JP2911956B2 - ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン―６―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、公知及び新規な5,11−ジヒドロ−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン及び
−チオンを含む、HIV感染の予防治療のための医薬組成
物に関する。

ヒトの疾患である後天性免疫不全症候群（AIDS）は、
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、特にHIV−１として知ら
れるウイルスが原因である。

他のウイルスと同様に、HIV−１の複製には感染する
宿主の細胞の生合成装置が必要である。このことは、該
装置がウイルスの子孫を構成する構造タンパク質を合成
することを意味する。これらのタンパク質は感染ウイル
スのウイルス粒子、即ちビリオン内に含まれる遺伝物質
にコードされている。しかしながら、HIVはレトロウイ
ルスであるので、その遺伝物質はRNAであり、宿主細胞
のゲノム内にあるようなDNAではない。従って、ウイル
スRNAはまずDNAに転写され、その後、必要なウイルスタ
ンパク質を宿主細胞に生産させるために宿主細胞のゲロ
ム内に組み込まれなければならない。

RNAからDNAへの転写は、感染ビリオン内にRNAと共に
含まれる逆転写酵素（RT）を用いて行われる。逆転写酵
素は三つの酵素機能を有する。即ち、RNA依存DNAポリメ
ラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そのDNA依存D
NAポリメラーゼとして作用する。まず、RTはRNA依存DNA
ポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAを鋳型とし
た一重鎖DNAを作る。次に、RTはリボヌクレアーゼとし
て作用して、製造されたばかりのDNAをもとのウイルスR
NAから遊離させ、もとのRNAを破壊する。最後に、RTはD
NA依存DNAポリメラーゼとして作用して、第１のDNA鎖を
鋳型として用いて、第二の相補的DNA鎖を作る。二つの
鎖は、宿主細胞のゲノムの中に見出される型のDNAであ
る二重鎖DNAを形成し、インテグラーゼと呼ばれる別の
酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。

HIV−１の逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物
は、感染した細胞内でのHIV−１の複製を抑制する。そ
のような化合物は、ヒトのHIV−１感染の予防及び治療
に有用である。

第一に、本発明は、HIV−１ウイルスに曝された又は
感染したヒトに、予防又は治療有効量の5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６
−オン及び−チオンを投与することを含むHIV−１感染
の予防又は治療方法に関する。これらの化合物には、新
規なものも、公知のものもある。その全ての化合物がHI
V−１のRTに対する抑制作用を有する。第二に、本発明
は、新規な5,11−ジヒドロ−6H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−チオンに関する。第三
に、本発明は、該新規化合物の製造方法に関する。第四
に、本発明は、上記の新規化合物及び公知化合物の両方
を含む、HIV−１感染の予防又は治療に適する薬理学的
組成物を含む。

第一に、本発明は、下記式Ｉで表される化合物又は該
化合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩の予防又は治
療有効量を、HIV−１に曝された又は感染したヒトに投
与することを含むHIV−１感染の予防又は治療方法に関
する。

