JPH0363275A - 5,11―ジヒドロ―6H―ピリド[2,3―b][1,4]ベンゾジアゼピン―6―オン及び―チオン並びに該化合物のAIDSの予防又は治療における使用法 - Google Patents
5,11―ジヒドロ―6H―ピリド[2,3―b][1,4]ベンゾジアゼピン―6―オン及び―チオン並びに該化合物のAIDSの予防又は治療における使用法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な5.11−ジヒドロ−6H−ピリドf2
.3−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン及
び−チオン、該化合物の製造方法、該化合物のAIDS
の予防又は治療への使用方、並びに該化合物を含む治療
用1威物に関する。
.3−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン及
び−チオン、該化合物の製造方法、該化合物のAIDS
の予防又は治療への使用方、並びに該化合物を含む治療
用1威物に関する。
ヒトの疾患である後天性免疫不全症候群(AIDS)は
、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、特にHIV−1と
して知られるウィルスが原因である。
、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)、特にHIV−1と
して知られるウィルスが原因である。
他のウィルスと同様に、HIV−1の複製には感染する
宿主の細胞の生合成装置が必要である。
宿主の細胞の生合成装置が必要である。
このことは、該装置がウィルスの子孫を構成する構造タ
ンパク質を台底することを意味する。これらのタンパク
質は感染ウィルスのウィルス粒子、即ちピリオン内に含
まれる遺伝物質にコードされている。しかしながら、H
IVはレトロウィルスであるので、その遺伝物質はRN
Aであり、宿主細胞のゲノム内にあるようなりNAでは
ない。従って、ウィルスRNAはまずDNAに転写され
、その後、必要なウィルスタンパク質を宿主細胞に生産
させるために宿主細胞のゲノム内に組み込まれなければ
ならない。
ンパク質を台底することを意味する。これらのタンパク
質は感染ウィルスのウィルス粒子、即ちピリオン内に含
まれる遺伝物質にコードされている。しかしながら、H
IVはレトロウィルスであるので、その遺伝物質はRN
Aであり、宿主細胞のゲノム内にあるようなりNAでは
ない。従って、ウィルスRNAはまずDNAに転写され
、その後、必要なウィルスタンパク質を宿主細胞に生産
させるために宿主細胞のゲノム内に組み込まれなければ
ならない。
RNAからDNAへの転写は、感染ピリオン内にRNA
と共に含まれる逆転写酵素(RT)を用いて行われる。
と共に含まれる逆転写酵素(RT)を用いて行われる。
逆転写酵素は三つの酵素機能を有する。即ち、RNA依
存DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして
、そしてDNA依存DNAポリメラーゼとして作用する
。まず、RTはRNA依存DNAポリメラーゼとして作
用して、ウィルスRNAを鋳型とした一重鎖DNAを作
る。
存DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして
、そしてDNA依存DNAポリメラーゼとして作用する
。まず、RTはRNA依存DNAポリメラーゼとして作
用して、ウィルスRNAを鋳型とした一重鎖DNAを作
る。
次に、RTはリボヌクレアーゼとして作用して、製造さ
れたばかりのDNAをもとのウィルスRNAから遊離さ
せ、もとのRNAを破壊する。最後に、RTはDNA依
存DNAポリメラーゼとして作用して、第一のDNAt
Aを鋳型として用いて、第二の相補的DNA鎖を作る。
れたばかりのDNAをもとのウィルスRNAから遊離さ
せ、もとのRNAを破壊する。最後に、RTはDNA依
存DNAポリメラーゼとして作用して、第一のDNAt
Aを鋳型として用いて、第二の相補的DNA鎖を作る。
二つの鎖は、宿主細胞のゲノムの中に見出される型のD
NAである二重鎖DNAを形威し、インテグラーゼと呼
ばれる別の酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれ
る。
NAである二重鎖DNAを形威し、インテグラーゼと呼
ばれる別の酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれ
る。
HIV−1の逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は
、感染した細胞内でのHIV−1の複製を抑制する。そ
のような化合物は、ヒトの1[TV−1感染の予防及び
治療に有用である。
、感染した細胞内でのHIV−1の複製を抑制する。そ
のような化合物は、ヒトの1[TV−1感染の予防及び
治療に有用である。
第一に、本発明は、HIV−1ウイルスに曝された又は
感染したヒトに、予防又は治療有効量の5.11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4] ベン
ゾジアゼピン−6−オン及び−チオンを投与することを
含むHIV−1感染の予防又は治療方法に関する。これ
らの化合物には、新規なものも、公知のものもある。そ
の全ての化合物がHIV−1のRTに対する抑制作用を
有する。
感染したヒトに、予防又は治療有効量の5.11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4] ベン
ゾジアゼピン−6−オン及び−チオンを投与することを
含むHIV−1感染の予防又は治療方法に関する。これ
らの化合物には、新規なものも、公知のものもある。そ
の全ての化合物がHIV−1のRTに対する抑制作用を
有する。
第二に、本発明は、新規な5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド [2,3−b][1,4] ベンゾジアゼピン
−6−チオンに関する。第三に、本発明は、該新規化合
物の製造方法に関する。第四に、本発明は、上記の新規
化合物及び公知化合物の両方を含む、HIV−1感染の
予防又は治療に適する薬理学的組成物を含む。
ピリド [2,3−b][1,4] ベンゾジアゼピン
−6−チオンに関する。第三に、本発明は、該新規化合
物の製造方法に関する。第四に、本発明は、上記の新規
化合物及び公知化合物の両方を含む、HIV−1感染の
予防又は治療に適する薬理学的組成物を含む。
第一に、本発明は、下記式Iで表される化合物又は該化
合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩の予防又は治療
有効量を、HIV−1に曝された又は感染したヒトに投
与することを含むHIVlI染の予防又は治療方法に関
する。
合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩の予防又は治療
有効量を、HIV−1に曝された又は感染したヒトに投
与することを含むHIVlI染の予防又は治療方法に関
する。
(式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、R1は水素
原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数3ない
し4のアルケニル基若しくはアルキニル基、2−ハロ−
プロペン−1−イル基、了り−ルメチル基(基中、アリ
ール部分はフェニル基又はチエニル基を表し、これらは
未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハロゲン原子
で置換されている)、アセチル基、又は炭素原子数2な
いし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオア
ルキル基を表し、 R1は炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、炭素原子数3ないし5のシクロアルキ
ル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基若しくはア
ルキニル基、炭素原子数2ないし3のアルコキシアルキ
ル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数2な
いし3のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のヒド
ロキシアルキル基、アリールメチル基(基中、アリール
部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、
これらは未置換又は炭素原子数1ないし3のアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で
置換されている)、フェニル基(未置換又は炭素原子数
1ないし3のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲ
ン原子若しくは水酸基で置換されている)又はアルコキ
シ部分が1ないし5個の炭素原子を有す・るアルコキシ
カルボニルメチル基を表し、 R3、R4及びR5が各々独立に水素原子又は炭素原子
数1ないし3のアルキル基を表し、ただしこれらの置換
基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又は R3、R4及びR5の一つがブチル基、炭素原子数2な
いし4のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のアル
コキシカルボニル基、炭素原子数1ないし4のヒドロキ
シアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々
1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基
、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、炭素原子数1
ないし3のアルキルチオ基、炭素原子数2ないし3のア
ルカノイルオキシ基、炭素原子数1ないし3のアルカノ
イルアミノ基、炭素原子数1ないし3のアミノアルキル
基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を含
む七ノー若しくはジアルキルアミノ基、炭素原子数2な
いし3のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、
カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、各
々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を有するモ
ノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し、た
だし残りの2個の置換基は水素原子又はメチル基を表す
か、又は Zが酸素原子を表すとき、R3、R4及びR5の一つは
炭素原子数lないし3のアルキルスルフィニル基又はア
ルキルスルホニル基を表し、ただし残りの2個の置換基
は水素原子又はメチル基を表し、そして R” 、R’ 、R”及びR9は各々水素原子を表すか
、又は R6、R? 、R11及びR9の一つは炭素原子数1な
いし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルカノ
イル基、炭素原子数2ないし4のアルコキシカルボニル
基、炭素原子数1ないし4のヒドロキシアルキル基、ア
ルコキシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロ
ゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数1な
いし3のアルコキシ基、炭素原子数1ないし3のアルキ
ルチオ基、炭素原子数2ないし3のアルカノイルオキシ
基、炭素原子数1ないし3のアルカノイルアミノ基、炭
素原子数1ないし3のアミノアルキル基、又はアルキル
部分が各々工ないし2個の炭素原子を有するモノ−又は
ジ−アルキルアミノ基、炭素原子数2ないし3のカルボ
キシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、
カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各
々lないし2個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−
アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基
が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基Φうち二
つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若しく
はハロゲン原子を表す)第二に、本発明は、上記式I中
、Zが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が水素原子、炭素原子数1ないし3のアルキル基、
アリル基、プロパルギル基、2−ハロプロペン−1−イ
ル基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表し
、 R2が炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数
3ないし4のシクロアルキル基、 炭素原子数2ないし
4のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基、炭素原子数2ないし3のアルカノイル基、
炭素原子数2ないし4のヒドロキシアルキル基、アリー
ルメチル基(基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
基又はハロゲン原子で置換されている)又はアルコキシ
部分が1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルメチル基を表し、Rff、R4及びR5が各々独
立に水素原子又はメチル基を表・し、ただしこれらの置
換基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又はR5が
エチル基、プロピル基又はブチル基を表し、残りの二つ
の置換基が水素原子を表し、 Rhが水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただし
その場合R7が水素原子又はメチル基を表し、 R7が炭素原子数1ないし2のアルキル基、アセチル基
、炭素原子数1ないし2のヒドロキシアルキル基、炭素
原子数2ないし3のアルコキシカルボニル基、アルコキ
シ部分及びアルキル部分が各々lないし2個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数1ない
し2のアルコキシ基、炭素原子数1ないし2のアルキル
チオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数1ないし2のア
ルカノイル基よノ基又はシアノ基を表し、ただしその場
合R11は水素原子を表すか:R11が炭素原子数1な
いし2のアルキル基、アセチル基、炭素原子数1ないし
2のヒドロキシアルキル基、炭素原子数2ないし3のア
ルコキシカルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル部
分が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、水酸基、炭素原子数1ないし2のアルコキシ基、
炭素原子数1ないし2のアルキルチオ基、アセチル基、
炭素原子数1ないし2のアルカノイルアミノ基又はシア
ノ基を表し、ただしその場合R′は水素原子を表すか: 又はR″及びR8は双方とも水素原子、メチル基又はハ
ロゲン原子を表し、そして R9は水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合
R1は水素原子又はメチル基を表す上記方法に関する。
原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数3ない
し4のアルケニル基若しくはアルキニル基、2−ハロ−
プロペン−1−イル基、了り−ルメチル基(基中、アリ
ール部分はフェニル基又はチエニル基を表し、これらは
未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハロゲン原子
で置換されている)、アセチル基、又は炭素原子数2な
いし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオア
ルキル基を表し、 R1は炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、炭素原子数3ないし5のシクロアルキ
ル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基若しくはア
ルキニル基、炭素原子数2ないし3のアルコキシアルキ
ル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数2な
いし3のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のヒド
ロキシアルキル基、アリールメチル基(基中、アリール
部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、
これらは未置換又は炭素原子数1ないし3のアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で
置換されている)、フェニル基(未置換又は炭素原子数
1ないし3のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲ
ン原子若しくは水酸基で置換されている)又はアルコキ
シ部分が1ないし5個の炭素原子を有す・るアルコキシ
カルボニルメチル基を表し、 R3、R4及びR5が各々独立に水素原子又は炭素原子
数1ないし3のアルキル基を表し、ただしこれらの置換
基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又は R3、R4及びR5の一つがブチル基、炭素原子数2な
いし4のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のアル
コキシカルボニル基、炭素原子数1ないし4のヒドロキ
シアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々
1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基
、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、炭素原子数1
ないし3のアルキルチオ基、炭素原子数2ないし3のア
ルカノイルオキシ基、炭素原子数1ないし3のアルカノ
イルアミノ基、炭素原子数1ないし3のアミノアルキル
基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を含
む七ノー若しくはジアルキルアミノ基、炭素原子数2な
いし3のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、
カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、各
々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を有するモ
ノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し、た
だし残りの2個の置換基は水素原子又はメチル基を表す
か、又は Zが酸素原子を表すとき、R3、R4及びR5の一つは
炭素原子数lないし3のアルキルスルフィニル基又はア
ルキルスルホニル基を表し、ただし残りの2個の置換基
は水素原子又はメチル基を表し、そして R” 、R’ 、R”及びR9は各々水素原子を表すか
、又は R6、R? 、R11及びR9の一つは炭素原子数1な
いし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアルカノ
イル基、炭素原子数2ないし4のアルコキシカルボニル
基、炭素原子数1ないし4のヒドロキシアルキル基、ア
ルコキシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロ
ゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数1な
いし3のアルコキシ基、炭素原子数1ないし3のアルキ
ルチオ基、炭素原子数2ないし3のアルカノイルオキシ
基、炭素原子数1ないし3のアルカノイルアミノ基、炭
素原子数1ないし3のアミノアルキル基、又はアルキル
部分が各々工ないし2個の炭素原子を有するモノ−又は
ジ−アルキルアミノ基、炭素原子数2ないし3のカルボ
キシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、
カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各
々lないし2個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−
アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基
が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基Φうち二
つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若しく
はハロゲン原子を表す)第二に、本発明は、上記式I中
、Zが酸素原子又は硫黄原子を表し、 R1が水素原子、炭素原子数1ないし3のアルキル基、
アリル基、プロパルギル基、2−ハロプロペン−1−イ
ル基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表し
、 R2が炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子数
3ないし4のシクロアルキル基、 炭素原子数2ないし
4のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基、炭素原子数2ないし3のアルカノイル基、
炭素原子数2ないし4のヒドロキシアルキル基、アリー
ルメチル基(基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
基又はハロゲン原子で置換されている)又はアルコキシ
部分が1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルメチル基を表し、Rff、R4及びR5が各々独
立に水素原子又はメチル基を表・し、ただしこれらの置
換基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又はR5が
エチル基、プロピル基又はブチル基を表し、残りの二つ
の置換基が水素原子を表し、 Rhが水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただし
その場合R7が水素原子又はメチル基を表し、 R7が炭素原子数1ないし2のアルキル基、アセチル基
、炭素原子数1ないし2のヒドロキシアルキル基、炭素
原子数2ないし3のアルコキシカルボニル基、アルコキ
シ部分及びアルキル部分が各々lないし2個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数1ない
し2のアルコキシ基、炭素原子数1ないし2のアルキル
チオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数1ないし2のア
ルカノイル基よノ基又はシアノ基を表し、ただしその場
合R11は水素原子を表すか:R11が炭素原子数1な
いし2のアルキル基、アセチル基、炭素原子数1ないし
2のヒドロキシアルキル基、炭素原子数2ないし3のア
ルコキシカルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル部
分が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル基、水酸基、炭素原子数1ないし2のアルコキシ基、
炭素原子数1ないし2のアルキルチオ基、アセチル基、
炭素原子数1ないし2のアルカノイルアミノ基又はシア
ノ基を表し、ただしその場合R′は水素原子を表すか: 又はR″及びR8は双方とも水素原子、メチル基又はハ
ロゲン原子を表し、そして R9は水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合
R1は水素原子又はメチル基を表す上記方法に関する。
さらに、本発明は、上記式l中、Zが酸素原子又は硫黄
原子を表し、 R′が水素原子、2−ハロ−2−プロペン−1−イル基
、又は炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し、 R2が炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原子
数3ないし4のシクロアルキル基を表し、R3〜R9が
各々水素原子を表す上記方法に関する。
原子を表し、 R′が水素原子、2−ハロ−2−プロペン−1−イル基
、又は炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し、 R2が炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原子
数3ないし4のシクロアルキル基を表し、R3〜R9が
各々水素原子を表す上記方法に関する。
式Iの化合物は、所望により、慣用方法により、例えば
式■の化合物を適当な溶媒に溶解し、該溶液を1モル当
量以上の所望の酸で酸性にすることにより、非毒性の薬
理学的に許容性の酸付加塩に転化してもよい0本発明は
、該基をも含む。塩の形成は、R3〜R4のいずれかが
通常のアミンの基である場合に、数基のいずれかにおい
て形成するのが好ましい。
式■の化合物を適当な溶媒に溶解し、該溶液を1モル当
量以上の所望の酸で酸性にすることにより、非毒性の薬
理学的に許容性の酸付加塩に転化してもよい0本発明は
、該基をも含む。塩の形成は、R3〜R4のいずれかが
通常のアミンの基である場合に、数基のいずれかにおい
て形成するのが好ましい。
式■の化合物と、非毒性で薬理学的に許容されうる酸付
加塩を形成しうる無機酸又は有機酸の例を下記に示す;
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸等。
加塩を形成しうる無機酸又は有機酸の例を下記に示す;
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸等。
式■の化合物は、通常1モル当量の酸と付加塩を形成す
