JPH06501690A - 抗ウイルス薬としてのチアゾロイソインドリノン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウィルス薬としてのチアゾロイソインドリノン誘導体の使用本発明の主題は、 抗ウィルス作用を有する医薬を製造する際のチアゾロイソインドリノン誘導体の 新規な使用に関するものである。

本発明は、ウィルスまたはレトロウィルス感染症を治療する医薬を製造するため の、一般式■： ＋＋　ｎ Ｃ式中、Ｒは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の、炭素原子数１−７の飽和 または不飽和脂肪族基（場合によりフェニルで置換されていてもよい）、あるい はフェニル環（場合によりｃｌ−Ｃ１−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、ヒ ドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルボニル、またはフ ッ素、塩素、臭素のようなハロゲンで１度以上置換されていてもよい）を表し、 ｎは０、■または２の数を表す〕て表される化合物、並びにそれらの薬理学的に 適合しうる塩および互変異性体の使用に関するものである。

米国特許第３．３３４．１２３号には、とりわけ、炎症抑制薬および抗痙章薬と しての９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ〔２゜３−ａ〕イソインドー ル−５（９ｂＨ）−オンが記載されている。

同様の作用を有するが毒性の比較的低いチアゾロイソインドリノンの別の誘導体 は、スイス特許出願第Ｃｌ−４６９，７３３号（Ｒ＝アルキル、ｎ＝０）および ベルギー特許出願第６５９．５２８号または米国特許第３．６４６．０２２号か ら、それぞれ知られている。

米国特許第２．８６０．９８５号およびベルギー特許出願第５６４．５９２号で は、チアゾロイソインドリノン類が安定化のために、あるいは写真乳剤のコント ラスト剤として使用されている。

上記の特許出願のほかに、これらの化合物の合成法は、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、　３０．１５０８　（１９６５）およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ 、、　３４．１６５　（１９６９）にも記載されている。

驚いたことに、このたび、これらの化合物は顕著な抗ウィルス作用を示し、かく してウィルスおよびレトロウィルス感染症の治療に特に適していることがわかっ た。＠乳類、特にヒトのウィルス感染症はきわめて広範囲にわたっている。熱心 な努力にもかかわらず、これまで、ウィルスやレトロウィルスによって引き起こ される病気の発生を原因的にまたは症候的に妨げる、利用可能な化学療法剤の開 発には、認めうる成功を実質的に収めていない。

現在、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）　、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）お よびその予備段階、ヘルペス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエン ザおよび他のウィルスの感染症といった、いくつかのウィルス感染症を化学療法 的に治療したり、その徴候に有利な影響を及ぼすことはありそうもない。例えば 、ＡＩＤＳの治療には、現在シトプシン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）またはレトロ ビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ；登録商標）として知られる３“　−アジド−３′〜デ オキシチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）がほとんど排他的に利用されている。しかし、Ａ ＺＴは非常に狭い治療域を有し、かっこの治療域においてすでに現れている極め て強い毒性をもつ点に特徴がある（Ｈｉｒｓｃｈ、　Ｍ、Ｓ、（１９８８）、　 Ｊ、Ｉｎｆｅｃ、　Ｄｉｓ、１５７．４２７−４３１）　、一般式Ｉの化合物は これらの欠点をもっていない。それらは薬理学的に適切な用量で細胞毒性を示す ことなく抗ウイルス的に作用する。

本発明の化合物は有益な薬理作用を示す。特に、それらは例えば単純ヘルペスウ ィルス、サイトメガロウィルス、乳頭腫ウィルス、水痘−帯状庖疹ウィルス、エ プスタイン−バーウィルスなどのＤＮＡウィルス、あるいはトガウィルス、特に レトロウィルス、例えばオンコウイルスＨＴＬＶ−ＩおよびＩｆ　レンチウィル スビスナ、ヒト免疫不全ウィルスＨＩ　Ｖ−１および２などのＲＮＡウィルスが 原因で起こる感染症の治療および予防に適している。

式■の化合物は、持続的な全身性リンパ節症（ＰＧＬ）　、進行期のＡＩＤＳ関 連症候群（ＡＲＣ）　、臨床的に完全なＡＩＤＳの発現といった、ヒトにおける レトロウィルスＨＩＶ感染症の臨床的発現を治療するのに特に適しているようだ 。

今回、一般式■の化合物は、ＤＮＡおよびＲＮＡウィルスの増殖を、それぞれウ ィルス特異的ＤＮＡおよびＲＮＡ転写の段階で阻止することが立証された。逆転 写酵素の阻害により、これらの物質はレトロウィルスの増殖に影響を与えること ができる（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　８３．１９１１　（１９８６） およびＮａｔｕｒｅ、　３２５゜７７３　（１９８７）と比較されたい）。

