UA111832C2

UA111832C2 - Заміщені азоли, противірусний активний компонент, фармацевтична композиція, спосіб одержання та застосування

Info

Publication number: UA111832C2
Application number: UAA201307488A
Authority: UA
Inventors: Алєксандр Васільєвіч Іващенко; Олєг Дмітрієвіч Мітькін; Вадім Васільєвіч Бичко
Original assignee: Алєксандр Васільєвіч Іващенко; Алла Хем, Ллс; Іващенко Андрєй Алєксандрович; Савчук Ніколай Філіпповіч
Priority date: 2010-11-30
Filing date: 2011-11-28
Publication date: 2016-06-24
Also published as: EP2808325B1; ES2652170T3; CA2832426C; CA2832426A1; RU2452735C1; KR101771093B1; JP5994131B2; DK2808325T3; WO2012074437A3; HUE037742T2; WO2012074437A2; EP2657231A2; EA020949B1; KR20140027076A; JP2013544281A; GEP20156263B; EP2657231A4; AU2011337290B2; EA201300494A1; LT2808325T

Abstract

Даний винахід стосується нових азолів, нового противірусного активного компонента загальної формули 1А і 1В, фармацевтичної композиції, противірусного лікарського засобу, способу профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо викликаних вірусами гепатиту С (HCV). У загальній формулі 1А і 1Всуцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями () представляють одинарний або подвійний зв'язок; X і Y необов'язково приймають різні значення, один з них - атом азоту, а другий - атом кисню, сірки або групу NH; Rі R- необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2-(R)- і (S)-заміщених N-ацилпохідних піролідинів; N-метил-N-[2-(R)- і (S)-заміщених 2,2-дизаміщених ацетамідів; метил[2-(R)- і (S)-заміщених(((метил)аміно)-(1-оксобутан-2-іл)-2-(R)-] і (S)-ізопропіл)-карбаматів;А є аліфатичний С-Сбірадикал; діоксановий, цикло- і біциклоаліфатичний, алкілоксіалкільний, алкілоксіалкіленоксіалкільний, алкенілоксіалкільний, алкінілоксіалкільний бірадикали та їх тіоаналоги; арильний і тіофенільний алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, алкілоксіарильний, алкенілоксіарильний, алкінілоксіарильний, алкілтіоарильний, алкенілтіоарильний, алкінілтіоарильний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий бірадикали;В є аліфатичний С-Cрадикал, що містить 1, 2 або 3 потрійних С≡С зв'язки; арильний і тіофенільний, алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, фенілциклоалкільний, 4-циклоалкілбіфенільний, біфенілциклоалкільний, 4-біциклоалкілбіфенільний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий радикали.

Description

Даний винахід стосується нових азолів, нового противірусного активного компонента загальної формули ТА і 18, фармацевтичної композиції, противірусного лікарського засобу, способу профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо викликаних вірусами гепатиту С (НСМ). У загальній формулі ТА і1В в' -А-Й З Ж

Хх. Й щщ У 4

У в? е

ТА 1в суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (75 ) представляють одинарний або подвійний зв'язок; Х і У необов'язково приймають різні значення, один з них - атом азоту, а другий - атом кисню, сірки або групу МН; В" і В2 - необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2-(8)- ї (5)-заміщених М-ацилпохідних піролідинів; М-метил-М-(2-(Н)- ї (5)-заміщених 2,2- дизаміщених ацетамідів; метил(2-(В)- і (5)-заміщених((метил)аміно)-(1-оксобутан-2-іл)-2-(В)-| і (5)-ізопропіл)-карбаматів;

А є аліфатичний С2-Св бірадикал; діоксановий, цикло- і біциклоаліфатичний, алкілоксіалкільний, алкілоксіалкіленоксіалкільний, алкенілоксіалкільний, алкінілоксіалкільний бірадикали та їх тіоаналоги; арильний і тіофенільний алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, алкілоксіарильний, алкенілоксіарильний, алкінілоксіарильний, алкілтіоарильний, алкенілтіоарильний, алкінілтіоарильний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий бірадикали;

В є аліфатичний С2-Св радикал, що містить 1, 2 або З потрійних С-С зв'язки; арильний і тіофенільний, алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий, фенілциклоалкільний, 4-циклоалкілбіфенільний, біфенілциклоалкільний, 4-біциклоалкілбіфенільний, циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий і тіофенілдіоксановий радикали. "д в,

Область техніки

Даний винахід відноситься до нових азолів, нового противірусного активного компонента, фармацевтичної композиції, противірусного лікарського засобу, способу профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо викликаних вірусами гепатиту С (НСМ).

Попередній рівень техніки

Вірусні інфекції можуть викликати безліч захворювань, що створює серйозну загрозу для здоров'я і життя людства. За останні 20 років виявлено не менше 30 абсолютно нових збудників інфекційних хвороб: СНІДу, вірусних гепатитів, гострих і хронічних діарей, геморагічних лихоманок (Ебола, венесуельської, бразильської, долини Ріфт) (а) І едпісКу У.А., Ваупег 9.0.

Опсоттоп гезрігаїюгту раїшодепе. Сит. Оріп. Ри!т. Мей. 2006, 12(3), 235-239. В) Наудеп Р.О.

Везрігаюгу міга! Інгеаїв. Сит. Оріп. Іптесі. рів. 2006, 19(2), 169-178). Зокрема, особливу тривогу викликає можливість захворювання людини так званим "пташиним грипом" (а) Си У.Р. Аміап іпмепга--а рапдетіс майіпуд ю Нарреп? 9. Містобіої. Іттипої. Іптесі. 2006, 39(1), 4-10. Б) Непіег

У. Спом С.В. ГГ еипу С.М, Гай М.І. Суюїохіс Іпегару гог земеге аміап іпїсепга А (НОМ) іптесіійоп.

Ї апсеї. 2006 367(9513), 870-873. Немієем/)|. Згідно зі статистичними даними, 60-65 до епідемічних інфекцій мають вірусну етіологію. Через складність взаємодії в тріаді "вірус - організм господаря - ліки", більшість сучасних противірусних препаратів у процесі терапії виявляють побічні ефекти і формують резистентні вірусні штами МЧаїп К., Сіагк М.М., Оіа2-І іпагез5 М., Стіт

З.А. І ітйацйоп5 ої ситепі апіїгеїгоміга! адепів апа орропипійев ог демеортепі. Си. Рнагт. Оев. 2006, 12(9), 1065-1074). В даний час кількість противірусних лікарських препаратів, які можуть бути використані в клінічній практиці, надзвичайно обмежена - всього 43 низькомолекулярні сполуки (пер:/ЛЯпіедгіу.ргои5.сопт/іпієдгйу)|, що далеко не задовольняє потреб профілактики та лікування вірусних захворювань. Крім того, існує значне число вірусних інфекцій, що викликають захворювання, для лікування яких в даний час не існує хіміотерапевтичних засобів. Це відноситься, наприклад, до захворювань, що викликаються вірусами папіломи, аденовірусів, герпесу-б, віспи, синдрому ЗАК5, геморагічних лихоманок, лихоманки Західного Нілу, пташиного грипу і т.д. (Оє Сієегсд Е. Несепі Піднііднів іп ШТте демеіортепі ої пем/ апіїміга! дгидв.

Ситт Оріп Містобіо!. 2005, 8(5), 552-560.

Вірус гепатиту С належить до флавівірусів (депи5 РіІамімігідає), поряд з іншими важливими

Зо патогенами чловека, такими як вірус жовтої лихоманки, вірус Мезі Міїє, вірус Денге (Оеєпдие) і вірус гепатиту ЗВМУ-С. Флавівіруси мають схожу організацію геному, у тому числі наявністю гена, що кодує неструктурний білок М55А. М55А відіграє важливу роль у реплікації вірусного

РНК-геному, будучи структурним компонентом вірусного реплікаційний комплексу. Оскільки даний білок в теперішній час валідований в клінічних випробуваннях як мішень для розробки лікарських засобів проти хронічного гепатиту С, МЗ5А є перспективною мішенню та для інших клінічно важливих флавівірусів, перерахованих вище.

Таким чином, велике значення має вишукування нових протифлавівірусних препаратів, особливо, що мають високу активність і низьку токсичність.

У патентній літературі є публикації, присвяченні різним похідним 2-піролідин-2-іл-1ІН- імідазолів, які Є лігандами неструктурного білка М55А, та пригнічують вірус гепатиту С (НСМ)

МО 2008021927А2, МО 2009020825А1, МО 2009020828А1, УМО 2010065668А1,

МО2010065681А1, МУО2010096302А1, МО2010096462А1, М/О2010096777А1, ММО2010111534А1,

МО2010111673А1, М/О2010117635А1, ММО2010117977А11.

Проте пошук нових високоефективних протифлавівірусних лікарських препаратів у даний час як і раніше є одним з основних напрямів створення нових фармакологічних засобів для лікування широкого і різноманітного кола вірусних інфекцій, у тому числі НСМ.

У цьому зв'язку актуальним є синтез нових сполук і використання їх як противірусних активних компонентів для фармацевтичних композицій та лікарських засобів, у тому числі щодо

НСХУ.

Розкриття винаходу

Нижче наведені визначення термінів, які використані в описі цього винаходу. "Аліфатичний" радикал означає радикал, що одержаний видаленням атома водню від неароматичного С-Н зв'язку. Аліфатичний радикал може додатково містити замісники -- аліфатичні або ароматичні радикали, визначені в цьому розділі. Представники аліфатичних радикалів включають алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл, гетероцикленіл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, аралкілоксиалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, гетероаралкілоксиалкеніл, гетероаралкілоксиалкіл, гетероаралкеніл, анельований арилциклоалкіл, анельований гетероарилциклоалкіл, анельований арилциклоалкеніл, анельований гетероарилциклоалкеніл,

анельований арилгетероцикліл, анельований гетероарилгетероцикліл, анельований арилгетероцикленіл, анельований гетероарилгетероцикленіл. "Аліфатичний" бірадикал означає бірадикал, що одержаний видаленням атома водню від С-

Н зв'язку аліфатичного радикала, який визначений вище. "Алкеніл" означає аліфатичну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та містить принаймніе один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок.

Розгалужена означає, що до лінійного алкенільного ланцюга приєднані один або декілька низчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл. Алкільна група може мати один або декілька замісників, наприклад, таких як галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або КкеВкниеМ-, НеВАки2МОС(-0)-, НеНкнеМ5ЗО»-, де КЕ і Ккиа незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або

Ве в Кки2 разом з атомом М, з яким вони пов'язані, утворюють через Кг і Кк2 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентілметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил,

З-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбнілметил. Кращими алкенільними групами є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, і циклогексилбутеніл. "Алкенілокси" означає алкеніл-О-групу, в якій алкеніл визначений у даному розділі. Кращими алкенілокси групами є алілокси та 3-бутенфлокси. "Алкенілоксиалкіл" означає алкеніл-О-алкіл групу, в якій алкіл і алкеніл визначені у даному розділі. "Алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька "нижчих алкільних" замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників

Салкільних замісників"), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси,

Зо арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анельований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або

ВеВкнам-, ВеаВкнаМс(-О0)-, ВеВкнаМмо(-5)-, НеАки2М5О»-, де Кк і Ккал2 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Кг ії Книг разом з атомом М, з яким вони пов'язані, утворюють через Кк і Кг 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, З-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими "алкільними замісниками" є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або КаВкигаМ-, НкаАВкнаМС(-О)- , анельований арилгетероцикленіл, анельований арилгетероцикліл. "Алкініл" означає аліфатичну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю та містить принаймніе один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок.

Розгалужена означає, що до лінійного алкінільного ланцюга приєднані один або декілька низчих алкільних груп, таких як метил, етил або пропіл. Алкільна група може мати один або декілька замісників, наприклад, таких як галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціано, гідрокси, алкокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетроаралкілоксикарбоніл або

ВеАкаемМ-, НеАклаМС(-0)-, НеАк12М5О»-, де Кг ії Кка12 незалежно один від одного є "замісники аміногрупи", значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або Кг ї КкКи2 разом з атомом М, з яким вони пов'язані, утворюють через Кк і Ккиїа2 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл.

Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентілметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, З-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, 60 метоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбнілметил. Кращими алкенільними групами є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, бута-1,3-діїн і гекса-1,3,5-триїн. "Алкінілоксиалкіл" означає алкініл-О-алкіл групу, в якій алкіл і алкініл визначені у даному розділі. "Алкокси" означає алкіл-О- групу, в якій алкіл визначений у даному розділі. Кращими алкокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси та н-бутокси. "Алкілоксиалкіл" означає алкіл-О-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні один від одного та визначені у даному розділі. "Алкілоксиалкіленоксиалкіл" означає алкіл-О-(СНЕК)п-О-алкіл групу, в якій К є атом водню або алкіл, а п » 2, краще 2, З або 4. "Алкілоксиарил" означає алкіл-О-арил групу, в якій алкіл і арил визначені у даному розділі. "Алкенілоксиарил" означає алкеніл-О-арил групу, в якій алкеніл і арил визначені у даному розділі. "Алкінілоксиарил" означає алкініл-О-арил групу, в якій алкініл і арил визначені у даному розділі. "Алкілтіо" означає алкіл-5 групу, в якій алкіл група визначена у даному розділі. "Алкілтіоалкіл" означає алкіл-5-алкіл групу, в якій алкільні групи незалежні один від одного та визначені у даному розділі. "Алкілтіоарил" означає алкіл-5-арил групу, в якій алкіл і арил визначені у даному розділі. "Алкенілтіоарил" означає алкеніл-5-арил групу, в якій алкеніл і арил визначені у даному розділі. "Алкінілтідсарил" означає алкініл-5-арил групу, в якій алкініл і арил визначені у даному розділі. "Арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від б до 14 атомів вуглецю, краще від б до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше "замісників циклічної системи", які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. "Арилокси" означає арил-О- групу, в якій значення арил визначено в даному розділі.

Зо Представниками арилокси груп є фенокси та 2-нафтилокси. "Арилтіо" означає арил-5- групу, в якій значення арил визначено у даному розділі.

Представниками арилтіо групп є фенілтіо та 2-нафтилтіо. "Бірадикал" означає радикал, що одержаний видаленням двох атомів водню від двох С-Н зв'язків молекули. "Замісник" означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, "замісник алкільний", "замісник аміногрупи", "замісник карбамоїльний", "замісник циклічної системи" та ін. "Активний компонент" (лікарська речовина, лікарська субстанція, лікарська основа, агиа- зиБ5їапсе) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). "Лікарський засіб" (препарат) - речовина або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції, у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції, косметології та іншого. "Низчий алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл з 1-4 атомами вуглецю. "Терапевтичний коктейль" є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що мають різні механізми фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. "Фармацевтична композиція" позначує композицію, що містить лікарську основу (або кілька таких) формули 1А або 18 та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами бо агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні.

Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурілсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь 3 високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення.

Фармацевтичні композиції, як правило, одержують за допомогою стандартних процедур, які передбачають змішування активної сполуки з рідким або тонко подрібненим твердим носієм. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані іп 5йи в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Вегде 5.М., еї аїЇ.,, "Рпаппасешіса! Зав" У. Ріагт. зсі. 1977, 66: 1-19). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку.

Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що мають достатню основність, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні мати низьку токсичність). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокиси тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти -- лізин, орнітин та аргінін.

Предметом даного винаходу є нові заміщені азоли загальної формули 1А або 18, або їх фармацевтично прийнятні солі.

В У, да а 1А й 18 й де: суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (---) є одинарний або подвійний зв'язок, причому якщо один з них одинарний зв'язок, то інший подвійний зв'язок;

Х і М необов'язково приймають різні значення і являють собою атом азоту, кисню, сірки або групу МН;

А ї Б: є необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2.1-2.20, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання до азольних фрагментів;

що Мих А Ми ЩО ох Ж о. ох ох од ох що 0 й Ві г А й во са о, ов ох "Зк Ї й я М Ї М. | Ах х Ах ок вин щ ле г лк моти пає ОО : ще | о Щ і : о й і щі і еру тру ру у гу у 27 28 зле 220

А є: - аліфатичний С2-Св бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.1-3.36, в яких зірочкою () вказані місця приєднання азольних Фрагментів; х-бно-Сно-" х-бНо-Сне-Сне-" х-бно.-СнНо.СНо-СНе-" 3 3.2 3.3 х-бно-Сно-Сно-СНо-СНь-" х-бно.-Сно-СНоАСНо.-СНо-СНо-" -сн-Сн- 3.4 3.5 3.6 -бн-сн-сн- «-бнН-СнН-СН.-СНо-" «-бнН-СнН-СнН-СНо-" 3.7 3.8 3.9 «-бн-СнН-СнНе.-СнНе-СНе-" «-бн-СнН-СнН-СНо-СНе-" -бн-СснН-СнН-АСнН-СН- 3.10 3.11 342 «-бн-СснН-С-СнН-СнНо- 313 «-сн-СнН-СН.-СНА-СНо-СНе- «-бн-СнН-СнН-СНоАСНо-СНе-" 3.14 3.15 «-бн-снА-СН-СН-СНе-СНе-" «-бн-СснН-СнНА-СН-СН-СНо-" «-бн-СнН-С-СН-СнНо-СНо-" 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 «-бНг2-СЕС-СНо-" "-бЕС-СЕб-" "-бЕС-СНАСНАСНо- 3.22 3.23 3.24 х-бНг-СЕС-СНоАСНе-" "-бЕС-СЕС-СНо-" "-СбЕС-СНо-СбЕС- 3.25 3.26 3.27 "-СЕС-СН»-АСН».-СНо-СНе-" х-бНг-СЕС-СН».АСНоАСНе-" х-бНг2-СнНо-СЕС-СНоАСНо-" 3.28 3.29 3.30 "-СЕС-СЕС-СНАСНо-" "-бЕС-СНо-СНо-СЕб- "-СЕС-СН-АСН-СН-СНо-" 3.31 3.33 3.34 "-СЕС-СН:-АОСН.АСНАСН- "-СбЕС-СЕС-СЕС- 3.35 3.36 - діоксановий, цикло- і біциклоаліфатичний бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.37 -3.47, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання азольних фрагментів;

о о о «о» з -о. 3.37 3.38 3.39

Го) ів) н о: І --У ОХ я. 3.40 3.41 н зло

Н

, дол В І й гр 3.43 транс Модиклогексилен транс-, транс-4,4"-дициклогексилен 3.45 46 ср 347 - алкілоксиалкільний, алкенілоксиалкільний, алкінілоксиалкільний бірадикали та їх тіоаналоги, краще формули 3.48-3.56, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання азольних 5 фрагментів; х-бНо-Сно-О-Сно-Снь-" х-бНо-СНе-5-СНо-СНь-" «-бнН-СнН-О-Сно-СНе-" 3.48 3.49 3.50 х-бн»-СнН»-Оо-Сно-СНо-О-СНо-СНе-" | "-СН-СН-СН»-О-СН»АСНАСН»-" | "-СЕС-СН»-О-СНоАСНо-" 3.51 3.52 3.53 "-бЕС-СН»-О-СНо-СЕС-" «-СНАСН-СНг-О-СНо-СЕС-" х-Сно-Сно-О-СнНо-СЕб- 3.54 3.55 3.56 - арильний і тіофеновий бірадикали, що вибрані з бірадикалів формул 3.57-3.71, в яких зірочкою () вказані місця приєднання азольних фрагментів; 3.57 3.58 3.59 ж в ж 5 Х / 3.60 3.61 3.62 0-0. С-ї -к/- 3.63 5 3.64 3.641 / бтв 20 77в 3.66 І Ге й М зв 3.65 в, «В 1 / 3.68 3.69 3.70 г

Лу Ов - алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.72-3.129, в яких зірочкою () вказані місця приєднання азольних фрагментів;

слі: 372 3.73 ст--0- -т -ї--- ) -е-. 3.75 3.76 3.77 3.78 3.79 щЩ 3.80 о о ж--- ск ж---- ск 9); - -- с--еВО з 83 3.81 3.82 І (9) --- ( х- -- 3-8 й х ---- У - й щ, 3.85 0-0 8,86 3.84 ; го) |в) зву ут зва -и 3.89 о В-9 8-5 ---яВйЕЕ-- жИЗзжщл -- ж я-Я- УА- я ж «Ж-- о Й '(П|ЩУьИ- У---

В; 3.90 о 3.91 о 3.92 - - - о -ЩШ-2-3-3-- о л---НЮ -- - с 9 шЕВЖ- н--- я о зв у вв ши и з 96 сені) 397 с-е-- 3.98 пре яни -2ОХ -4 5 вий : 3.100 :

ФУ (фЙ- «ЦИ сНН,

З ст--е( у -иИ-тя о, 77838102 3103 3.104 8 ; 5 . «сНсни- (и СНСНу" Й ру х / що 3.105 3106 3.107 «-снеСН. им СНеСНи Же В ОиСНЮН," Тяжко В иСНеСНИ

ЖИ лов щу 3109 щу 3410 ко В, Ше о, ви 3111 3.112 3.113 беу бу Шини

КИ 344 гі 3116 М 3447 з-д з-д ІЗ Й

Сб 8. снону Шини шк 5 во ОЦІ жим - 1 " 3122 1 / 3.123

У - т ш- ( |, Гі -Фу и й б. НО зов

І 3.124 3125 --к 0-4 ув 129 58127 5778128 І - алкілоксиарильний, алкенілоксиарильний, алкінілоксиарильний бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.130-3.136, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання азольних фрагментів;

Я сне аж стшсн- | с, З онон-свни сн 3130 п ВАЗ 3.132 нсНсн «сон, х 6) о о о о - сно 3 1 33 - Сни З 4 34 вай сниоес" 31 35 з сни 3.136 - циклоалкілтіофеновий, арилдіоксановий та тіофендіоксановий бірадикал, що вибраний з бірадикалів 3.137-3.154, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання азольних фрагментів, ж Н З--иї 5 ж зл М йозизв 3139

У Ге) щу ад ад Ох, 3.140 3141 3.142 о. Ос Оу о- 3.143 о 3144 9 34145 в; 9) о. ) (9) |в)

По я Ї З я х . тод, 05 гу 3.149 3150 3.151 / ХГ /У в тр /У дв ша

ОО здво ЛИ завЗ ОСИ зва а також за умови, що в одному з азольних кілець У-МН, а в іншому У-О, К'-Н:-2.3.

В є: - аліфатичний С2-Св радикал, що вибраний з радикалів 4.1-4.12, в яких зірочкою (У) вказане місце приєднання азольного фрагменту; 41 4.2 4.3

СНз-СЕС-СНо-" НСЕС-СЕС-" НСЕС-СЕС-СНо-" 4.4 4.5 4.6 "-СЕС-СЕС-СНз НСЕС-СНо-СЕС-" НСЕС-СЕС-СНоАСН-" 4.7 4.8 4.9 "-СЕС-СЕС-СНоАСНз НСЕС-СНо-СНг-СЕб-" НСЕС-СЕС-СЕб-" 4.10 4.11 4.12 - арильний та тіофенільний радикал, що вибраний з радикалів 4.13-4.30, в яких зірочкою (7) вказане місце приєднання азольного фрагменту;

413 414 шануй 4.15.1 4152 Фе с г Оу с І в'7 в 4.16 417 4.18 09-03 9-0 0-Оо ж в х « дя, Ка 4.19 4.20 оо І кал ве ДИ 423 в . о (зв лі 426 М 427

З- ІЗ я 8 4.28 о М 429 во У, - алкінілциклоалкільний, алкініларильний, алкілтіофеновий та алкінілтіофеновий радикал, що вибраний з радикалів формул 4.31-4.47, в яких зірочкою (") вказане місце приєднання азольного фрагменту; 4.31 4.32 ав

Шк 5 НИ 5

Ше ---ї х | С ву 4.37 4.38 із . в . у ння ЗМ 4.40 Х / І 4.44 на п / «с 0О5-- ее

КЗ дав 4.45. од дБ / х / НН 5-.4 45.3 "445.4 4.46 4.47 5 - циклоалкілфенільний, 4-циклоалкілбіфенільний, (біциклооктан)фенільний, 4- (біциклооктан)біфенільний, арилдіоксановий і тіофендіоксановий радикал, що вибраний з радикалів 4.48-4.72, в яких зірочкою (") вказане місце приєднання азольного фрагменту.