る。
る。
上記の所望の式■の化合物はI−1T V −1の逆転
写酵素を抑制し、これによりII I V −1の複製
を抑制するので、本発明の方法に有用である。
写酵素を抑制し、これによりII I V −1の複製
を抑制するので、本発明の方法に有用である。
該方法を実施するために、式■の化合物は、1回で、又
は複数回に分けて、経口投与、非経口投与、局所投与で
投与される。該化合物の適する経口投与量は、1日に約
10〜500■の範囲でありうる。非経口用製剤におい
ては、適当な投与単位は、該化合物1〜50■を含んで
よく、局所投与においては、有効成分0.01〜1%を
含む製剤が好ましい、しかしながら、投与量は患者によ
って異なり、個々の患者の投与量は、医師の判断によっ
て異なると理解されるべきであり、医師は適正な投与量
を定めるための判断材料として患者の大きさ及び状態、
並びに該医薬に対する患者の反応を考慮するであろう。
は複数回に分けて、経口投与、非経口投与、局所投与で
投与される。該化合物の適する経口投与量は、1日に約
10〜500■の範囲でありうる。非経口用製剤におい
ては、適当な投与単位は、該化合物1〜50■を含んで
よく、局所投与においては、有効成分0.01〜1%を
含む製剤が好ましい、しかしながら、投与量は患者によ
って異なり、個々の患者の投与量は、医師の判断によっ
て異なると理解されるべきであり、医師は適正な投与量
を定めるための判断材料として患者の大きさ及び状態、
並びに該医薬に対する患者の反応を考慮するであろう。
該化合物が経口経路で投与される場合、該化合物は、該
化合物を生体適合性医薬用担体材料とともに含む治療用
薬剤の形態で、薬剤として投与されうる。そのような担
体材料は、経口投与に適する不活性の有機又は無機担体
材料でありうる。そのような担体材料の例としては、水
、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、石油ゼリー等が挙げられる。治療用薬剤は、慣用方
法により製造され、最終投与形態は固体投与形態、例え
ば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、又は液体投与形態、例
えば、溶液、懸濁液、乳濁液等でありうる。治療用薬剤
には、慣用の製剤処理、例えば消毒が行われる。さらに
、治療用薬剤は、慣用の助剤、例えば防腐剤、安定剤、
乳化剤、香改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させ
るための種々の塩等を含みうる。使用しうる固体担体材
料には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、
メチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シリカ
、二塩基性リン酸カルシウム及び高分子量ポリマー、例
えばポリエチレングリコールも含まれる。
化合物を生体適合性医薬用担体材料とともに含む治療用
薬剤の形態で、薬剤として投与されうる。そのような担
体材料は、経口投与に適する不活性の有機又は無機担体
材料でありうる。そのような担体材料の例としては、水
、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコー
ル、石油ゼリー等が挙げられる。治療用薬剤は、慣用方
法により製造され、最終投与形態は固体投与形態、例え
ば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、又は液体投与形態、例
えば、溶液、懸濁液、乳濁液等でありうる。治療用薬剤
には、慣用の製剤処理、例えば消毒が行われる。さらに
、治療用薬剤は、慣用の助剤、例えば防腐剤、安定剤、
乳化剤、香改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させ
るための種々の塩等を含みうる。使用しうる固体担体材
料には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトール、
メチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シリカ
、二塩基性リン酸カルシウム及び高分子量ポリマー、例
えばポリエチレングリコールも含まれる。
非経口用には、該化合物を水溶液又は非水溶液として、
又は薬理学的に許容されうる油又は液体混合物中の懸濁
液又は乳濁液として投与するのが好ましく、これらは抗
バクテリア剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を
血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、沈澱防止剤
又は他の薬理学的に許容されうる担体を含みうる。この
タイプの添加剤には、例えば酒石酸塩、クエン酸塩及び
酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、錯体形成剤(例えばEDTA)
、酸化防止剤(例えば重亜硫酸す) IJウム、メタ
重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸)、粘度調整の
ための高分子量ポリマー(例えば液体ポリエチレンオキ
シド)、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体
が含まれる。必要な場合には防腐剤、例えば安息香酸、
メチル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウ
ム及ヒ他の4級アンモニウム化合物を添加してもよい。
又は薬理学的に許容されうる油又は液体混合物中の懸濁
液又は乳濁液として投与するのが好ましく、これらは抗
バクテリア剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を
血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、沈澱防止剤
又は他の薬理学的に許容されうる担体を含みうる。この
タイプの添加剤には、例えば酒石酸塩、クエン酸塩及び
酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、錯体形成剤(例えばEDTA)
、酸化防止剤(例えば重亜硫酸す) IJウム、メタ
重亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸)、粘度調整の
ための高分子量ポリマー(例えば液体ポリエチレンオキ
シド)、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体
が含まれる。必要な場合には防腐剤、例えば安息香酸、
メチル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウ
ム及ヒ他の4級アンモニウム化合物を添加してもよい。
本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、適当な緩
衝剤、持続性調整剤、抗微生物剤、酸化防止剤及び粘度
増加剤を水性溶剤中に含みうる吸入用溶液として投与す
ることもできる。粘度増加に使用される添加剤の例は、
ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。使
用される抗微生物剤には、塩化ペンザコニルム、チメロ
サル、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコール
が含まれうる。
衝剤、持続性調整剤、抗微生物剤、酸化防止剤及び粘度
増加剤を水性溶剤中に含みうる吸入用溶液として投与す
ることもできる。粘度増加に使用される添加剤の例は、
ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。使
用される抗微生物剤には、塩化ペンザコニルム、チメロ
サル、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコール
が含まれうる。
さらに、該化合物は座薬として投与することもできる。
組成物に関しては、本発明は上記式I中、R1−R9が
上記式で定義した意味を表し、Zが硫黄を表す新規化合
物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩
を含む。
上記式で定義した意味を表し、Zが硫黄を表す新規化合
物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付加塩
を含む。
本発明はさらに上記式I中、Zが酸素原子である新規化
合物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付加
塩を含む0例えば下記の化合物である; a)5−(2−クロロ−2−プロペニル) −11−エ
チル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2゜3−b
][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン;b)2
,5,8.11−テトラメチル−5,11ジヒドロ−6
H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジアゼピン
−6−オン; c)5.11−ジエチル−10−メチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド [2,3−bl [1゜41
ベンゾジアゼピン−6−オン: d)5.8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジ
アゼピン−6−オン; e)2,5,10.11−テトラメチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾ
ジアゼピン−6−オン; f) [11−[5,11−ジヒドロ−6−オキソ−
6H−ピリド[2,3−b] [1,4] ベンゾジ
アゼピン−11−イル)]−酢酸第三ブチルエステル; g)2−クロロ−5−エチル−11−メチル−5゜II
−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]
ベンゾジアゼピン−6−オン;及びh)5,8.11−
テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2
,3−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン
。
合物、並びに該化合物の薬理学的に許容されうる酸付加
塩を含む0例えば下記の化合物である; a)5−(2−クロロ−2−プロペニル) −11−エ
チル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2゜3−b
][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン;b)2
,5,8.11−テトラメチル−5,11ジヒドロ−6
H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジアゼピン
−6−オン; c)5.11−ジエチル−10−メチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド [2,3−bl [1゜41
ベンゾジアゼピン−6−オン: d)5.8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジ
アゼピン−6−オン; e)2,5,10.11−テトラメチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾ
ジアゼピン−6−オン; f) [11−[5,11−ジヒドロ−6−オキソ−
6H−ピリド[2,3−b] [1,4] ベンゾジ
アゼピン−11−イル)]−酢酸第三ブチルエステル; g)2−クロロ−5−エチル−11−メチル−5゜II
−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]
ベンゾジアゼピン−6−オン;及びh)5,8.11−
テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2
,3−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン
。
上記式I中、Zが酸素原子を表す化合物は、下記の一般
方法A、B及びCにより製造されうる。
方法A、B及びCにより製造されうる。
左火Δ
本発明の方法においては、下記式で表される化合物を環
化する。
化する。
(式中、1lal はハロゲン原子を表し、Rt 、
Rqは上記で定義した意味を表す。)環化は、式■の化
合物を高温、好ましくは150℃以上に、有利にはトリ
クロロベンゼン、パラフィン油又はスルホランのような
高沸点不活性溶媒の存在下で、カリウム塩又は銅粉末の
ような塩基性触媒の存在下で、しかし好ましくは塩化水
素又は濃硫酸のような酸触媒の存在下で加熱することに
より行いうる。
Rqは上記で定義した意味を表す。)環化は、式■の化
合物を高温、好ましくは150℃以上に、有利にはトリ
クロロベンゼン、パラフィン油又はスルホランのような
高沸点不活性溶媒の存在下で、カリウム塩又は銅粉末の
ような塩基性触媒の存在下で、しかし好ましくは塩化水
素又は濃硫酸のような酸触媒の存在下で加熱することに
より行いうる。
式■の化合物を加熱すると、150℃の温度でハロゲン
化水素の発生が始まり、加熱後数時間で発生が止む。そ
の後、存在しうる高沸点溶媒を減圧下で留去し、冷却す
