KR101771093B1 - 치환된 아졸, 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 아졸, 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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알렉산드레 바실리에비치 이바센코
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Abstract

본 발명은 신규한 아졸, 화학식 1A 및 1B의 신규한 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 항바이러스 약물, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 발병하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
Figure 112013058530953-pct00323

여기서: 점선을 수반하는 실선(---)은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이들 중 하나가 단일 결합이면, 다른 하나는 이중 결합이고; X 및 Y는 이들 중 하나가 질소(N)이고, 다른 하나는 산소(O), 황(S) 또는 -NH기이고; R 1 및 R 2 는 2-(R)- 및 (S)- 치환된 N-아실 피롤리딘 유도체; N-메틸-N-[2-(R) 및 (S)- 치환된 2,2-이중치환된 아세트아마이드; 메틸[2-(R) 및 (S)- 치환된 ((메틸)아미노)-(1-옥소부탄-2-일)-2-(R)-] 및 (S)-iso-프로필)-카바메이트로부터 선택되는 임의적으로 동일한 라디칼이다. A는 다이옥산, 사이클로- 및 바이사이클로지방족, 알킬옥시알킬, 알킬옥시알킬렌옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬의 바이라디칼 및 이의 티오아날로그; 아실 및 티오펜 알키닐사이클로알킬, 알키닐다이옥산, 알키닐아릴, 알킬티오펜, 알케닐티오펜 및 알키닐티오펜, 알킬옥시아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴, 알킬티오아릴, 알케닐티오아릴, 알키닐티오아릴, 사이클로알킬티오펜, 아릴다이옥산 및 티오페닐다이옥산의 바이라디칼인 지방족 C2-C8 바이라디칼로 나타낸다. B는 아실 및 티오펜, 알키닐사이클로알킬, 알키닐다이옥산, 알키닐아릴, 알킬티오펜, 알케닐티오펜 및 알키닐티오펜, 사이클로알킬벤젠, 4-사이클로알킬bi페닐, 바이사이클로알킬벤젠, 4-바이사이클로알킬bi페닐, 사이클로알킬티오펜, 아실다이옥산 및 티오페닐다이옥산 라디칼인 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 지방족 C2-C8 라디칼로 나타낸다.

Description

치환된 아졸, 항바이러스 활성 성분, 약학적 조성물, 이의 제조방법 및 이의 용도{Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof}
본 발명은 신규한 아졸, 신규한 항바이러스 성분, 약학적 조성물, 항바이러스 약물, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 발병하는 바이러스성 질환의 예방 및 치료의 방법에 관한 것이다.
바이러스 감염은 건강 및 인류의 생존에 대한 심각한 위협을 발생시키는 많은 질환을 발병시킬 수 있다. 최근 20년 동안, 무려 30 종의 근본적으로 새로운 감염 물질은 다음과 같이 발견되었다: HIV, 바이러스성 간염, 급성 지속적 설사(acute and long-lasting diarrhea), 출혈열(hemorrhagic fever)(에볼라(Ebola), 베네주에란(Venezuelan), 브라질리안(Brazilian), 열곡(Rift valleys)) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr . Opin . Pulm . Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr . Opin. Infect . Dis. 2006, 19(2), 169-178]. 특히, 조류독감(avian influenza)으로 불리우는 위험성으로 불안이 야기된다. [a) Liu J.P. Avian influenza-a pandemic waiting to happen? J. Microbiol . Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. 통계자료에 따르면, 60-65%의 유행성의 감염은 바이러스성 병인을 갖는다. "바이러스-숙주-약물"의 3가지 요소의 상호작용의 복합성로 인하여, 현재 항바이러스제의 대부분은 바이러스 균주 치료과정에서 부작용 및 바이러스 균주의 내성을 나타낸다[Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr . Pharm . Des. 2006, 12(9), 1065-1074.]. 현재, 임상실험에서 사용되는 항바이러스 약은 바이러스 질환의 예방 및 치료에 요구사항에 대한 충족으로부터 거리가 먼, 단지 43 이하의 분자량 물질[http://integrity.prous.com/integrity]로 극히 제한적이다. 또한, 질환을 발병시키는 많은 바이러스성 감염을 치료하는 화학적 치료제(chematherapeutic agent)가 없다. 이것은 예를 들면, 유두종(papilloma), 아데노바이러스(adenoviruses), 헤르페스-6(herpes-6), 천연두(variola), 중증 급성 호흡기 증후군(사스, SARS) 시드롬, 출혈열(hemorrhagic fevers), 웨스트나일열(fever of the Western Nile), 조류독감(avian influenza) 등의 바이러스에 의해 발병되는 질환들에 대해 고려된다.[De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560].
C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus)는 황열병 바이러스(yellow fever virus), 웨스트나일 바이러스(West Nile virus), 뎅기 바이러스(Dengue virus) 및 GBV-C형 간염 바이러스(hepatitis GBV-C virus)와 같은 다른 중요한 인간 병원체와 함께 플라비바이러스류(Flaviviridae 과)의 범주에 속한다. 플라비바이러스류(Flaviviruses)는 비구조적인 NS5A 단백질을 코딩하는 게놈(genom)을 포함하는 게놈 구조를 가지고 있다. 바이러스 복제 복합체 NS5A의 구조적인 구성 요소가 되는 것은 바이러스 RNA-게놈 복제에 중요한 역할을 한다. 현재, 이러한 단백질은 지속적인 C형 간염 바이러스의 치료 의약품의 디자인을 위한 타겟으로서 임상 실험에서 검증된 만큼, NS5A는 상기 나열된 플라비바이러스류에 대하여 임상적으로 중요한 표적으로 간주된다.
따라서, 특히 높은 활성 및 낮은 독성 가진 신규한 항플라비바이러스성 의약품의 개발이 현재 매우 중요하다.
특허문헌의 일부에는 비구조적인 단백질 NS5A의 리간드로 C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하는 2-피롤리딘-2-일-1H-이미다졸의 유도체에 관해 게재되어 있다.[WO 2009020825A1, WO 2009020828A1, WO 2010065668A1, WO2010065681A1, WO2010096302A1, WO2010096462A1, WO2010096777A1, WO2010111534A1, WO2010111673A1, WO2010117635A1, WO2010117977A1].
그러나, 현재 HCV를 포함하는 여러가지 유형의 바이러스 감염의 치료를 위한 새로운 약물의 개발에서 높은 항플라비바이러스성 효율을 보이는 신규한 약물의 개발은 여전히 주요한 사항 중 하나이다.
이러한 맥락에서, 새로운 화합물의 합성하고 이를 HCV 등의 바이러스 활성 성분으로하여 약학적 조성물 및 약물로 사용하는 것이 높은 우선 순위이다.
본 발명의 목적은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 생물학적 활성의 범위가 바이러스성 단백질 NS5A을 포함하는, 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 리간드를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는, 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 약물의 활성 성분을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 활성 성분이 약학적으로 유효한 양으로 포함된 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 화학식 1A 및 1B의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비활성 부형제 및/또는 용매의 혼합에 의한 약학적 조성물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1A 및 1B의 활성 성분 또는 약학적 조성물을 제약학적으로 유효한 양으로 도입시켜 플라비바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 구성 성분으로 포함하는 플라비바이러스 질환의 예방 및 치료용 치료 키트를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 생물학적 활성의 범위가 바이러스성 단백질 NS5A을 포함하는, 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 리간드를 제공한다.
본 발명은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는, 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 약물의 활성 성분을 제공한다.
본 발명은 상기 활성 성분이 약학적으로 유효한 양으로 포함된 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 적어도 하나의 화학식 1A 및 1B의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 비활성 부형제 및/또는 용매의 혼합에 의한 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 1A 및 1B의 활성 성분 또는 약학적 조성물을 제약학적으로 유효한 양으로 도입시켜 플라비바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적 조성물을 구성 성분으로 포함하는 플라비바이러스 질환의 예방 및 치료용 치료 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 치환된 아졸은 항바이러스 활성, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 활성이 우수하므로, 이를 유효량으로 함유하는 약학적 조성물 또는 항바이러스 약물은 C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스에 의해 발병하는 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어는 일반적으로 다음과 같이 정의된다:
“지방족(Aliphatic )” 라디칼은 방향족이 아닌 C-H 결합으로부터 수소가 제거되어 유도된 라디칼을 의미한다. 지방족 라디칼은 여기에서 정의되는 지방족 또는 방향족의 치환기를 추가적으로 함유할 수 있다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클닐, 아랄케닐(aralkenyl). 아랄콕시알킬, 아랄킬옥시카르보닐알킬, 아랄킬(aralkyl), 아랄키닐(aralkynyl), 아랄킬옥시카르보닐알킬, 헤테로아랄케닐, 헤테로아랄킬, 헤테로아랄킬옥시알케닐, 헤테로아라킬옥시알킬, 헤테로아랄케닐, 환절된 아릴사이클로알킬, 환절된 헤테로아릴사이클로알길, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴헤테로사이클닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클닐은 지방족 라디칼이다.
“지방족( Aliphatic )”바이라디칼은 여기에서 정의된 지방족 라디칼의 C-H 결합으로부터 수소가 제거되어 유도된 바이라디칼을 의미한다.
"알케닐 ( Alkenyl )”은 2-7 탄소 원자를 가지고 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기를 포함하는 직쇄 알케닐 체인을 의미한다. 알킬기는 예를 들어, 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아랄킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬옥시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=О)-, Rk aRk +1 aNSO2-와 같은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는데, 여기서 Rk a 및 Rk +1 a는 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 또는 Rk a 및 Rk +1 a 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐을 형성하기 위하여 Rk a 및 Rk +1 a는 질소 원자와 함께 결합되어 "아미노기 치환기"를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert.-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸 및 피리딜메틸옥시카르보닐메틸이다. 바람직한 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, iso-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, 펜테닐 및 사이클로헥실부테닐이다.
“ 알케닐옥시 ( Alkenyloxy )”는 알케닐-O-기를 의미하고, 알케닐기는 여기에서 정의되었다. 바람직한 알케닐-O-기는 알릴옥시- 및 3-부테닐옥시이다.
“ 알케닐옥시알킬 ( Alkenyloxyalkyl )”은 알케닐-O-알킬기를 의미하고, 알케닐기 및 알킬키는 여기에서 정의되었다.
“ 알킬 ( alkyl )”은 1-12개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 "저급 알킬(lower alkyl)" 치환기로 이루어진 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아로일(aroyl), 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시, 환절된 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알킬, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴사이클로알킬, 환절된 아릴헤테로사이클닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk +1 aNSO2 -,을 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 구조("알킬 치환기")의 치환기를 포함할 수 있고, 여기서, Rk a 및 Rk +1 a은 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 또는 Rk a 및 Rk +1 a은 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께 형성하는 Rk a 및 Rk +1 a을 통하는 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐인 "아미노기의 치환기"를 나타낸다. 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸 및 피리미딜메틸옥시카르보닐메틸은 바람직한 알킬기이다. 바람직한 "알킬 치환기"는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시(aralkoxy), 아릴옥시, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl), 헤테로아랄콕시카르보닐(heteroaralkyloxycarbonyl) 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, 환절된 아릴헤테로사이클닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴이다.
“ 알키닐 ( Alkynyl )”은 2-12 개의 탄소 원자를 가진 적어도 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필과 같은 저급 알킬기를 포함하는 직쇄 알키닐 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아랄킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk +1 aNSO2 -,을 포함하는 하나 이상의 동일하거나 다른 구조("알킬 치환기")의 치환기를 포함할 수 있고, 여기서, Rk a 및 Rk +1 a은 서로 독립적으로, 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴, 또는 Rk a 및 Rk +1 a은 이들이 결합되어 있는 N-원자와 함께 형성하는 Rk a 및 Rk +1 a을 통하는 4-7 고리의 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클닐인 "아미노기의 치환기"를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐메틸 및 피리미딜메틸옥시카르보닐메틸은 바람직한 알킬기이다. 바람직한 알케닐기는 에티닐, 프로페닐, n--부테닐, iso-부테닐, 3-메틸부트-2-엔일, n-펜테닐, 부타-1,3-다인 및 헥사-1,3,5-트라인이다.
“ 알키닐콕시알킬 ( Alkynyoxyalkyl )”은 알키닐-O-알킬기를 의미하며, 이때 알킬기 및 알키닐기는 여기에서 정의되었다.
“알콕시( Alkoxy )”는 알킬-O-기를 의미하며, 이때 알킬기는 여기에서 정의되었다. 바람직한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso -프로폭시 및 n-부톡시이다.
“ 알킬옥시알킬 ( Alkyloxyalkyl )”은 알킬-O-알킬기를 의미하며, 이때 알킬기는 여기에서 정의되었다.
“ 알킬옥시알킬렌옥시알킬 ( Alkyloxyalkylenoxyalkyl )”은 알킬-O-(CHR)n-O-알킬기를 의미하며, 이때 R은 수소 또는 알킬이고, n >2, 바람직하게는 2, 3 또는 4이다.
“ 알킬옥시아릴 ( Alkyloxyaryl )”은 알킬-O-아릴기를 의미하며, 이때 알킬기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“ 알케닐옥시아릴 ( Alkyloxyaryl )”은 알케닐-O-아릴기를 의미하며, 이때 알케닐기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“ 알키닐옥시아릴 ( Alkyloxyaryl )”은 알키닐-O-아릴기를 의미하며, 이때 알키닐기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“ 알킬티오 ( Alkylthio )”은 알킬-S-기를 의미하며, 이때 알킬기는 여기에서 정의되었다.
“ 알킬티오알킬 ( Alkylthioalkyl )”은 알킬-S-알킬기를 의미하며, 이때 알킬기는 독립적이고, 여기에서 정의되었다.
“ 알킬티오아릴 ( Alkylthioaryl )”은 알킬-S-아릴기를 의미하며, 이때 알킬기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“ 알케닐티오아릴 ( Alkenylthioaryl )”은 알케닐-S-아릴기를 의미하며, 이때 알케닐기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“ 알키닐티오아릴 ( Alkynylthioaryl )”은 알키닐-S-아릴기를 의미하며, 이때 알키닐기 및 아릴기는 여기에서 정의되었다.
“아릴( aryl )”은 6-14 탄소 원자, 주로 6-10 탄소 원자를 갖는 방향족 단일 고리계 또는 다중 고리계를 의미한다. 아릴은 동일 또는 상이한 구조의 하나 이상의 "고리계 치환기"를 가질 수 있다. 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 또는 치환된 나프틸은 대표적인 아릴기이다. 아릴은 비방향족 고리계 또는 헤테로사이클과 환절(annelate) 될 수 있다.
“ 아릴옥시 ( Aryloxy )”는 아릴-O-기를 의미하며, 이때 아릴기는 여기에서 정의되었다. 바람직한 아릴옥시기는 페녹시 및 2-나프틸옥시이다.
“ 아릴티오 ( Arylthio )”은 아릴-S-기를 의미하며, 이때 아릴기는 여기에서 정의되었다. 바람직한 아릴티오기는 페닐티오 및 2-나프틸티오이다.
“ 바이라디칼 ( Biradical )”은 분자의 두 개의 C-H 결합으로부터 두 개의 수고 원자가 제거되어 얻은 라디칼을 의미한다.
“치환기( Substituent )”는 골격에 부착된 화학적 라디칼, 예를 들면 "알킬 치환기", "아미노기 치환기", "카바모일 치환기" 및 "고리계 치환기"를 의미한다.
“활성 성분( Active component )”은 약물의 생산 및 제조에 쓰이는 약학적 조성물의 활성 성분인 약제학적인 활성을 나타내는 합성 또는 기타 (생명 공학, 식물, 동물, 미생물 및 등)의 생리학적인 활성 화합물을 의미한다.
“약물( medicament )”은 인간 또는 동물의 생리적 기능을 복구, 향상 또는 개선할 목적으로 의도되고 또한, 질환의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 화장품 및 그외의 목적으로 의도된 정제, 캡슐, 주사제, 연고 및 그외 기성 제형의 형태를 갖는 화합물(또는 약학적 조성물 형태의 화합물의 혼합물)을 의미한다.
“저급 알킬 ( lower alkyl )”은 1-4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
“치료 키트 ( therapeutic Kit )”은 다른 약리작용 메커니즘을 가지는 둘 이상의 약물 물질 조합을 동시에 투여하고 질환의 발병 과정에 참여하는 다른 바이오타겟을 대상으로 한다.
“약학적 조성물( pharmaceutical composition )”은 화학식 1의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 및 약학적으로 양립가능한 부형제, 용제, 희석제, 첨가제, 분배 및 감지제(distributing and sensing agents), 운반제(delivery agent), 예를 들면, 보존제(preservatives), 안정제, 붕해제(disintegrators), 모이스너(moisteners), 유화제, 현탁제, 응고제(thickeners), 감미제, 착향제, 방향제, 항생제(antibacterial), 살진균제(fungicides), 윤활제 및 장기적인 운반 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 구성 성분는 유형, 투여방식 및 투여량에 따라 적절한 비율로 선택된다. 적절한 현탁제의 예는 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에텐, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 비결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 탈크(tragacant) 및 이들의 혼합물이다. 미생물 작용으로부터의 보호는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 솔빅산 및 유사한 화합물과 같은 다양한 항생제 및 항균제에 의해서 제공될 수 있다. 조성물은 예를 들면, 당, 소듐클로라이드, 및 유사 화합물 등의 등장화제(isotonic agent)를 포함할 수 있다. 조성물의 장기적인 효과는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아린산(aluminum monostearate) 및 젤라틴 등의 활성성분 흡수를 늦추는 시약에 의해서 달성될 수 있다. 주사제를 위한 적절한 담체, 용제, 희석제, 및 운반제의 예로는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 유기 에스테르(예를 들면, 에틸올리에이트)가 포함된다. 충진제(filler)의 예로는 락토오즈, 유당(milk-sugar), 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이의 유사물이 있다. 분해제 및 분배제의 예로는 전분, 알긴산 및 이의 염 및 실리케이트가 있다. 적절한 윤활제의 예로는 마스네슘 스테아린산, 소듐 라우릴설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 단독 또는 또 다른 활성 화합물과 혼합된, 활성 성분의 경구, 혀 밑(sublingual), 피부 내(transdermal), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 국소 또는 직장(rectal)용 약학적 조성물은 사람 및 동물에게 기본적인 투여제형 또는 관용적인 약학적 담체와 혼합된 형태로 투여될 수 있다. 적절한 표준 투여 형태는 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 츄잉-껌의 경구형, 및 비경구 용액 또는 현탁액, 혀 밑 및 볼 점막 투여형; 에어로졸; 임플란트; 국소, 피부 내, 피하 밑, 근육 내, 정맥 내, 비강 또는 안구 내에 도입 및 직장 내 투여형을 포함한다.
“약학적으로 허용가능한 염( Pharmaceutically acceptable salt )”은 본 발명에서 개시되는 산 및 염기의 유기 및 무기염은 상대적으로 독성이 없음을 의미한다. 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제의 과정 중에서 제조되거나, 또는 특별히 제조될 수 있다. 특히, 염기염은 본 발명에 따른 화합물의 정제된 염 및 적절한 유기 또는 무기산으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트(valeriate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 라울레이트(laurate), 보레이트(borates), 벤조에이트(benzoates), 락테이트(lactate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonates), 시트레이트(citrates), 말레에이트(maleate), 퓨마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate), 타르타레이트(tartrate), 메탄 설포네이트(methane sulphonate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 프로피오네이트(propionate), 에탄 설포네이트(ethane sulphonate), 벤젠 설포네이트(benzene sulfonate), 설파메이트(sulfamate) 및 이의 유사물을 포함한다(Detailed description of properties of such salts is given in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19). 또한, 본 발명에 따른 산 염은 특별하게 적절한 염기와 정제된 산의 반응을 통해 제조될 수 있고; 나아가, 금속염 및 아민염 또한 제조될 수 있다. 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 리튬 및 알루미늄의 염이며, 소듐 및 포타슘염이 바람직하다. 금속염을 제조할 수 있는 적절한 무기염기는 소듐하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 및 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 수산화 아연(zinc hydroxide)이다. 본 발명에 따른 산 염을 제조하기 위한 적절한 유기 염기는 제약 공정에 사용되어, 안정한 염을 제조하기 위한, 충분한 염기성를 갖는 아민 및 아미노산 유기염기는 아민 및 아미노산이다(특히, 이들은 낮은 독성을 가진다). 상기 아민은 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 벤질아민, 다이벤질아민, 다이사이클로헥실아민, 피페라진, 에틸피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 이의 유사물들을 포함한다. 또한, 염은 예를 들면, 홀린(holine), 테트라메틸암모니움, 테트라에틸암모니움, 및 이의 유사물과 같은 테트라알킬암모니움 하이드록사이드를 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산은 주요 아미노산 - 라이신(lysine) 오르니틴(ornithine) 및 아르기닌(agrinine)에서 선택될 수 있다.
본 발명의 대상은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
Figure 112013058530953-pct00001
여기서:
점선을 수반하는 실선(---)은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이들 중 하나가 단일 결합이면, 다른 하나는 이중 결합이고;
X 및 Y는 임의적으로 동일하지 않은 질소(N), 산소(O), 황(S) 또는 -NH기이고;
R 1 및 R 2 는 임의적으로 동일한 라디칼 2.1-2.20이고, 여기서 별표(*)는 아졸 골격이 접하는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00002
Figure 112013058530953-pct00003
Figure 112013058530953-pct00004
Figure 112013058530953-pct00005
A는
Figure 112013058530953-pct00006
- 3.37-3.47의 바이라디칼로부터 선택되는 다이옥산, 사이클로 및 바이사이클로 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00007
Figure 112013058530953-pct00008
-3.48-3.56의 바이라디칼로부터 선택되는 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬 바이라이칼 및 티오아날로그이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00009
-3.57-3.71의 바이라디칼로부터 선택되는 아릴 및 티오펜 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00010
Figure 112013058530953-pct00011
- 3.72-3.129의 바이라디칼로부터 선택되는 알키닐사이클로알킬, 알키닐다이옥산, 알키닐아릴, 알킬티오펜, 알케닐티오펜 및 알키닐티오펜 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00012
Figure 112013058530953-pct00013
Figure 112013058530953-pct00014
Figure 112013058530953-pct00015
Figure 112013058530953-pct00016
Figure 112013058530953-pct00017
- 3.130-3.136의 바이라디칼로부터 선택되는 알킬옥시아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸 골격이 접하는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00018
- 3.130-3.136의 바이라디칼로부터 선택되는 알킬옥시아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00019
Figure 112013058530953-pct00020
아졸 고리 중 어느 하나의 Y가 -NH이고, 아졸 고리 중 다른 하나의 Y가 산소(O)이며, R1 및 R2가 2.3.인 경우에는,
Figure 112013058530953-pct00021
이다.
B는:
- 3.1-3.36의 바이라디칼로부터 선택되는 지방족 C2-C8 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00022
- 4.13-4.3의 라디칼로부터 선택되는 아릴 또는 티오페닐 라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00023
Figure 112013058530953-pct00024
-4.31-4.47의 라디칼로부터 선택되는 알키닐사이클로알킬, 알키닐아릴, 알킬티오펜 및 알키닐티오펜 라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00025
Figure 112013058530953-pct00026
- 4.48-4.72의 라디칼로부터 선택되는 사이클로알킬벤젠, 4-사이클로알킬바이페닐, (바이사이클로옥탄)벤젠, 4-(바이사이클로옥탄)바이페닐, 아릴다이옥산 및 티오펜다이옥산 라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
Figure 112013058530953-pct00027
Figure 112013058530953-pct00028
Figure 112013058530953-pct00029
,
((R)-1-{(R)-2-[5-(4-{2-[(R)-1-((R)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-부타-1,3-다이닐)-1Н-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸에스터;
((S)-1-{(S)-2-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3Н-이미다졸-4-일}-페닐)-1Н-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카바믹에시드 메틸에스터 다이하이드로클로라이드;
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3Н-이미다졸-4-일}-나프탈렌-2-일)-1Н-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카바믹에시드 메틸에스터 다이하이드로클로라이드;
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2- 메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-페닐)-티오펜-2-일]-1Н-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸에스터; 및
다이메틸(2S,2'S)-1,1'-((2R,2'R)-2,2'-(5,5'-(4,4'-(티오펜-2,5-다일)비스(4,1-페닐렌))비스(1Н-이미다졸-5,2-다일))비스(피롤리딘-2,1-다일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-다일)다이카바메이트는 제외한다.
보다 바람직한 치환된 아졸은 화학식 5.1 - 5.7의 화합물이고, 여기서, X, Y, R 1 , R 2 및 점선을 수반하는 실선(---)은 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112013058530953-pct00030
Figure 112013058530953-pct00031
Figure 112013058530953-pct00032
Figure 112013058530953-pct00033
Figure 112013058530953-pct00034
Figure 112013058530953-pct00035
Figure 112013058530953-pct00036
Figure 112013058530953-pct00037
Figure 112013058530953-pct00038
Figure 112013058530953-pct00039
Figure 112013058530953-pct00040
Figure 112013058530953-pct00041