У НОЮ а С 4.48 4.50

О-О- -О-9 Ти два

4.51 4.52 о. 0-0. (9-Х надо, 4.54 4.55 4.56 ; о о бо 05 00 00, до ОО, св 4.58 о р (в; до, ОО со дві СО 462 4.60 в;

ОО ва ад з) о 4.65 4.64 в) (9) 19)

Х З . ІЗ , 0 0- у ОС вв 4.66 4.67 шк б 4.69 5 л/ 4.70 я дл 4.72 виключаючи: ((2)-1-8)-2-(5-(4-42-((А)-1-(А)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН- імідазол-4-ілу-бута-1,3-діїніл)-1Н-імідазол-2-іл|-піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл|- карбамінова кислота метиловий естер; ((5)-1-4(5)-2-(5-(4-22-((5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН- імідазол-4-ілу-феніл)-1Н-імідазол-2-ілІ-піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл)-карбамінова кислота метиловий естер дигідрохлорид; ((5)-1-4(5)-2-(5-(6-(2-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН- імідазол-4-ілі-нафталін-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл|-піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл)- карбамінова кислота метиловий естер дигідрохлорид;

І(5)-1-((5)-2-15-(5-(4-22-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З3-метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-

ЗН-імідазол-4-ілу-феніл)-тіофен-2-іл|-1Н-імідазол-2-ілу-піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл|- карбамінова кислота метиловий естер, диметил (25, 25)-1,1-(28, 2'К)-2,2-(5,5-(4,4-(тіофен-2,5-діїл)біс(4,1-фенілен))біс(1 Н- імідазол-5,2-діїл))біс(піролідин-2,1-діїлу)біс(З-метил-1-оксобутан-2,1-діїлудикарбамат.

Найкращими заміщеними азолами є сполуки загальної формули 5.1 - 5.70, в' яких Х, М, ЕК",

В: та суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (--) мають вищевказане значення. ееут-я с у. о и и

Хх / Й - 52 хм в" У в Ки я - х 2 - ші у т-- -- 5.3 в 54 в в! В.

Й-- Е 4 і ув "ве

В. що "вт - о А вв

А лу /Е по ливе ру А,а І " "5.10 х х , У в ї | -в ех З З па ше 5 "

Й --ж і що х і в.12

У в - - по х. д-Яя ой в ча ява в 5.13 а Ш--е у, о х ші

Ох о, -у я 5.15 Й 756 х

У Ша ще «у пл

Х 5.17 х 5.18

В

ОО Ше зі

ОО о,

В 5.20 5.19

В у / Х тру р А, й о 5.22 5.21 у. / х )- х

Х 5. / А 2 В м щ , рути вв най ва 5.23 І їй Є т 87 хЙ ру 5.25 ов ей . в

В у о В й гі я я ж 506ба, ТО 5 .

В А ! й ТЕ т-во, копаянвни 5.29 7 5.30

В ій Ге! в! щі / й /к /х

Ук Усе вв ве 582 ще ! У и В ех,

ХМ М | ж 5.33 5.34 це?

В! / | я вай й т п ве -оа х й Кл мк 5.35 ве 5.36 ше

У ик -- х

З «Кр й ех 5 | і, ЩІ а

В! д Че шк ІЗ МАК

ГА сі 5.38 к 5.37 -у / Х а 1 хуя х - З дк д- З Х А рех З 5 де

Хор, Ж із І 5.40

В -Х . В К;

Ве р-- / Є | р й р--- / дк | я - г 5.41 ще вдо де

А ех Ах, ни и 54 Шо 5.43 Ще | 7 под рошн

В! ри 5 БО йтх я- 50 Ж хх м я, Я ех гі 003 сера, вт у в х 5.48 йо Гі х-й ог г 5лв / Є

Шк; Тех НИ 5.51 5.52

В! 2-х В. ІК 5.53 5.54 зу - - З ї

Ю--о) р---ї 5.55 Б БВ 7 З шк і; ЖЖтЕВ 2 Я-- - В 5- | і; -5Б--. ТЕ У 5.57 5.58

В 2 ще; (о; в--ю 5-0) 5.59 5.60

В -ї о; в! |в) подано, вена, 5.61 5.82 в! ах В! -х рода, родададо, 5.63 5.64

В! ех В! -х

ООодо щ- ОО 5.65 5.66

Ше г

Й / рода уро 5.67 5 вв в! У В. Ки й / й / "о 5 | 5 р 5 | 5 5.69 Ї 2 5.70 Що

Найкращими заміщеними азолами є сполуки загальної формули 6.1 - 6.70, в яких А, Х, У, ії суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (---) мають вищевказане значення.

М ше ДО

ОМ иМе Й ух о і о; й Кс

М М о у поч у м Ч о. ех о т щ ил, Ме" Ме би Ко 62 омели Ме

ОМ, улиМе пу

Н х ак ру і ва о о І ун Н вано Тр»

Ме Н Мет ьо 6.3 Ме ме? 6.4 оМе Ме

ОМех Ме канони

У (9) І канони ва о "ДИ щі Щі М в г о. Ме Ме

ФІ й Ме 65 ме" ме? 66 оМе Ме

ОМе. и Ме ванни нд 1, СХ ом М Й тА шо Но й, о ут ре рідуя Ме мо

ІЗ е 67 хи ме" 68 омели Ме но, не

ОМе,, Ме Гу т--у : о / пи Мк о і о щу ЩІ А у ких м: З ме

Со Й Н Ме о х-м М и ме

А й Ме 69 Мет мо 60

Ме Ме од

І Ме ме

Ме 41,

Я о !

Н у

Ме Ме 0 г (0) "м Ме хи А -Их о

Ме. ХД : у : й І

ЩЕ М. 0, і (6) шк Ї К М

Кс их о ме че що

І, - Н

Ша Ах о.

Бу й Ме : 2

Ме Ме А о ви 611 Ме Ме

Ме Ме

Ме Х те Ме о ва

Ме, Ме ух хи

Ме. Х : | ; | о 9) М М і І і: Ї ср бохую р

Х К-йх о «ДО

Шо Ч Ме" "Ме

М о : " й "Ме ше о 6.14 би3 Ме" ме оМе Ме

Ме Ме

Ме Й нен

Ме Ме ут (о) Ме ме (9) ХК -х

Ме. Ж | : | о

Го) М М їй ; і хх " те ни ї о Ме Ме но І Н Ме ме У

М о. - т й Ме

Щ Ме ме? вл6 в 6.15 оМме Ме

Ме ме

Ме 1

ОО , оме Ме Н / я у и тот о Я ох о 6) М М й І ї і тр (6) у Дг- ! : г то й Ме Ме 2 во р Н Ме7 ме?

М о.

У М Ми Ме

Ме Ме о вв 6.17 Ме Ме

Ме Ме

Ме Д 7Еме Ме о аж

Ме Ме ех (в "Ме Ме (в; Я Я ря

Ме, р : 1 Ї о

ІФ) М М й І

У Ї ме о д- т

Х Я КИ о Ме Ме А. Щ мо ЧІ М о Ме Ме ор

Ме Ме о 6.20

Ме Ме 6.19 а, Ме зт. хХ а Я

М М

Ст ук Ме ій

Маск о но

Ме Ме : 6.21 Ф 6.22 с бе

ІМ ме Фі т

С (в) у ОК -йЙх о аа о у ЖД. г

Ше г Ме Ме : ме Ме Фф 6.23 6.24 бе о - ях і бу права ме Ме Ме Ме 6.25 6.26 т. Ме ве Ме си Опт 6 Кит і шо

Ме Ме Те : ще ФІ 6.27 6.28 о, о, сп, дв,

Ф

Спа От. й ка о 7 ще; о 6.31 й 6.32 виде о б, о о и Ф оо ока о ош ї К-йх о М- 7 (в) Ф 6.35 и 6.36 око, со ва о ду о о Не ло г о о о ій чаю тру о Фе о бо: у Моє й Маск о

А де б 6.41 Ф 6.42 о бо

Н | ук (в) ХК я та да А од А не ; вч о о й

Н -ї о Я ж ех хо

ОО й 6.47 6.48

М ; М б су о до й од у- Н

М-М М

Уч 6.49 6.50

Ме о хи Ме ме о, : о; й / ва бро еку о ! т- у

Хв и 6.51 6.52 оМе Ме о Ме Ме о вий

Н - Н ех шен шо 6.53 6.54

Ме о Ме

Ме М М ме. Х "ме ме ша 1 Ме

Й а у ве й Хв Хв 6.55 6.56

Ме оче Ме о Ме

Ме Ме, 5 Ме ? Хв о Хв 6.57 6.58 а, Ме т, Ме

Ср Ор т ї 7 щ р, о Хв 6.59 6.60

Ме Ме Ме Ме о. се -М ух 9 в, я 6.61 6.62

Се у Се т- т- 6.63 6.64 --ї -У ожив Жив 6.65 6.66 ор о (в) у в (в) КІ, ав 6.67 6.68 й со і й

М М- ах ща

Н т- Н - найкращим еміщеними азолами є сполуки формули 6 - 62.

А

/т о. М -ї тут А У й

Е / Ам ід " " с Щ -в в ото, -т М х б вче ян ср - й 7 -к о о й з о о. і Го с--- е- («о ( 0 «1 «К о Х6 ва ві ни х. щі й БИК 78 с ту, зали а, нн -ї

Ус 0-- -0 І м-н У о о . ан -- у и

ДК гі й ся до! д-с в. в! - 2 ! о

Її и яю, ру жк ту В т й є во - М й- З о що пош-щ- й ИЙ ми

ДАО а 14 -Щщже

Х. же -43 5-0 Її чо 5 ГАЙ п о -ОЗ52в нок : у.

ЦИ их

ЩЕ о і МА я ГУ у їж он в ЩО нання да о сь В

А

16 я соя ШИ їз НН іт ї ша оон а 17 Що, й 7 су -й що м, но . но:

А ою хи ци див й па из ї лк ШИШЕ ШИ их вн у ше " ГУ Же Й 19

М їх Я;

ГЛ пах ок М х панами ал тя х Си Ге) М-й в. ут 9 жу ал а А, у ЮА Ох о їм ря

- з ї : М я і ох дв о Ко ий що вади У 22 що, /7 я у ї іч тю" у де як и - й 23 в зЗ- "ше з сон и -Г у бр руно «ру 243 7о я у р зу нд,

М Ж У ща й ше й 0-х Хв джетноя ее м Й н н'й

- т й ря жо 0-х с

М о ж-- Я я - р о. ' с " цис нив й зв с-к ку мч -о у с й де й

Мн о р 4 во о- оба шин « 27 - ак

Ж і. о М М Е о зу ще й ії м М в - Га що

М: Б в нив дис 0 сш- я Ж : ї г с о О-. зо т, в ! а- Хо и о які М ле 29 й су

Меч г и го ж З 8 - ! рда ! ч Ви ис о 390 ся о, ; 5-7 А 32 сх

С чу

МОМ

М : - й ; 06 о з3 - 1 ом

СУ и

Аиат АЮ т дово н н Ми те жк ГУ чи я- 5. ! р З ВІ ХК х Її й х Н ; ле -- Ж в гу т

СЯ бю х і ди ци сні о 6 А

Х в; Е оно - оо мх у г з ра, 27

ОХ « Кі Мед

С : г; 38 о-

щи і Ши шо

З й се м соб ТД --яев-яе-я у, 40 -о

Кк о --й У, о, - й р-ні 41 -о д-к ої м х п що -0 3. и т

Ще мим 43

Шк; я т ШИ пров аня, - м ре ої о шк - ОО

М 45 ре о о пен -ОНОНО с 4б ре ей ї Кв; тт що ст, тлоео

Кров к- 48

-оут и ди дна, 43 о ре ду з є у

Щі ки / о 51 ї ; в ШИ г о днини В, 54 щи 0--57 5б орви і Нд п А В дн В, 57

Шх! 9 0Х и в-х З ще 58 ра |. о - -ї 5 5

Ще ра : ти мч: 59

Ще ра: д--к дл о -ї хи

С ЕО-кК ще! мин і:

Кв ра,

З т-о ж б о в а

З ГК п- - шин «4 в1

Ух т М Б - У-

Х Де чі

А ОХ

/ о--

Ще шкі и. ши ян 52

Заміщені азоли загальної формули ТА або 18 за даним винаходом були одержані за 5 використанням відомих хімічних реакцій та комерційних реагентів. Будова одержаних сполук підтверджено даними І СМ5 і ЯМР спектроскопії. Сполуки названі за використанням Спет Огам/ (Спетрбгіаде ой Іпс.) програми.

У схемах використовано такі скорочення:

ПІРЕА - диїзопропілетиламін,

ЕПРАС-М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодиїмід гідрохлорид,

НОВІ-1-гідроксибензотриазол,

М-Вос-І -Рго-ОН-М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -пролін,

М-Мос-І -Маі-снН-М-(метоксикарбоніл)-І -валін,

ВР НРІ С - Обернено-фазна Високоефективна рідинна хроматографія,

ВЗЖУ - Високоефективна рідинна хроматографія,

ДеМ - ОСМ - дихлорметан,

ОМЕ-М, М-диметилформамід,

Расігаррі - (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладійц(ІЇ),

ТВТИ - о-(Бензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуроній тетрафторборат, рви-1,8-Диазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен,

ВГС - вірус гепатиту С,

ДМЕМ (ОМЕМ) - Оиїрессо'5 Моадієа Еадіє Медіит - живильне середовище ДМЕМ.

М

Бас У нее-ввне 14,2

КСО, Ех 5, 1341 г Бос - ШЕ. БИІ сен тттттттта ме : рааБа»; РРАа; Сі, «2 ТНЕ, БМ, 405С, 12 М м-У Х дщо що і к в ин с-щ Дн-- с 14.4 ин У С оо о, ЛЕмогі маюн

Кк кнннюря КА Х Й пт ХУ й КОВІ, ЕБАС, БІРЕА "че сном лат гі 14.5 рн, й сн нм. сн, ц ТУ сто й - М. М

Я- Хддщт Хм

М- Н ме с Не-7 вн а нс оо

Й нс

Диметиловий естер (П1,1-транс, транс-біциклогексил|)-4,4"-діїлбісІ4,2-оксазолдіїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти 20 одержують, виходячи з диметилового естеру дифеніл-4,4"-дикарбонової кислоти 20.1 за схемою, що наведена нижче.

Зо но нс, о он (в) о (в) (в) (7 нуВнгоз/Ра/С КОН Зоо оБООС ад. ЕЮН 0.5 а, о (в) о о но о сн, сн. 20.1 20.2 20.3

Ге) ОХ СІ (9) оси»,

ОСІ, сн.М, НВг -- я з» --- -- ото сто Мох зо 20.4 20.5 20.6

Вг (в; ---- ОО Вос-Рго-О -- --ф--»» о ов 20.7 Ве о (в; -- 2» М г : М --38- (ло о Ки 20.8

С ГУ но --ШЗ-2-60 М - М Ман ве З слов рос 0-4 Ж.О 0 вос 2-АСООН тв 20.9 у

М

(в) -я ке (в)

К Спе-у-У- о : | ХХ : й з - ої о 20 - 0о-

Метиловий естер І(5)-1-((5)-2-15-(5-(6-(2-((5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил- бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-нафталін-2-іл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-іл)у-піролідин- 1-карбоніл)-2-метил-пропіл|І-карбамінової кислоти 24 одержаний за схемою, що наведена нижче.

рос (о) ія М-Вос-І-Рго-ОН С 3-0. МН,Одс - - 2 наши о ПІРЕА, МесМ Й 87В о зоіцепе 244 24.2 рос м

І а. --як(| М /х с: Н В, пе Йов 7В о

М 18.2

Вос 24.3 -Ш3-4-

ІРД(РРАУ)»І СІ

Ма»СО», ЕЮН/Н»О 8500, 12п їх рос . рос т Х НМ ХУ НОЇ / аїохапе ни 5. - «: Н х | 12 пу. 24.4 сі М-Мос-І -МаІ-ОН,

М н-

Ж х З У НОВІ, ЕОАС, ПІРЕА,

М М З Сх -88ИШЦОШЮютЧННнх о Н (У Х | СНоСМ, 12 НМ, г. і АНСІ 24.5 / с ук (Р -

М - ів) МК М ХХ Х о

З щу 5 ж М ГФ) - -иИ55 : с і 24 5

Метиловий естер І(5)-1-((5)-2-15-(5-(4-(2-((5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил- бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-фенілетініл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-ілу-піролідин- 1- карбоніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти 25 одержаний за схемою, що наведена нижче. я 24.3

ШИ Їм п РО(РРНЗ)СІ,, Си, - в ОІРЕА, ОМЕ

М щ, - 4: |--- - -ж 2541 рос

МУ -- /; й М | в шо «Км НеСі/діохапе - 0-1

М М 25.2 -и

М рос

ЕРАС, НОВІ,

Х / М М-Мос-І -мМаІ-он, -- В ПІРЕА, МеСМ -сугу ді

М Х | х АНСІ що, 25.3 хо ак о шк У-

Її (ФІ зуту? о 4

М «І Шко) "У -й ) БА що со МИ бос

Н Н

25

Метиловий естер ((5)-1-4(5)-2-(5-(5'-42-(5)-1-(5)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил-бутиріл)- піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-іл)-(2,2|бітіофеніл-5-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|-піролідин-1-карбоніл)-2- метил-пропіл)-карбамінової кислоти 30 одержаний за схемою, що наведена нижче.

У Ра(арріо сі, о. 0 Ра(ЯррОсі в КОАс, ОМЕ 24.3 ж | нн "В рий рос

Х

М М

0-0 х 5 | М Неі/аіохапе с М 5 і 7-й

М М 30.1

Х рос и 1-1 5 М - ЕРАС, НОВІ, ОІРЕА,

Ще | М-Мос-І-ма-он, месм -- - Х -4нсі - ЄМ ----5-- ся М З щ А -Оиж 1 30.2

Мом то М що, у зт о М (в) 5 5 Хм о х (в) х Х щі мА о-. : рос. с н н 30

Метиловий естер //4(5)-1-(5)-2-(5-15-І4-(5-(2-((5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил- бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-іл)у-тіофен-2-іл)-феніл|-тіофен-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карбоніл|-2-метил-пропілу-карбамінової кислоти 35 одержаний за схемою, що наведена нижче. рос

Х

М М омв-0 У. вон, | 5-1

З М - 243-- ----- Що хі ж

РО(РРНз)оСіо, МАС зт, М 5

САС

М М 35 ос

У й ЕОАС, НОВІ 5 М з ї ОІРЕА,

НеСі/діохапе | х | М-Мос-І-маі-он,

МВ--- М в Х месм

Що, «| Неї

М М 35.2 то а /х М ЩІ че м чав щ

З Ко ч ПАХ ак ак М ис див Мо

Ї ва 35 о

А,

О РП

35.2 - 6565 56 6 -к

ЕВАС, НОВІ, ПІРЕА, МесмМ

Ї нг ? ще З зд т дою М (в) 5 со 36

Метиловий естер І(5)-1-((5)-2-15-(5-(5-(2-((5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-З-метил- бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-нафталін-1-іл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-іл)у-піролідин- 1-карбоніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти 37 одержаний за схемою, що наведена нижче. (в) (в) х '/ /в-В зОштудшай ьо - 56565 6 - -- --

Чо, Ра(аррі)СіІ,, КОАс, аіохапе рос МАЙ (аррі)сІ, 371 (Ф) '/

Ом / щу (и РО(РРП)ЬСІ», Ма»СО» рос /М 37.2 р М, - рос 5 ФІ т | Нсі/аїохапе - : Х ------ ей -/ рос / М 37.3 ий в

ЧЕ (7 | М /ЕОАС, НОВІ, ОІРЕА, -хх що Х М-Мос-і-Масон, Месм си хансі 75535357

М- й 37.4

А

6) М : я о М о -ь3 і й М

С х й бо

Н - 37 0.

Метиловий естер (15)-1-((25)-2-(4-І(4-(2-(25)-1-(25)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-З-метил-1- оксобутил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-ілІфеніл|циклогексил)|-2-оксазолілі-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти 38 одержаний, виходячи з диметилового естеру дифеніл-4,4"-дикарбонової кислоти 20.1, за схемою, що наведена нижче.

(в) (в) (в) (в) (в) он

Ще н.,/Апь.Оу/Ра/С ад. ЕЮН 0.БА

Ф 150 С кон з009с

Ф (в) Ф (в) но (в) 20.1 зв 38.2

ОХ ОН (в) СІ (в) хх

М

ОСІ СНОМ НВ

-- --- -- - - - ного сто ої 38.3 38.4 38.5

Вг Вг

Вос-(5)-Рго-ОН --- --- -- - --зь» в) о рви, месм 38.6 - до ОО я МН.Одс й Є 4 -020-5 5 0-0

М (в) (в) М рос рос 38.7 1. НОЇ, аіохапе рос м фо г 2. ВСООН, ТВТИ, и - А ОПІРЕА, ОМЕ

Е с 38.8 І у

М (в)

Ал Ба, у. ча, в) м- 38 о-

Метиловий естер /((5)-2-метил-1-((5)-2-(5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-піролідин-1-карболін|- пропілу-карбамінової кислоти 42 одержують за схемою, що наведена нижче.

Зб г М ВН, Ра/С С М ко мот и

М М рос дол рос 42.2

ЕВАС, НОВІ, ПІРЕА,

Несі/аіохапе і - М М-Мос-І -МаІ-ОН, Месм мае /

М х 2НСЇ 42.3 но-о у; є ви я --к в М о 42

Метиловий естер ((5)-2-метил-1-((5)-2-(5-нафталін-1-іл-1 Н-імідазол-2-іл)-піролідин- 1- карболін|-пропілу-карбамінової кислоти 43 одержують за схемою, що наведена нижче. боб, о т мо НО

З еЮ- рос М й рос /М Й 374 434

Ноуаіохале (7 ЕОБАС, НОВІ, ПІРЕА, : М-Мос-І-маІ-ОнН, мМесм

Мр ---НШН-.6 г 43.2 гне

Нео р (в,

Зк) аз

Метиловий естер ((5)-2-метил-1-((5)-2-(5-нафталін-2-іл-1 Н-імідазол-2-іл)-піролідин- 1- карболін|-пропілу-карбамінової кислоти 44 одержують за схемою, що наведена нижче. рос М їх рос М

М і Но, Ра/С ос с

М ли З -- «: Н Ве меон, 12 п «: Н 1841 дл

! М

НСІ/аюхапе НН щі сі М-Мос-і -Уа-он -- ЖИМ (и - ( -- -- 12 па. «З й НОВІ, ЕОАС, ОІРЕА ще СНеСМ, 12 М, г. 44.2 / о он -- ко о поза, 44

Метиловий естер 4(5)-2-метил-1-((5)-2-(Б5-тіофен-2-іл-1 Н-імідазол-2-іл)-піролідин-1-карболін|- пропілу-карбамінової кислоти 58 і метиловий естер 4(5)-2-метил-1-((5)-2-(5-(2,2'-дитіофен-5-іл)- 1Н-імідазол-2-іл|-піролідин-1-карболінІі-пропілу-карбамінової кислоти 59 одержують за схемою, що наведена нижче. (6) (6)

З Вг Х в с В, р вд о пн у М с Н (РЯ(РРАз)»ЇСЬ ма»СОз » ЕЮН / НО 24.3 8590,15 п рос З

Бос М З 3 М Х

Ї ЇХ 5

СО сум -«. Н І Н 58.1 59.1

М

Н

НОЇ / аіохапе У 581,59. ---- «2: ї - - - ж 12 п. "- НОСІ 58.2, 59.2 /

Хе

М-Мос-і-маі-он о М ----- Є є М

НОВІ, ЕОАС, ОІРЕА М лих тА

СНеСМ, 12 п, гі. 7 І -0-

З Н

58, 59

Що 5 З 5 58, 58.1, 58.2: ТА - -ї 5, 59.1,59.2: ТА т 5-5,

Білогічна активність азолів загальної формули 1А або 18.

