WO2010062221A1 - Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний - Google Patents

Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
WO2010062221A1
WO2010062221A1 PCT/RU2009/000655 RU2009000655W WO2010062221A1 WO 2010062221 A1 WO2010062221 A1 WO 2010062221A1 RU 2009000655 W RU2009000655 W RU 2009000655W WO 2010062221 A1 WO2010062221 A1 WO 2010062221A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
indol
methoxy
acetate
iii
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000655
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Павел Михайлович ЯМАНУШКИН
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Владимир Юрьевич ВВЕДЕНСКИЙ
Вадим Васильевич БЫЧКО
Николай Филиппович САВЧУК
Original Assignee
Алла Xem, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алла Xem, Ллс filed Critical Алла Xem, Ллс
Priority to US13/130,311 priority Critical patent/US8481587B2/en
Publication of WO2010062221A1 publication Critical patent/WO2010062221A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
    • C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System without C-Metal linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) acid acids and their esters, to new antiviral active principles, pharmaceutical compositions, antiviral drugs, therapeutic cocktails, a method of prevention and treating viral diseases, especially those caused by influenza viruses and infectious hepatitis C (HCV).
  • new antiviral active principles especially those caused by influenza viruses and infectious hepatitis C (HCV).
  • Viral infections can cause many diseases, which poses a serious threat to human health and life. Over the past 20 years, at least 30 completely new pathogens of infectious diseases have been discovered: AIDS, viral hepatitis, acute and chronic diarrhea, hemorrhagic fevers (Ebola, Venezuelan, Brazilian, Rift Valley) [a) Ledpisku JA, Rauper J.O. Uppsommopresrigato patogeps. Sirr. Orip. PuIm. Honey. 2006, 12 (3), 235-239. b) Naudep FG Resource viral threats. Sirr. Orip. Ipfest. Dis. 2006, 19 (2), 169-178].
  • Arbidol is used for the prevention and treatment of diseases caused by influenza viruses.
  • Arbidol has the effect of inducing interferon and exhibits an immunomodulating effect [Agbidol. Drugs R. D. 1999, Ser; 2 (3), 171-172. Gluskova, T .; Glushk réellev, R. Agbidol - Ipterferop iptustor, immodulodator, aptiokhidapt. Rev. Esp. Qiitioter. 2000, 13 (Suppl. 2), Abst. Ml 82].
  • CC 50 10-20 mM
  • SI 50 selectivity index
  • CC 50 15–25 ⁇ g / ml
  • Vroks MJ Studies with the drug drug [PhD thesis]. Melbourpe, Austria: RMIT Ukraine; 2003].
  • Antiviral pharmaceutical compositions comprising Arbidol analogues of general formula A as an active drug principle [PCT Ipt arrl. W02004060873, 2004; PCT IPT Arrl. W02005087729 Al, 2005. Bioorg. Honey. Chet. 2006, 14 (4), 911-917],
  • Rl represents alkyl or cycloalkyl
  • R2 and R3 independently represent an amino group substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl or R2 and R3, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form via R2 and R3 optionally substituted azaheterocyclyl
  • W is a substituted mercapto group.
  • Analogues of Arbidol of the general formula A show inhibitory activity against influenza A and B viruses, as well as to hepatitis B viruses (HBV) and human immunodeficiency (HIV) [Viorg. Honey. Chet. 2006, 14 (4), 911-917. PCT IPT Arrl. WO 2005/087729 Al, 2005].
  • analogs of Arbidol of general formula A like Arbidol, have high cellular toxicity and, consequently, a low selectivity index.
  • Arbidol More effective analogs of Arbidol are also known, which are substituted 5-hydroxy-1-methyl-2 - ((dimethylamino) methyl) - 1 H-indole-3-carboxylic acid esters of the general formula Bl and B2 [PCT M Aprl. WO 2007/136300 A2, 11.29.2007; PCT IPT Arrl. WO 2007/136302 A2, 11.29.2007],
  • R is a cyclic system substituent selected from hydrogen, a halogen atom, a cyano group, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl
  • R2 is lower alkyl
  • R3 is an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocyclyl.
  • R 3 represents a hydrogen atom, optionally substituted Ci-Cs-alkyl, optionally substituted aryl;
  • R ' a represents 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .
  • Substituted 2- (l-acyl-2-methyl-5-methoxy-6-fluoro-lH-indol-3-yl) acid acids A3 (l) -A3 (7) are also known.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle. Azheterocycle may have one or more ((substituents of the cyclic system.
  • Active beginning drug beginning, dgug-substapse
  • drug beginning means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is pharmacological activity and is active component of a pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicament (means).
  • “Alkyl” means an aliphatic hydrocarbon linear or branched a branched group with 1 to 12 carbon atoms in the chain.
  • a branched chain means that the alkyl chain has one or more ((lower alkyl substituents)).
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy and the like.
  • Alkyloxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-0-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Preferred alkyloxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • “Aminograppa” means R ⁇ R k + i ⁇ N - a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino , pyrrolidino, morpholino, benzylamino or phenethylamino.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl may be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “ Apyloxy ” means aryl -O- group in which the aryl value is defined in this section.
  • Representative of the aryloxy groups are phenoxy and 2-naphthyloxy.
  • “Acylcylphonyl” means apyl-SO 2 - the group in which the aryl value is defined in this section.
  • Aromatic radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl, annelated heterocyclynyl hetero hetero.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to an N-oxide.
  • Heteroaryl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolazole, pyrazolazole, pyrazolazole, pyrazolazole, , 1,2,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazo [l, 2-a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azainindolyl, benzimidinolazole, thiinazinol, thienopyrimidinyl irrolopyridinyl, imidazopyridyl, isoquinolinyl, benzoazindolyl, 1, 2,4-
  • Heterocycle means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one hetero atom, preferably one hetero atom. oxygen and sulfur.
  • a heterocycle may have one or more ((substituents on the cyclic system. ”“ Heterocycle ”means a radical derived from a heterocycle.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that binds to a scaffold (fragment), for example, ((substituent alkyl ”, ((substituent of amino group”, ((substituent of carbamoyl, ”((substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.
  • Alkyl substituent means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, anneli
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • the amino substituent is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated reteroarilgeterotsiklil, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloal
  • Substituent hydroxy group "means a substituent attached to a hydroxy group, including alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxyalkyl, acyl, aroyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, etc.
  • (Substituent cyclic means attached to an aromatic or non-aromatic ring system, including hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, carbo B, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, geterotsikliloksialkil, arilalkiloksialkil, geterotsiklilalkiloksialkil, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, geterotsiklils
  • Substituted carboxyl means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Medical product - a substance or mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition, in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations, intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • Optionally substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • "3ameschennaya mepkaptogpyppa” means the group R-S-, where R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
  • Cylfonilnaya gpyppa means R-SO 2 - group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl .
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of general formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible fillers, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and perceptive means, means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators of prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • Pharmaceutical compositions are typically prepared using standard procedures involving mixing the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzene sulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • the subject of this invention is novel substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acid and their esters of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R represents an amino group substituent selected from a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, acyl or sulfonyl;
  • R 2 and R 4 independently represent an alkyl substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted Ci-C 3 alkyl, an optionally substituted hydroxyl, an optionally substituted amino group, an optionally substituted aminomethyl, a substituted mercapto group;
  • R 3 represents hydrogen, optionally substituted Ci-C 5 alkyl
  • R 5 represents a cyclic system substituent selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, trifluoromethyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aryl, heterocyclyl, optionally substituted aminomethyl, cyano;
  • R is a hydroxyl substituent selected from a hydrogen atom, optionally substituted with CpC 5 alkyl, acyl, excluding 2- (2-methyl-5-methoxy-III-indol-3-yl) acid Al (I) and its ester
  • A1 (1) A1 (2) substituted 2- (1-acyl-2-methyl-5-methoxy-6-fluoro-1 H-indol-3-yl) acid acids A3 (l) -A3 (7),
  • esters of 2- [1 - (3-phenylacryloyl) -2-methyl-5-methoxy-1 H-indol-3-yl] yccic acid A6 (1), A6 (2), A6 (3),
  • R3 represents a hydrogen atom, optionally substituted Ci-C 5 alkyl, optionally substituted aryl
  • Rl 8 is 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .
  • More preferred substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) -cyclic acids are substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-4-fluoro-III- indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula 1.1, substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-6-fluoro-lH-indol-3-yl) -cyclic acids 1.2, substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl -4- trifluoromethyl-lH-indol-3-yl) acid 1.3, substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-6-triflumethyl-lH-indol-3-yl) acid 1.4, substituted with 2- (5 -hydroxy-2-methyl-4-cyano-III-indol-3-yl) acids of the general formula 1.5, substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-6-cyano-III-indol-3-yl) acids acids 1.6, their esters and pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • More preferred substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) -cyclic acids and their esters are the compounds of general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in which R 1 represents a hydrogen atom, methyl, 2-hydroxyethyl, 2-dimethylaminoethyl, 4-chlorobenzoyl, substituted sulfonyl, and R 2 , R 3 and R 6 have the above meaning.
  • More preferred substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) -cyclic acids and their esters are also compounds of the general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in which R 2 represents a hydrogen atom, methyl, hydroxy group, substituted oxy group, dimethylaminomethyl, substituted mercapto group, and R 1 , R 3 and R 6 have the above meaning.
  • More preferred substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) -cyclic acids and their esters are also compounds of the general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in which R 3 represents a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R 1 , R 2 and R 6 have the above meaning.
  • More preferred substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) -cyclic acids and their esters are also compounds of the general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in which R represents a hydrogen atom, methyl, acetyl, isopropyl or 3-pentyl, and R 1 , R and R have the above meaning.
  • More preferred compounds of general formula 1 are substituted 2- (5-hydroxy-indol-3-yl) -cyclic acids and their esters of general formulas Ia and Ib, 4-substituted methyl esters of 2- (2-methyl-6-methoxy- ⁇ -indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Ic, 6-substituted methyl esters of 2- (2-methyl-6-methoxy-lH-indol-3-yl-acetic acids of the general formula Id, substituted with 2- (l-acyl -indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Ie, substituted 2- (l-cylphonyl-indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula If, substituted 2- (l-alkyl-indol-3-yl) -cyclic acids of the general Formulas Ig substituted with 2- (2-bromomethyl-lH-indol-3-yl) acid of the general
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 have the above meaning
  • R 8 is optionally substituted C 1 -C 3 alkyl, aryl or heterocyclyl
  • R 9 is hydrogen, optionally substituted with Cj- C 3 alkyl
  • R 10 and R 11 independently represent a hydrogen atom, optionally substituted Ci-C 3 alkyl, aryl, heterocyclyl or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form azaheterocyclyl.
  • More preferred compounds of general formula 1 are methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4-fluoro-III-indol-3-yl) acetate 1.1 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-6 - fluoro-lH-indol-3-yl) acetate 1.2 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4- (triflumethyl) -lH-indol-3-yl) acetate 1.3 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-6- (triflumethyl) -Sh-indol-3-yl-acetate 1.4 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4-cyano-lH-indole -3-yl) acetate 1.5 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-6-cyano-III-indol-3-yl) acetate 1.6 (1), methyl 2- [2-methyl-5 -methoxy-4-fluoro-l- (4-chlorobenzoyl
  • substituted 2- (lH-indol-3-yl) acids of the general formula 1 are prepared by reacting the corresponding substituted phenylhydrazines of the general formula 2 with substituted levulinic acids of the general formula 3 in acetic acid by heating according to the following scheme:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meaning.
