来る。
一般式Ｉの化合物はまた、Ar、Ｙ、ｍ及びｎが一般式
Ｉで定義した意味を有する、適当にArO(CH2)mY(CH2)n置
換したフランの式 〔式中ハロはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であ
り、R1は上に定義の意味を有する〕のハロゲン化アシル
とのフリーデル−クラフトアシル化によっても製造でき
る。
Ｉで定義した意味を有する、適当にArO(CH2)mY(CH2)n置
換したフランの式 〔式中ハロはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素であ
り、R1は上に定義の意味を有する〕のハロゲン化アシル
とのフリーデル−クラフトアシル化によっても製造でき
る。
この反応は酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテレー
ト、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩酸又はオルト燐酸の存在
下で、そして任意付加的に溶媒、例えば塩化メチレン、
ニトロメタン又はベンゼンが存在しても良い条件下で実
施される。この反応に対する適当な温度は−20℃から溶
媒の還流温度で変化し、反応時間は約0.5時間〜10時間
である。
ト、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩酸又はオルト燐酸の存在
下で、そして任意付加的に溶媒、例えば塩化メチレン、
ニトロメタン又はベンゼンが存在しても良い条件下で実
施される。この反応に対する適当な温度は−20℃から溶
媒の還流温度で変化し、反応時間は約0.5時間〜10時間
である。
本発明で使用するArO(CH2)m−Ｏ−及びArO(CH2)m−Ｓ
−置換フランカルボン酸誘導体は、ジェイ．マーチAdva
nced Organic Chemistry:反応、機構及び構造、マグロ
ー−ヒル,500頁（1968）に一般的に記載されるように以
下に概略を示す芳香族親核置換によって製造できる。
−置換フランカルボン酸誘導体は、ジェイ．マーチAdva
nced Organic Chemistry:反応、機構及び構造、マグロ
ー−ヒル,500頁（1968）に一般的に記載されるように以
下に概略を示す芳香族親核置換によって製造できる。
上の一般反応に於いて、Arとｍは一般式Ｉで定義した
意味を有し、Ｙ′は酸素又は二価の硫黄を表わし、Ｌは
脱離基、例えばニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨードを表わし、好ましい脱離基はクロロである。
意味を有し、Ｙ′は酸素又は二価の硫黄を表わし、Ｌは
脱離基、例えばニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ又は
ヨードを表わし、好ましい脱離基はクロロである。
上の反応は溶媒と共に又は溶媒なしで実施され得る。
適当な反応溶媒にはベンゼン、キシレン、トルエン、塩
素化炭化水素溶媒、例えばクロロベンゼン、エーテル、
例えばビス（２−メトキシエチル）エーテル、1,2−ジ
メトキシエタン又はアニソール、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド（HMPA）、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、又は
ピリジンが含まれる。好ましい溶媒はキシレン、トルエ
ン及びジメチルアセトアミドである。銅金属又は塩、例
えば塩化第一銅を反応に任意付加的に加えても良い。反
応の適当な塩基にはナトリウム又はカリウム金属、水素
化ナトリウム、カリウムアミド、カリウム第三ブトキシ
ド又は他の強塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
反応の温度は約25℃から溶媒の還流温度で変化し、反応
時間は約１時間から約７日間迄変化する。反応完了後、
カルボキシレート塩誘導体を鉱酸又は有機酸で処理し、
構造式２の化合物を得る 構造式１の化合物によって表わされるフランカルボン
酸誘導体は、The Furans,エー．ピー．ダンロップ及び
エフ．エヌ．ペーターズ，レインホルド パブリッシン
グ コーポレーション,80〜169頁（1953）に記載される
ように幾つかの方法で製造できる。
適当な反応溶媒にはベンゼン、キシレン、トルエン、塩
素化炭化水素溶媒、例えばクロロベンゼン、エーテル、
例えばビス（２−メトキシエチル）エーテル、1,2−ジ
メトキシエタン又はアニソール、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミド（HMPA）、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、又は
ピリジンが含まれる。好ましい溶媒はキシレン、トルエ
ン及びジメチルアセトアミドである。銅金属又は塩、例
えば塩化第一銅を反応に任意付加的に加えても良い。反
応の適当な塩基にはナトリウム又はカリウム金属、水素
化ナトリウム、カリウムアミド、カリウム第三ブトキシ