Противірусну активність заміщених азолів загальної формули ТА або 18 визначали к клітинній лінії гепатоми людини Ний7, що містить субгеномний РНК-реплікон ВГС (генотип 16,

клон Соп1). За експериментальної методики був використаний варіант імунного тесту ІФА на вірусний білок М5З5БА ов 96б-лунковому форматі. Цитотоксичність сполук оцінювали у паралельному режимі. Клітини Ний7 висіювали у 96-лункові планшети (7.5 х 103 клітин на лунку у 100 мкл живильного середовища). Розчини сполук, що тестують, у середовищі ДМЕМ "ОМЕМ)

ІЇХ; Джерело: СеїЇдго; Каталог: 10-013-СМ) готують безпосередньо перед використанням. Всього готують одинадцять серійних триразових розведень з концентрацією від 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 години після висіювання клітин, серійні розведення препаратів додава лися до клітин (100 мкл на лунку). Кінцева концентрація сполук, що тестують, становила від 10 нМ до 0,1 пМ, а ДМСО - 0.5 95. При необхідності досліджують більш високі концентрації азолів. Кожне розведення препарату тестують на двох ідентичних лунках. Далі клітини інкубують протягом трьох днів при 37 "С/5 96 СО». Клітини фіксують додаванням 250 мкл/лунку суміші ацетон/метанол (1:1). Через 1 хвилину клітини тричі промивають розчином РВ5 (Рпозрпаге Вийегей Заїїпе). Після цього клітини блокують додаванням 150 мкл/лунку 10 95 фетальній телячої сироватки у розчині РВ5 на 1 годину при кімнатній температурі. Далі, клітини інкубують з мишачими моноклональними антитілами до кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Джерело: Айпйу ВіоКеадепів; Каталог: МА1-080) (100 мкл/лунку, робоче розведення - 1:500 у 10 95 фетальній телячої сироватки у розчині РВ5) протягом двох годин при 37 "С. Клітини промивають 6 разів розчином РВЗ/0.05 95 Твін 20, після чого інкубують протягом 1 години з антитілами кози до імуноглобулінів миші (кон'югованими з пероксидазою хрону, 100 мкл/лунку, робоче розведення - 12500 у 10 95 фетальній телячій сироватці у розчині РВ5). Клітини промивають 6 разів розчином РВБ/0.05 95 Твін 20, один раз розчином РВ5, після чого додають 100 мкл лунку субстрату (1 таблетка ОПД ї- 12 мл цитрат/фосфатного буферу ж 5 мкл 30 95 НгОг). Планшети витримувають 30 хв у темряві при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють додаванням 100 мкл/лунку 2М Н250О», і вимірювають оптичну густину (довжина хвилі 490 нм) за допомогою багатоканального спектрофотометра

МмісіогЗ3 М 1420 (Регкіп ЕІтег). Значення ІКео (концентрація азолу, що понижчує рівень вірусного

РНК-реплікону на 50 95) для кожного азолу, що тестують, розраховують за допомогою програми

ХІІ 4.

Цитотоксичність азолів, що тестують, вивчають в дослідах на культурі лінії клітин гепатоми людини Ний?7. Кількість живих клітин визначають за допомогою набору АТРІ йе (РегкКіп ЕІтег,

Зо Бостон, США) відповідно до інструкцій виробника. Цитотоксичну дію оцінювають, висіюваючи клітини у чорній мікроплаті з прозорим дном (96 лунок, 107 клітин на лунку). Для кожного біс- азолу використовують три незалежних повтори. Біс-азоли, що тестують, додають через 18 годин, після чого клітини інкубують зі сполуками протягом 96 годин. Промивають двічі кожну лунку фосфатно-сольовим буфером (0,2 мл/лун) і потім лізують клітини додаванням клітинного буферу (50 мкл/лун) (всі зазначені реактиви входять до комплекту набора АТРІ йе). Мікроплату інкубують протягом 5 хвилин на платформі, що обертається, при 600 об/хв, після чого додають у кожну лунку 50 мкл розчину субстрату (частина набору АТРІ йе). Інкубують ще 5 хвилин на платформі, що обертається, при 600 об/хв, витримувають 10 хвилин у темряві і потім вимірювають люмінесценцію на приладі ТорСошпі МХТ (РаскКага, РегкКіп ЕІтег).

За кількісного параметра для оцінки цитотоксичності використовувають величину ЦкК»?5о, яка відповідає концентрації біс-азолу, при якій гине 50 95 клітин.

Розрахунок параметра ЦкК?бо: щоб розрахувати ефективності інгібування (95 Инг) використовують формулу:

Фо МИнг - ((Лтюз - Декс)/Дпоз -- Дотр)| 7 100 о, де Леез - позитивниц контроль, люмінесценція у лунках з клітинами без сполуки;

Лот - негативний контроль, люмінесценція у лунках з середовищем без клітин;

Лес .-- люмінесценція у лунках з сполукою у певній концентрації.

Значення ЦкКобо потім розраховують за допомогою програми ХІ тії 4.

Результати випробувань нових азолів Загальної формули 1А або 18В свідчать про їх високу (наномолярну) або дуже високу (пікомолярну) активність. Інгібуюча активність щодо генотипу 9716, да і дТ2а НСМ нових азолів загальної формули 1А або 1В наведена нижче у Таблиці та позначена, як: 7 » 1000 нМ, "" від 999 нМ до 10 нМ, 7 від 9.9 НМ до 1 нМ і их « 1 НМ.

Таблиця.

Предметом даного винаходу є нові ліганди, спектр біологічної активності яких включає вірусний білок М55А, що являють собою заміщені азоли загальної формули 1А або 18, або їх фармацевтично прийнятні солі.

Предметом даного винаходу є активний компонент для фармацевтичних композицій та лікарських засобів, призначений для лікування та попередження флавівірусних (депив5

Ніамімігідаеє) захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СВМ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (Умеві Мііє), вірусом Денге (Оепдиє), що являє собою заміщені азоли загальної формули 1А або 18, або їх фармацевтично прийнятні солі.

Предметом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить як активний компонент фармацевтично ефективну кількість заміщеного загальної формули ТА або 18, або його фармацевтично прийнятну сіль.

Фармацевтична композиція може уключати фармацевтично прийнятні ексципієнти. За фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються в сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з активним компонентом загальної формули 1А або 18 за даним винаходом може уключати та інші активні сполуки, за умовою, що вони не викликають небажаних ефектів, наприклад, алергічних реакцій.

При необхідності використання фармацевтичних композицій за даним винаходом в клінічній практиці вони можуть бути виготовлені у вигляді традиційних фармацевтичних форм, наприклад, пероральних форм (таких, як таблетки, желатинові капсули, пігулки, розчини або суспензії); форм для ін'єкцій (таких, як розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає лише додати води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі, як мазі або розчини).

Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються речовини, що сполучують, агенти, що змазують, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують,

Зо безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти.

Предметом даного винаходу є також спосіб одержання фармацевтичної композиції, за яким змішують, принаймні, один активний компонент загальної формули ТА або 18В, або його фармацевтично прийнятну сіль, з інертним наповнювачем або розчинником.

Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку.

Предметом даного винаходу є спосіб лікування флавівірусних захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СОВМУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (Муезі Ме), вірусом Денге (Оепдие), за яким вводять суб'єктові фармакологічно ефективну кількість заміщеного азолу загальної формули 1А або 18, або його фармацевтично прийнятной солі, або нової фармацевтичної композиції.

Клінічне дозування фармацевтичної композиції, що містить як активний компонент азол загальної формули 1А або 1В у пацієнтів може коригуватися в залежності від: терапевтичної ефективності і біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10 - 500 мг. Тому під час приготування фармацевтичної композиції за даним винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищезгадане ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10 - 500 мг азолу загальної формули 1А або 18. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу (переважно - от одного до шести разів).

Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування флавівірусних захворювань, у тому числі захворювань, обумовлених вірусами гепатиту С, вірусом гепатиту ОВМУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (М/езі Мі), вірусом

Денге (Оепдиє), що містить як один з компонентів заміщений азол загальної формули 1А або 18, або його фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтичну композицію, що містить цей азол, що вказаний вище.

Терапевтичні коктейлі для профілактики і лікування флавівірусних захворювань, що вказані вище, у тому числі гепатиту С, поряд з лікарськими засобами за даним винаходом, можуть включати: інгібітори інозин-2о-монофосфат дегідрогенази, наприклад, Рибавірин (дозволений) і

Рібамідін; інгібітори М53 протеази гепатита С, наприклад, Телапревір, Сілупревір і БЄСН-503034; інгібітори РНК-полимерази М55В, наприклад, УХ222, В7128, РЕ-868554, АМА5Б98; інгібітори альфа-глюкозідази, наприклад, аміновуглевод Селгозивір; а також агоністи ТІ К-рецепторів, гепатопротектори, циклоспорини, різні білки (наприклад, інтерферони), антитіла, вакцини і т.д.

Для комбінованої терапії будь-які класи агентів, які можуть виявитися корисними, будучи об'єднані з заміщенімі азолами за даним винаходом, можуть мати на увазі, наприклад, нуклеозидні та ненуклеозидні інгібітори НСМ полімерази, інгібітори протеази, інгібітори гелікази,

М548В інгібітори та медичні агенти, які функціонально інгібують внутрішній рибосомний сайт

Зо входження (ІКЕ5) та інші медикаменти, які інгібують прикріплення або входження вірусу до клітини, транскрибування НСМ ЕМА, реплікацію, дозрівання або ослаблення вірусу. Специфічні сполуки у цих класах та корисні в цьому винаході включають, але не обмежують макроциклічні, гетероциклічні та лінійні інгібітори протеази такі, як Телапревір (МХ-950), Восергеміг (5СН- 503034), Мапаргеміг (5СН-900518), І"МІМ-191 (В8-7227), ТМО-435350 (аК.а. ТМО-435), МК-7009,

ВІ-201335, ВІ-2061 (Сілупревір), ВМ5-650032, АСН-1625, АСН-1095 (НСМ М54А інгібітор супутнього фактора протеази) МХ-500, УХ-813, РНХ-1766, РНХ2гО54, ІЮХ-136, ІЮХ-316, АВТ-450

ЕР-013420 (і споріднені) ії МВУ-376; інгібітори нуклеозидній НСМ полімерази (реплікази), корисні у даному винаході, включають, але не обмежуються такими: К7128, РБІ-7851, ІЮХ-184, ІЮХ-102,

В1479, ОМХ-08189, РБІ-6130, РБІ-938 і РБІ-879 та різні інші нуклеозиди та нуклеотидні аналоги і

НОМ інгібітори, що включають, (але не обмежують) похідні від 2'-С-метил модифіковані нуклеозиди та нуклеотиди; і 7-деаза модифіковані нуклеозиди та нуклеотиди. Інгібітори ненуклеозидній НСМ полімерази (реплікази), корисні в даному винаході, включають, але не обмежуються такими: НСМ-796, НСМ-371, МСН-759, МСН-916, МСН-222, АМА-598, МК-3281,

АВТ-333, АВТ-072, РЕ-00868554, ВІ-207127, 15-9190, А-837093, УКТ-109, (31 -59728 і СІ -60667.

Крім того, інгібітори МЗ5БА за даним винаходом можуть бути використані в комбінації з антагоністами циклофіліна й імунофіліна (наприклад, без обмежень ОЕВІО сполуки, ММ-811, а також циклоспорін та його похідні), інгібіторами кіназ, інгібіторами протеїнів теплового шоку (напр. НБ5РО0О, Н5Р7О0), іншими імуномодуляторними агентами, які можуть включати без обмеження інтерферони (альфа-, бета-, омега-, гама-, лямбда або синтетичні), такі як Іпігоп 5О АТМ, Воїегоп-А"М, Сапіегоп-АЗООТМ, Адмаїєегоп"М, Іптегдеп'М, Нитоїегоп'"М, бутіїєгоп МР,

АМагегоп"М, ІЕМ-В'М, Бегоп о 7М, та подібні, інтерферонові сполуки, дериватизовані поліетиленгліколем (редуїаїей), такі як: РЕС іпіегегоп-а-2а (Редазуз"М), РЕС. іпепегоп-а-25 (РЕСіІптоп"М), редуїагй ІЕМ-а-соп 1 та подібні; пролонговані формули та похідні інтерферонових сполук, такі як альбумін-конденсований інтерферон АїІБбитегоп'"М, І остегоп"М, та подібні; інтерферони з різними типами контрольованої доставки (напр, ІТСА-638, омега- інтерферон, що доставляється ЮОИКОБ5 підшкірною системою доставки); сполуки, які стимулюють синтез інтерферону в клітинах, такі як Кезідцпїтоа та подібні; інтерлейкіни; сполуки, які покращують розвиток відгуку клітини їуре 1 Пеїрег Т, такі як ХСМУ-07 та подібні; ТОЇ Г- подібні агоністи рецепторів, такі як: Сро-10101 (асііоп), Ізоїогабіпе, АМА77З та подібні; Тпутовіп а-1, 60 АМА-245 і АМА-246, гистамін дигідрохлорид, ргорадептапішт; (еїгаспіогодесаохіде; атріїдеп;

ІМР-321; КАМ-7000; антитіла, такі як: Сімасі, ХТІ-6865 та подібні, та профилактичні та терапевтичні вакцини, такі як: Іппо Мас, НСМ ЕТЕ2/МЕ59 та подібні.

На додаток, будь-який з вищеописаних методів, що включає введення М55А інгібітора, агоніст рецептора інтерферона типу 1 (напр. ІЄМ-о) та агоніст рецептора інтерферона типу ЇЇ (напр., ІРМ-у) може бути посилений введенням ефективній кількості ТМЕ-с антагоністу. Типові

ТМЕ-а антагоністи, що не обмежують та підходять для використання в такій комбінованій терапії - ЕМВВАВЕ! М ї НОМІВА М,

На додаток, М55А інгібітори за даним винаходом можуть бути використані в комбінації з антіпротозоанами, іншими антивірусами, що вважаються ефективними при лікуванні НСМ інфекції. Наприклад, проліки Міалохапіче може бути використаний як агент у комбінації зі сполуками, що розкритими у цьому винаході, а також у комбінації з іншими агентами, корисними при лікуванні НСМ інфекції, такими як: редіпіептегоп аМа-2а і Кірамагіп (напр., Коззідпої, УК і

Кеепе, ЕВ, Ешите Містобіої. 3:539-545, 2008).

М55А інгібітори за даним винаходом можуть бути також використані з альтернативними формами інтерферонів і пегільованих інтерферонів, Кібамігіп або його аналогами (напр.

Тагабамагіп, Гемомігіоп), тісгокМА, мало шкідливими КМА сполуками (напр., ЗІКРІ ЕХ-140-М та подібні), аналогами нуклеотидів або нуклеозидів, імуноглобулінами, гепатопротекторами, протизапальними агентами та іншими інгібіторами М55А. Інгібітори інших мішеней у життєвому циклі НОСМ включають інгібітори М53 гелікази; інгібітори М54А ко-фактора, інгібітори антисмислових олігонуклеотидів такі як: І5І5-14803, АМІ-4065 та подібні; вектор-зашифровану коротку "шпильку" ЕМА (5зПКМА); НСМ специфічні рибозіми такі як: Неріа7уте, КРІ, 139199 та подібні; інгібітори входженн такі як: Нерех-С, НиМах-НерсС та подібні; інгібітори альфа- глюкозидази, такі як: СеІдовіміг, ОТ-2318 та подібні; КРЕ-02003002, ВІУМ 401 їі ІМРОН інгібітори.

Інші показові сполуки - інгібітори НСМ включають інгібітори, що розкриті у відомих наукових і патентних публікаціях.

Додатково, комбінації, наприклад, рибавірину та інтерферона можуть бути введені як комбінована терапія з, принаймні, одним азолом за даним винаходом. Даний винахід не обмежується вищевказаними класами або сполуками і розглядає відомі та нові сполуки та комбінації біологічно активних агентів. Мається на увазі, що комбіновані терапії за даним

Зо винаходом включають будь-які хімічно сполучні комбінації біс-азолів цієї патентоздатної групи з іншими сполуками патентоздатної групи або іншими сполуками поза патентоздатної групи, а також комбінація не виключає антивірусну активність сполуки цієї патентоздатної групи або антивірусну активність самої фармацевтичної композиції.

Комбінована терапія може бути послідовною, тобто лікування спочатку одним агентом, а потім іншим (наприклад, коли кожен етап лікування передбачає іншу сполуку за даним винаходом або коли один етап лікування включає сполуку за даним винаходом, а інший має на увазі один або більше біологічно активних агентів), або може бути лікування з обома агентами одночасно. Послідовна терапія може мати на увазі істотний час після завершення першої стадії терапії до початку другої стадії. Лікування обома агентами в один і той же час може здійснюватися в одній щоденній дозі або в різних дозах. Комбінована терапія не потребує обмеження двома агентами і може включати три або більше агентів. Дози для одночасної і послідовної комбінованої терапії будуть залежати від всмоктування, розподілу, швидкостей обміну речовин і виведення компонентів комбінованої терапії, а також інших факторів, добре відомих фахівцеві. Розмір дози може також змінюватися у залежності від тяжкості стану, який потрібно полегшити. Для кожного особливого пацієнта специфічна схема прийому доз та розклад можуть бути відрегульовані за часом відповідно до потреби індивідуума і професійним судженням особи, яка лікує або спостерігає за лікуванням методом комбінованої терапії.

Незважаючи на те, що даний винахід був описаний в деяких деталях за допомогою ілюстрацій та прикладів з метою полегшити розуміння, для фахівця в цій області цілком очевидно, що з урахуванням цього винаходу можливі деякі зміни та модифікації, не відхиляючись від духу і об'єму винаходу, як визначено у формулі винаходу.

Приклади, що наведені нижче, ілюструють, але не обмежують винахід.

Приклад 1. Метиловий естер І15)-1-((25)-2-(5-(4-І(4-(2-К25)-1-К25)-2-

рос й їх | НН Ра(два)»; РР»; Си! пра в БЕН - 95 Ме; -- - --- - «і й ТНЕ, ЕЬМ, 40 С, 12 п 14.1

М рос ОО )- ---вме, й

М М с 14.2

КСО, рос М хх - - 13-1 -- - - 5 у Ж -КБВА-- 52 З- 5 : 35:65: :5:-

М, М Ра(абва)», РРН,», Сиї, : Н со ТНЕ, ЕБМ, 402С, 12 п рос У- У--яя -ой - а є ж мА М

С

14.4

М М Я, М-Мос-І-маІ-снН но -- ур --ж /лЛ т М Х М НОВІ, ЕОАС, ОІРЕА с СНЬеСМ, 12 Н, гі. 14.5 ук : ер / М о М о.

Зо лк М пав ФО Не

ЦИ

14

До розчину 8,15 г (42 ммол) 1,4-біс-(триметилсиліл)-1,3-бутадіїну в 50 мл сухого ефіру під аргоном додають 31 мл (46,5 ммол) 1,5 М розчину Меї і х І ІВг в ефірі. Суміш перемішують 6 год. при кімнатній температурі. До суміші повільно додають 50 мл насиченого розчину МНасІ, екстрагують пентаном, сушать над Маг250» і видаляють розчинники в слабкому вакуумі. Рідкий залишок розчиняють в 70 мл ТГФ, додають 20 мл триєтиламіну, 8,8 г (20 ммол) сполуки 14.1, 458 мг (0,5 ммол) Раз(ава)з, 524 мг (2 ммол) рифенілфосфину, 190 мг (1 ммол) Си! ії суміш перемішують під аргоном 12 год. при 40 "С. Суміш фільтрують через целіт, наносять на силікагель і виділяють сполуку 2 флеш-хроматографією (елюент СНСІз: ЕЮАс-10:1). Вихід 7,56 г (87 У). І СМ5 (МАН): 434.

До розчину 7,36 г (17 ммол) сполуки 14.2 у 120 мл ТГФф і 120 мл метанолу додають 7,04 г (51 ммол) поташу і суміш перемішують 2 год. Розчинники видаляють у вакуумі, залишок оброблюють 150 мл ТГФ і фільтрують. До одержаного розчину сполуки 14.3 додають 5,56 г (15,3 ммол) сполуки 13-1 (5-йод-2-(25)-1-Бос-піролідін-2-іл|-1 Н-імідазол), 366 мг (0,4 ммол) Рагз(ава)з, 630 мг (2,4 ммол) трифенілфосфину, 152 мг (0,8 ммол) Сиї і суміш перемішують під аргоном 12 год. при 40 "С. Суміш фільтрують через целіт, наносять на силікагель і відокремлюють сполуку 14.4 від основної частини домішок флеш-хроматографією (елюент СНСІЗ: МеонН-80:1). Після упарювання розчинника залишок оброблюють 60 мл ацетонітрилу, витримують у УЗД-бані до початку кристалізації і залишають на З години. Осад, що випадає, фільтрують, промивають ацетонітрилом, ефіром і висушують у вакуумі. Вихід 5,47 г (54 Фо). | ЄМ5 (МАН): 597. До сполуки

14.4 (0.695 г) додають 15 мл ЗМ розчину НСІ у діоксані та перемішують 12 ч. Суміш упарюють у вакуумі, одержують сполуку 14.5 з виходом 5595. !СМ5 (Е5БІ) І СМ5 (МАНУ 397. "НН ЯМР (ДМСО-сав, 400 МГц) б 2.02 (уш.с., 8Н), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с., 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д, 2Н). Суміш 50 мг (0.283 ммол, 2.4 екв.) М-метоксикарбоніл-ї - валіну, 40 мг (0.295 ммол, 2.5 екв.) 1-гідроксибензотриазолу та 53 мг (0.277 ммол, 2.35 екв.) М- (З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміда гідрохлориду у 1 мл ацетонітрилу перемішують 1 год., додають 64 мг (0.118 ммол, Текв.) сполуки 14.5 і 82 мкл (61 мг, 0.472 ммол, 4 екв.) діізопропілетиламіну. Реакційну масу перемішують 12 год. при кімнатній температурі. Повноту протікання реакції контролюють методом ГГ СМ5. Після завершення реакції розчинник повністю відганяють на роторному випарнику, залишок розчиняють у дихлорметані. Екстракт промивають 10 95 розчином карбонату натрію, сушать над Маг25О4 та упарюють на роторному випарнику.

Подальше очищення проводять методом ВОЗЖХ. Дигідрохлорид 14-2НСІ одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСіІ у діоксані до розчину основи 14 у СНесСі» і висаджуванням ефіром. Одержують 56 мг (67 95) сполуки 14-2НСІ. ГСМ5 (Ма1)х 711. "Н ЯМР (ДМСО-сав, 400 МГц) б 0.87 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.76 (д, У-8.26, 2Н), 7.90 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).

Приклад 2. Диметиловий естер ((1,1-транс, транс-біциклогексил|)-4,4"-діїлбіс|4,2- оксазолдіїл(25)-2,1-піролідиндіїл| (1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти 20. оо о-,0 О5/0

Ще Кон нМитпгоОЗ/РАЄ з009с ---ж - -3к ж

Ф 250 оС ад. ЕОН 0 БА о о о є) ото 20.1 20.2 20.3 омКе; ОХ СІ ог,

Осі, сном, НВ --х -яш» -- 3 - - оо ото Мо хх зд 20.4 20.5 20.6

Вг (6) шк ОО восттеоН - - - к о В ов г о 20.7 о рос, до Ф Ф де Дос МНАОдс ---ятть М 2 і М --3::- (ло о Ки 20.8 чи У 1. НОЇ пи М М те Ух о икакя рос 0-2 Ж.О вос 2.ВСООН тв 20.9

У

М о |) не у і. 6); Х- 0) 6); зо - бо- 4,4-Диметил дифеніл-4,4"-дикарбоксилат 20.1 (9 г, 33 ммол) гидрують у СНЗСООН (100 мл) у присутності 10 95 Ра/сС (З г) ї Кп2Оз (0.15 г) при 2509С протягом 16 годин і тиску 60-20 атм Н».