ると所望の式Iの最終生成物が結晶化する。その後、粗
生成物を慣用方法、例えば不活性溶媒からの再結晶によ
り精製する。
化水素の発生が始まり、加熱後数時間で発生が止む。そ
の後、存在しうる高沸点溶媒を減圧下で留去し、冷却す
ると所望の式Iの最終生成物が結晶化する。その後、粗
生成物を慣用方法、例えば不活性溶媒からの再結晶によ
り精製する。
五広旦:
本方法においては、次式:
%式%
(式中、R1及びR″′は上記で定義した意味を表す)
で表されるイサト酸を、次式: (式中、R1及びR3〜R5は上記で定義した意味を表
し、そしてHal はハロゲン原子を表す)で表される
2−ハ0−3−アミノピリジンと反応させる。該反応は
150℃以上の温度で実施される。
で表されるイサト酸を、次式: (式中、R1及びR3〜R5は上記で定義した意味を表
し、そしてHal はハロゲン原子を表す)で表される
2−ハ0−3−アミノピリジンと反応させる。該反応は
150℃以上の温度で実施される。
本方法は式Iの化合物を、連続した反応方法により良好
な収率で製造することを可能にする。該反応は溶媒を用
いずに行っても、高沸点不活性溶媒、例えばトリクロロ
ベンゼン、テトラエチレングリコール、テトラヒドロナ
フタレン、スルホラン等の存在下で行ってもよく、触媒
量の鉱酸、例えば塩化水素又は濃硫酸の存在下で行いう
る。反応混合物を加熱すると、二酸化炭素が120℃と
150℃の間の温度で最初に発生し、上記の式■の化合
物が中間体とし形成される。しかしながら、この中間体
は単離する必要がなく、その場で、それを含む反応混合
物を150℃以上、好ましくは180〜250℃の温度
に加熱することにより、ハロゲン化水素の発生を伴って
環化される。当然ながら、弐■及び弐■の化合物の反応
混合物は、直接環化に要求される温度に加熱することも
できる。
な収率で製造することを可能にする。該反応は溶媒を用
いずに行っても、高沸点不活性溶媒、例えばトリクロロ
ベンゼン、テトラエチレングリコール、テトラヒドロナ
フタレン、スルホラン等の存在下で行ってもよく、触媒
量の鉱酸、例えば塩化水素又は濃硫酸の存在下で行いう
る。反応混合物を加熱すると、二酸化炭素が120℃と
150℃の間の温度で最初に発生し、上記の式■の化合
物が中間体とし形成される。しかしながら、この中間体
は単離する必要がなく、その場で、それを含む反応混合
物を150℃以上、好ましくは180〜250℃の温度
に加熱することにより、ハロゲン化水素の発生を伴って
環化される。当然ながら、弐■及び弐■の化合物の反応
混合物は、直接環化に要求される温度に加熱することも
できる。
涛1[豊:
方法A又はBにより、上記式!中、R’が水素原子を表
す化合物を生成させる上記の例において、所望によって
はそのような化合物を慣用方法を用いて式I中、R1が
水素原子以外を表す化合物に転化することもできる。こ
れを行うためには、上記弐■中、R1が水素原子を表す
化合物を最初にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ア
ルコラード、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素
化物と反応させて、5−アルカリ金属化合物を中間体と
して生成させる。これにより得られた5−アルカリ金属
化合物は、その後、次式:R’Y(式中、R1は上記で
定義した意味のうち水素原子以外の意味を表し、Yは塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、反応性エステルの陰イ
オン、又は硫酸エステル若しくは脂肪族若しくは芳香族
スルホン酸エステルの残基のような脱離基を表す)で表
される化合物と反応させる。
す化合物を生成させる上記の例において、所望によって
はそのような化合物を慣用方法を用いて式I中、R1が
水素原子以外を表す化合物に転化することもできる。こ
れを行うためには、上記弐■中、R1が水素原子を表す
化合物を最初にアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ア
ルコラード、アルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素
化物と反応させて、5−アルカリ金属化合物を中間体と
して生成させる。これにより得られた5−アルカリ金属
化合物は、その後、次式:R’Y(式中、R1は上記で
定義した意味のうち水素原子以外の意味を表し、Yは塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、反応性エステルの陰イ
オン、又は硫酸エステル若しくは脂肪族若しくは芳香族
スルホン酸エステルの残基のような脱離基を表す)で表
される化合物と反応させる。
式■の出発化合物の製造方法は、米国特許第3.539
,554号及び3.406.168号に記載されている
。
,554号及び3.406.168号に記載されている
。
弐m及び■の出発化合物は全て公知であるか、文献に記
載された方法により製造しうる。
載された方法により製造しうる。
前記のように、本発明により提供される化合物はHI
V −1のRTの酵素活性を抑制する。これらの化合物
を試験することにより、下記に示すように、これらがH
I V(7)RT(7)RNA依存DNAポリメラーゼ
活性を抑制することがわかる。ここに記載されていない
他の試験により、これらが、HI VのRTのDNA依
存DNAポリメラーゼ活性をも抑制すると信じられてい
る。
V −1のRTの酵素活性を抑制する。これらの化合物
を試験することにより、下記に示すように、これらがH
I V(7)RT(7)RNA依存DNAポリメラーゼ
活性を抑制することがわかる。ここに記載されていない
他の試験により、これらが、HI VのRTのDNA依
存DNAポリメラーゼ活性をも抑制すると信じられてい
る。
下記の逆転写酵素(RT)分析を用いて、化合物のHI
VRTのRNA依存DNAポリメラーゼ活性の抑制作用
を試験しうる。下記の実施例に記載した特定の化合物を
試験した。本試験の結果を第1表に示す。
VRTのRNA依存DNAポリメラーゼ活性の抑制作用
を試験しうる。下記の実施例に記載した特定の化合物を
試験した。本試験の結果を第1表に示す。
゛1云−: (RT) \
分析理論:
ヒト免疫不全ウィルス(HIV−1)がコードする酵素
に、RNAの鋳型からDNAを転写するので、逆転写酵
素(1)と呼ばれている酵素がある。
に、RNAの鋳型からDNAを転写するので、逆転写酵
素(1)と呼ばれている酵素がある。
この活性は、文献に記載され、逆転写酵素が、台底の鋳
型〔オリゴd (G)で始まるポリr(C))を使用し
て、基質としての’II−dGTPを用いた、放射線標
識された酸沈澱性DNA鎖を台底する転写を行うことが
できるという観点に基づいている無細胞酵素分析(2)
により定量的に測定されうる。
型〔オリゴd (G)で始まるポリr(C))を使用し
て、基質としての’II−dGTPを用いた、放射線標
識された酸沈澱性DNA鎖を台底する転写を行うことが
できるという観点に基づいている無細胞酵素分析(2)
により定量的に測定されうる。
材料:
a)酵素の製造
ヒト免疫不全ウィルス(HIV−1)(11のLAV種
からの逆転写酵素を、発現ベクターplBI21 (4
)のlacプロモーターの制御下にあるDNAクローン
pBRTp r t 1 +(2)を発現する菌種J
M 109 (3)から単離した。陽性選択(posi
tiveselectton)のための100μg/−
のアンピシリンを加えた2XYT培地(37℃、225
rpm)(5)中で一晩培養した培養物を、1:40の
希釈率で、10μg/−のチア5ン、0.5%のカザミ
ノ酸及び50μg/−のアンピシリン(5)を加えたM
9培地に接種する。培養物を0D540が0.3〜0.
4になるまで培養する(37℃、225rpm)*レプ
レッサーインヒビターIPTG(イソプロピルb−D−
チオガラクトピラノシド)を0.5mM添加し、混合物
をさらに2時間培養する。バクテリアをペレット化し、
50mMのTris、0.6mMのEDTASo、37
5MのNaC1緩衝液中に再懸濁し、氷上で30分間リ
ゾチーム(1■/−)を添加することによりダイジェス
トする。細胞を0.2%のNP−40を添加することに
より溶解させ、IMのNaC1中に移す。
からの逆転写酵素を、発現ベクターplBI21 (4
)のlacプロモーターの制御下にあるDNAクローン
pBRTp r t 1 +(2)を発現する菌種J
M 109 (3)から単離した。陽性選択(posi
tiveselectton)のための100μg/−
のアンピシリンを加えた2XYT培地(37℃、225
rpm)(5)中で一晩培養した培養物を、1:40の
希釈率で、10μg/−のチア5ン、0.5%のカザミ
ノ酸及び50μg/−のアンピシリン(5)を加えたM
9培地に接種する。培養物を0D540が0.3〜0.
4になるまで培養する(37℃、225rpm)*レプ
レッサーインヒビターIPTG(イソプロピルb−D−
チオガラクトピラノシド)を0.5mM添加し、混合物
をさらに2時間培養する。バクテリアをペレット化し、
50mMのTris、0.6mMのEDTASo、37
5MのNaC1緩衝液中に再懸濁し、氷上で30分間リ
ゾチーム(1■/−)を添加することによりダイジェス
トする。細胞を0.2%のNP−40を添加することに
より溶解させ、IMのNaC1中に移す。
不溶のデブリス(debris)を遠心分離により除去
した後、タンパク質を3容量の硫酸アンモニウムの飽和
水溶液を添加することにより沈澱させる。
した後、タンパク質を3容量の硫酸アンモニウムの飽和
水溶液を添加することにより沈澱させる。
酵素をペレット化し、RT緩衝液(50mMのTris
pH7,5,1mMのEDTA、5mMのDTT、
0.1%のNP−40、O,l MのNaC1゜及び5
0%のグリセロール)中に再懸濁し、さらに使用するた
めに一70℃で貯蔵する。
pH7,5,1mMのEDTA、5mMのDTT、
0.1%のNP−40、O,l MのNaC1゜及び5
0%のグリセロール)中に再懸濁し、さらに使用するた
めに一70℃で貯蔵する。
b)2倍希釈した菌反応混合物の組成
盟拭果 1倍塁金璽生儂度IMのTr
is pH7,4100mMIMのジチオトレイトー
ル 40mMIMのNaC1120mM 1%のノニデットP −400,1% IMのMgC14mM 〔ポリr(C)/オリゴd(G)) (5: 1)
2μg/d’II−dGTP(81μM)
0.6μH分1亡り法−: 2倍希釈した菌反応混合物を分取し、−20℃で貯蔵す
る。該混合物は安定であり、各分析で使用するために溶
解される。この酵素分析は、96大のマイクロタイター
プレートシステムに適用されており、文献に記載されて
いる(6)。Trts緩衝液(50mM、pH7,4)
、ビークル(溶媒で化合物希釈に合うように希釈する
〉、又はビークル中の化合物を、96六マイクロタイタ
ープレート(10μm/穴;3穴/化合物)中に分配す
る。
is pH7,4100mMIMのジチオトレイトー
ル 40mMIMのNaC1120mM 1%のノニデットP −400,1% IMのMgC14mM 〔ポリr(C)/オリゴd(G)) (5: 1)
2μg/d’II−dGTP(81μM)
0.6μH分1亡り法−: 2倍希釈した菌反応混合物を分取し、−20℃で貯蔵す
る。該混合物は安定であり、各分析で使用するために溶
解される。この酵素分析は、96大のマイクロタイター
プレートシステムに適用されており、文献に記載されて
いる(6)。Trts緩衝液(50mM、pH7,4)
、ビークル(溶媒で化合物希釈に合うように希釈する
〉、又はビークル中の化合物を、96六マイクロタイタ
ープレート(10μm/穴;3穴/化合物)中に分配す
る。
HIVのRT酵素を50mMのTris pH7,4
中に溶解し、希釈して、15μlの希釈した酵素が0.
001ユニツト(lユニットは25℃で1分合たり基質
1μMを形質転換しうる酵素量である)を含み、穴−つ
に15μlが分配されるようにする。マイクロタイター
プレートの最初の三つの穴に20μlの0.12〜0.
5MのEDTAを添加する。EDTAは存在するMgh
にキレート化し、逆転写を妨げる。このグループはバン
クグラウンドとして全ての他のグループから抜き取られ
る試料のために使用される。25μlの2倍希釈反応混
合物を全ての穴に入れ、分析物を室温で60分間インキ
ュベートする。分析は各穴内でピロリン酸ナトリウム(
IW/V%)中のトリクロロ酢酸(TCA)(10w/
v%)50μyを用いてDNAを沈澱させることにより
終了する。マイクロタイタープレートを4℃で15分間
インキュベートし、沈澱を 30ガラスフアイバーペー
パー(Schleicher & 5chuell)上
にスカトロン半自動ハーヴエスター(Skatron
semi−automaticharves ter)
を用いて固定する。その後、フィルターをさらに、ピロ
リン酸ナトリウム(1%)を含むTCA (5%)で洗
浄し、水性エタノール(70%〉で濯ぎ、乾燥し、その
後シンチレーションバイアル(6)に移す。各バイアル
には、2Tn1のシンチレーションカクテルが入れられ
、ペックマンベータカウンター中で計数される。抑制率
(%)は下記式により計算される: 参考文献: 1、 Benn、 S、、et al、、5CIENC
H230:949,19852、 Farmerie、
W、G、 et al、、5CIENCE 236:3
05.19873、 Yanisch−Perron、
C,、Viera、 J、、and Messing
。
中に溶解し、希釈して、15μlの希釈した酵素が0.
001ユニツト(lユニットは25℃で1分合たり基質
1μMを形質転換しうる酵素量である)を含み、穴−つ
に15μlが分配されるようにする。マイクロタイター
プレートの最初の三つの穴に20μlの0.12〜0.