보다 더 바람직한 치환된 아졸은 화학식 화학식 6.1 - 6.70의 화합물이고, 여기서, A, X, Y 및 점선을 수반하는 실선(---)은 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 112013058530953-pct00042
Figure 112013058530953-pct00043
Figure 112013058530953-pct00044
Figure 112013058530953-pct00045
Figure 112013058530953-pct00046
Figure 112013058530953-pct00047
Figure 112013058530953-pct00048
Figure 112013058530953-pct00049
Figure 112013058530953-pct00050
Figure 112013058530953-pct00051
Figure 112013058530953-pct00052
Figure 112013058530953-pct00053
Figure 112013058530953-pct00054
Figure 112013058530953-pct00055
Figure 112013058530953-pct00056
Figure 112013058530953-pct00057
Figure 112013058530953-pct00058
Figure 112013058530953-pct00059
Figure 112013058530953-pct00060
Figure 112013058530953-pct00061
Figure 112013058530953-pct00062
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보다 바람직한 치환된 아졸은 화학식 6 - 62의 화합물이다.
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본 발명에 따른 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸은 공지된 화학 반응 및 상업적인 시약으로 제조하였다. 제조된 화합물의 구조는 LCMS 및 NMR 데이터로 확정하였다. 화합물의 명명은 캠드로우(Chembridge Soft Inc.) 프로그램을 사용하였다.
반응식(sceme)에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DIPEA― 다이아이소프로필에틸아민, EDAC― N-(3-다이메틸아미노프로필)-N' -에틸카보디이미드하이드로클로라이드, HOBt― 1-하이드록시벤조트리아졸, N-Boc-L-Pro-OH― N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린, N-Moc-L-Val-OH― N-(메톡시카르보닐)-L-발린, RP HPLC―역상 고성능 액체 크로마토그래피(reverse-phase high performance liquid chromatography), HPLC―고성능 액체크로마토그래피, DCM― 다이클로로메탄, DMF― N,N-다이메틸포름아마이드, PdCl2dppf― [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), TBTU― O-(b벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, DBU― 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센, HCV― C형 간염 바이러스(hepatitis C virus), DMEM― Dulbecco's Modified Eagle Medium 배지.
따라서, [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 14는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
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Figure 112013058530953-pct00123

[[1,1'-trans,trans-바이사이클로헥실]-4,4'-디일비스[4,2-옥사졸다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸 에스터 20은 바이페닐-4,4'-다이카복실릭에시드 다이메틸 에스터 20. 1를 출발 물질로 하여 하기 반응식에 따라 제조되었다
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[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-나프탈렌-2-일)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 24는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
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Figure 112013058530953-pct00130
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Figure 112013058530953-pct00132

[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-페닐에티닐)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 25는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
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((S)-1-{(S)-2-[5-(5'-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-[2,2']bithio페닐-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-2-메틸-프로필)-카바믹에시드 메틸 에스터 30은 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00137
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{(S)-1-[(S)-2-(5-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-일)-페닐]-티오펜-2-일}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 35는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00141
Figure 112013058530953-pct00142
Figure 112013058530953-pct00143

N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[5-[4-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(1-사이클로프로필에티닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-2-싸이에닐]페닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드 36은 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00144
Figure 112013058530953-pct00145

[(S)-1-((S)-2-{5-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-나프탈렌-1-일)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 37은 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00146
Figure 112013058530953-pct00147
Figure 112013058530953-pct00148

[(1S)-1-[[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]페닐]사이클로헥실]-2-옥사졸일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 38는 바이페닐-4,4'-다이카복실릭에시드다이메틸 에스터 20. 1를 출발 물질로 하여 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00149
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Figure 112013058530953-pct00151
Figure 112013058530953-pct00152
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Figure 112013058530953-pct00154

{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 42는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00155

{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-나프탈렌-1-일)-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 43은 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00156

{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 44는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00157
{(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 58 및 {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-[5-(2,2'-다이티오펜-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 59는 하기 반응식에 따라 제조되었다.
Figure 112013058530953-pct00158
Figure 112013058530953-pct00159

