EA020949B1 - Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения - Google Patents

Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA020949B1
EA020949B1 EA201300494A EA201300494A EA020949B1 EA 020949 B1 EA020949 B1 EA 020949B1 EA 201300494 A EA201300494 A EA 201300494A EA 201300494 A EA201300494 A EA 201300494A EA 020949 B1 EA020949 B1 EA 020949B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
pyrrolidin
carbamic acid
carbonyl
methylpropyl
Prior art date
Application number
EA201300494A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300494A1 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Вадим Васильевич БЫЧКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр Васильевич ИВАЩЕНКО filed Critical Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Publication of EA201300494A1 publication Critical patent/EA201300494A1/ru
Publication of EA020949B1 publication Critical patent/EA020949B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым азолам, к новым противовирусным активным компонентам общей формулы 1, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV). В общей формуле 1где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиямипредставляют собой одинарную или двойную связь, X и Y принимают разные значения, один из них - азот, а другой - кислород, сера или группа NH; Rи R- необязательно одинаковые радикалы, выбранные из 2-(R)- и (S) замещенных N-ацил производных пирролидинов; N-метил-N-[2-(R) и (S)-замещенных 2,2-дизамещенных ацетамидов; метил[2-(R) и (S)-замещенных(((метил)амино)-(1-оксобутан-2-ил)-2-(R)-] и (S)-изопропил)карбаматов. А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадика.

Description

Изобретение относится к новым азолам, к новому противовирусному активному компоненту, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (НСУ).
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [а) Ьейшску РА.. Рауиег ЬО. Иисоттоп гехриаЮгу раЛодеих. Сигг. Θρίη. Ри1т. Мей. 2006, 12(3), 235-239. Ь) Науйеи Р.С. РехриаЮгу У1га1 ОпеаК Сигг. Θρίη. 1иГес1. Όίδ. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым птичьим гриппом [а) Ьш ЬР. Ау1аи тПиеп/а—а раийетю \уаПтд ίο йарреи? I. МюгоЬюГ 1ттиио1. 1иГесЪ 2006, 39(1), 4-10. Ь) Нейег II.; С’1ю\у С.В.; Ьеиид С.^., Ьаи У.Ь. СуЮЮхю Легару Гог хеуеге ау1аи тПнеи/а А (Η5Ν1) тГесОот ЬаисеГ 2006 367(9513), 870-873. Ре\зе\у|. Согласно статистическим данным, 60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде вирус - организм хозяина - лекарство, большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы Цат Р., С1агк Ν.Μ., О1а/-Ыиаге5 М., Опт 8.А. ЬтШаОощ оГ сиггей аймйгоу1га1 адейх аий орройишйех Гог йеуе1ортей. Сигг. РЬагт. Эех. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [Й1р://1йедгЬу.ргои8.сот/1йедгЬу], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома 8АР8, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [Эе Оегсс] Е. Ресей ЫдЬПдЫз ш Не йеуе1ортей оГ иеу аийупа1 йгидх. Сигг Орш МюгоЬю1. 2005, 8(5), 552560].
Вирус гепатита С относится к флавивирусам (деиих Иаугушйае), наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус ^Уез1 №1е, вирус Денги (Эеидие) и вирус гепатита ОВУ-С). Флавивирусы обладают сходной организацией генома, в том числе наличием гена, кодирующего неструктурный белок Ν85Α. Ν85Α играет важную роль в репликации вирусного РНКгенома, являясь структурным компонентом вирусного репликационного комплекса. Поскольку данный белок в настоящее время валидирован в клинических испытаниях как мишень для разработки лекарственных средств против хронического гепатита С, Ν85Α представляется перспективной мишенью и для других клинически важных флавивирусов, перечисленных выше.
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противофлавовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.
В патентной литературе имеются публикации, посвященные различным производным 2пирролидин-2-ил-1Н-имидазолов, которые являются лигандами неструктурного белка Ν85Α, и подавляют вирус гепатита С (НСУ) [№О 2008021927А2, \\'О 2009020825А1, \\'О 2009020828А1, \\'О 2010065668А1, \\'О 2010065681А1, \\'О 2010096302А1, \\'О 2010096462А1, \\'О 2010096777А1, \\'О 2010111534А1, \\'О 2010111673А1/№О 2010117635А1, \\'О 2010117977А1].
Однако поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе НСУ.
В этой связи актуальным является синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе НСУ.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Алифатический радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от не ароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.
Алифатический бирадикал означает бирадикал, полученный удалением атома водорода от С-Н связи алифатического радикала, определение которого дано выше.
Алкенил означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько
- 1 020949 низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или Кк аКк+1аЫ-, КкаКк+1аЫС(=О)-, КкаКк+1аЫ§02-, где Кка и Кк+1а независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кка и Кк+1а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3метилбут-2-енил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
Алкенилокси означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
Алкенилоксиалкил означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей (алкильных заместителей) включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К.к аК.к+1а№, Ρ|.:Ρι ϊΝί’(=0)-. Ρ|.:Ρ|.:.ΪΝί’(=δ)-. К: аИк.|Ж$О2-, где Кка и Кк+1а независимо друг от друга представляют собой заместители амино группы, значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кка и Кк+1а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1а 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкильными заместителями являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или К.каК.к+1а№, ^^+/N0=0)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
Алкинил означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или КкЮ+ΪΝ-, Κ|Κτ+ΪΝ0(=Ο)-, КДм^БОг, где Кк а и Кк+1а независимо друг от друга представляют собой заместители амино группы, значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Кка и Кк+1а вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют через Кка и Кк+1 а 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, нпентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.
Алкинилоксиалкил означает алкинил-О-алкил группу, в которой алкил и алкинил определены в данном разделе.
Алкокси означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.
Алкилоксиалкил означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
- 2 020949
Алкилоксиалкиленоксиалкил означает алкил-О-(СНК)п-О-алкил группу, в которой К представляет собой атом водорода или алкил, а п>2, предпочтительно 2, 3 или 4.
Алкилоксиарил означает алкил-О-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
Алкенилоксиарил означает алкенил-О-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
Алкинилоксиарил означает алкинил-О-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
Алкилтиа означает алкил-8 группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.
Алкилтиаалкил означает алкил-8-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
Алкилтиаарил означает алкил-8-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
Алкенилтиаарил означает алкенил-8-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
Алкинилтиаарил означает алкинил-8-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
Арилокси означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. Арилтио означает арил-8-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
Бирадикал означает радикал, полученный удалением двух атомов водорода из двух С-Н связей молекулы.
Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, заместитель алкильный, заместитель аминогруппы, заместитель карбамоильный, заместитель циклической системы.
Активный компонент (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, йгид-8иЬ81апсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
Терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный
- 3 020949 сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены ίη зйи в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Вегде 8.М., ек а1., РЬагшасеийса1 8а1кз I. РЬагш. 8сь 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новые замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли,
где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (Ζ) представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
X и Υ необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу ΝΗ;
К1 и К2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
- 4 020949
А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
- 5 020949
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения общей формулы 5.1 - 5.46, в которых X, Υ, К1, К2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями ) имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения общей формулы 6.1-6.50, в которых А, X, Υ, и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (—) имеют вышеуказанное значение.
- 7 020949
- 8 020949
- 9 020949
- 10 020949
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения формулы 3-20.