5MのEDTAを添加する。EDTAは存在するMgh
にキレート化し、逆転写を妨げる。このグループはバン
クグラウンドとして全ての他のグループから抜き取られ
る試料のために使用される。25μlの2倍希釈反応混
合物を全ての穴に入れ、分析物を室温で60分間インキ
ュベートする。分析は各穴内でピロリン酸ナトリウム(
IW/V%)中のトリクロロ酢酸(TCA)(10w/
v%)50μyを用いてDNAを沈澱させることにより
終了する。マイクロタイタープレートを4℃で15分間
インキュベートし、沈澱を 30ガラスフアイバーペー
パー(Schleicher & 5chuell)上
にスカトロン半自動ハーヴエスター(Skatron
semi−automaticharves ter)
を用いて固定する。その後、フィルターをさらに、ピロ
リン酸ナトリウム(1%)を含むTCA (5%)で洗
浄し、水性エタノール(70%〉で濯ぎ、乾燥し、その
後シンチレーションバイアル(6)に移す。各バイアル
には、2Tn1のシンチレーションカクテルが入れられ
、ペックマンベータカウンター中で計数される。抑制率
(%)は下記式により計算される: 参考文献: 1、 Benn、 S、、et al、、5CIENC
H230:949,19852、 Farmerie、
W、G、 et al、、5CIENCE 236:3
05.19873、 Yanisch−Perron、
C,、Viera、 J、、and Messing
。
J、、GENI! 33:103,19854、1nt
ernational Biotechnologie
s、 Inc、、NewHaven、CT 06535 5、 Maniatis、T、Fr1tsch、E、F
、、and J、Sa+abrook。
ernational Biotechnologie
s、 Inc、、NewHaven、CT 06535 5、 Maniatis、T、Fr1tsch、E、F
、、and J、Sa+abrook。
eds、MOLEcULARCLONING:A L
ABORATORY MANUAL。
ABORATORY MANUAL。
Co1d Spring Harbor Labora
tory+ 19826、5pira、 T、、et、
al、J、clintcal Microbiolog
y。
tory+ 19826、5pira、 T、、et、
al、J、clintcal Microbiolog
y。
25:97.1987
RT分析に有効な化合物が、生体系においてもHIV−
1複製を抑制しろる能力を有することを確認するために
、式■の化合物のい(つかを、下記に示すヒトT細胞培
養分析により試験する。
1複製を抑制しろる能力を有することを確認するために
、式■の化合物のい(つかを、下記に示すヒトT細胞培
養分析により試験する。
ヒトTI立
分析理論ニシンジチア(syncytia)の形成は、
HIV−1が感染したCD4+T細胞のin vitr
o培養物の特徴である。この分析において、T細胞を複
製抑制化合物だと推定される化合物で処理し、その後、
HIV−1を感染させる。培養後、培養物にシンジチア
が形成されているか8周べる。
HIV−1が感染したCD4+T細胞のin vitr
o培養物の特徴である。この分析において、T細胞を複
製抑制化合物だと推定される化合物で処理し、その後、
HIV−1を感染させる。培養後、培養物にシンジチア
が形成されているか8周べる。
分析方法:c8166と命名される標的細胞は、T細胞
起源のヒトリンパ球細胞のサブクローンであり、96穴
の平底プレート上で、RPM11640(+10%ウシ
胎児血清〉培地100μl当たり5X10’の初期濃度
にされる。これに、試験化合物の選択された量を、DM
SOに溶解したものを含有させる。24時間後、5O−
100TCIDS。・、(試験培養物の50%に感染の
効果が現れルり (7)f(r V−1[21[7)H
TLV−11113株を各々の培地に接種する。対照用
の培地には、化合物又はウィルスのいずれかのみを入れ
る。ウィルスの接種から4日後に、培養液のウィルス誘
導巨大細胞シンジチアの数及び分散を観察する。試験化
合物の抑制率(%)を対照値と比較することにより決定
する。ウィルス複製の有無を、実験グル−ブから無細胞
培養液をハーベストして、3日後に第二〇T細胞培養中
のシンジチア形成の誘導による感染プロゲニーの有無を
調べることにより確認する。
起源のヒトリンパ球細胞のサブクローンであり、96穴
の平底プレート上で、RPM11640(+10%ウシ
胎児血清〉培地100μl当たり5X10’の初期濃度
にされる。これに、試験化合物の選択された量を、DM
SOに溶解したものを含有させる。24時間後、5O−
100TCIDS。・、(試験培養物の50%に感染の
効果が現れルり (7)f(r V−1[21[7)H
TLV−11113株を各々の培地に接種する。対照用
の培地には、化合物又はウィルスのいずれかのみを入れ
る。ウィルスの接種から4日後に、培養液のウィルス誘
導巨大細胞シンジチアの数及び分散を観察する。試験化
合物の抑制率(%)を対照値と比較することにより決定
する。ウィルス複製の有無を、実験グル−ブから無細胞
培養液をハーベストして、3日後に第二〇T細胞培養中
のシンジチア形成の誘導による感染プロゲニーの有無を
調べることにより確認する。
参考文献:
(1] M、Somasundaran and 1
1.L、Robinson+5cience24215
54(1988) (21G、M、Shaw、R,H,1Iahn+S、に
、Arya、J、E、 Groopman。
1.L、Robinson+5cience24215
54(1988) (21G、M、Shaw、R,H,1Iahn+S、に
、Arya、J、E、 Groopman。
R,C,Ga1lo and F、 Wong−3ta
al、5cience 226+1165(1984
) 本発明により提供される化合物の酵素抑制活性の特性を
評価するために、いくつかを、それ自体公知の分析方法
を用い、Fe1ine Leukemia Virus
−誘導逆転写酵素及びウシ胸腺誘導DNAのα−ポリメ
ラーゼを抑制する能力について試験した。試験された化
合物にはこれらの酵素に対する抑制作用を有するものは
見出されなかった。これらの結果は、本発明により提供
される化合物の酵素抑制活性は、むしろHIVのRTに
対し゛て特異的であるといえることを示す。
al、5cience 226+1165(1984
) 本発明により提供される化合物の酵素抑制活性の特性を
評価するために、いくつかを、それ自体公知の分析方法
を用い、Fe1ine Leukemia Virus
−誘導逆転写酵素及びウシ胸腺誘導DNAのα−ポリメ
ラーゼを抑制する能力について試験した。試験された化
合物にはこれらの酵素に対する抑制作用を有するものは
見出されなかった。これらの結果は、本発明により提供
される化合物の酵素抑制活性は、むしろHIVのRTに
対し゛て特異的であるといえることを示す。
本発明により提供される化合物の細胞毒性を大まかに調
べるために、いくつかの化合物を下記のMTT細胞毒性
分析により試験する。該試験の結果を第1表に報告する
。比較的高いEC,。を有する化合物が好ましい。
べるために、いくつかの化合物を下記のMTT細胞毒性
分析により試験する。該試験の結果を第1表に報告する
。比較的高いEC,。を有する化合物が好ましい。
のMTT
分析理論:
MTT (3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イ
ル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕
分析は、非常に強い青色に着色する結果となる、代謝活
性細胞によるテトラゾリウムブロマイドの開裂を基礎と
するものである。この分析は文献に記載されているもの
であるが+11、ここに報告された試験目的のために最
適のものとされる。
ル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕
分析は、非常に強い青色に着色する結果となる、代謝活
性細胞によるテトラゾリウムブロマイドの開裂を基礎と
するものである。この分析は文献に記載されているもの
であるが+11、ここに報告された試験目的のために最
適のものとされる。
分析方法:
H9細胞系(2)、即ちl0%のウシ胎児血清を添加し
たRPM11640中で培養された、樹立ヒトリンパ球
懸濁細胞系を、分析における標的細胞系として使用する
。細胞(100μN)をマイクロタイタープレートの穴
に、種々の濃度のインヒビターの存在下で、1−当たり
10’個の細胞の濃度で入れる。細胞を37℃で、高温
化したCO2インキユベータ中で培養する。5日後、2
0μlのMTT (RPMI 1640中5■/−であ
り、音波処理を行い、0.2μmの濾過を行い、4℃で
保存したもの)を多穴に添加する。さらに37℃で4時
間培養を行った後、60μlのTriton−Xを多穴
に添加し、結晶を溶解するために完全に混合する。無水
エタノール(5μg)を多穴に添加し、得られた混合物
を60℃で30分間培養し、プレートリーダー(Dyn
a tech)を用いて、570nmの波長で直ちに読
みとる。
たRPM11640中で培養された、樹立ヒトリンパ球
懸濁細胞系を、分析における標的細胞系として使用する
。細胞(100μN)をマイクロタイタープレートの穴
に、種々の濃度のインヒビターの存在下で、1−当たり
10’個の細胞の濃度で入れる。細胞を37℃で、高温
化したCO2インキユベータ中で培養する。5日後、2
0μlのMTT (RPMI 1640中5■/−であ
り、音波処理を行い、0.2μmの濾過を行い、4℃で
保存したもの)を多穴に添加する。さらに37℃で4時
間培養を行った後、60μlのTriton−Xを多穴
に添加し、結晶を溶解するために完全に混合する。無水
エタノール(5μg)を多穴に添加し、得られた混合物
を60℃で30分間培養し、プレートリーダー(Dyn
a tech)を用いて、570nmの波長で直ちに読
みとる。
この分析のデータを用いて非線形回帰分析を行い、EC
,。、即ち非毒性濃度の最高値を得る。
,。、即ち非毒性濃度の最高値を得る。
参考文献:
(1) Mosmann、Tin+、J、Immun
ol、Methods+65:55+1983(21J
acobs、J、P、+J、Natl、Cancer
In5t、、34:231+965 第■表 1 41 2 50 3 87 4 91 5 84 6 86 7 43 8 40 9 a 17 9b 82 9 C55 9d 24 9 e 38 9 f 94 9g 87 9h 70 注:NT=未試験 T μ門 μ門 T 下記の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
ol、Methods+65:55+1983(21J
acobs、J、P、+J、Natl、Cancer
In5t、、34:231+965 第■表 1 41 2 50 3 87 4 91 5 84 6 86 7 43 8 40 9 a 17 9b 82 9 C55 9d 24 9 e 38 9 f 94 9g 87 9h 70 注:NT=未試験 T μ門 μ門 T 下記の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
これにより当該技術分野の技術者は本発明を完全に理解
しうるであろう。しかしながら、本発明は実施例に挙げ
た特定の記載に限定されるべきではない。
しうるであろう。しかしながら、本発明は実施例に挙げ
た特定の記載に限定されるべきではない。
失旌拠上
5−(2−クロロ−2−プロペニル)−5゜11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド(2,3−b][1゜41 ベンゾ
ジアゼピン−6−オン(融点157〜160°C) 9
.7 g (0,034モル)を無水ジメチルホルムア
ミド10011!1!に懸濁した。該混合物を完全に乾
燥窒素でパージし、鉱物油中の水素化ナトリウムの50
%分散液1.8 g (0,0375モル)を、塩化カ
ルシウム管で保護された入口から、少しずつ分割してゆ
っくり添加した。最初の部分の水素化ナトリウムの添加