ド又は他の強塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。
反応の温度は約25℃から溶媒の還流温度で変化し、反応
時間は約１時間から約７日間迄変化する。反応完了後、
カルボキシレート塩誘導体を鉱酸又は有機酸で処理し、
構造式２の化合物を得る 構造式１の化合物によって表わされるフランカルボン
酸誘導体は、The Furans,エー．ピー．ダンロップ及び
エフ．エヌ．ペーターズ，レインホルド パブリッシン
グ コーポレーション,80〜169頁（1953）に記載される
ように幾つかの方法で製造できる。
Ｙが結合であり、ｎが０である本明細書で用いる５−
ArO(CH2)mY(CH2)n置換フランカルボン酸誘導体は、構造
式 〔式中Ar及びｍは一般式Ｉに定義した意味を有する〕の
化合物をドライアイスで処理し、続いて水を添加するこ
とによってこの技術で知られた手順によって製造でき
る。構造式３の化合物は、適当に置換したフランをブチ
ルリチウムで金属化することによって得られる。
ArO(CH2)mY(CH2)n置換フランカルボン酸誘導体は、構造
式 〔式中Ar及びｍは一般式Ｉに定義した意味を有する〕の
化合物をドライアイスで処理し、続いて水を添加するこ
とによってこの技術で知られた手順によって製造でき
る。構造式３の化合物は、適当に置換したフランをブチ
ルリチウムで金属化することによって得られる。
Ｙが結合である５−ArO(CH2)mY置換フラン誘導体は、
フランをブチルリチウムで処理することによって造られ
た２−リチオフランをArとｍが一般式Ｉに定義した意味
を有するArO(CH2)m−ハライドと、この技術で良く知ら
れた手順によって反応させることによって得ることが出
来る。本明細書で使用するArO(CH2)mハライドは、一般
に市販されているか又は良く知られた手順で製造でき
る。
フランをブチルリチウムで処理することによって造られ
た２−リチオフランをArとｍが一般式Ｉに定義した意味
を有するArO(CH2)m−ハライドと、この技術で良く知ら
れた手順によって反応させることによって得ることが出
来る。本明細書で使用するArO(CH2)mハライドは、一般
に市販されているか又は良く知られた手順で製造でき
る。
同様に、本明細書で使用するArO(CH2)mY′CH2置換フ
ランカルボン酸誘導体は、金属化に続いて以下に示すよ
うに二酸化炭素（カルボキシル化）の添加によって製造
できる。
ランカルボン酸誘導体は、金属化に続いて以下に示すよ
うに二酸化炭素（カルボキシル化）の添加によって製造
できる。
ArO(CH2)mO−CH2−及びArO(CH2)mS−CH2−置換フラン
は、ウィリアムソン エーテル合成（ジェイ．マーチ，
「アドバンスト オーガニック ケミストリー−リアク
ションズ，メカニズムズ アンド ストラクチャー」，
マグロー−ヒル ブック カンパニー，ニューヨーク,1
968,316頁）によってフルフリルアルコール又はフルフ
リルメルカプタンの反応によって得ることが出来る。反
応は次の構造式に説明される。
は、ウィリアムソン エーテル合成（ジェイ．マーチ，
「アドバンスト オーガニック ケミストリー−リアク
ションズ，メカニズムズ アンド ストラクチャー」，
マグロー−ヒル ブック カンパニー，ニューヨーク,1
968,316頁）によってフルフリルアルコール又はフルフ
リルメルカプタンの反応によって得ることが出来る。反
応は次の構造式に説明される。
上の反応経路に於いて、Ｌはハロゲン原子、例えば塩
素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネートエス
テル、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンスル
ホネートを表わし、M+は金属塩、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、Ar、ｍ及び
Ｙ′は上に記載した意味を有する。
素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネートエス
テル、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンスル
ホネートを表わし、M+は金属塩、例えばリチウム、ナト
リウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、Ar、ｍ及び
Ｙ′は上に記載した意味を有する。
ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムなどの塩基を対応するアルコー
ル又はメルカプタンに添加することによって都合良くそ
の場で形成されるフルフリルアルコキシド塩は、末端炭
素原子上に脱離基を有する所望のアリールアルキルエー
テルと反応される。脱離基は置き換えられ、炭素−酸素
又は炭素−硫黄エーテル結合の形成を生じる。
ウム又は水酸化カリウムなどの塩基を対応するアルコー
ル又はメルカプタンに添加することによって都合良くそ
の場で形成されるフルフリルアルコキシド塩は、末端炭
素原子上に脱離基を有する所望のアリールアルキルエー
テルと反応される。脱離基は置き換えられ、炭素−酸素
又は炭素−硫黄エーテル結合の形成を生じる。