（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R¹は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基若
しくはフルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原
子数３ないし４のアルケニル基若しくはアルキニル基、
２−ハロ−プロペン−１−イル基、アリールメチル基
（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル基を表
し、これらは末置換又はメチル基、メトキシ基若しくは
ハロゲン原子で置換されている）、アセチル基、又は炭
素原子数２ないし３のアルコキシアルキル基若しくはア
ルキルチオアルキル基を表し、 R²は炭素原子数１ないし４のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロアルキ
ル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはア
ルキニル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシアルキ
ル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２な
いし３のアルカノイル基、炭素原子数２ないし４のヒド
ロキシアルキル基、アリールメチル基（基中、アリール
部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、
これらは未置換又は炭素原子数１ないし３のアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で
置換されている）、フェニル基（未置換又は炭素原子数
１ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲ
ン原子若しくは水酸基で置換されている）又はアルコキ
シ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵が各々独立に水素原子又は炭素原子数１
ないし３のアルキル基を表し、ただしこれらの置換基の
少なくとも一つが水素原子を表すか、又は R³、R⁴及びR⁵の一つがブチル基、炭素原子数２ないし４
のアルカノイル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシ
カルボニル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシアル
キル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１ない
し２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
ル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素
原子数１ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし
３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアルカノ
イルオキシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイルア
ミノ基、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル基、各
々のアルキル部分が１ないし２個の炭素原子を含むモノ
−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２ないし
３のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カル
ボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、各々の
アルキル部分が１ないし２個の炭素原子を有するモノ−
若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し、ただし
残りの２個の置換基は水素原子又はメチル基を表すか、
又は Ｚが酸素原子を表すとき、R³、R⁴及びR⁵の一つは炭素
原意数１ないし３のアルキルスルフィニル基又はアルキ
ルスルホニル基を表し、ただし残りの２個の置換基は水
素原子又はメチル基を表し、そして R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は各々水素原子を表すか、又は R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹の一つは炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数２ないし４のアルカノイル基、炭
素原子数２ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原
子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部
分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原子、
トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数１ないし３のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基、
炭素原子数２ないし３のアルカノイルオキシ基、炭素原
子数１ないし３のアルカノイルアミノ基、炭素原子数１
ないし３のアミノアルキル基、又はアルキル部分が各々
１ないし２個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキ
ルアミノ基、炭素原子数２ないし３のカルボキシアルキ
ル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバミル
基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各々１ないし
２個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−アルキルア
ミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基が水素原子
を表すか、又は残りの三つの置換基のうち二つが水素原
子を表し、一つがメチル基、エチル基若しくはハロゲン
原子を表す） 第二に、本発明は、上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫
黄原子を表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、
アリル基、プロパルギル基、２−ハロプロペン−１−イ
ル基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表
し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４
のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２な
いし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオア
ルキル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭
素原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリール
メチル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニ
ル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基
又はハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ部
分が１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵が各々単独に水素原子又はメチル基を表
し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つが水素原子
を表すか、又はR⁵がエチル基、プロピル基又はブチル基
を表し、残りの二つの置換基が水素原子を表し、 R⁶は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただしそ
の場合R⁷が水素原子又はメチル基を表し、 R⁷が炭素原子数１ないし２のアルキル基、アセチル
基、炭素原子数１ないし２のヒドロキシアルキル基、炭
素原子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、アルコ
キシ部分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数１な
いし２のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキ
ルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１ないし２の
アルカノイルアミノ基又はシアノ基を表し、ただしその
場合R⁸は水素原子を表すか： R⁸が炭素原子数１ないし２のアルキル基、アセチル
基、炭素原子数１ないし２のヒドロキシアルキル基、炭
素原子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、アルコ
キシ部分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数１な
いし２のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキ
ルチオ基、アセチル基、炭素原子数１ないし２のアルカ
ノイルアミノ基又はシアノ基を表し、ただしその場合R⁷
は水素原子を表すか： 又はR⁷及びR⁸は双方とも水素原子、メチル基又はハロ
ゲン原子を表し、そして R⁹は水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合
R⁸は水素原子又はメチル基を表す上記方法に関する。

さらに、本発明は、上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫
黄原子を表し、 R¹が水素原子、２−ハロ−２−プロペン−１−イル
基、又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子
数３ないし４のシクロアルキル基表し、 R³〜R⁹が各々水素原子を表す上記方法に関する。

式Ｉの化合物は、所望により、慣用方法により、例え
ば式Ｉの化合物を適当な溶媒に溶解し、該溶液を１モル
当量以上の所望の酸で酸性にすることにより、非毒性の
薬理学的に許容性の酸付加塩に転化してもよい。本発明
は、該塩をも含む。塩の形成は、R³〜R⁹のいずれかが通
常のアミンの基である場合に、該基のいずれかにおいて
形成するのが好ましい。

式Ｉの化合物と、非毒性で薬理学的に許容されうる酸
付加塩を形成しうる無機酸又は有機酸の例を下記に示
す：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸等。式Ｉの化合物は、通常
１モル当量の酸と付加塩を形成する。

上記の所望の式Ｉの化合物はHIV−１の逆転写酵素を
抑制し、これによりHIV−１の複製を抑制するので、本
発明の方法に有用である。

該方法を実施するために、式Ｉの化合物は、１回で、
又は複数回に分けて、経口投与、非経口投与、局所投与
で投与される。該化合物の適する経口投与量は、１日に
約10〜500mgの範囲でありうる。非経口用製剤において
は、適当な投与単位は、該化合物１〜50mgを含んでよ
く、局所投与においては、有効成分0.01〜１％を含む製
剤が好ましい。しかしながら、投与量は患者によって異
なり、個々の患者の投与量は、医師の判断によって異な
ると理解されるべきであり、医師は適正な投与量を定め
るための判断材料として患者の大きさ及び状態、並びに
該医薬に対する患者の反応を考慮するであろう。

該化合物が経口経路が投与される場合、該化合物は、
該化合物を生体適合性医薬用担体材料とともに含む治療
用薬剤の形態で、薬剤として投与されうる。そのような
担体材料は、経口投与に適する不活性の有機又は無機担
体材料でありうる。そのような担体材料の例としては、
水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコ
ール、石油ゼリー等が挙げられる。治療用薬剤は、慣用
方法により製造され、最終投与形態は固体投与形態、例
えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、又は液体投与形態、
例えば、溶液、懸濁液、乳濁液等でありうる。治療用薬
剤には、慣用の製剤処理、例えば消毒が行われる。さら
に、治療用遣剤は、慣用の助剤、例えば防腐剤、安定
剤、乳化剤、香改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化
させるための種々の塩等を含みうる。使用しうる固体担
体材料には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトー
ル、メチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シ
リカ、、二塩基性リン酸カルシウム及び高分子量ポリマ
ー、例えばポリエチレングリコールも含まれる。