により、急速な発熱反応が起こり、混合物の温度が急速
に約60℃に上がる。水素化ナトリウムの添加が完了し
た後(30〜35分)、反応混合物を室温まで冷却し、
その後、ヨウ化エチル7.8g(0,05モル)を滴下
した。その後、フラスコを100″Cに加熱した油浴中
に置き、反応混合物を2時間攪拌して力n熱した。
ドロ−6H−ピリド(2,3−b][1゜41 ベンゾ
ジアゼピン−6−オン(融点157〜160°C) 9
.7 g (0,034モル)を無水ジメチルホルムア
ミド10011!1!に懸濁した。該混合物を完全に乾
燥窒素でパージし、鉱物油中の水素化ナトリウムの50
%分散液1.8 g (0,0375モル)を、塩化カ
ルシウム管で保護された入口から、少しずつ分割してゆ
っくり添加した。最初の部分の水素化ナトリウムの添加
により、急速な発熱反応が起こり、混合物の温度が急速
に約60℃に上がる。水素化ナトリウムの添加が完了し
た後(30〜35分)、反応混合物を室温まで冷却し、
その後、ヨウ化エチル7.8g(0,05モル)を滴下
した。その後、フラスコを100″Cに加熱した油浴中
に置き、反応混合物を2時間攪拌して力n熱した。
その間、乾燥窒素の穏やかな流れを装置に通した。
その後、薄層クロマトグラフィーで調べたところ、出発
物質は検出されなかった。
物質は検出されなかった。
反応混合物を室温に冷却し、まだ存在する可能性のある
水素化ナトリウムを分解するため、1 mlのメタノー
ルを添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を
100dのエーテル及び100−の水に分散させた。有
機層を分離し、水層をエーテルで完全に抽出した。合わ
せた有機層を硫化ナトリウムで乾燥し、その後、無機塩
を減圧下で濾過することにより除去し、濾液を減圧下で
蒸発乾固した。得られた高度に粘性の赤色の油状物質を
、容量比が4/1 (V/V)であるクロロホルム/酢
酸エチルの溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー(0,2〜0.5m+a)により精製した
。適当な両分を蒸発させることにより得られた結晶性の
粗生成物をシクロヘキサンから、そしてジエチルエーテ
ルから再結晶し、そして融点が80〜82℃である無色
の結晶5.9g(理論量の55%)を得た。
水素化ナトリウムを分解するため、1 mlのメタノー
ルを添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を
100dのエーテル及び100−の水に分散させた。有
機層を分離し、水層をエーテルで完全に抽出した。合わ
せた有機層を硫化ナトリウムで乾燥し、その後、無機塩
を減圧下で濾過することにより除去し、濾液を減圧下で
蒸発乾固した。得られた高度に粘性の赤色の油状物質を
、容量比が4/1 (V/V)であるクロロホルム/酢
酸エチルの溶離剤を用いて、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー(0,2〜0.5m+a)により精製した
。適当な両分を蒸発させることにより得られた結晶性の
粗生成物をシクロヘキサンから、そしてジエチルエーテ
ルから再結晶し、そして融点が80〜82℃である無色
の結晶5.9g(理論量の55%)を得た。
実施例1に記載した方法と同様の方法により、2.8−
ジメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3
−b][1,4) −ベンゾジアゼピン−6−オン(融
点204〜 206℃)及びヨウ化メチルから、2,5
,8.11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド(2゜3−bl [1,4] −ベンゾジアゼ
ピン−6−オン(融点139〜141℃、沸点100〜
140℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した
。
ジメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3
−b][1,4) −ベンゾジアゼピン−6−オン(融
点204〜 206℃)及びヨウ化メチルから、2,5
,8.11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド(2゜3−bl [1,4] −ベンゾジアゼ
ピン−6−オン(融点139〜141℃、沸点100〜
140℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した
。
収率は理論値の78%であった。
失胤明主
5 11−ジエチル−IO−メチル−5,11一実施例
1に記載した方法と同様の方法により、5−エチル−1
0−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド(2,
3−b][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン(
融点168〜170℃)及びヨウ化エチルから、5.1
1−ジエチル10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド(2,3−b][1,4] −ベンゾジアゼ
ピン−6−オン(融点143〜144℃、沸点100〜
140℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した
。収率は理論値の54%であった。
1に記載した方法と同様の方法により、5−エチル−1
0−メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド(2,
3−b][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン(
融点168〜170℃)及びヨウ化エチルから、5.1
1−ジエチル10−メチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ピリド(2,3−b][1,4] −ベンゾジアゼ
ピン−6−オン(融点143〜144℃、沸点100〜
140℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した
。収率は理論値の54%であった。
実施例1に記載した方法と同様の方法により、標記化合
物が得られた。
物が得られた。
実嵐明工
2.510.11−テトラメチル−5,11実施例1に
記載した方法と同様の方法により、2.5.10−トリ
メチル−5,11−ジヒドロ6H−ピリド[2,3−b
][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン(融点1
40〜142℃)及びヨウ化メチルから、2,5,10
.11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド[2,3−b][1,4] −ベンゾジアゼピン−
6−オン(融点131〜132℃、沸点100〜140
℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した。収率
は理論値の28%であった。
記載した方法と同様の方法により、2.5.10−トリ
メチル−5,11−ジヒドロ6H−ピリド[2,3−b
][1,4] −ベンゾジアゼピン−6−オン(融点1
40〜142℃)及びヨウ化メチルから、2,5,10
.11−テトラメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピ
リド[2,3−b][1,4] −ベンゾジアゼピン−
6−オン(融点131〜132℃、沸点100〜140
℃のりグロインから再結晶したもの)を製造した。収率
は理論値の28%であった。
メカニカルスターラー、冷却器、均圧滴下漏斗、温度計
、及びゴムの隔壁付きのガラスジヨイントを備えた丸底
フラスコに、無水テトラヒドロフラン550 中に5−
11−ジヒドロ−6−オキソ−6H−ピリド[2,3−
b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン10.5
g (0,05モル〉の懸濁液を入れた。外部に適用し
た氷−塩浴で0℃に冷却した後、ヘキサン中のn−ブチ
ルリチウム1.55モルの溶液96 (0,149モ
ル)を、隔壁を通してシリンジから10℃未満の温度で
注入することにより添加した。水浴を15分間保持した
後、混合物を30〜35℃に加熱して、金属化を完結さ
せた。その後、混合物を−10”Cに冷却し、無水テト
ラヒドロフラン50 中のブロモ酢酸第三ブチルエステ
ル8.0 (10,64g。
、及びゴムの隔壁付きのガラスジヨイントを備えた丸底
フラスコに、無水テトラヒドロフラン550 中に5−
11−ジヒドロ−6−オキソ−6H−ピリド[2,3−
b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン10.5
g (0,05モル〉の懸濁液を入れた。外部に適用し
た氷−塩浴で0℃に冷却した後、ヘキサン中のn−ブチ
ルリチウム1.55モルの溶液96 (0,149モ
ル)を、隔壁を通してシリンジから10℃未満の温度で
注入することにより添加した。水浴を15分間保持した
後、混合物を30〜35℃に加熱して、金属化を完結さ
せた。その後、混合物を−10”Cに冷却し、無水テト
ラヒドロフラン50 中のブロモ酢酸第三ブチルエステ
ル8.0 (10,64g。
0、055モル)の溶液を撹拌した混合物に滴下した。
これにより得られた濁った反応混合物を引き続き一工O
℃で2時間、そして室温で2時間撹拌した。その後、得
られた懸濁液をiIlの塩溶液に撹拌しながら入れ、得
られた混合物を酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、°濾過
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー(0,063−0,2
關)で、溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル/シ
クロヘキサンの1400/400150の容量比の混合
物を用いて精製した。適当な両分を蒸発させて、無色の
樹脂状物質を得た。これは1l−(511−ジヒドロ−
6−オキソ−6H−ピリド−(2,3−b][1,4]
ベンゾジアゼピン−■1−イル〕酢酸第三ブチルエス
テルであることが同定された。収率は5.6gであった
(理論量の34%)。
℃で2時間、そして室温で2時間撹拌した。その後、得
られた懸濁液をiIlの塩溶液に撹拌しながら入れ、得
られた混合物を酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、°濾過
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー(0,063−0,2
關)で、溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル/シ
クロヘキサンの1400/400150の容量比の混合
物を用いて精製した。適当な両分を蒸発させて、無色の
樹脂状物質を得た。これは1l−(511−ジヒドロ−
6−オキソ−6H−ピリド−(2,3−b][1,4]
ベンゾジアゼピン−■1−イル〕酢酸第三ブチルエス
テルであることが同定された。収率は5.6gであった
(理論量の34%)。
し、該混合物を2時間還流した。その後、反応溶液を冷
却し、ヨウ化エチル45g(0,3モル)を45分間か
けて滴下し、得られた混合物を再び2時間還流させた。
却し、ヨウ化エチル45g(0,3モル)を45分間か
けて滴下し、得られた混合物を再び2時間還流させた。
続いて、得られた反応溶液を熱時濾過し、濾液を減圧下
で蒸発させ、残渣をシクロヘキサンから再結晶した。融
点162〜164℃の2−クロロ−5−エチル−11−
メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド (2,3
−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン32.