  • R 5 ⁇ H as a rule, a mixture of two isomeric products of the general formula Ia and Ib is formed, with a different ratio of components, which is subjected to separation or purification by known methods.
  • R 5 F, CF 3 , CN.
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meaning;
  • R 10 and R 11 independently from each other represent a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 3 alkyl, aryl, heterocyclyl, or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form azaheterocyclyl.
  • 2-hydroxymethyl derivatives of the general formula Ik are prepared by reacting 2-bromomethyl derivatives of the general formula Ih with sodium hydroxide according to the scheme below.
  • R 1 , R, R 4 , R 5 and R 6 have the above meaning.
  • 2-hydroxymethyl derivatives of the general formula 11 and 2-sulfonylmethyl derivatives of the general formula Im are obtained by reacting 2-bromomethyl derivatives of the general formula Ih with optionally substituted alkali metal phenolates or sulfonates of the general formula 8, respectively, according to the scheme below.
  • R, R, R 4 , R and R 6 have the above meaning;
  • Ar is an optionally substituted aryl or heteroaryl;
  • M represents an alkali metal cation.
  • substituted 2- (lH-indol-3-yl) acid acids of the general formula Io are prepared by hydrolysis of the corresponding esters of the general formula 1 according to the scheme below,
  • R 3 alkyl, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meaning; in the formula lo: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have the above meaning.
  • substituted 2- (lH-indol-3-yl) acid acids of the general formula Ip are prepared by alkylation of the corresponding compounds of the general formula 1 with halide alkyls of the general formula 9 according to the scheme below.
  • substituted 4-aminomethyl-indoles of general formula Iq are obtained by aminomethylation of the corresponding 5-hydroxy-indoles of general formula 1 according to the scheme below.
  • R 6 H
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning
  • R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning.
  • dicarboxylic acids of the general formula Ir and their esters of the general formula Is are obtained by the action of boron tribromide on the corresponding trifluoromethyl derivatives of the general formula 1 and subsequent esterification of the resulting dicarboxylic acids Ir to Is esters according to the scheme below
  • R 5 CF 3 and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 have the above meaning; in the formula Ir: R, R and R 4 have the above meaning; in the formula Is: R 1 , R 2 , R 3 and R have the above meaning.
  • R 5 _ Br
  • R, R, R, R, R and R have the above meaning; in the formula It: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are as defined above, and Ar is an optionally substituted aryl or heteroaryl.
  • R 6 alkyl, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning; in the formula Iu: R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the above meaning; in the formula Iv: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the above meaning.
  • R 3 H
  • R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 7 have the above meaning
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 7 have the above meaning
  • Substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acids of the general formula 1 may form hydrates or pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids and organic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid.
  • Inorganic and organic bases can also be used to produce salts.
  • inorganic bases for example, hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained amines and amino acids are used that are sufficiently basic to form a stable salt and suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • Hydrates are usually formed by recrystallization of compounds of general formula 1 or their salts from water or water containing solvents.
  • the aim of the present invention are new active principles.
  • antiviral active principles which are substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acids and their esters of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • R 1 represents an amino group substituent selected from a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, acyl or sulfonyl
  • R 2 and R 4 independently from each other represent an alkyl substituent selected from a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted Ci-Szalkyl, optionally substituted hydroxyl, optionally substituted amino group, optionally substituted aminomethyl, substituted mercapto group;
  • R 3 represents hydrogen, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R 5 represents a cyclic system substituent selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, trifluoromethyl, carboxyl, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aryl, heterocyclyl, optionally substituted aminomethyl, cyano;
  • R represents a hydroxyl substituent selected from a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, acyl.
  • the subject of this invention is active principles having antiviral activity against influenza virus, which are substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acids and their esters of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • the subject of this invention is active principles having antiviral activity against hepatitis C virus (HCV), which are substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) acids and their esters of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • HCV hepatitis C virus
  • More preferred antiviral active principles are substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-4-fluoro-lH-indol-3-yl) acids of the general formula 1.1, substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-6- fluorine-lH-indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula 1.2, substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-4-triflumethyl- ⁇ -indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula 1.3, substituted with 2- ( 5-hydroxy-2-methyl-6-trifluomethyl- ⁇ -indol-3-yl) acids of the general formula 1.4, substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-4-cyano- ⁇ -indol-3-yl) acids of general formula 1.5 substituted with 2- (5-hydroxy-2-methyl-6-cyano-III-indol-3-yl) acids of general formula 1.6, their esters and pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates,
  • More preferred antiviral active principles are substituted 2- (l-benzoyl-2-methyl-5-methyloxy-indol-3-yl) acid and their esters of the general formula A2,
  • R3 represents a hydrogen atom, optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, optionally substituted aryl
  • Rl a is 4-F, 4-Cl, 4-CF 3 , 4-CF 3 O, 4-N 3 , 2,4,6-Cl 3 .
  • More preferred antiviral active principles are methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4-fluoro-lH-indol-3-yl) acetate 1.1 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-6- fluorine-III-indol-3-yl) acetate b2 (l), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4- (triflumethyl) -lH-indol-3-yl) acetate 1.3 (1), methyl 2 - (2-methyl-5-methoxy-6- (triflumethyl) -Sh-indol-3-yl-acetate 1.4 (1), methyl 2- (2-methyl-5-methoxy-4-cyano-lH-indole- 3-yl) acetate 1.5 (1), methyl 2- [2-methyl-5-methoxy-4-fluoro-l- (4-chlorobenzoyl) -lH-indol-3-yl] acetate Ie (I), methyl 2 - [2-methyl-5-
  • the subject of this invention is also a pharmaceutical composition having antiviral activity, containing as an active principle at least one substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acid, or an ester thereof of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • compositions having antiviral activity against influenza viruses containing, as an active principle, at least one substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) yccic acid or its ester general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • compositions having antiviral activity against hepatitis C virus, containing as an active principle, at least one substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) yccic acid or its an ester of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the compounds of general formula 1 of the present invention may include other active components, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatin capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing pharmaceutical compositions.
  • This goal is achieved by mixing the active principle with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indole-3 is used as the active principle -yl) acid with acid or an ester thereof of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof with an inert filler and / or solvent.
  • the subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package, comprising a new active principle or a new pharmaceutical composition for the treatment of viral diseases.
  • a more preferred drug comprising a new active principle or a new pharmaceutical composition, is a drug intended for the treatment of influenza viruses.
  • a more preferred drug comprising a new active principle or a new pharmaceutical composition is a drug intended for the treatment of hepatitis C.
  • the subject of this invention is also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of viral diseases, including diseases caused by influenza viruses and hepatitis C viruses, including, as one of the components, a new drug or a new pharmaceutical a composition containing, as an active principle, at least one substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-lH-indol-3-yl) acid, or an ester of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof .
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of hepatitis C, along with the drugs of this invention, may include: inosine-5-monophosphate dehydrogenase inhibitors, for example, ribavirin (allowed) and ribamidine; hepatitis C protease NS3 inhibitors, for example, Telaprevir, Siluprevir and SCH-503034; NS5B RNA polymerase inhibitors, for example, XTL-2125; alpha glucosidase inhibitors, for example, Selrosivir amino carbohydrate; as well as TLR receptor agonists, hepatoprotectors, cyclosporins, various proteins (e.g. interferons), antibodies, vaccines, etc.
  • inosine-5-monophosphate dehydrogenase inhibitors for example, ribavirin (allowed) and ribamidine
  • hepatitis C protease NS3 inhibitors for example, Telaprevir, Siluprevir and
  • the subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of viral diseases of animals and humans.
  • a method for the prevention and treatment of viral diseases of animals and people including those caused by influenza viruses and hepatitis C (HCV)
  • HCV hepatitis C
  • a warm-blooded animal or human new drug a new pharmaceutical composition or a new therapeutic cocktail containing of the active principle, substituted 2- (5-hydroxy-2-methyl-III-indol-3-yl) acid acids or their esters of the general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of a drug containing the active principle of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, however, the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the medicine of the present invention in dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the drug containing 10 ⁇ 500 mg of the active principle of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg. As directed by your doctor or to a pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably one to six times).
  • Example 1 The General method of obtaining substituted 2- (lH-indol-3-yl) ycric acids of the general formula Ia, Ib, Ic, Id, 1.1 (1), 1.2 (1), 1.3 (1), 1.4 (1), 1.5 (1), 1.6 (1).
  • Example 2 A General Method for the Preparation of Substituted 2- (l-acyl-lH-indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Ie.
  • Example 3 A General Method for the Preparation of Substituted 2- (l-Cylphonyl-lH-indol-3-yl) Acid Acids of the General Formula If.
  • To a solution of 1 mmol of substituted 2- (lH-indol-3-yl) yccic acid of general formula 1 in which R 1 : H, 1 mmol of sulfonic chloride of general formula 5 and 35 mg of tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate in 3 ml of benzene were added dropwise 1 ml of a 50% aqueous potassium hydroxide solution. The mixture was vigorously stirred at room temperature for 30 minutes and partitioned between water and ethyl acetate.
  • a mixture of 10 ml of a 5% solution of sodium hydroxide, 0.7 mmol of aromatic or heterocyclic phenol or thiophenol of the general formula 8 and 0.7 mmol of substituted 2- (2-bromomethyl- ⁇ -indol-3-yl) was stirred for one hour at room temperature. acid with the general formula Ih. Monitoring the progress of the reaction was carried out by LCMS. At the end of the reaction, the reaction mass was acidified, the precipitate formed was filtered off and, if necessary, chromatographed on silica gel.
  • Substituted 2- (2-hydroxy (or mercapto) methyl-indol-3-yl) acid acids of the general formula 11, Im (R 3 H), shown in Table 1, were prepared.
  • Example 8 General method for the preparation of substituted 2- (2- (2-amino-ethyl) -indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula
  • R 2 H
  • acetic acid was distilled off in vacuo, and the residue was partitioned between potash solution and ethyl acetate.
  • the concentrated organic phase was purified on silica gel using a 1% solution of triethylamine in chloroform with a methanol gradient of 0-10% as eluent.
  • Example 10 General method for the preparation of substituted 2- (indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Ip.
  • Example 12 General method for producing substituted dicarboxylic acids of general formula Ir and their esters of general formula Is.
  • Example 14 A general method for the preparation of substituted 2- (5-hydroxy-indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Iu and their esters of the general formula Iv.
  • a solution of 3.205 mmol of substituted 2- (5-alkyloxy-lH-indol-3-yl) acid in the general formula 1 in which R 6 alkyl in 100 ml of CH 2 Cl 2 was cooled to -78 ° C under argon.
  • a cooled solution of 4.02 g (16.025 mmol) of BBr 3 in 20 ml of CH 2 Cl 2 was slowly added. The reaction mass was stirred for 2 hours at a temperature of -78 ° C, then stirring was continued at room temperature for 12 hours.
  • Example 15 General method for the preparation of substituted 2- (5-acyloxy-III-indol-3-yl) -cyclic acids of the general formula Iw and their esters of the general formula Ix.
  • MDCK cells were seeded in 96-well Sostag plates with an average density of 35,000 cells per well and grown in Eagle's minimal medium in the presence of 5% fetal calf serum and 10 mM glutamine to a complete monolayer. Before infection with the virus, the cells were washed 2 times with serum-free medium. The test compounds of general formula 1 were added to the cells at a 2-fold concentration of the compounds in 100 ml of the medium used. 100 ml of the same medium was added to the virus control, and 200 ml to the cell control.