非経口用には、該化合物を水溶液又は非水溶液とし
て、又は薬理学的に許容されうる油又は液体混合物中の
懸濁液又は乳濁液として投与するのが好ましく、これら
は抗バクテリア剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶
液を血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、沈澱防
止剤又は他の薬理学的に許容されうる担体を含みうる。
このタイプの添加剤には、例えば酒石酸塩、クエン酸塩
及び酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（例えばEDT
A）、酸化防止剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重
亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸）、粘度調整のた
めの高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシ
ド）、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が
含まれる。必要な場合には防腐剤、例えば安息香酸、メ
チル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム
及び他の４級アンモニウム化合物を添加してもよい。

本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、適当な
緩衝剤、持続性調整剤、抗微生物剤、酸化防止剤及び粘
度増加剤を水性溶剤中に含みうる吸入用溶液として投与
することもできる。粘度増加に使用される添加剤の例
は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビ
ニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンであ
る。使用される抗微生物剤は、塩化ベンザコニルム、チ
メロサル、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコ
ールが含まれうる。

さらに、該化合物は座薬として投与することもでき
る。

組成物に関しては、本発明は上記式Ｉ中、R¹〜R⁹が上
記式で定義した意味を表し、Ｚが硫黄を表す新規化合
物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩
を含む。

本発明はさらに上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子である新規
化合物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付
加塩を含む。例えば下記の化合物である： ａ）５−（２−クロロ−２−プロペニル）−11−エチル
−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］−ベ
ンゾジアゼピン−６−オン； ｂ）2,5,8,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン； ｃ）5,11−ジエチル−10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン； ｄ）5,8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン； ｅ）2,5,10,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン； ｆ）［11−［5,11−ジヒドロ−６−オキソ−6H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−11−イル］］−
酢酸第三ブチルエステル； ｇ）２−クロロ−５−エチル−11−メチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン
−６−オン；及び ｈ）5,8,11−トリメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
１［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン。

上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子を表す化合物は、下記の一
般方法Ａ、Ｂ及びＣにより製造されうる。

方法Ａ 本発明の方法においては、下記式で表される化合物を
環化する。

（式中、Ha1はハロゲン原子を表し、R¹〜R⁹は上記で定
義した意味を表す。）環化は、式IIの化合物を高温、好
ましくは150℃以上に、有利にはトリクロロベンゼン、
パラフィン油又はスルホランのような高沸点不活性溶媒
の存在下で、カリウム塩又は銅粉末のような塩基性触媒
の存在下で、しかし好ましくは塩化水素又は濃硫酸のよ
うな酸触媒の存在下で加熱することにより行いうる。式
II化合物を加熱すると、150℃の温度でハロゲン化水素
の発生が始まり、加熱数時間で発生が止む。その後、存
在しうる高沸点溶媒を減圧下で留去し、冷却すると所望
の式Ｉの最終生成物が結晶化する。その後、組生成物を
慣用方法、例えば不活性溶媒からの再結晶により精製す
る。

方法B: 本発明においては、次式： （式中、R²及びR⁶は上記で定義した意味を表す）で表さ
れるイサト酸を、次式： （式中、R¹及びR³〜R⁵は上記で定義した意味を表し、そ
してHa1はハロゲン原子を表す）で表される２−ハロ−
３−アミノピリゾンと反応させる。該反応は150℃以上
の温度で実施される。本方法は式Ｉの化合物を、連続し
た反応方法により良好な収率で製造することを可能にす
る。該反応は溶媒を用いずに行っても、高沸点不活性溶
媒、例えばトリクロロベンゼン、テトラエチレングリコ
ール、テトラヒドロナフタレン、スルホラン等の存在下
で行ってもよく、触媒量の鉱酸、例えば塩化水素又は濃
硫酸の存在下で行いうる。反応混合物を加熱すると、二
酸化炭素が120℃と150℃の間の温度で最初に発生し、上
記の式IIの化合物が中間体とし形成される。しかしなが
ら、この中間体は単離する必要がなく、その場で、それ
を含む反応混合物を150℃以上、好ましくは180〜250℃
の温度に加熱することにより、ハロゲン化水素の発生を
伴って環化される。当然ながら、式III及び式IVの化合
物の反応混合物は、直接環化に要求される温度に加熱す
ることもできる。

方法C: 方法Ａ又はＢにより、上記式Ｉ中、R¹が水素原子を表
す化合物を生成させる上記の例において、所望によって
はそのような化合物を慣用方法を用いて式Ｉ中、R¹が水
素原子意外を表す化合物に転化することもできる。これ
を行うためには、上記式Ｉ中、R¹が水素原子を表す化合
物を最初にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコ
ラート、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素化物
と反応させて、５−アルカリ金属化合物を中間体として
生成させる。これにより得られた５−アルカリ金属化合
物は、その後、次式:R¹Y（式中、R¹は上記で定義した意
味のうち水素原子意外の意味を表し、Ｙは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子、反応性エステルの陰イオン、又は
硫酸エステル若しくは脂肪族若しくは芳香族スルホン酸
エステルの残基のような脱離基を表す）で表される化合
物と反応させる。