4 g(理論量の45%)が得られた。
で蒸発させ、残渣をシクロヘキサンから再結晶した。融
点162〜164℃の2−クロロ−5−エチル−11−
メチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド (2,3
−b][1,4] ベンゾジアゼピン−6−オン32.
4 g(理論量の45%)が得られた。
2−クロロ−11−メチル−5,11−ジヒドロ−6−
オキソ−6H−ピリド[2,1−b][1゜4)ベンゾ
ジアゼピン−6−オン(64,9g、。
オキソ−6H−ピリド[2,1−b][1゜4)ベンゾ
ジアゼピン−6−オン(64,9g、。
0.25モル)及びカリウムメトキシド20g(0,2
85モル)を、無水ジオキサン250 及び第三ブタノ
ール250 からなる混合物と混合実施例1に記載した
方法と同様の方法により、融点176〜178℃の5.
8−ジメチル−5゜11−ジヒドロ−6H−ピリド[2
,3−b][1゜4) −ベンゾジアゼピン−6−オン
及びヨウ化メチルから、5,8.11−)ジメチル−5
,11−ジヒドロー6H−ピリド [2,3−blEl
、4]ベンゾジアゼピン−6−オン(融点147〜14
9℃、沸点100〜140″Cのリグロインから再結晶
したもの〉を製造した。収率は理論値の58%であった
。
85モル)を、無水ジオキサン250 及び第三ブタノ
ール250 からなる混合物と混合実施例1に記載した
方法と同様の方法により、融点176〜178℃の5.
8−ジメチル−5゜11−ジヒドロ−6H−ピリド[2
,3−b][1゜4) −ベンゾジアゼピン−6−オン
及びヨウ化メチルから、5,8.11−)ジメチル−5
,11−ジヒドロー6H−ピリド [2,3−blEl
、4]ベンゾジアゼピン−6−オン(融点147〜14
9℃、沸点100〜140″Cのリグロインから再結晶
したもの〉を製造した。収率は理論値の58%であった
。
災宛斑1
合衆国特許第3,539,544号に記載された方法を
用いて、下記の公知化合物を製造した。
用いて、下記の公知化合物を製造した。
a)11−メチル−5,11−ジヒドtl−6H−ピリ
ド[2,3−b][1,’4] −ベンゾジアゼピン−
6−オン b)11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
(2,3−b)[1,43−ベンゾジアゼピン−6−オ
ン c)5.11−ジヒドtlll−6H−ピリド [2,
3〜b](1,41−ベンゾジアゼピン−6−オンd)
5〜エチル−11−メチル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド [2,3−bHl、4] −ベンゾジ
アゼピン−6−オン e)5−n−プロピル−11−メチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4)ベンゾ
ジアゼピン−6−オン f) 5−メチル−11−エチル5.11〜ジヒドロ
−6H−ピリド[2,3−b][1,41−ベンゾジア
ゼピン−6−オン g)5.11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド(2,3−b)(1,4)−ベンゾジアゼピン−
6−オン h)5−(2−プロペニル)−11−エチル−5゜11
−ジヒドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4]
−ベンゾジアゼピン−6−オン−1 酸分 実施例4の化合物 デンプン 微結晶セルロース ナトリウムスターチグルクチ− ステアリン酸マグネシウム ヒユームドコロイダルシリカ 旦−01 0 60 0 ト 10 −2 底光 量(■)実施
例4の化合物 50リン酸二カルシウ
ム 160微結晶セルロース
90ステアリン酸 5ナ
トリウムスターチグリコレート 10ヒユームドコロ
イダルシリカ l実施例4の化合物を上記に
示した賦形剤のうち潤滑剤を除いたものを予め混合した
粉末混合物に配合する。その後、潤滑剤を配合し、得ら
れた配合剤を錠剤に打錠するか、硬質ゼラチンカプセル
に充填する。
ド[2,3−b][1,’4] −ベンゾジアゼピン−
6−オン b)11−エチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド
(2,3−b)[1,43−ベンゾジアゼピン−6−オ
ン c)5.11−ジヒドtlll−6H−ピリド [2,
3〜b](1,41−ベンゾジアゼピン−6−オンd)
5〜エチル−11−メチル−5,11−ジヒドロ−
6H−ピリド [2,3−bHl、4] −ベンゾジ
アゼピン−6−オン e)5−n−プロピル−11−メチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4)ベンゾ
ジアゼピン−6−オン f) 5−メチル−11−エチル5.11〜ジヒドロ
−6H−ピリド[2,3−b][1,41−ベンゾジア
ゼピン−6−オン g)5.11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−6H−
ピリド(2,3−b)(1,4)−ベンゾジアゼピン−
6−オン h)5−(2−プロペニル)−11−エチル−5゜11
−ジヒドロ−6H−ピリド [2,3−b][1,4]
−ベンゾジアゼピン−6−オン−1 酸分 実施例4の化合物 デンプン 微結晶セルロース ナトリウムスターチグルクチ− ステアリン酸マグネシウム ヒユームドコロイダルシリカ 旦−01 0 60 0 ト 10 −2 底光 量(■)実施
例4の化合物 50リン酸二カルシウ
ム 160微結晶セルロース
90ステアリン酸 5ナ
トリウムスターチグリコレート 10ヒユームドコロ
イダルシリカ l実施例4の化合物を上記に
示した賦形剤のうち潤滑剤を除いたものを予め混合した
粉末混合物に配合する。その後、潤滑剤を配合し、得ら
れた配合剤を錠剤に打錠するか、硬質ゼラチンカプセル
に充填する。
威分 量
実施例4の化合物 500■
エタノール 25
注射用精製水 全量で100 とする実施
例4の化合物をエタノールに添加し、溶液が透明になる
まで混合する。水を添加し、その後、得られた溶液を適
当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オートクレ
ーブにより滅菌する。
例4の化合物をエタノールに添加し、溶液が透明になる
まで混合する。水を添加し、その後、得られた溶液を適
当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オートクレ
ーブにより滅菌する。
底光 量実施例4の化
合物 500■プロピレングリコール
30ベンザルコニウムクロライ)’
200■EDTA 20
0■水 全量で100 とする
賦形剤を混合し、その後実施例4の化合物を添加し、溶
液が透明になるまで混合を続ける。水を添加し、その後
、得られた溶液を適当なバイアル又はアンプル中に濾過
して入れる。
合物 500■プロピレングリコール
30ベンザルコニウムクロライ)’
200■EDTA 20
0■水 全量で100 とする
賦形剤を混合し、その後実施例4の化合物を添加し、溶
液が透明になるまで混合を続ける。水を添加し、その後
、得られた溶液を適当なバイアル又はアンプル中に濾過
して入れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)下記式 I で表される化合物又は該化合物の薬理
学的に許容されうる酸付加塩の予防又は治療有効量を、
HIV−1に曝された又は感染したヒトに投与すること
を含むHIV−1感染の予防又は治療方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、R^1は水
素原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフ
ルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数3な
いし4のアルケニル基若しくはアルキニル基、2−ハロ
−プロペン−1−イル基、アリールメチル基(基中、ア
リール部分はフェニル基又はチエニル基を表し、これら
は未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハロゲン原
子で置換されている)、アセチル基、又は炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基を表し、 R^2は炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフ
ルオロアルキル基、炭素原子数3ないし5のシクロアル
キル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基若しくは
アルキニル基、炭素原子数2ないし3のアルコキシアル
キル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数2
ないし3のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のヒ
ドロキシアルキル基、アリールメチル基(基中、アリー
ル部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し
、これらは未置換又は炭素原子数1ないし3のアルキル
基若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子
で置換されている)、フェニル基(未置換又は炭素原子
数1ないし3のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロ
ゲン原子若しくは水酸基で置換されている)又はアルコ
キシ部分が1ないし5個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルメチル基を表し、 R^3、R^4及びR^5が各々独立に水素原子又は炭
素原子数1ないし3のアルキル基を表し、ただしこれら
の置換基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又は R^3、R^4及びR^5の一つがブチル基、炭素原子
数2ないし4のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4
のアルコキシカルボニル基、炭素原子数1ないし4のヒ
ドロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分
が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、
水酸基、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、炭素原
子数1ないし3のアルキルチオ基、炭素原子数2ないし
3のアルカノイルオキシ基、炭素原子数1ないし3のア
ルカノイルアミノ基、炭素原子数1ないし3のアミノア
ルキル基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原
子を含むモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原
子数2ないし3のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジ
ド基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を
有するモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を
表し、ただし残りの2個の置換基は水素原子又はメチル
基を表すか、又は Zが酸素原子を表すとき、R^3、R^4及びR^5の
一つは炭素原子数1ないし3のアルキルスルフィニル基
又はアルキルスルホニル基を表し、ただし残りの2個の
置換基は水素原子又はメチル基を表し、そして R^6、R^7、R^8及びR^9は各々水素原子を表
すか、又は R^6、R^7、R^8及びR^9の一つは炭素原子数
1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアル
カノイル基、炭素原子数2ないし4のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数1ないし4のヒドロキシアルキル基
、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数
1ないし3のアルコキシ基、炭素原子数1ないし3のア
ルキルチオ基、炭素原子数2ないし3のアルカノイルオ
キシ基、炭素原子数1ないし3のアルカノイルアミノ基
、炭素原子数1ないし3のアミノアルキル基、又はアル
キル部分が各々1ないし2個の炭素原子を有するモノ−
又はジ−アルキルアミノ基、炭素原子数2ないし3のカ
ルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ
基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分
が各々1ないし2個の炭素原子を有するモノ−若しくは
ジ−アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置
換基が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基のう
ち二つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若
しくはハロゲン原子を表す)(2)上記式 I 中、Zが
酸素原子又は硫黄原子を表し、 R^1が水素原子、炭素原子数1ないし3のアルキル基
、アリル基、プロパルギル基、2−ハロプロペン−1−
イル基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表
し、 R^2が炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子