  • the cells were examined under an inverted microscope to make sure that they did not contain cytotoxic and cytopathic changes. After confirming their absence, the medium was removed and the cells were fixed with 80% acetone in phosphate-buffered saline (PBS) for 20 minutes, dried well, and then washed 3 times with PBS with 0.05% Tween-20 (ELISA). These and all further washing procedures were performed with the indicated solution. Then, 100 ⁇ l of PBS solution with 1% fetal serum and 0.05% Tween-20 were added to the cells and incubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • MKA monoclonal antibodies
  • CRP orthophenylenediamine
  • the plates were kept for 15-30 minutes in the dark until staining, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l of 4H H 2 SO 4 . Further optical density (OD) measured on an automatic spectrophotometer at 492 nm using RPD. Wells not infected with the virus were used as a control. Typically, the OD value in the control did not exceed 0.1-0.2.
  • the primary screening of compounds of general formula 1 was carried out on the basis of two experiments. Two multiplicities of infection were used (10-2 and 10-3, i.e. 0.1-1 PFU per cell). Three replicates (i.e., three wells of a plate) were used for one point of each experiment. The determination of the concentration dependences of the percentage of inhibition at one multiplicity of infection made it possible to determine the IC 50 . Four replicates were used for one point in this experiment. Deviations from the mean did not exceed 10-15%. Based on the results obtained, a dose-response curve was constructed from which the IC 50 was determined. The IC 50 values of some compounds of general formula 1 are presented in table 2.
  • Example 17 Determination of the antiviral activity of the compounds of general formula 1 against hepatitis C viruses. Determination of the antiviral activity of the compounds of general formula 1 against hepatitis C viruses (HCV) strain JFH-I in a cell culture of human hepatoma (Huh7) infected with HCV.
  • HCV hepatitis C viruses
  • Huh7 cells were seeded in 96-well plates (7.5xlO 3 cells per well in 50 ⁇ l of culture medium). 5X-concentrated solutions of the tested drugs in the medium DMEM (DMEM) IX; Source: Sellggo; Catalog: 10-013-CV ⁇ were being prepared immediately before use. A total of four serial five-fold dilutions were prepared with a concentration of 250 ⁇ M to 2 ⁇ M. 4 hours after plating of cells, serial dilutions of the preparations were added to the cells (50 ⁇ l per well). Each dilution of the drug was tested on two identical wells. The final concentration of DMSO was 0.5%. The cells were then incubated for three hours at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • the virus was added to the cells (300 infectious units in 30 ⁇ l per well). The final concentration of DMSO was 0.5%. The cells were then incubated for three days at 37 ° C / 5% CO 2 . Cells were fixed by adding 250 ⁇ l / well of acetone / methanol (1: 1). After 1 minute, the cells were washed three times with PBS solution (Phosphate Buffered Salipe). After this, the cells were blocked by adding 150 ⁇ l / well of 10% fetal calf serum in PBS for 1 hour at room temperature.
  • PBS solution Phosphate Buffered Salipe
  • the cells were incubated with 100 ⁇ l / well of murine monoclonal antibodies to HCV core antigen, clone C7-50 (Source: Affit Why ⁇ ioReagents; Catalog: MA1-080) (working dilution - 1: 500 in 10% fetal calf serum in solution PBS) for two hours at 37 ° C.
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ l / well of 2N H 2 SO 2 , and the optical density (wavelength 490 nm) was measured using a Visst-Z V 1420 multichannel spectrophotometer (Regkip Elmeg).
  • the IC 50 values for each test preparation were calculated using the XLit 4 program. Table 3 shows the IC 50 values for some compounds of the general formula 1.
  • Example 18 Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of methyl 2- [2- (dimethylamino) methyl-5-methoxy-4- (triflumethyl) - 1 - (4-chlorobenzoyl) - 1 H-indole- are mixed 3-yljacetate hydrochloride li (6) -HCI and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 19 Obtaining a drug in the form of capsules.
  • Methyl 2- [2- (dimethylamino) methyl-5-methoxy-4- (triflumethyl) -l- (4-chlorobenzoyl) -lH-indol-3-yl] acetol hydrochloride li (6) -lactose is carefully mixed with in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • Example 20 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • 500 mg of methyl 2- [2- (dimethylamino) methyl-5-methoxy-4- (triflumethyl) -l- (4-chlorobenzoyl) -Sh-indol-3-yl] acetate hydrochloride Ii (O) -HCl are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycным кислотам, к новым противовирусным активным началам, фармацевтическим композициям, противовирусным лекарственным средствам, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гриппа и инфекционных гепатитов С (HCV). Предложены новые замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C1-C5 алкила, ацила или сульфонила; R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного C1-C3 алкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы; R3 представляет собой водород, необязательно замещенный низший C1-C5 алкил; R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы; R6 представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C1-C5 алкила, ацила.

Description

ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-(5-ГИДPOKCИ-2-METИЛ-1 H-ИHДOЛ-3-ИЛ)УKCУCHЫE КИСЛОТЫ И ИХ ЭФИРЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым замещенным 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- lH-индoл-3-ил)yкcycным кислотам и их эфирам, к новым противовирусным активным началам, фармацевтическим композициям, противовирусным лекарственным средствам, терапевтическим коктейлям, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гриппа и инфекционных гепатитов С (HCV).
Предшествующий уровень техники
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [а) Lеdпiсkу J.A., Rаупеr J.О. Uпсоmmоп rеsрiгаtоrу раthоgепs. Сиrr. Орiп. PuIm. Меd. 2006, 12(3), 235-239. b) Науdеп F.G. Rеsрiгаtоrу viгаl thrеаts. Сиrr. Орiп. Iпfесt. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим гpиппoм» [а) Liu J.Р. Аviап iпfluепzа— а рапdеmiс wаitiпg tо hарреп? J. Мiсrоbiоl. Iттипоl. Iпfесt. 2006, 39(1), 4-10. b) Непtеr J.I.; Сhоw СВ.; Leung CW, Lаu Y.L. Суtоtохiс thеrару fог sеvеrе аviап iпfluепzа А (H5N1) iпfесtiоп. Lапсеt. 2006 367(9513), 870-873. Rеviеw]. Согласно статистическим данным, 60-65 % эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «виpyc - организм хозяина - лeкapcтвo», большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jаiп R., Сlагk N. M., Diаz-Liпаrеs M., Grim S.А. Limitаtiопs оf сurгепt апtirеtrоvirаl аgепts апd орроrtuпitiеs fог dеvеlорmепt. Сиrr. Рhаrт. Dеs. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностей профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, гepпeca-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Сlеrсq E. Rесепt highlights iп thе dеvеlорmепt оf пеw апtivirаl drugs. Сиrr Орiп Мiсrоbiоl. 2005, 5(5), 552-560].
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противовирусных препаратов, в особенности, обладающих новым механизмом противовирусного действия, высокой активностью и низкой токсичностью.
Известен противогриппозный препарат Арбидол, на основе фармацевтической композиции, включающей в качестве активного лекарственного начала гидрохлорид этилового эфира 6-бpoм-4-((димeтилaминo)мeтил)-5-гидpoкcи- 1 -мeтил-2-(фeнилтиo- мeтил)-Ш-индoл-3-кapбoнoвoй кислоты [Агbidоl, PCT Iпt. Аррl. WO 9008135, 1990],
Figure imgf000004_0001
Агbidоl
Арбидол используется для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусами гриппа. Арбидол обладает эффектом индуцирования интерферона и проявляет иммуномодулирующий эффект [Агbidоl. Drugs R. D. 1999, Sер; 2(3), 171-172. Gluskоvа, Т.; Glushkоv, R. Агbidоl - Iпtеrfеrоп iпduсtоr, immuпоmоdulаtоr, апtiохidапt. Rеv. Еsр. Qиiтiоtеr. 2000, 13(Suppl. 2), Аbstг. Ml 82].
Однако основным недостатком Арбидола является высокая клеточная токсичность (CC50 = 10-20 mМ) и в силу этого малое терапевтическое окно или низкий индекс селективности (SI50). Например, при вирусе гриппа оно составляет всего 2,69 (на клеточной линии MDCK TC50 = 62,5 мкг/мл и IC5O = 23,2 мкг/мл) [PCT Iпt Аррl. WO 2005/087729 Al, 2005]. На других клеточных линиях его токсичность еще выше (CC50 = 15-25 мкг/мл) [Вrооks MJ: Studiеs with thе апtiviгаl drug агbidоl [PhD thеsis]. Меlbоurпе, Аustrаliа: RMIT Uпivегsitу; 2003].
Известны противовирусные фармацевтические композиции, включающие в качестве активного лекарственного начала аналоги Арбидола общей формулы A [PCT Iпt Аррl. WO 2004060873, 2004; PCT Iпt Аррl. WO 2005087729 Al, 2005. Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917],
Figure imgf000005_0001
где: Rl представляет собой алкил или циклоалкил; R2 и RЗ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетеро циклила или R2 и RЗ, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R2 и RЗ необязательно замещенный азагетероциклил; W представляет собой замещенную меркаптогруппу.
Аналоги Арбидола общей формулы А обнаруживают подавляющую активность по отношению к вирусам гриппа А и Б, а также к вирусам гепатита В (HBV) и иммунодефицита человека (HIV) [Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917. PCT Iпt Аррl. WO 2005/087729 Al, 2005]. Однако, аналоги Арбидола общей формулы А, так же как и Арбидол, имеют высокую клеточную токсичность и, вследствие этого, низкий индекс селективности. Так, например, индекс селективности этого ряда соединений в случае гепатита В (HBV), как правило, <10 (SI50 = 1,81 - 10,8) [Вiооrg. Меd. Сhет. 2006, 14(4), 911-917].
Известны также более эффективные аналоги Арбидола, представляющие собой замещенные эфиры 5-гидpoкcи- 1 -мeтил-2-((димeтилaминo)мeтил)- 1 H-индoл-3-кapбoнoвыx кислот общей формулы Bl и B2 [PCT M Аррl. WO 2007/136300 A2, 29.11.2007; PCT Iпt Аррl. WO 2007/136302 A2, 29.11.2007],
Figure imgf000005_0002
где: R представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, атома галогена, циано группы, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила; R2 представляет собой низший алкил; RЗ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила.
Известны различные замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры, обладающие различными видами биологической активности: противовоспалительной, противоартрической, анксиолитической, анальгетической и др. В частности, известны 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Al(I) [US 3161654, DE 1232150], ее эфир Al(2) [Аrzпеiт. Fоrsсh. 37 (7), 806-813, 1987] и замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2 [BE 0858897, DE 3235850, EP 0078765, EP 0237495, CS 194283, CS 194284, FR 1540724, US 4136194, US 4181740, US 5436265, US 4455316, JP 1999043467, EP 1510205, JP 2004175723, JP 2005047906, JP 2005047907, JP 2005145931, JP 2005145932, JP 2005213192, JP 2006045099, JP 2006151836, JP 2006241341, JP 2006248922, JP 2007007189, US 2006178347, US 6051587, WO 1987002891, WO 1990000545, WO 1998009948, WO 2000004897, WO 2000004897, WO 2000044705, WO 2001062085, WO 2001095913, WO 2002065977, WO 2003097057, WO 2004094409, WO 2004010994, WO 2005002525, WO 2005007650, WO 2005013980, WO 2005039565, WO 2005074992, WO 2005079856, WO 2005094788, WO 2005099674, WO 2006020994, WO 2006051818, WO 2006051819, WO 2006070672, WO 2006070673, WO 2006096955, WO 2006126214, WO 2007000842, WO 2007014476, WO 2007018210, WO 2007046318, WO 2007005941, WO 2007127725, WO 2007014476],
Figure imgf000006_0001
A1(1) A1(2)
Figure imgf000007_0001
где: R3 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Сi-Сs-алкил, необязательно замещенный арил; R'a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.