Суміш відфільтровивають, упарюють при зниженому тиску, до залишку додають надлишок 10 95 розчину К2СОз у воді і суміш екстрагують СНСіз. Органічний шар упарюють, що дає 9 г (96 95) сполуки 20.2. "Н ЯМР (СОСІ»): 3.67 (с); 3.65 (с) (га! 6Н, 2Ме) 2.56 (1Н, уш.с) 2.20 (уш.т., 1Н) 2.0 (м, 4Н) 1.80 (уш.т, 2Н) 1.5-1.0 (м, 12Н). Сполуку 20.2 (9 г, 31 ммол) кип'ятять у ЕЮН (100 мл) і

НгО (20 мл) у присутності 50 95 розчину КОН (9 г, 80 ммол) протягом 30 хвилин. Розчин упарюють, залишок розчиняють у НгО (0,5 л) і додають надлишок НС. Залишок відфільтровують, що дає 7.2 г (91 95) дикислоти 20.3. "Н ЯМР (ДМСО- дв): 2.44 (1Н, уш.с) 2.05 (уш.т., 1Н) 1.88 (м, 4Н) 1.68 (м, 2Н) 1.43 (м, 4Н) 1.18 (м, 4Н) 0.98 (м, 4Н). Кислоту 20.3 7.2 г (28 ммол) нагрівають при 300 "С протягом 0.5 години при перемішуванні у струмі Аг. Сублімат і залишок розчиняють в гарячому 20 95 розчині КОН (50 мл) і перемішують з 1 г активованого вугілля. Розчин фільтрують, розбавляють водою (0,5 л) і оброблюють надлишком НСІ. Осад відфільтровують, що дає 5 г (69 95) іІгапв, Ігапе-дикарбонової кислоти 20.4. "Н ЯМР 12.0 (уш.с, 2ОН) 2.50 (т, 2Н, 5у 1.8 Гу) 2.07 (т.т., 2Н, 37 12 Гц, 3у 1.8 Гу) 1.95-1.85 (м, 4Н) 1.75-1.65 (м, 4Н) 1.30-1.20 (м, 4Н) 1.00-0.90 (м, 4Н). Тгап5, ігапе-дикарбонову кислоту 20.4 (4.3 г, 17 ммол) нагрівають з ОСІ» (50 мл) у присутності ДМФ (0.5 мл) протягом 2 годин. Розчин упарюють, що дає неочищений твердий дихлорангідрида 20.5 (ЯМР ГОА-2450), який використовують у наступній стадії без додаткового очищення. Розчин отриманої сполуки 20.5 в ефірі повільно додають до розчину діазометана (136 ммол) в ЕББ2О при температурі 0-1070. Суміш перемішують протягом 10 годин, осад, що випадає, фільтрують і висушують на повітрі. ММК

ГОА-2260, вихід 5.4 г (42 95) чистої ігап5, їгап5- сполуки 20.6. "Н ЯМР ГОА-2260 (СОСІЗ) 5.24 (уш.с, 2Н) 2.16 (уш.м. 2Н), 1.92-1.80 (м, 8Н) 1.40 (м, 4Н) 1.05 (м, 6Н). Біс-діазокетон 20.6 (1.3 г, 4.3 ммол) розчиняють у ОСМ (50 мл) і додають 40 95 розчин НВ»г в оцтовій кислоті (1 мл). Після пропінення виділення газу розчин додатково перемішують 30 хвилин, потім додають товчений

КСО (10 г) і суміш перемішують ще 30 хвилин; надлишок Кг2СОз відфільтровують, фільтрат

Зо упарюють, залишок перекрісталлізовивают з гептана. Вихід сполуки 20.7 становить 1.5 г (85 б).

ІН ЯМР (СОСІз) І ОА-2459. 3.97 (с, АН, 2СН2ВІ), 2.65 (т.т., 2Н, 3) 12 Гц 5у З Гц) 2.0-1.8 (м, 8Н) 1.3- 1.4 (м, 4Н) 1.1-1.0 (м, 6Н). М-Вос-(5)-Пролін-ОН (765 мг, 3.6 ммол) розчиняють у МесМ (30 мл), додають при перемішуванні ОІРЕА (460 мг, 3.6 ммол), і через 5 хвилин додають сполуку 20. (1.8 ммол). Розчин кип'ятять протягом ночі, охолоджують, розчинник упарюють, залишок розчиняють у ОСМ (50 мл) і промивають послідовно 0.1 М розчином НС (2 х 20 мл) і насиченим розчином

МансСоз/Масі (20 мл). Вихід сполуки 20.8 становить 1.4 г (95 95). Сполука 20.8 (1.7 ммол) розчиняють у толуолі (50 мл) і додають МНаАОАс (10 г). Суміш кип'ятять при перемішуванні протягом 24 годин, потім органічний шар упарюють, що дає 1.08 г (95 95) сполуки 20.9. СМ5

МА1 639. Сполуку 20.9 (1.6 ммол) розчиняють у 5 М розчині НС у діоксані (50 мл) і перемішують при 40 "С протягом 1 години. Потім розчин упарюють досуха, залишок екстрагують СНСі» (50 мл), екстракти промивають послідовно 10 95 розчином К2СОз (50 мл), розчин сушать над КоСОз і знову упарюють досуха. Залишок розчиняють у ОСМ (50 мл), і до нього додають послідовно

ПІРЕА (1.02 г, 7.9 ммол), М-метоксикарбоніл-(5)-валін-ОН (1.04 г, 5.9 ммол) і ТВТИ (1.92 г, 5.9 ммол). Суміш перемішують протягом 16 годин, потім промивають 0.1 М розчином НСІ (2 х 50 мл), 10956 розчином КаСОз (2 х 50 мл), органічний шар упарюють і піддають КР НРІС.

Одержують сполуку 20. Дигідрохлорид 20-2НСІ одержують додаванням надлишку ЗМ розчину

НОЇ у діоксані до розчину основи 20 у СНесСі» і висаджуванням ефіром. ГСМ5 (М--1) 753. "Н ЯМР (СОСІ») 0.73 (д, ЗН, Ме), 0.87 (д, ЄН, 2Ме), 1.06 (д, ЗН, Ме), 1.4-2.7 (м, З2Н), 3.64 (м, 1Н), 3.69 (с,

ЗН, ОМе), 3.75 (с, ЗН, ОМе), 3.80 (м, ЗН), 4.34 (м, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.30 (с, 1Н).

Приклад 3. Метиловий естер |(5)-1-((5)-2-15-(5-(6-2-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-3- метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-нафталін-2-іл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти 24. рос о в М-Вос-І -Рго-ОН 7 75-01. МН,ОАс 5 ------о ві --3-- (в ОІРЕА, МесМм й 87 В юіцепе 244 24.2 рос М

СУ мо С У Ост --- А ' і

М 18.2 - - 5 Б-

Вос 24.3 ІРФ(РРН.)21СІ

МафСО», ЕЮН/НЬО 850С, 12п рос о

Ве / х М-Вос-І-Рго-ОН м. Лях МН,ОАс 87 7В --- М КО вб-- (в) ПІРЕА, Месм й З Іоішепе 241 24.2 г І 18.41 -- - - р М нн и (РІ(РРАЗ)ЬЇСЬ (м ма,сО5 ; ЕЮН / Н;О

Вос 24.3 ВБеС, 12 п 7 М,

М не рос . 4 Х З М НОЇ / діохапе

М М З -Щ6666НШИШ «о Н х | 12 пу. 24.4 с М-Мос-І -МаІ-СнН,

Н

М не

Ж х М НОВІ, ЕОСАС, ПІРЕА,

М М 5 Сх -8868686.6И..її"ї"гтїйКкжтНЬхтх «: Н х І СНеСМ, 12 М, гі. і АНСІ 24.5

/ : о ух

Х-х Мч; (в) й м М У- щі -- - 2 - мА (З З хх (6) М о

С " й 24

До суміші 6.87 г (24.2 ммол) сполуки 24.1 та 5.47 г (25.4 ммол) М-Вос-І -проліну у 40 мл ацетонітрилу додають 4.3 мл (24.8 ммол) дііззопропілетіламіну. Суміш перемішують З год. при кімнатній температурі, ацетонітрил відганяють у вакуумі, залишок розбавляють 100 мл толуолу, промивають насиченим сольовим розчином, 595 розчином МансСоОз, сушать над Маг»5Ох і упарюють у вакуумі. Одержаний естер 24.2 розчиняють у 75 мл толуолу, додають 18.5 г (0.24 моль) ацетату амонію і перемішують при 100 "С протягом 18 год. Суміш промивають водою, сушать над Маг50О», наносять на 5іО»5 і виділяють продукт 24.3 хроматографією (елюент гексан: етилацетат 4: 1). Вихід сполуки 24.3 4.76 г (49 96). І СМ5 (ЕБ5І): т/2 398.1, 400.0 (МАНУ. НН ЯМР (СОСІз, 400 МГц) б 10.80 (уш. с, 0.15Н), 10.52 (уш. с, 0.75Н), 7.09 (д, 9У-1.2 Гу, 1Н), 6.96 (м, 2Н), 4.93 (м, 1Н), 3.40 (уш. м, 2Н), 3.00 (уш. м, 1Н), 2.13 (м, 2Н), 1.96 (м, 1Н), 1.50 (с, 9Н). Суміш 0.613 ммол (1.1 екв.) боронового ефіру 18.2 і 1.40 ммол (2.5 екв.) карбонату натрію в 6 мл етанолу і 1.4 мл води продувають аргоном, додають 203 мг (0.56 ммол, 1 екв.) сполуки 24.3 і 20 мг (0.028 ммол, 0.05 екв.) РД(РРАз)2Сіг та перемішують 12 год. при 85 "С в атмосфері аргону. Повноту протікання реакції контролюють методом ГСМ5. Після завершення реакції реакційну масу фільтрують через целіт і упарюють на роторному випарнику. Залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою, сушать над Маг25О0:4 і упарюють на роторному випарнику.

Сполуку 24.4 виділяють методоме колонкової хроматографії (елюент - толуол: етилацетат - 271) з чистотою 85 95. Подальше очищення проводять методом ВЗЖХ. Одержують 174 мг (41 Об) сполуку 24.4 | СМ5 (ЕБ5І): т/72 681.4 (М.-Н)", которое дебокируют ЗМ раствором НОСІ в діоксане.

Одержують сполуку 24.5 у вигляді тетрагідрохлориду з виходом 68 95. | СМ5 (ЕІ): т/2 481.4 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 10.40 (уш. с, 1Н), 10.30 (уш. с, 1Н), 9.96 (уш. с, 0.8 Н), 9.49 (уш.с, 0.8Н), 8.53 (с, 1Н), 8.23 (д, 9У-13.6 Гц, 2Н), 8.07 (м, 2Н), 7.95 (м, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 7.69(с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 5.07 (уш. м, 1Н), 4.86 (уш. м, 1Н), 3.76 (уш. м, 1Н), 3.48 (уш. м, 1Н), 3.38 (уш. м, 2Н), 2.41 (уш.м, 2Н), 2.34 (уш. м, 2Н), 2.21 (уш. м, 2Н), 2.02 (уш. м, 2Н). Одержаний продукт 24.5 перетворюють з виходом 53 95 у продукт 24 за аналогією з синтезом сполуки 14 зі сполуки 14.5.

Дигідрохлорид 24-2НСІ одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 24 у СНеСіг і висаджуванням ефіром. Ї/СМ5 (ЕІ): т/72 795.8 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГу) б 15.29 (уш. с, 1Н), 14.76 (уш. с, 1.5Н), 8.49 (с, 1Н), 8.21 (д, 9У-16.0 Гц, 2Н), 8.10 (д, 3-8.8 Гц, 1Н), 7.99 (м, 2Н), 7.93 (д, У-8.8 Гц, 1Н), 7.88 (уш. с, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.71 (уш. с, 1Н), 5.22 (т, 9-64 Гц, 1ТН), 5.13 (т, У-6.4 Гц, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 3.84 (уш. м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.36 (м, 2Н), 2.19 (м, 4Н), 2.06 (м, 4Н), 0.92 (м, 1.6Н), 0.86 (д, У-6.8 Гц, 5.2Н), 0.79 (д, 9У-6.68

Гц, 5.2Н).

Приклад 4. Метиловий естер |(5)-1-((5)-2-15-(5-(4-2-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-3- метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-фенілетініл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти 25. я 24.3

ШИ ДМ бос рО(РРН,)СЇ,, Си, -Щжф КА | ПІРЕА, ОМЕ 0, 2541 рос

У - р / . М г Ок Наї/аіохапе -с- Ол

М М 25.2

Х рос

ЕБАС, НОВІ,

Х / М М-Мос-І -МаІ-ОН, - Хо ПІРЕА, Месм с--к тт М 5 М ! М щ

СА о,

М М х 4НСЇ 25.3 -о Що

М М й-- о м | - ЧО р й - Ж З З хх ої о п ж Шк

Со 25 о--

До суміші 348 мг (1 ммол) сполуки 24.3, 295 мг (0.87 ммол) сполуки 25.1 їі 17 мг (0.09 ммол)

Си у З мл ДМФА додають 0.15 мл (0.87 ммол) діїзопропілетіламіну і 31 мг (0.09 ммол)

РЯА(РРз)Сі» під аргоном, і суміш перемішують при 80 "С протягом 12 год. Після закінчення реакції суміш розбавляють хлороформом, промивають водою, сушать над Ма5О» і упарюють у вакуумі. Виділяють продукт 25.2 метотом ВЗЖХ. Вихід 173 мг (30 95). Ї СМ5 (ЕІ): т/2 655.3 (МАН). З продукту 25.2 знімають рос захист ЗМ розчином НОСІ у діоксані з кількісним виходом з одержанням сполуки 25.3 (1 С-М5 (Е5І): т/2 455.6 (М-А-Н)У), яке перетворюють на сполуку 25 з виходом 41 95 за аналогією з синтезом сполуки 14.5 у сполуку 14. | СМ5 (ЕБІ): т/72 769.7 (МАН).

Дигідрохлорид 25 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 25 у СНеоСі» і висаджуванням ефіром. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) 56 15.11 (уш. с, 0.95Н), 14.69 (уш. с, 1.25Н), 8.15 (с, 1Н), 7.93 (д, У-8.0 Гц, 2Н), 7.87 (уш. с, 1Н), 7.71 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.58 (уш. с, 1Н), 7.45 (д, У-2.8 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 5.16 (т, У-6.8 Гц, 1Н), 5.10 (т, 9У-6.6 Гц, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.56 (с, 0.1Н), 3.54 (с, 5.9Н), 2.34 (м, 2Н), 2.16 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.2Н), 0.84 (т, У-7.2 Гц, 5.4Н), 0.77 (т, У-7.2 Гц, 5.4Н).

Приклад 5. Метиловий естер ((5)-1-4((5)-2-(5-(5'-42-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-3- метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-іл)-(2,2|бітіофеніл-5-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|-піролідин- 1-карбоніл)у-2-метил-пропіл)-карбамінової кислоти 30.

У Рас(арросі 9. ,0 ві

Зв' КОАс, ОМЕ 24.3 з І МВ- 52525252 «В

ТЕ рос

М

М М

І-І

З М - ! х | НеСі/адіохапе ся М 5 і 0-й

М М 30.1

Х рос

М М

1-1

М з ЕРАС, НОВІ, ПІРЕА,

ВХ | М-Мос-і -магон, месм -- 4 - 2-2 Х -ансі - (К- 5: 5 - с М 5

Щ -- | 30.2

М М ре

М : о щу ж й М 5 Ї Їх ум і.

ЗАД и о

С Ше 30 од

До суміші 1.194 г (3 ммол) сполуки 24.3, 840 мг (3.3 ммол) біс(пінаколато)дибора і 882 мг (9 5 ммол) КОАс у 9 мл ДМФА додають 75 мг (0.09 ммол) Ра(аррОсСіІ» у СНеСі» під аргоном і суміш перемішують при 90 "С протягом 12 год. Після закінчення реакції суміш розбавляють хлороформом, промивають водою, сушать над Маг5О», наносять на 5іО» і виділяють продукт 29.1 хроматографією (елюент - гексан: етилацетат - 1: 2). Вихід 324 мг (34 95). Ї СМ5 (ЕБ5І): т/2 637.5 (М-АН)». З одержаного продукту 30.1 знімають рос захист ЗМ розчином НС у діоксані з кількісним виходом з одержанням сполуки 30.2. | СМ5 (ЕБІ): т/2 437.3 (М.Н). "Н ЯМР (ДМСО- дв, 400 МГц) б 10.31 (уш. с, 2Н), 9.50 (уш. с, 2Н), 7.81 (с, 2Н), 7.47 (д, 9У-3.2 Гц, 2Н), 7.31 (д. д, 41-4.0 Гц, 9У2-0.8 Гц, 2Н), 4.85 (уш. м, 2Н), 3.35 (м, 4Н), 2.41 (м, 2Н), 2.33 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н). Останнє перетворюють на сполуку 30 за аналогією з перетворенням сполуки 14.5 на сполуку 14. Сполуку 30 одержують с виходом 7795. ЇСМ5 (Е5БІ): т/2 751.8 (МАН).

Дигідрохлорид 30 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 30 у СНесСі» і висаджуванням ефіром. "Н ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б 14.42 (уш. с, 0.8Н), 7.91 (с, 2Н), 7.91 (с, 2Н), 7.63 (с, 2Н), 7.41 (д, 9У-3.6 Гц, 2Н), 7.27 (д, У-8.4 Гц, 2Н), 5.10 (т, У-7.0

Гц, 2Н), 4.10 (т, 9У-7.68 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.53 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.02 (м, 4Н), 0.89 (м, 1.2Н), 0.83 (д, 9У-6.8 Гц, 5.4Н), 0.77 (д, У-6.8 Гц, 5.4Н).

Приклад 6. Метиловий естер 4(5)-1-((5)-2-(5-15-І4-(5-2-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-3- метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-тіофен-2-іл)-фенілі|-тіофен-2-іл)-1 Н-імідазол-2- іл)у-піролідин-1-карбоніл|-2-метил-пропіл)-карбамінової кислоти 35. рос

Х

М М нохв--0 У вон | У

Х 5 М й 24.3ЙИ-- 5 (4 :-- | Х | ----

РО(РРНЗ)о СІ», МаСО 2-5, М 5 0-1 х М 35 бос

М М ЕОАС, НОВІ

У / , НОВІ, 5 М З ПІРЕА,

Неі/аіохапе | хх | М-Мос-ї -ма!-ОН, пи М в Х месм

Щ - 1 АНІ

М М 35.2 о що

Х А о о в Хм хи т о и М 75 ВО Х З -

М М М. с. 35 о

Суміш 598 мг (1.5 ммол) сполуки 24.3, 124 мг (0.75 ммол) бензол-1,4-диборонової кислоти та 320 мг (3 ммол) МагбОз у 4 мл спирту та 0.35 мл води продувають аргоном. Додають 105 мг (0.15 ммол) Ра(РРІз)»Сіг і суміш перемішують під аргоном у закритій пробірці при 807 протягом 12 год. Після закінчення реакції суміш розбавляють хлороформом, промивають водою, сушать над Маг25О»:, наносять на ЗіО» і виділяють продукт 35.1 колонковою хроматографією (елюент - гексан: етилацетат - 1: 2). Вихід 318 мг (59 95). Ї С-М5 (ЕБІ): т/7 713.7 (МАН). До 310 мг сполуки 35.1 додають З мл ЗМ розчину НСІ у діоксані та перемішіують 12 год. Суміш упарюють у вакуумі, одержують сполуку 35.2. Вихід кількісний. ЇС-М5 (ЕБІ): т/7 513.5 (МАН). "Н ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГ) б 10.32 (уш. с, 2Н), 9.56 (уш. с, 2Н), 7.83 (с, 2Н), 7.72 (с, АН), 7.58 (уш. м, 2Н), 7.55 (уш. м, 2Н), 4.88 (уш. м, 2Н), 3.37 (м, 4Н), 2.40 (м, 4Н), 2.17 (м, 2Н), 2.01 (м, 2Н). Смесь 46 мг (0.26 ммол) М-(метоксикарбоніл)-І -валіну, 37 мг (0.27 ммол) 1- гідроксибензотриазолу та 49 мг (0.26 ммол) М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміда гідрохлориду у 1 мл ацетонитрилу перемішують 1 год. Додають 70 мг (0.11 ммол) сполуки 35.2 і 76 мкл (0.44 ммол) діїзопропілетиламіну. Суміш перемішують 12 годин при кімнатній температурі, упарюють досуха у вакуумі та виділяють сполуку 35 методом ВЗЖХ. Вихід 59 мг (67 Ус). | С-М5 (ЕБІ): т/2 827.8 (МАН). Дигідрохлорид 35 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 6 у СНеСі: і висаджуванням ефіром. "Н ЯМР (ДМСО- дв, 400 МГу) б 14.40 (уш. с, 0.6Н), 7.75 (с, 4Н), 7.65 (уш. м, 4Н), 7.28 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 5.11 (т, 3-6.8 Гц, 2Н), 4.11 (т, У-7.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (уш. м, 2Н), 3.54 (с, 6Н), 2.34 (м, 2Н), 2.15 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.1Н), 0.84 (д, 9У-6.4 Гц, 5.45Н), 0.78 (д, У-6.4 Гц, 5.45Н).

Приклад 7. 1,4-Біс-(5-(5-(5)-1-(5)-2-(циклопропанкарбоніл-аміно)-2-феніл-ацетил|-піролідин- 2-іл)-ЗН-імідазол-4-іл|-тіофен-2-іл)у-бензол 36. (в, м. ЖД

АК

О РА

35.2 Ш(ГЗГ(«- 6Ф666665-х

ЕБАС, НОВІ, ПОІРЕА, МесСмМ

У г щ ок А з ж - М о КУ є М 5 (в)

Що М

Се бу М 36

Сполуку 36 одержують за аналогією з перетворенням сполуки 14.5 на сполуку 14, але як

Зо кислоту використовують М-циклопропіоніл-І -фенілгліцин. СМ (Е5І): пу 915.7 (М'Н)».

Дигідрохлорид 36 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 36 у СНесСі» і висаджуванням ефіром.

Приклад 8. Метиловий естер |(5)-1-((5)-2-15-(5-(5-2-(5)-1-((5)-2-метоксикарбоніламіно-3- метил-бутиріл)-піролідин-2-іл|-ЗН-імідазол-4-ілу-нафталін-1 -іл)-тіофен-2-іл|-1 Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карбоніл)-2-метил-пропіл|-карбамінової кислоти 37.

(Ф); (в) х ' »в-В или й их / | и Ра(дррОСі,, КОАС, діохапе рос / М 7 й 37.41 (в) ' с 5-х ма ж тури 9) / | у о, Ра(РРНУ)ЬСІ,, МагСО» рос /М 37.2 е М і рос ф : | Неі/аїохапе - : х -- --к ше - рос М 37 З 5 х че с | М о ЕОАС, НОВУ, ОІРЕА, -К А М Х М-Мос-І-Масон, Месм - ' ' 535 ( (:жюД--ї

Ще / (и х АНСІ

М 37.4 то а У не) Ми ху М - Сі ) що су г о би

Н - 5 37 о

Суміш 442 мг (1 ммол) сполуки 37.1, 279 мг (1.1 ммол) біс(пінаколато)диборану і 294 мг (3 ммол) ацетату калію в 4 мл діоксана продувають аргоном, додаються 24 мг (0.03 ммол)

Ра(арр)Сі»: СНеосі» і суміш перемішують під аргоном при 85 "С протягом 24 год. Після закінчення реакції суміш розбавляють хлороформом, промивають водою, сушать над Ма»5Ох і упарюють у вакуумі. Виділяють продукт 37.2 метотом ВЗЖХ. Вихід 250 мг (51 95). І! 0-М5 (ЕБІ): т/2 490.8 (МАН). Суміш 225 мг (0.46 ммол) сполуки 37.2, 182 мг (0.46 ммол) сполуки 24.3 і 98 мг (0.92 ммол) МагСОз у 4 мл спирту та 0.35 мл води продувають аргоном. Додають 32 мг (0.05 ммол)

РЯА(РРз)2Сі» і суміш перемішують під аргоном в закритій пробірці при 80 "С протягом 12 ч. Після закінчення реакції суміш розбавляють хлороформом, промивають водою, сушать над Ма»5Ох, наносять на 5іО2 і виділяють продукт 37.3 колонковою хроматографією (елюент- гексан- етилацетат-ЕїЇзМ-1: 1: 0.05). Вихід продукту 37.3 257 мг (82 95, І 0-М5 (Е5БІ): т/2 681.5 (М--Н)У), з якого знімають рос захист ЗМ розчином НСІ у діоксані з кількісним виходом з одержанням сполуки 37.4 (І С-М5 (ЕБІ): т/2 481.3 (М.--Н)У), яку перетворюють на сполуку 37 (ІС-М5 (ЕБІ): т/2 795.7 (М-АН)") за аналогією з перетворенням сполуки 14.5 на сполуку 14. Дигідрохлорид 37 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСЇІ у діоксані до розчину основи 37 у СНеоСі? і висаджуванням ефіром.