レトロウィルスが原因で起こる疾患またはそれらの徴候を、通常生じる自然の生 体機能に影響を及ぼすことなく、できる限り特異的に防御する化学療法はその必 要性が非常に高まっているので、レトロウィルス感染が病態生理学的に、徴候的 に、または臨床的に関連（、ている疾患の治療において、前記化合物は予防上あ るいは治療上有利に使用されるであろう。

式Ｉにおいて、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の飽和または不飽和脂肪族基、特に炭素 原子数１−７、好ましくは１−４のアルキル基、例えばメチル、エチルあるいは イソプロピルを表す。脂肪族基はＲがフェニルアルキル基（例えばベンジル）を 表すようにフェニル基で置換されていてもよい。不飽和基としては、Ｃ，−Ｃ， −アルケニルまたはＣ２−Ｃ，−アルキニル基が問題になる。さらに、Ｒは未置 換のフェニル環、または１度以上置換されたフェニル環を表すことができる。フ ェニル環は１度または２度置換されることが好ま（７い。置換基としては、例え ばメチル、エチル、メトキシまたはエトキシ基が問題になる。

好ましくは、Ｒは次の基・Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プ ロピルまたはｉ−プロピル：ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；トリフル オロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ，−アルコキン、特にメトキシまたはエト キシで１−３度置換されたフェニル環を表す。フェニル環の３−または４−位に 置換基を有するこれらの誘導体が特に好適である。二置換フェニル基は３，５− １３，４−１２，４−または２．５−位で置換された誘導体か好ま（７い。

式Ｉの化合物を少なくとも１種含有する医薬は、ウィルス感染症の治療のために 液体または固体の形態で腸内にまたは非経口的に投与される。通常の投与形態と しては、例えば錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、シロップ剤、溶液剤または懸濁剤 が問題になる。

注射媒体は水を用いることが好ましく、注射液の場合に常用される添加剤、例え ば安定剤、可溶化剤、緩衝液などを含むことができる。このような添加剤は例え ば酒石酸およびクエン酸緩衝液、エタノール、錯体形成剤（例えばエチレンジア ミン四酢酸およびその無毒性塩）、粘度調節用の高分子ポリマー（例えば液体ポ リエチレンオキシド）である。注射液のための液状担体物質は無菌でなければな らず、有利にはアンプルに充填される。固体の担体物質は例えばデンプン、乳糖 、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子脂肪酸（例 えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シウム、動物および植物脂肪、固体の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリ コール）などである。経口投与に適する組成物は、所望により、香味料や甘味料 を含むことができる。

投与量はいろいろな要因、例えば投与方式、種、年齢、個体の健康状態などに左 右されよう。本発明による化合物は通常、体重１ｋｇにつき０．１−１００ｍｇ 、好ましくは０．２−８０ｍｇ／日の量で投与される。１日の用量を２−５回に 分けて投与することが好ましく、それぞれの投与の場合に、活性物質含有量０゜ ５−５００ｍｇの錠剤が１−２個与えられる。また、錠剤は徐放性であってもよ く、この場合は１日の投与回数を１−３回に減らす。徐放性錠剤の活性物質含有 量は２−１０００ｍｇであり得る。

活性物質は連続注入によって与えることもでき、この場合は通常５−１０００ｍ ｇ／日の量で十分である。

一般式Ｉの本発明化合物は、従来の技術において挙げた特許明細書や文献の方法 により製造することができる。

実施例に記載した化合物や、置換基について特許請求の範囲に示した定義の全て の組合せにより得られる化合物のほかに、本発明の趣旨において、次の式Ｉの化 合物が問題になる：１．９ｂ−ｃ２．４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒド ロチアゾロ（２，３−ａ）イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；２．９ｂ−（ ４−トリフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　ｌ：２．　３ −ａ：ｌイソインドール−５（９ｂＨ）−オン； ３．９ｂ−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　［２，３− ａ：］］イソインドールー５９ｂＨ）−オン：４．９ｂ−（３−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ） −オン；５．９ｂ−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロチア ゾｏ（２，３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オン； ６．９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ）イソインドール −５（９ｂＨ）−オン　１−オキシドスクリーニング試験系は、大腸菌において 遺伝子工学的手法により発現させたＨＩＶ−１由来のＲＴ、および開始複合体の 成分、例えば鋳型として隣接プライマー結合部位を有するＨ　Ｉ　Ｖ−ＬＴＲの ｉｎ　ｖｉｔｒｏ転写物と、プライマー−結合部位に相補的なプライマーとして ｌ　８ｍｅ　ｒのオリゴヌクレオチドを含んでいる。Ｃ３Ｈ〕−チミジン・・− ５°−トリホスフェートの取り込みはβ−カウンターで測定（７た。