Известны также замещенные 2-(l-aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7) [WO 2006036994, WO 2005002525], замещенные 2-(l- бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2) [WO 2005002525, WO 2007022501], замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2), [WO 2005002525], эфиры 2-[l-(3- фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил]yкcycнoй кислоты A6(l), A6(2), A6(3) [WO 1994006769], 2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты A7(l), Al(I), A7(3), A7(4) [WO 2005037227, WO 2005002525, WO 2006036994], [2-(l-мeтилпипepидин-4-ил)-5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота A8(l), ее этиловый эфир A8(2) и 2-(l-гeтepoциклил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A9(l), A9(2), A9(3) [WO 2003066047] и их фармацевтически приемлемые соли A10(l)-A10(4) [DE 3036367, WO 1997003678, WO 2006099677, WO 2006099684, WO 2006099685],
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
A8(1) A8(2) A9(1) A9(2) A9(3)
Figure imgf000008_0002
A10(1) A10(2)
Figure imgf000009_0001
Однако до настоящего времени не были известны замещенные 2-(5-rидpoкcи-2- мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры, обладающие противовирусной активностью, в том числе и соединения Al-AlO.
Поиск высокоэффективных противовирусных лекарственных препаратов в настоящее время является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого круга вирусных инфекций. В этой связи актуальным является разработка новых противовирусных активных начал, фармацевтических композиций и лекарственных средств, а также способов их получения и применения.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы». «Aктивнoe нaчaлo» (лекарственное начало, dгug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным компонентом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). «Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько ((низших алкильных заместителей)). Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси и т.п.
«Aлкилoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкилoкcиaлкил» означает aлкил-0-aлкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O) группу, в которой алкильные группы определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил. «Aминoгpyппa» означает R^Rk+i^N - группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси- и 2-нaфтилoкcи. «Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий paдикaл» означает радикал, полученный удалением атома водорода от ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный rетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Aцил» означает H-C(=O)-, aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, гeтepoapил-C(=O)- или гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1 ,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. «Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более ((заместителей циклической cиcтeмы». «Гeтepoциклил» означает радикал, образованный от гетероцикла.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя. «Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, ((заместитель aлкильный», ((заместитель aминoгpyппы», ((заместитель кapбaмoильный», ((заместитель циклической cиcтeмы», значения которых определеы в данном разделе.
«3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk8Rk+I 8N-, RkaRk+i 8NCC=O)-, Rk8RkH-I8NSO2-, где Rka и Rk+ ia независимо друг от друга представляют собой ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ 1 8 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk 8Rk+^-, Rk 8Rk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный rетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил , гетероарал килоксикарбонилал кил .
((Заместитель гидрокси гpyппы» означает заместитель, присоединенный к гидрокси группе, включая алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидроксиалкил, ацил, ароил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил и т.п. ((Заместитель циклической cиcтeмы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk8RkH-I8N-, Rk8N=, RkaRk+iaN-aлкил-,
Figure imgf000013_0002
или
Figure imgf000013_0001
где Rk a и Rк+i8 представляют собой независимо друг от друга ((заместители aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk 8Rk-H 8N-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rk+ia определено выше, или ((заместителем циклической cиcтeмы» являются Rk aRk+ I 8NCC=O)- или Rk8RkH-I8NSO2-, в которых Rk a и Rk+ia вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk8 и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. «3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk 8Rk+^ -группу, в которой R|ςa и Rk+^ представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeнный кapбoкcил» означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Лeкapcтвeннoe средство (пpeпapaт)» - вещество или смесь веществ в виде фармацевтической композиции, в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Heoбязaтeльнo замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«3aмeщeннaя мepкaптoгpyппa» означает R-S- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Cyльфoнильнaя гpyппa» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензол сульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S. M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhагm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из них являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. Предметом данного изобретения являются новые замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000017_0001
1 где:
R представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C1-C5 алкила, ацила или сульфонила;
R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Ci-C3 алкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C5 алкил;
R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;
R представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного CpC5 алкила, ацила, исключая 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Al(I) и ее эфир
Al(2),
Figure imgf000017_0002
A1(1) A1(2) замещенные 2-( 1 -aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7),
Figure imgf000018_0001
замещенные 2-(l -бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-l H-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2), замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2),
Figure imgf000018_0002
эфиры 2- [ 1 -(3 -фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 H-индoл-3 -ил]yкcycнoй кислоты A6(1), A6(2), A6(3),
Figure imgf000018_0003
2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A7(l), A7(2), A7(3), A7(4),
Figure imgf000019_0001
соли A10(l)-A10(4),
Figure imgf000019_0002
A10(1) A10(2)
Figure imgf000019_0003
AЮ(З) A10(4) и зaмeщeнныe2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoκcи-Ш-индoл-3-ил)yκcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,
Figure imgf000019_0004
A2 где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl8 представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.
Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.2, зaмeщeнныe2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4- тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.4, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000020_0001
1.1 1.2
Figure imgf000020_0002
1.3 1.4
Figure imgf000020_0003
1.5 1.6 где: R1, R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R1 представляет собой атом водорода, метил, 2-гидpoкcиэтил, 2-димeтилaминoэтил, 4- хлорбензоил, замещенный сульфонил, а R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение. Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R2 представляет собой атом водорода, метил, оксигруппу, замещенную оксигруппу, диметиламинометил, замещенную меркаптогруппу, а R1, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R3 представляет собой атом водорода, метил или этил, а R1, R2 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycными кислотами и их эфирами являются также соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, ацетил, изопропил или 3-пeнтил, а R1, R и R имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-индoл-3-ил)-yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы Ia и Ib, 4- замещенные метиловые эфиры 2-(2-мeтил-6-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ic, 6-зaмeщeнныe метиловые эфиры 2-(2-мeтил-6-мeтoкcи-lH-индoл-3- ил-уксусных кислот общей формулы Id, замещенные 2-(l-aцил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, замещенные 2-(l-cyльфoнил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, замещенные 2-(l-aлкил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ig, замещенные 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ih, замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, замещенные 2-(2-гидpoкcимeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik, 11, замещенные 2-(2-cyльфaнилмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Im, замещенные (2-(2-aминoэтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, замещенные 2-(Ш-индoл-3-ил)-yкcycныe кислоты общей формулы lо, замещенные алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ip, замещенные 2-(4- aминoмeтил-5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iq, замещенные 2-(кapбoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ir, замещенные эфиры 2-(кapбoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Is, замещенные 2-[apил(или гeтapил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycныe кислоты общей формулы It, замещенные 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu, Iv, замещенные 2-(5-aцилoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw, Ix, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000022_0001
1h Ii 1k 11 : X=0, 1m: X=S
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
где: R1, R2, R3, R4, R5 и R7 имеют вышеуказанное значение, R8 представляет собой необязательно замещенный C1-C3 алкил, арил или гетероциклил, R9 представляет собой водород, необязательно замещенный Cj-C3 алкил, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C3 алкил, арил, гетероциклил или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.
Более предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются метил 2-(2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.2(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил- ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.5(1), метил 2- (2-мeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт 1.6(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3 -ил] ацетат le(3), метил 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(4), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2- [2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(6), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-4-циaнo-lH-индoл-3- ил]aцeтaт le(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-6-циaнo-lH-индoл-3- ил]aцeтaт le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(п-тoлилcyльфoнил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-фeнилcyльфoнил-lH- индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(пиpидин-3- илcyльфoнил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l-
(мeтилcyльфoнил)-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lf(4), метил 2-(l- (бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-(l-этил-5-мeтoкcи-2-мeтил-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3- ил)aцeтaт lg(7), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3- илjацетат lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3- илjацетат lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил]aцeтaт Ig(IO), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт Ig(Il), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(12), метил 2-[l-(2-
(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат lg(14), метил 2-[ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат Ig(IS), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4- циaнo-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(16), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-циaнo-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)- 2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] уксусная кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H- индoл-3 -ил] уксусная кислота li(3), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт li(4), 2-[2-
(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ii(S), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат 1 i(6), 2- [2-
(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл- 3-ил)aцeтaт li(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- индoл-3-ил)aцeтaт li(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeτил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(l 7), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-б-(пиpидин-З-ил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(25), 2-[2-(гидpoкcимeтил)-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота H(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-
(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пpoпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4-димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5 -мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3-(пиpидин-3 -ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I)5 метил 2-(5-гидpoкcи- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикapбoнил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[ 1 ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Iu(I), 2-(l ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-l H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота
Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3- илjацетат lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3- ил]aцeтaт lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000027_0001
1.1(1) 1.2(1) 1.3(1) 1.4(1)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
ig(2) ig(3) ig(4) ig(5)
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
1g(10) 1g(11) ig(i2) ig(iз)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
i(12) 1i(13) 1i(14)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
o(1) 1o(2) 1o(3)
Figure imgf000031_0002
1o(7) 1p(1) 1p(2)
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Способы получения новых замещенных 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот и их эфиров общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов также являются предметом данного изобретения и представлены следующими схемами.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1 получают при взаимодействии соответствующих замещенных фенилгидразинов общей формулы 2 с замещенными левулиновыми кислотами общей формулы 3 в уксусной кислоте при нагревании по приведенной ниже схеме:
Figure imgf000034_0001
где: R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение. В случаях, когда R5 ≠ H, образуется, как правило, смесь двух изомерных продуктов общей формулы Ia и Ib, с различным соотношением компонентов, которую подвергают разделению или очистке известными способами.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ic, Id, в которых R1 = R2 =H, R3 = R6 = CH3, R4 = H, получают при взаимодействии соответствующих 3 -замещенных 4-мeтoкcи- фенилгидразинов общей формулы 2.1 с метиловым эфиром левулиновой кислоты 3.1 в уксусной кислоте при нагревании с последующим выделением продуктов реакции по приведенной ниже схеме,
Figure imgf000034_0002
где: R5 = F, CF3, CN.
В соответствии с изобретением 1 -замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, If, Ig получают при взаимодействии соответствующих соединений общей формулы 1, в которых R1=H, с ацилхлоридами 4, сульфохлоридами 5 или алкилгалогенидами 6 по ниже приведенной схеме,
Figure imgf000035_0001
где: R1 = H; R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение; R7 представляет собой необязательно замещенный Ci-C3 алкил, арил, гетероциклил; R представляет собой необязательно замещенный Cj-C3 алкил, арил или гетероциклил, R9 представляет собой атом водорода, необязательно замещенный метил.
В соответствии с изобретением 2-aминoмeтилпpoизвoдныe общей формулы Ii получают последовательным бромированием соответствующих 2-мeтилпpoизвoдныx общей формулы 1(R =H) и взаимодействием образующихся 2-бpoммeтилпpoизвoдныx общей формулы Ih с первичными или вторичными аминами общей формулы 7 по схеме, представленной ниже,
Figure imgf000035_0002
где: R1, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение; R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил, арил, гетероциклил или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.