反応経路に使用されるＬ置換アリールアルキルエーテ
ルは、一般に入手できるか又は良く知られた慣用の合成
方法で入手できる。
ルは、一般に入手できるか又は良く知られた慣用の合成
方法で入手できる。
本明細書で使用するArO(CH2)mY′CH2−置換フランカ
ルボン酸誘導体も以下の反応経路で示されるようにウィ
リアムソン エーテル合成によって５−メチルフランカ
ルボン酸のエステルから製造される。
ルボン酸誘導体も以下の反応経路で示されるようにウィ
リアムソン エーテル合成によって５−メチルフランカ
ルボン酸のエステルから製造される。
ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムなどの塩基を所望のArO(CH2)m
骨格を有するアリーロキシアルキルアルコール又はメル
カプタンに添加することによってその場で都合良く形成
されるアルコキシド塩は、メチル炭素原子上に脱離基を
有する５−メチルフランカルボン酸エステルと反応され
る。脱離基は置き換えられて炭素−酸素又は炭素−硫黄
エーテル結合を形成し、生じる５−ArO(CH2)mY′−(C
H2)n置換２−フランカルボン酸エステルは、この技術で
良く知られた方法で加水分解されて所望の酸を生じる。
ウム又は水酸化カリウムなどの塩基を所望のArO(CH2)m
骨格を有するアリーロキシアルキルアルコール又はメル
カプタンに添加することによってその場で都合良く形成
されるアルコキシド塩は、メチル炭素原子上に脱離基を
有する５−メチルフランカルボン酸エステルと反応され
る。脱離基は置き換えられて炭素−酸素又は炭素−硫黄
エーテル結合を形成し、生じる５−ArO(CH2)mY′−(C
H2)n置換２−フランカルボン酸エステルは、この技術で
良く知られた方法で加水分解されて所望の酸を生じる。
反応経路中で用いられた置換フランカルボン酸エステ
ルは一般に市販されているか、又は良く知られた慣用の
合成方法で入手できる。アリーロキシアルキルアルコー
ル類及びメルカプタン類は、良く知られた慣用の合成方
法、例えばフェノキシド又はナフトキシド塩と、末端炭
素原子が脱離基によって置換されたアルコールとの間の
ウィリアムソン反応によって、次の反応式で例示される
ように製造できる。
ルは一般に市販されているか、又は良く知られた慣用の
合成方法で入手できる。アリーロキシアルキルアルコー
ル類及びメルカプタン類は、良く知られた慣用の合成方
法、例えばフェノキシド又はナフトキシド塩と、末端炭
素原子が脱離基によって置換されたアルコールとの間の
ウィリアムソン反応によって、次の反応式で例示される
ように製造できる。
ArO-M+＋Ｌ−(CH2)m−Ｙ′Ｈ→ArO(CH2)mＹ′Ｈ 上の反応経路に於いて、Ｌはハロゲン原子、例えば塩
素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネートエス
テル、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンスル
ホネートを表わし、M+は金属イオン、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、Ar及びｎ
は式Ｉに記載した意味を有する。ナフトキシド及びフェ
ノキシド塩の前駆体である出発ナフトール及びフェノー
ルは市販されている。反応式で使用されるω−置換線状
アルコール及びメルカプタンIIIも一般に市販されてい
るか慣用の合成方法で入手できる。例えば、α，ω−ジ
オールはトリフェニルホスフィン及び四ハロゲン化炭素
を用いてω−ハロアルコールに転換できる。
素、臭素又はヨウ素を表わすか、又はスルホネートエス
テル、例えばメタンスルホネート又はｐ−トルエンスル
ホネートを表わし、M+は金属イオン、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、銀又は水銀を表わし、Ar及びｎ
は式Ｉに記載した意味を有する。ナフトキシド及びフェ
ノキシド塩の前駆体である出発ナフトール及びフェノー
ルは市販されている。反応式で使用されるω−置換線状
アルコール及びメルカプタンIIIも一般に市販されてい
るか慣用の合成方法で入手できる。例えば、α，ω−ジ
オールはトリフェニルホスフィン及び四ハロゲン化炭素
を用いてω−ハロアルコールに転換できる。
ウィリアムソン反応は溶媒の存在下又は非存在下で実
施できる。反応の適当な溶媒には低級アルコール、例え
ばエタノール及びイソプロパノール、ケトン例えばアセ
トン及びブタノン、又はアミン例えばジメチルホルムア
ミド及びジメチルアセトアミドが含まれる。他の適当な
溶媒にはジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンが含ま
れる。
施できる。反応の適当な溶媒には低級アルコール、例え
ばエタノール及びイソプロパノール、ケトン例えばアセ
トン及びブタノン、又はアミン例えばジメチルホルムア
ミド及びジメチルアセトアミドが含まれる。他の適当な
溶媒にはジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン及びトルエンが含ま
れる。
反応の温度は０℃から溶媒の還流温度迄変化し得、反