数3ないし4のシクロアルキル基、炭素原子数2ないし
4のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基、炭素原子数2ないし3のアルカノイル基、
炭素原子数2ないし4のヒドロキシアルキル基、アリー
ルメチル基(基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
基又はハロゲン原子で置換されている)又はアルコキシ
部分が1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルメチル基を表し、 R^3、R^4及びR^5が各々独立に水素原子又はメ
チル基を表し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つ
が水素原子を表すか、又はR^5がエチル基、プロピル
基又はブチル基を表し、残りの二つの置換基が水素原子
を表し、 R^6が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただ
しその場合R^7が水素原子又はメチル基を表し、 R^7が炭素原子数1ないし2のアルキル基、アセチル
基、炭素原子数1ないし2のヒドロキシアルキル基、炭
素原子数2ないし3のアルコキシカルボニル基、アルコ
キシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数1な
いし2のアルコキシ基、炭素原子数1ないし2のアルキ
ルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数1ないし2の
アルカノイルアミノ基又はシアノ基を表し、ただしその
場合R^8は水素原子を表すか:R^8が炭素原子数1
ないし2のアルキル基、アセチル基、炭素原子数1ない
し2のヒドロキシアルキル基、炭素原子数2ないし3の
アルコキシカルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル
部分が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、水酸基、炭素原子数1ないし2のアルコキシ基
、炭素原子数1ないし2のアルキルチオ基、アセチル基
、炭素原子数1ないし2のアルカノイルアミノ基又はシ
アノ基を表し、ただしその場合R^7は水素原子を表す
か: 又はR^7及びR^8は双方とも水素原子、メチル基又
はハロゲン原子を表し、そして R^9が水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場
合R^8は水素原子又はメチル基を表す請求項(1)記
載の方法。 (3)上記式 I 中、Zが酸素原子又は硫黄原子を表し
、 R^1が水素原子、2−ハロ−2−プロペン−1−イル
基、又は炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し、 R^2が炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原
子数3ないし4のシクロアルキル基を表し、 R^3〜R^9が各々水素原子を表す請求項(1)記載
の方法。 (4)薬理学的に許容されうる担体及び予防又は治療有
効量の下記式 I の化合物又は該化合物の薬理学的に許
容されうる酸付加塩を含む、HIV−1感染の予防又は
治療に適する薬理学的組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、R^1は水
素原子、炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフ
ルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子数3な
いし4のアルケニル基若しくはアルキニル基、2−ハロ
−プロペニ−1−イル基、アリールメチル基(基中、ア
リール部分はフェニル基又はチエニル基を表し、これら
は未置換又はメチル基、メトキシ基若しくはハロゲン原
子で置換されている)、アセチル基、又は炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基を表し、 R^2は炭素原子数1ないし4のアルキル基若しくはフ
ルオロアルキル基、炭素原子数3ないし5のシクロアル
キル基、炭素原子数2ないし4のアルケニル基若しくは
アルキニル基、炭素原子数2ないし3のアルコキシアル
キル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数2
ないし3のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4のヒ
ドロキシアルキル基、アリールメチル基(基中、アリー
ル部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し
、これらは未置換又は炭素原子数1ないし3のアルキル
基若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子
で置換されている)、フェニル基(未置換又は炭素原子
数1ないし3のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロ
ゲン原子若しくは水酸基で置換されている)又はアルコ
キシ部分が1ないし5個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルメチル基を表し、 R^3、R^4及びR^5が各々独立に水素原子又は炭
素原子数1ないし3のアルキル基を表し、ただしこれら
の置換基の少なくとも一つが水素原子を表すか、又は R^3、R^4及びR^5の一つがブチル基、炭素原子
数2ないし4のアルカノイル基、炭素原子数2ないし4
のアルコキシカルボニル基、炭素原子数1ないし4のヒ
ドロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分
が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、
水酸基、炭素原子数1ないし3のアルコキシ基、炭素原
子数1ないし3のアルキルチオ基、炭素原子数2ないし
3のアルカノイルオキシ基、炭素原子数1ないし3のア
ルカノイルアミノ基、炭素原子数1ないし3のアミノア
ルキル基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原
子を含むモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原
子数2ないし3のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニ
トロ基、カルボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジ
ド基、各々のアルキル部分が1ないし2個の炭素原子を
有するモノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を
表し、ただし残りの2個の置換基は水素原子又はメチル
基を表すか、又は Zが酸素原子を表すとき、R^3、R^4及びR^5の
一つは炭素原子数1ないし3のアルキルスルフィニル基
又はアルキルスルホニル基を表し、ただし残りの2個の
置換基は水素原子又はメチル基を表し、そして R^6、R^7、R^8及びR^9は各々水素原子を表
すか、又は R^6、R^7、R^8及びR^9の一つは炭素原子数
1ないし4のアルキル基、炭素原子数2ないし4のアル
カノイル基、炭素原子数2ないし4のアルコキシカルボ
ニル基、炭素原子数1ないし4のヒドロキシアルキル基
、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、
ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数
1ないし3のアルコキシ基、炭素原子数1ないし3のア
ルキルチオ基、炭素原子数2ないし3のアルカノイルオ
キシ基、炭素原子数1ないし3のアルカノイルアミノ基
、炭素原子数1ないし3のアミノアルキル基、又はアル
キル部分が各々1ないし2個の炭素原子を有するモノ−
又はジ−アルキルアミノ基、炭素原子数2ないし3のカ
ルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ
基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、アルキル部分
が各々1ないし2個の炭素原子を有するモノ−若しくは
ジ−アルキルアミノアルキル基を表し、残りの三つの置
換基が水素原子を表すか、又は残りの三つの置換基のう
ち二つが水素原子を表し、一つがメチル基、エチル基若
しくはハロゲン原子を表す)(5)上記式 I 中、Zが
酸素原子又は硫黄原子を表し、 R^1が水素原子、炭素原子数1ないし3のアルキル基
、アリル基、プロパルギル基、2−ハロプロペン−1−
イル基、メトキシメチル基又はメチルチオメチル基を表
し、 R^2は炭素原子数1ないし4のアルキル基、炭素原子
数3ないし4のシクロアルキル基、炭素原子数2ないし
4のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数2
ないし3のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
アルキル基、炭素原子数2ないし3のアルカノイル基、
炭素原子数2ないし4のヒドロキシアルキル基、アリー
ルメチル基(基中、アリール部分はフェニル基又はチエ
ニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
基又はハロゲン原子で置換されている)又はアルコキシ
部分が1ないし4個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルメチル基を表し、 R^3、R^4及びR^5が各々独立に水素原子又はメ
チル基を表し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つ
が水素原子を表すか、又はR^5がエチル基、プロピル
基又はブチル基を表し、残りの二つの置換基が水素原子
を表し、 R^6が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただ
しその場合R^7が水素原子又はメチル基を表し、 R^7が炭素原子数1ないし2のアルキル基、アセチル
基、炭素原子数1ないし2のヒドロキシアルキル基、炭
素原子数2ないし3のアルコキシカルボニル基、アルコ
キシ部分及びアルキル部分が各々1ないし2個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数1な
いし2のアルコキシ基、炭素原子数1ないし2のアルキ
ルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数1ないし2の
アルカノイルアミノ基又はシアノ基を表し、ただしその
場合R^8は水素原子を表すか:R^8が炭素原子数1
ないし2のアルキル基、アセチル基、炭素原子数1ない
し2のヒドロキシアルキル基、炭素原子数2ないし3の
アルコキシカルボニル基、アルコキシ部分及びアルキル
部分が各々1ないし2個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、水酸基、炭素原子数1ないし2のアルコキシ基
、炭素原子数1ないし2のアルキルチオ基、アセチル基
、炭素原子数1ないし2のアルカノイルアミノ基又はシ
アノ基を表し、ただしその場合R^7は水素原子を表す
か: 又はR^7及びR^8は双方とも水素原子、メチル基又
はハロゲン原子を表し、そして R^9は水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場
合R^8は水素原子又はメチル基を表す請求項(4)記
載の組成物。 (6)上記式 I 中、Zが酸素原子又は硫黄原子を表し
、 R^1が水素原子、2−ハロ−2−プロペン−1−イル
基、又は炭素原子数1ないし3のアルキル基を表し、 R^2が炭素原子数1ないし4のアルキル基又は炭素原
子数3ないし4のシクロアルキル基を表し、 R^3〜R^9が各々水素原子を表す請求項(4)記載
の組成物。 (7)下記の群から選ばれる化合物及び該化合物の薬理
学的に許容されうる酸付加塩。 a)5−(2−クロロ−2−プロペニル)−11−エチ
ル−5、11−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−b]
[1,4]−ベンゾジアゼピン−6−オン; b)2,5,8,11−テトラメチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジ
アゼピン−6−オン; c)5,11−ジエチル−10−メチル−5、11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾ
ジアゼピン−6−オン; d)5,8−ジメチル−11−エチル−5,11−ジヒ
ドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジ
アゼピン−6−オン; e)2,5,10,11−テトラメチル−5,11−ジ
ヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾ
ジアゼピン−6−オン; f)[11−[5,11−ジヒドロ−6−オキソ−6H
−ピリド[2,3−b][1,4]ベンゾジアゼピン−
11−イル]]−酢酸第三ブチルエステル; g)2−クロロ−5−エチル−11−メチル−5,11
−ジヒドロ−6H−ピリド[2,3−b][1,4]ベ
ンゾジアゼピン−6−オン;及びh)5,8,11−ト
リメチル−5,11−ジヒドロ−6H−ピリド1[2,
3−b][1,4]ベンゾジアゼピン−6−オン。
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