В соответствии с изобретением 2-гидpoкcимeтилпpoизвoдныe общей формулы Ik получают при взаимодействии 2-бpoммeтилпpoизвoдныx общей формулы Ih с гидроксидом натрия по ниже представленной схеме.
Figure imgf000036_0001
где: R1, R , R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением 2-гидpoкcимeтил производные общей формулы 11 и 2-cyльфaнилмeтилпpoизвoдныe общей формулы Im получают при взаимодействии 2- бромметилпроизводных общей формулы Ih с необязательно замещенными фенолятами или сульфанатами щелочных металлов общей формулы 8 соответственно по ниже представленной схеме.
Figure imgf000036_0002
где: R , R , R4, R и R6 имеют вышеуказанное значение; Ar представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил; M представляет собой катион щелочного металла.
В соответствии с изобретением 2-aминoэтилпpoизвoдныe общей формулы In получают аминометилированием соответствующих 2-мeтилпpoизвoдныx общей формулы 1(R2=H, R6≠H) по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000037_0001
где в формуле 1: R =H, R ≠Н, а R , R , R и R имеют вышеуказанное значение; в формуле In: R1, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Io получают гидролизом соответствующих эфиров общей формулы 1 по схеме, представленной ниже,
Figure imgf000037_0002
где в формуле 1: R3 = алкил, а R1, R2, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение; в формуле lо: R1, R2, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip получают алкилированием соответствующих соединений общей формулы 1 галоидными алкилами общей формулы 9 по схеме, представленной ниже.
Figure imgf000037_0003
где в формуле 1: R = H, а R1, R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение; в формуле Ip: R4 = алкил, а R1, R2, R3, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением замещенные 4-aминoмeтил-индoлы общей формулы Iq получают аминометилированием соответствующих 5-гидpoкcи-индoлoв общей формулы 1 по схеме, представленной ниже,
Figure imgf000038_0001
где в формуле 1: R6= H, а R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iq: R , R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением дикарбоновые кислоты общей формулы Ir и их эфиры общей формулы Is получают действием трехбромистого бора на соответствующие трифторметил-производные общей формулы 1 и последующей этерификацией образующихся дикарбоновых кислот Ir до эфиров Is по схеме, представленной ниже,
Figure imgf000038_0002
где в формуле 1: R5 = CF3, а R1, R2, R3, R4 и R6 имеют вышеуказанное значение; в формуле Ir: R , R и R4 имеют вышеуказанное значение; в формуле Is: R1, R2, R3 и R имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением замещенные арил- и гетарил-производные общей формулы It получают взаимодействием сооответствующих бромидов общей формулы 1(R = Br) с необязательно замещенными арил- и гетарилборными кислотами 10 в присутствии палладиевого катализатора по схеме, представленной ниже,
Figure imgf000038_0003
где в формуле 1: R ) 5 _ = Br, а R , R , R , R и R имеют вышеуказанное значение; в формуле It: R1, R2, R3, R4 и R6 имеют вышеуказанное значение, а Ar представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu и их эфиры общей формулы Iv получают дезалкилированием, например, трехбромистым бором, соответствующих соединений общей формулы 1 (R = алкил) с последующей этерификацией образующихся кислот общей формулы Iu и получением эфиров общей формулы Iv по приведенной ниже схеме.
Figure imgf000039_0001
где в формуле 1: R6= алкил, а R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iu: R1, R2, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение; в формуле Iv: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение.
В соответствии с изобретением замещенные 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw и их эфиры общей формулы Ix получают ацилированием соответствующих 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Iu, в которых R6=H, или их эфиров общей формулы Iv, в которых R6=H, соответственно, ангидридами карбоновых кислот или ацилхлоридами 4 по приведенной ниже схеме,
Figure imgf000039_0002
где в формулах Iu и Iw: R3 = H, а R1, R2, R4, R5 и R7 имеют вышеуказанное значение; в формулах Iv и Ix: R1, R2, R3, R4, R5 и R7 имеют вышеуказанное значение.
Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфокислота. Для получения солей могут использоваться также неорганические и органические основания. В качестве неорганических оснований используют, например, гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, используют амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им.
Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.
Целью настоящего изобретения являются новые активные начала.
Поставленная цель достигается противовирусными активными началами, представляющими собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000040_0001
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C1-C5 алкила, ацила или сульфонила; R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Сi-Сзалкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный C1-C5 алкил;
R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;
R представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного C1-C5 алкила, ацила.
Предметом данного изобретения являются активные начала, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения являются активные начала, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV), представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Более предпочтительными противовирусными активными началами являются замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.2, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-тpифтopмeтил-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 6-тpифтopмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.4, замещенные 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000041_0001
1.1 1.2
Figure imgf000042_0001
1.3 1.4
Figure imgf000042_0002
1.5 1.6 где: R , R , R и R имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными противовирусными активными началами являются замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтилoкcи-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,
Figure imgf000042_0003
где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.
Более предпочтительными противовирусными активными началами являются метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ь2(l), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-З -ил-ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.5(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-lH- индoл-3-ил]aцeтaт Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-lH- индoл-3 -ил] ацетат le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт le(3), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-
(трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат le(4), 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил]yкcycнaя кислота 1 e(6), метил 2- [2-мeтил-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)-4-циaнo- 1 Н-ин дoл-3 -ил] ацетат 1 e(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)-6-циaнo-l H-индoл-3 -ил] ацетат le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(п-толилсульфонил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -фенилсульфонил- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2- [2-мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 -(пиpидин-3 -илсульфонил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(мeтилcyльфoнил)-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lf(4), метил 2-(l-(бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3- ил)aцeтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-( 1 -этил-5 -мeтoкcи-2-мeтил-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт Ig(IO), метил 2-[l-(2- гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт Ig(11), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(12), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2-[ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3 -ил] ацетат lg(14), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(15), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(16), метил 2-[l-(2-
(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2- гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота li(3), метил 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjацетат li(4), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3 -ил] уксусная кислота li(5), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт li(6), 2-[2-
(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjуксусная кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл- 3-ил)aцeтaт li(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- 1 H- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(17), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота 1 i(25), 2- [2-(гидpoкcимeтил)-5 -метокси- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH- индoл-3-ил]yкcycнaя кислота H(I)5 метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пpoпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4-димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5 -мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3 -(пиpидин-З-ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I), метил 2-(5-гидpoкcи- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикapбoнил)-Ш- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[l ,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота 1 u(l), 2-( 1 ,2-димeтил-5 -гидpoкcи-6-(пиpидин-3 -ил)- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-rидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидрокси- 1 -(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил] уксусная кислота
Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3- илjацетат lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи- 1 ,2-димeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл- 3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2 -метил- Ш-индол- 3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединениями общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные компоненты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.
Поставленная цель достигается смешением активного начала с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активного начала используется, по крайней мере, одна замещенная 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения вирусных заболеваний.
Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, является лекарственное средство, предназначенное для лечения вирусов гриппа.
Более предпочтительным лекарственным средством, включающим в свой состав новое активное начало или новую фармацевтическую композицию, является лекарственное средство, предназначенное для лечения вируса гепатита С.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе заболеваний, обусловленных вирусами гриппа и вирусами гепатита С, включающие в качестве одного из компонентов новое лекарственное средство или новую фармацевтическую композицию, содержащие в качестве активного начала, по крайней мере, одну замещенную 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту или ее эфир общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения гепатита С, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать: ингибиторы инoзин-5-мoнoфocфaт дегидрогеназы, например, Рибавирин (разрешен) и Рибамидин; ингибиторы NSЗ протеазы гепатита С, например, Телапревир, Силупревир и SCH- 503034; ингибиторы РНК-полимеразы NS5B, например, XTL-2125; ингибиторы альфа- глюкозидазы, например, аминоуглевод Селrозивир; а также агонисты ТLR-рецепторов, гепатопротекторы, циклоспорины, различные белки (например, интерфероны), антитела, вакцины и т.д.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей.
В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами гриппа и гепатита С (HCV), заключается во введении теплокровному животному или человеку нового лекарственного средства, новой фармацевтической композиции или нового терапевтического коктейля, содержащих в качестве активного начала замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты или их эфиры общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного средства, содержащего активное начало общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг активного начала общей формулы 1, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема изобретения.
В представленных ниже примерах описан синтез замещенных 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот и их эфиров общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и их биологические испытания. Результаты анализов соединений общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и их биологическая активность представлены в таблицах 1-3.
Пример 1. Общий способ получения замещенных 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ia, Ib, Ic, Id, 1.1(1), 1.2(1), 1.3(1), 1.4(1), 1.5(1), 1.6(1). Смесь 21 ммоля замещенного 4-мeтoкcифeнилгидpaзинa гидрохлорида общей формулы 2 или 2.1, 21 ммоля эфира левулиновой кислоты 3 или 3.1 и 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревали в течение 4 часов при 8O0C. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток перемешивали в смеси этилацетата и водного аммиака. Органический слой отделяли и хромотографировали на силикагеле смесью этилацетата с гексаном. Получали замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ia, Ib, Ic, Id, 1.1(1), 1.2(1), 1.3(1), 1.4(1), 1.5(1), 1.6(1), представленные в таблице 1.
Таблица 1. Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Пример 2. Общий способ получения замещенных 2-(l-aцил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ie. Смесь 1 ммоля замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой RI=H, 1 ммоль ацилхлорида общей формулы 4 и 1 ммоль триэтиламина (30 мr) в 2 мл бензола или другого подходящего растворителя интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и распределяли между водой и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали на силикаrеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и гексана. Получали замещенные 2-(l-aцил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, представленные в таблице 1.
Пример 3. Общий способ получения замещенных 2-(l-cyльфoнил-lH-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы If. К раствору 1 ммоля замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R1=:H, 1 ммоль сульфохлорида общей формулы 5 и 35 мг кислого сульфата тетрабутил аммония в 3 мл бензола добавляли по каплям 1 мл 50% водного раствора гидроксида калия. Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и распределяли между водой и этилацетатом. Концентрированный органический слой очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и гексана в соотношении 2:1. Получали замещенные 2-(l-cyльфoнил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, представленные в таблице 1.
Пример 4. Общий способ получения замещенных алкил 2-(l -алкил- Ш-индoл-3- ил)aцeтaтoв общей формулы Ig. Растворили 3,357 ммоль замещенной 2-(lH-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R1=H, R3≠H, R6≠H, В 15 МЛ абсолютного ДМФА и при охлаждении в ледяной бане, интенсивно перемешивая, маленькими порциями добавили 0,169 г (7,05 ммоль) гидрида натрия. После окончания прибавления, реакционную массу перемешивали в течение 30 минут, добавили по каплям 7 ммоль алкилгалогенида общей формулы 6 и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь профильтровали, вылили в воду и экстрагировали бензолом. Органический экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали или разделяли методом колоночной хроматографии, используя элюент этилацетат : гексан. Получали замещенные алкил 2-( 1 -алкил- IH- индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ig, представленные в таблице 1.
Пример 5. Общий способ получения замещенных 2-(2-aминoмeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ii.
А. Растворили 0,0115 моль замещенной 2-(2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты 1(R2=H) и 2 г (0,0115 моль) N-бромсукцинимида в 25 мл уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Контроль реакции осуществляли методом LCMS. Затем реакционную массу вылили в воду, продукт отфильтровали и сушили в вакууме. Получали 2-бpoммeтилпpoизвoдныe общей формулы Ih, которые были использованы в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.