< 실험예 1> 화학식 1A 및 1B의 아졸 화합물의 생물학적 활성
화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 화합물의 항바이러스 활성은 서브게놈인 RNA-복제단위 HCV(genotype 1b, clon Con1)를 포함하는 인간의 간암 세포주인 Huh7로 실험하였다. 96-웰 플레이트에서 바이러스성 단백질 NS5A의 면역효소측정법(immumoenzymatic assay; IEA)으로 실험하였다. 화합물의 세포 독성은 parallel regime으로 측정되었다. Huh7 세포는 96-웰 플레이트(배양 배지 100 μL에서 웰당7.5x103 세포)에서 분주되었다. DMEM배지{DMEM) 1X; 출처: Cellgro; 상품명: 10-013-CV}에서 실험된 화합물의 용액은 사용하기 전에 바로 제조하였다. 20 nM에서 0.2 pM의 다양한 농도로 3 내지 11 배 희석액을 준비하였다. 배양 4시간 후, 화합물의 다양한 희석액을 상기 셀(웰 당 100 μL)에 넣었다. 실험 화합물의 최종 농도는 DMSO 5%에서 10 nM 내지 0.1 pM이였다. 필요한 경우, 본 발명에 따른 아졸 화합물의 더 높은 농도에서 연구되었다. 화합물의 각각 희석액은 두 개의 동일한 웰에서 실험하였다. 다음으로, 상기 세포는 37℃/5% CO2 존재 하에서 3일 동안 배양하였다. 세포를 웰 당 250 μL의 아세톤/메탄올(1:1) 혼합물의 첨가하여 고정하였다. 1분 내에 세포를 PBS(인산염 식염수) 용액으로 3회 세척하였다. 다음으로, 상기 세포를 실온에서 1시간 동안 웰 당 150 μL의 PBS 용액에 용해시킨 10% 태아 송아지 혈청을 첨가하여 차단하였다. 다음으로, 37℃에서 2시간 동안 HCV 중심-항원, 클론 C7-50(출처 : Affinity BioReagents, 상품명 : MA1-080) (100 μL / well, 희석 작업 - 10% 소 태아 혈청 PBS 용액에서 1:500 비율)에 대한 마우스 단클론항체(mouse monoclonal antibodies)와 배양하였다. 다음으로, 세포 PBS/0.05% 트윈 20 용액으로 6회 세척 한 후, 마우스 면역글로불린(mouse immunoglobulins)에 대한 특정 항체(겨자무 과산화수소 효소(horseradish peroxidase, 100 μl/웰, 희석 작업 - 10% 소 태아 혈청 PBS 용액에서 1:2500 비율)와 1시간 동안 배양하였다. 다음으로, 세포 PBS/0.05% 트윈 20 용액으로 6회, PBS 용액으로 1회 세척 후, 웰 당 100 μL 의 기질(1 정제의 OPD(o-페닐렌다이아민)+12 ml의 시트르산/인산 완충용액+30% 과산화수소(H2O2) 5μl)를 첨가하였다. 상기 플레이트는 실온에서 30분 동안 어둡게 유지되었다. 상기 반응을 2N 황산(H2SO4)(100 μl/웰)을 첨가하여 정지시키고, 멀티 스캔 플레이트 리더 Victor3 V 1420 (퍼킨 엘머)에 의해 광학밀도(490 nm)를 측정하였다. 모든 실험된 아졸 화합물에 대한 IC50 수치(50%의 바이러스 RNA-복제단위의 레벨보다 낮은 아졸 농도)는 XLfit 4 프로그램의 도움으로 계산하였다.
본 발명에 따른 아졸 화합물의 세포독성은 인간의 간암 세포주인 Huh7로 실험하였다. 살아있는 세포의 양이 제조업체의 지침에 따라 ATPLite 키트(퍼킨 엘머, 보스턴, 미국)의 도움으로 결정되었다. 세포독성의 작용은 투명한 바닥(96 웰, 웰 당 104 세포)을 가진 검정 마이크로플레이트에 세포를 분주하였다. 각각 비스-아졸을 사용하여 독립적으로 세 번 반복하였다. 상기 세포에 비스-아졸을 18시간 안에 넣은 후, 세포 및 화합물을 96시간 동안 배양하였다. 각각의 웰은 완충 식염수(0.5 mL/well)로 두 번 세척한 다음, 상기 세포들에 셀 버퍼(50 μL /well)를 첨가하여 용해시켰다(언급된 모든 시약은 ATPLite 키트에 포함되어 있다). 상기 마이크로플레이트를 600 r/min의 회전 플랫폼에서 5분 동안 배양한 후, 50 μL의 기질 용액(ATPLite 키트의 일부)을 각 웰에 첨가하였다. 상기 마이크로플레이트를 600 r/min의 회전 플랫폼에서 추가적으로 5분 동안 배양한 후, 암실에서 10분 동안 유지시킨 다음, TopCount NXT 장비(팩커드, 퍼킨 엘머)를 사용하여 발광도를 측정하였다.
세포의 50%가 파괴된 비스-아졸 농도에 해당하는 CC50 값을 세포 독성을 추정위한 정량적 특성으로 사용하였다. CC50 값의 계산: 억제 효과(% Inh)의 계산은 다음 식을 사용하였다: % Inh = [(LPOS - Lex) / LPOS - Lneg)] * 100 %, 여기서, LPOS - 화합물이 없는 세포의 웰 내 발광도인 양성 대조군(positive control); Lneg- 세포가 없는 배지의 웰 내 발광도인 음성 대조군(negative control); Lex- 정확한 농도의 화합물이 있는 웰 내 발광도이다. 다음으로, CC50 값을 XLfit 4 프로그램의 도움으로 계산하였다. 화학식 1A 및 1B의 신규한 아졸에 대한 실험 결과는 높은(나노몰) 활성 또는 아주 높은(피코몰) 활성으로 증명하였다. 화학식 1A 및 1B의 신규한 아졸에 대한 유전자형 gT1b, gT1a 및 gT2a HCV 의 억제 활성은 하기 표 1에 나타내었다: *는 1000 nM 초과, **는 999 nM 내지 10 nM, ***는 9.9 nM 내지 1 nM 및 ****는 1 nM 미만.
화합물 번호 gT1b gT2a gT1a
14·2 HCl **** **** ****
18·2 HCl **** **** ****
30 **** **** ***
25 **** *** ***
35 **** ** ****
42 ** ** **
36 **** *** ***
38·2 HCl ** ** *
20·2 HCl ** * **
43 ** * *
59 ** * **
44 ** * *
37·2 HCl **** *** ****
58 *** ** **
37·2 HCl **** **** ***
17·2 HCl * * **
본 발명의 대상은 생물학적 활성의 범위가 바이러스성 단백질 NS5A을 포함하는 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 리간드이다.
본 발명의 대상은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 표시되는 C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스에 의한 플라비바이러스(Flaviviridae과) 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 약물의 활성 성분이다.
본 발명의 대상은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 하여 약학적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물이다.
약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제(excipients)를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 희석제(diluent), 첨가제(auxiliary agent) 및/또는 제약학의 범위 내에서 사용가능한 담체를 의미한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에, 원치 않는 부작용, 예를 들면 알러지 반응을 유발하지 않는 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.
필요하다면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 약학적 담체; 예를 들면, 경구제형(정제, 젤라틴계 캡슐, 알약, 용액 또는 현탁액과 같은); 주사제형(주사를 위한 용액 또는 현탁액, 또는 주사 전 물에 첨가하여 주사가능한 건조 분말과 같은); 국소형(연고 또는 용액과 같은)과 혼합되어 다양한 구성으로 임상실험에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용되는 담체는 경구제형을 위해 사용되는 결합제, 활택제, 붕해제(disintegrators), 용제, 희석제, 안정제, 현탁제, 탈색제, 감미제; 주사제형를 위해 사용되는 방부제, 용해제, 안정제; 국소 제형(local form)을 위해 사용되는 염기 물질, 희석제, 활택제, 방부제 등을 제약학의 범위에서 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 대상은 비활성 부형제 및/또는 용매와 함께 적어도 하나의 화학식 1A 및 1B의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 혼합하여 얻어지는 약학적 조성물의 제조방법이다.
나아가, 본 발명의 대상은 정제, 캡슐, 또는 주사제의 형태를 갖는 약학적으로 허용가능한 포장 내에 위치시킨 약학적 조성물이다.
또한, 본 발명의 대상은 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 신규한 약학적 조성물의 제약학적으로 유효한 양의 도입에 의해 C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스에 의해 발병하는 플라비바이러스 질환의 치료방법이다.
활성 성분으로서 화학식 1A 및 1B의 아졸을 포함하는 약학적 조성물의 투여량은 환자 기관 내 활성 성분의 생물학적 접근성 및 치료적 효과, 활성 성분의 기관 내 제거 및 교환의 속도, 나이, 성별, 환자의 증상에 따라 변경될 수 있다. 따라서, 성인에 대한 1일 복용량은 10~500 mg이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 약학적 조성물로부터 약물을 제조하는 과정에서 상기 효과적인 투여량을 고려하기 위해, 각각의 투여 단위가 화학식 1A 및 1B의 아졸 10~500 mg을 함유하도록 한다.
나아가, 본 발명의 대상은 C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스에 의해 발병하는 플라비바이러스 질환을 예방 및 치료하기 위한 화학식 1A 및 1B의 치환된 아졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기에서 언급된 아졸을 포함하는 약학적 조성물 중 하나를 포함하는 치료 키트(therapeutic kit)이다.
본 발명에 기재된 C형 간염과 같은 상기에서 언급한 플라비바이러스 질환을 예방 및 치료하기 위한 치료 키트(therapeutic kit)는 다음의 약물을 포함할 수 있다: 이노신-5-모노포스페이트 디하이드로게나아즈 억제제(inosine-5-monophosphate dehydrogenase inhibitor), 예를 들면, 리바비린(Ribavirin) (허가받음(licensed)) 및 리바미딜(Ribamidil); C형 간염 NS3 프로테아제 억제제(inhibitors of hepatitis C NS3 protease), 예를 들면, 텔라프레비어(Telaprevir) 및 실루프레비어(Ciluprevir); RNA-중합효소 NS5B 억제제(inhibitors of RNA-polymerase NS5B), 예를 들면, VX222, R7128, PF-868554, ANA598; 알파-글루코시데이즈 억제제(alpha-glucosidase inhibitor), 예를 들면, 아미노카보하이드레이트 셀고지비르(aminocarbohydrate Selgozivir); 및 TLR-수용체 작용제, 간장 보호제(hepatoprotectors), 사이클로스포린(cyclosporines), 다양한 단백질(예를 들면, 인터페론), 항체, 백신 등.
병용 요법(combination therapies)을 위해서, 본 발명의 치환된 아졸과 다른 종류의 시약(agent), 예를 들면, 뉴클로시드 및 비뉴클레오시드의 HCV 중합효소 억제제, 프로테아제(protease) 억제제, 헬리카제(helicase) 억제제, NS4B억제제 및 내부유입점리보솜(internal ribosomal entry site , IRES)을 기능적으로 억제하는 의학적 시약 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 엔트리, HCV RNA 전사(translation), 복제(replication) 또는 HCV 성숙(maturation) 또는 바이러스 발현을 억제하는 약물과 조합할 경우 유용할 수 있다.
본 발명에 포함되어 유용하나, 이에 제한되지 않는 특정한 화합물, 매크로사이클, 헤테로사이클 및 직선형 HCV 프로테아제 억제제로는 텔라프레비어(VX-950), 보세프레비어(boceprevir)(SCH-503034), 날라프레비어(narlaprevir)(SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 실루프레비어(ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A 프로테아제 보조인자 억제제) VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (및 착항료) 및 VBY-376이고; 본 발명에 포함되어 유용하나, 이에 제한되지 않는 뉴클레오시딕 HCV 중합효소(replicase) 억제제로는 R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 및 PSI-879이고; 및 2'-C-메틸에 고정된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 및 7'-디아자에 고정된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드로부터 유도된 것을 포함하거나 이에 제한되지 않는 뉴클레오시드 및 다양한 뉴클레오티드 아날로그 및 HCV 억제제이다. 본 발명에 포함되어 유용하나, 이에 제한되지 않는 비-뉴클레오시딕 HCV 중합효소(replicase) 억제제로는 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667이다.
본 발명의 NS5A 억제제로는 사이클로필린(cyclophyllin) 길항제 및 이뮤노필린(immunophyllin) 길항제(예를 들면, 제한없이, DEBIO 화합물, NM-811, 사이클로스포린 및 이의 유도체), 키나제 억제제, 열충격 단백질(heat shock protein)의 억제제(예를 들면, HSP90, HSP70), 다른 면역제와 함께 조합될 수 있고, 상기 면역제는 인터페론(알파-, 베타-, 오메가-, 감마-, 람다 또는 합성):인트론 ATM, Roferon-ATM, Canferon-A300TM, AdvaferonTM, InfergenTM, HumoferonTM, Sumiferon MPTM, AlfaferonTM, IFN-βTM, Feron TM 등 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체 인터페론 화합물: PEG 인터페론-α-2A (PegasysTM) , PEG 인터페론-α-2B (PEGIntronTM), PEG IFN-α-콘 1 등; 인터페론 화합물의 유도체 및 장기적인 제제: 알부민 융합 인터페론, AlbuferonTM, LocteronTM 등; 다양한 유형의 제어 전달 시스템의 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하적인 전달 시스템에 의해 전달되는 오메가 인터페론), 리시퀴이모드(resiquimod) 등과 같은 세포 내 인터페론의 합성에 자극되는 화합물; 인터루킨(interleukin); 1 헬퍼 T 세포 반응의 유형의 개발을 강화하는 화합물; SCV-07 등; GpG-10101(action), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등의 TOLL 수용체 길항제; 티모신 α-1, ANA-245 및 ANA- 246, 히스타민 다이하이드로클로라이드, propagermanium; 테트라크로로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide); ampligen; IMP-321; KRN-7000; 항체, 예를 들면 : civacir, XTL-6865 등 및 예방 및 같은 치료 백신, 예를 들면 : 이노 백(Inno Vac), HCV E1E2/MF59 등을 포함할 수 있고 이에 제한하지 않는다. 또한, 상술한 NS5A 억제제, a Type 1 인터페론 수용체 길항체 (예를 들면, IFN-α) 및 a Type 2 인터페론 수용체 길항제 (예를 들면, IFN-γ)의 투여를 포함하는 방법 중 어느 하나는 유효량의 TNF-α 길항제를 투여에 의해 증가될 수 있다. 바람직하게, 제한적이지 않은 TNF-α 길항제는 ENBRELTM 및 HUMIRATM 를 포함하는 병용치료에 사용하기에 적절하다.
나아가, 본 발명의 NS5A 억제제는 구충제(nitazoxanide)의 전구체와 같은 HCV 감염의 치료에 효과적인 항원충제(antiprotozoans) 및 항바이러스제와 조합하여 사용할 수 있다. 구충제(Nitazoxanide)는 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 페그인터페론 알파-2a(peginterferon alfa-2a) 및 리바비린(ribavarin)와 같은 HCV감염의 치료제와 함께 유용하게 사용될 수 있다(예를 들면, Rossignol, JF and Keeffe, EB, Future Microbiol. 3:539-545, 2008의 참조).
본 발명의 NS5A 억제제는 다른 인터페론의 형태 및 페글레이트된 인터페론, 리바비린(ribavirin)은 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린(Tarabavarin), 레보비리온(levovirion)), 마이크로 RNA, 작은 인터페링 RNA 화합물(예를 들어, SIRPLEX-140-N)등, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 아날로그, 면역글로불린(immonoglobulins), 간보호제(hepatoprotectants), 항염증제 및 NS5A의 다른 억제제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. NS3 헬리카제(helicase) 억제제는 HCV의 수명 주기 내 다른 타켓의 억제제; NS4A 공동 인자 억제제, ISIS-14803, AVI-4065 등과 같은 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 억제제; 벡터 인코딩된 짧은 머리핀 RNA(shRNA); 헵타자임(hepazyme)과 같은 HCV 특정 리보자임, RPI, 139,199 등; HepeX-C, HuMax-HepC 등과 같은 진입 억제제; 셀고시비어(celgosivir), UT-231B와 같은 알파 글루코시다제 억제제, KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 알려진 과학 및 특허 출판물에 개시된 기타 HCV 억제 화합물을 포함한다.
또한, 예를 들면, 리바비린 및 인터페론과의 조합은 적어도 하나의 본 발명의 아졸 화합물과 다양한 병용 요법으로 투여할 수 있다. 본 발명은 상술한 클래스 또는 화합물 및 알려진 콘템플레이트 및 생물학적 활성 약물의 조합에 제한하지 않는다. 이는 본 발명의 병용 요법은 본 발명 그룹의 다른 화합물 또는 본 발명 그룹 이외의 다른 화합물을 가진 본 발명 그룹의 비스 아졸의 화학적으로 호환되는 조합을 포함을 의미한다.
병용 요법은 먼저 첫번째로 약물 치료를 한 다음, 두 번째 약물(예를 들면, 본 발명과 다른 화합물을 포함하는 치료 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 및 하나 이상의 생물학적 활성 약물을 포함하는 치료)로 순차적으로 치료 또는 동시에 두 가지의 약물로 치료할 수 있다. 순차적인 요법은 두 번째 치료를 시작하기 전에 첫 번째 치료를 완료한 후 합리적인 시간을 포함할 수 있다. 동시에 두 가지 약물로 하는 치료는 매일 동시에 또는 분리하여 투여할 수 있다. 병용 요법은 두 가지 약물로 제한되지 않으며 세 가지 이상을 포함할 수 있다. 동시 및 순차적으로 병용 요법에 대한 투여량은 및 당업자에게 알려진 병용 요법의 구성 요소의 흡수량(absorption), 분포(distribution), 신진 대사, 배설의 속도에 의존한다. 투여량은 완화될 조건의 심각도에 따라 달라진다. 특정한 대상에 대한 투여 방법 및 일정은 개별의 필요성 및 개인 투여량 및 관리의 전문적인 판단에 따라 조정될 수 있다.
이해의 명확성을 목적으로 그림 및 예의 방법을 통해 본 발명을 상세히 설명하였고, 이는 당업자라면 쉽게 본 발명의 청구 범위로부터 특정한 변화 및 수정없이 벗어나지 않는 내에서 본 발명을 나타내었다는 것을 알 수 있을 것이다.
하기 특정한 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹 에시드 메틸 에스터 14.
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1,4-비스-(트라이메틸실릴)-1,3-부타다인(8.15 g,42 mmol)을 무수 에테르(50 mL)에 용해시킨 용액에 아르곤 가스 존재하에 에테르(31 ml, 46.5 mmol)에 용해시킨1.5 М 메틸리튬(MeLi) × 리튬브롬(LiBr) 용액을 넣었다. 상기 혼합용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응용액에 포화 암모늄클로라이드 용액(NH4Cl, 50 mL)을 천천히 넣고, 펜탄으로 추출하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시킨 후, 용매를 감압증류시켰다. 액상 잔류물을 테트라하이드로퓨란(테트라하이드로퓨란. 70 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (20 mL), 화합물 14.1(8.8 g, 20 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3; 458 mg, 0.5 mmol), 트라이페닐포스핀(524 mg, 2 mmol), 요오드화구리(Cu, 190 mg, 1 mmol)를 넣고, 아르곤 가스 존재 하에서 40℃에서 12 시간 교반시켰다. 상기 반응용액을 셀라이트로 필터하고, 실리카겔을 공급하여 컬럼 크로마토그래피(용리액 CHCl3:EtOAc=10:1)하여 화합물 2를 정제하였다. 수득률은 7.56 g(87%)이다. LCMS (M+H)+434.
테트라하이드로퓨란(120 mL) 및 메탄올(120 mL)에 용해시킨 화합물 14.2(7.36 g,17mmol)의 용액에 탄산칼륨(K2CO3, 7.04 g, 51 mmol)을 넣고 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압증류하고, 잔류물을 테트라하이드로퓨란 (150 mL)으로 필터하였다. 화합물 14.3으로 얻어진 용액에, 화합물 13-1(5-아이오도-2-[(2S)-1-boc-피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸)(5.56 g,15.3mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 366 mg, 0.4 mmol), 트라이페닐포스핀(630 mg, 2.4 mmol), 및 요오드화구리(CuI, 152 mg, 0.8 mmol) 를 넣고 아르곤 가스 존재하에서40℃에서 12시간 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응용액을 셀라이트로 필터하고 실리카겔에 공급하여, 컬럼 크로마토그래피(용리액; 클로로포름:메탄올=80:1)로 화합물 14.4를 분리하였다. 상기 용매를 감압증류시킨 후, 잔류물을 아세토나이트릴 (60 mL)에 용해시켜 초음파수조(ultrasound-bath)에 결정이 생길 때까지 3시간 동안 유지하였. 상기 침전된 고체는 필터하여, 아세토나이트릴 및 에테르로 세척하고, 감압 건조시켰다. 5.47 g(54%)로 얻었다. LCMS (M+H)+597. 화합물 14.4(0.695g)에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 넣고 12시간 동안 교반시켰다. 상기 반응용액을 감압증류시켜, 화합물 14.5를 55% 수득률로 얻었다. LCMS (ESI): LCMS (M+H)+397. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.02 (br.s., 8H), 2.99 (m, 4H), 3.40 (br.s., 2H), 6.22 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.83 (d, 2H). 아세토나이트릴(1 mL)에 용해시킨 N-메톡시카르보닐-L-발린 (50 mg, 0.283 mmol, 2.4 eq.), 1-하이드록시벤조트리아졸(40 mg, 0.295 mmol, 2.5 eq.) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이아마이드 하이드로클로라이드(53 mg, 0.277 mmol, 2.35 eq.)를 1시간 동안 교반시키고, 화합물 14.5(64 mg, 0.118 mmol, 1eq.) 및 다이아이소프로필아민(82 ml, 61 mg, 0.472 mmol, 4 eq.)에 넣었다. 상기 혼합용액을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. LCMS 방법으로 반응을 컨트롤하였다. 상기 반응 종료 후, 상기 용매를 회전증류기(rotary evaporator) 로 건조시키고, 다이클로로메탄에 용해시켜 추출하였다. 추출액은 10% 탄산나트륨 수용액(Na2CO3)으로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한 후, 회전증류기(rotary evaporator)로 증류시켰다. HPLC 방법으로 정제하였다. 화합물 14의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 14 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 56 mg (67%)의 수득률로 얻었다. LCMS (M+1)+711. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.26, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.80 (m, 4H).
실시예 2. [[1,1'-trans , trans-바이사이클로헥실]-4,4'-디일비스[4,2-옥사졸다일(2S)-2,1-피롤리디닐[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸 에스터 20.
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아세트산(100 mL)에 용해시킨 4,4'-다이메틸 바이페닐-4,4'-다이카복시레이트 20.1(9 g,33 mmol)은 10% Pd/C(3 g) 및 로듐(III)옥사이드(Rh2O3, 0.15 g) 를 넣고 250℃에서 16시간 동안 60-20 atm 압력의 수소에서 수소화 반응시켰다. 상기 반응용액을 필터하고, 감압증류하여, 10% 탄산칼륨수용액(K2CO3)을 과량으로 넣고, 클로로포름(CHCl3)으로 추출하였다. 상기 유기층을 감압증류하여 화합물 20.2를 9 g (96%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3):3.67(s);3.65(total 6H, 2Me) 2.56 (br.s, 1H) 2.20 (br.t, 1H), 2.0 (m, 4H), 1.80 (br.t, 2H), 1.5-1.0 (m, 12H). 화합물 20.2(9 g,31 mmol)을 에탄올(100 mL) 및 물(20 mL)에 넣고 , 50% 수산화칼륨 수용액(9 g,80 mmol)존재하에 환류시켰다. 상기 반응용액을 감압증류하고, 잔류액을 물(0.5 L)에 녹여 염산을 과량으로 넣었다. 침전된 고체를 필터하여 화합물 20.3을 7.2 g(91%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO- d 6 ): 2.44 (1H, br.s), 2.05 (br.t., 1H), 1.88 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.18 (m, 4H), 0.98 (m, 4H). 상기 화합물 20.3 (7.2 g, 28 mmol)을 아르곤 존재 하에서 300℃, 0.5시간 동안 가열 교반시켰다. 잔류액을 뜨거운 20% 수산화칼륨 수용액(50 mL)에 녹이고, 활성 탄소(1 g)를 넣어 교반시켰다. 상기 반응용액을 필터하고, 물(0.5 L)에 녹여 염산을 과량으로 넣었다. 침전물을 필터하여, trans , trans -다이카복실릭 에시드 20.4를 5 g(69%)로 얻었다 . 1H NMR 12.0 (br.s, 2OH), 2.50 (t, 2H, 3J= 1.8 Hz), 2.07 (t.t., 2H, 3J 12 Hz, 3J 1.8 Hz), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.00-0.90 (m, 4H). Trans , trans-다이카복실릭에시드 20.4(4.3 g,17 mmol)를 다이메틸포름아마이드(0.5 mL)에 용해시켜 티오닐클로라이드(SOCl2, 50 mL)를 넣고 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응용액을 감압증류시켜, 정제되지 않은 고체 다이아실클로라이드 20.5(NMR LDA-2450)를 얻어, 추가적인 정제과정 없이 다음 반응에 사용하였다. 에테르에 용해시킨 화합물 20.5에 다이에틸에테르에 용해시킨 다이아조메탄(136 mmol)을 0-10℃에서 넣었다. 상기 혼합용액을 10시간 동안 교반시키고, 침전된 고체를 필터하고 공기 중에서 건조시켰다. 정제된 trans , trans-화합물 20.6을 NMR LDA-226에 의해 5.4 g(42%)로 얻었다. 1H NMR LDA-2260 (CDCl3) 5.24 (br.s, 2H), 2.16 (br.m, 2H), 1.92-1.80 (m, 8H), 1.40 (m, 4H), 1.05 (m, 6H). 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시킨 비스-다이아조케톤 20.6(1.3 g, 4.3 mmol)을 아세트산 (1 mL)에 용해시킨 40% 브롬산을 넣었다. 상기 혼합용액을 비등점까지 올려, 추가적으로 30분 동안 교반시키고, 수산화칼륨(10 g)을 넣고 30분 동안 더 교반시켰다. 수산화칼륨을 필터하고, 감압증류시킨 후, 잔류액을 헵탄에서 재결정화시켰다. 화합물 20.7은 1.5 g(85%)의 수득률로 얻었다. 1H NMR LDA-2459(CDCl3) 3.97 (s, 4H), 2.65 (t.t., 2H, 3 J 12 Hz 3 J 3 Hz), 2.0-1.8 (m, 8H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.1-1.0 (m, 6H). 아세토나이트릴(30 mL)에 용해시킨 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(765 mg, 3.6 mmol)에 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 460 mg, 3.6 mmol)을 넣고 5분 동안 교반시키고, 화합물 20.7(1.8 mmol)을 넣었다. 상기 혼합용액을 밤샘 환류시키고, 냉각 후, 용매를 감압증류시켜, 잔류물을 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해시켜, 0.1 N 염산(2x20 mL) 및 포화중탄산나트륨/염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 화합물 20.8은 1.4 g(95%)의 수득률로 얻었다. 톨루엔(50 mL)에 용해시킨 화합물 20.8(1.7 mmol)에 암모늄아세테이트(10 g)를 넣었다. 상기 혼합용액을 24시간 동안 교반환류시키고, 상기 유기층을 감압증류시켜 화합물 20.9를 1.08 g(95%)의 수득률로 얻었다. LCMS (M+1) 639. 화합물 20. 9(1.6 mmol)을 다이옥산(50 mL)에 용해시킨 5M 염산 용액에 용해시키고, 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응용액을 감압증류시키고, 잔류액을 클로로포름(50 mL)으로 추출한 후, 10% 탄산칼륨 수용액(50 mL)으로 세척하고 탄산칼륨으로 건조하여 감압증류시켰다. 상기 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 1.02 g, 7.9 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(1.04g,5.9mmol)및 N,N,N,N′-테트라메틸-O-(벤조티아졸-1-일)우로니윰테트라플루오로보레이트(TBTU , 1.92 g, 5.9 mmol)를 넣었다. 상기 혼합용액을 16시간 동안 교반한 다음, 0.1 N 염산(2 x 50 mL) 및 10% 탄산칼륨용액 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 상기 유기층을 감입증류시켜 RP HPLC를 수행하였다. 화합물 20의 다이하이드로클로라이드염(20· HCl)은 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 20 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. LCMS (M+1) 753. 1H NMR (CDCl3) 0.73 (d, 3H), 0.87 (d, 6H, 2Me), 1.06 (d, 3H, Me), 1.4-2.7 (m, 32H), 3.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H, OMe), 3.75 (s, 3H, OMe), 3.80(m, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.42 (m,1H), 7.12 (s, 1H), 7.30 (s, 1H).
실시예 3. [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-나프탈렌-2-일)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 24.
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아세토나이트릴(40 mL)에 용해시킨 화합물 24.1(6.87 g, 24.2 mmol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린(5.47g, 25.4 mmol)에 다이아이소프로필에틸아민(4.3 ml, 24.8 mmol)을 넣었다. 상기 혼합용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 아세토나이트릴을 감압증류한 후, 잔류물을 톨루엔(100 mL)으로 묽히고, 포화 염류 용액(saline solution) 및 5% 중탄산나트륨 수용액(NaHCO3)으로 세척하여, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압증류하였다. 제조한 24.2를 톨루엔(75 mL)에 용해시키고, 암모늄아세테이트(AcONH4, 8.5 g, 0.24 mol)를 넣은 다음, 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 다음으로, 상기 반응용액을 물로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시킨 후, 실라카겔에 넣고 컬럼크로마토그래피(용리액; 헥산-에틸아세테이트= 4 : 1)로 정제하여, 화합물 24.3을 얻었다. 화합물 24.3의 수득률은 4.76 g(49%)이다. LCMS (ESI): m/ z398.1,400.0(M+H)+. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 10.80 (br. s, 0.15H), 10.52 (br. s, 0.75H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.40 (br.m, 2H), 3.00 (br.m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). 아르곤 존재 하에 에탄올(6 mL) 및 물(1.4 mL)에 보로닉 에스터 18.2(0.613 mmol, 1.1 eq.) 및 탄산나트륨(1.40 mmol, 2.5 eq.)을 용해시키고, 화합물 24.3(203 mg, 0.56 mmol, 1 eq.) 및 비스트라이페닐포스핀팔라듐클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2; 20 mg, 0.028 mmol, 0.05 eq.)를 넣고, 상기 혼합용액을 아르곤 존재 하에 85℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응의 종료는 LCMS 방법으로 컨트롤하였다. 반응 종료 후, 상기 반응용액은 셀라이트로 필터하고 회전증류기로 감압증류하였다. 상기 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켜 감압증류하였다. 컬럼 크로마토그래피(용리액 톨루엔:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여, 순도 85%의 화합물 24.4를 얻었다. HPLC방법으로 다시 정제를 수행하였다. 화합물 24.4는 174 mg(41%)의 수득률로 얻었다. LCMS (ESI): m/ z681.4(M+H)+, 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액으로 boc(butoxycarbonyl)을 제거하였다. 화합물 24.5의 테트라하이드로클로라이드는 68%의 수득률로 얻었다. LCMS (ESI): m/ z481.4(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.40 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H), 9.96 (br. s, 0.8 H), 9.49 (br.s, 0.8H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.07 (br. m, 1H), 4.86 (br. m, 1H), 3.76 (br. m, 1H), 3.48 (br. m, 1H), 3.38 (br. m, 2H), 2.41 (br.m, 2H), 2.34 (br. m, 2H), 2.21 (br. m, 2H), 2.02 (br. m, 2H). 제조한 화합물 24.5는 화합물 14.5로 화합물 14를 제조하는 방법과 유사하게 수행하여 화합물 24를 53%의 수득률로 얻었다. 화합물 24의 다이하이드로클로라이드염(24· HCl )은 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 24 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. LCMS (ESI): m/ z795.8(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 15.29 (br. s, 1H), 14.76 (br. s, 1.5H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 5.22 (t, J = 6.4 Hz,1H), 5.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.84 (br. m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.06 (m, 4H), 0.92 (m, 1.6H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 5.2 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 5.2H).