№ Структурная формула
3 X 0 о . [(5)-1-((5)-2-[5-[4-(4-{2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диинил)-фенил]-1 Н-имидазол2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
4 X л , 0 \®Ζ·0 /=\ Ά 2НС1 Х-» X [(5)-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диинил)-фенил]-1Нимидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил )-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
5 X „ . 0 В//° Ν--%, /=\ ,'νΠ V %сГ λ [(/?)-! -((5)-2-{5-[4-(4- [2-[(5)-1 -((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-3 Н- имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л)-фенил]-1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
6 [(5)-1 -((Л)-2- {5-(4-(4- [2-((5)-1 -((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирроли дин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л)-фенил] -1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
7 ХнсХ [(5)-1-((5)-2-( 5-[4-(4-{2-[(5)-1-((й)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
- 11 020949
8 ζΚ - χ - Α X [(Л)-1 -((5)-2- (5-[4-(4-{2-[($)-1 -((7?)-2-Мстоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
9 Ν — 2НС1 ° О-—. [(Л)-1-((Я)-2-{5-[4-(4-{2-[(Л)-1-((Л)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил ]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диин ил )-фенил]-1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
10 .гнС, О ИУ^О (8)-3-{(3)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-((8)-3-Метоксикарбониламино-тетрагидрофуран-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)фенил]-1Н- имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
11 °^Ъ/° ν-α /=\ ζγΡιΛ 0^Ν 2НС. 3-((8)-2-{5-(4-(4-{2-((8)-1-(З-Метоксикарбониламиио-тетрагидро-фуран-Зкарбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Нимидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил }-тетрагидро-фуран-3-ил}карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
12 - N ™ о (2-{(8)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-(2-Метохсикарбониламино-2-метил-пропионил)пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1Н- имидазол2-ил} -пирролидин-1 -ил)-1,1 -диметил-2-оксоэтил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
- 12 020949
13 ζΚ θ „ X 1 2НС1 'Α-Ν л,° τ ν Ά ο~~. [2-((8)-2-(5-(4-(4-{2-((8)-1-(3-Метокси-2-метоксикарбониламино-2-метилпропионил)-пирро лидин-2 -ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]1Н- имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -ил)-1 -метоксиметил-1 -метил-2-оксоэти л]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
14 п А А О 2НО /=( .Ν-Ζ'-'Ν \ О Υ [(8)-1-((8)-2-{5-[1-(4-{2-[{£>)-1-((3)-2-Метоксикарбо ниламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-2ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
15 «-л /=\ _ _ /-γΆ Ζ \ Λ-/—Ν ЛД 2Η0Ι 0 \ о V V А [(8)-1 -((8)-2- {5-[4-(4-(2-[{8)-1 -((8)-2 -Метоксикарбо ниламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1ил]-1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
16 - - ИА АэА>= = и Ά [(8)-1 -((5)-2 - {5 - [ 5-(4 - [2-((8)-1 -((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1ил]-1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир
17 - /ύΑ ° Ύ° гАА г« θΛΆ° А А-' [(8)-1-((8}-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-Метоксикарбо ниламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-Диинил)-кафталин-1ил]-1 Н-имидазол-2-ил{-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
18 Ά /=\ А -л^АААА “А 80,Н [(3)-1-((3)-2-{5-[5-(4-{2-[(3)-1-((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1ил]-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир нафталин-1,5-дисульфонат
19 ζΑΑΑΑ^ !™ ν о [(5)-1-((8)-2-{5-[6-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-2ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
20 λ Ал Ζ !Ηα 0 [(8)-1-((8)-2-{5-[5-(4-(2-[(8)-1-((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-тиофен-2ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
- 13 020949
Замещенные азолы общей формулы 1 по данному изобретению были получены с использованием известных химических реакций и коммерческих реагентов. Строение полученных соединений подтверждено данными БСМ8 и ЯМР спектроскопии. Соединения названы с использованием СНет 1)га\\' (СНетЪпбде 8ой 1пс.) программы.
В схемах использованы следующие сокращения: ΏΙΡΕΑ - диизопропилэтиламин, БОАС - N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид, ΗΟΒί - 1-гидроксибензотриазол, Ν-Вос-Б-РгоΟΗ - ^(трет-бутоксикарбонил)-Б-пролин, Ν-ΜοοΙ,-ΥαΙ-ΟΙ I = ^(метоксикарбонил)-Б-валин, КР НРБС Обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография, ДСМ = ЭСМ - дихлорметан, ЭМЕ - Ν,Ν-диметилформамид, Рс1С’12с1ррГ - [1,1'Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), ΤΒΤϋ - О-(Бензотриазол-1-ил)-Н^№,№тетраметилуроний тетрафторборат, ΏΒϋ - 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ВГС - вирус гепатита С, ДМЕМ (ΏΜΕΜ) - Эи1Ъессо'з Мобгйеб Еад1е Мебшт - Питательная среда ДМЕМ.
Так, метиловый эфир [(18)-1-[[(28)-2-[5-[4-[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил] -1 Н-имидазол-5 -ил] -1,3-бутадиинил] фенил] - 1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты 4 получают по нижеследующей схеме:
Метиловый эфир [(8)-1-((8)-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирол) пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенилэтинил)тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1карбонил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты 25 получен по нижеследующей схеме:
- 14 020949
Биологическая активность азолов общей формулы 1.
Противовирусную активность замещенных азолов общей формулы 1 определяли в клеточной линии гепатомы человека Ηιι1ι7. содержащей субгеномный РНК-репликон ВГС (генотип 1Ь, клон Соп1). В качестве экспериментальной методики был использован вариант иммунного теста ИФА на вирусный белок Νδ5Α в 96-луночном формате. Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки Ηιι1ι7 высевались в 96-луночные планшеты (7.5х103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды). Растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ {ΌΜΕΜ) 1Х; Источник: Се11дго; Каталог: 10013-СУ} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось одиннадцать серийных трехкратных разведений с концентрацией от 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 ч после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 10 нМ до 0,1 пМ, а ДМСО - 0,5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации заявляемых азолов. Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% СО2. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 мин клетки трижды промывали раствором ΡΒδ (Р1ю5рНа1е ВиГГегей БаПпе). После этого клетки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе ΡΒδ на 1 ч при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с мышиными моноклональными антителами к кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Источник: АГйпйу ВюРеадепК Каталог: ΜΑ1-080) (100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе ΡΒδ) в течение двух часов при 37°С. Клетки промывали 6 раз раствором ΡΒδ/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (конъюгированными с пероксидазой хрена, 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:2500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе ΡΒδ). Клетки промывали 6 раз раствором ΡΒδ/0.05% Твин 20, один раз раствором ΡΒδ, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% Н2О2). Планшеты выдерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2Ν Η2δΟ2, и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра У1е1ог3 V 1420 (Ρе^к^η Е1тег). Значения ИК50 (концентрация азола, понижающая уровень вирусного РНК-репликона на 50% ) для каждого тестируемого азола рассчитывали при помощи программы ХЬй! 4.
Цитотоксичность тестируемых азолов изучалась в опытах на культуре линии клеток гепатомы человека Ηιι1ι7. Количество живых клеток определяли при помощи набора ΑΤΡΟίο (йегк|п Е1тег, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксическое действие оценивали, высеивая клетки в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку). Для каждого бис-азола использовали три независимых повтора. Тестируемые бис-азолы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 96 ч. Промывали дважды каждую лунку фосфатносолевым буфером (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ΑΤΡυΡ). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ΑΤΡυΡ). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 мин в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе ТорСоип! ΝΧΤ (ΡαοΙιαιΊ йегк|п Е1тег).
В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину ИК50, которая соответствует концентрации бис-азола, при которой погибает 50% клеток.
Расчет параметра ИК50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг = [(Л™1 - ЛЭ’>ЛП0’ - Л’11’)] * 100% где ЛП03 - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения ЦК50 затем расчитывали при помощи программы ХЬй! 4. Результаты испытаний новых азолов общей формулы 1 свидетельствуют об их высокой (наномолярной) или очень высокой (пикомолярной) активности. Ингибирующая активность по отношению к генотипу §ΤΦ, §ΤΠ и §Τ2α ΗСV новых азолов общей формулы 1 представлена в представленной ниже таблице и обозначена, как: * > 1000 нМ, ** от 999 нМ до 10 нМ, *** от 9.9 нМ до 1 нМ и **** < 1 нМ.
Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций
- 15 020949 и лекарственных средств, предназначенный для лечения и предупреждения флававирусных (§епи8 Р1ауцзпйае) заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита СВУ-С, вирусом желтой лихорадки, вирусом Уе®1 №1е, вирусом Денги (Эепдие). представляющий собой замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество замещенного азола общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения флававирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита СВУ-С, вирусом желтой лихорадки, вирусом Уе®1 №1е, вирусом Денги (Оепдце), путем введения фармакологически эффективного количества замещенного азола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или новой фармацевтической композиции.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента азол общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг азола общей формулы 1. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказаться полезными, будучи объединены с замещенными азолами настоящего изобретения, могут подразумевать, например, нуклеозидные и не-нуклеозидные ингибиторы НСУ полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, Ν84Β ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сайт вхождения (1КЕ8) и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление или вхождение вируса в клетки, транскрибирование НСУ ΚΝΑ, реплакацию, созревание или ослабление вируса. Специфические соединения в этих классах и полезные в этом изобретении включают, но не ограничивают макроциклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы НСУ, такие как ке1артеуи (УХ-950), Ъосертеуц (8СН-503034), пат1артеу1г (8СН-900518), ΙΤΜΝ-191 (К-7227), ТМС-435350 (а.к.а. ТМС-435), МК-7009, ΒΙ-201335, ΒΙ-2061 (сПиртеуи), ВМ8-650032, АСН-1625, АСН-1095 (НСУ Ν84Α ингибитор сопутствующего фактора протеазы) УХ-500, УХ-813, РНХ-1766, РНХ2054, ГОХ-136, ГОХ-316, АВТ-450. ЕР-013420 (и родственные) и УΒΥ-376; ингибиторы нуклеозидной НСУ полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены следующим: К7128, Р81-7851, ГОХ-184, ГОХ102, К1479, υNX-08189, Р81-6130, Р81-938 и Р81-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидные аналоги и НСУ ингибиторы, включающие (но не ограничивающие) происходящие от 2'-С-метил модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды; и 7'-деаза модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды. Ин- 16 020949 гибиторы не-нуклеозидной НСУ полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены: НСУ-796, НСУ-371, УСН-759, УСН-916, УСН-222, ΑΝΑ-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, РР-00868554, ΒΙ-207127, 08-9190, Α-837093, ДКТ-109, ОЬ-59728 и ОЬ-60667.