Б. Суспендировали 1 г (2,8 ммоль) индометацина A2 (RЗ=H, Rla=4-Cl) и 0,539 г (3,08 ммоль) N-бромсукцинимида в 50 мл тетрахлорметана при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную массу нагрели до кипения и горячий раствор отфильтровали от образовавшегося сукцинимида. Осадок промыли 150 мл горячего тетрахлорметана. Растворитель отогнали в вакууме. Получили 2-(l-(4-xлopбeнзoил)-5- мeтoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)-aцeтoгипoбpoмaнгидpид, который кипятили в 50 мл CCl4 в течение 1,5 часов. Получили 2-((2-(бpoммeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-5-мeтoкcи-lH- индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Ih (R1=4-xлopбeнзoил, R3=R4=R5=H, R6=CH3), которую использовали в дальнейших реакциях без дополнительной очистки. В. К раствору 0,75 г (1,716 ммоль) 2-бpoммeтилиндoлa Ih в 25 мл ТГФ, добавили 3-5 ммоль амина общей формулы 7 и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем растворитель отогнали. Полученный продукт хроматографировали на силикагеле или перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали соответствующие замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, представленные в таблице 1.
Пример 6. Общий способ получения замещенных 2-(2-гидpoкcимeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Ik (R3 =H). Перемешивали при комнатной температуре в течение часа смесь 10 мл 5 % раствора гидроксида натрия и 0,639 ммоль замещенной 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы Ih. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции реакционную массу подкислили, выпавший осадок отфильтровали и, в случае необходимости, хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(2- гидpoкcимeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik (R =H), представленные в таблице 1.
Пример 7. Общий способ получения замещенных 2-(2-гидpoкcи(или мepкaптo)мeтил-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы 11 или Im соответственно (R3=H). Перемешивали при комнатной температуре в течение часа смесь 10 мл 5 % раствора гидроксида натрия, 0,7 ммоль ароматического или гетероциклического фенола или тиофенола общей формулы 8 и 0,7 ммоль замещенной 2-(2-бpoммeтил-Ш-индoл-3- ил)yкcycнoй кислоты общей формулы Ih. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции реакционную массу подкислили, выпавший осадок отфильтровали и, в случае необходимости, хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(2-гидpoкcи(или мepкaптo)мeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 11, Im (R3 =H), представленные в таблице 1.
Пример 8. Общий способ получения замещенных 2-(2-(2-aминoэтил)-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы In. Смешивали 0.6 ммоль замещенной 2-(2-мeтил- индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R2=H, с 0.5 мл 40% водного диметиламина, 0.5 мл 37% формалина и 1 мл уксусной кислоты и нагревали реакционную смесь в течение 18 ч при 6O0C. После окончания реакции (контроль за протеканием реакции осуществляли методом LCMS) уксусную кислоту отгоняли в вакууме, а остаток распределяли между раствором поташа и этилацетатом. Концентрированную органическую фазу очищали на силикагеле, используя в качестве элюента 1% раствор триэтиламина в хлороформе с градиентом метанола 0-10%. Для T/RU2009/000655
57 полного удаления следов триэтиламина полученное вещество подвергали лиофильной сушке с диоксаном. Остаток вновь растворяли в диоксане, а затем превращали в гидрохлорид путем добавления IN раствора HCl в диоксане, опять замораживали и подвергали лиофильной сушке. Получали замещенные 2-((2-aминoэтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, представленные в таблице 1.
Пример 9. Общий способ получения замещенных 2-(индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы lо. Растворили 3,077 ммоль замещенного алкил 2-(индoл-3-ил)aцeтaтa общей формулы 1, в котором R3=aлкил, в 50 мл смеси MeOH : THF : H2O в соотношении 3:1:1 и добавили 0,5 г KOH. Реакционную массу выдерживали при комнатной температуре в течение 20 часов или при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Процесс контролировали при помощи метода тонкослойной хроматографии в системе этилацетат : гексан 1:3. После окончания реакции смесь подкислили соляной кислотой, а затем разбавили вдвое водой и отогнали органические растворители. Полученный осадок отфильтровали, промыли водой и сушили в вакууме. Получали замещенные 2-(индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы lо, представленные в таблице 1.
Пример 10. Общий способ получения замещенных 2-(индoл-3-ил)-yкcycныx кислот общей формулы Ip.
А. Растворили 3 ммоль замещенного алкил 2-(Ш-индoл-3-ил)aцeтaтa 1, в котором R VH, В 15 МЛ абсолютного ДМФА и, при охлаждении в ледяной бане, интенсивно перемешивая, маленькими порциями добавили 3.3 (ммоль) гидрида натрия. После окончания прибавления, реакционную массу перемешивали в течение 30 минут, добавили по каплям 3.3 ммоль алкилгалогенида и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали бензолом. Органический экстракт сушили сульфатом натрия, растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали или хроматографировали, используя элюент этилацетат : гексан. Получали замещенные 2-(индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip, представленные в таблице 1.
Б. Синтез проводили, как описано в примере 1OA. Использовали 1 эквивалент замещенного алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaтa 1, в которой R =H, и по 3 эквивалента гидрида натрия : алкилгалогенида. Получали соответствующие замещенные 2-(индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ip, в которых R1 = R4 = алкил, представленные в таблице 1. Пример 11. Общий способ получения замещенных 2-(4-aминoмeтил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iq. В смеси 10 мл диоксана, 40 мл AcOH и 20 мл воды растворили 0,5 ммоля замещенной 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R6=H, и 153 мг (1,5 ммоль) бисдиметиламинометана или соответствующего количества формалина и амина. Реакцию проводили при комнатной температуре (LCMS контроль). После завершения реакции реакционную массу упарили в вакууме, продукт перекристаллизовали из ацетонитрила или хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(4-aминoмeтил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iq, представленные в таблице 1.
Пример 12. Общий способ получения замещенных дикарбоновых кислот общей формулы Ir и их эфиров общей формулы Is. Растворяли 0.3 ммоль замещенной 2-(6- тpифтopмeтил-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R = 6-CF3, в 2 мл дихлорметана, охлаждали сухим льдом и добавляли 4 мл 1OM раствора трехбромистого бора в дихлорметане. Смесь кипятили 18 ч и концентрировали в вакууме. К полученному остатку, содержащему соответствующую замещенную дикарбоновую кислоту общей формулы Ir, добавляли спирт и вновь концентрировали, затем растворяли в спирте, смешивали с 2 г силикагеля и полученную смесь сушили в вакууме. Полученную смесь переносили в стартовую зону хроматографической колонки и элюировали смесью гексана и этилацетата с градиентом от 25 до 50%. Получали замещенные диэфиры дикарбоновых кислот общей формулы Is, представленные в таблице 1.
Пример 13. Общий способ получения замещенных 2-(apил- и гeтapил-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы It. К предварительно обезгаженной смеси спирт : вода 3:1 добавили 1,7 ммоль замещенной 2-(4- или 6-бpoм-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты, в которой R5=Bг, 2,72 ммоль бороновой кислоты общей формулы 10, 721 мг (6,8 ммоль) Na2CO3, 119 мг (0,17 ммоль) PdClг(PPh3)2 и кипятили с обратным холодильником под аргоном в течение 1,5 ч. Затем к реакционной массе добавили 1 мг (0,0255 ммоль) NaBH4 и кипятили еще 1 час. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции горячую смесь профильтровали через целит и упарили в вакууме. Продукт перекристаллизовывали из подходящего растворителя или хроматографировали на силикагеле. Получали замещенные 2-(apил- и гeтapил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы It, представленные в таблице 1.
Пример 14. Общий способ получения замещенных 2-(5-гидpoкcи-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iu и их эфиров общей формулы Iv. А. Раствор 3,205 ммоль замещенной 2-(5-aлкилoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R6 = алкил, в 100 мл CH2Cl2 охлаждали до -78°C под аргоном. Медленно добавили охлажденный раствор 4,02 г (16,025 ммоль) BBr3 в 20 мл CH2Cl2. Реакционную массу перемешивали в течение 2 часов при температуре -78°C, затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 12 часов. Контроль за ходом реакции осуществляли методом LCMS. По окончании реакции раствор вылили в воду и прибавляли водный раствор K2CO3 до pH~8. Не разделяя водный и органический слои, отогнали CH2Cl2, а оставшийся водный раствор подкислили до pH~3 и добавили NaCl до насыщения. Продукт экстрагировали этилацетатом и хроматографировали на силикагеле смесью CHCl3 : CH3OH : AcOH (10:1:0,05). Получали соответствующие замещенные 2-(5-гидpoкcи-lH-индoл-3-ил)- уксусные кислоты общей формулы Iu, представленные в таблице 1.
Б. Растворяли 0.3 ммоль соответствующей замещенной 2-(5-aлкилoкcи-lH-индoл- 3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R = алкил, в 2 мл дихлорметана, охлаждали сухим льдом и добавляли 4 мл 1OM раствора трехбромистого бора в дихлорметане. Смесь кипятили в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. К полученному остатку, содержащему соответствующую замещенную кислоту общей формулы Iu, добавляли спирт и вновь концентрировали, затем растворяли в спирте, смешивали с 2 г силикагеля и полученную смесь сушили в вакууме. Полученную смесь переносили в стартовую зону хроматографической колонки и элюировали смесью гексана и этилацетата с градиентом от 25 до 50%. Получали алкил 2-(5-гидpoкcи-Ш- индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Iv, представленные в таблице 1.
Пример 15. Общий способ получения замещенных 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3- ил)yкcycныx кислот общей формулы Iw и их эфиров общей формулы Ix. К раствору 1020 мг (10 ммоль) ангидрида карбоновой кислоты или ацилхлорида в 3 мл пиридина при комнатной температуре постепенно прибавляли раствор 5 ммоль соответствующей замещенной 2-(5-гидpoкcи-индoл-3-ил)yкcycнoй кислоты общей формулы 1, в которой R6=H, в 3 мл пиридина. После окончания прибавления смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре и вылили в насыщенный раствор NaCl. Продукт экстрагировали этилацетатом или другим подходящим растворителем, растворитель упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из подходящего растворителя. Получали соответствующие замещенные 2-(5-aцилoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Iw и их эфиров общей формулы Ix, представленные в таблице 1. Пример 16. Определение противогриппозной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl). Противовирусная активность определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) в культуре клеток MDCK. Клетки MDCK рассаживали в 96-лyнoчныx планшетах фирмы "Соstаг" со средней плотностью 35000 клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла в присутствии 5% фетальной сыворотки телят и 10 мМ глутамина до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой без сыворотки. Исследуемые соединения общей формулы 1 добавляли к клеткам в 2-х кратной концентрации соединений в 100 мл используемой среды. К вирусному контролю добавляли по 100 мл этой же среды, а к клеточному контролю по 200 мл. В опытах с использованием штаммов вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) исследуемые соединения и разведения вируса готовились на среде с добавлением 2,5 мкг/мл TPCK трипсина. После инкубации клеток с исследуемыми соединениями в течение 2 часов при 370C в лунки, исключая клеточный контроль, добавляли по 100 мкл аллантоисного вируса, разведенного в используемой среде, при этом множественность заражения составляла приблизительно от 0,1 до 1 БОЕ на клетку в зависимости от условий эксперимента. Далее планшеты инкубировали в течение 17 - 20 часов. После инкубации в течение указанного времени в атмосфере 5% CO2 при 370C клетки просматривали под инвертированным микроскопом, чтобы убедиться в отсутствии в них цитотоксических и цитопатических изменений. Убедившись в их отсутствии, среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере (PBS) в течение 20 минут, хорошо высушивали, а затем отмывали 3 раза PBS с 0,05% Tвин-20 (ИФА-раствор). Эти и все дальнейшие процедуры отмывки проводили указанным раствором. Далее к клеткам добавляли по 100 мкл раствора PBS с 1% фетальной сывороткой и 0,05% Tвин-20 и инкубировали при 370C в течение 30 минут. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональные антитела (MKA) к внутренним белкам вируса гриппа А, разведенным 1:1000 на ИФА-растворе. После инкубации с антителами в течение 1 часа при 370C и последующей 3-x-кpaтнoй промывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченых пероксидазой хрена, в разведении 1:5000- 1 :3000, и инкубировали еще 1 час при 370C. После 4-кратной промывки связанную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора орто- фенилендиамина (ОФД) в цитратном буфере pH=5,0, содержащем 0,003% H2O2. Планшеты выдерживали 15-30 минут в темноте до появления окраски, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 4H H2SO4. Далее оптическую плотность (ОП) измеряли на автоматическом спектрофотометре при 492 нм при использовании ОФД. В качестве контроля использовали лунки, не зараженные вирусом. Обычно значение ОП в контроле не превышала 0,1-0,2. Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле: процент ингибирования = 100-(OП опыта- ОП клеточного контроля / ОП вирусного контроля в отсутствии соединения - ОП клеточного кoнтpoля)xl00. Для одной точки опыта использовали З или 4 лунки планшета.