式IIの出発化合物の製造方法は、米国特許第3,539,55
4号及び3,406,168号に記載されている。式III及びIVの
出発化合物は全て公知であるか、文献に記載された方法
により製造しうる。

前記のように、本発明により提供される化合物はHIV
−１のRTの酵素活性を抑制する。これらの化合物を試験
することにより、下記に示すように、これらがHIVのRT
のRNA依存DNAポリメラーゼ活性を抑制することがわか
る。ここに記載されていない他の試験により、これら
が、HIVのRTのDNA依存DNAポリメラーゼ活性をも抑制す
ると信じられている。

下記の逆転者酵素（RT）分析を用いて、化合物のHIV
RTのRNA依存DNAポリメラーゼ活性の抑制作用を試験しう
る。下記の実施例に記載した特定の化合物を試験した。
本試験の結果を第Ｉ表に示す。

逆転写酵素（RT）分析 分析論理： ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）がコードする酵素
に、RANの鋳型からDNAを転写するので、逆転写酵素
（１）と呼ばれている酵素がある。この活性は、文献に
記載され、逆転写酵素が、合成の鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）
で始まるポリｒ（Ｃ）〕を使用して、基質としての³H−
dGTPを用いた、放射線標識された酸沈澱性DNA鎖を合成
する転写を行うことができるという観点に基づいて無細
胞酵素分析（２）により定量的に測定されうる。

材料： ａ） 酵素の製造 ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）（１）のLAV種から
の逆転写酵素を、発現ベクターpIBI21（４）の1acプロ
モーターの制御下にあるDNAクローンpBRTprt1＋（２）
を発現する菌種JM109（３）から単離した。陽性選択（p
ositive selection）のための100μg/mlのアンピシリン
を加えた2XYT培地（37℃,225rpm）（５）中で一晩培養
した培養物を、1:40の希釈率で、10μg/mlのチアミン、
0.5％のカザミノ酸及び50μg/mlのアンピシリン（５）
を加えたM9培地に接種する。培養物をOD540が0.3〜0.4
になるまで培養する（37℃,225rpm）。レプレッサーイ
ンヒビターIPTG（イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトピ
ラノシド）を0.5mM添加し、混合物をさらに２時間培養
する。バクテリアをペレット化し、50mMのTris、0.6mM
のEDTA、0.375MのNaCl緩衝液中に再懸濁し、氷上で30分
間リゾチーム（1mg/ml）を添加することによりダイジェ
ストする。細胞を0.2％のNP−40を添加することにより
溶解させ、1MのNaCl中に移す。

不溶のデブリス（debris）を遠心分離により除去した
後、タンパク質を３容量の硫酸アンモニウムの飽和水溶
液を添加することにより沈澱させる。酵素をペレット化
し、RT緩衝液（50mMのTris pH7.5,1mMのEDTA、5mMのDT
T、0.1％のNP−40、0.1MのNaCl、及び50％のグリセロー
ル）中に再懸濁し、さらに使用するために−70℃で貯蔵
する。

ｂ）２倍希釈した菌反応混合物の組成菌試薬 ２倍混合物の濃度 1MのTris pH7.4 100mM 1Mのジチオトレイトール 40mM 1MのNaCl 120mM １％のノニデットＰ−40 0.1％ 1MのMgCl 4mM 〔ポリｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ）〕（5:1） ２μg/ml³ H−dGTP（81μＭ） 0.6μＭ 分析方法： ２倍希釈した菌反応混合物を分取し、−20℃で貯蔵す
る。該混合物は安定であり、各分析で使用するために溶
解される。この酵素分析は、96穴のマイクロタイタープ
レートシステムに適用されており、文献に記載されてい
る（６）。Tris緩衝液（50mM,pH7.5）、ビークル（溶媒
で化合物希釈に合うように希釈する）、又はビークル中
の化合物を、96穴マイクロタイタープレート（10μ／
穴;3穴／化合物）中に分配する。HIVのRT酵素を50mMのT
ris pH7.4中に溶解し、希釈して、15μの希釈した酵
素が0.001ユニット（１ユニットは25℃で１分当たり基
質１μＭを形質転換しうる酵素量である）を含み、穴一
つに15μが分配されるようにする。マイクロタイター
プレートの最初の三つの穴に20μの0.12〜0.5MのEDTA
を添加する。EDTAは存在するMg²⁺にキレート化し、逆転
写を妨げる。このグループはバックグラウンドとして全
ての他のグループから抜き取られる試料のために使用さ
れる。25μの２倍希釈反応混合物を全ての穴に入れ、
分析物を室温で60分間インキュベートする。分析は各穴
内でピロリン酸ナトリウム（1w/v％）中のトリクロロ酢
酸（TCA）（10w/v％）50μを用いてDNAを沈澱させる
ことにより終了する。マイクロタイタープレートを４℃
で15分間インキュベートし、沈澱を30ガラスファイバー
ペーパー（Schleicher ＆ Schuell）上にスカトロン半
自動ハーヴェスター（Skatron semi−automatic harves
ter）を用いて固定する。その後、フィルターをさら
に、ピロリン酸ナトリウム（１％）を含むTCA（５％）
で洗浄し、水性エタノール（70％）で濯ぎ、乾燥し、そ
の後シンチレーションバイアル（６）を移す。各バイア
ルには、2mlのシンチレーションカクテルが入れられ、
ベックマンベータカウンター中で係数される。抑制率
（％）は下記式により計算される： 参考文献： 1.Benn,S.,et al.,SCIENCE 230:949,1985 2.Farmerie,W.G.et al.,SCIENCE 236:305,1987 3.Yanisch−Perron.C.,Viera,J.,and Messing,J.,GENE
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06535 5.Maniatis,T,Fritsch,E.F.,and J.Sambrook,eds.MOLEC
ULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harbo
r Laboratory,1982 6.Spira,T.,et.al.J.Clinical Microbiology,25:97,198
7 RT分析に有効な化合物が、生体系においてもHIV−１
複製を抑制しうる能力を有することを確認するために、
式Ｉの化合物のいくつかを、下記に示すヒトＴ細胞培養
分析により試験する。