Кроме того, ингибиторы Ν85Α настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами циклофиллина и имунофиллина (например, без ограничений ΌΕΒΙΟ соединения, ΝΜ-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами протеинов теплового шока (напр. Н8Р90, Н8Р70), другими иммуномодуляторными агентами, которые могут включать без ограничения интерфероны (альфа-, бета-, омега-, гамма-, 1атЬйа или синтетические), такие как Ιηΐτοη Α™, КоГегоп- А™, СапГегоп-А300™ АйуаТегоп™, ШГегдеп™, НитоГегоп™, 8итПегоп МР™, А1£а£егоп™, ΙΡΝ-β™, Регоп™, и подобные, интерфероновые соединения, дериватизированные полиэтиленгликолем (реду1а!ей), такие как: РЕО пИегГегоп-а-2а (Редакук™), РЕО т1егГетоп-а-2Ь (РЕ01п!гоп™, реду1а!ей ΙΡΝ- а-соп 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероновых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, А1ЬиГегоп™, ЬоОетоп™ и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр, ΙΤί'Α-638. омега-интерферон, доставляемый ΌυΚΟ8 подкожной системой доставки); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как геккцптой и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика клетки 1уре 1 Не1рег Т, такие как 8СУ-07 и подобные; ТОЬЬ - подобные агонисты рецепторов, такие как: СрО-10101 (асйоп), 1ко1огаЫпе, ΑΝΑ773 и подобные; Шутокш α-1, ΑΝΑ-245 и ΑΝΑ-246, гистамин дигидрохлорид, рторадеттатит; 1е1тасЫогойесаох1Йе; атрПдеп; IΜР-321; ΚΚΝ-7000; антитела, такие как: сКаси, ХТЬ6865 и подобные и профилактические и терапевтические вакцины такие как: Iηηο Уас, НСУ Е1Е2/МР59 и подобные. В добавление, любой из вышеописанных методов, включающий введение Ν85Α ингибитора, агонист рецептора интерферона типа Ι (напр. ΙΡΝ-α) и агонист рецептора интерферона типа ΙΙ (напр. ΙΡΝ- γ) может быть усилен введением эффективного количества ТОТ1- α антагониста. Типичные неограничивающие ТЫР-а антагонисты, которые подходят для использования в такой комбинированной терапии - ЕНВРЕБ ™ и ΠυΜΙΚΑ ™.
В дополнение, Ν85Α ингибиторы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозоанами, а другие антивирусы считаются эффективными при лечении НСУ инфекции такие как: пролекарство пПа/охашйе. №1а/охашйе может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении НСУ инфекции, такими как: редиНегГегоп а1Га-2а и пЬауапп (напр. Кокк1дио1, ДР и КееГГе, ЕВ, Ри1нге МютоЬю1. 3:539-545, 2008).
Ν85Α ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, пЬаутп или его аналогами (напр. ТагаЬауапп, 1еуо\апоп), т^с^οКNΑ, мало вредными ΚΝΑ соединениями (напр. 8IКР^ΕX-140-N и подобные), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами Ν85Α. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле НСУ включают ингибиторы Ν83 геликазы; ингибиторы Ν84Α ко-фактора, ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов такие как: Ι8Ι8-14803, ΑУI-4065 и подобные; вектор-зашифрованную короткую шпильку ΚΝΑ (κΙιΡΝΑ); НСУ специфические рибозимы такие как: Нер1а/уте, РРЬ 139199 и подобные; ингибиторы вхождения такие как: НереХ-С, НиМах-НерС и подобные; ингибиторы альфа-глюкозидазы такие как: се1докМт, иТ-231В и подобные; КРЕ-02003002 и ΒΙΧΝ 401 и ШРИН ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы НСУ включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях.
Дополнительно, комбинации, например, рибавирина и интерферона могут быть введены как комбинированная терапия с, по крайней мере, одним азолом настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации бис-азолов этой патентоспособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает антивирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими агентами одновременно. Последовательная терапия может подразумевать существенное время после завершения первой стадии терапии до начала второй стадии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть от всасывания, распределения, скоростей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо
- 17 020949 известных специалисту. Размер дозы будет также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Для каждого особого пациента специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии.
Несмотря на то, что вышеприведенное изобретение было описано в некоторых деталях с помощью иллюстраций и примеров с целью облегчить понимание, для специалиста в этой области совершенно очевидно, что с учетом этого изобретения возможны некоторые изменения и модификации, не отклоняясь от духа и объема изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Метиловый эфир [(13)-1-[[(23)-2-[5-[4-[4-[2-[(23)-1-[(23)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 4.
К раствору 8,15 г (42 ммоль) 1,4-бис-(триметилсилил)-1,3-бутадиина в 50 мл сухого эфира под аргоном добавляют 31 мл (46,5 ммоль) 1,5 М раствора МеЫ х ЫВг в эфире. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют 50 мл насыщенного раствора ΝΗ401, экстрагируют пентаном, сушат над №2ЗО4 и удаляют растворители в слабом вакууме. Жидкий остаток растворяют в 70 мл ТГФ, добавляют 20 мл триэтиламина, 8,8 г (20 ммоль) соединения 14.1, 458 мг (0,5 ммоль) Рй2(йЬа)3, 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, 190 мг (1 ммоль) Си1 и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и выделяют соединение 2 флэшхроматографией (элюент СНС13 : ЕЮАс = 10:1). Выход 7,56 г (87 %). ЬСМЗ (М+Н)' 434.
К раствору 7,36 г (17 ммоль) соединения 14.2 в 120 мл ТГФ и 120 мл метанола добавляют 7,04 г (51 ммоль) поташа и смесь перемешивают 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 150 мл ТГФ и фильтруют. К полученному раствору соединения 14.3 добавляют 5,56 г (15,3 ммоль) соединения 13-1 (5-иод-2-[(23)-1-вос-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол), 366 мг (0,4 ммоль) Рй2(йЬа)3, 630 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина, 152 мг (0,8 ммоль) Си1 и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и отделяют соединение 14.4 от основной части примесей флэш-хроматографией (элюент СНС13 : МеОН = 80:1). После упаривания растворителя остаток обрабатывают 60 мл ацетонитрила, выдерживают в УЗИ-бане до начала кристаллизации и оставляют на 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5,47 г (54 %). ЬСМЗ (М+Н)' 597. К соединению 14.4 (0.695 г) добавляют 15 мл 3М раствора НС1 в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 14.5 с выходом 55%. ЬСМЗ (Е31): ЬСМЗ (М+Н)+ 397. !Н ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 2.02 (уш.с, 8Н), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с, 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д,2Н). Смесь 50 мг (0.283 ммоль, 2.4 экв.) Νметоксикарбонил-1-валина, 40 мг (0.295 ммоль, 2.5 экв.) 1-гидроксибензотриазола и 53 мг (0.277 ммоль, 2.35 экв.) ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 64 мг (0.118 ммоль, 1 экв.) соединения 14.5 и 82 мкл (61 мг, 0.472 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Полноту протекания реакции контролируют методом ЬСМЗ. После завершения реакции растворитель полностью
- 18 020949 отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане. Экстракт промывают 10% раствором карбоната натрия, сушат над Ыа28О4 и упаривают на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Дигидрохлорид 4-2НС1 получают добавлением избытка 3М раствора НС1 в диоксане к раствору основания 4 в СН2С12 и высаживанием эфиром. Получают 56 мг (67 %) соединения 4-2НС1. ЬСМ8 (М+1)+ 711. 1Н ЯМР (ДМСО-Щ, 400 МГц) δ 0.87 (т, 11 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 11 = 6.50, Ь = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.76 (д, 1 = 8.26, 2Н), 7.90 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Пример 2. Метиловый эфир [(8)-1-((8)-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирол)пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенилэтинил)тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 25.