Первичный скрининг соединений общей формулы 1 проводился на основании двух опытов. Использовали две множественности заражения (10-2 и 10-3, то есть 0,1-1 БОЕ на клетку). Для одной точки каждого опыта использовали три повторности (то есть три лунки планшета). Определение концентрационных зависимостей процента ингибирования при одной множественности заражения позволило определить IC50. Для одной точки этого опыта использовали четыре повторности. Отклонения от среднего значения не составляли больше 10-15%. На основании полученных результатов строилась кривая доза-ответ, из которой определяли IC50. Значения IC50 некоторых соединений общей формулы 1 представлены в таблице 2.
Таблица 2. Противовирусная активность некоторых соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гриппа А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl).
Figure imgf000063_0001
Пример 17. Определение противовирусной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С. Определение противовирусной активности соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С (ВГС) штамм JFH-I в культуре клеток человеческой гепатомы (Huh7), зараженной ВГС.
Клетки Huh7 высевались в 96-лyнoчныe планшеты (7.5xlO3 клеток на лунку в 50 мкл питательной среды). 5X-кoнцeнтpиpoвaнныe растворы тестируемых препаратов в среде ДМЕМ (DMEM) IX; Источник: Сеllgго; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось четыре серийных пятикратных разведения с концентрацией от 250 мкМ до 2 мкМ. Через 4 часа после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (50 мкл на лунку). Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Конечная концентрация ДМСО составляла 0.5%. Далее клетки инкубировали в течение трех часов при 37°C/5% CO2. После инкубации к клеткам добавляли вирус (300 инфекционных единиц в 30 мкл на лунку). Конечная концентрация ДМСО составляла 0.5%. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°C/5% CO2. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 минуту клетки трижды промывали раствором PBS (Рhоsрhаtе Вuffеrеd Sаliпе). После этого клетки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе PBS на 1 час при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с 100 мкл/лунку к мышиным моноклональным антителам к кор-антигену ВГС, клон C7-50 (Источник: Аffiпitу ВiоRеаgепts; Каталог: MA1-080) (рабочее разведение - 1:500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°C. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа со 100 мкл/лунку антител козы к иммуноглобулинам мыши, конъюгированных с пероксидазой хрена (рабочее разведение - 1:2500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% H2O2). Планшеты выдерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2N H2SO2, и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра ViсtоrЗ V 1420 (Регkiп Еlmег). Значения IC50 для каждого тестируемого препарата рассчитывали при помощи программы ХLfit 4. В таблице 3 представлены значения IC50 для некоторых соединений общей формулы 1.
Таблица 3. Противовирусная активность некоторых соединений общей формулы 1 в отношении вирусов гепатита С.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Пример 18. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг метил 2- [2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- илjацетат гидрохлорида li(6)-HCI и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 19. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт гидрохлорида li(6)-HCI с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 20. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4- xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт гидрохлорида Ii(O)-HCl с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000066_0001
где:
R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного Cj-C5 алкила, ацила или сульфонила;
R и R4 независимо друг от друга представляют собой алкильный заместитель, выбранный из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного Ci-C3 алкила, необязательно замещенного гидроксила, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенного аминометила, замещенной меркаптогруппы;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C5 алкил;
R5 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из атома водорода, атома фтора, трифторметила, карбоксила, алкилоксикарбонила, возможно замещенного арила, гетероциклила, необязательно замещенного аминометила, цианогруппы;
R6 представляет собой заместитель гидроксила, выбранный из атома водорода, необязательно замещенного CpC5 алкила, ацила, исключая 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycнyю кислоту Al(I) и ее эфир
Al(2),
Figure imgf000066_0002
A1(1) A1(2) замещенные 2-(l-aцил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A3(l)-A3(7),
Figure imgf000067_0001
замещенные 2-( 1 -бeнзил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycныe кислоты A4(l), A4(2), замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-xлop-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты A5(l), A5(2),
Figure imgf000067_0002
эфиры 2-[ 1 -(3-фeнилaкpилoил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 1 H-индoл-3-ил]yкcycнoй кислоты A6(1), A6(2), A6(3),
Figure imgf000067_0003
2-(l-бeнзoил-5-гидpoкcи-2-мeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты A7(l), A7(2), A7(3), A7(4),
Figure imgf000068_0001
A10(1) A10(2)
Figure imgf000068_0002
AЮ(З) A10(4) и замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2,
Figure imgf000068_0003
где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный Ci-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl8 представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.
2. Соединения по п.l, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- 4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.1, замещенные 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.2, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-тpифтopмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.3, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6-тpифтopмeтил-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.4, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-циaнo- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.5, замещенные 2-(5-гидpoкcи-2- мeтил-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы 1.6, их эфиры и фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000069_0001
1.1 1.2
Figure imgf000069_0002
1.3 1.4
Figure imgf000069_0003
1.5 1.6 где: R1, R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.
3. Соединения по п. 2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, 2-гидpoкcиэтил, 2-димeтилaминoэтил, 4-xлopбeнзoил, замещенный сульфонил, а R2, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.
4. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R2 представляет собой атом водорода, метил, оксигруппу, замещенную оксигруппу, диметиламинометил, замещенную меркаптогруппу, а R1, R3 и R6 имеют вышеуказанное значение.
5. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил или этил, а R1, R и R имеют вышеуказанное значение.
6. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6 и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, в которых R представляет собой атом водорода, метил, ацетил, изопропил или 3-пeнтил, а R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
7. Соединения по п. 1, представляющие собой замещенные 2-(5-гидpoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы Ia и Ib, 4-зaмeщeнныe метиловые эфиры (2-мeтил-6-мeтoкcи-lH-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Ic, 6-зaмeщeнныe метиловые эфиры (2-мeтил-6-мeтoкcи-Ш-индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Id, замещенные 2-(l-aцил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ie, замещенные 2-(l-cyльфoнил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы If, замещенные 2-(l-aлкил-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ig, замещенные 2-(2-бpoммeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ih, замещенные 2-(2-aминoмeтил-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ii, замещенные 2-(2-гидpoкcимeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ik, 11, замещенные 2-(2-cyльфaнилмeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Im, замещенные (2-(2-aминoэтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы In, замещенные 2-(lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы lо, замещенные алкил 2-(lH-индoл-3-ил)aцeтaты общей формулы Ip, замещенные 2-(4-aминoмeтил-5-гидpoкcи- Ш-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iq, замещенные 2-(кapбoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Ir, замещенные эфиры 2-(кapбoкcи-Ш- индoл-3-ил)yкcycныx кислот общей формулы Is, замещенные 2-[apил(или гeтapил)-Ш- индoл-3-ил]yкcycныe кислоты общей формулы It, замещенные 2-(5-гидpoкcи-Ш-индoл- 3-ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iu, Iv, замещенные 2-(5-aцилoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycныe кислоты общей формулы Iw, Ix и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
в которых: R1, R2, R3, R4, R5 и R 6 имеют вышеуказанное значение, R7 и R8 представляют собой необязательно замещенный Ci-C3 алкил, арил или гетероциклил, R9 представляет собой водород, необязательно замещенный Ci-C3 алкил, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный C1-C3 алкил, арил, гетероциклил или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азагетероциклил.