Приклад 9. Метиловий естер ((15)-1-І(25)-2-І14-І4-(2-(25)-1-К25)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-

ЩІ н.пн,Оу/Ра/ ад. 0.5

Ф 150 ко 3009 осо осо но о 20.1 38.41 38.2

ОХ ОН ОХ СІ (6) м 2

ОСІ СНОМ Нв -- - -- 6 -жх» - ---яз ---3-» ного со ої 38.3 38.4 38.5

Вг Вг

Вос-(5)-Рго-ОН -- - - - -з» (в, о рви, мМмесм 38.6 - до ОО я МН.ОдАс т, КЗ 4 -0 0

М о о М рос рос 38.7 1. НОЇ, аіохапе

У усе 2. ВСООН, ТВТИ, ша ак МАМ бевАОМЕ че 38.8 щу, рос

Ге) - ів) М ту --5 Оу

Ге) М М Ж шко о - 38 о-- 4,4- Диметил дифеніл-4,4"-дикарбоксилат 20.1 (9 г, 33 ммол) гідрують у СНЗУСООН (70 мл) у присотності 10 95 Ра/С (3 г) і Кп2Оз (0.05 г) при 1509С протягом 16 годин при тиску 60-20 атм. Н».

Суміш фільтрують, упарюють при зниженому тиску, до залишку додаються надлишок 10 95 водного розчину К»2СОз і суміш екстрагують СНСіз. Органічні екстракти випарюють і піддають колонкової хроматографії, елюент 10 95 ЕАс-пехапе. Вихід сполуки 38.1 становить 6 г (65 95).

Сполуку 27 (6 г, 22 ммоль) кип'ятять у ЕЮН (100 мл) ї НО (20 мл) у присутності 50 96 розчину

КОН (9 г, 80 ммоль) протягом 30 хвилин. Розчин упарюють, залишок розчиняють у воді (0.5 л) і додаються надлишок НСІ. Осад відфільтровують, що дає 5 г (9295) суміші сізгапв- дикарбонових кислот 38.2. Суміш дикарбонових кислот 38.2 5 г (20 ммол) нагрівають при 300 "С при перемішуванні в струмі Аг протягом 30 хв (при цій температурі сполука розплавляється).

Сублімат і залишок розчиняють в гарячому 20 95 розчині КОН (50 мл) і перемішують з 1 г активованого вугілля. Розчин фільтрують, розбавляють водою (0,5 л) і обробляють надлишком

НСЇ. Осад відфільтровують, що дає З г (60 95) дікарбонової кислоти 38.3 (Ігап5-ізомер 90 95, сів- ізомер 10 95). "Н ЯМР (ДМСО-4в). 12.5 (уш.с., 2Н) 7.88 (д, 2Н, У 8 Гц) 7.34 (д, 2Н, У 8 Гц) 2.56 (уш.м, 1Н) 2.26 (уш.м, 1Н) 2.0 (м, 2Н) 1.82 (м, 2Н) 1.50-1.40 (м, 4Н). Сполуку 38.5 одержують за аналогією одержанню сполуки 20.6, вихід 50 95, "Н ЯМР І рА-2488 (СОСІЗ). 7.70 (д, 2Н) 7.28 (д, 2Н) 5.88 (с, 1Н) 5.31 (уш.с, 1Н) 2.60 (т.т., 1Н, 5 12 Гц, 5) 2 Гу) 2.33 (уш.м, 1Н) 2.05-2.00 (м, 4Н) 1.65-1.45 (м, 4Н). Сполуку 38.6 одержують за аналогією одержанню сполуки 20.7, дибромид очищають колонковою хроматографією, вихід 42 95, "Н ЯМР (СОСІ»): 7.94 (д, 2Н) 7.33 (д, 2Н) 4.44 (с, 2Н, АГСОСНОВІ) 4.00 (с, 2Н, СУСОСНОВІ) 2.84 (м, 1Н) 2.63 (м, 1Н) 2.15-2.05 (м, 4Н) 1.60 (м, 4Н). Сполуку 38.7 одержують за аналогією одержанню сполуки 20.8, вихід 100 95. Сполуку 38.8 одержують за аналогією одержанню сполуки 20.9, вихід 100 95, Ї/СМ5 632 (М.-1). Сполуку

З8 (вільна основа, /СМ5 746 (Ма1)) одержують за аналогією одержанню сполуки 20.

Дигідрохлорид 38:2НСІ одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 38 у СНеСіг і висаджуванням ефіром. "Н ЯМР (СОСІ») 0.87 (д, 6Н, 2Ме), 0.93 (д, ЗН, Ме), 1.03 (д, ЗН, Ме), 1.5-2.5 (м, 22Н), 3.59 (м, 1Н), 3.68 (с, ЗН, ОМе), 3.71 (с, ЗН, ОМе), 3.80 (м, ЗН), 4.34 (м, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 5.42 (м, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.22 (уш.д., 2Н), 7.68 (уш.м.,2Н).

Аналогічним чином, використовуючи відповідні вихідні сполуки та підходящі хіральні білдінг- блоки, були одержані такі сполуки:

Метиловий естер М15)-1-((25)-2-І15-(2-(2-2-К(25)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-З-метил-1- оксобутил|-1-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|єтилі|-1 Н-імідазол-2-іл|-1-піролідинілікарбоніл|-2- метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 615 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 3У1-6.50, 920.93, 6Н), 0.96 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.67 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.85 (с, АН), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, 3-0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер біси,З-пропандіїлбіс|(!1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі||- карбамінової кислоти,

І СМ5 (Ме) 629 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 0.96 (т, уУ1-6.50, 4.2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, У-4.76, АН), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.73 (д, 9У-0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер |(|1,4-бутандіїлбіс(! Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ (М--1) 643 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.96 (т, У-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.60 (т, 9У1-7.17, 92-0.25,

АН), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, 9У-14.80, АН), 3.55 (м, 4Н), 3.61 (д, 9У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.01 (т, 9У-8.50, 92-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.84 (д, 9У-0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|1,5-пентандіїлбіс|1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІі(1 В)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-н1) 657 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.75, 9У2-2:0.93, 6Н), 0.95 (т, У1-6.75, 920.93, 6Н), 1.38 (т, 9У1-7.60, 9д2а-0.25, 2Н), 1.62 (м, 6Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, 9У1-14.80, 9У2-0.25, АН), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (д, 9У-0.42, 2Н), 6.79 (д, У-0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1,6-гександіїлбіс(! Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл|(15)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||біс-карбамінової кислоти, сполука 6, Ї!СМ5 (М--1) 671 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) 5 0.88 (т, 9У1-6.75, У2-0.93, 6Н), 0.96 (т, уУ1-6.75, У2-0.93, 6Н), 1.36 (д, У-6.00,

АН), 1.58 (т, 9У-7.60, 9У2-0.25, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, 3-14.80, 9д2-0.25, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.67 (м, 2Н), 3.96 (д, У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, У-0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).

Диметиловий естер (Е)-1,2-етендіїлбіс|1 Н-імідазол-5,2-діїл(2Н)-2,1-піролідиндіїл|(15)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 613 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.96 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 9У-9.40, 6Н), 3.64 (м, 2Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.56 (м, 2Н), 7.35 (с, 2Н), 7.43 (д, 9-16.47, 2Н), 7.70 (м, 4Н).

Диметиловий естер ((1Е)-1-пропен-1,З-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(2А)-2,1-піролідиндіїл| (1 К)- 1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ)|Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-1) 628 "Н ЯМР (0М5О-

Об, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.75, 9д2-0.93, 6Н), 0.94 (т, У1-6.75, 9д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 15. АН), 1.99 (д, 9У-7.70, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.31 (д, 9У-14.34, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, 9У-7.70, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.71 (д, 9У-1.17, 1Н), 6.83 (т, У-16.77, 9Щ2-2.10, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 7.17 (д, 9У-2.10, 1Н), 8.03 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1 Е)-1-бутен-1,4-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(15)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-1) 641 "Н ЯМР (0М50-

Об, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 0.94 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.38 (д, 9У-14.20, 2Н), 2.58 (т, 9У1-14.02, д2-7.67, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, 9У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.61 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.53 (т, У1-6.90, 92-1.50, 2Н), 6.99 (д, У-0.93, 1Н), 7.28 (м, 1Н), 8.38 (м, 4Н). 2,2:-(2Е)-2-Бутен-1,4-діїлбіс(1Н-імідазол-5,2-діїлу|біс!1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-(25, 2'5)-піролідин, І СМ5 (М--1) 729 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 6 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.27 (д, У-14.34, АН), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.95 (д, У-0.42, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 6.15 (т, 91-7.10, дУ2г-1.17, 2Н), 7.10 (с, 2Н), 7.22 (т, 9У1-7.32, д2-1.25, АН), 7.38 (т, 9У1-7.03, 9У2-0.71,

АН), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).

Зо 22-11 Е)-1-Пентен-1,5-діїлбіс(1Н-імідазол-5,2-діїл)біс1-(2А)-2-фенл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (28, 2'В)-піролідин, І СМ5 (М--1) 743 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 8Н), 1.75 (м, 4Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.31 (д, у-12.85, 2Н), 2.49 (т, уУ1-14.80, 92-1.70, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.94 (д, 9-0.42, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 6.54 (т, 9У1-16.77, д2-1.50, 2Н), 6.84 (д, У-0.93, 1Н), 7.20 (т, 9У1-7.32, да-1.25, 5Н), 7.38 (т, 9У1-7.03, У2-0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 10.37 (м, 2Н). 2,2-М2Е)-2-Пентен-1,5-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїлубіси-К25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (25, 2'5)-піролідин, І СМ5 (М--1) 743 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.33 (т,

У-14.20, д2-1.20, 2Н), 2.55 (т, У1-14.02, д2-1.00, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.21 (д, У-14.34, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 5.43 (т, 9У1-15.17, д2-1.17, 1Н), 5.99 (т, 91-7.10, 9д2-1.22, 1Н), 6.88 (д, У-0.93, 2Н), 7.05 (с, 2Н), 7.22 (т, 9У1-7.80, 9д2-0.71, 4Н), 7.38 (т,

У1-7.80, 9У2-0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н). 2,2-ІЕ, АЕ)-1,4-Пентандієн-1,5-діїлбіс(1Н-імідазол-5,2-діїлу|біс!1-(25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (28, 2'В)- піролідин, ЇЇ СМ5 (М--1) 741 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 56 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (м,

АН), 2.73 (м, 4Н), 2.83 (д, 9У-6.00, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (д, У-0.42, 2Н), 4.45 (м, 2Н), 6.17 (т, У-6.47, д2-2.10, 2Н), 6.69 (д, 9У-1.65, 2Н), 7.22 (д, 9У-7.80, АН), 7.28 (д, 9У-2.10, 2Н), 7.38 (т, 9У1-2.28, 920.71, 4Н), 7.43 (т, 9У1-7.32, 922.10, 2Н), 9.01 (м, 2Н).

М, М-(2,3-Пентандієн-1,5-діїлбіси Н-імідазол-5 2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл| (1 В)-2-оксо-1- феніл-2,1-етандіїл|||біс- циклопропанкарбоксамід,

І СМ5 (М--1) 741 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 6Н), 4.62 (м, 2Н), 5.00 (т, 9У-12.88, 92-6.67, 2Н), 5.17 (д, 9У-0.42, 2Н), 7.04 (д, 9У-0.93, 2Н), 7.18 (д, 9У-7.17, АН), 7.28 (м, 6Н), 9.82 (м, 4Н).

М, МК Е)-1-Гексен-1,6б-діїлбіс(!1 Н-імідазол-5,2-діїл(2А)-2,1-піролідиндіїл (1 ВК)-2-оксо-1-феніл- 2,1-етандіїлі||біс- циклопропанкарбоксамід,

І СМ5 (М-А1) 757 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.39 (т, У1-7.19, 92-0.25, 2Н), 1.60 (д, 9-7.17, 2Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.50 (т, 9У1-12.85, 92-1.70, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, 9У-0.42,

2Н), 6.53 (т, 9У1-16.77, да-1.22, 2Н), 6.84 (с, 2Н), 7.18 (т, 9У1-7.03, 9У2-1.46, АН), 7.27 (м, 6Н), 9.14 (м, 4Н).

М, М-К2Е)-2-Гексен-1,6б-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІ(1 5)-2-оксо-1-феніл- 2,1-етандіїлі||біс- циклопропанкарбоксамід,

І СМ5 (М--1) 757 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 4Н), 0.92 (м, 4Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (д, У-6.60, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, У-14.80, 2Н), 3.26 (д, 9У-14.34, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 5.17 (д, 9У-0.42, 2Н), 5.46 (т, У1-6.64, 9д2-1.17, 1Н), 5.97 (т, 9У1-15.17, 9Уг-1.20, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.17 (т, У1-7.60, 920.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.99 (м, 4Н).

М, МЕ, ЗЕ)-1,3-Гексадієн-1 б-діїлбіс(и1 Н-імідазол-5, 2-діїл(28)-2,1-піролідиндіїлІ(1 5)-2-оксо- 1-феніл-2,1-етандіїлі|||біс-циклопропанкарбоксамід,

І СМ5 (Ме) 755 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 4Н), 0.90 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (д, 9У-6.60, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.34 (т, 9У1-14.20, 02-7.67, 2Н), 2.61 (д, 3-14.02, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, У-0.42, 2Н), 5.80 (т, 15. 9-7.30, 9д2-0.95, 1Н), 5.98 (т, 9У1-14.46, 02-1.22, 1Н), 6.85 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.17 (т, 9У1-7.60, 92-0.71, АН), 7.27 (м, 6Н), 7.36 (м, 2Н), 9.32 (м, 4Н).

Диметиловий естер ГК2Е, АЕ)-2,4-гексадієн-1,б-діїлбіс(!1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, ЇСМ5 (М--1) 667 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, уУ1-6.50, 92-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.28 (д, 9У-14.34, АН), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, 3-9.40, 8Н), 4.02 (д, У-8.50, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.16 (т, У1-15.00, д2-7.10, 4Н), 7.10 (с, 2Н), 9.06 (м,

АН).

Диметиловий естер (2,3-гексадієн-1,б-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл (1 5)- 1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 667 "Н ЯМР (0М50О-

Об, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.50, 920.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 920.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.21 (т, 9У-15.40, д2-23.00, 2Н), 2.67 (д, 914.02, 2Н), 3.54 (м, 4Н), 3.61 (д, 9У-9.40, 6Н), 3.66 (м, 2Н), 4.02 (д, 950.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 4.88 (т, 9У1-7.00, 9д2-1.63, 1Н), 5.05 (т, 9У-6.87, 92-3.00, 1Н), 6.68 (д, У-0.93, 1Н), 7.04 (д, 9У-0.93, 1Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер П2-етіндіїлбісі Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІ(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||Їбіс- карбамінової кислоти, ЇЇ СМ5 (М--1) 611 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.87 (т, У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, 9У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, 3-0.42, 2Н), 6.90 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|-пропін-1,З-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл|(15)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-н1) 625 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.87 (т, У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.47 (д, 9У-14.02, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.71 (с, 1Н), 6.85 (д, 9У-0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1-бутин-1,4-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ (М--1) 625 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.87 (т, У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (д, У-12.50, 2Н), 2.75 (т, 9У-14.80, 9д2-6.89, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.83 (с, 1Н), 7.35 (д, 9У-0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).

Диметиловий естер (2-бутин-1,4-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ (М--1) 639 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.96 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.41 (т, 9У1-14.76, 9У2-2.51, АН), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.96 (д, У-14.02, 2Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1-пентин-1,5-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл|(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 653 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.96 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 4Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.49 (д, 9У-12.50, 2Н), 3.56 (м, 4Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (д, 9У-0.42, 2Н), 6.66 (д, уУ-0.93, 1Н), 6.77 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).

Диметиловий естер (2-пентин-1,5-діїлбіс(! Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл|(1 5)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ (М--1) 653 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 60 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.58 (т, 9У1-12.50, Уг-2.45, 2Н), 2.74 (т, 9У-14.80, 92-6.89, 2Н), 3.40 (т,

4-14.76, 92-0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, У-0.93, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1,3-пентадіїн-1,5-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл| (1 5)- 1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 649 "Н ЯМР (0М50О- рб, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У1-6.50, 92-50.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, У-0.93, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).

Диметиловий естер (1,4-пентадіїн-1,5-діїлбіс(/1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїл| (1 К)- 1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ)|Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-1) 649 "Н ЯМР (0М5О- рб, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.75, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У1-6.75, 92-20.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.48 (д, 9У-12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 9-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.65 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|1-гексін-1,6-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІі(1 В)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ (М--1) 667 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, У-6.75, уУ2-0.93, 6Н), 0.95 (т, 9У1-6.75, 920.93, 6Н), 1.50 (д, 96.79, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.70 (т, У-7.24, 920.25, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, 9У-12.50, 2Н), 2.64 (т, У1-14.80, 92-0.25, 2Н), 3.48 (д, 9У-12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 9-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.77 (д, У-0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).

Диметиловий естер (2-гексін-1,6-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІі(1 В)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 667 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У-6.75, 9Уг-0.93, 6Н), 0.95 (т, У1-6.75, 920.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.75 (д, 9-7.00, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.25 (т, 9У1-12.50, 9д2-2.45, 2Н), 2.53 (т, 4У-14.80, 92-0.25, 2Н), 3.40 (т, 9У-14.76, 92-0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.67 (д, У-0.93, 1Н), 6.91 (д, 9У-0.93, 1Н), 8.71 (м, 4Н).

Диметиловий естер (З-гексін-1,6-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(2А)-2,1-піролідиндіїлІі(1 В)-1-(1- метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїліІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 667 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У1-6.75, У2-0.93, 6Н), 0.95 (т, У1-6.75, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.57 (т, 9У1-12.50, У2-6.89, 4Н), 2.74 (т, 9У1-14.80, У2-6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, 9У-0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|1,3-гексадіїн-1 б-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(28)-2,1-піролідиндіїл| (1 В)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М-1) 663 "Н ЯМР (0М50-

Об, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.75, 9да2-0.93, 6Н), 0.95 (т, 9У1-6.75, 920.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.61 (д, 9-12.50, 2Н), 2.89 (т, 9У1-14.80, 92-6.89, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, уУ-0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, 9У-0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|1,5-гексадіїн-1 б-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(28)-2,1-піролідиндіїл| (1 В)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||Їбіс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 663 "Н ЯМР (0М50- рб, 400 Мгц) б 0.88 (т, 9У1-6.75, 9У2-0.93, 6Н), 0.95 (т, 9У1-6.75, 92-50.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.40 (т, 9У-12.50, 9д2-6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, 3-0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 6.77 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).

Диметиловий естер МКАЄЕ)-4-гексен-1-ін-1,6-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(2В)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, ЇСМ5 (М--1) 665 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, у1-6.50, 92-0.93, 6Н), 0.95 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.92 (м, 2Н), 3.41 (т, У1-14.34, 9д2-1.63, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, У-0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 5.61 (т, 9У1-5.50, дУг-1.17, 1Н), 6.24 (т, 41-15.10, 9д2-1.50, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).

Диметиловий естер І ЄЕ)-1-гексен-5-ін-1,6-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(2В)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, ЇСМ5 (М--1) 665 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, у2-0.93, 6Н), 0.95 (т, У1-6.50, д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.22 (д, 9У-13.52, 2Н), 2.41 (д, 9У-12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.54 (т, 9У1-6.90, 9У2-1.50, 1Н), 6.78 (т, 9У1-16.77, д2а1.22, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 7.23(т, 9У1-2.10, 9д2-0.93, 1Н), 8.25 (м, 4Н).

Диметиловий естер 1,93,о-гексатриїн-1,6б-діїлбіс|1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, (сполука 9),

ІСМ5 (М--1) 659 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, 920.93, 6Н), 0.95 (т, уУ1-6.50, 4ущ2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 90.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.28 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).

Диметиловий естер П,З-діоксан-2,5-діїлбіс/ Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти,

ІСМ5 (Ме) 649 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У-6.75, У2-0.93, 6Н), 0.95 (т, У-6.75, 60 0 9У2-0.93, 6Н), 1.40 (д, 9У-7.12, 6Н), 1.99 (д, 9У-7.70, 2Н), 3.02 (т, 9У1-14.23, 9д2-1.50, 6Н), 3.22 (м, 1Н),

3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.87 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.59 (т, 9У1-6.97, 9д2-1.50, 2Н), 5.53 (м, 1Н), 6.69 (д, У-0.97, 1Н), 6.83 (с, 1Н), 8.64 (м, 4Н).

Диметиловий естер П 4-діоксан-2,5-діїлбіс/ Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти,

ГГ СМ5 (М-1) 649.

Диметиловий естер (|1,4-циклогександіїлбіс|! Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(15)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||Їбіс-карбамінової кислоти, дигідрохлорид, сполука 11, І СМ5 (М--1) 669, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, У1-6.50, д2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, д2-0.93,

ЄН), 1.64 (м, 6Н), 1.86 (м, 6Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.51 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, У-0.42, 2Н), 6.42 (с, 2Н),9.06 (м, 4Н).52

Диметиловий естер (1,1"-транс-біциклогексил|-4,4"-діїлбіс/1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, сполука 21,

І СМ5 (Ма) 751 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 42-0.93, 6Н), 1.46 (м, 8Н), 1.56 (м, 8Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 2.42 (м, 2Н), 3.45 (д, У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.37 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).

Диметиловий естер Ібіцикло|2.2.2|октан-1,4-діїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-

Зо піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, СМ (М) 695.

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, У-6.45, 92-50.93, 6Н), 0.97 (т, 9У-6.45, д22:0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.46 (т, 9У-14.76, 92-8.00, 4Н), 3.31 (т, 9У1-9.55, 92-0.81, АН), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 3.96 (д, уУ-0.42, 2Н), 4.76 (м, 2Н), 6.95 (с, 2Н), 8.91 (м, 4Н).

Диметиловий естер (|гіобіс(2,1-етандіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 В)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ)|біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 651.

Диметиловий естер П,2-етандіїлбіс(окси-2,1-етандіїл-1 Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 В)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі|||біс-карбамінової кислоти, дигідрохлорид, І СМ5 (М--1) 679.

Диметиловий естер І(Іоксибіс( 1 Е)-1-пропен-3,1-діїл-1 Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 К)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 659.

Диметиловий естер І(Іоксибіс|1-пропін-3,1-діїл-1 Н-імідазол-5,2- діїл(1 Р)етиліден(метиліміно) (1 В)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі||біс-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 645.

Метиловий естер 1 8)-1-(ЩДИ1 2)-1-(5-І3-(2-(2-(Ц1 8)-1-(І(28)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-3- метил-1-оксобутил|метиламіно|етилі-1 Н-імідазол-5иліетокси|-1-пропініл|-1 Н-імідазол-2- іл|стил|метиламіно|карбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 645. 2,2:-1,4-Нафталіндіїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїлубіс/1-(25)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі|-, (25, 2'5)-піролідин Ї СМ5 (М--1) 802. 2,2:-1,5-Нафталіндіїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїлубіс/1-(25)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі|-, (25, 2'5)-піролідин, Ї СМ5 (М--1) 802. 2,2:-І(2,5-Тієндіїлбіс(1 Н-імідазол-5,2-діїлубісі1-(25)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-, (25, 2"5)-піролідин, І СМ5 (М--н1) 758.

Диметиловий естер І((2,2'-дитіофені-5,5'-діїлбісіи Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 В)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлі|||біс-карбамінової кислоти сполука 29, І! СМ5 (М--1) 727, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 92-0.93, 6Н), 1.40 (т, 9 -7.12, 92-6.78, 6Н), 1.95 (д, 9У-8.50, 2Н), 3.02 (т, 9У1-14.23, 9.2-1.50, 6Н), 3.61 (д, У-9.40, 6Н), (м, 2Н), 4.03 (д, 9У-8.50, 2Н), 4.89 (м, 2Н), 6.51 (д, У-4.00, 2Н), 6.86 (д, У-0.25, 2Н), 7.24 (д, 9-0.25, 2Н), 8.79 (м, 4Н).