応時間は約0.5時間から80時間変化し得る。
応時間は約0.5時間から80時間変化し得る。
反応は生成物を例えばエーテル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、トルエンなどの有機溶媒に抽出し、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発することにより都合良くワークアップさ
れる。精製は一般に蒸留又は適当な溶媒からの結晶化に
より実施される。
ロロホルム、トルエンなどの有機溶媒に抽出し、塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発することにより都合良くワークアップさ
れる。精製は一般に蒸留又は適当な溶媒からの結晶化に
より実施される。
〔実施例〕 実施例１ メチル５−［６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキシロキ
シ］−２−フリルケトン ２−ナフトール50.0g（0.348モル）、ナトリウムメト
キシド18.8g（0.348モル）、ヨウ化ナトリウム2.0g及び
ジメチルアセトアミド800mlの混合物を室温で１時間攪
拌し、47.5g（0.348モル）の６−クロロヘキサノールを
加えた。混合物を攪拌しながら２時間還流に加熱し、冷
却し、３リットルの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を蒸発乾固し、固体残留物を得て、こ
れをメタノールから再結晶し、13.3gの６−（２−ナフ
タレニロキシ）ヘキサノールを得た。融点64〜65℃。
シ］−２−フリルケトン ２−ナフトール50.0g（0.348モル）、ナトリウムメト
キシド18.8g（0.348モル）、ヨウ化ナトリウム2.0g及び
ジメチルアセトアミド800mlの混合物を室温で１時間攪
拌し、47.5g（0.348モル）の６−クロロヘキサノールを
加えた。混合物を攪拌しながら２時間還流に加熱し、冷
却し、３リットルの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を蒸発乾固し、固体残留物を得て、こ
れをメタノールから再結晶し、13.3gの６−（２−ナフ
タレニロキシ）ヘキサノールを得た。融点64〜65℃。
６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキサノール12.2g
（0.05モル）、油中の50％水素化ナトリウム4.8g（0.10
モル）及び200mlのトルエンの混合物を室温で１時間攪
拌し、50mlのヘキサメチルホスホリックトリアミド（HM
PA）を加え、混合物を2.5時間還流した。５−クロロ−
２−フランカルボン酸7.3g（0.05モル）を加え、混合物
を16時間還流し、次に冷却し、水で希釈した。混合物を
氷酢酸を添加して酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル層を水で希釈し、濾過した。混合物を約10
0ml容量に蒸発し、8.6gの褐色の固体の５−［６−（２
−ナフタレニロキシ）ヘキシロキシ）］−２−フランカ
ルボン酸、融点127〜129℃を得た。
（0.05モル）、油中の50％水素化ナトリウム4.8g（0.10
モル）及び200mlのトルエンの混合物を室温で１時間攪
拌し、50mlのヘキサメチルホスホリックトリアミド（HM
PA）を加え、混合物を2.5時間還流した。５−クロロ−
２−フランカルボン酸7.3g（0.05モル）を加え、混合物
を16時間還流し、次に冷却し、水で希釈した。混合物を
氷酢酸を添加して酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し
た。エーテル層を水で希釈し、濾過した。混合物を約10
0ml容量に蒸発し、8.6gの褐色の固体の５−［６−（２
−ナフタレニロキシ）ヘキシロキシ）］−２−フランカ
ルボン酸、融点127〜129℃を得た。
５−［６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキシロキ
シ）］−２−フランカルボン酸5.0g（0.0125モル）及び
無水エーテル100mlの混合物を室温で攪拌した。メチル
リチウム（1.55モル溶液18ml、0.028モル）を攪拌しな
がら20分間滴下した。混合物を30分間静置し、次に30ml
のテトラヒドロフランを加え、混合物を還流した。10ml
のヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）を加
え、反応物を室温で２時間攪拌した。水（200ml）中の
飽和塩化アンモニウムを加え、層を分離した。エーテル
層を水で洗浄し、アルミナを通して濾過し、減圧下で蒸
発乾固して、4.6gの明るい茶色の固体を得た。アセトニ
トリル、次にエタノールから再結晶すると1.1gの明るい
褐色の固体、メチル５−［６−（２−ナフタレニロキ
シ）ヘキシロキシ）］−２−フリルケトンを得た。融点
＝94〜100℃。
シ）］−２−フランカルボン酸5.0g（0.0125モル）及び
無水エーテル100mlの混合物を室温で攪拌した。メチル
リチウム（1.55モル溶液18ml、0.028モル）を攪拌しな