실시예 4. [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-페닐에티닐)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 25.
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다이메틸포름아마이드(3 mL)에 용해시킨 화합물 24.3(348 mg, 1 mmol), 화합물 25.1(295 mg, 0.87 mmol) 및 요오드화구리(CuI, 17 mg, 0.09 mmol)에 아르곤 존재 하에 다이아이소프로필에틸아민(0.15 ml, 0.87 mmol) 및 비스트라이페닐포스핀 팔라듐클로라이드(Pd(PPh3)Cl2; 31 mg, 0.09 mmol)를 넣고, 상기 혼합용액을 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 반응이 종료된 반응용액을 클로로포름에 묽히고, 물로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켜 감압증류하였다. HPLC 방법으로 정제하여 화합물 25.2를 얻었다. 수득률은 173 mg(30%)이다. LCMS (ESI): m/z 655.3 (M+H)+. 화합물 25.2는 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액으로 boc(butoxycarbonyl)을 제거하였다. 화합물 25.3(LC-MS (ESI): m/z 455.6 (M+H)+)은 화합물 14.5로 화합물 14를 제조하는 방법과 유사하게 수행하여 화합물 25를 41%의 수득률로 얻었다. LCMS (ESI): m/z 769.7 (M+H)+. 화합물 25의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 25 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 15.11 (br. s, 0.95H), 14.69 (br. s, 1.25H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (br. s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (br. s, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.56 (s, 0.1H), 3.54 (s, 5.9H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 0.90 (m, 1.2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 5.4H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 5.4H).
실시예 5. ((S)-1-{(S)-2-[5-(5'-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-[2,2']바이티오펜-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카르보닐}-2-메틸프로필)-카바믹에시드 메틸 에스터 30.
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다이메틸포름아마이드(9 mL)에 용해시킨 화합물 24.3(1.194 g, 3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(840 mg, 3.3 mmol) 및 포타슘아세테이트(882 mg, 9 mmol) 에 아르곤 존재 하에서, [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)·다이클로로메탄(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2; 75 mg, 0.09 mmol)을 넣고, 상기 혼합용액을 90℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 상기 반응용액을 클로로포름에 묽힌 후, 물로 세척하고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켜 실리카겔에 넣고, 컬럼크로마토그래피 (용리액 헥산-에틸 아세테이트= 1 : 2)로 정제하여 화합물 29.1를 얻었다. 수득률은 324 mg(34%)이다. LCMS (ESI): m/z 637.5 (M+H)+. 상기 화합물 30.1에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액으로 boc(butoxycarbonyl)을 제거하여 화합물 30.2를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 437.3(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz)δ 10.31 (br. s, 2H), 9.50 (br. s, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.31 (d.d, J 1= 4.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 2H), 4.85 (br. m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H). 화합물 30.2는 화합물 14.5로 화합물 14를 제조하는 방법과 유사하게 수행하여 화합물 30을 제조하였다. 화합물 30의 수득률은 77%이다. LCMS (ESI): m/z 751.8 (M+H)+. 화합물 30의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 30 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)δ 14.42 (br. s, 0.8H), 7.91 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.53 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.02 (m, 4H), 0.89 (m, 1.2H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 5.4H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 5.4H).
실시예 6. {(S)-1-[(S)-2-(5-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-티오펜-2-일)-페닐]-티오펜-2-일}-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 35.
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Figure 112013058530953-pct00181
Figure 112013058530953-pct00182
알코올(4 mL) 및 물(0.35 mL)에 용해시킨 화합물 24.3(598 mg, 1.5 mmol), 벤젠-1,4-다이보로닉(124 mg, 0.75 mmol) 및 탄산나트륨(Na2CO3, 320 mg, 3 mmol)에 아르곤을 주입하였다. 비스트라이페닐포스핀팔라듐클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2, 105 mg, 0.15 mmol)를 넣고, 상기 혼합용액을 아르곤 존재하에 80℃에서 12시간 교반시켰다. 상기 반응이 종료된 반응용액을 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하여 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시킨 후 감압증류하고, 실리카겔에 넣어 컬럼크로마토그래피 (용리액; 헥산-에틸 아세테이트= 1 : 2)으로 정제하여 화합물 35.1을 얻었다. 수득률은 318 mg(59%)이다. LC-MS (ESI): m/z 713.7 (M+H)+. 화합물 35.1(310 mg)을 다이옥산(3 mL)에 용해시킨 3M 염산 용액에 넣고 12시간 교반시켰다. 상기 반응용액을 감압증류시키고, 정량적인 수득률로 화합물 35.2를 얻었다. LCMS (ESI): m/z513.5(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 10.32 (br. s, 2H), 9.56 (br. s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.72 (s, 4H), 7.58 (br. m, 2H), 7.55 (br. m, 2H), 4.88 (br. m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.01 (m, 2H). N-(메톡시카르보닐)-L-발린(46 mg, 0.26 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(37 mg, 0.27 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이아마이드 하이드로클로라이드(49 mg, 0.26 mmol)를 아세토나이트릴(1 mL)에 용해시킨 혼합용액을 1시간 동안 교반시킨 다음, 화합물 35.2(70 mg, 0.11mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(76 mL, 0.44 mmol)을 넣었다. 상기 혼합용액을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 감압증류시켜, HPLC 방법으로 화합물 35를 정제하였다. 수득률은 59 mg(67 %)이다. LCMS (ESI): m/ z827.8(M+H)+.화합물 35의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 35 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 14.40 (br. s, 0.6H), 7.75 (s, 4H), 7.65 (br. m, 4H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.83 (br.m, 2H), 3.54 (s, 6H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 0.90 (m, 1.1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 5.45H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 5.45H).
실시예 7. 1,4-비스-{5-[5-{(S)-1-[(S)-2-(사이클로프로판카르보닐-아미노)-2-페닐-아세틸]-피롤리딘-2-일}-3H-이미다졸-4-일]-티오펜-2-일}-벤젠 36.
Figure 112013058530953-pct00183
Figure 112013058530953-pct00184
화합물 36은 화합물 14.5를 화합물 14로 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행하되, N-사이클로프로피오닐-L-페닐글리신을 산(acid)으로 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 915.7 (M+H)+. 화합물 36의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 36 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다.
실시예 8. [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-메톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피롤리딘-2-일]-3H-이미다졸-4-일}-나프탈렌-1-일)-티오펜-2-일]-1H-이미다졸-2-일}-피롤리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 37.
Figure 112013058530953-pct00185
Figure 112013058530953-pct00186
Figure 112013058530953-pct00187
Figure 112013058530953-pct00188
Figure 112013058530953-pct00189
화합물 37.1(442 mg, 1 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(279 mg, 1.1 mmol) 및 포타슘아세테이트(294 mg, 3 mmol)을 다이옥산(4 mL)에 용해시킨 혼합용액에 아르곤을 주입하여, [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)다이클로로메탄(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2; 24 mg, 0.03 mmol)을 넣고, 상기 혼합용액을 아르곤 존재 하에 85℃에서 24시간 교반시켰다. 반응이 종료된 상기 반응용액을 클로로포름으로 묽히고, 물로 세척하여, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압증류시켰다. HPLC 방법으로 정제하여 화합물 37.2를 얻었다. 수득률은 250 mg(51%)이다. LCMS (ESI): m/z 490.8 (M+H)+. 알코올(4 mL) 및 물(0.35 mL)에 용해시킨 화합물 37.2(225 mg, 0.46 mmol), 화합물 24.3(182 mg, 0.46 mmol) 및 탄산나트륨(Na2CO3, 98 mg, 0.92 mmol) 에 아르곤을 주입하였다. 비스트라이페닐포스핀팔라듐클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2; 32 mg, 0.05 mmol)를 넣고 상기 혼합용액을 아르곤 존재 하에 80℃에서 12시간 교반시켰다. 상기 반응이 종료된 상기 반응용액을 클로로포름으로 묽히고, 물로 세척하여 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 실리카겔에 넣어 컬럼크로마토그래피(용리액 헥산: 에틸 아세테이트: 트리에틸아민 = 1 : 1 : 0.05)로 화합물 37.3을 정제하였다. 화합물 37.3의 수득률은 257 mg(82%)이다. LCMS (ESI): m/z 681.5 (M+H)+), 화합물 37.3은 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액으로 boc(butoxycarbonyl)을 제거하여 화합물 37.4를 정량적인 수득률(LCMS (ESI): m/z 481.3 (M+H)+)로 제조하였고, 화합물 14.5를 화합물 14로 제조하는 방법과 유사하게 수행하여 화합물 37(LCMS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+)로 제조하였다. 화합물 37의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 37 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 수용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다.
실시예 9 [(1S)-1-[[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]페닐]사이클로헥실]-2-옥사졸일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 38.
Figure 112013058530953-pct00190
Figure 112013058530953-pct00191
Figure 112013058530953-pct00192
Figure 112013058530953-pct00193
Figure 112013058530953-pct00194
Figure 112013058530953-pct00195
아세트산(70 mL)에 용해시킨 4,4'-다이메틸 바이페닐-4,4'-다이카복시레이트20 .1(9 g,33 mmol)은 10% Pd/C(3 g)및 로듐(III)옥사이드(Rh2O3, 0.15 g)를 넣고 150℃에서 16시간 동안 60-20 atm 수소에서 수소화 반응시켰다. 상기 반응용액을 필터하고, 감압증류하여, 10% 탄산칼륨수용액(K2CO3)을 과량으로 넣고, 클로로포름(CHCl3)으로 추출하였다. 상기 유기층을 감압증류하고, 용리액(10% 에틸아세테이트-헥산)으로 컬럼크로마토그래피를 수행하였다. 화합물 38.1을 6 g(65%)로 얻었다. 50% 수산화칼륨용액(9 g, 80 mmol) 존재 하에 에탄올(100 mL) 및 물(20 mL)에 용해시킨 화합물 27(6 g, 22 mmol)을 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응용액을 증류시키고, 잔류물을 물(0.5 L)에 용해시키고 과량의 염산를 넣었다. 상기 고체를 필터하여, cis + trans-다이카복실릭에시드 38.2 혼합물을 5 g(92%)얻었다. 다이카복실릭에시드 38.2 혼합물(5 g, 20 mmol)을 300℃(상기 화합물이 녹는 온도)에서 아르곤 존재 하에 30분 동안 교반시켰다. 잔류물을 뜨거운 20% 수산화칼륨용액(50 mL)에 용해시키고 활성탄소(activated carbon, 1g)와 교반시켰다. 상기 반응용액을 필터하고 물(0.5 L)로 세척하여, 과량의 염산을 첨가하였다. 침전된 고체를 필터하여, 다이카복실릭에시드 38. 3를 3 g(60%)(trans -isomer 90%, cis -isomer 10%) 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 12.5 (br.s, 2H), 7.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.56 (br.m, 1H), 2.26 (br.m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 4H). 화합물 38.5는 화합물 20.6을 제조하는 유사한 방법으로 수행하여 50 %로 얻었다. 1H NMR LDA-2488 (CDCl3). 7.70 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.88 (s, 1H) 5.31 (br.s, 1H), 2.60 (t.t., 1H, 3 J12 Hz, 3 J2Hz), 2.33 (br.m, 1H), 2.05-2.00 (m, 4H), 1.65-1.45 (m,4H). 화합물 38.6은 화합물 20.7의 제조하는 유사한 방법으로 수행하고, 다이브로마이드를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 42%로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.94 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.44 (s, 2H, ArCOCH2Br), 4.00 (s, 2H, CyCOCH2Br), 2.84 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.60 (m, 4H). 화합물 38.7은 화합물 20.8을 제조하는 유사한 방법으로 수행하여 정량적으로 얻었다. 화합물 38.8은 화합물 20.9를 제조하는 유사한 방법으로 수행하여 정량적으로 얻었다. LCMS 632 (M+1). 화합물 38(무염기, LCMS 746 (M+1)은 화합물 20을 제조하는 유사한 방법으로 수행하였다. 화합물 38의 다이하이드로클로라이드 (38·2HCl)는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 38 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 0.87 (d, 6H, 2Me), 0.93 (d, 3H, Me), 1.03 (d, 3H, Me), 1.5-2.5 (m, 22H), 3.59 (m, 1H), 3.68 (s, 3H, OMe), 3.71(s, 3H, OMe), 3.80 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (br.d, 2H), 7.68 (br.m., 2H).
유사한 방식으로, 해당 출발 물질 및 적절한 키랄 빌딩 블록을 사용하여 하기의 화합물을 제조하였다:
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[2-[2-[2-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-1-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 615 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.96 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.91 (d, J = 0.93, 2H), 9.06 (m, 4H).
비스[1,3-프로판디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 629 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.96 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.55 (d, J = 4.76, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.73 (d, J = 0.93, 2H), 9.06 (m, 4H).
[1,4-부탄디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 643 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.96 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.60 (t, J1=7.17, J2=0.25,4H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.49 (d, J = 14.80, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (t, J1=8.50, J2=0.42,2H), 4.75 (m, 2H), 6.84 (d, J = 0.93, 2H), 9.06 (m, 4H).
[1,5-펜탄디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 657 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 0.95 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 1.38 (t, J1=7.60, J2=0.25,2H), 1.62 (m, 6H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.48 (t, J1=14.80, J2=0.25,4H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (d, J = 0.42, 2H), 6.79 (d, J = 0.93, 2H), 8.71 (m, 4H).
[1,6-헥산디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, 화합물 6, LCMS (M+1) 671 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 0.96 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 1.36 (d, J = 6.00, 4H), 1.58 (t, J1=7.60, J2=0.25,4H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.48 (t, J1=14.80, J2=0.25,4H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.79 (d, J = 0.93, 2H), 8.71 (m, 4H).
[(E)-1,2-에텐디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 613 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.96 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.64 (m, 2H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.43 (d, J = 16.47, 2H), 7.70 (m, 4H).
[(1E)-1-프로펜-1,3-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 628 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 0.94 (t, J1=6.75, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.99 (d, J = 7.70, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.31 (d, J = 14.34, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 3.96 (d, J = 7.70, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.71 (d, J = 1.17, 1H), 6.83 (t, J1=16.77, J2=2.10,1H), 6.98 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.10, 1H), 8.03 (m, 4H).
[(1E)-1-부텐-1,4-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 641 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.94 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.38 (d, J = 14.20, 2H), 2.58 (t, J1=14.02, J2=7.67,2H), 3.54 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.61 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.53 (t, J1=6.90, J2=1.50,2H), 6.99 (d, J = 0.93, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.38 (m, 4H).
2,2'-[(2E)-2-부텐-1,4-디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-(2S,2'S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 729 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.27 (d, J = 14.34, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.95 (d, J = 0.42, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.15 (t, J1=7.10, J2=1.17,2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 (t, J1=7.32, J2=1.25,4H), 7.38 (t, J1=7.03, J2=0.71,4H), 7.43 (m, 2H), 11.73 (m, 2H).
2,2'-[(1E)-1-펜텐-1,5-디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)비스[1-[(2R)-2-페닐-2-(1- 피페리디닐)아세틸]-, (2R,2'R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 743 11H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (m, 8H), 1.75 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.85, 2H), 2.49 (t, J1=14.80, J2=1.70,2H), 2.65 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.94 (d, J = 0.42, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.54 (t, J1=16.77, J2=1.50,2H), 6.84 (d, J = 0.93, 1H), 7.20 (t, J1=7.32, J2=1.25,5H), 7.38 (t, J1=7.03, J2=0.71,4H), 7.43 (m, 2H), 10.37 (m, 2H).
2,2'-[(2E)-2-펜텐-1,5-디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1- 피페리디닐)아세틸]-, (2S,2'S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 743 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (t, J1=14.20, J2=1.20,2H), 2.55 (t, J1=14.02, J2=1.00,2H), 2.66 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 3.21 (d, J = 14.34, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.64 (m, 2H), 5.43 (t, J1=15.17, J2=1.17,1H), 5.99 (t, J1=7.10, J2=1.22,1H), 6.88 (d, J = 0.93, 2H), 7.05 (s, 2H), 7.22 (t, J1=7.80, J2=0.71,4H), 7.38 (t, J1=7.80, J2=0.71,4H), 7.43 (m, 2H), 11.73 (m, 2H).
2,2'-[(1E,4E)-1,4-펜타다이엔-1,5-디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2R,2'R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 741 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.00, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.92 (d, J = 0.42, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.17 (t, J1=6.47, J2=2.10,2H), 6.69 (d, J = 1.65, 2H), 7.22 (d, J = 7.80, 4H), 7.28 (d, J = 2.10, 2H), 7.38 (t, J1=2.28, J2=0.71,4H), 7.43 (t, J1=7.32, J2=2.10,2H), 9.01 (m, 2H).
N,N'-[2,3-펜타다이엔-1,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 741 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.83 (m, 4H), 0.91 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 4.62 (m, 2H), 5.00 (t, J1=12.88, J2=6.67,2H), 5.17 (d, J = 0.42, 2H), 7.04 (d, J = 0.93, 2H), 7.18 (d, J = 7.17, 4H), 7.28 (m, 6H), 9.82 (m, 4H).
N,N'-[(1E)-1-헥센-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 757 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.83 (m, 4H), 0.91 (m, 4H), 1.39 (t, J1=7.19, J2=0.25,2H), 1.60 (d, J = 7.17, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.50 (t, J1=12.85, J2=1.70,2H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.17 (d, J = 0.42, 2H), 6.53 (t, J1=16.77, J2=1.22,2H), 6.84 (s, 2H), 7.18 (t, J1=7.03, J2=1.46,4H), 7.27 (m, 6H), 9.14 (m, 4H).
N,N'-[(2E)-2-헥센-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-사이클로프로판카복스아마이드,
LCMS (M+1) 757 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 4H), 0.92 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.60, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.49 (d, J = 14.80, 2H), 3.26 (d, J = 14.34, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 5.17 (d, J = 0.42, 2H), 5.46 (t, J1 = 6.64, J2 = 1.17, 1H), 5.97 (t, J1 = 15.17, J2 = 1.20, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 4H), 7.27 (m, 6H), 9.99 (m, 4H).
N,N'-[(1E,3E)-1,3-헥사다이엔-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-사이클로프로판카복스아마이드,
LCMS (M+1) 755 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 4H), 0.90 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.60, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.34 (t, J1 = 14.20, J2 = 7.67, 2H), 2.61 (d, J = 14.02, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.17 (d, J = 0.42, 2H), 5.80 (t, J1 = 7.30, J2 = 0.95, 1H), 5.98 (t, J1 = 14.46, J2 = 1.22, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 4H), 7.27 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 9.32 (m, 4H).
[(2E,4E)-2,4-헥사다이엔-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 667 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.28 (d, J = 14.34, 4H), 3.54 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 8H), 4.02 (d, J = 8.50, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.16 (t, J1 = 15.00, J2 = 7.10, 4H), 7.10 (s, 2H), 9.06 (m, 4H).
(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리딘다일]-1H-이미다졸-5-일]메톡시]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 693.
[2,3-헥사다이엔-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 667 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (t, J1 = 15.40, J2 = 3.00, 2H), 2.67 (d, J = 14.02, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.66 (m, 2H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.88 (t, J1 = 7.00, J2 = 1.63, 1H), 5.05 (t, J1 = 6.87, J2 = 3.00, 1H), 6.68 (d, J = 0.93, 1H), 7.04 (d, J = 0.93, 1H), 9.06 (m, 4H).