ヒトＴ細胞培養分析 分析理論：シンシチア（syncytia）の形成は、HIV−１
が感染したCD4＋Ｔ細胞のin vitro培養物の特徴であ
る。この分析において、Ｔ細胞を複製抑制化合物だと推
定される化合物で処理し、その後、HIV−１を感染させ
る。培養後、培養物にシンシチアが形成されているか調
べる。

分析方法:c8166と命名される標的細胞は、Ｔ細胞起源の
ヒトリンパ球細胞のサブクローンであり、96穴の平底プ
レート上で、RPMI1640（＋10％ウシ胎児血清）培地100
μ当たり５×10⁴の初期濃度にされる。これに、試験
化合物の選択された量を、DMSOに溶解したものを含有さ
せる。24時間後、50−100TCID_50′Ｓ（試験培養物の50
％に感染の効果が現れる量）のHIV−１（２）のHTLV−I
II B株の各々の培地に接種する。対照用の培地には、化
合物又はウイルスのいずれかのみに入れる。ウイルスの
接種から４日後に、培養液のウイルス誘導巨大細胞シン
シチアの数及び分散を観察する。試験化合物の抑制率
（％）を対照散と比較することにより決定する。ウイル
ス複製の有無を、実験グルーから無細胞培養液をハーベ
ストとして、３日後に第二のＴ細胞培養中のシンシチア
形成の誘導による感染プロゲニーの有無を調べることに
より確認する。

参考文献： （１） M.Somasundaran and H.L.Robinson,Science 24
2,1544（1988） （２） G.M.Shaw,R.H.Hahn,S.K.Arya,J.E.Groopman,R.
C.Gallo and F.Wong−Staal,Science 226,1165（1984） 本発明により提供される化合物の酵素抑制活性の特性
を評価するために、いくつかを、それ自体公知の分析方
法を用い、Feline Leukemia Virus−誘導逆転写酵素及
びウシ胸腺誘導DNAのα−ポリメラーゼを抑制する能力
について試験した。試験された化合物にはこれらの酵素
に対する抑制作用を有するものは見出されなかった。こ
れらの結果は、本発明により提供される化合物の酵素抑
制活性は、むしろHIVのRTに対して特異的であるといえ
ることを示す。

本発明により提供される化合物の細胞毒性を大まかに
調べるために、いくつかの化合物を下記のMTT細胞毒性
分析により試験する。該試験の結果を第１表に報告す
る。比較的高いEC₅₀を有する化合物が好ましい。

細胞毒性のMTT分析 分析理論： MTT〔３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−
2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕分析は、
非常に強い青色に着色する結果となる、代謝活性細胞に
よるテトラゾリウムブロマイドの開裂を基礎とするもの
である。この分析は文献に記載されているものであるが
（１）、ここに報告された試験目的のために最適のもの
とされる。

分析方法： H9細胞系（２）、即ち10％のウシ胎児血清を添加した
RPMI1640中で培養された、樹立ヒトリンパ球懸濁細胞系
を、分析における標的細胞系として使用する。細胞（10
0μ）をマイクロタイタープレートの穴に、種々の濃
度のインヒビターの存在下で、1ml当たり10⁵個の細胞の
濃度で入れる。細胞を37℃で、高湿化したCO₂インキュ
ベータ中で培養する。５日後、20μのMTT（PRMI1640
中5mg/mlであり、音波処理を行い、0.2μｍの濾過を行
い、４℃で保存したもの）を各穴に添加する。さらに37
℃で４時間培養を行った後、60μのTriton−Ｘを各穴
に添加し、結晶を溶解するために完全に混合する。無水
エタノール（５μ）を各穴に添加し、得られた混合物
を60℃で30分間培養し、プレートリーダー（Dynatech）
を用いて、570nmの波長で直ちに読みとる。