К смеси 348 мг (1 ммоль) соединения 24.3, 295 мг (0.87 ммоль) соединения 25.1 и 17 мг (0.09 ммоль) Си1 в 3 мл ДМФА добавляют 0.15 мл (0.87 ммоль) диизопропилэтиламина и 31 мг (0.09 ммоль) Рб(РРЬ3)С12 под аргоном и смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Ха28О4 и упаривают в вакууме. Выделяют продукт 25.2 метотом ВЭЖХ. Выход 173 мг (30%). ЬСМ8 (Ε8Ι): т/ζ 655.3 (М+Н)+. Продукт 25.2 дебокируют 3М раствором НС1 в диоксане с количественным выходом с получением соединения 25.3 (ЬС-М8 (Ε8Ι): т/ζ 455.6 (М+Н)+), которое превращают в соединение 25 с выходом 41% по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 4. ЕСМ8 (Ε8Ι): т/ζ 769.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 25 получают добавлением избытка 3М раствора НС1 в диоксане к раствору основания 25 в СН2С12 и высаживанием эфиром. 'Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ 15.11 (уш. с, 0.95Н), 14.69 (уш. с, 1.25Н), 8.15 (с, 1Н), 7.93 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.87 (уш. с, 1Н), 7.71 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.58 (уш. с, 1Н), 7.45 (д, 1 = 2.8 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 5.16 (т, 1= 6.8 Гц, 1Н), 5.10 (т, 1= 6.6 Гц, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.56 (с, 0.1Н), 3.54 (с, 5.9Н), 2.34 (м, 2Н), 2.16 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.2Н), 0.84 (т, 1= 7.2 Гц, 5.4Н), 0.77 (т, 1= 7.2 Гц, 5.4Н).
Аналогичным образом, используя соответствующие исходные соединения и подходящие хиральные билдинг-блоки, были получены следующие соединения:
Метиловый эфир [(18)-1-[[(28)-2-[5-[2-[2-[2-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-1-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]этил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2метилпропил]карбаминовой кислоты, ЕСМ8 (М+1) 615 'Н ЯМР (ПМ8О-О6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Д = 6.50, Ъ = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.67 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.85 (с, 4Н), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, 1 = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир бис[1,3-пропандиилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]карбаминовой кислоты, ЕСМ8 (М+1) 629 'Н ЯМР (ПМ8О-О6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, 1, = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, 1 = 4.76, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.73 (д, 1 = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-бутандиилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1-(1метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЕСМ8 (М+1) 643 1Н ЯМР (ПМ8О-О6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.60 (т, Д = 7.17, 12 = 0.25, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, 1 = 14.80, 4н), 3.55 (м, 4Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н),
3.63 (м, 2Н), 4.01 (т, Д = 8.50, 12 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.84 (д, 1 = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,5-пентандиилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил[(1К)-1-(1 - 19 020949 метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, БСМ8 (М+1) 657 1Н ЯМР (ΌΜδΘ-06, 400 МГц) δ 0.88 (т, 1' = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 0.95 (т, 1, = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 1.38 (т, 1' = 7.60, Ц = 0.25, 2Н), 1.62 (м, 6Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, 1, = 14.80, Ц = 0.25, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (д, 1 = 0.42, 2Н), 6.79 (д, 1 = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(Е)-1,2-этендиилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил[( 18)-1-(1метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, БСМ8 (М+1) 613 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-Ο6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 1! = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 0.96 (т, Д = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.64 (м, 2Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.56 (м, 2Н), 7.35 (с, 2Н), 7.43 (д, 1 = 16.47, 2Н), 7.70 (м,4Н).
Диметиловый эфир [(1Е)-1 -пропен-1,3-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил [(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, БСМ8 (М+1) 628 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 1! = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 0.94 (т, 1! = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 4Н), 1.99 (д, 1 = 7.70, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.31 (д, 1 = 14.34, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, 1 = 7.70, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.71 (д, 1 = 1.17, 1Н), 6.83 (т, ί1 = 16.77, Ц = 2.10, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 7.17 (д, 1 = 2.10, 1Н), 8.03 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(1Е)-1-бутен-1,4-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил[( 18)1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 641 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-Ο6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.94 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.38 (д, 1 = 14.20, 2Н), 2.58 (т, ί1 = 14.02, Ц = 7.67, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.61 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.53 (т, ί1 = 6.90, Ц = 1.50, 2Н), 6.99 (д, 1 = 0.93, 1Н), 7.28 (м, 1Н), 8.38 (м, 4Н).
2,2'-[(2Е)-2-Бутен-1,4-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-(28,2'8)-пирролидин, БСМ8 (М+1) 729 1Н ЯМР (ПМ8О-О6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.27 (д, 1 = 14.34, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.95 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 6.15 (т, ί1 = 7.10, ί2 = 1.17, 2Н), 7.10 (с, 2Н), 7.22 (т, ί1 = 7.32, ί2 = 1.25, 4Н), 7.38 (т, ί1 = 7.03, ί2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[(1Е)-1-Пентен-1,5-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)бис[1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2К,2'К)-пирролидин, БСМ8 (М+1) 743 1Н ЯМР (ПМ8О-П6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 8Н), 1.75 (м, 4Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.31 (д, 1 = 12.85, 2Н), 2.49 (т, ί1 = 14.80, Ц = 1.70, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.94 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 6.54 (т, ί1 = 16.77, ί2 = 1.50, 2Н), 6.84 (д, 1 = 0.93, 1Н), 7.20 (т, ί1 = 7.32, ί2 = 1.25, 5Н), 7.38 (т, ί1 = 7.03, ί2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 10.37 (м, 2Н).
2,2'-[(2Е)-2-Пентен-1,5-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-, (28,2'8)пирролидин, БСМ8 (М+1) 743 1Н ЯМР (ПМ8О-О6, 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.33 (т, ί1 = 14.20, Ц = 1.20, 2Н), 2.55 (т, ί1 = 14.02, ί2 = 1.00, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.21 (д, 1 = 14.34, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 5.43 (т, ί1 = 15.17, ί2 =1.17, 1Н), 5.99 (т, ί1 = 7.10, ί2 = 1.22, 1Н), 6.88 (д, 1 = 0.93, 2Н), 7.05 (с, 2Н), 7.22 (τ, ί1 = 7.80, ί2 = 0.71, 4Н), 7.38 (т, ί1= 7.80, ί2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[(1Е,4Е)-1,4-Пентандиен-1,5-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(28)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил]-, (2К,2'К)-пирролидин, БСМ8 (М+1) 741 1Н ЯМР (ОМ5О-Э6. 400 МГц) δ 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 2.83 (д, 1 = 6.00, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 2Н), 6.17 (т, ί1 = 6.47, ί2 = 2.10, 2Н), 6.69 (д, 1 = 1.65, 2Н), 7.22 (д, 1 = 7.80, 4Н), 7.28 (д, 1 = 2.10, 2Н), 7.38 (т, ί1 = 2.28, ί2 = 0.71, 4Н), 7.43 (т, ί1 = 7.32, ί2 = 2.10, 2Н), 9.01 (м, 2Н).
М,№-[2,3-Пентандиен-1,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил[(1К)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, БСМ8 (М+1) 741 1Н ЯМР (ОМ§О-П6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 6Н), 4.62 (м, 2Н), 5.00 (т, ί1 = 12.88, ί2 = 6.67, 2Н), 5.17 (д, 1 = 0.42, 2Н), 7.04 (д, 1 = 0.93, 2Н), 7.18 (д, 1 = 7.17, 4Н), 7.28 (м, 6Н), 9.82 (м, 4Н).
М,№-[(1Е)-1-Гексен-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1-пирролидиндиил[(1К)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, БСМ8 (М+1) 757 1Н ЯМР (ОМ§О-П6, 400 МГц) δ 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.39 (т, ί1 = 7.19, Ц = 0.25, 2Н), 1.60 (д, 1 = 7.17, 2Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.50 (т, ί2 = 12.85, ί2 = 1.70, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, 1 = 0.42, 2Н), 6.53 (т, 1, = 16.77, ί2 = 1.22, 2Н), 6.84 (с, 2Н), 7.18 (т, ί1 = 7.03, ί2 = 1-46, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.14 (м, 4Н).