[1,2-에틴디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 611 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t,, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (d, J = 0.42, 2H), 6.90 (s, 2H), 8.80 (m, 4H).
[1-프로핀-1,3-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 625 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.47 (d, J = 14.02, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.85 (d, J = 0.93, 1H), 8.93 (m, 4H).
[1-부틴-1,4-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 625 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.63 (d, J = 12.50, 2H), 2.75 (t, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.61 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.35 (d, J = 0.93, 1H), 8.93 (m, 4H).
[2-부틴-1,4-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 639 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.41 (t, J1 = 14.76, J2 = 2.51, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.96 (d, J = 14.02, 2H), 9.06 (m, 4H).
[1-펜틴-1,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 653 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.49 (d, J = 12.50, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.63 (m, 8H), 4.02 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (d, J = 0.42, 2H), 6.66 (d, J = 0.93, 1H), 6.77 (s, 1H), 8.93 (m, 4H).
[2-펜틴-1,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 653 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.58 (t, J1 = 12.50, J2 = 2.45, 2H), 2.74 (t, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2H), 3.40 (t, J1 = 14.76, J2 = 0.93, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.91 (d, J = 0.93, 1H), 7.30 (s, 1H), 9.06 (m, 4H).
[1,3-펜타다이닐-1,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 649 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.79 (d, J = 0.93, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.93 (m, 4H).
[1,4-펜타다이닐-1,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 649 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.64m,2H),1.84(m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.48 (d, J = 12.50, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 8.44 (m, 4H).
[1-헥신-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 667 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.50 (d, J = 6.79, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.70 (t, J1 = 7.24, J2 = 0.25, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.55 (d, J = 12.50, 2H), 2.64 (t, J1 = 14.80, J2 = 0.25, 2H), 3.48 (d, J = 12.50, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.77 (d, J = 0.93, 2H), 8.58 (m, 4H).
[2-헥신-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 667 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.00, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.25 (t, J1 = 12.50, J2 = 2.45, 2H), 2.53 (t, J1 = 14.80, J2 = 0.25, 2H), 3.40 (t, J1 = 14.76, J2 = 0.93, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.67 (d, J = 0.93, 1H), 6.91 (d, J = 0.93, 1H), 8.71 (m, 4H).
[3-헥신-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 667 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.57 (t, J1 = 12.50, J2 = 6.89, 4H), 2.74 (t, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.69 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.93, 2H), 8.71 (m, 4H).
[1,3-헥산다이닐-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 663 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.61 (d, J = 12.50, 2H), 2.89 (t, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.69 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.93, 2H), 8.58 (m, 4H).
[1,5-헥산다이닐-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 663 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.40 (t, J1 = 12.50, J2 = 6.89, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 8.44 (m, 4H).
[(4E)-4-헥센-1-일-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 665 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.41 (t, J1 = 14.34, J2 = 1.63, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.69 (m, 2H), 5.61 (t, J1 = 5.50, J2 = 1.17, 1H), 6.24 (t, J1 = 15.10, J2 = 1.50, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.93 (m, 4H).
[(1E)-1-헥센-5-일-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 665 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.52, 2H), 2.41 (d, J = 12.50, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.54 (t, J1 = 6.90, J2 = 1.50, 1H), 6.78 (t, J1 = 16.77, J2 = 1.22, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.23(t, J1 = 2.10, J2 = 0.93, 1H), 8.25 (m, 4H).
[1,3,5-헥사트리이닐-1,6-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터,(화합물 9), LCMS (M+1) 659 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 8.80 (m, 4H).
[1,3-다이옥산-2,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 649 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6H), 1.40 (d, J = 7.12, 6H), 1.99 (d, J = 7.70, 2H), 3.02 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.87 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.59 (t, J1 = 6.97, J2 = 1.50, 2H), 5.53 (m, 1H), 6.69 (d, J = 0.97, 1H), 6.83 (s, 1H), 8.64 (m, 4H).
[1,4-다이옥산-2,5-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 649.
[(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-1,3-다이옥산-5-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 729.
[(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[5-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-1,3-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 729.
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 729.
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 731.
[1,4-사이클로헥산디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터,다이하이드로클로라이드, 화합물 11, LCMS (M+1) 669, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 6H), 1.86 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), 3.63 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.75 (d, J = 0.42, 2H), 6.42 (s, 2H),9.06 (m, 4H).
[[1,1'-trans-바이사이클로헥실]-4,4'-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, 화합물 21, LCMS (M+1) 751 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.46 (m, 8H), 1.56 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 9.06 (m, 4H).
[바이사이클로[2.2.2]옥탄-1,4-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 695.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일]-trans-사이클로헥실]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 778.
[(1R)-1-[[(2R)-2-[5-[2-[2-[5-[(1R)-2-[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]사이클로펜틸]-1H-이미다졸-2-일]에톡시]에틸]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물7. LCMS (M+1) 659. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.45, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.45, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.46 (t, J1 = 14.76, J2 = 8.00, 4H), 3.31 (t, J1 = 9.55, J2 = 0.81, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.61 (m, 8H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.76 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 8.91 (m, 4H).
[티오비스[2,1-에탄다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 651.
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[[(E)-2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-에티닐]옥시]에틸]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 633.
[1,2-에탄디일비스[옥시-2,1-에탄다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터 다이하이드로클로라이드, LCMS (M+1) 679
[옥시비스[(1E)-1-프로핀-3,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 659
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]eth옥시]-1-프로피닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 645.
[옥시비스[1-프로핀-3,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1R)에틸리덴(메틸이미노)[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 645.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[[(2E)-3-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-2-프로페닐]옥시]-1-프로피닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 657.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]에톡시]-1-프로피닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 645.
2,2'-[1,4-나프탈렌디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸], - (2S,2'S)피롤리딘 LCMS (M+1) 802.
2,2'-[1,5-나프탈렌디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸], - (2S,2'S)피롤리딘, LCMS (M+1) 802
2,2'-[2,5-싸이엔디일비스(1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸], -(2S,2'S)피롤리딘 LCMS (M+1) 758.
[[2,2'-바이티오펜]-5,5'-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1R)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, 화합물 29, LCMS (M+1) 727, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.40 (t, J1 = 7.12, J2 = 6.78, 6H), 1.95 (d, J = 8.50, 2H), 3.02 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 6H), 3.61 (d, J = 9.40, 6H), (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.50, 2H), 4.89 (m, 2H), 6.51 (d, J = 4.00, 2H), 6.86 (d, J = 0.25, 2H), 7.24 (d, J = 0.25, 2H), 8.79 (m, 4H).
N,N'-[[2,2'-바이티오펜]-5,5'-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴]]비스[N'-메틸-α-페닐-, (aR)- 1-피페리딘아세트아마이드, 화합물 32, LCMS (M+1) 816, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (t, J1 = 7.12, J2 = 6.97, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 6H), 1.75 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 6H), 3.94 (m, 2H), 5.37 (d, J = 0.30, 2H), 6.52 (d, J = 4.00, 2H), 6.87 (d, J = 0.25, 2H), 7.22 (m, 6H), 7.39 (m, 4H), 7.46 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 2H), 11.18 (m, 2H).
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]-1H-이미다졸-2-일]-,(2R)-피롤리딘, 화합물 33, LCMS (M+1) 840, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.51 (m, 2H), 1.70 (m, 10H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.96 (d, J = 0.42, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.51 (d, J = 4.00, 2H), 6.92 (d, J = 0.25, 2H), 7.25 (br.d, 6H), 7.38 (m, 4H), 7.44 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 2H), 11.18 (m, 2H).
N,N'-[[2,2'-바이티오펜]-5,5'-디일비스[1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-사이클로프로판카복스아마이드 다이하이드로클로라이드, 화합물 34, LCMS (M+1) 840, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.83 (m, 4H), 0.91(m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.43 (d, J = 4.78, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.17 (d, J = 0.42, 2H), 6.51 (d, J = 4.00, 2H), 6.92 (d, J = 0.25, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.27 (m, 8H), 9.72 (m, 4H).
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[5-[4'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][1,1'-바이페닐]-4-일]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 910.
2,2'-[2,5-싸이엔디일비스(4,1-페닐렌-1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2S,2'S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 910.
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-[5'-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 916.
2,2'-[2,6-나프탈렌디일비스(5,2-싸이엔다일-1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2R,2'R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 966.
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-2-나프탈레닐]-2-싸이에닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 966.
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-trans-사이클로헥실]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 830.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-trans-사이클로헥실]-1H-이미다졸-2-일]-, (2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 806.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]사이클로헥실]-1H-이미다졸-2-일]-, (2S)-피롤리딘, 다이하이드로클로라이드, LCMS (M+1) 806.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 830.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]사이클로헥실]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-,(2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 830.
2,2'-[1,4-사이클로헥산디일비스(1,3-부타다이닐-4,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일)]비스[1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2R,2'R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 854.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일]-1,3-부타다이닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 832.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[6-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 856.
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 856.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-5-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[2-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,3-다이옥산-5-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,3-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,3-다이옥산-2-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,3-다이옥산-5-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,3-다이옥산-2-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 809.
N,N'-[1,4-다이옥산-2,5-디일비스[2,1-에틴다일-1H-이미다졸-5,2-다일(2R)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-, 사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 809.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1,4-다이옥산-2-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]에티닐]-1,4-다이옥산-2-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 857.
N,N'-[1,4-다이옥산-2,5-디일비스[1,3-부타다인-4,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1R)-2-옥소-1-페닐-2,1-에탄다일]]]비스-, 사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 857.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[6-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3,5-헥사트리이닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물 16, LCMS (M+1) 735 40 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.26, 2H), 7.90 (d, J = 1.95, 2H), 8.80 (m, 4H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]페닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물 15, LCMS (M+1) 735 40 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.82 (d, J = 0.93, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.88 (t, J1 = 2.02, J2 = 0.71, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.80 (m, 4H).
[1,4-페닐렌비스[1,3-부타다인-4,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, 화합물 17, LCMS (M+1) 759 40 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.81 (s, 4H), 8.80 (m, 4H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물 19, LCMS (M+1) 761 40 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.56, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.05 (br. d, 2H), 8.61 (t, J1 = 1.65, J2 = 0.33, 1H), 8.79 (m, 4H).
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-1-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1-나프탈레닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-1-나프탈레닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[2-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(사이클로프로필카르보닐)아미노]-2-페닐아세틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 785.
N,N'-[2,5-싸이엔디일비스[2,1-에텐다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴]]비스[N'-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 790.
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[(1S)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 760.
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[2-[(1S)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 788.
N,N'-[2,5-싸이에닐비스[(E)-2,1-에텐다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴]]비스[N'-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 786.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[2-[(1R)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]에틸]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 786.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[[2-[(1R)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]에티닐]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 784.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[(1R)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 758.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[4-[5-[2-[(1R)-1-[메틸[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-2-싸이에닐]-1,3-부타다이닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 782.
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[5-[6-[2-[(1S)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3,5-헥사트리이닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 806.
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 806.
N,N'-[2,5-싸이엔디일비스[1,3-부타다이닐-4,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴]]비스[N'-메틸-α-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 830.
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]메틸]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 796.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]에틸]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 810.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-, (aR)- 1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 808.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]페닐]에티닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)769.
[1,2-에틴다일[5,2-싸이엔다일-1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터,다이하이드로클로라이드, 화합물 26, LCMS (M+1) 775, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.03 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.61 (d, J = 3.50, 2H), 7.00 (d, J = 0.25, 2H), 7.17 (d, J = 3.50, 2H), 8.79 (m, 4H).
[1,3-부타다인-1,4-디일비스[5,2-싸이엔다일-1H-이미다졸-5,2-다일(2S)-2,1-피롤리딘다일[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터,다이하이드로클로라이드, 화합물 27, LCMS(M+1)799, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.03 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.50, 2H), 7.00 (d, J = 0.25, 2H), 7.67 (d, J = 3.50, 2H), 8.79 (m, 4H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]페닐]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터,다이하이드로클로라이드, 화합물 28, LCMS (M+1) 793, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.03 (m, 2H), 4.74 (m, 2H), 6.54 (d, J = 3.50, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (d, J = 0.25, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.26, 2H), 8.79 (m, 4H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]에티닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)775.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]-1,3-부타다이닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)799.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]에티닐]페닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)769.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]페닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)793.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]에티닐]-2-싸이에닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)769.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS(M+1)793.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]메톡시]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 하이드로클로라이드, 화합물 10, LCMS (M+1) 693; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.75 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.71 (d, J = 0.93, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (d, J = 0.7.89, 2H), 7.89 (d, J = 0.7.89, 2H), 8.98 (m, 4H).
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[2-[4-[2-[(1R)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]페녹시]에틸]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-a-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 772.