この分析のデータを用いて非腺形回帰分析を行い、EC
₅₀、即ち非毒性濃度の最高散を得る。

参考文献： （１） Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55,1983 （２） Jacobs,J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34;231,196
5 下記の実施例により、本発明をさらに詳細に説明す
る。これにより当該技術分野の技術者は本発明を完全に
理解しうるであろう。しかしながら、本発明は実施例に
挙げた特定の記載に限定されるべきではない。

実施例１ ５−（２−クロロ−２−プロペニル）−11−エチル−5,
11−ジヒドロ−6H−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−６−オン ５−（２−クロロ−２−プロペニル）−5,11−ジヒド
ロ−6H−ピリド［2,3−ｂ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点157〜160℃）9.7g（0.034モル）を無水
ジメチルホルムアミド100mlに懸濁した。該混合物を完
全に乾燥窒素でパージし、鉱物油中の水素化ナトリウム
の50％分散液1.8g（0.0375モル）を、塩化カリウム管で
保護された入口から、少しずつ分割してゆっくり添加し
た。最初の部分の水素化ナトリムウの添加により、急速
な発熱反応が起こり、混合物の温度が急速に約60℃に上
がる。水素化ナトリウムの添加が完了した後（30〜35
分）、反応混合物を室温まで冷却し、その後、ヨウ化エ
チル7.8g（0.05モル）を滴下した。その後、フラスコを
100℃に加熱した油浴中に置き、反応混合物を２時間攪
拌して加熱した。その間、乾燥窒素の穏やかな流れの装
置に通した。その後、薄層クロマトグラフィーで調べた
ところ、出発物質は検出されなかった。

反応混合物を室温に冷却し、まだ存在する可能性のあ
る水素化ナトリウムを分解するため、1mlのメタノール
を添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を10
0mlのエーテル及び100mlの水に分散させた。有機層を分
離し、水層をエーテルで完全に抽出した。合わせた有機
層を硫化ナトリウムで乾燥し、その後、無機塩を減圧下
で濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固
した。得られた高度に粘性の赤色の油状物質を、容量比
が4/1（v/v）であるクロロホルム／酢酸エチルの溶離剤
を用いて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（0.
2〜0.5mm）により精製した。適当な画分を蒸発させるこ
とにより得られた結晶性の粗生成物をシクロヘキサンか
ら、そしてジエチルエーテルから再結晶し、そして融点
が80〜82℃である無色の結晶5.9g（理論量の55％）を得
た。

実施例２ 2,5,8,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１に記載した方法と同様の方法により、2,8−
ジメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン（融点204〜206
℃）及びヨウ化メチルから、2,5,8,11−テトラメチル−
5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベン
ゾジアゼピン−６−オン（融点139〜141℃，融点100〜1
40℃のリグロインから再結晶したもの）を製造した。収
率は理論散の78％であった。

実施例３ 5,11−ジエチル−10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１に記載した方法と同様の方法により、５−エ
チル−10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン（融点168
〜170℃）及びヨウ化エチルから、5,11−ジエチル−10
−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン（融点143〜144
℃、融点100〜140℃のリグロインから再結晶したもの）
を製造した。収率は論理値の54％であった。

実施例４ 5,8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１に記載した方法と同様の方法により、標記化
合物が得られた。

実施例５ 2,5,10,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１に記載した方法と同様の方法により、2,5,10
−トリメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン（融点140〜
142℃）及びヨウ化メチルから、2,5,10,11−テトラメチ
ル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−
ベンゾジアゼピン−６−オン（融点131〜132℃，融点10
0〜140℃のリグロインから再結晶したもの）を製造し
た。収率は論理値の28％であった。

実施例６ 〔11−〔５−11−ジヒドロ−６−オキソ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−11−イル〕酢酸
第三ブチルエステル メカニカルスターラー、冷却器、均圧適下漏斗、温度
計、及びゴムの隔壁付きのガラスジョイントを備えた丸
底フラスコに、無水テトラヒドロフラン550中に５−11
−ジヒドロ−６−オキソ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
4〕ベンゾジアゼピン−６−オン10.5g（0.05モル）の懸
濁液を入れた。外部に適用した氷−塩浴で０℃に冷却し
た後、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム1.55モルの溶液
96（0.149モル）を、隔壁を通してシリンジから10℃未
満の温度で注入することにより添加した。氷浴を15分間
保持した後、混合物を30〜35℃に加熱して、金属化を完
結させた。その後、混合物を−10℃に冷却し、無水テト
ラヒドロフラン50中のブロモ酢酸第三ブチルエステル8.
0（10.64g,0.055モル）の溶液を撹拌した混合物を滴下
した。これにより得られた濁った反応混合物を引き続き
−10℃で２時間、そして室温で２時間撹拌した。その
後、得られた懸濁液を１の塩溶液に撹拌しながら入
れ、得られた混合物を酢酸エチルで完全に抽出した。合
わせた有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（0.063−0.2mm）
で、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル／シクロ
ヘキサンの1400/400/50の容量比の混合物を用いて精製
した。適当な画分を蒸発させて、無色の樹脂状物質を得
た。これは11−〔５−11−ジヒドロ−６−オキソ−6H−
ピリド−〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−11−イ
ル〕酢酸第三ブチルエステルであることが同定された。
収率は5.6gであった（論理量の34％）。