М,№-[(2Е)-2-Гексен-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил[(18)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, БСМ8 (М+1) 757 1Н ЯМР (ОМ§О-П6, 400 МГц) δ 0.84 (м, 4Н), 0.92 (м, 4Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (д, 1 = 6.60, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, 1 = 14.80, 2Н), 3.26 (д, 1 = 14.34, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 5.17 (д, 1 = 0.42, 2Н), 5.46 (т, ί1 = 6.64, ί2 = 1.17, 1Н), 5.97 (т, ί1 = 15.17, ί2 = 1.20, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.17 (т, ί1 = 7.60, Ц = 0.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.99 (м, 4Н).
- 20 020949
Х№-[(1Е,3Е)-1,3-Гексадиен-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1-пирролидиндиил [(18)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, ЬСМ8 (М+1) 755 1Н ЯМР (ОМ8О-Э6. 400 МГц) δ 0.84 (м, 4Н), 0.90 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (д, 1 = 6.60, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.34 (т, ф = 14.20, 12 = 7.67, 2Н), 2.61 (д, 1 = 14.02, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, 1 = 0.42, 2Н), 5.80 (т, ф = 7.30, 12 = 0.95, 1Н), 5.98 (т, 11 = 14.46, 12 = 1.22, 1Н), 6.85 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.17 (т, Т = 7.60, 12 = 0.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 7.36 (м, 2Н), 9.32 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(2Е,4Е)-2,4-гексадиен-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 667 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.87 (т, ф = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ф = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.28 (д, 1 = 14.34, 4Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 8Н), 4.02 (д, 1 = 8.50, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.16 (т, 1! = 15.00, 12 = 7.10, 4Н), 7.10 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Метиловый эфир (18)-1-[[(28)-2-[5-[4-[[2-[(28)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил]-1Н-имдазол-5-ил]метокси] фенил]-1Н-имидазол-2-ил] -1 -пирролидинил] карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 693.
Диметиловый эфир [2,3-гексадиен-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил [(18)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 667 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.87 (т, 1! = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 1! = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.21 (т, ί1 = 15.40, 12 = 3.00, 2Н), 2.67 (д, 1 = 14.02, 2Н), 3.54 (м, 4Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.66 (м, 2Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 4.88 (т, ф = 7.00, 12 = 1.63, 1Н), 5.05 (т, ф = 6.87, 12 = 3.00, 1Н), 6.68 (д, 1 = 0.93, 1Н), 7.04 (д, 1 = 0.93, 1Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,2-этиндиилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил [(18)-1-(1метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 611 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.87 (т, ф = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ί1 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 1 = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, 1 = 0.42, 2Н), 6.90 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -пропин- 1,3-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил[( 18)-1(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 625 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.87 (т, ф = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 11 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.47 (д, 1 = 14.02, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.71 (с, 1Н), 6.85 (д, 1 = 0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -бутин-1,4-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил[( 18)-1-(1метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 625 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.87 (т, ф = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 11 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (д, 1 = 12.50, 2Н), 2.75 (т, ί1 = 14.80, 12 = 6.89, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.83 (с, 1Н), 7.35 (д, 1 = 0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-бутин-1,4-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 639 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ф = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, ί1 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.41 (т, ф = 14.76, 12 = 2.51, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.96 (д, 1 = 14.02, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1-пентин-1,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 653 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ф = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, 11 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 4Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.49 (д, 1 = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 4Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (д, 1 = 0.42, 2Н), 6.66 (д, 1 = 0.93, 1Н), 6.77 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-пентин-1,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил[(18)-1(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 653 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ί1 = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.58 (т, ί1 = 12.50, ί2 = 2.45, 2Н), 2.74 (т, ί1 = 14.80, ί2 = 6.89, 2Н), 3.40 (т, ί1 = 14.76, ί2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, 1 = 0.93, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-пентадиин-1,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил [(18)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 649 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 1 = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, 1 = 0.93, 1Н),7.28 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,4-пентадиин- 1,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил [(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 649 1Н ЯМР (ПМ8О-Э6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ί1 = 6.75, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.48 (д, 1 =12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.65 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
- 21 020949
Диметиловый эфир [ 1 -гексин-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1 -пирролидиндиил[(1К)-1 (1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 667 1Н ЯМР (ΌΜδΘ-06, 400 МГц) δ 0.88 (т, I! = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 0.95 (т, I! = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 1.50 (д, I = 6.79, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.70 (т, I! = 7.24, Ц = 0.25, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, I = 12.50, 2Н), 2.64 (т, ί1 = 14.80, Ь = 0.25, 2Н), 3.48 (д, I = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, I = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.77 (д, I = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-гексин-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1 -пирролидиндиил[(1К)-1 (1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 667 1Н ЯМР (ΌΜδΘ-06, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.75 (д, I = 7.00, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.25 (т, ί1 = 12.50, ί2 = 2.45, 2Н), 2.53 (т, ί1 = 14.80, ί2 = 0.25, 2Н), 3.40 (т, ί1 = 14.76, ί2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, I = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.67 (д, I = 0.93, 1Н), 6.91 (д, I = 0.93, 1Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [3-гексин-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил[(1К)-1 (1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ5 (М+1) 667 1Н ЯМР (ΟΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.57 (т, ί1 = 12.50, ί2 = 6.89, 4Н), 2.74 (т, ί1 = 14.80, Ц = 6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, I = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, I = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,3-гексадиин-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил [(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ5 (М+1) 663 1Н ЯМР (ΏΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.61 (д, I = 12.50, 2Н), 2.89 (т, ί1 = 14.80, Ц = 6.89, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, I = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, I = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,5-гексадиин-1,6-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил [(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ5 (М+1) 663 1Н ЯМР (ΏΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.40 (т, ί1 = 12.50, ί2 = 6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, I = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 6.77 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(4Е)-4-гексен-1 -ин-1,6-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 пирролидиндиил[(Ш)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 665 1Н ЯМР (ΏΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.92 (м, 2Н), 3.41 (т, ί1 = 14.34, Ц = 1.63, 2Н), 3.56 (м, 2Н),
3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, I = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 5.61 (т, ί1 = 5.50, Ц = 1.17, 1Н), 6.24 (т, ί1 = 15.10, ί2 = 1.50, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(1Е)-1 -гексен-5-ин-1,6-диилбис [1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 пирролидиндиил[(Ш)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 665 1Н ЯМР (ΏΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.22 (д, I = 13.52, 2Н), 2.41 (д, I = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н),
3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, I = 0.42, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.54 (т, ί1= 6.90, Ц = 1.50, 1Н), 6.78 (т, ί1 = 16.77, Ц = 1.22, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 7.23 (т, ί1 = 2.10, ί2 = 0.93, 1Н), 8.25 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-диоксан-2,5-диилбис[1Н-имидизол-5,2-диил(Ш)этилиден(метилимино) [(Ш)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]] бис-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 649 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.75, ί2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, ί1 = 6.75, Ц = 0.93, 6Н), 1.40 (д, I = 7.12, 6Н), 1.99 (д, I = 7.70, 2Н), 3.02 (т, ί1 = 14.23, ί2 = 1.50, 6Н), 3.22 (м, 1Н), 3.61 (д, I = 9.40, 6Н), 3.87 (м, 2Н),
3.97 (м, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.59 (т, ί1 = 6.97, Ц = 1.50, 2Н), 5.53 (м, 1Н), 6.69 (д, I = 0.97, 1Н), 6.83 (с, 1Н),
8.64 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-диоксан-2,5-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(Ш)этилиден (метилимино)[(Ш)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 649.
Метиловый эфир [(Ш)-1-[[[(Ш)-1-[5-[2-[4-[2-[(Ш)-1-[[^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3-диоксан-5-ил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 729.
Метиловый эфир [(Ш)-1-[[[(Ш)-1-[5-[5-[4-[2-[(Ш)-1-[[^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (М+1) 729.
Метиловый эфир [(Ш)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4-[2-[(1К)-1-[[^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты ^СΜδ (М+1) 729.
Метиловый эфир [(Ш)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4-[2-[(1К)-1-[[^)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (Μ+1) 731.
Диметиловый эфир [бицикло[2.2.2]октан-1,4-диилбис[1Н-имидазол-5,2-диил(2δ)-2,1-пирролидиндиил[(Ш)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ^СΜδ (Μ+1) 695.
- 22 020949
Метиловый эфир [(1З)-1-[[(2З)-2-[5-[4-[4-[2-[(2З)-1-[(2З)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-транс-циклогексил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 778.