N-메틸-N-[(1R)-1-[5-[3-[4-[2-[(1R)-1-[메틸[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]페녹시]프로필]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-a-페닐-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 786.
[(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[(1E)-3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노에틸]-1H-이미다졸-5-일]페녹시]-1-propenyl]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 695.
[(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]페녹시]-1-프로피닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 693.
[1,4-페닐렌비스[옥시-2,1-에탄다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 727.
[1,4-페닐렌비스[옥시-1-프로핀-3,1-다일-1H-이미다졸-5,2-다일(1S)에틸리덴(메틸이미노)[(1S)-1-(1-메틸에틸)-2-옥소-2,1-에탄다일]]]비스-카바믹에시드 다이메틸에스터, LCMS (M+1) 747.
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]사이클로헥실]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 747.
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-trans-사이클로헥실]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 747.
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 753.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물 22, LCMS (M+1) 749 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.84 (m, 2H), 4.01 (d, J = 0.42, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.06, 2H), 7.92 (d, J = 1.99, 2H), 8.92 (m, 4H).
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[4-[2-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-5-일]페닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 725.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, 화합물 23, LCMS (M+1) 749 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 0.97 (t, J1=6.50, J2=0.93,6H), 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.76, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 8H), 3.73 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.06, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.92 (m, 4H).
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 775.
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-5-일]-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 775.
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 775.
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4'-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일][1,1'-바이페닐]-4-일]-1,3-다이옥산-5-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 801.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일][1,1'-바이페닐]-4-일]-1,3-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 801.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일][1,1'-바이페닐]-4-일]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 801.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[5-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 731.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,3-다이옥산-5-일]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 731.
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[5-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]메틸아미노]에틸]-1H-이미다졸-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 731.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[2-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]-1,3-다이옥산-5-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 838.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]-1,3-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 838.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1-옥소부틸]-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-5-일][2,2'-바이티오펜]-5-일]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸에스터, LCMS (M+1) 838.
실시예 10. {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-페닐-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 42.
Figure 112013058530953-pct00196
화합물 42.1(196 mg, 0.5 mmol)을 용해시킨 메탄올(10 mL) 용액에 10% Pd/C (10 mg)을 넣고, 수소 존재하에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합용액을 셀라이트를 통하여 여과하고, 감압증발시켰다. 화합물 42.2의 수득률은 53 mg (98%)이다. LCMS (ESI): m/z 314 (M+H)+. 화합물 42.2를 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액으로 boc를 제거하여 화합물 42.3의 수득률을 정량분석(LCMS (ESI): m/z 214 (M+H)+)하였다;화합물 42.3은 화합물 14.5를 화합물 14로 제조하는 방법과 유사하게 화합물 42(LCMS (ESI): m/z 371 (M+H)+)로 제조하였다. 화합물 42의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 42 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6,400MHz)δ 14.85 (br. m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz,1H),5.17(t,J=6.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J=7.8 Hz , 1H), 4.00 (m, 1H), 3.83 (br. m, 1H), 3.56 (s, 0.25H), 3.53 (s, 2.75H), 2.36 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.90 (m, 0.5H), 0.84 (d, J=6.4 Hz, 2.75H), 0.77 (d, J=6.4 Hz, 2.75H).
실시예 11. {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-나프탈렌-1-일-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 43.
Figure 112013058530953-pct00197
화합물 43.1의 제조는 화합물 42.2의 제조방법과 유사하게 수행하였다. 수득률은 92%이다. LCMS (ESI): m/z 364 (M+H)+.
화합물 43. 1을다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액으로 boc(butyloxycarbony)을 제거하여 화합물 43.2를 정량적인 수득률(LCMS (ESI): m/z 264 (M+H)+)로 얻었고, 상기 화합물 43.2 는 14.5를 화합물 14로 제조하는 방법과 유사하게 화합물 43(LCMS (ESI): m/z 421 (M+H)+)으로 얻었다. 화합물 43의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 43 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다.
실시예 12. {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-나프탈렌-2-일-1H-이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 44.
Figure 112013058530953-pct00198
화합물 44의 제조는 화합물 43의 제조방법과 유사하게 수행하였다. 화합물 44. 1는 97%의 수득률로 얻었다. LCMS (ESI): m/ z364.4 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 14.6 (br. s, 1,5H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=21.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=18.8 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.43 (br. m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.41 (s, 3.5H), 1.18 (s, 5.5H). 화합물 44.2의 수득률은 94%이다. LCMS (ESI): m/z264,3(M+H)+.NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.09 (br. s, 1H), 9.58 (br. s, 0.6H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (br. s, 2H), 7.93 (br. m, 2H), 7.54 (m, 2H), 4.97 (br. m, 1H), 3.40 (br. m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (br. m, 1H), 2.03 (m, 2H). 화합물 44의 수득률은 33%이다. 화합물 44의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 43 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. LCMS (ESI): m/z 421,2 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 15.02 (br. s, 1H), 14.67 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.94 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.29 (d,J=8.4 Hz,1H), 5.19(t,J=6.6 Hz, 1H), 4.13 (t,J=7.6 Hz, 1H), 3.96 (br.m, 1H), 3.86 (br.m, 1H), 3.56 (s, 0.8H), 3.54 (s,2.2H), 2.40 (m, 1H), 2.18(br.m, 2H), 2.05(m, 2H), 0.91(m, 0.6H), 0.81(d.d, J 1=27.2 Hz, J 2=6.4 Hz, 5.4H).
실시예 13. {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-(5-티오펜-2-일)-1H-(이미다졸-2-일)-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 58 및 {(S)-2-메틸-1-[(S)-2-[5-(2,2'-바이티오펜-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-피롤리딘-1-카볼린]-프로필}-카바믹에시드 메틸 에스터 59.
Figure 112013058530953-pct00199
Figure 112013058530953-pct00200
에탄올 (7.5 mL) 및 물 (1.8 mL)의 혼합용액에 보로닉에스터(256 mg, 0.762 mmol, 1 eq.) 및 탄산나트륨(Na2CO3, 404 mg, 3.81 mmol, 5 eq.)을 용해시켰다. 상기 혼합용액을 아르곤 가스 존재하에 90℃에서 40분 동안 반응시켰다. 다음으로, 상기 반응용액을 80℃로 냉각시키고, 화합물 24.3(667 mg, 1.68 mmol, 2.2 eq.)을 넣어, 아르곤 가스 존재하에서 10분 동안 더 반응시켰다. 다음으로, 비스트라이페닐팔라듐클로라이드([Pd(PPh3)2]Cl2 ; 53 mg, 0.0762 mmol, 0.1 eq.) 를 넣고 5분간 추가적으로 반응시켰다. 상기 반응용액에 소듐보로하이드라이드(NaBH4 ; 2.9 mg, 0.0762 mmol, 0.1 eq.) 를 넣었다. 아르곤 가스 존재하에서 85℃, 15 시간 교반시켰다. 상기 반응의 종료는 LCMS 방법으로 컨트롤하였다. 상기 반응용액을 셀라이트로 필터한 후, 여과액을 회전증류기(rotary evaporator)로 감압증류하였다. 상기 잔류물을 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)에 용해시켜 추출하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시킨 후, 감압증류하였다. 화합물 7은 컬럼 크로마토그래피(용리 기울기-헥산:테트라하이드로퓨란:트리에틸아민 = 12:1:0.1 내지 8:1:0.1)를 하였다. 화합물 6은 HPLC 방법으로 정제하였다. 화합물 58.1은 71 mg(29%), 화합물 59.1은 120 mg(39%)의 수득률로 얻었다.
화합물 58.1-LCMS(ESI):m/ z320,0(M+H)+.1H NMR(CDCl3-d 3 ,400 MHz) δ1 0.5 (br. s, 1.4H), 7.21 (br. m, 1H), 7.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (t, J=4.0Hz,1H),4.96 (m, 1H), 3.50 (br. m, 1H), 3.41 (br. m, 1H), 3.00 (br. m, 1H), 2.15 (br. m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). 화합물 59.1-LCMS(ESI):m/z402,1(M+H)+.화합물 58 및 59의 제조는 화합물 14.5를 화합물 14로 제조하는 방법과 유사하게 제조하였다. 화합물 58 및 59의 다이하이드로클로라이드는 다이클로로메탄(CH2Cl2)에 용해시킨 화합물 58 및 59 용액에 다이옥산에 용해시킨 3M 염산 용액을 과량으로 첨가하고 에테르로 침전시켜 얻었다. 화합물 58.2:LCMS(ESI):m/z220,1(M+H)+. 화합물 58:LCMS(ESI):m/ z377,2(M+H)+.화합물 59.2:LCMS(ESI):m/z302,3(M+H)+. 1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ10.3 (br. s, 1H), 9.48 (br. s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.10 (d.d., J1 = 4.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 4,84 (br. m, 1H), 3.34 (br. m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). 화합물 59:LCMS(ESI):m/z 459,5 (M+H)+. 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 14.45 (br. s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.09 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (br.m,1H), 3.84 (br.m, 1H), 3.56 (s,0.5H), 3.54 (s, 2.5H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (br.m, 2H), 2.02 (m, 2H), 0.88 (m, 0.7H), 0.80 (d.d, J1 = 23.0 Hz, J2 = 6.6 Hz, 5.3H).
[(1S)-1-[[(2R)-2-(5-에티닐-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 319.
[(1S)-2-메틸-1-[[(2R)-2-[5-(2-프로피닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 333.
[(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(3-Butynyl)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 347.
[(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(2-Butynyl)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 347.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 39, LCMS(M+1)343. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.42, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.80 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(2,4-펜타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 357.
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-펜타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 357.
[(1R)-2-메틸-1-[[(2R)-2-[5-(1,4-펜타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 357.
[(1R)-1-[[(2R)-2-[5-(3,5-헥산다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 371.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,3-헥산다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 371.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,5-헥산다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 371.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(1,3,5-헥사트리이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 40, LCMS (M+1) 367. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.42, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.80 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(2-나프탈레닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 44, LCMS (M+1) 421. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.57 (t, J1 = 7.00, J2 = 0.28, 2H), 7.88 (t, J1 = 8.13, J2 = 1.48, 2H), 7.99 (t, J1 = 8.13, J2 = 0.63, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-(5-[1,1':4',1''-테트라페닐]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 45, LCMS (M+1) 523. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.60, 2H), 7.36 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 3H), 7.53 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.60, 2H), 7.67 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(1-나프탈레닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 43, LCMS (M+1) 421. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.03 (d, J = 0.42, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.46 (d, J = 0.28, 2H), 7.59 (d, J = 8.32, 1H), 7.64 (d, J = 6.95, 1H), 7.77 (d, J = 7.72, 1H), 8.04 (t, J1 = 8.13, J2 = 1.46, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(1,1'-바이페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 49, LCMS (M+1) 447. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.60, 2H), 7.36 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(6-페닐-2-나프탈레닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 497, 화합물 51 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.42 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 1H), 7.65 (d, J = 7.58, 2H), 7.92 (d, J = 0.70, 1H), 8.06 (t, J1 = 2.03, J2 = 0.62, 2H), 8.27 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(5-페닐-2-싸이에닐)-1H-이미다졸-2-일]- 1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 453.
[(1R)-2-메틸-1-[[(2R)-2-[5-[4-(2-싸이에닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 453 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95(t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.83 (t, J1 = 9.72, J2 = 1.00, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.70, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.01 (t, J1= 4.00, J2=3.29, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41(m, 2H), 7.60 (t, J1=1.95, J2=0.71, 2H), 8.43 (m, 1H);
[(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(5-[1,1'-바이페닐]-4-일-2-싸이에닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 529 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97(t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 3.56 (t, J1 = 6.89, J2 = 2.18, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.50, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.62 (t, J1 = 8.60, J2 = 2.47, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (t, J1 = 2.42, J2 = 0.71, 2H), 7.40 (t, J1 = 7.58, J2 = 1.39, 2H), 7.50 (t, J1 = 2.03, J2 = 0.62, 2H), 8.79 (m, 2H);
[(1R)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[4'-(2-싸이에닐)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 543 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.96 (d, J =7.70, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.62 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 3H), 7.12 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 3H), 7.32 (d, J = 1.36, 2H), 7.55 (t, J1 = 8.60, J2 = 1.95, 2H), 8.43 (m, 2H);
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[6-(2-싸이에닐)-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 517 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.29, 1H), 7.31 (t, J1 = 8.50, J2 = 0.33, 2H), 7.49 (t, J1 = 3.29, J2 = 1.36, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.27 (t, J1 = 8.50, J2 = 0.56, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[5-(2-나프탈레닐)-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 517 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.60 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.29, 1H), 7.17 (d, J = 4.76, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (t, J1 = 8.13, J2 = 0.21, 2H), 7.73 (d, J = 8.50, 1H), 7.82 (t, J1 = 1.65, J2 = 0.56, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1R)-2-메틸-1-[[(2R)-2-[5-[5-[6-(2-싸이에닐)-2-나프탈레닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 599 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.9 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.70, 1H), 4.68 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.76, 2H), 7.17 (d, J = 4.76, 1H), 7.32 (t, J1 = 8.50, J2 = 1.56, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.49 (t, J1 = 3.29, J2 = 1.36, 1H), 7.82 (d, J = 0.42, 2H), 7.90 (d, J = 0.43, 2H), 8.43 (m, 2H).
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[4-(5-페닐-2-싸이에닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-(2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 573 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.67 (m, 7H), 1.84 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.00, 1H), 7.01 (d, J = 4.00, 1H), 7.22 (m, 5H), 7.46 (m, 3H), 7.53 (m, 4H), 7.63 (m, 2H), 11.18 (m, 1H);
2-[5-(4-[2,2'-바이티오펜]-5-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-(2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 579 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.00, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.38 (d, J = 0.71, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.06, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.68 (d, J = 4.00, 1H), 11.18 (m, 1H);
N-[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(2S)-2-[5-(5'-페닐[2,2'-바이티오펜]-5-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 579 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.83 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.78, 1H), 3.50 (t, J1 = 10.60, J2 = 4.78, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.51 (d, J = 4.00, 1H), 6.92 (d, J = 0.25, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 6H), 7.56 (d, J = 7.78, 2H), 7.69 (d, J = 4.00, 1H), 9.72 (m, 2H);
N-[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(2R)-2-[5-[5-[4-(2-싸이에닐)페닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 579 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.83 (t, J1 = 6.89, J2 = 1.00, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (t, J1 = 12.93, J2 = 3.40, 1H), 3.43 (d, J = 4.78, 1H), 3.51 (t, J1 = 10.35, J2 = 4.78, 1H), 4.55 (m, 1H), 5.17 (d, J = 0.42, 1H), 6.95 (d, J = 8.25, 1H), 7.04 (m, 5H), 6.98 (t, J1 = 8.25, J2 = 0.71, 2H), 7.30 (m, 2H), 9.55 (m, 2H).
2-[5-[4'-(2-나프탈레닐)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-(2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 617 1 HNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.57 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.96 (d, J = 0.42, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.02 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (t, J1 = 7.03, J2 = 1.46, 2H), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.64 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.89 (d, J = 0.70, 2H), 7.98 (d, J = 8.50, 1H), 8.16 (d, J = 1.65, 1H), 8.20 (m, 1H), 11.18 (m, 1H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(4-페닐-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 54, LCMS (M+1) 419, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (br.d, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.73, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (br. t, 2H), 8.79 (m, 2H).
2-[5-(4-페닐-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-(2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 463 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.52 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.32, 1H), 7.47 (t, J1 = 7.73, J2 = 1.76, 2H), 11.20 (m, 1H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(6-페닐-1,3,5-헥사트리이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 57, LCMS (M+1) 443, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (br.d, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.43 (d, J = 1.36, 2H), 8.80 (m, 2H).
N-[(1S)-2-옥소-1-페닐-2-[(2R)-2-[5-(6-페닐-1,3,5-헥사트리이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 487 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 2.28, J2 = 0.71, 2H), 7.26 (m, 7H), 7.42 (t, J1 = 7.73, J2 = 1.36, 2H), 9.73 (m, 2H).
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-(4-[1,1'-바이페닐]-4-일-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 539 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.82 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 2.28, J2 = 0.71, 2H), 7.26 (m, 6H), 7.36 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 1H), 7.40 (t, J1 = 7.58, J2 = 1.39, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 9.56 (m, 2H).