М, М'-(2,2'-дитіофенід-5,5'-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(15)етилідені|бісуМ'-метил-а-феніл-, (аВ)- 1-піперидинацетамід, сполука 32, ГСМ5 (М1) 816, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 1.39 (т, 91-7.12, д2-6.97, 6Н), 1.54 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 2.63 (м, 4Н), 2.71 (м, 4Н), 2.97 (т,

У-14.23, 92-1.50, 6Н), 3.94 (м, 2Н), 5.37 (д, У-0.30, 2Н), 6.52 (д, У-4.00, 2Н), 6.87 (д, У-0.25, 2Н), 1.22 (м, 6Н), 7.39 (м, 4Н), 7.46 (т, У1-7.32, У22х2.10, 2Н), 11.18 (м, 2Н). 1-(28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетил|-2-(5-(5-(2-К25)-1-К25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-ілІ|(2,2'-дитіофен|-5-іл|-1 Н-імідазол-2-іл|-(2Н)- піролідин, сполука 33, Ії СМ5 (М-1) 840, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.51 (м, 2Н), 1.70 (м,

ТОН), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.72 (м, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.96 (д, 9-0.42, 2Н), 4.58 (м, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 6.51 (д, У-4.00, 2Н), 6.92 (д, 9У-0.25, 2Н), 7.25 (уш.д., 6Н), 7.38 (м, 4Н), 7.44 (т, 9У1-7.32, дУа2.10, 2Н), 11.18 (м, 2Н).

М, М'-(2,2'-дитіофенід-5,5'-діїлбіси Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлІ(1 5)-2-оксо-1- феніл-2,1-етандіїл||біс-циклопропанкарбоксамід дигідрохлорид, сполука 34, !СМ5 (М--1) 840,

І"Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.83 (м, 4Н), 0.91/(м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (д, 9У-4.78, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.60 (м, 2Н), 5.17 (д, 9У-0.42, 2Н), 6.51 (д, 9-4.00, 2Н), 6.92 (д, 9У-0.25, 2Н), 7.19 (м, 4Н), 7.27 (м, 8Н), 9.72 (м, 4Н). 1-(25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-(5-(2-(2-К25)-1-К25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|(1,1-дифеніл/-4-іл|-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2- іл!|-, (25)-піролідин, Ї СМ5 (М--1) 910. 2,2:-І(2,5-Тієндіїлбіс(4,1-фенілен-1 Н-імідазол-5,2-діїлубіс!1-(25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (25, 2'5)-піролідин, І СМ5 (М--1) 910. 1-К(25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-(4-(5-(2-К28)-1-(25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|(2,2'-дитіофені|-5-ілІфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-, (28)-піролідин, І СМ5 (М--1) 916. 2,2:-(2,6-Нафталіндіїлбіс(5,2-тієндіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїлубісі1-(25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (2В, 2'В)-піролідин, І СМ5 (М.--1) 966. 1-К25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-(4-(5-(6-(2-(28)-1-(25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-2-нафталеніл|-2-тієнілІфеніл|-1 Н-імідазол- 2-ілІ-, (28)-піролідин, І СМ5 (М--1) 966. 1-К(25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі|-2-(5-Ц4-(4-(2-(28)-1-К25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-1,3-бутадіїніл|-транс-циклогексиліетініл|-1 Н- імідазол-2-іл|-, (28)-піролідин, І СМ5 (М--1) 830. 1-К28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетил|/-2-(5-(4-(4-(2-К25)-1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-1,3-бутадіїніл|-транс-циклогексилі-1 Н- імідазол-2-ілі|-, (25)-піролідин, І СМ5 (М--1) 806. 1-К28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетил|/-2-(5-(4-(4-(2-К25)-1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-1,3-бутадіїніл|циклогексил|-1 Н-імідазол-2- іл!|-, (25)-піролідин, дигідрохлорид, І СМ5 (М--1) 806. 1-К28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-І(6-(4-(2-(25)-1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|циклогексил/)-1,3,5-гексатриїініл|-1 Н-імідазол- 2-ілІ-, (25)-піролідин, І СМ5 (М.--1) 830. 1-К28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(15-(4-(4-(2-(25)-1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-1,3-бутадіїніл|циклогексиліетініл|-1 Н- імідазол-2-іл|-(25)-піролідин, І СМ5 (М--1) 830.

М, М'-П1,4-Діоксан-2, 5-діїлбіс|(2,1-етіндіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(28)-2,1-піролідиндіїл (1 5)-2- оксо-1-феніл-2,1-етандіїлі||біс- циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М--1) 809.

М, М'-11,4-Діоксан-2,5-діїлбіс|1,3-бутадіїн-4, 1-діїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 В)-2-оксо-1-феніл-2,1-етандіїл|||біс-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М--1) 857.

ІСМ5 (М-А1) 735 40 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У-6.50, 92-0.93, 6Н), 0.97 (т, 4-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н),

3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.72 (д, уУ-8.26, 2Н), 7.90 (д, 9У-1.95, 2Н), 8.80 (м, 4Н).

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, У-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У-6.50, 9д220.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 90.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (д, У-0.93, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.88 (т, 9У1-2.02, д2-0.71, 2Н), 7.93 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).

Диметиловий естер П,4-феніленбіс|1,3-бутадіїн-4,1-діїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, сполука 17,

І СМ5 (М--1) 759 40 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) 5 0.88 (т, 9У-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У1-6.50, 4.2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.33 (с, 2Н), 7.81 (с, АН), 8.80 (м, 4Н).

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, У-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У-6.50, 9д220.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.65 (д, У-8.56, 1Н), 7.85 (м, 1Н), 7.91 (м, 1Н), 8.05 (уш. д, 2Н), 8.61 (т, У1-1.65, 9д2-0.33, 1Н), 8.79 (м, 4Н).

Зо піролідиніл|-2-оксо-1-фенілетил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М.--1) 874.

М, М-(2,5-Тієндіїлбіс|(2,1-етандіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(15)етилідені|бісуМ'-метил-а-феніл-, (а5)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 790.

М, М-(2,5-Тієндіїлбіс (Е)-2,1-етендіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(15)етилідені|бісуМ'-метил-а-феніл-, (а5)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М--н1) 786.

ІСМ5 (Мн) 758.

М, М'-(2,5-Тієндіїлбіс|1,3-бутадіїн-4,1-діїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(1 5)етилідені|бісу(М'-метил-а- феніл-, (аВ)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 830.

Диметиловий естер (1,2-етіндіїл|5,2-тієндіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1-піролідиндіїлі(15)-1- (1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||Їбіс-карбамінової кислоти, дигідрохлорид, сполука 26, ! СМ5 (М.Н) 775, Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, 9У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.61 (д, 9У-3.50, 2Н), 7.00 (д, 9У-0.25, 2Н), 7.17 (д, 9У-3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).

Диметиловий естер П1,93-бутадіїн-1,4-діїлбіс(5,2-тієндіїл-1 Н-імідазол-5,2-діїл(25)-2,1- піролідиндіїлі(1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїл|||біс-карбамінової кислоти, дигідрохлорид, сполука 27, СМ5 (М--1) 799, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, 9У-3.50, 2Н), 7.00 (д, 9У-0.25, 2Н), 7.67 (д, 9У-3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).

Метиловий естер /(15)-1-((25)-2-(5-(5-І4-(4-(-2-(25)-1-(25)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-3-

І СМ5 (МА) 793, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, У1-6.50, 4.2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, 9У-3.50, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.00 (д, 9У-0.25, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.76 (м, 2Н), 7.91 (д, У-8.26, 2Н), 8.79 (м, 4Н).

ЄН), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, 9У-0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.12 (с, 2Н), 6.71 (д, У-0.93, 1Н), 6.87 (с, 1Н), 7.07 (д, 9У-0.7.89, 2Н), 7.89 (д, 60 0 9У-0.7.89, 2Н), 8.98 (м, 4Н).

М-Метил-М-(1 В)-1-(5-(2-І(4--2-(1 8)-1-Іметил|.(28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетиліІаміно|етил|-1 Н-імідазол-5-іл||фенокси|етил|-1Н- імідазол-2-іл|етил|-а-феніл-, (аВ)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М-НІ) 772.

Диметиловий естер П1,4-феніленбіс|окси-2,1-етандіїл-1 Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти,

І СМ5 (Мн) 727.

Диметиловий естер П,4-феніленбісІокси-1-пропін-3,1-діїл-1 Н-імідазол-5,2- діїл(15)етиліден(метиліміно) (1 5)-1-(1-метилетил)-2-оксо-2,1-етандіїлІ||біс-карбамінової кислоти,

І СМ5 (Мн) 747.

Зо піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 22, І! СМ5 (М-н-1) 749 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.22 (м, 1Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.84 (м, 2Н), 4.01 (д, У-0.42, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 5.48 (м, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, У-8.06, 2Н), 7.92 (д, 9У-1.99, 2Н), 8.92 (м, 4Н).

Метиловий естер (15)-1-(К25)-2-(5-І4-І(5-(2-(25)-1-(25)-2-Кметоксикарбоніл)аміно|-З-метил- 1-оксобутил|-2-піролідиніл|-1 Н-імідазол-5-іл|-1,4-діоксан-2-іл|фенілі|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 23, І! СМ5 (М--1) 749 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, 6Н), 0.97 (т, 9У1-6.50, 9д2-0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, 9У-14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.73 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н), 4.03 (м, 2Н), 4.47 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.75 (м, 2Н), 6.82 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.68 (д, У-8.06, 2Н), 7.92 (м, 2Н), 8.92 (м, 4Н).

Приклад 10. Метиловий естер 4(5)-2-метил-1-((5)-2-(5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-піролідин-1- карболін|-пропіл)у-карбамінової кислоти 42. (7 М Вг н,, Ра/С С М 7 -- - -ть- і ---ь- и / меон и /

М рос 42.1 рос 42.2

ЕБАС, НОВІ, ПІРЕА,

Неі/діохапе С М М-Мос-І -Мма!-ОН, Месм пай ; о 11111.....6.6м6м6м6м6м6м656 ж

М

М х 2НСЇ 42.3 -0

Л-ч о) поч, о - Ж -- хЬ .43--»2к у М "с д2

До розчину 196 мг (0.5 ммол) сполуки 42.1 у 10 мл метанолу додають 10 мг 10 95 Ра/сС і

Зо суміш перемішують у струмі водню протягом 12 год. Суміш фільтрують через целіт і упарюють у вакуумі. Вихід сполуки 42.2 153 мг (98 95). І С-М5 (ЕБІ): т/2 314 (МАН). Сполуку 42.2 дебокують

ЗМ розчином НОСІ у діоксані з кількісним виходом з одержанням сполуки 42.3 (І СМ5 (ЕБІ): т/7 214 (М--Н)У), яку перетворюють на сполуку 42 (І СМ5 (ЕБІ): т/2 371 (МеН)") за аналогією з перетворенням сполуки 18.5 на сполуку 18. Дигідрохлорид 42 одержують додаванням надлишку

ЗМ розчину НСЇІ у діоксані до розчину основи 42 у СНоСі» і висаджуванням ефіром. "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГу) б 14.85 (уш. м, 2Н), 8.05 (с, 1Н), 7.86 (м, 2Н), 7.50 (м, 2Н), 7.41 (м, 1Н), 7.27 (д, У-8.8 Гу, 1Н), 5.17 (т, У-6.68 Гц, 1Н), 4.11 (т, 9У-7.68 Гц, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 3.83 (уш. м, 1Н), 3.56 (с, 0.25Н), 3.53 (с, 2.75Н), 2.36 (м, 1Н), 2.16 (м, 2Н), 2.06 (м, 1Н), 2.00 (м, 1Н), 0.90 (м, 0.5Н), 0.84 (д, 9-6.4 Гц, 2.75Н), 0.77 (д, 9-6.4 Гц, 2.75Н).

Приклад 11. Метиловий естер 4(5)-2-метил-1-((5)-2-(5-нафталін-1-іл-1Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карболінІ-пропіл)-карбамінової кислоти 43.

Софт нн, р - 6 - - р

ОО его рос / М рос /М 37.1 43.1

Не/діохапе ч ЕБАС, НОВІ, ПІРЕА, : М-Мос-І-МаІ-ОонН, Месм

МУ ---Н..23х

М Й

43.2 гне

Ше; р (в)

Тк 43

Сполуку 43.1 одержують за методикою, що наведена для сполуки 42.2. Вихід 92 9». | СМ5 (ЕБІ): т/2 364 (МаАН)". Сполуку 43.1 дебокують ЗМ розчином НСЇІ у діоксані з кількісним виходом з одержанням сполуки 43.2 (| СМ5 (ЕБ5І): т/72 264 (МаН)»У), яку перетворюють на сполуку 43 (І СМ5 (ЕБІ): т/2 421 (МАН) за аналогією з перетворенням сполуки 14.5 на сполука 14.

Дигідрохлорид 43 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 42 у СНесСі» і висаджуванням ефіром.

Приклад 12. Метиловий естер ((5)-2-метил-1-((5)-2-(5-нафталін-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карболінІ-пропіл)-карбамінової кислоти 44. рос /М Х рос М

М «і Но, Ра/С рос с м. ли --ьи «: Н Вг меон, 12 п «2: Н 18.1 44.1

М

НОЇ / аїохапе ОО М-Мос-І--МаІ-ОН --ш--тзЗзе - М ----.

А ФІН; и НОВІ, ЕОАС, ПІРЕА "ен СНеСМ, 12 п, гі. да.2 / о Н --ШЩМ о

ОО и

Он 44

Синтез ліганду 44 здійснюють за аналогією з синтезом ліганда 43. Сполуку 44.1 одержано з виходом 97 95. | СМ5 (ЕБІ): т/2 364,4 (МАН). ЯМР (ДМСО-дв, 400 МГц) б 14.6 (уш. с, 1,5Н), 8.36 (с, 1Н), 8.22 (д, 9-21.6 Гц, 1Н), 8.09 (д, 9У-18.8 Гц, 1Н), 7.97 (м, 2Н), 7.91 (д, 9У-8.68 Гц, 1Н), 7.60 (м,

2Н), 5.07 (м, 1Н), 7.20 (м, 1Н), 3.44 (м, 1Н), 2.43 (уш. м, 1Н), 2.08 (м, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 1.41 (с, 3.5Н), 1.18 (с, 5.5Н). Сполуку 44.2 одержано з виходом 94 95. | СМ5 (ЕІ): т/2 264,3 (МАН). ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 10.09 (уш. с, 1Н), 9.58 (уш. с, 0.6Н), 8.43 (с, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.00 (уш. с, 2Н), 7.93 (уш. м, 2Н), 7.54 (м, 2Н), 4.97 (уш. м, 1Н), 3.40 (уш. м, 1Н), 2.42 (м, 1Н), 2.20 (уш. м, 1Н), 2.03 (м, 2Н). Лиганд 44 одержаний с виходом 3395. Дигідрохлорид 44:2НСІЇ одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчину основи 1144 у СНоСі; і висаджуванням ефіром. ГСМ5 (Е5І): т/2 421,2 (МАН). ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 15.02 (уш. с, 1Н), 14.67 (уш. с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 8.06 (д, У-8.8 Гц, 1Н), 7.94 (м, ЗН), 7.59 (м, 2Н), 7.29 (д, 9У-8.4 Гц, 1Н), 5.19 (т, 9У-6.6 Гц, 1Н), 4.13 (т, У-7.6 Гц, 1Н), 3.96 (уш. м, 1Н), 3.86 (уш. м, 1Н), 3.56 (с, 0.8Н), 3.54 (с, 2.2Н), 2.40 (м, 1Н), 2.18 (уш. м, 2Н), 2.05 (м, 2Н), 0.91 (м, 0.6Н), 0.81 (д. д, У12527.2 Гц, 9У2-6.4 Гу, 5.4Н).

Приклад 13. Метиловий естер 4(5)-2-метил-1-((5)-2-(5-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)- піролідин-1-карболін|І-пропілу-карбамінової кислоти 58 і метиловий естер ((5)-2-метил-1-|(5)-2-

І5-(2,2'-дитіофен-5-іл)-1Н-імідазол-2-іл|-піролідин-1-карболін|-пропілу-карбамінової кислоти 59. (в) (в)

В 8-5 -В роб Оу (КИ б / о придане « Н (РФ(РРПЗ)»ЇСІ;

МагбО5 , ЕЮН / НО 24.3 8590, 15 п рос З

Бос М З у М х

Ї | Їх г) їх 9-0 А о Х / і: -- юн --- «2 Н Ї Н зва 59

М

НСЇ / діохапе МУ 58.1,59.4. ---- «2: М -- 12 п. - НС. 58.2, 59.2 /

З Н

М-Мос-І-мМаі-он о М

Ку М

НОВІ, ЕОАС, ОІРЕА М І У тв

СНеСМ, 12 й, г. 7 С. 58, 59

З

5 З З 58, 58.1, 58.2: ТА - -ї 59,59.1,59.2: ТА хх х-Х.

Суспендюють 256 мг (0,762 ммол, 1 екв.) боронового ефіру та 404 мг (3,81 ммоль, 5 екв.) карбонату натрію в суміші 7,5 мл етанолу та 1,8 мл води. Через суміш барботюють аргон протягом 40 хвилин при 90 "С. Потім суміш охолоджують до 80 "С, додають до неї 667 мг (1,68 ммол, 2,2 екв.) сполуки 24.3 і барботюють аргон протягом ще 10 хвилин. Далі додають 53 мг (0,0762 ммол, 0,1 екв.) |РІ(РРз)2|СІ» і барботюють аргон 5 хвилин. Наприкінці до реакційної суміші додають 2,9 мг (0,0762 ммол, 0,1 екв.) боргідриду натрію. Реакційну масу перемішують 15 год. при 85 "С в атмосфері аргону. Повноту протікання реакції контролюють методом І СМ5.

Після завершення реакції реакційну масу фільтрують через шар целіту, фільтрат упарюють на роторному випарнику. Залишок растворюють у дихлорметані, екстракт промивають водою, сушать безводним сульфатом натрію, упарюють на роторному випарнику. Сполуку 7 очищують

Зо методом колонкової хроматографії (елюент - градієнт гексан: ТГФф: тріетіламін - від 12:1:0,1 до

8:1:0,1). Сполуку 6 очищують методом НРІ С. Одержують сполуку 58.1 - 71 мг, вихід 29 95, сполуку 59.1-120 мг, вихід 39 95.

Сполука 58.1-їСМ5 (ЕБІ): т/2 320,0 (МАН). ЯМР (СОСІз-аз, 400 МГц) б 10.5 (уш. с, 1.4Н), 7.21 (уш. м, 1Н), 7.17 (д, 9-4.0 Гц, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.02 (т, У-4.0 Гц, 1Н), 4.96 (м, 1Н), 3.50 (уш. м, 1Н), 3.41 (уш. м, 1Н), 3.00 (уш. м, 1Н), 2.15 (уш. м, 2Н), 1.96 (м, 1Н), 1.50 (с, 9Н). Сполука 59.1-

ЇСМ5 (ЕБ5І): т/2 402,1 (МАН). Синтез лігандів 58 і 59 здійснюють за аналогією з синтезом сполуки 14 з 14.5. Дигідрохлориди 58 і 59 одержують додаванням надлишку ЗМ розчину НСІ у діоксані до розчинів основ 58 і 59 у СНоСі» і висаджуванням ефіром. Сполука 58.2: | СМ5 (Е5І): т/2 220,1 (МаАН)». Ліганд 58: | СМ5 (Е5І): т/2 377,2 (МН). Сполука 59.2: | СМ5 (ЕІ): т/2 302,3 (МАНУ. ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц) б 10.3 (уш. с, 1Н), 9.48 (уш. с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.52 (д, У-4.8

Гц, 1ТН), 7.44 (д, 9-3.2 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-4.8 Гц, 1Н), 7.29 (т, 9У-3.6 Гц, 1Н), 7.10 (дд, 9У1-4.8 Гц, 92-40 Гу, 1Н), 4,84 (уш. м, 1Н), 3.34 (уш. м, 2Н), 2.41 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 2.15 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н). Лиганд 59: І С-М5 (ЕБІ): т/2 459,5 (МАН). ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГу) 5 14.45 (уш. с, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.37 (с, 2Н), 7.28 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7.13 (м, 1Н), 5.09 (т, 9У-6.4 Гц, 1Н), 4.10 (т, 15. 9У-7.2 Гу, 1Н), 3.90 (уш. м, 1Н), 3.84 (уш. м, 1Н), 3.56 (с, 0.5Н), 3.54 (с, 2.5Н), 2.35 (м, 1Н), 2.15 (уш. м, 2Н), 2.02 (м, 2Н), 0.88 (м, 0.7Н), 0.80 (д. д, 9У1-23.0 Гц, 9д2-6.6 Гц, 5.ЗН).

Метиловий естер Щ15)-1-І(2А)-2-(5-етініл-1 Н-імідазол-2-іл)-1-піролідинілікарбоніл|-2- метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 319.

Метиловий естер 15)-2-метил-1-І(2НА)-2-(5-(2-пропініл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 333.

Метиловий естер М15)-1-((2А)-2-(5-(З-бутинил)-1Н- імідазол-2-ілІ|-1-піролідинілікарбоніл|-2- метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 347.

Метиловий естер М15)-1-((2А8)-2-(5-(2-бутинил)-1Н- імідазол-2-ілІ|-1-піролідинілікарбоніл|-2- метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 347.

Метиловий естер ((15)-1-І(25)-2-(5-(1,3-бутадіїніл)-1 Н- імідазол-2-іл|-1-піролідинілікарбоніл|- 2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 39, ГСМ5 (М--1) 343. "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.88 (т, У-6.50, 9д22:0.93, ЗН), 0.95 (т, У-6.75, д220.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.92 (с, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 8.80 (м, 2Н).

Зо Метиловий естер І15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(2,4-пентадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 357.

Метиловий естер І15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(1,3-пентадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 357.

Метиловий естер І1А)-2-метил-1-І(28)-2-І5-(1,4-пентадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 357.

Метиловий естер І18)-1-І(І(2А)-2-(5-(3,5-гексадіїніл)-1 Н- імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М.І) 371.

Метиловий естер І15)-1-ІК25)-2-(5-(1,3-гексадіїніл)-1 Н- імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М.І) 371.

Метиловий естер І15)-1-ІК25)-2-(5-(1,5-гексадіїніл)-1 Н- імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М.І) 371.

Метиловий естер 15)-1-ІК25)-2-І(5-(1,3,5-гексатриініл)-1Н -імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 40, ЇСМ5 (Мая1) 367. "НН

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9-6.50, 9У2-50.93, ЗН), 0.95 (т, 9У-6.75, 920.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.92 (с, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, У-0.42, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 8.80 (м, 2Н).

Метиловий естер 15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(2-нафталеніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, сполука 44, ЇСМ5 (Мя1) 421. "НН ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.95 (т, 9У1-6.75, д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 2Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.57 (т, 9У1-7.00, 9У2-0.28, 2Н), 7.88 (т, 9У1-8.13, 9Уа2-1.48, 2Н), 7.99 (т, 41-8.13, У2-0.63, 1Н), 8.18 (м, 1Н), 8.58 (м, 1Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (((15)-2-метил-1-((25)-2-(5-1,1:41"-терфеніл)-4-іл-1Н-імідазол-г-іл)- 1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 45, ЇСМ5 (Мя-1) 523. "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.88 (т, 91-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.95 (т, уУ1-6.75, 9д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.02 (д, 9-8.60, 2Н), 7.36 (т, 9У1-7.13, У2-1.44, ЗН), 7.53 (м, 4Н), 7.62 (д, 3-8.60, 2Н), 7.67 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер 15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(1-нафталеніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- 60 піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, сполука 43, ЇСМ5 (М-а1) 421. "Н ЯМР

(0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.95 (т, 9У1-6.75, д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.92 (с, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 4.03 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 7.46 (д, У-0.28, 2Н), 7.59 (д, 9У-8.32, 1Н), 7.64 (д, 96.95, 1Н), 7.77 (д, У-7.72, 1Н), 8.04 (т, 9У1-8.13, д2-:1.46, 1Н), 8.10 (м, 1Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер 15)-2-метил-1-((25)-2-І5-(1,1"-дифеніл)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 49, 1 СМ5 (М--1) 447. "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.95 (т, 9У1-6.75, д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.06 (д, 9У-8.60, 2Н), 7.36 (т, 9У1-7.13, д2-1.44, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.55 (м,

АН), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(6-феніл-2-нафталеніл)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М'-1) 497, сполука 51 "Н ЯМР (0М50-

Об, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.95 (т, У1-6.75, 9д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.42 (т, 9У1-7.13, д2-1.44, 1Н), 7.65 (д, У-7.58, 2Н), 7.92 (д, У-0.70, 1Н), 8.06 (т, 91-2.03, 92-0.62, 2Н), 8.27 (м, 4Н), 8.64 (с, 1Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер М15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(5-феніл-2-тієніл)-1їН- імідазол-2-іл|-. 1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 453.