がら20分間滴下した。混合物を30分間静置し、次に30ml
のテトラヒドロフランを加え、混合物を還流した。10ml
のヘキサメチルホスホリックトリアミド（HMPA）を加
え、反応物を室温で２時間攪拌した。水（200ml）中の
飽和塩化アンモニウムを加え、層を分離した。エーテル
層を水で洗浄し、アルミナを通して濾過し、減圧下で蒸
発乾固して、4.6gの明るい茶色の固体を得た。アセトニ
トリル、次にエタノールから再結晶すると1.1gの明るい
褐色の固体、メチル５−［６−（２−ナフタレニロキ
シ）ヘキシロキシ）］−２−フリルケトンを得た。融点
＝94〜100℃。
実施例２ メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリ
ルケトン 実施例１の手順に於いて２−ナフトールをフェノール
に代え、メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−
２−フリルケトンが得られた。融点＝80〜82℃。
ルケトン 実施例１の手順に於いて２−ナフトールをフェノール
に代え、メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−
２−フリルケトンが得られた。融点＝80〜82℃。
実施例３ メチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フリル
ケトン 実施例１の手順で２−ナフトールをフェノールに、そ
して６−クロロヘキサノールを１−クロロデカノール代
え、メチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フ
リルケトンが得られた。融点＝74〜77℃。
ケトン 実施例１の手順で２−ナフトールをフェノールに、そ
して６−クロロヘキサノールを１−クロロデカノール代
え、メチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フ
リルケトンが得られた。融点＝74〜77℃。
実施例４ 溶液 メチル５−［６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキシロキ
シ］−２−フリルケトン 0.85g アルコール 78.9ml ミリスチン酸イソプロピル 5.0g ポリエチレングリコール400（平均分子量400） 10.0g 純水 100mlにするに十分な量 アルコール、ミリスチン酸イソプロピル及びポリエチ
レングリコール400を一緒にし、薬物物質をその中に溶
解した。十分な純水を加えて100mlとした。
シ］−２−フリルケトン 0.85g アルコール 78.9ml ミリスチン酸イソプロピル 5.0g ポリエチレングリコール400（平均分子量400） 10.0g 純水 100mlにするに十分な量 アルコール、ミリスチン酸イソプロピル及びポリエチ
レングリコール400を一緒にし、薬物物質をその中に溶
解した。十分な純水を加えて100mlとした。
実施例５ 錠剤 1500錠 メチル５−［６−（２−ナフタレニロキシ）ヘキシロキ
シ］−２−フリルケトン 75g 乳糖 1.216kg トウモロコシ澱粉 0.3kg 活性成分、乳糖及びコーンスターチを均一に混合す
る。10％澱粉ペーストで顆粒化する。水分含量約2.5％
に乾燥する。No.12メッシュふるいを通してふるいにか
ける。次のものを加えて混合する。
シ］−２−フリルケトン 75g 乳糖 1.216kg トウモロコシ澱粉 0.3kg 活性成分、乳糖及びコーンスターチを均一に混合す
る。10％澱粉ペーストで顆粒化する。水分含量約2.5％
に乾燥する。No.12メッシュふるいを通してふるいにか
ける。次のものを加えて混合する。
マグネシウム 0.015kg コーンスターチ 1.725kgにするに十分な量 0.115g/錠の重量に適当な打錠機上で圧縮する。
実施例６ 軟質ゼラチンカプセル メチル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリ
ルケトン 0.25kg ポリソルベート80（ポリエチレン（20）ソルビタンモノ
オレエート） 0.25kg コーン油 25.0kgにするに十分な量 混合して50,000個の軟質ゼラチンカプセル中に充填す
る。
ルケトン 0.25kg ポリソルベート80（ポリエチレン（20）ソルビタンモノ
オレエート） 0.25kg コーン油 25.0kgにするに十分な量 混合して50,000個の軟質ゼラチンカプセル中に充填す
る。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】式 〔式中、Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Arはフ
ェニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは４
〜10の整数であり、R1はC1-6アルキルである〕の化合