N-메틸-N-[(1S)-1-[5-[4-(2-나프탈레닐)-1,3-부타다이닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-α-페닐-(aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 501 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.09 (d, J = 0.30, 1H), 7.22 (t, J1 = 7.80, J2 = 0.71, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.42 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (t, J1 = 8.13, J2 = 0.28, 1H), 7.72 (d, J = 8.56, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.66, 1H), 11.20 (m, 1H).
N-메틸-α-페닐-N-[(1R)-1-[5-(2-싸이에닐에티닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸]-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 433 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.39 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.79, 1H), 7.13 (d, J = 4.76, 1H), 7.22 (d, J = 7.03, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 11.20 (m, 1H).
N-메틸-α-페닐-N-[(1S)-1-[5-[4-(2-싸이에닐)-1,3-부타다이닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-, (aS)- 1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 457 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.41 (t, J1 = 7.12, J2 = 6.97, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.97 (m, 1H), 5.07 (d, J = 0.30, 1H), 6.82 (t, J1 = 4.76, J2 = 3.79, 1H), 7.06 (d, J = 1.10, 1H), 7.22 (d, J = 7.03, 2H), 7.28 (s, 1H),7.38 (t, J1 = 7.32, J2 = 0.71, 2H), 7.44 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 7.79 (d, J = 3.79, 1H), 11.20 (m, 1H).
N-메틸-α-페닐-N-[(1R)-1-[5-[5-(페닐에티닐)-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-, (aR)- 1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 509 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (t, J1 = 7.12, J2 = 6.81, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.94 (m, 1H), 5.69 (d, J = 0.30, 1H), 6.60 (d, J = 0.25, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.50, 1H), 7.22 (d, J = 7.80, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.42 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 1H), 7.50 (t, J1 = 1.76, J2 = 0.63, 2H), 11.18 (m, 1H).
N-메틸-α-페닐-N-[(1R)-1-[5-[4-(2-싸이에닐에티닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-, (aR)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 509 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (t, J1 = 7.12, J2 = 6.81, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.94 (m, 1H), 5.69 (d, J = 0.30, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.79, 1H), 7.13 (d, J = 1.10, 1H), 7.22 (t, J1 = 7.80, J2 = 0.71, 2H), 7.28 (d, J = 3.79, 1H), 7.37 (t, J1 = 7.80, J2 = 0.71, 2H), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 1H), 7.79 (t, J1 = 8.26, J2 = 0.71, 2H), 7.98 (t, J1 = 1.95, J2 = 0.71, 2H), 11.18 (m, 1H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[6-(2-싸이에닐)-1,3,5-헥사트리이닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 449 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.50, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (d, J = 0.42, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.79, 1H), 7.07 (d, J = 1.10, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.79, 1H), 8.80 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[4-(페닐에티닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 471 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.98 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.96 (d, J = 8.50, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (d, J = 0.42, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.73, 3H), 7.48 (t, J1 = 1.76, J2 = 0.63, 2H), 7.79 (t, J1 = 8.26, J2 = 0.71, 2H), 7.98 (t, J1 = 1.95, J2 = 0.71, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-([1,1'-바이페닐]-4-일에티닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 547 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.98 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.96 (d, J = 8.50, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (d, J = 0.42, 1H), 4.76 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.53 (t, J1 = 2.03, J2 = 0.63, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.98 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4-[1,1'-바이페닐]-4-일-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 56, LCMS (M+1) 495, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (br.d, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.28 (t, J1 = 8.26, J2 = 0.71, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.54 (t, J1 = 2.03, J2 = 0.62, 2H), 7.78 (t, J1 = 2.02, J2 = 0.71, 2H), 8.80 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[5-(2-싸이에닐에티닐)-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 60, LCMS (M+1) 483. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.60 (t, J1 = 4.78, J2 = 0.25, 1H), 6.90 (d, J = 4.76, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.10, 1H), 7.19 (d, J = 4.78, 1H), 7.29 (t, J1 = 3.79, J2 = 1.10, 1H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-(2-싸이에닐)-1,3-부타다이닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 61, LCMS (M+1) 507, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (br.d, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.54 (t, J1 = 4.78, J2 = 0.25, 1H), 6.82 (t, J1 = 4.76, J2 = 3.79, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.10, 1H), 7.67 (d, J = 4.78, 1H), 7.79 (t, J1 = 3.79, J2 = 1.10, 1H), 8.80 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-(2-싸이에닐)-1,3-부타다이닐]페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 62, LCMS (M+1) 501. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.66 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.89, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.10, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1R)-2-메틸-1-[[(2R)-2-[5-(4-페닐사이클로헥실)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 453 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.51(m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.68 (d, J = 4.69, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.20, 2H), 7.22 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.25, 1H), 7.35 (d, J = 7.26, 2H), 8.71 (m, 2H).
[(1R)-1-[[(2S)-2-[5-(4-[1,1'-바이페닐]-4-일사이클로헥실)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 529 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.51(m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.97 (d, J = 7.70, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.16 (t, J1 = 2.06, J2 = 0.71, 2H), 7.24 (t, J1 = 7.58, J2 = 0.62, 2H), 7.36 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 1H), 7.41 (t, J1 = 8.20, J2 = 0.71, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.71 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(4-사이클로헥실페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 453 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.53 (m, 5H), 1.63 (m, 6H), 1.83 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.50, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.37 (t, J1 = 8.06, J2 = 0.71, 2H), 7.74 (t, J1 = 8.06, J2 = 0.71, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4'-사이클로헥실[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 46, LCMS (M+1) 529, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.65 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.03 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.13 (d, J = 8.20, 2H), 7.36 (t, J1 = 2.47, J2 = 0.71, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2R)-2-[5-(4'-사이클로헥실[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 529 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.83 (m, 1H), 1.95 (d, J = 6.50, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.02 (d, J = 0.42, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.04 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.15 (t, J1 = 8.20, J2 = 0.71, 2H), 7.36 (t, J1 = 8.20, J2 = 0.71, 2H), 7.55 (t, J1 = 8.60, J2 = 1.95, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1S)-2-메틸-1-[[(2S)-2-[5-(4-페닐바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 479 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.50, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.31 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 4.02 (d, J = 0.42, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.16 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.22, 1H), 7.26 (m, 4H), 9.06 (m, 2H).
[(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-(4-[1,1'-바이페닐]-4-일바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 543 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.94 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.40 (d, J = 6.97, 3H), 1.56 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 2.00 (d, J = 7.70, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.31 (m, 3H), 3.02 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.58 (d, J = 0.30, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.24 (t, J1 = 7.58, J2 = 0.62, 4H), 7.36 (t, J1 = 7.13, J2 = 1.44, 1H), 7.53 (t, J1 = 7.58, J2 = 2.03, 2H), 8.71 (m, 2H).
[(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-(4-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일페닐)-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 467 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.47 (m, 6H), 1.63 (d, J = 3.05, 1H), 1.99 (m, 4H), 3.08 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.22 (d, J = 0.30, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.06, 2H), 7.71 (t, J1 = 1.95, J2 = 0.71, 2H), 8.43 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4'-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 47, LCMS (M+1) 555, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.61 (d, J = 9.40, 4H), 3.65 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.60, 2H), 7.13 (d, J = 8.20, 2H), 7.20 (t, J1 = 2.47, J2 = 0.71, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-(4'-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터 LCMS (M+1) 543 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.46 (m, 5H), 1.63 (d, J = 3.05, 1H), 1.95 (m, 5H), 3.02 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (t, J1 = 8.60, J2 = 2.87, 2H), 7.11 (t, J1 = 8.20, J2 = 0.71, 2H), 7.20 (t, J1 = 2.47, J2 = 0.71, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[4-(1,3-다이옥산-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]메틸아미노]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 445 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.96 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.95 (d, J = 8.50, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.02 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.61 (d, J = 9.40, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.03 (d, J = 8.50, 1H), 4.13 (m, 2H), 5.21 (d, J = 0.30, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.66 (t, J1 = 8.06, J2 = 0.71, 2H), 7.91 (t, J1 = 1.95, J2 = 0.71, 2H), 8.79 (m, 2H).
N-[(1S)-1-[5-[4'-(1,3-다이옥산-2-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-N-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 565 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (d, J1 = 7.12, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 5.37 (d, J1 = 0.30, 1H), 6.74 (d, J1 = 0.30, 1H), 7.12 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.22 (d, J = 7.03, 2H), 7.26 (d, J = 2.47, 2H), 7.37 (t, J1 = 2.28, J2 = 0.71, 4H), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 7.55 (d, J = 1.95, 2H), 11.18 (m, 1H).
N-[(1S)-1-[5-[4-(1,3-다이옥산-5-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-N-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 489 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (d, J1 = 7.12, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.37 (d, J = 0.30, 1H), 6.81 (d, J1 = 0.30, 1H), 7.22 (d, J1 = 7.03, 2H), 7.37 (t, J1 = 2.18, J2 = 1.46, 2H), 7.45 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 7.61 (t, J1 = 8.06, J2 = 0.71, 2H), 7.93 (d, J = 1.95, 2H), 11.18 (m, 1H).
N-[(1R)-1-[5-[4'-(1,3-다이옥산-5-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-N-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 565 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.39 (t, J1 = 7.12, J2 = 1.50, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.69 (d, J = 0.30, 1H), 6.74 (d, J1 = 0.30, 1H), 7.04 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.22 (t, J1 = 7.32, J2 = 0.71, 2H), 7.33 (t, J1 = 8.20, J2 = 0.71, 4H), 7.44 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, 1H), 7.55 (m, 4H), 11.18 (m, 1H).
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[4-(1,4-다이옥산-2-일)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리딘]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 507 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 5.17 (d, J1 = 0.42, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.67 (t, J1 = 8.06, J2 = 0.60, 2H), 7.93 (d, J1 = 1.95, 2H), 9.72 (m, 2H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4'-(1,4-다이옥산-2-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 48, LCMS (M+1) 533, 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.87 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 0.97 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.64 (br.d, 4H), 3.89 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.60, 2H), 7.43 (br. t, 4H), 7.55 (m, 2H), 8.79 (m, 2H).
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[4'-(1,4-다이옥산-2-일)[1,1'-바이페닐]-4-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 577 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.82 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.04 (t, J1 = 8.60, J2 = 0.71, 2H), 7.17 (t, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 2H), 7.28 (d, J1 = 7.32, 3H), 7.43 (t, J1 = 8.27, J2 = 0.71, 4H), 7.55 (d, J1 = 1.95, 2H), 9.72 (m, 2H).
N-[(1R)-2-옥소-1-페닐-2-[(2S)-2-[5-(5-페닐-1,4-다이옥산-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 501 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.20 (t, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 2H), 7.26 (d, J1 = 7.32, 3H), 7.34 (t, J1 = 7.13, J2 = 0.69, 4H), 9.82 (m, 2H).
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-(5-[1,1'-바이페닐]-4-일-1,4-다이옥산-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 577 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 5.17 (d, J1 = 0.72, 1H), 6.82 (d, J = 0.97, 1H), 7.17 (t, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 2H), 7.26 (d, J = 7.32, 3H), 7.34 (t, J1 = 7.13, J2 = 0.62, 4H), 7.45 (d, J = 8.27, 4H), 7.52 (m, 2H), 9.82 (m, 2H).
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[6-(1,4-다이옥산-2-일)-2-나프탈레닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]-2-옥소-1-페닐에틸]-사이클로프로판카복스아마이드, LCMS (M+1) 551 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.16 (d, J1 = 0.42, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.17 (t, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 2H), 7.26 (d, J = 7.32, 3H), 7.84 (d, J = 0.16, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.50, 2H), 8.14 (d, J = 0.42, 1H), 8.60 (d, J = 1.65, 1H), 9.55 (m, 2H).
2-[5-[5-(2-나프탈레닐)-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 551 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.75 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.90 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.82 (d, J = 0.97, 1H), 7.25 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.25, 2H), 7.38 (t, J1 = 7.80, J2 = 0.71, 2H), 7.46 (d, J = 0.70, 2H), 7.73 (d, J = 0.60, 2H), 7.80 (d, J = 1.72, 1H), 7.86 (t, J1 = 8.13, J2 = 0.28, 1H), 7.97 (d, J = 8.71, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.73 (m, 1H).
2-[5-[5-(1,4-다이옥산-2-일)-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 507 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (d, J = 0.25, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (t, J1 = 5.99, J2 = 1.40, 1H), 7.24 (d, J = 7.32, 2H), 7.38 (t, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 2H), 7.43 (m, 1H), 11.18 (m, 1H).
1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[5-(2-싸이에닐)-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 507 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.82 (d, J = 0.97, 1H), 7.08 (t, J1 = 5.99, J2 = 3.41, 1H), 7.16 (d, J = 1.40, 1H), 7.24 (d, J = 7.32, 2H), 7.32 (d, J = 2.30, 3H), 7.43 (m, 1H), 11.73 (m, 1H).
1-[(2S)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-2-[5-[5-[4-(2-싸이에닐)페닐]-1,4-다이옥산-2-일]-1H-이미다졸-2-일]-, (2R)-피롤리딘, LCMS (M+1) 583 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.00 (t, J1 = 4.76, J2 = 3.29, 1H), 7.22 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.25, 2H), 7.32 (d, J = 1.36, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.25, 2H),11.73 (m, 1H).
2-[5-[5-[4-(1,4-다이옥산-2-일)페닐]-2-싸이에닐]-1H-이미다졸-2-일]-1-[(2R)-2-페닐-2-(1-피페리디닐)아세틸]-, (2S)-피롤리딘, LCMS (M+1) 583 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.54 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.92 (d, J = 0.25, 1H), 7.09 (d, J = 4.76, 1H), 7.22 (d, J = 7.32, 2H), 7.29 (t, J1 = 8.25, J2 = 0.71, 2H), 7.38 (t, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.57 (t, J1 = 2.42, J2 = 0.71, 2H), 11.18 (m, 1H).
N-[(1S)-1-[5-(5-[2,2'-바이티오펜]-5-일-1,4-다이옥산-2-일)-1H-이미다졸-2-일]에틸]-N-메틸-α-페닐-, (aR)- 1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 577 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 7.12, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 4.36 (м, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.07 (d, J = 0.30, 1H), 6.74 (d, J1 = 0.30, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.12 (d, = 1.40, 1H), 7.22 (t, 1=7.80,J2 = 0.71, 2H), 7.27 (d, J = 0.25, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 1H), 11.73 (m, 1H).
N-[(1R)-1-[5-[5'-(1,4-다이옥산-2-일)[2,2'-바이티오펜]-5-일]-1H-이미다졸-2-일]에틸]-N-메틸-α-페닐-, (aS)-1-피페리딘아세트아마이드, LCMS (M+1) 577 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.40 (d, J = 1.12, 3H), 1.54 (m, H), 1.62 (m, 1Н), 1.67 (m, H), 1.75 (m, H), 2.65 (m, H), 2.73 (m, H), 2.97 (t, J1 = 14.23, J2 = 1.50, H), 3.16 (m, H), 3.24 (m, H), 3.55 (m, H), 3.76 (m, H), 3.88 (m, H), 3.97 (m, H), 4.30 (m, H), 5.69 (d, J = 0.30, H), 6.59 (d, J1 = 0.25, H), 6.87 (d, J1 = 0.30, H), 6.93 (d, J1 = 3.98, H), 7.04 (d, J1 = 4.00, H), 7.23 (t, J1 = 7.32, J2 = 0.71, H), 7.37 (t, J1 = 2.28, J2 = 0.71, 3Н), 7.43 (t, J1 = 7.32, J2 = 1.46, H), 11.18 (m, H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-(5-[1,1'-바이사이클로헥실]-4-일-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, 화합물 41, LCMS (M+1) 459. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 0.88 (t, J1 = 6.50, J2 = 0.93, H), 0.95 (t, J1 = 6.75, J2 = 0.93, H), 1.25 (m, H), 1.48 (m, H), 1.55 (m, H), 1.64 (m, H), 1.76 (m, H), 1.85 (m, H), 1.99 (m, H), 2.10 (m, H), 2.43 (m, H), 3.54 (m, H), 3.61 (d, J = 9.40, H), 3.63 (m, H), 4.03 (d, J = 0.42, H), 4.73 (m, H), 6.37 (s, H), 9.06 (m, H).
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4-사이클로헥실-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 425.
[(1S)-1-[[(2S)-2-[5-(4-바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일-1,3-부타다이닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-카바믹에시드 메틸 에스터, LCMS (M+1) 451.