Метиловий естер ІЙ К)-2-метил-1-ІК2А)-2-(5-І4-(2-тієніл)уфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|І-ккарбамінової кислоти; СМ (М-1) 453 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.88 (т, У-6.50, 9У2-20.93, ЗН), 0.95(т, 9У1-6.75, 9У220.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.83 (т, У1-9.72, 92-1.00, 1Н), 1.98 (м, 2Н), 2.13 (м, 2Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.68 (м, 1Н), 3.97 (д, 97.70, 1Н), 4.68 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.01 (т, 9У1-4.00, 923.29, 1Н), 7.32 (м, 2Н), 7.41(м, 2Н), 7.60 (т, 9У1-1.95, У2-0.71, 2Н), 8/439 (м, 1Н);

Метиловий естер 1 5)-1-ІК2А)-2-(5-(5-11,1"-дифеніл|-4-іл-2-тієніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти,

І СМ5 (М-нт) 529 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.97 (т, У1-6.50, 4.2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.83 (м, 1Н), 1.98 (м, 4Н), 2.12 (м, 1Н), 3.56 (т, уУ1-6.89, да2-2.18, 1Н), 3.63 (с, 1Н), 3.67 (м, 2Н), 4.03 (д, 9У-8.50, 1Н), 4.68 (м, 2Н), 6.62 (т, У1-8.60, д2-2.47, 2Н), 6.92 (с,

Ко) 1Н), 7.02 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.20 (т, 91-2.42, 9д220.71, 2Н), 7.40 (т, 9-7.58, 921.39, 2Н), 7.50 (т, 91-2.03, 92-0.62, 2Н), 8.79 (м, 2Н);

МГц) 6 0.88 (т, У-6.75, 9д220.93, ЗН), 0.95 (т, У1-6.75, д220.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 3.96 (д, 9У-7.70, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.62 (т, 9У-8.60, 9У2-0.71, 2Н), 6.79 (с, 1Н), 7.02 (т, 9У-8.60, 9У2-0.71, ЗН), 7.12 (т, У-8.60,

У2-0.71, ЗН), 7.32 (д, 9У-1.36, 2Н), 7.55 (т, уУ1-8.60, 9У2-1.95, 2Н), 8.43 (м, 2Н);

Метиловий естер ((15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(6-(2-тієніл)-2-нафталеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|І-ккарбамінової кислоти, СМ (Ма1) 517 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГ) 6 0.88 (т, У-6.75, 9д220.93, ЗН), 0.96 (т, У1-6.75, д220.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.06 (д, 9У-3.29, 1Н), 7.31 (т, 9У1-8.50, Уае-0.33, 2Н), 7.49 (т, У1-3.29, 9У2-1.36, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.95 (м, 2Н), 8.27 (т, У1-8.50, 9Уг-0.56, 1Н), 8.64 (м, 1Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(5-(2-нафталеніл)-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, СМ (Ма1) 517 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.88 (т, У-6.50, 9д22:0.93, ЗН), 0.96 (т, У1-6.50, 9д22:0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.60 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.08 (д, 9У-3.29, 1Н), 7.17 (д, 9-4.76, 1Н), 7.32 (м, 1Н), 7.56 (т, У1-8.13, 9д2-0.21, 2Н), 7.73 (д, 9-8.50, 1Н), 7.82 (т, 9У1-1.65, 92-0.56, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (18)-2-метил-1-((28)-2-15-(5-(6-(2-тієніл)-г-нафталеніл|-2-тієніл|-1 Н- імідазол-2-ілІ|-1-піролідинілікарбоніл|Іпропіл|-карбамінової кислоти, СМ (М--1) 599 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9У1-6.50, 92-0.93, ЗН), 0.9 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 3.97 (д, 9-7.70, 1Н), 4.68 (м, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 7.07 (д, 9У-4.76, 2Н), 7.17 (д, 9У-4.76, 1Н), 7.32 (т, У1-8.50, 921.56, 2Н), 7.36 (м, 1Н), 7.49 (т, У1-9.29, 921.36, 1Н), 7.82 (д, 9-0.42, 2Н), 7.90 (д, 9-0.43, 2Н), 8.43 (м, 2Н). 1-К(25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-(І4-(5-феніл-2-тієнілуфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|- (25)-піролідин, Ї СМ5 (М.--1) 573 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) 5 1.67 (м, 7Н), 1.84 (м, 2Н), 2.06 (м, ЗН), 2.65 (м, 1Н), 2.73 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.92 (с, 1Н), 4.64 (с, 1Н), 6.79 (с, 1Н),

6.93 (д, У-4.00, 1Н), 7.01 (д, 9-4.00, 1Н), 7.22 (м, 5Н), 7.46 (м, ЗН), 7.53 (м, 4Н), 7.63 (м, 2Н), 11.18 (м, 1Н); 2-І5-(4-(2,2'-Дитіофен|-5-ілфеніл)-1Н-імідазол-2-іл|-1-К2Н8)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі|- (28)-піролідин, І СМ5 (М--1) 579 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.54 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.98 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.62 (м, 2Н), 2.72 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.93 (с, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.09 (д, У-4.00, 1Н), 7.22 (м, 4Н), 7.38 (д, 9У-0.71, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 7.50 (д, 9У-8.06, 2Н), 7.56 (м, 2Н), 7.68 (д, 9У-4.00, 1Н), 11.18 (м, 1Н);

М-К15)-2-Оксо-1-феніл-2-((25)-2-І5-(5'-фенілі2,2'-бітіофен|-5-іл)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідиніл|іетил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М.--1) 579 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.83 (м, 2Н), 0.93 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.44 (д, у-4.78, 1Н), 3.50 (т, У-10.60, 9д2-4.78, 1Н), 4.62 (м, 1Н), 5.17 (с, 1Н), 6.51 (д, У-4.00, 1Н), 6.92 (д, 3-0.25, 1Н), 7.17 (м, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 7.56 (д, 9У-7.78, 2Н), 7.69 (д, У-4.00, 1Н), 9.72 (м, 2Н);

М-(К1 2)-2-Оксо-1-феніл-2-К28)-2-(5-(5-(4-(2-тієнілуфеніл|-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідиніл|іетил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М.--1) 579 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.83 (т, 9У-6.89, Уг-1.00, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (т,

У-12.93, У2-3.40, 1Н), 3.43 (д, 9У-4.78, 1Н), 3.51 (т, 9У-10.35, 9д2-4.78, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 5.17 (д, 3-0.42, 1Н), 6.95 (д, 9У-8.25, 1Н), 7.04 (м, 5Н), 6.98 (т, 9У1-8.25, 9д2-:0.71, 2Н), 7.30 (м, 2Н), 9.55 (м, 2Н). 2-І5-(-(2-Нафталеніл)|1,1"-біфеніл/|-4-іл|-1 Н-імідазол-2-ілІ|-1-К28)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетил|і-(25)-піролідин, І СМ5 (М--1) 617 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.57 (м, 1Н), 1.65 (м, 4Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.96 (д, У-0.42, 1Н), 4.63 (с, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.02 (т, У1-8.60, д2-0.71, 2Н), 1.22 (м, 2Н), 7.38 (т, 9У1-7.03, да21.46, 2Н), 7.43 (т, У1-7.32, 921.46, 1Н), 7.56 (м, ЗН), 7.61 (м, 2Н), 7.64 (т, 9У1-8.60, 92-0.71, 2Н), 7.89 (д, 9У-0.70, 2Н), 7.98 (д, У-8.50, 1Н), 8.16 (д, 9У-1.65, 1Н), 8.20 (м, 1Н), 11.18 (м, 1Н).

Метиловий естер /(15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(4-феніл-1,3-бутадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|І-карбамінової кислоти, сполука 54, ІСМ5 (Ма1) 419, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.97 (т, 9У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.61 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 7.24

Ко) (д, У9-7.73, ЗН), 7.33 (с, 1Н), 7.47 (уш. т, 2Н), 8.79 (м, 2Н). 2-(5-(4-Феніл-1,3-бутадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|І-1-К2А)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-(2А)- піролідин, І СМ5 (М--1) 463 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.52 (м, 1Н), 1.67 (м, 4Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.20 (м, 1Н), 3.31 (м, 1Н), 3.92 (с, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 7.24 (м, 5Н), 7.33 (с, 1Н), 7.39 (м, 2Н), 7.43 (д, 9-7.32, 1Н), 7.47 (т, 9У1-7.73, 92-1.76, 2Н), 11.20 (м, 1Н).

Метиловий естер (15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(6-феніл-1,3,5-гексатриініл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, сполука 57, ЇСМ5 (М--1) 443, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.97 (т, 9У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.61 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 7.26 (м, 4Н), 7.43 (д, 9У-1.36, 2Н), 8.80 (м, 2Н).

М-К15)-2-Оксо-1-феніл-2-К2А)-2-(5-(6-феніл-1,3,5-гексатриініл)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідиніл|єтил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М-н1) 487 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 2Н), 0.92 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (м, 1Н), 1.83 (м, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (с, 1Н), 7.17 (т, У1-2.28, 9д2а-20.71, 2Н), 7.26 (м, 7Н), 7.42 (т, 01-7.73, уде-1.36, 2Н), 9.73 (м, 2Н).

М-К1 2)-2-К25)-2-(5-(4-1,1-Біфеніл/|-4-іл-1,3-бутадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1-піролідиніл|-2- оксо-1-фенілетил|-циклопропанкарбоксамід, СМ (М--1) 539 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.82 (м, 2Н), 0.92 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 4.62 (м, 1Н), 5.17 (с, 1Н), 7.17 (т, У1-2.28, 9д2а-20.71, 2Н), 7.26 (м, 6Н), 7.36 (т, 041-713, 9У2-1.44, 1Н), 7.40 (т, 9У-7.58, 92-1.39, 2Н), 7.53 (м, 2Н), 7.78 (м, 2Н), 9.56 (м, 2Н).

М-Метил-м-К1 5)-1-(5-(4-(2-нафталеніл)-1,3-бутадіїніл|-1 Н-імідазол-2-іл|етилІ|-а-феніл-(аВ)-1- піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 501 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.40 (д, 9У-7.12, ЗН), 1.55 (м, 1Н), 1.62 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У-14.23, 92-1.50, ЗН), 3.94 (с, 1Н), 5.09 (д, 9У-0.30, 1Н), 7.22 (т, 91-7.80, 9У2-0.71, 2Н), 7.28 (с, 1Н), 7.37 (м, 2Н), 7.42 (т, У1-7.32, д2-ш2.10, 1Н), 7.53 (м, 2Н), 7.62 (т, 9У1-8.13, 920.28, 1Н), 7.72 (д, 9У-8.56, 1Н), 7.88 (м, 2Н), 8.02 (д, 3-1.66, 1Н), 11.20 (м, 1Н).

М-Метил-а-феніл-М-(1 2)-1-(5-(2-тієнілетініл)-1 Н-імідазол-2-іл|етилі/-, (а5)-1- піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 433 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) 5 1.40 (д, 9-7.12, ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У-14.23, 92-1.50,

ЗН), 3.97 (м, 1Н), 5.39 (м, 2Н), 6.77 (с, 1Н), 6.89 (д, 9У-3.79, 1Н), 7.13 (д, 9У-4.76, 1Н), 7.22 (д, 97.03, 2Н), 7.37 (м, ЗН), 7.43 (т, 91-7.32, д2-е1.46, 1Н), 11.20 (м, 1Н).

М-Метил-а-феніл-М-(1 5)-1-(5-(4-(2-тієніл)-1,3-бутадіїніл|-1 Н-імідазол-2-іл|етил|-, (а45)- 1- піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 457 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.41 (т, 9У1-7.12, 92-6.97,

ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У1-14.23, Уг-1.50,

ЗН), 3.97 (м, 1Н), 5.07 (д, 920.30, 1Н), 6.82 (т, 9У1-4.76, 9У2-23.79, 1Н), 7.06 (д, 9У-1.10, 1Н), 7.22 (д, 9У-7.03, 2Н), 7.28 (с, 1Н),7.38 (т, 9У1-7.32, 9У2-0.71, 2Н), 7.44 (т, У1-7.32, д2-1.46, 1Н), 7.79 (д, 9-3.79, 1Н), 11.20 (м, 1Н).

М-Метил-а-феніл-М-(1 2)-1-(5-(5-(фенілетініл)-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|етилі|-, (аВ)- 1- піперидинацетамід, ГСМ5 (М--1) 509 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.39 (т, 9У1-7.12, 92-6.81,

ЗН), 1.52 (м, 1Н), 1.67 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, У1-14.23, 9д2-1.50,

ЗН), 3.94 (м, 1Н), 5.69 (д, У-0.30, 1Н), 6.60 (д, У-0.25, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 7.17 (д, У-3.50, 1Н), 7.22 (д, уУ-7.80, 2Н), 7.33 (м, 5Н), 7.42 (т, 9У1-7.32, дах2.10, 1Н), 7.50 (т, У1-1.76, 9У2-0.63, 2Н), 11.18 (м, 1Н).

М-Метил-а-феніл-М-(1 2)-1-(5-І(4-(2-тієнілетінілуфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|етилі-, (аВ)-1- піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 509 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.39 (т, уУ1-7.12, 92-6.81,

ЗН), 3.94 (м, 1Н), 5.69 (д, у-0.30, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 6.90 (д, 9У-3.79, 1Н), 7.13 (д, 9У-1.10, 1Н), 7.22 (т, 9-7.80, 92-0.71, 2Н), 7.28 (д, 9У-3.79, 1Н), 7.37 (т, 9У-7.80, 9У2-0.71, 2Н), 7.43 (т, 9У-7.32, 20. дгх2.10, 1Н), 7.79 (т, 9У1-8.26, 920.71, 2Н), 7.98 (т, 91-1.95, У2-0.71, 2Н), 11.18 (м, 1Н).

Метиловий естер (15)-2-метил-1-((25)-2-(5-І(6-(2-тієніл)-1,3,5-гексатриїініл|-1 Н-імідазол-2-іл|- 1-піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 449 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.87 (т, У1-6.50, 9У2-20.93, ЗН), 0.97 (т, У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.95 (д, 9У-8.50, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (д, 40.42, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 6.84 (д, 9У-3.79, 1Н), 7.07 (д, У-1.10, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 7.74 (д, 9У-3.79, 1Н), 8.80 (м, 2Н).

Метиловий естер (15)-2-метил-1-((25)-2-(5-І(4-(фенілетініл)уфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|І-карбамінової кислоти, СМ (Ма1) 471 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, 9У2-:0.93, ЗН), 0.98 (т, У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 1.66 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 1.96 (д, У-8.50, 1Н), 2.00 (м, 1Н), 2.12 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (д, 3-0.42, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.22 (д, У-7.73, ЗН), 7.48 (т, 9У1-1.76, У2-0.63, 2Н), 7.79 (т, у-8.26, 9д2-20.71, 2Н), 7.98 (т, 9У1-1.95, д2-20.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-1-І(25)-2-(5-І4-(1,1"-дифеніл|-4-ілетініл)уфеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 547 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.88 (т, У-6.50, У2-0.93, ЗН), 0.98 (т, У1-6.50, 92-0.93, ЗН), 1.66 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н), 1.96 (д, У-8.50, 1Н), 2.00 (м, 1Н), 2.12 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.40 (м, 5Н), 7.53 (т, У1-2.03, 9д2-0.63, 2Н), 7.80 (м, 4Н), 7.98 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-1-((25)-2-(5-(4-(1,1-дифеніл|-4-іл-1,3-бутадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 56, 1СМ5 (М-1) 495, "НН

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9-6.50, 9У2-50.93, ЗН), 0.97 (т, 9У-6.50, У2-20.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 7.28 (т, 9У1-8.26, 9д2-0.71, 2Н), 7.38 (м, 4Н), 7.54 (т, 9У1-2.03, 920.62, 2Н), 7.78 (т, У1-2.02, 9У2-0.71, 2Н), 8.80 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-2-метил-1-|(25)-2-(5-(5-(2-тієнілетініл)-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, сполука 60, 1 СМ5 (М--1) 483. "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.95 (т, У1-6.75, У2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, уУ-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.60 (т, У1-4.78, 9У2-0.25, 1Н), 6.90 (д, 9У-4.76, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.13 (д, 9У-1.10, 1Н), 507.19 (д, 9У-4.78, 1Н), 7.29 (т, У1-3.79, дае:1.10, 1Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер І 5)-2-метил-1-((25)-2-(5-(5-(4-(2-тієніл)-1,3-бутадіїніл|-2-тієніл|-1 Н- імідазол-2-іл|-1-піролідинілІікарбоніл|Іпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 61, І СМ5 (М-н1) 507, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.87 (т, 9У1-6.50, д2-0.93, ЗН), 0.97 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.61 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 4.02 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 6.54 (т, У1-4.78, 920.25, 1Н), 6.82 (т, 9У1-4.76, д2-3.79, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 7.06 (д, 9У-1.10, 1Н), 7.67 (д, 9-4.78, 1Н), 7.79 (т, У1-3.79, д2-1.10, 1Н), 8.80 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-2-метил-1-((25)-2-(5-І(4-(4-(2-тієніл)-1,3-бутадіїнілІфеніл|-1 Н-імідазол- 2-іл|-1-піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, сполука 62, І СМ5 (М-1) 501. "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.95 (т, У1-6.75, У2-0.93, ЗН), 1.64 (м, 1Н), бо 1.85 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.66 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н),

4.73 (м, 1Н), 6.83 (д, 9У-3.89, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.07 (д, 9У-1.10, 1Н), 7.78 (м, ЗН), 7.89 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (1 8)-2-метил-1-І(28)-2-І5-(4-фенілциклогексил)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|Іпропіл|І-карбамінової кислоти, СМ (М-е-1) 453 "Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.87 (т, У-6.75, 9У220.93, ЗН), 0.95 (т, У1-6.75, 920.93, ЗН), 1.39 (м, 2Н), 1.61 (м, ЗН), 1.70 (м, 2Н), 1.79 (м, 1Н), 1.86 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10(м, 1Н), 2.39 (м, 1Н), 2.51(м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.63 (м, 4Н), 3.97 (м, 1Н), 4.68 (д, У-4.69, 1Н), 6.42 (с, 1Н), 7.16 (д, 9У-1.20, 2Н), 7.22 (т, У1-7.13, 92-1.25, 1Н), 7.35 (д, 9У-7.26, 2Н), 8.71 (м, 2Н).

Метиловий естер (18)-1-((25)-2-(5-(4-П1,1-дифеніл|)-4-ілциклогексил)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти,

І СМ5 (МТ) 529 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.75, 92-0.93, ЗН), 0.96 (т, У1-6.75, 4.2-0.93, ЗН), 1.37 (м, 2Н), 1.60 (м, 4Н), 1.70 (м, 2Н), 1.84 (м, ЗН), 1.99 (м, 2Н), 2.39 (м, 1Н), 2.51(м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.63 (м, 4Н), 3.97 (д, 9У-7.70, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 6.42 (с, 1Н), 7.16 (т, У1-2.06,

У2-0.71, 2Н), 7.24 (т, У1-7.58, 9д2-0.62, 2Н), 7.36 (т, 9У1-7.13, Уа-1.44, 1Н), 7.41 (т, У-8.20, д2-0.71, 15... 2Н), 7.53 (м, 2Н), 8.71 (м, 2Н).

Метиловий естер І15)-1-І(2А8)-2-(5-(4-циклогексилфеніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 453'Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) 5 0.87 (т, 9У1-6.50, дщ2-0.93, ЗН), 0.96 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.53 (м, 5Н), 1.63 (м, 6Н), 1.83 (м, 1Н), 1.95 (д, 9У-8.50, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 2.33 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.61 (с, 1Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.37 (т, 9У-8.06, 9д2-20.71, 2Н), 7.74 (т, У-8.06, д2-20.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (15)-1-((25)-2-(5-(4-циклогексилі/1,1"-дифеніл|-4-іл)-1Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 46, СМ (М-1) 529," Н

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9-6.50, 9У2-50.93, ЗН), 0.97 (т, 9У-6.50, 9У2-20.93, ЗН), 1.52 (м,

АН), 1.60 (м, 2Н), 1.65 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.96 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.32 (м, 1Н), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, У-9.40, ЗН), 3.65 (м, 2Н), 4.03 (м, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.03 (т, 9У1-8.60, 9д2-0.71, 2Н), 7.13 (д, 9У-8.20, 2Н), 7.36 (т, У1-2.47, д2-0.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (15)-1-І(2Н8)-2-(5-(4-циклогексилі1,1"-дифеніл|-4-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти,

Коо) І СМ5 (Ме) 529 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.87 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.96 (т, уУ1-6.50, 4.2-0.93, ЗН), 1.52 (м, ЗН), 1.55 (м, 2Н), 1.60 (м, 6Н), 1.83 (м, 1Н), 1.95 (д, У-6.50, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 2.32 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.62 (м, 4Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.67 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.04 (т, 4-8.60, 9д2-0.71, 2Н), 7.15 (т, У-8.20, 92-0.71, 2Н), 7.36 (т, 9У1-8.20, 92-0.71, 2Н), 7.55 (т, У1-8.60, 92-1.95, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

Метиловий естер (15)-2-метил-1-((25)-2-(5-(4-фенілбіцикло/2.2.2|окт-1-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|- 1-піролідинілікарбоніл|пропіл|-карбамінової кислоти, СМ (Ма1) 479"Н ЯМР (0М50-06, 400

МГц) 6 0.87 (т, У-6.50, 9д22:0.93, ЗН), 0.96 (т, У-6.50, 9д22:0.93, ЗН), 1.56 (м, ЗН), 1.63 (м, 4Н), 1.83 (м, 1Н), 1.95 (д, У-8.50, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.20 (м, ЗН), 2.31 (м, 4Н), 3.56 (м, 1Н), 3.62 (м, 4Н), 4.02 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.75 (м, 1Н), 6.40 (с, 1Н), 7.16 (т, 9У1-7.13, да-1.22, 1Н), 7.26 (м, 4Н), 9.06 (м, 2Н).

ЗН), 1.56 (м, ЗН), 1.63 (м, ЗН), 2.00 (д, 9У-7.70, 1Н), 2.21 (м, ЗН), 2.31 (м, ЗН), 3.02 (т, У1-14.23, 45.92 -1.50, ЗН), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.97 (м, 1Н), 4.58 (д, 9У-0.30, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 7.11 (м, 2Н), 7.24 (т, 91-7.58, 9У2-0.62, 4Н), 7.36 (т, 91-7.13, 92-1.44, 1Н), 7.53 (т, 9У1-7.58, 9д2-2.03, 2Н), 8.71 (м, 2Н).

І СМ5 (М-н1) 467 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 0.87 (т, 9У1-6.75, 9д2-0.93, ЗН), 0.95 (т, уУ-6.75, 92-0.93, ЗН), 1.24 (м, ЗН), 1.40 (д, 9У-7.12, ЗН), 1.47 (м, 6Н), 1.63 (д, У-3.05, 1Н), 1.99 (м, 4Н), 3.08 (т, 4-14.23, 9д2-1.50, ЗН), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 3.98 (м, 1Н), 5.22 (д, У-0.30, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 7.34 (д, 8.06, 2Н), 7.71 (т, 9У1-1.95, 9д2-2:0.71, 2Н), 8.43 (м, 2Н).