実施例７ ２−クロロ−５−エチル−11−メチル−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６
−オン ２−クロロ−11−メチル−5,11−ジヒドロ−６−オキ
ソ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−
６−オン（64.9g,0.25モル）及びカリウムメトキシド20
g（0.285モル）を、無水ジオキサン250及び第三ブタノ
ール250からなる混合物と混合し、該混合物を２時間還
流した。その後、反応溶液を冷却し、ヨウ化エチル45g
（0.3モル）を45時間かけて滴下し、得られた混合物を
再び２時間還流させた。続いて、得られた反応溶液を熱
時濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシクロヘキ
サンから再結晶した。融点162〜164℃の２−クロロ−５
−エチル−11−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン32.4g
（理論量の45％）が得られた。

実施例８ 5,8,11−トリメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,
3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１に記載した方法と同様の方法により、融点17
6〜178℃の5,8−ジメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン及
びヨウ化メチルから、5,8,11−トリメチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピ
ン−６−オン（融点147〜149℃，融点100〜140℃のリグ
ロインから再結晶したもの）を製造した。収率は理論値
の58％であった。

実施例９ 合衆国特許第3,539,544号に記載された方法を用い
て、下記の公知化合物を製造した。

ａ） 11−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン ｂ） 11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン ｃ） 5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕
−ベンゾジアゼピン−６−オン ｄ） ５−エチル11−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン ｅ） ５−ｎ−プロピル−11−メチル−5,11−ジヒドロ
−6H−ピリド〔2,3,−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン
−６−オン ｆ） ５−メチル−11−エチル5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン ｇ） 5,11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼピン−６−オン ｈ） ５−（２−プロペニル）−11−エチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベンゾジアゼ
ピン−６−オン 実施例Ａ カプセル剤又は錠剤 Ａ−１成分 量（mg） 実施例４の化合物 50 デンプン 160 微結晶セルロース 90 ナトリウムスターチグルクテート 10 ステアリン酸マグネシウム ２ ヒュームドコロイダルシリカ １ Ａ−２成分 量（mg） 実施例４の化合物 50 リン酸二カルシウム 160 微結晶セルロース 90 ステアリン酸 ５ ナトリウムスターチグリコレート 10 ヒュームドコロイダルシリカ １ 実施例４の化合物を上記に示した賦形剤のうち潤滑剤
を除いたものを予め混合した粉末混合物に配合する。そ
の後、潤滑剤を配合し、得られた配合剤を錠剤に打錠す
るか、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ 注射用溶液成分 量 実施例４の化合物 500mg エタノール 25 注射用精製水 全量で100とする 実施例４の化合物をエタノールに添加し、溶液が透明
になるまで混合する。水を添加し、その後、得られた溶
液を適当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オー
トクレーブにより滅菌する。

実施例Ｃ 吸入用溶液成分 量 実施例４の化合物 500mg プロピレングリコール 30 ベンザルコニウムクロライド 200mg EDTA 200mg 水 全量で100とする 賦形剤を混合し、その後実施例４の化合物を添加し、
溶液が透明になるまで混合を続ける。水を添加し、その
後、得られた溶液を適当なバイアル又はアンプル中に濾
過して入れる。

フロントページの続き (72)発明者 ギュンテル シュミット ドイツ連邦共和国 デー8000 ミュンヘ ン 19 ニュンフェンブルゲル シュト ラーセ 155 (72)発明者 ヴォルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ モーツァルトシュトラーセ 13 (72)発明者 フォルクハルト アウシュテル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06805 ブルックフィールド エドナ ドライヴ ４ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/415 C07D 471/04