物。 - 【請求項２】Arが１−又は２−ナフチレニルである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｙが酸素である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - 【請求項４】ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項５】ｍが６である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 - 【請求項６】化合物がメチル５−［６−（２−ナフチレ
ニロキシ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトン、メチル
５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリルケト
ン、メチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−２−フ
リルケトンからなる群から選択される特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項７】式 〔式中、Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Arはフ
ェニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは４
〜10の整数であり、R1はC1-6アルキルである〕の化合物
の抗レトロウィルス有効量を含み、そして更に製薬上受
入れられる担体又は不活性担体を含んでいてもよい、レ
トロウィルス感染病の治療剤。 - 【請求項８】Arが１−又は２−ナフチレニルである特許
請求の範囲第７項に記載の治療剤。 - 【請求項９】Ｙが酸素である特許請求の範囲第７項に記
載の治療剤。 - 【請求項１０】ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲
第７項に記載の治療剤。 - 【請求項１１】ｍが６である特許請求の範囲第７項に記
載の治療剤。 - 【請求項１２】化合物がメチル５−［６−（２−ナフチ
レニロキシ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトン、メチ
ル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリルケ
トン、及びメチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−
２−フリルケトンからなる群から選択される特許請求の
範囲第７項に記載の治療剤。 - 【請求項１３】式 〔式中Ｙは結合、酸素又は二価の硫黄であり、Arはフェ
ニル又はナフチレニルであり、ｎは０又は１、ｍは４〜
10の整数であり、R1はC1-6アルキルである〕の化合物を
製造する方法に於いて 式 〔式中Ｙ、Ar、ｍ及びｎは上に定義した意味を有する〕
のカルボン酸誘導体の１当量をエーテル、テトラヒドロ
フラン、ｐ−ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチ
レングリコールジメチルエーテルから選ばれる溶媒中で
−10℃から溶媒の還流温度までの温度に於いて所望のR1
置換基に対応するアルキル基のアルキルリチウム２当量
で処理することからなる方法。 - 【請求項１４】Arが１−又は２−ナフチレニルである特
許請求の範囲第13項に記載の方法。 - 【請求項１５】Ｙが酸素である特許請求の範囲第13項に
記載の方法。 - 【請求項１６】ｍが５〜７の整数である特許請求の範囲
第13項に記載の方法。 - 【請求項１７】ｍが６である特許請求の範囲第13項に記
載の方法。 - 【請求項１８】化合物がメチル５−［６−（２−ナフチ
レニロキシ）ヘキシロキシ］−２−フリルケトン、メチ
ル５−（６−フェノキシヘキシロキシ）−２−フリルケ
トン、及びメチル５−（10−フェノキシデシロキシ）−
２−フリルケトンからなる群から選択される特許請求の
範囲第13項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28781788A | 1988-12-21 | 1988-12-21 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2911151B2 true JP2911151B2 (ja) | 1999-06-23 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1330946A Expired - Fee Related JP2911151B2 (ja) | 1988-12-21 | 1989-12-20 | 抗レトロウィルスアリーロキシ置換フランケトン類 |
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| CN (1) | CN1043710A (ja) |
| AT (1) | ATE105288T1 (ja) |
| AU (1) | AU621435B2 (ja) |
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-
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