結果： 実施例２ と類似した方法により、６４％の収率で製造し、エタノールから再結晶した。

融点：１０１−１０２℃（文献：９７−１００°Ｃ）１０ｍｍｏｌの２−（３， ５−ジメチルベンゾイル）−安息香酸を１００ｍ１のキシレンに溶解し、２０ｍ ｍｏｌのシステアミンと触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の添加後、水分離器上 で還流下に２時間加熱した。その後、溶媒を真空下で除去し、残留物をエタノー ルから再結晶した。収率：５３％、融点：１６３°ｃ。

実施例３と同様にして、次の化合物を製造した：（本頁以下余白） 実施例４ ９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５ （９ｂＨ）−オン　１．　１−ジオキシド１．３ｇの９ｂ−フェニル−２，３− ジヒドロチアゾロ〔２゜３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オンを１２． ５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、水２５ｍ１中のＫＭｎｏ、１．５４ｇの溶液 および０．６ｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムと混合した。室温で４時 間攪拌後、有機相を分離し、水で２回洗い、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥後、蒸 発させた。残留物をシリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ ロメタン／メタノール９／１で溶出し、エーテルから結晶化させた。収量：０． ７７ｇ（理論の５３％）：融点：１９０−１９３℃。

実施例５ ９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ）イソインドール−５ （９ｂＨ）−オン　１−オキシド０．５ｇの９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロ チアゾロ〔２゜３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オンを５ｍｌの氷酢酸 に溶解し、０．２ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２の添加後、室温で１０時間攪拌した。半 分の時間が経過した後、０．２ｍｌの３０％Ｈ２０゜を追加した。

所定の時間後、バッチを蒸発させ、残留物をシリカゲル６０でカラムクロマトグ ラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール９７／３で溶出した。収量：１４ ５ｍｇ（理論の２７％）；融点：１７４−１７７℃。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ライナート、バーバートドイツ連邦共和国　Ｄ−６１４８ヘツ ペンハイム　エラシブカム　１１ （７２）発明者　レサー、ウルリケ ドイツ連邦共和国　Ｄ−８０００ミュンヘン−７０スティフツボーゲン　６４ （７２）発明者　ケニク、バーンハルトドイツ連邦共和国　Ｄ−８１３７ベルク 　３デユールベルクシユトラーセ　２８ （７２）発明者　ザイデル、ハンス ドイツ連邦共和国　Ｄ−８１３２チュトツィンク　ヴアクセンシュタインシュト ラーセ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．ウイルスまたはレトロウイルス感染症を治療する医薬を製造するための、一 般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒは水素原子、または直鎖も しくは分枝鎖の、炭素原子数１−７の飽和または不飽和脂肪族基（場合によりフ ェニルで置換されていてもよい）、あるいはフェニル環（場合によりＣ１−Ｃ４ −アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ １−Ｃ４−アルキルスルホニル、またはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲンで １度以上置換されていてもよい）を表し、ｎは０、１または２の数を表す〕で表 される化合物、並びにそれらの薬理学的に適合しうる塩または互変異性体の使用 。
2. ２．Ｒが水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の、炭素原子数１−７の飽和また は不飽和脂肪族基を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
3. ３．Ｒがフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７−アルキル基を表す、請 求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
4. ４．Ｒが未置換のフェニル基、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１− Ｃ４−アルコキシもしくはヒドロキシルで１−３度置換されたフェニル基を表す 、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
5. ５．次の化合物： ９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソインドール−５ （９ｂＨ）−オン； ９ｂ−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソ インドール−５（９ｂＨ）−オン；９ｂ−（３，４−ジメチルフェニル）−２， ３−ジヒドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；９ ｂ−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソイ ンドール−５（９ｂＨ）−オン；９ｂ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒ ドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；９ｂ−（３ ，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソイン ドール−５（９ｂＨ）−オン；９ｂ−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒド ロチアゾロ〔２，３−ａ〕イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；より成る群か ら選ばれる、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
6. ６．ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたはその予備段階を治療する医薬を製造するための、請 求項１−５のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の使用。
7. ７．活性物質として、式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖の、炭素原子数１−７の飽和 または不飽和脂肪族基（場合によりフェニルで置換されていてもよい）、あるい はフェニル環（場合によりＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒ ドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、またはフ ッ素、塩素、臭素のようなハロゲンで１度以上置換されていてもよい）を表し、 ｎは０、１または２の数を表す〕の化合物、またはそれらの薬理学的に適合しう る塩もしくは互変異性体を含有する医薬の製造方法であって、当該活性物質を、 製剤上適当な担体物質および他の補佐剤と共に、治療目的に使える投与形態とな し、この投与形態をウイルスまたはレトロウイルス感染症の治療用医薬の使用に 関する情報と組み合わせることを特徴とする、上記方法。