Диметиловый эфир [тиобис[2,1-этандиил-1Н-имидазол-5,2-диил(1З)этилиден(метилимино) [(1К)-1 (1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 651.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1З)-1-[5-[2-[[(Е)-2-[2-[(1З)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метил-1 -оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] этенил] окси] этил] -1Н-имидазол-2-ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 633.
Диметиловый эфир [1,2-этандиилбис[окси-2,1-этандиил-1Н-имидазол-5,2-диил(1З)этилиден (метилимино)[(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, ЬСМЗ (М+1) 679.
Диметиловый эфир [оксибис[(1Е)-1-пропен-3,1-диил-1Н-имидазол-5,2-диил(1З)этилиден (метилимино)[(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 659.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[3-[2-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] этокси] -1 -пропинил] -1Н-имидазол-2-ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 645.
Диметиловый эфир [оксибис[1-пропин-3,1-диил-1Н-имидазол-5,2-диил(1К)этилиден (метилимино) [(1К)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 645.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[3-[[(2Е)-3-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5ил] -2-пропенил]окси]-1-припинил]-1Н-имидазол-2ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 657.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[3-[2-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 ил] этокси] -1 -пропинил] -1Н-имидазол-2-ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМЗ (М+1) 645.
2,2'-[1,4-Нафталиндиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис [ 1-[(2З)-2-фенил-2-( 1 -пиперидинил)ацетил] -, (2З',2'З)-пирролидин ЬСМЗ (М+1) 802.
2,2'-[1,5-Нафталиндиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2З,2'З)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 802.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2З,2'З)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 758.
1-[(2З)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5-[4'-[2-[(2З)-1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]-, (2З)пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 910.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(4,1-фенилен-1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-, (2З',2'З)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 910.
1-[(2З)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5'-[2-[(2К)-1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5-ил] [2,2'-дитиофен] -5 -ил] фенил] -1Н-имидазол-2-ил] -, (2К)пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 916.
2,2'-[2,6-Нафталиндиилбис(5,2-тиендиил-1Н-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2З)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил]-, (2К,2'К)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 966.
1-[(2З)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5-[6-[2-[(2К)-1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5-ил] -2-нафталенил] -2-тиенил] фенил] -1Н-имидазол-2-ил] -, (2К)пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 966.
1-[(2З)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2К)-1-[(2З)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-транс-циклогексил]этинил]-1Н-имидазол2-ил]-, (2К)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 830.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2З)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил] -транс-циклогексил] -1Н-имидазол-2-ил] -, (2З)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 806.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2З)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] циклогексил] -1Н-имидазол-2 -ил] -, (2З)пирролидин, дигидрохлорид, ЬСМЗ (М+1) 806.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2З)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3,5-гексатриинил]-1Н-имидазол-2-ил]-, (2З)пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 830.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2З)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] циклогексил] этинил] -1Н-имидазол-2-ил] -, (2З)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 830.
2,2'-[1,4-Циклогександиилбис(1,3-бутадиин-4,1 -диил-1Н-имидазол-5,2-диил)]бис [ 1-[(2К)-2-фенил-2(1-пиперидинил)ацетил]-, (2К,2'К)-пирролидин, ЬСМЗ (М+1) 854.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3-бутадиинил]-1Н-имидазол-2- 23 020949 ил]-, (2К)-пирролидин, ЬСМ§ (М+1) 832.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1Н-имидазол2-ил]-, (2К)-пирролидин, ЬСМ§ (М+1) 856.
1-[(2К)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] этинил] -1Нимидазол-2-ил]-, (2К)-пирролидин, ЬСМ§ (М+1) 856.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[[5-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 785.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[[2-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 785.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[2-[4-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 809.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[5-[4-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 809.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[6-[5-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -диоксан-2-ил] -1,3,5 -гексатриинил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] этинил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1§)-2-[(2§)-2-[5-[[2-[4-[2-[(2§-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидизол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1§)-2-[(2К)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2К)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] этинил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1§)-2-[(2К)-2-[5-[[5-[2-[(2К)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил] -1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил] -2оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 785.
Ы-[(1§)-2-[(2К)-2-[5-[5-[4-[2-[(2К)-1-[(2§)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 809.
Ы,№-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[2,1-этиндиил-1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1-пирролидиндиил[(18)2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 809.
Ы-[(1К)-2-[(2§)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2§)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1К)-2-[(2§)-2-[5-[6-[5-[2-[(2§)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 833.
Ы-[(1К)-2-[(2§)-2-[5-[6-[5-[[2-[(2§)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]этинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]-2-оксо-1 -фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 857.
М,№-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил[(1К)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, ЬСМ§ (М+1) 857.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[(2§)-2-[5-[4-[6-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 735 40 1Н ЯМР (ЭМ8ОΌ6, 400 МГц) δ 0.88 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Д = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н),
1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 1 = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 1 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.72 (д, 1 = 8.26, 2Н), 7.90 (д, 1 = 1.95, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1§)-1-[[(2§)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] фенил] этинил] -1Н-имидазол-2 -ил] -1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 735 40 1Н ЯМР (ЭМ8ОΌ6, 400 МГц) δ 0.88 (т, 1! = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, 1! = 6.50, 12 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н),
1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 1 = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 1= 0.42, 2Н), 4.75 (м,
- 24 020949
2Н), 6.82 (д, I = 0.93, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.88 (т, Д = 2.02, ί2 = 0.71, 2Н), 7.93 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил [(18)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, ЬСМ8 (М+1) 759 40 1Н ЯМР (ΌΜ80-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, I! = 6.50, .1; = 0.93, 6Н), 0.97 (т, I! = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н),
1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, I = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, I = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.33 (с, 2Н), 7.81 (с, 4Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(18)-1-[[(28)-2-[5-[6-[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] -2-нафталенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, соединение 19, ЬСМ8 (М+1) 761 40 1Н ЯМР (ΌΜ80-Ό6,400 МГц) δ 0.88 (т, I! = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 0.97 (т, Ц = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н),
1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, I = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, I = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.65 (д, I = 8.56, 1Н), 7.85 (м, 1Н), 7.91 (м, 1Н), 8.05 (уш. д, 2Н), 8.61 (т, Д = 1.65, Ц = 0.33, 1Н), 8.79 (м, 4Н).
№[(1К)-2-[(2К)-2-[5-[5-[6-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3,5-гексатриинил] -1 -нафталенил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пиррилидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ8 (М+1) 874.
№[(1К)-2-[(2К)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1 -нафталениел] этинил] -1Н-имидазол-2 -ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ8 (М+1) 874.
№[(1К)-2-[(2К)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1 -нафталенил] этинил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ8 (М+1) 874.
№[(1К)-2-[(2К)-2-[5-[5-[2-[2-[(2К)-1-[(2К)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, ЬСМ8 (М+1) 785.
Ю№-[2,5-Тиендиилбис[2,1-этандиил-1Н-имидазол-5,2-диил(18)этилиден]]бис[№-метил-а-фенил-, (а§)-1-пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 790.
№Метил-№[(18)-1-[5-[(Е)-2-[5-[2-[(18)-1-[метил[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил] -1Н-имидазол-5-ил] -2-тиенил]этенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] -α-фенил-, (α 8)-1 -пиперидинацетамид, 1.СМ8 (М+1) 760.
№Метил-№[(18)-1-[5-[(Е)-2-[5-[2-[2-[(18)-1-[метил[(2§)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил]-1Н-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (α8)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 788.
Ю№-[2,5-Тиендиилбис[(Е)-2,1-этендиил-1Н-имидазол-5,2-диил(18)этилиден]]бис[№-метил-афенил-, (а8)-1-пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 786.
№Метил-№[(1К)-1-[5-[[5-[2-[2-[(1К)-1-[метил[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (α8)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 786.
№Метил-№[(1К)-1-[5-[(Е)-2-[5-[[2-[(1К)-1-[метил[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил]-1Н-имидазол-5-ил]этинил]-2-тиенил]этенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (α8)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 784.
№Метил-№[(1К)-1-[5-[[5-[2-[(1К)-1-[метил[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]-2-тиенил]этинил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (а8)-1-пиперидинацетамид,
1.СМ8 (М+1) 758.
№Метил-№[(1К)-1-[5-[4-[5-[2-[(1К)-1-[метил[(28)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил] -2-тиенил] - 1,3-бутадиинил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] -α-фенил-, (α 8)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 782.
№Метил-№[(18)-1-[5-[5-[6-[2-[(18)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (αΚ)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 806.