Claims (11)

  1. 화학식 1A의 치환된 아졸로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017044145853-pct00324

    (여기서,
    점선을 수반하는 실선(---)은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 이들 중 하나가 단일 결합이면, 다른 하나는 이중 결합이고;
    X 및 Y는 동일하지 않은 질소(N) 또는 -NH기이고;
    R1 및 R2 는 하기 화학식 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.9, 2.10, 2.11, 2.12, 2.13, 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18, 2.19 및 2.20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 동일한 라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타내고;
    Figure 112017044145853-pct00202
    Figure 112017044145853-pct00203
    Figure 112017044145853-pct00204
    Figure 112017044145853-pct00205

    A는 하기 화학식 3.96, 3.100 및 3.112의 바이라디칼로부터 선택되는 알키닐아릴 또는 알키닐티오펜 바이라디칼이고, 여기서 별표(*)는 아졸이 붙는 위치를 나타낸다:
    Figure 112017044145853-pct00325
    ).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 5.5, 5.8 및 5.11으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    Figure 112017044145853-pct00326

    (여기서, X, Y, R1, R2 및 점선을 수반하는 실선(---)은 제1항에서 정의한 바와 같다.).
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 6.1 - 6.10, 6.31 - 6.50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    Figure 112017044145853-pct00243

    Figure 112017044145853-pct00244

    Figure 112017044145853-pct00245

    Figure 112017044145853-pct00246

    Figure 112017044145853-pct00247

    Figure 112017044145853-pct00258
    Figure 112017044145853-pct00259
    Figure 112017044145853-pct00260
    Figure 112017044145853-pct00261
    Figure 112017044145853-pct00262
    Figure 112017044145853-pct00263

    Figure 112017044145853-pct00264

    Figure 112017044145853-pct00265

    Figure 112017044145853-pct00266

    Figure 112017044145853-pct00267
    ,
    (여기서, A, X, Y 및 점선을 수반하는 실선(---)은 제1항에서 정의한 바와 같다.).
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 14 또는 19인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    Figure 112017044145853-pct00327
    또는
    Figure 112017044145853-pct00328
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1A의 치환된 아졸로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바이러스성 단백질 NS5A과 결합하는 생물학적 활성 범위를 가지는 리간드인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 따른 화학식 1A의 치환된 아졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스 또는 뎅기 바이러스에 의해 발병하는 플라비바이러스(Flavivirirus) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 플라비 바이러스 질환은 C형 간염 바이러스 또는 GBV-C형 간염 바이러스에 의해 발병하는 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 또는 주사제의 형태를 갖는 약학적으로 허용가능한 포장 내에 위치시킨 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 비활성 부형제 및 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제1항에 따른 화학식 1A의 치환된 아졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, C형 간염 바이러스, GBV-C형 간염 바이러스, 황열병 바이러스, 웨스트나일 바이러스 또는 뎅기 바이러스에 의해 발병하는 플라비바이러스(Flavivirirus) 질환의 예방 또는 치료용 키트.
  11. 삭제
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