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬理学的に許容されうる担体及び予防又は
   治療有効量の下記式Ｉの化合物又は該化合物の薬理学的
   に許容されうる酸付加塩を含む、HIV−１感染の予防又
   は治療に適する薬理学的組成物。 （式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R¹は水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基若し
   くはフルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子
   数３ないし４のアルケニル基若しくはアルキニル基、２
   −ハロ−プロペン−１−イル基、アリールメチル基（基
   中、アリール部分はフェニル基又はチエニル基を表し、
   これらは未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハロ
   ゲン原子で置換されている）、アセチル基、又は炭素原
   子数２ないし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキ
   ルチオアルキル基を表し、 R²は炭素原子数１ないし４のアルキル基若しくはフルオ
   ロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロアルキル
   基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはアル
   キニル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシアルキル
   基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２ない
   し３のアルカノイル基、炭素原子数２ないし４のヒドロ
   キシアルキル基、アリールメチル基（基中、アリール部
   分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、こ
   れらは未置換又は炭素原子数１ないし３のアルキル基若
   しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で置
   換されている）、フェニル基（未置換又は炭素原子数１
   ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲン
   原子若しくは水酸基で置換されている）又はアルコキシ
   部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵が各々独立に水素原子又は炭素原子１ない
   し３のアルキル基を表し、ただしこれらの置換基の少な
   くとも一つが水素原子を表すか、又は R³、R⁴及びR⁵の一つがブチル基、、炭素原子数２ないし
   ４のアルカノイル基、炭素原子数２ないし４のアルコキ
   シカルボニル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシア
   ルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１な
   いし２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアル
   キル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭
   素原子数１ないしい３のアルコキシ基、炭素原子数１な
   いし３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアル
   カノイルオキシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイ
   ルアミノ基、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル
   基、各々のアルキル部分が１ないし２個の炭素原子を含
   むモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２
   ないし３のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ
   基、カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド
   基、各々のアルキル部分が１ないし２個の炭素原子を有
   するモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表
   し、ただし残りの２個の置換基は水素原子又はメチル基
   を表すか、又は Ｚが酸素原子を表すとき、R³、R⁴及びR⁵の一つの炭素原
   子数１ないし３のアルキルスルフィニル基又はアルキル
   スルホニル基を表し、ただし残りの２個の置換基は水素
   原子又はメチル基を表し、そして R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は各々水素原子を表すか、又は R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹の一つは炭素原子数１ないし４のアル
   キル基、炭素原子数２ないし４のアルカノイル基、炭素
   原子数２ないし４のアルコキシカルボニル基、炭素原子
   数１ないし４のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分
   及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有す
   るアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原子、ト
   リハロメチル基、水酸基、炭素原子数１ないし３のアル
   コキシ基、炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基、炭
   素原子数２ないし３のアルカノイルオキシ基、炭素原子
   数１ないし３のアルカノイルアミノ基、炭素原子数１な
   いし３のアミノアルキル基、又はアルキル部分が各々１
   ないし２個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキル
   アミノ基、炭素原子数２ないし３のカルボキシアルキル
   基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバミル
   基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各々１ないし
   ２個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−アルキルア
   ミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基が水素原子
   を表すか、又は残りの三つの置換基のうち二つが水素原
   子を表し、一つがメチル基、エチル基若しくはハロゲン
   原子を表す）
2. 【請求項２】上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を
   表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、ア
   リル基、プロパルギル基、２−ハロプロペン−１−イル
   基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表し、 R²は炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３
   ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４の
   アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２ない
   し３のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオアル
   キル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭素
   原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリールメ
   チル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル
   基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基又
   はハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ部分
   が１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵が各々独立に水素原子又はメチル基を表
   し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つが水素原子
   を表すか、又はR⁵がエチル基、プロピル基又はブチル基
   を表し、残りの二つの置換基が水素原子を表し、 R⁶が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただしそ
   の場合R⁷が水素原子又はメチル基を表し、 R⁷が炭素原子数１ないし２のアルキル基、アセチル基、
   炭素原子数１ないし２のヒドロキシアルキル基、炭素原
   子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、アルコキシ
   部分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を
   有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数１ない
   し２のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキル
   チオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１ないし２のア
   ルカノイルアミノ基又はシアノ基を表し、ただしその場
   合R⁸は水素原子を表すか： R⁸が炭素原子数１ないし２のアルキル基、アセチル基、
   炭素原子数１ないし２のヒドロキシルアルキル基、炭素
   原子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、アルコキ
   シ部分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子
   を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数１ない
   し２のアルコキシ基、炭素原子数１ないし２のアルキル
   チオ基、炭素原子数１ないし２のアルカノイルアミノ基
   又はシアノ基を表し、ただしその場合R⁷は水素原子を表
   すか： 又はR⁷及びR⁸は双方とも水素原子、メチル基又はハロゲ
   ン原子を表し、そして R⁹は水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合R⁸
   は水素原子又はメチル基を表す請求項（１）記載の組成
   物。
3. 【請求項３】上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を
   表し、 R¹が水素原子、２−ハロ−２−プロペン−１−イル基、
   又は炭素原子数１ないし３のアルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基又は炭素原子数
   ３ないし４のシクロアルキル基を表し、 R³〜R⁹が各々水素原子を表す請求項（１）記載の組成
   物。
4. 【請求項４】下記の群から選ばれる化合物及び該化合物
   の薬理学的に許容されうる酸付加塩。 ａ）５−（２−クロロ−２−プロペニル）−11−エチル
   −5,11−ジヒドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕−ベ
   ンゾジアゼピン−６−オン； ｂ）2,5,8,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
   リド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン； ｃ）5,11−ジエチル−10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H
   −ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン； ｄ）5,8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H
   −ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン； ｅ）2,5,10,11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−
   ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オ
   ン； ｆ）〔11−〔5,11−ジヒドロ−６−オキソ−6H−ピリド
   〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−11−イル〕〕−
   酢酸第三ブチルエステル； ｇ）２−クロロ−５−エチル−11−メチル−5,11−ジヒ
   ドロ−6H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン
   −６−オン；及び ｈ）5,8,11−トリメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
   １〔2,3−ｂ〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−６−オン。