№Метил-№[(18)-1-[5-[[5-[4-[2-[(18)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил]этинил] -1Н-имидазол-2-ил]этил] -α-фенил-, (αΚ)-1 пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 806.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1Н-имидазол-5,2-диил(1δ)этилиден]]бис[N'-метил-αфенил-, (αΚ)-1-пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 830.
№Метил-№[(18)-1-[5-[[5-[4-[2-[(18)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]метил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-α-фенил-, (αΚ)-1пиперидинацетамид, ЬСМ8 (М+1) 796.
№Метил-№[(1К)-1-[5-[2-[5-[4-[2-[(1К)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил] -1Н-имидазол-5-ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил]этил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] -α-фенил-, (αΚ)-1 - 25 020949 пиперидинацетамид, ЬСМБ (Μ+1) 810.
^МетилА-[(1К)-1-[5-[(Е)-2-[5-[4-[2-[(1К)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил] -1Н-имидазол-5-ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил]этенил] -1Н-имидазол-2-ил]этил] -α-фенил-, (аР)-1 пиперидинацетамид, ЬСМБ (Μ+1) 808.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[5-[[4-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]фенил]этинил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (М+1) 769.
Диметиловый эфир [1,2-этиндиил [5,2-тиендиил-1Η-имидазол-5,2-диил(2δ)-2,1-пирролидиндиил [(ШЦЬЦ-метилэтил^-оксо^Д-этандиил^бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, ЬСМБ (М+1) 775,Ή ЯМР (ΌΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, I = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 0.97 (т, I = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.61 (д, I = 3.50, 2Н), 7.00 (д, I = 0.25, 2Н), 7.17 (д, I = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-бутадиин-1,4-диилбис[5,2-тиендиил-1Η-имидазол-5,2-диил(2δ)-2,1-пирролидиндиилКШЦЬЦ-метилэтил^-оксо^Д-этандиил^бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, ЬСМБ (М+1) 799, Ή ЯМР (ΌΜδΟ-Ο6, 400 МГц) δ 0.88 (т, ί1 = 6.50, ί2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, ί1 = 6.50, ί2 =
0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, I = 3.50, 2Н), 7.00 (д, I = 0.25, 2Н), 7.67 (д, I = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] фенил] -1,3 -бутадиинил] -2 -тиенил] -1 Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, ЬСМБ (М+1) 793,|Н ЯМР (ΌΜδΟ-Ό6, 400 МГц) δ 0.88 (т, I = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 0.97 (т, I = 6.50, Ц = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н),
1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м,2Н), 6.54 (д, I = 3.50, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.00 (д, I = 0.25, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.76 (м, 2Н), 7.91 (д, I = 8.26, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[[5'-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5 -ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил]этинил] -1Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[4-[5'-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1Н-имидазол-2ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (М+1) 799.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[5-[4-[[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил]этинил]фенил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМБ (М+1) 769.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил] -1Н-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] фенил] -2 -тиенил] -1 Н-имидазол-2-ил] -1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 793.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[4-[5-[[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5 -ил]этинил] -2-тиенил] фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 769.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[(2δ)-2-[5-[4-[5-[4-[2-[(2δ)-1-[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] -2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил] фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-1пирролидинил] карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 793.
^МетилА-[(1К)-1-[5-[2-[4-[2-[(1К)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]фенокси]этил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (аР)-1-пиперидинацетамид, ЬСМБ (Μ+1) 772.
^МетилА-[(1К)-1-[5-[3-[4-[2-[(1К)-1-[метил[(2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]1Н-имидазол-5-ил]фенокси]пропил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (аР)-1-пиперидинацетамид,
ЬСМБ (Μ+1) 786.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[[(1δ)-1-[5-[(1Ε)-3-[4-[2-[(1δ)-1-[[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3метил-1 -оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] фенокси] -1 -пропенил] -1Н-имидазол-2-ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 695.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[[(1δ)-1-[5-[3-[4-[2-[(1δ)-1-[[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] фенокси] -1 -пропинил] -1Н-имидазол-2 -ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 693.
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[окси-2,1-этандиил-1Η-имидазол-5,2-диил(1δ)этилиден (метилиминоЖШЦЬЦ-метилэтил^-оксо^Д-этандиил^бис-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 727.
Диметиловый эфир [ 1,4-фениленбис[окси-1 -пропин-3,1 -диил-1Н-имидазол-5,2-диил( 1 δ)этилиден (метилиминоЖШЦЬЦ-метилэтил^-оксо^Д-этандиил^бис-карбаминовой кислоты, ЬСМБ (Μ+1) 747.
Метиловый эфир [(1δ)-1-[[[(1Κ)-1-[5-[5-[4-[2-[(1Κ)-1-[[(2δ)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] циклогексил] -2 -тиенил] -1Н-имидазол-2 -ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМБ (М+1) 747.
Метиловый эфир [(18)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4-[2-[(1К)-1-[[(28)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1- 26 020949 оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]-транс-циклогексил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 747.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4-[2-[(1К)-1-[[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] -2 -тиенил] -1Н-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 753.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[[(1К)-1-[5-[4-[2-[2-[(1К)-1-[[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]фенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 725.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1§)-1-[5-[6-[5-[2-[(1§)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталенил]-1Н-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1§)-1-[5-[6-[2-[2-[(1§)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -2-нафталенил] -1Н-имидазол-2 -ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1§)-1-[5-[6-[5-[2-[(1§)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5 -ил] -1,4-диоксан-2-ил] -2-нафталенил] -1Н-имидазол-2ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1§)-1-[5-[2-[4'-[2-[(1§)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил] метиламино] этил] -1Н-имидазол-5 -ил] [1,1 '-дифенил] -4-ил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -1Н-имидазол-2ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил1- оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил1- оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол2- ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[5-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5 -ил] - 1,3-диоксан-2-ил] -2-тиенил] -1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 731.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[2-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-2-тиенил]-1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 731.
Метиловый эфир [(1К)-1-[[[(1К)-1-[5-[5-[5-[2-[(1К)-1-[[(2К)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]метиламино]этил]-1Н-имидазол-5 -ил] -1,4-диоксан-2-ил] -2-тиенил] -1Н-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 731.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[(2§)-2-[5-[2-[5'-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-1Н-имидазол-2ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 838.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[(2§)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил] [2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 838.
Метиловый эфир [(1§)-1-[[(2§)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2§)-1-[(2§)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1оксобутил]-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-5-ил] [2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1Н-имидазол-2ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, ЬСМ§ (М+1) 838.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг бис-азола 4. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают бисазол 4 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг бис-азола 4 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли
    - 27 020949 где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (—1 представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
    X и Υ необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу ИН;
    Р1 и Р2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
    А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов
    - 28 020949
  2. 2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 5.1-5.70, в которых Х, Υ, К1, К2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (—) имеют вышеуказанное значение.
    - 29 020949
  3. 3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 6.1-6.70, в которых А, X, Υ и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (—) имеют вышеуказанное значение.