8. Соединения по любому из пунктов 1 - 7, представляющие собой метил 2-(2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.1(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт 1.2(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт 1.3(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил- ацетат 1.4(1), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.5(1), метил 2- (2-мeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-lH-индoл-3-ил)aцeтaт 1.6(1), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- фтop-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат Ie(I), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт le(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(3), метил 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт le(4), 2-[2-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(5), 2- [2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота le(6), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-4-циaнo-lH-индoл-3- илjацетат le(7), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-6-циaнo-lH-индoл-3- илjацетат le(8), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-l-(п-тoлилcyльфoнил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт If(I), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l-фeнилcyльфoнил-lH- индoл-3-ил)aцeтaт lf(2), метил 2-[2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-l -(пиридин-Зил су льфoнил)-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lf(3), метил 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-l- (мeтилcyльфoнил)-б-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 f(4), метил 2-( 1 - (бeнзилcyльфoнил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт lf(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ig(I), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(2), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи- 4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lg(4), этил 2-(l-этил-5-мeтoкcи-2-мeтил-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)бyтaнoaт lg(5), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-циaнo- lH-индoл-3-ил)aцeтaт lg(6), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3- ил)aцeтaт lg(7), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lg(8), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3- ил]aцeтaт lg(9), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш- индoл-3 -ил] ацетат lg(Ю), метил 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-З -ил] ацетат Ig(Il), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2- мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(12), метил 2-[l-(2-
(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(13), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил]aцeтaт 1 g(14), метил 2- [ 1 -(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5 -мeтoкcи-б-(тpифтopмeтил)- 1 H- индoл-3-ил]aцeтaт Ig(IS), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5-мeтoкcи-4- циaнo-Ш-индoл-3 -ил] ацетат lg(16), метил 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)-2-мeтил-5- мeтoкcи-6-циaнo-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lg(17), 2-[l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-5-мeтoкcи- 6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(18), 2-[l-(2-(димeтилaминo)этил)- 2-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lg(19), 2-[2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-l-(4-xлopбeнзoил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Ii(I), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)-lH-индoл-3- ил]aцeтaт li(2), 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H- индoл-3 -ил] уксусная кислота li(3), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат li(4), 2-[2-
(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ii(S), метил 2-[2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4- (трифторметил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3 -ил] ацетат li(6), 2-[2-
(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота li(7), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл- 3-ил)aцeтaт 1 i(8), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5 -мeтoкcи-4-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)yкcycнaя кислота li(9), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)aцeтaт Ii(IO), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ii(Il), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- индoл-3-ил)aцeтaт 1 i(12), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop- 1 H- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(13), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5- мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт li(14), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 - мeтил-5-мeтoкcи-4-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Ii(IS), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3-ил)aцeтaт li(16), метил 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт 1 i(l 7), 2-(2- (димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(18), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(19), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт li(20), метил 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт li(21), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(22), 2-(2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(23), 2-(5-aцeтилoкcи-2- (димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(24), 2-(5- aцeтилoкcи)-2-(димeтилaминo)мeтил-l-мeтил-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота li(25), 2-[2-(гидpoкcимeтил)-5-мeтoкcи- 1 -(4-xлopбeнзoил)- 1 H-индoл-3- ил]yкcycнaя кислота Ik(I), 2-[5-мeтoкcи-2-(фeнилoкcимeтил)-l-(4-xлopбeнзoил)-lH- индoл-3 -ил] уксусная кислота H(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-2-((4- xлopфeнилoкcи)мeтил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт 11(2), метил 2-(l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 2-(фeнилcyльфaнилмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт Im(I), метил 2-[l-мeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-2-(пиpидин-3-илcyльфaнилмeтил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lm(2), метил 2-[2-(2- димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт In(I), метил 2-[2- (2-димeтилaминo)этил-l-мeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил]aцeтaт ln(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(l), 2-(2-мeтил-5- мeтoкcи-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(2), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-4- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(3), 2-(2-мeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(4), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- (тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(5), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(6), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-
(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lo(7), метил [2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил]пpoпиoнaт Ip(I), метил 2-(l,2-димeтил-5- мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-4-димeтилaминoбyтиpaт lp(2), метил 2-(l,2- димeтил-5-мeтoкcи-6-(тpифтopмeтил)-Ш-индoл-3-ил)-3-фeнилпpoпиoнaт lp(3), метил 2- ( 1 ,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)-3 -(пиpидин-3 -ил)пpoпиoнaт 1 p(4), метил 2-(5-гидpoкcи-4-(димeтилaминo)мeтил-2-мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3-ил)aцeтaт Iq(I), метил 2-(5 -гидрокси- 1 ,2-димeтил-4-(димeтилaминo)мeтил-6-фтop- 1 H-индoл-3 -ил)aцeтaт lq(2), 2-[2,4-биc(димeтилaминoмeтил)-l-мeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-Ш-индoл- 3-ил]yкcycнaя кислота lq(3), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-кapбoкcи-lH-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота Ir(I), метил 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(мeтилoкcикapбoнил)-lH- индoл-3-ил)aцeтaт Is(I), 2-(l ,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-(пиpидин-4-ил)-индoл-3- ил)yкcycнaя кислота It(I), 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-4-фeнил-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(2), метил 2-[l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(4-фтopфeнил)-Ш-индoл-3-ил]aцeтaт lt(3), метил 2-(l,2-димeтил-5-мeтoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lt(4), 2-(5- гидpoкcи-2-(димeтилaминo)мeтил- 1 -мeтил-б-(пиpидин-З-ил)- 1 H-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lt(5), 2-[l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(4-фтopфeнил)-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота Iu(I), 2-(l,2-димeтил-5-гидpoкcи-6-(пиpидин-3-ил)-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(2), 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(3), 2- (5-гидpoкcи-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(4), 2-(5-гидpoкcи-l,2- димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(5), 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота lu(6), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил- 4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(7), 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2- мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(8), 2-[5-гидpoкcи-l-(2- димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота lu(9), 2-[5- гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил]yкcycнaя кислота
Iu(IO), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Iv(I), метил 2-(5- гидpoкcи-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(2), метил 2-(5-гидpoкcи-2-мeтил-6- фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт lv(3), метил 2-(5-гидpoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-lH-индoл-3- ил)aцeтaт lv(4), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-rидpoкcиэтил)-2-мeтил-4-фтop-Ш-индoл-3- ил]aцeтaт lv(5), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-гидpoкcиэтил)-2-мeтил-6-фтop-lH-индoл-3- илjацетат lv(6), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминoэтил)-2-мeтил-4-фтop-lH-индoл- 3-ил]aцeтaт lv(7), метил 2-[5-гидpoкcи-l-(2-димeтилaминo)этил-2-мeтил-6-фтop-lH- индoл-3 -ил] ацетат lv(8), 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-6-фтop-lH-индoл-3-ил)yкcycнaя кислота Iw(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-l,2-димeтил-4-фтop-Ш-индoл-3-ил)aцeтaт Ix(I), метил 2-(5-aцeтилoкcи-2-мeтил-4-(тpифтopмeтил)-lH-индoл-3-ил)aцeтaт lx(2) и их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты,
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
1g(10) 1g(11) ig(i2) ig(iз)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
i(12) 1i(13) 11(14)
Figure imgf000079_0002
i(15) 1i(16) 1i(17)
Figure imgf000079_0003
1) 1i(22) 1i(23)
Figure imgf000079_0004
Figure imgf000080_0001
o(1) 1o(2) 1o(3)
Figure imgf000080_0002
1o(7) 1p(1) 1p(2)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
9. Замещенные 2-(5-rидpoкcи-2-мeтил-lH-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты по любому из п.п. 1-8, обладающее противовирусной активностью, в качестве активного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств.
10. Замещенные 2-(l-бeнзoил-2-мeтил-5-мeтилoкcи-индoл-3-ил)yкcycныe кислоты и их эфиры общей формулы A2, обладающие противовирусной активностью, в качестве активного начала для фармацевтических композиций и лекарственных средств,
Figure imgf000083_0001
A2 где: RЗ представляет собой атом водорода, необязательно замещенный низший Cj-C5 алкил, необязательно замещенный арил; Rl a представляет собой 4-F, 4-Cl, 4-CF3, 4-CF3O, 4-N3, 2,4,6-Cl3.
11. Активное начало по любому из п.п. 9, 10, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа.
12. Активное начало по любому из п.п. 9, 10, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гепатита С (HCV).
13. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусу гриппа, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, обладающая противовирусной активностью по отношению к вирусу гепатита С (HCV), содержащая в качестве активного начала, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по любому из пунктов 1-8.
16. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пунктов 13-15 смешением активного начала по любому из п. п. 9-12 с инертным наполнителем и/или растворителем.
17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения вирусных заболеваний, полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.
18. Лекарственное средство по п. 17 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами гриппа, полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.
19. Лекарственное средство по п. 17 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения вирусных заболеваний, обусловленных вирусами инфекционного гепатита С (HCV), полученное на основе активного начала по любому из п.п. 9-12 или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15.
20. Способ профилактики и лечения вирусных заболеваний животных и людей, в том числе вызванных вирусами гриппа и гепатита С (HCV), введением теплокровному животному или человеку активного начала по любому из п.п. 9-12, или фармацевтической композиции по любому из п.п. 13-15, или лекарственного средства по любому из п.п. 17-19.
PCT/RU2009/000655 2008-11-27 2009-11-27 Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний WO2010062221A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/130,311 US8481587B2 (en) 2008-11-27 2009-11-27 Substituted 2-(5-hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-yl)acetic acids and ethers thereof and the use of same to treat viral diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008146873 2008-11-27
RU2008146873/04A RU2397975C1 (ru) 2008-11-27 2008-11-27 Замещенные 2-(5-гидрокси-2-метил-1н-индол-3-ил)уксусные кислоты и их эфиры, противовирусное активное начало, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010062221A1 true WO2010062221A1 (ru) 2010-06-03

Family

ID=42225902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000655 WO2010062221A1 (ru) 2008-11-27 2009-11-27 Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8481587B2 (ru)
RU (1) RU2397975C1 (ru)
WO (1) WO2010062221A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080640A1 (ja) * 2012-11-26 2014-05-30 国立大学法人東北大学 エリスロポエチン発現増強剤
JP6372817B2 (ja) * 2014-03-27 2018-08-15 国立大学法人東北大学 臓器線維化抑制剤
CN107226810B (zh) * 2017-06-16 2020-04-28 郑州大学 吲哚衍生物及其制备方法和其抗流感病毒作用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033156C1 (ru) * 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
WO2004108085A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-16 Microbia, Inc. Methods for the protection of memory and cognition
WO2005002525A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Microbia, Inc. Cox-2 and faah inhibitors
WO2006036994A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Microbia, Inc. Modulators of crth2, cox-2 and faah
EP1731506A1 (en) * 2004-03-12 2006-12-13 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use
WO2007022501A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
WO2007070892A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Useful indole compounds
WO2007109845A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Medical Therapies Limited Prophylaxis or treatment of diabetes
WO2008019357A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
WO2008093686A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Medrx Co., Ltd. 非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物との塩とその用途
US20080234380A1 (en) * 1992-06-30 2008-09-25 Shapiro Howard K Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033156C1 (ru) * 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
US20080234380A1 (en) * 1992-06-30 2008-09-25 Shapiro Howard K Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
WO2004108085A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-16 Microbia, Inc. Methods for the protection of memory and cognition
WO2005002525A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-13 Microbia, Inc. Cox-2 and faah inhibitors
EP1731506A1 (en) * 2004-03-12 2006-12-13 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use
WO2006036994A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Microbia, Inc. Modulators of crth2, cox-2 and faah
WO2007022501A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
WO2007070892A2 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Useful indole compounds
WO2007109845A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Medical Therapies Limited Prophylaxis or treatment of diabetes
WO2008019357A2 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
WO2008093686A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Medrx Co., Ltd. 非ステロイド系抗炎症薬と有機アミン化合物との塩とその用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA ACS; accession no. STN Database accession no. 50:278710 *
SAW ELLIOTT ET AL.: "The synthesis of tryptamines related to serotonin", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 77, 1955, pages 4319 - 24 *
TORISU KAZUHIKO ET AL.: "Discovery of new chemical leads for prostaglandin D2 receptor antagonists.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 17, 2004, pages 4557 - 4562 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008146873A (ru) 2010-06-20
US20110230524A1 (en) 2011-09-22
US8481587B2 (en) 2013-07-09
RU2397975C1 (ru) 2010-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201103934A (en) Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivatives
KR20010072471A (ko) 항바이러스 인돌옥소아세틸 피페라진 유도체
CN110317211A (zh) 一种取代的多环性吡啶酮化合物及其前药
KR102254315B1 (ko) 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
EA020949B1 (ru) Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
US11203597B2 (en) Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing
WO2017028798A1 (zh) 哒嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
JP2016505629A (ja) ＣＤ１６ａ受容体と相互作用する複合体及び小分子
TWI336253B (en) Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
WO2013117120A1 (zh) 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途
WO2004060873A1 (fr) Nouveaux derives de 5-hydroxyindole-3-carboxylate
WO2010062221A1 (ru) Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний
CN109096272B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
WO2020125673A1 (zh) 流感病毒复制抑制剂及其中间体和用途
TW202102502A (zh) 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物
SA99200109B1 (ar) مشتقات إندول مفيدة، ضمن أغراض أخرى في علاج مساميه العظام
RU2720305C1 (ru) Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN115322158A (zh) 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物
WO2009016526A2 (ru) Эфиры замещенных 5-гидрокси-1н-индол-3-карбоновых кислот, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
BG107439A (bg) Трициклични 2 - пиридонови съединения полезни като инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
CN114787155A (zh) 药物化合物
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
WO2007136302A2 (fr) Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d&#39;utilisations correspondants

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09829395

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13130311

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 17/10/2011)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09829395

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1