Метиловий естер ((15)-1-І(25)-2-(5-(42-біцикло|2.2.2|окт-1-ілІ1,1"-дифеніл)|-4-іл)-1Н-імідазол- 2-іл|-1-піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 47, І СМ5 (М--1) 555, "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 0.97 (т, уУ1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.25 (м, 2Н), 1.46 (м, 4Н), 1.61 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 5Н), 2.10 (м, 1Н), 3.57 (м, 1Н), 3.61 (д, 3-9.40, АН), 3.65 (м, 2Н), 4.03 (м, 1Н), 4.72 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.04 (д, 9У-8.60, 2Н), 7.13 (д, 9-8.20, 2Н), 7.20 (т, 9У1-2.47, 920.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

(0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9У1-6.50, 9У2-0.93, ЗН), 0.96 (т, 9У1-6.50, 9д2-0.93, ЗН), 1.24 (м, ЗН), 1.40 (д, 9-7.12, ЗН), 1.46 (м, 5Н), 1.63 (д, 9У-3.05, 1Н), 1.95 (м, 5Н), 3.02 (т, У1-14.23, 9д2-1.50, ЗН), 3.61 (д, 9У-9.40, ЗН), 4.03 (м, 1Н), 4.86 (м, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 7.03 (т, 9У1-8.60, да2-2.87, 2Н), 7.11 (т, уУ1-8.20, 9У22:0.71, 2Н), 7.20 (т, 9У1-2.47, д2-20.71, 2Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

ЗН), 1.52 (м, 1Н), 1.95 (д, У-8.50, 1Н), 2.09 (м, 1Н), 3.02 (т, 9У1-14.23, 92-1.50, ЗН), 3.61 (д, 9У-9.40,

ЗН), 3.95 (м, 2Н), 4.03 (д, У-8.50, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 5.21 (д, У-0.30, 1Н), 5.27 (м, 1Н), 6.81 (с, 1Н), 107.66 (т, У-8.06, 9д2-0.71, 2Н), 7.91 (т, У1-1.95, У2-0.71, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

М-К1 5)-1-(5-(2-(1,3-діоксан-2-іл)1,1"-дифеніл|-4-іл|-1 Н-імідазол-2-іл|Ііетил|-М-метил-а-феніл-, (а5)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 565 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.39 (д, У1-7.12, ЗН), 1.52 (м, 2Н), 1.67 (м, ЗН), 1.72 (м, 2Н), 2.07 (м, 1Н), 2.63 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У1-14.23, 4.2-1.50, ЗН), 3.94 (м, ЗН), 4.15 (м, 2Н), 5.26 (м, 1Н), 5.37 (д, У1-0.30, 1Н), 6.74 (д, 9У1-0.30, 1Н), 15.77.12 (т, У1-8.60, 92-0.71, 2Н), 7.22 (д, 9-7.03, 2Н), 7.26 (д, 9У-2.47, 2Н), 7.37 (т, 9У1-2.28, 92-0.71,

АН), 7.43 (т, 9У1-7.32, д2-1.46, 1Н), 7.55 (д, 9У-1.95, 2Н), 11.18 (м, 1Н).

М-К1 5)-1-(5-(4-(1,3-Діоксан-5-іл)уфенілі|-1 Н-імідазол-2-іл|етил|-М-метил-а-феніл-, (а5)-1- піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 489 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.39 (д, У1-7.12, ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, ЗН), 1.72 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, У1-14.23, д2-1.50, ЗН), 3.34 (м, 1Н), 3.67 (м, 2Н), 3.90 (м, 2Н), 3.97 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.85 (м, 1Н), 5.37 (д, 9У-0.30, 1Н), 6.81 (д, У12:0.30, 1Н), 7.22 (д, 9У1-:7.03, 2Н), 7.37 (т, У1-2.18, да21.46, 2Н), 7.45 (т, У1-7.32, дах1.46, 1Н), 7.61 (т, 9У1-8.06, 92-0.71, 2Н), 7.93 (д, 9У-1.95, 2Н), 11.18 (м, 1Н).

М-МК1 А)-1-(5-(2-(1,3-Діоксан-5-іл)(1,1"-дифеніл|)-4-іл|-1 Н-імідазол-2-іл|ієтил|-М-метил-а-феніл-, (а5)-1-піперидинацетамід, І 2М5 (М--1) 565 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.39 (т, 9У1-7.12, 25 .д2-1.50, ЗН), 1.53 (м, 1Н), 1.67 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.66 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У-14.23, 9.2-1.50, ЗН), 3.36 (м, 1Н), 3.67 (м, 2Н), 3.89 (м, 2Н), 3.97 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.86 (м, 1Н), 5.69 (д, 920.30, 1Н), 6.74 (д, 9У1-50.30, 1Н), 7.04 (т, 9У-8.60, 9да20.71, 2Н), 7.22 (т, 9У-7.32, 92-20.71, 2Н), 7.33 (т, 9У1-8.20, 9Уг-0.71, 4Н), 7.44 (т, 9У1-7.32, д2-1.46, 1Н), 7.55 (м, 4Н), 11.18 (м, 1Н).

М-К15)-2-К2А)-2-(5-І4-(1,4-Діоксан-2-ілуфеніл|-1 Н- імідазол-2-іл|-1-піролідин|-2-оксо-1-

Зо фенілетил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М--1) 507 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.83 (м, 1Н), 1.97 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.86 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.59 (м, 2Н), 5.17 (д, 9У1-0.42, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.17 (т, 9У-7.60, 9У2-0.71, 2Н), 7.27 (м, ЗН), 7.67 (т, у-8.06, У2-20.60, 2Н), 7.93 (д, У1-1.95, 2Н), 9.72 (м, 2Н).

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.87 (т, 9-6.50, 9У2-50.93, ЗН), 0.97 (т, 9У-6.50, У2-20.93, ЗН), 1.65 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 1Н), 3.15 (м, 1Н), 3.25 (м, 1Н), 3.56 (м, 1Н), 3.64 (уш.д, 4Н), 3.89 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 4.74 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.04 (д, 9У-8.60, 2Н), 7.43 (уш. т, 4Н), 7.55 (м, 2Н), 8.79 (м, 2Н).

М-(К15)-2-К25)-2-(5-(2-(1,4-Диосан-2-іл)1 1"-дифеніл|-4-ілІ|-1 Н-імідазол-2-іл|-1-піролідиніл|-2- оксо-1-фенілетил|-циклопропанкарбоксамід, СМ (М-е1) 577 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.82 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (с, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.61 (м, 2Н), 5.17 (м, 1Н), 6.79 (с, 1Н), 7.04 (т, 9У-8.60, 9д2-20.71, 2Н), 7.17 (т, У-7.60, да20.71, 2Н), 7.28 (д, У1-7.32, ЗН), 7.43 (т, У-8.27, д2-0.71, АН), 7.55 (д, уУ1-1.95, 2Н), 9.72 (м, 2Н).

М-К1 2)-2-Оксо-1-феніл-2-К25)-2-(5-(5-феніл-1,4-діоксан-2-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідиніл|іетил|-циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М--1) 501"Н ЯМР (0М50-06, 400 МГ) б 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.75 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.97 (м, 1Н), 2.08 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.49 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.90 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 4.66 (м, 2Н), 5.17 (м, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 7.20 (т, 9У-7.03, 9У2-0.71, 2Н), 7.26 (д, 9У1-7.32, ЗН), 7.34 (т, 9У1-7.13, 42-0.69, АН), 9.82 (м, 2Н).

М-(К18)-2-К25)-2-(5-(5-1,1-Дифеніл)|-4-іл-1,4-діоксан-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл|-1-піролідиніл|-2- оксо-1-фенілетил|- циклопропанкарбоксамід, І СМ5 (М--1) 577 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.96 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 3.51 (м, 1Н), 3.71 (м, 1Н), 3.90 (м, 1Н), 3.98 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 4.66 (м, 2Н), 5.17 (д, 120.72, 1Н), 6.82 (д, 90.97, 1Н), 7.17 (т, У-7.03, 9д2-20.71, 2Н), 7.26 (д, 927.32, ЗН), 7.34 (т, 91-7.13, 9У2-0.62, 4Н), 7.45 (д, 9-8.27, АН), 7.52 (м, 2Н), 9.82 (м, 2Н).

М-К1 2)-2-К2Н)-2-І(5-(6-(1,4-Діоксан-2-іл)-г-нафталеніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1-піролідиніл|-2- 60 оксо-1-фенілетил|- циклопропанкарбоксамід, СМ (Мае1) 551"Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б

0.84 (м, 2Н), 0.91 (м, 2Н), 1.63 (м, 1Н), 1.75 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 1.98 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.43 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 3.89 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.55 (м, 1Н), 4.68 (м, 1Н), 5.16 (д, 9У1-0.42, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 7.17 (т, 9У-7.03, д2-0.71, 2Н), 7.26 (д, 9-7.32, ЗН), 7.84 (д, 9У-0.16, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.94 (д, 9У-8.50, 2Н), 8.14 (д, 9У-0.42, 1Н), 8.60 (д, 9У-1.65, 1Н), 9.55 (м, 2Н). 2-І5-(5-(2-Нафталеніл)-1,4-діоксан-2-ілІ|-1 Н-імідазол-2-ілІ-1-К25)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (25)-піролідин, СМ (М--1) 551"Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.54 (м, 1Н), 1.67 (м, 4Н), 1.75 (м, ЗН), 1.84 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.90 (м, 4Н), 4.47 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.82 (д, 10.9-0.97, 1Н), 7.25 (т, 91-7.32, 9Щ2-1.25, 2Н), 7.38 (т, У1-7.80, 9д2-0.71, 2Н), 7.46 (д, 9У-0.70, 2Н), 7.73 (д, У-0.60, 2Н), 7.80 (д, 9-1.72, 1Н), 7.86 (т, 9У-8.13, 9да2-0.28, 1Н), 7.97 (д, 9У-8.71, 1Н), 8.10 (с, 1Н), 11.73 (м, 1Н). 2-І5-І5-(1,4-діоксан-2-іл)-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1-(28)-2-феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-, (28)-піролідин, І СМ5 (М--Н1) 507"Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 15... 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.72 (м, 2Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.46 (м, 1Н), 3.53 (м, 2Н), 3.76 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, 2Н), 4.32 (м, 1Н), 4.58 (м, 1Н), 6.64 (д, 9У-0.25, 1Н), 6.71 (с, 1Н), 6.96 (т, 9У1-5.99, да21.40, 1Н), 7.24 (д, 9У-7.32, 2Н), 7.38 (т, 41-7.03, д2-:0.71, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 11.18 (м, 1Н). 1-К28)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетил|і-2-(5-(5-(2-тієніл)-1,4-діоксан-2-іл|-1 Н-імідазол-2-ілі-, (28)-піролідин, І СМ5 (М--1) 507 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, 2Н), 1.65 (м, 6Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 1Н), 2.73 (м, 2Н), 3.46 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.71 (м, 2Н), 3.96 (м, ЗН), 4.31 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 6.82 (д, У-0.97, 1Н), 7.08 (т, У1-5.99, д2-3.41, 1Н), 7.16 (д, 9У-1.40, 1Н), 7.24 (д, 9-7.32, 2Н), 7.32 (д, 9-2.30, ЗН), 7.43 (м, 1Н), 11.73 (м, 1Н). 1-(25)-2-Феніл-2-(1-піперидиніл)ацетилі-2-(5-(5-(4-(2-тієніл)/феніл|-1,4-діоксан-2-іл|-1 Н- імідазол-2-іліІ-, (28)-піролідин, ЇСМ5 (М--1) 583 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.54 (м, 1Н), 1.63 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.83 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.46 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.71 (м, 1Н), 3.91 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 4.46 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 4.66 (м, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 7.00 (т, 9У1-4.76, д2-3.29, 1Н), 7.22 (т, 41-7.32, да-1.25, 2Н), 7.32 (д, 0 9-1.36, 1Н), 7.38 (м, 5Н), 7.43 (м, 1Н), 7.50 (д, 9У-8.25, 2Н),11.73 (м, 1Н). 2-І15-(І5-І(4-(1,4-Діоксан-2-іл)феніл|-2-тієніл|-1 Н-імідазол-2-іл|-1-(2А)-2-феніл-2-(1- піперидиніл)ацетилі-, (25)-піролідин, | СМ (М-1) 583 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.54 (м, 1Н), 1.64 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 1.84 (м, 1Н), 1.99 (м, 1Н), 2.10 (м, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.96 (м, 2Н), 4.10 (м, 1Н), 4.18 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 6.92 (д, 9У-0.25, 1Н), 7.09 (д, У-4.76, 1Н), 7.22 (д, 9У-7.32, 2Н), 7.29 (т, 9У-8.25, 92-0.71, 2Н), 7.38 (т, 9У1-7.03, 92-0.71, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 7.57 (т,

У1-2.42, дат0.71, 2Н), 11.18 (м, 1Н).

М-К1 5)-1-(5-(5-(2,2'-дитіофен|-5-іл-1,4-діоксан-2-іл)-1 Н-імідазол-2-іл|етил|-М-метил-а-феніл-, (аВ)- 1-піперидинацетамід, І СМ5 (М-н1) 577 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) 5 1.40 (д, 9У-7.12, ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.65 (м, ЗН), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У1-14.23, 9д2-1.50, ЗН), 3.71 (м, 2Н), 3.96 (м, ЗН), 4.36 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 5.07 (д, 9У-0.30, 1Н), 6.74 (д, У1-0.30, 1Н), 7.06 (м, 2Н), 7.12 (д, 9-1.40, 1Н), 7.22 (т, 91-7.80, д2-0.71, 2Н), 7.27 (д, 90.25, 1Н), 7.35 (м, ЗН), 7.43 (т, 41-7.32, д2-2.10, 1Н), 11.73 (м, 1Н).

М-МК1 А)-1-(5-(5'-(1,4-Діоксан-2-іл)(2,2'-дитіофен|-5-іл|-1 Н-імідазол-2-іл|Істил|-М-метил-а-феніля-, (а5)-1-піперидинацетамід, І СМ5 (М--1) 577 "Н ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 1.40 (д, 9-7.12, ЗН), 1.54 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н), 1.67 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 2.97 (т, 9У1-14.23, 9.2-1.50, ЗН), 3.16 (м, 1Н), 3.24 (м, 1Н), 3.55 (м, 1Н), 3.76 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 3.97 (м, 2Н), 4.30 (м, 1Н), 5.69 (д, 9У-0.30, 1Н), 6.59 (д, 9У1-0.25, 1Н), 6.87 (д, У1-0.30, 1Н), 6.93 (д, 9У1-3.98, 1Н), 7.04 (д, 41-4.00, 1Н), 7.23 (т, 9У1-7.32, 9У2-0.71, 2Н), 7.37 (т, 9У1-2.28, 920.71, ЗН), 7.43 (т, 9У-7.32, д2-1.46, 1Н), 11.18 (м, 1Н).

Метиловий естер І15)-1-((25)-2-(5-11,1-біциклогексил)-4-іл-1 Н-імідазол-2-іл)-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропіл|-карбамінової кислоти, сполука 41, 1СМ5 (М-1) 459. "НН

ЯМР (0М50-06, 400 МГц) б 0.88 (т, 9-6.50, 9У2-50.93, ЗН), 0.95 (т, 9У-6.75, 920.93, ЗН), 1.25 (м, 6Н), 1.48 (м, 8Н), 1.55 (м, 2Н), 1.64 (м, 1Н), 1.76 (м, 2Н), 1.85 (м, 1Н), 1.99 (м, ЗН), 2.10 (м, 2Н), 2.43 (м, 1Н), 3.54 (м, 1Н), 3.61 (д, уУ-9.40, ЗН), 3.63 (м, 1Н), 4.03 (д, 9У-0.42, 1Н), 4.73 (м, 1Н), 6.37 (с, 1Н), 9.06 (м, 2Н).

Метиловий естер І 5)-1-((25)-2-І5-(4-циклогексил-1,3-бутадіїніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1- піролідинілікарбоніл|-2-метилпропілІ|-карбамінової кислоти, І СМ5 (М--1) 425.

Приклад 14. Одержання фармацевтичної композиції у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку та 1000 мг біс-азолу 14. Одержаний брусок подрібнюють в гранули та просівають через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Одержані гранули таблетірують у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна.

Приклад 15. Одержання фармацевтичної композиції у формі капсул. Ретельно змішують біс- азол 14 з порошком лактози у співвідношенні 2: 1. Одержану порошкоподібну суміш упаковують по 300 мг у желатинові капсули відповідного розміру.

Приклад 16. Одержання фармацевтичної композиції у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревних або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг біс-азолу 14 з 300 мг хлорбутанолу, 2 мл пропіленгліколю та 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрують та поміщають по 1 мл в ампули, що залютовують та стерилізують в автоклаві.

Промислова придатність

Винахід може бути використано в медицині, ветеринарії, біохімії.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Заміщений азол загальної формули 1А або його фармацевтично прийнятна сіль в' РЕМ - ' А ' в? ТА де: суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (--) є одинарний або подвійний зв'язок, причому, якщо один з них одинарний зв'язок, то інший подвійний зв'язок; Х і М необов'язково приймають різні значення і являють собою атом азоту або групу МН; А ї В? є необов'язково однакові радикали, що вибрані з 2.1-2.4, 2.9-2.20, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання до азольних фрагментів: о (в) Ге) (в) вч Ше Ш м М о уки х ЖЖ ж о р 22 23 24 о (в о о Ж М ж ж ж хм чи М ЗИ Уа о КА в) (9) КА і в) і в) 29 210 241 242 М Х М : ДЖ м Х Ж ж т ї ж Ї ї щ т ж | :

2.13 2114 2115 2.16

ОД Ї і: | Ї ра ч М (в Х М о р МД м (в ХМ Ж м (в) Й М й Й М й , М : в Й М : в о | : А о ІА 247 2.48 2.19 2.20 А є: алкінілциклоалкільний, алкінілдіоксановий, алкініларильний, алкілтіофеновий, алкенілтіофеновий і алкінілтіофеновий бірадикал, що вибраний з бірадикалів формул 3.72-

3.129, в яких зірочкою (") вказані місця приєднання азольних фрагментів:

3.72 3.73 3.74

3.75 3.76 3.77

3.78 3.79 3.80 --- (в) о ; (в) ,

3.81 3.82 3.83 (в) в) Ге) --е8В ст- с---

3.84 3.85 3.86 о о У с---еО- с- нн -ВК

3.87 3.88 3.89

У. /К-о (о) -ЯЯ-- --- /Й-- - - - -- хжхУ. СЙ--

3.90 3.91 3.92 о У о о- ШИ НИ /-о НН я--н--Н ен -- - -- Й

3.93 3.94 3.95

3.96 3.97 3.98

3.99 3100 3101 3102 3103 3104

З - -к З - Ж «-сн.сн, снен," снАсН «-сн.сн, снАсн- вд х Й вд 31105 3106 31107 в Й ; . Й нь ши СЕ З снсн," С 5 сн-сн- М хи 3108 3109 810 Ех 5 й 8 Й 8 " вл 3112 313 СЕ дк з д- ЖЕ ск 8 до с ШесЗ Шк з сн, х/ Х / ХМ / 3114 316 34117

Що . х ше- З-- Шо Ше З снесн," Ше в 8. диснеСН 2 й Х / М 5 з й ж М 3118 3119 3120 ХУ шЕВ-Е У ЛИХ У. 5 5 в Ж | ШО ЧЕ ни; НУ | х М 3121 3122 3123 --- н г гі 8 5 -- / | «-- - / . х 8 , я 3124 31125 3126 5-1 6ЩДБ.5--ї4 се. З 8 ; , шо 3127 3128 31129

2. Сполука за п. 1, що являє собою заміщений азол загальних формул 5.1-5.70, в яких Х, МУ, В", В? і суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (--) мають вищевказане значення: й ШИ / х й о Й --5551.0100--:3.

5.5 5.6 в. 1 Х з- (ут пе ---Й5 7ру--0У ж У в, х. Й

5.7 5.8 Т)-я бе Дн--х шо

5.9 5.10 х х У-- З в?

в. у З | у в. У. 5 | у гЙ-яя---ж| Г;)- -хЇ вл вл2 у- -У х в! 7 А 2. Ка Ко й ---А- ХхО--ї -Ж-о из й я ,; х / п. вл3 5.4

3. Сполука за п. 1, що являє собою заміщений азол загальних формул 6.1-6.10, 6.31-6.50, в яких А, Х, У ї суцільні лінії з супроводжуючими їх пунктирними лініями (--) мають вищевказане значення: (в) Ме, ул Ме ме, вій ? Я н о) У дО А - о ен Ж х М (в) -км : З Ме Ї Е о ач

6.1 о Ме, М л-Ме Ме в : щх х : у: (в) ша є Н є! ве ря А -, о и н М М (в) М з Ме (в) Ме Ме

6.2 о Ме, я Ме Ме в : щх х : у: Н Ге) ве К дО у о - Н М (в) » М З ме Ме Ме

6.3 о Ме, ул Ме ее г І я я Н о У а -д Ше; о ше Ж х М (в)

Тр . з Ме Х о Ме7/ Ме

6.4 о Ме Ме Ме в т М - Н Ге) ве К р у о - Н М (в) » М З ме Ме Ме

6.5 о Ме Ме Ме в М о ва Н в) я р А -, о пн Н М М є) М й ме є) Ме Ме

6.6 о Ме Ме в-ва М М Н о МТУ ще т А ва их о шк ц М є) хм З Ме Ме Ме

6.7 о Ме Ме в-ва о М М Н о СТУ ще шен А ва их о Ії Ж М є) М : Вій Ме я о Мме77 Ме

6.8 о Ме, дл Ме є (в) у Н о ЯТТХ

ХК . - А ва Ко Ко ц М о) ї ве й ме Ме Ме

6.9 о Ме. ляМе не Н о ІТ - А ва их о Ше Ж М о) і зд Ме : є) Мме77 Ме

6.10 о У. І - А а их о М --їк

6.31 ів) У. ще - А а й 4 Ї і чт

М

6.32 ів) У, в -- А ва их о У -ї

І

6.33 8о ів) У. ще ш-- А а Шх о чт

/

6.34 охо ів) У, ке -- А ва Ко ел І й

6.35 ол о ту ке - А ва ух о ел І й

6.36 ол о иТтХ К - А ва их о У --шк ЩІ

6.37 ол о ту ке -- А ва ух о ел ше

6.38 о иТтХ К - А ва их о У --шк ЩІ

6.39 да в) тт ке -- А ва и в) ел ше

6.40 що Н о У, АК А ва: и в) о Ж М ЯМ :

в.

Н ів) У,

КК. - А ва Ко че н М (в)

6.42 Н ів) У, КК НН А ва ШуХ о шк ц

М

6.43

Н о У, в -- А а пе Ше Ж

М

6.44 (9) Н ів) У, КК НН А ва ШуХ о шк ц

М

6.45

- М Н о ТУ в -- А а ШУ о МАук н М (в)

6.46 (9) а Н о ІТ КК НН А ва Ко шк ц

М

6.47 о Н о ТУ в -- А а ШУ о Ше Ж

М

6.48 тав Н о ІТ КК НН А ва ШуХ о шк ц

М

6.49 що о /ту МЖК А х о М М !

6.БО

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, що являє собою заміщений азол формул 14-17, 19: (в) М М о (в) во п УМ - 14 у с М м о о. -о й Ту --- -БфЕ с У-- и ЦИ ува с М М о о. -о «ер О-- хи 1 их ЦІ 16 Ії во с М о о. си --035-5-4Юю ХХ (в) М - : (в) /- 17 ре М М | -о т -ЕЕБЕА-- М М ши ше, В, ве і 19

5. Ліганд, спектр біологічної активності якого включає вірусний білок М55А, що являє собою заміщений азол загальної формули ТА за будь-яким з пп. 1-4 або його фармацевтично прийнятну сіль.

6. Активний компонент для фармацевтичних композицій та лікарських засобів, призначений для лікування та попередження флавівірусних захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СВУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (М/еві МіІє), вірусом Денге (Оєпашє), що являє собою заміщені азоли загальної формули 1А за будь-яким з пп. 1-4 або їх фармацевтично прийнятні солі.

7. Фармацевтична композиція для лікування та попередження захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СВМУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (УУ/езі Мііє), вірусом Денге (ЮОєпдиє), що містить активний компонент за п. 6 у фармацевтично ефективній кількості.

8. Фармацевтична композиція за п. 7 у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку.

9. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, за яким змішують принаймні один активний компонент загальної формули ТА або його фармацевтично прийнятну сіль з інертним наповнювачем або розчинником.

10. Спосіб лікування флавівірусних захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СВУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (М/езі Мііє), вірусом Денге (ОЮОєепдиє), за яким вводять суб'єктові фармакологічно ефективну кількість активного компонента за п. 6 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 7-8.

11. Терапевтичний коктейль для профілактики і лікування флавівірусних захворювань, у тому числі захворювань, обумовлених вірусом гепатиту С, вірусом гепатиту СВМУ-С, вірусом жовтої лихоманки, вірусом Західного Нілу (У/евзі Міїє), вірусом Денге (Оепдиє), що містить як один з компонентів заміщений азол загальної формули ТА або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-4 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 7-8.