    - 30 020949
    - 31 020949
    6.29 6.30
    - 32 020949
    - 33 020949
  4. 4. Соединение общей формулы 1 по п.1, представляющие собой замещенные азолы формулы 3-20 [(5')-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-мегил-бутирил)пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-дииннл)-фенил]-1Н-имидазол2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
    - 34 020949 [(5)-1-((5)-2-( 5-(4-(4-(2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1П· имидазол-2-ил (-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
    1(й)-1-((5)-2-{5-[4-(4-(2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-ме1илбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН- имидазол-4-ил}-бута-1,3-диииил)-фенил)-1Н· имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил[- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид [(5)-1 -((й)-2- {5-|4-(4- {2-|(5)-1 -((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-],3-диинил)-фсиил1-]Н· имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид [(5)-1-((5)-2-( 5-[4-(4- (2-[(5)-1 -((Л)-2-Метоксикарбоииламиио-3-мстилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1 Иимидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид [(й)-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((кг)-2-Мстоксикарбониламипо-3-мсгалбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-бута-1,3-диинил)-фснил1-111· имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
    - 35 020949
    9 ο, ° Υθ Γ\ ЛтАч А \ / м '—' 2НС1 о \ ,й ( 1 ЧА о-^ [(/?)-1 -((Л)-2- {5-(4-(4-(2-[(Л)-1 -({Л)-2-Метоксикарбони лам ино-3 -метилбутирил)-пиррол идин-2 -ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фспил|-111имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил1- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид 10 --Λ __ 2„С1 V- 0 „,^0 (3)-3-{(5)-2-{5-[4-(4“{2-[(3)-1-((3)-3-Метоксикарбониламино-тетра1'идрофуран-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил }-бута-1,3 -диин ил)фенил] -1Н- им идазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбон ил}-тетрагидро-фуран-3-ил} карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид 11 щ 0 АА Х 7/ 0ГТ^О 3-{(8)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-(3-Метоксикарбониламиио-тетрагидро-фураи-3карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-буга-1,3-диинил)-фенил1-1Нимидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил} карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид 12 ζΚ 0 „ и р [2-((8)-2-{5-(4-(4-(2-((8)-1 -(2-Метокеикарбониламино-2-метил-пропионил)пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил1-Ш- имидазол2-ил)-пирролидин-1-ил)-1,!-диметил-2-оксоэтил1- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид 13 [2-((8)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-(3-Метокси-2-метоксикарбониламино-2-мстилпропионил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил) -фенил )-б уча- 1,3-диинил]1Н- имидазол-2“Ил) -пиррол и дин-1 -ил)-1 -метоксиметил-1 -мети л-2-оксоэ ти л |карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
    - 36 020949
    к ° N_N 2НС1 14 х=к ,Ν'-χ·Ν \_ О - - νϊ о> 0 О ЫТ [(8)-1 -((3)-2-{5-[ 1 -(4-(2-((5)-1 -((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бу'га-1,3-диинил)-нафталин-2и л] -1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил )-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид X о г> , 15 σ Ν-Υ-Ν νΥ г11С, V- о ν о χ [(8)-1 -((8)-2- {5-(4-(4- (2-[(5)-1 -((8)-2-Метокеикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-бута-],3-диинил)-нафталип-1ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил |карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид -о Υ \ 16 X Ν-ΥΥ Х-+ О-. \^·' [(5)-1 -((3)-2- {5-[5-(4-{2-[(8)-1 -((3)-2-Метоксикарбониламино-3-мети лбутирил)-пирролиди н-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л )-нафтал ин-1 ил]-1 Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбокил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир 17 УХ Гк> ” х [(5)-1 -((5)-2- (5-(5-(4-(2-((8)-1 -«8)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил)-бута-1,3-диинил)’Нафталин-1ил] -1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил ] карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид 18 Х> \ ° ..γ η-кк ° Υ > ν-ϋ-νΧζ рн γ ср £О3К [(5)-1 -((5)-2- {5-[ 5-(4- {2-[(5)-1 -((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-
    - 37 020949
    бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1 ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил|карбаминовой кислоты метиловый эфир нафталин-1,5-дисульфонат -о И Λ-! „ /=\--/уЦ ... V- 19 О °- [(5)-1-((5)-2-{5-[6-(4-{2-[(8)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталии-2ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид Λ Г ' V - __/уУ .X 20 Ч/ — — ν. /у· „ гнС1 ° ьу [(3)-1-((3)-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-Метоксикарбониламино-3-метилбутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-тиофен-2ил]-! Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
  5. 5. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента в составе фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, ОВУ-С, вирусом желтой лихорадки, вирусом \Уе51 №1е, вирусом Денги (Эеидие).
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита ОВУ-С, вирусом желтой лихорадки, вирусом ^Уез1 №1е, вирусом Денги (Оеидие), содержащая активный компонент по п.5 в фармацевтически эффективном количестве.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
  9. 9. Способ лечения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита ОВУ-С, вирусом желтой лихорадки, вирусом \Уе51 №1е, вирусом Денги (Эеидие), путем введения терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.6.
  10. 10. Лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы 1 и его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-4 или фармацевтическую композицию по п.6, проявляющее биологическую активность в отношении вирусного белка Ν85Ά.
EA201300494A 2010-11-30 2011-11-28 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения EA020949B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010148813/04A RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2010-11-30 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
PCT/RU2011/000932 WO2012074437A2 (ru) 2010-11-30 2011-11-28 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300494A1 EA201300494A1 (ru) 2013-08-30
EA020949B1 true EA020949B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=46172446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300494A EA020949B1 (ru) 2010-11-30 2011-11-28 Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9428491B2 (ru)
EP (2) EP2657231A4 (ru)
JP (1) JP5994131B2 (ru)
KR (1) KR101771093B1 (ru)
AU (1) AU2011337290B2 (ru)
CA (1) CA2832426C (ru)
DK (1) DK2808325T3 (ru)
EA (1) EA020949B1 (ru)
ES (1) ES2652170T3 (ru)
GE (1) GEP20156263B (ru)
HU (1) HUE037742T2 (ru)
LT (1) LT2808325T (ru)
PL (1) PL2808325T3 (ru)
RU (1) RU2452735C1 (ru)
UA (1) UA111832C2 (ru)
WO (1) WO2012074437A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669919C1 (ru) * 2015-09-04 2018-10-17 Иващенко Андрей Александрович Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2565536T3 (es) 2009-06-11 2016-04-05 Abbvie Bahamas Ltd. Heterociclos trisustituidos como inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis C VHC
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US20140364617A1 (en) * 2010-12-15 2014-12-11 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
RU2518369C1 (ru) * 2013-02-07 2014-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Интеллектуальный Диалог" Алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP2016527232A (ja) 2013-07-17 2016-09-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｃｖの治療に使用するためのビフェニル誘導体を含む組み合わせ
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2016123073A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Children's Medical Center Corporation Treatment of infectious diseases
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20080299075A1 (en) * 2006-08-11 2008-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EA200900298A1 (ru) * 2006-08-11 2009-10-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
EA201000196A1 (ru) * 2007-08-08 2010-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Кристаллическая форма дигидрохлорида метил((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
KR20110098779A (ko) 2008-12-03 2011-09-01 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ5ａ의 억제제
US8637561B2 (en) * 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
CA2753313A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP2410841A4 (en) 2009-03-27 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BICYCLIC HCV INHIBITORS
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US20110281910A1 (en) * 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021928A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20080299075A1 (en) * 2006-08-11 2008-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EA200900298A1 (ru) * 2006-08-11 2009-10-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EA201000196A1 (ru) * 2007-08-08 2010-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Кристаллическая форма дигидрохлорида метил((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата
WO2010096462A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669919C1 (ru) * 2015-09-04 2018-10-17 Иващенко Андрей Александрович Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2652170T3 (es) 2018-01-31
AU2011337290A1 (en) 2013-05-09
EA201300494A1 (ru) 2013-08-30
US9428491B2 (en) 2016-08-30
EP2657231A2 (en) 2013-10-30
RU2452735C1 (ru) 2012-06-10
EP2808325A1 (en) 2014-12-03
AU2011337290B2 (en) 2016-06-16
JP2013544281A (ja) 2013-12-12
LT2808325T (lt) 2018-02-12
EP2808325B1 (en) 2017-10-25
EP2657231A4 (en) 2014-01-15
WO2012074437A2 (ru) 2012-06-07
CA2832426A1 (en) 2012-06-07
UA111832C2 (uk) 2016-06-24
DK2808325T3 (en) 2018-01-02
CA2832426C (en) 2017-07-18
JP5994131B2 (ja) 2016-09-21
WO2012074437A3 (ru) 2012-09-13
KR20140027076A (ko) 2014-03-06
KR101771093B1 (ko) 2017-08-24
US20130253008A1 (en) 2013-09-26
HUE037742T2 (hu) 2018-09-28
GEP20156263B (en) 2015-03-25
PL2808325T3 (pl) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020949B1 (ru) Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
JP2023530267A (ja) コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物
JP2016538252A (ja) 置換された（ｓ）−（２ｒ，３ｒ，５ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イルメチルアリールホスホロアミデート
WO2014138368A1 (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
EA020681B1 (ru) Циклические n,n&#39;-диарилтиомочевины и n,n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
AU2011280304B2 (en) Substituted indoles, antiviral active component, method for producing and using same
WO2020205835A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
RU2629750C2 (ru) НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EA030636B1 (ru) Замещенные пиперидином трициклические производные пиразоло[1,5-a]пиримидина с ингибирующей активностью в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (rsv)
ES2298563T3 (es) Inhibidores de proteinas tirosina cinasas.
WO2010062221A1 (ru) Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний
RU2669919C1 (ru) Пан-геномные ингибиторы белка NS5A вируса гепатита С, фармацевтические композиции, промежуточные продукты для синтеза ингибиторов и способы их получения и применения
RU2553996C1 (ru) Замещенные (2r,3r,5r)-3-гидрокси-(5-пиримидин-1-ил)тетрагидрофуран-2-илметил арил фосфорамидаты
ZA200506371B (en) Treatment of excessive osteolysis with indolinone compounds
WO2014123457A1 (ru) Алкил[2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбамат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG