CN117794527A - 新型活化amp的蛋白激酶活化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种新型的AMP活化蛋白激酶活化剂。本发明涉及一种式(I)所示的化合物或其盐、或者它们的水合物。此外，本发明涉及一种含有前述化合物的AMP活化蛋白激酶活化剂、以及含有前述化合物的用于癌症的预防和/或治疗的药物。

Description

新型活化AMP的蛋白激酶活化剂
技术领域
本发明涉及一种新型聚醚化合物，其具有AMP活化蛋白激酶活化作用，对由于AMP活化蛋白激酶的活性降低引起的疾病的预防和/或治疗有用。
此外，本发明还涉及一种含有所述新型聚醚化合物的药物组合物。
背景技术
近年来，高血糖、高胰岛素血症显著提高了癌细胞的产生、增殖、复发的风险，其原因之一即为胰岛素抵抗。于是，作为改善胰岛素抵抗的因子，最近AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase：AMPK)受到了关注(非专利文献1)。
AMPK为存在于从人到酵母的真核细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶(丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶)的一种，作为细胞内的能量的感受器承担着重要的作用，是一种被ATP(AdenosineTriphosphate：三磷酸腺苷)作为能量被使用后生成的AMP(Adenosine Monophosphate：磷酸腺苷)活化的蛋白磷酸化酶。即，在低葡萄糖、低氧、缺血、热休克等细胞内ATP供应枯竭的状态下，AMPK对AMP的增加做出反应而被活化。
已知AMPK被活化时，由于糖、脂肪、蛋白质的合成被抑制，糖、脂肪、蛋白质的分解(分解代谢)增强，产生ATP，因此获得与运动相同的效果，对肥胖、糖尿病的治疗有效(非专利文献2)。
此外，近年来，AMPK的活性下降的代谢综合征为癌症的危险因子，据报告，即使在癌细胞中AMPK的活性也被抑制，进一步地，活化AMPK时，能够抑制癌细胞的增殖，AMPK有望作为预防和/或治疗癌症的目标而被重视(非专利文献3)。
作为AMPK的活化剂，截至目前，报道有二甲双胍、虫草素、白藜芦醇、齐墩果酸、隐丹参酮、黄连素等(非专利文献4)。
在此背景下，不仅作为肥胖、2型糖尿病的有效的预防和/或治疗药，而且作为癌症的有效的预防和/或治疗药，需要开发新型的AMPK活化剂。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：J.Clin.Invest.,2013,Jul；123(7)：2764-72.
非专利文献2：DiabetesMetab.J.,2013,Feb；37(1)：1-21.
非专利文献3：J.Physiol.,2006,Jul 1；574(Pt 1)：63-71.
非专利文献4：Exp.Mol.Med.,2016,Apr 1；48(4)：e224.
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于开发一种在表现出优异的AMPK活化作用的同时、可简便合成且稳定又易操作的新型AMPK活化剂。此外，本发明的目的还在于提供一种含有该AMPK活化剂作为有效成分的癌症的预防和/或治疗剂。
解决问题的手段
本发明人为解决上述问题进行深入研究，结果发现：式(1)所示的化合物(以下也有时简称为“化合物(I)”)或其药学上可接受的盐表现出优异的AMP活化蛋白激酶活化作用，从而完成了本发明。
式(I)：
[化1]
[式中，
R1表示氢原子或可被取代的C1-20烷基；
R2表示可被取代的5或6元单环式芳香族杂环基；
L1表示可被羟基取代的C1-20亚烷基；
L2表示下述式所示的二价基，式：
[化2]
*N(R3)C(＝O)**
或式：
[化3]
*N(R3)C(O)2**
(式中，R3表示氢原子或C1-6烷基；*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及
n表示1～10的整数。]
即，本发明如以下所示。
[1]一种含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的AMP活化蛋白激酶活化剂，
式(I)：
[化4]
[式中，
R1表示氢原子或可被取代的C1-20烷基；
R2表示可被取代的5或6元单环式芳香族杂环基；
L1表示可被羟基取代的C1-20亚烷基；
L2表示下述式所示的二价基，
式：
[化5]
*N(R3)C(＝O)**
或式：
[化6]
*N(R3)C(O)2**
(式中，R3表示氢原子或C1-6烷基；*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及
n表示1～10的整数。]
[2]根据上述[1]所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基，
R2为可被取代的5元单环式芳香族杂环基，
L1为可被羟基取代的C1-20亚烷基，
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化7]
*NHC(＝O)**
或式：
[化8]
*NHS(O)2**
(式中的*以及**与上述含义相同)；以及
n为1～8的整数。
[3]根据上述[1]或[2]所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，R2为可被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代的5元单环式芳香族杂环基。
[4]根据上述[3]所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，5元单环式芳香族杂环基为噻吩基或吡唑基。
[5]根据上述[1]所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基，
R2为可各自被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代的噻吩基或吡唑基，
L1为可被羟基取代的C1-20亚烷基，
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化9]
*NHC(＝O)**
或式：
[化10]
*NHS(O)2**
(式中的*以及**与上述含义相同)；以及
n表示1～8的整数。
[6]根据上述[5]所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为可被羟基或乙炔基取代的C8-10烷基，
R2为可各自被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代的2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，
L1为C6-12亚烷基，以及
n为1～6的整数。
[7]一种用于预防或治疗因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病的药物，其含有上述[1]～[6]中任一项所述的AMP活化蛋白激酶活化剂作为有效成分。
[8]根据上述[7]所述的药物，因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病为糖尿病、肥胖症或癌症。
[9]根据上述[8]所述的药物，因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病为癌症。
[10]根据上述[9]所述的药物，其用于与其他药剂并用。
[11]根据上述[10]所述的药物，其他药剂为抗癌剂。
[12]根据上述[11]所述的药物，抗癌剂为从化学疗法剂、免疫疗法剂以及激素疗法剂所构成的群中选择的至少1种药剂。
[13]根据上述[10]～[12]中任一项所述的药物，其特征在于，上述[7]～[9]中任一项所述的药物与其他药剂被分开给药。
[14]根据[10]～[12]中任一项所述的药物，其特征在于，上述[7]～[9]中任一项所述的药物与其他药剂被同时或依次给药。
[15]一种式(1)所示的化合物或其盐，
式(I)：
[化11]
[式中，
R1表示氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基；
R2表示噻吩基或吡唑基，所述噻吩基或吡唑基可各自被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代；
L1表示可被羟基取代的C1-20亚烷基，
L2表示下述式所示的二价基，
式：
[化12]
*NHC(＝O)**
或式：
[化13]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及
n表示1～8的整数。]。
[16]根据上述[15]所述的化合物或其盐，
R1为可被羟基或乙炔基取代的C8-10烷基，
R2为可各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代的2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，
L1为C6-12亚烷基，以及
n为1～6的整数。
[17]一种癌症的预防和/或治疗的方法，其特征在于，向对象给药预防和/或治疗的有效量的上述[15]或[16]所述的化合物或其盐。
[18]根据上述[15]或[16]所述的化合物或其盐，其用于在癌症的预防/治疗中使用。
[19]一种药物组合物，其用于在癌症的预防/治疗中使用，其含有上述[15]或[16]所述的化合物或其盐。
[20]用于在癌症的预防/治疗中进行使用的药物的制造的上述[15]或[16]所述的化合物或其盐的应用。
发明的效果
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐(在本说明书中有时将这些总称为“本发明的化合物”)表现出优异的AMP活化蛋白激酶活化作用，因此含有本发明的化合物的药物(药物组合物)对因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病(例如，糖尿病、肥胖症、癌症等)的预防和/或治疗有用，尤其可作为胶质母细胞瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳腺癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等固体癌的优异的预防和/或治疗剂。此外，本发明的化合物还具有易于合成、稳定且易操作的优点。
附图说明
[图1]图1表示本发明的化合物的对小鼠胶质母细胞瘤干细胞的增殖抑制作用。
[图2]图2表示并用替莫唑胺(Temozolomide)与本发明的化合物(化合物(I-5))时的对人胶质母细胞瘤细胞的增殖抑制作用中的协同效果。
[图3]图3表示本发明的化合物(化合物(I-5))的在小鼠胶质母细胞瘤的移植模型中的生物体内抗肿瘤效果。
[图4]图4表示本发明的化合物(化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-10))的对人大肠癌SW48细胞的增殖抑制作用。
[图5]图5表示本发明的化合物(化合物(I-5))的对人大肠癌SW48细胞的AMP/ATP比的增大作用。
[图6]图6表示本发明的化合物(化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-10))的对人大肠癌SW48细胞的磷酸化AMPK的增加作用。
[图7]图7的(A)表示本发明的化合物(化合物(I-5))的在人大肠癌SW48细胞的小鼠皮下移植模型中的经时性的肿瘤体积变化，(B)表示给药本发明的化合物(化合物(I-5))后，3.5周的人大肠癌SW48细胞的小鼠皮下移植模型中的肿瘤质量，以及(C)表示本发明的化合物(化合物(I-5))的在3.5周连日腹腔内给药中的体重变化。
[图8]图8表示本发明的化合物的对人肺癌A549细胞的增殖抑制效果。
[图9]图9表示本发明的化合物(化合物(I-16))的对人肺癌A549细胞的磷酸化AMPK的增加作用。
具体实施方式
针对本说明书中使用的用语以及各符号的定义，进行如下说明。
本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，“烷基”是指从烷烃的任意的碳原子上去除1个氢原子后的直链状或支链状的碳原子数1以上的1价基，特别在碳原子数范围没有限定的情况时，为C1-20烷基。
本说明书中，“C1-20烷基”是指碳原子数1～20的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、二十烷基等。
本说明书中，“C1-10烷基”是指碳原子数1～10的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、仲戊基(戊烷-2-基)、3-戊基(戊烷-3-基)、叔戊基(1,1-二甲基丙基)、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
本说明书中，“C1-6烷基”是指碳原子数1～6的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、仲戊基(戊烷-2-基)、3-戊基(戊烷-3-基)、叔戊基(1,1-二甲基丙基)、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本说明书中，“C1-4烷基”是指碳原子数1～4的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本说明书中，“亚烷基”是指从上述烷基上去除1个氢原子后的2价基。特别在碳原子数范围没有限定的情况时，其为C1-20亚烷基。
本说明书中，“C1-20亚烷基”是指碳原子数1～20的直链或支链的亚烷基，例如可举出：-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、-(CH2)20-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-等。
本说明书中，“炔基”是指从直链状或支链状的碳原子数2以上的炔烃的任意碳原子上去除1个氢原子后的基团，特别在碳原子数范围没有限定的情况时，其为C2-20炔基，其中，优选为C2-6炔基。
本说明书中，作为“C2-6炔基”，例如可举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。
本说明书中，“环烷基”是指环状烷基，特别在碳原子数范围没有限定的情况时，优选为C3-8环烷基。
本说明书中，“C3-8环烷基”是指碳原子数3～8的环状烷基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其中优选为C3-6环烷基。
本说明书中，“烷氧基”是指直链或支链的烷基与氧原子键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C1-10烷氧基，更优选为C1-6烷氧基。
本说明书中，“C1-6烷氧基”是指碳原子数1～6的烷氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。其中，优选为C1-4烷氧基。
本说明书中，“烷氧基-羰基”是指上述烷氧基与羰基键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C1-10烷氧基-羰基，更优选为C1-6烷氧基-羰基。
本说明书中，“芳基”是指表示芳香族性的单环式或多环式(缩合)的烃基，具体地，例如可举出：苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基、芴基等C6-14芳基，其中优选为C6-10芳基。
本说明书中，作为“C6-10芳基”，例如可举出：苯基、1-萘基、2-萘基，其中优选为苯基。
本说明书中，“C7-18芳烷基”是指上述C6-14芳基与上述C1-4烷基键合后的基团，具体地，例如可举出：苄基、苯乙基、萘甲基、联苯甲基等。其中，优选C7-14芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)，特别优选为苄基。
本说明书中，“C7-18芳氧(基)”是指上述C7-18芳烷基与氧原子键合后的基团，具体地，例如可举出：苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、联苯甲氧基等。其中，特别优选为苄氧基。
本说明书中，“酰基”是指烷酰基或芳酰基，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C1-7烷酰基或C7-11芳酰基。
本说明书中，“C1-7烷酰基”为碳原子数1～7的直链或支链状的甲酰或烷基羰基(即，C1-6烷基-羰基)，例如可举出：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等。
本说明书中，“C7-11芳酰基”为碳原子数7～11的芳基羰基(即，C6-10芳基-羰基)，可举出：苯甲酰基等。
本说明书中，“酰氧基”是指上述烷酰基或芳酰基与氧原子键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C1-7烷酰氧基或C7-11芳酰氧基。
本说明书中，作为“C1-7烷酰氧基”，例如可举出：甲酰氧基、乙酰氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基(新戊酰氧基)、戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、己基羰基氧基等，优选为乙酰氧基或新戊酰氧基。
本说明书中，作为“C7-11芳酰氧基”，例如可举出：苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基等。
本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”是指上述“C1-6烷基”与磺酰基键合后的基团、即碳原子数1～6的直链或支链烷基磺酰基。作为该“C1-6烷基磺酰基”，例如可举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基等。
本说明书中，“烷基磺酰氧基”是指上述“烷基磺酰基”与氧原子键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C1-6烷基磺酰氧基。
本说明书中，“C1-6烷基磺酰氧基”是指C1-6烷基磺酰基与氧原子键合后的基团，例如可举出：甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基等。
本说明书中，“芳基磺酰基”是指上述“芳基”与磺酰基键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C6-10芳基磺酰基。
本说明书中，“C6-10芳基磺酰基”是指“C6-10芳基”与磺酰基键合后的基团，例如可举出：苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等。
本说明书中，“芳基磺酰氧基”是指芳基磺酰基与氧原子键合后的基团，碳原子数范围没有特别限定，但优选为C6-10芳基磺酰氧基。
本说明书中，“C6-10芳基磺酰氧基”是指C6-10芳基磺酰基与氧原子键合后的基团，例如可举出：苯基磺酰氧基、1-萘基磺酰氧基、2-萘基磺酰氧基等。
本说明书中，“取代氨基”是指氨基的2个氢原子中的至少1个被氢原子以外的基团取代的基团，2个氢原子都被取代基取代的情况时，该取代基可以相同也可以不同。
本说明书中，“三取代甲硅烷基”是指被相同或不同的3个取代基(例如C1-6烷基、C6-10芳基等)取代的甲硅烷基，作为这种基团，优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基(优选为三C1-6烷基甲硅烷基，更优选为三C1-4烷基甲硅烷基)、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本说明书中，“三取代甲硅烷氧基”是指三取代甲硅烷基与氧原子键合后的基团，作为这种基团，优选为三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、三异丙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等三烷基甲硅烷氧基(优选为三C1-6烷基甲硅烷氧基，更优选为三C1-4烷基甲硅烷氧基)、叔丁基二苯基甲硅烷氧基、三苯基甲硅烷氧基等。
本说明书中，作为构成“取代氨基”的取代基，例如可使用Protective Groups inOrganic Synthesis,JohnWileyandSons(第3版、1999年)中记载的氨基的保护基等，例如可举出：C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C7-22芳烷基、C6-10芳基、C1-7烷酰基、C7-11芳酰基、C7-14芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C7-14芳烷氧基-羰基、C6-10芳基磺酰基、三C1-6烷基甲硅烷基(例如三-C1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)等保护基。上述的保护基可被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基进一步取代。作为这些氨基的保护基的具体例，可举出：甲基(单甲基或二甲基)、苄基、三苯甲基、乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。
本说明书中，作为“5或6元单环式芳香族杂环基”，例如可举出除碳原子以外含有1至4个作为环原子的从氧原子、硫原子和氮原子中选择的杂原子的5或6元单环式芳香族杂环基。
作为5或6元单环式芳香族杂环基的合适的例子，可举出：呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等，其中，优选为噻吩基或吡唑基。
“可被取代的”是指无取代或在可取代的位置上具有1个～5个(优选为1个～3个)的取代基，各取代基可以相同也可以不同。
作为“可被取代的”取代基，例如可举出：(1)卤素原子、(2)羟基、(3)氰基、(4)硝基、(5)叠氮基、(6)取代氨基、(7)C1-6烷基、(8)C1-6烷氧基、(9)C3-8环烷基、(10)C2-6炔基、(11)C6-10芳基、(12)C7-18芳烷基、(13)C7-18芳烷氧基、(14)酰基(例如C1-7烷酰基、C7-11芳酰基)、(15)C1-7烷酰氧基、(16)C7-11芳酰氧基、(17)C1-6烷氧基-羰基、(18)可被C1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、(19)C1-6烷基磺酰氧基、(20)C6-10芳基磺酰氧基、(21)三取代甲硅烷基、(22)三取代甲硅烷氧基、(23)羧基等。其中，优选为卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙酰基、甲酰基、氨基甲酰基、叠氮基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苯基、环丙基、环己基、二甲基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基、羧基等。
作为“可被取代的烷基”或“可被取代的亚烷基”的取代基，可举出：上述取代基清单中的除“(7)C1-6烷基”和“(12)C7-18芳烷基”以外的取代基。
此外，上述取代基可各自进一步地被1个以上的卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、苯基、羧基等取代。
本说明书中，“其药学上可接受的盐”是指能够作为药物使用的盐。本发明的化合物(I)在具有酸性基团或碱性基团时，通过与碱基或酸进行反应，能够成为碱性盐或酸性盐，因此表示其盐。
作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的“碱性盐”，例如可举出：钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；N-甲基吗啉盐、三乙基胺盐、三丁基胺盐、二异丙基乙基胺盐、二环己基胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷基吡啶盐、甲基吡啶盐等有机碱盐；甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等，优选为碱金属盐。
作为本发明的化合物(I)的药学上可接受的“酸性盐”，例如可举出：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷烃磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐、醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐那样的氨基酸盐等，优选为氢卤酸盐(特别为盐酸盐)。
本说明书中，“其盐”是指包含所述“其药学上可接受的盐”的盐整体。
本说明书中，“预防”包含防止疾病的发病、延缓疾病的发病以及防止疾病的产生。“预防的有效量”是指足以达成预防目的的有效成分的使用量。
本说明书中，“治疗”包含疾病的治愈、改善疾病的状态(例如1种或多种症状)以及抑制疾病(的重症度)的发展。“治疗的有效量”是指足以达成治疗目的的有效成分的使用量。因此，“改善”是包含于“治疗”的概念。
本说明书中，“对象”是指含有对疾病或疾病状态进行预防和/或治疗(或改善)所需的有效量的有效成分的药物(药物组合物)的给药的对象。作为该“对象”，可举出：人或非人动物(特别是哺乳动物(例如：小鼠、大鼠、土拨鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴等))。
本说明书中，“AMP活化蛋白激酶活化剂”是将AMP活化蛋白激酶活化(或诱导)的药剂，指表现出AMP活化蛋白激酶激动剂活性的药剂。AMP活化蛋白激酶活化作用(AMP活化蛋白激酶激动剂活性)可根据文献(例如J.Cell Sci.,2004,Nov 1；117(Pt23)：5479-87)中记载的方法或后述的试验例中记载的方法进行测定。
(本发明的化合物(I))
以下针对本发明的化合物(I)的各项基团进行说明。
R1表示氢原子或可被取代的C1-20烷基。
R1优选为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基，
更优选为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基，
进一步优选为可被羟基或乙炔基取代的C8-10烷基。
R2表示可被取代的5或6元单环式芳香族杂环基。
R2优选为可被取代的5元单环式芳香族杂环基，
更优选为可被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代的5元单环式芳香族杂环基，
进一步优选为可各自被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代的噻吩基或吡唑基，
特别优选为2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基可各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代。
L1表示可被羟基取代的C1-20亚烷基。
L1优选为可被羟基取代的C1-20亚烷基，更优选为C6-12亚烷基。
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化14]
*N(R3)C(＝O)**
或式：
[化15]
*N(R3)S(O)2**
(式中，R3表示氢原子或C1-6烷基，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)。
L2优选为下述式所示的二价基，
式：
[化16]
*NHC(＝O)**
或式：
[化17]
*NHS(O)2**
(式中的*以及**与上述含义相同)，
更优选为，下述式所示的二价基，
式：
[化18]
*NHC(＝O)**
(式中的*以及**与上述含义相同)。
n表示1～10的整数。
n优选为1～8的整数，
更优选为1～6的整数，
特别优选为3～5的整数。
作为化合物(I)，以下的化合物合适。
[化合物(IA)]
一种化合物(I)或其药学上可接受的盐，
R1为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基；
R2为可被取代的5元单环式芳香族杂环基；
L1为可被羟基取代的C1-20亚烷基；
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化19]
*NHC(＝O)**
或式：
[化20]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及n为1～8的整数。
[化合物(IB)]
一种化合物(I)或其药学上可接受的盐，
R1为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基；
R2为可被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代的5元单环式芳香族杂环基；
L1为可被羟基取代的C1-20亚烷基；
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化21]
*NHC(＝O)**
或式：
[化22]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及n为1～8的整数。
[化合物(IC)]
一种化合物(I)或其药学上可接受的盐，
R1为氢原子、或者可被羟基或C2-6炔基取代的C1-10烷基；
R2为噻吩基或吡唑基，噻吩基或吡唑基可各自被从卤素原子、可被取代的C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代；
L1为可被羟基取代的C1-20亚烷基；
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化23]
*NHC(＝O)**
或式：
[化24]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及n为1～8的整数。
[化合物(ID)]
一种化合物(I)或其药学上可接受的盐，
R1为可被羟基或乙炔基取代的C8-10烷基；
R2为2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基可各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代；
L1为C6-12亚烷基；
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化25]
*NHC(＝O)**
或式：
[化26]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及n为1～6的整数。
[化合物(IE)]
一种化合物(I)或其药学上可接受的盐，
R1为可被羟基或乙炔基取代的C8-10烷基；
R2为2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基可各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代；
L1为C6-12亚烷基；
L2为下述式所示的二价基，
式：
[化27]
*NHC(＝O)**
或式：
[化28]
*NHS(O)2**
(式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置)；以及n为3～5的整数。
作为化合物(I)的优选的具体例，例如可举出：下述实施例中记载的实施例1～27的化合物(化合物(I-1)～化合物(I-27))，其中，特别优选为化合物(I-2)、化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-6)、化合物(I-7)、化合物(I-15)、化合物(I-16)、化合物(I-17)、化合物(I-18)、化合物(I-20)、化合物(I-25)、化合物(I-26)或化合物(I-27)、或者它们的药学上可接受的盐。
(本发明的化合物(I)的制造方法)
以下，针对本发明的化合物(I)的制造方法进行说明。
作为化合物(I)的制造方法的例子，以下讲述代表性的制造方法，但制造方法不限定于这些。
化合物(I)可根据下述合成方案所示的方法、后述的参考例、实施例或以它们为基准的方法等进行制造。
各原料化合物只要不阻碍反应，即使形成盐也可以使用，作为涉及的盐，可举出与化合物(I)的药学上可接受的盐相同的物质。
在未说明具体的制造方法的情况时，原料化合物可以容易地获得市售的原料化合物而使用、或者可以按照其公知的方法或基于其的方法进行制造。此外，在以下的制造方法中生成的中间体，可通过柱色谱法、重结晶、蒸馏等的方法进行分离纯化，或者也可以不分离而用于下一步工序。
以下表示在化合物(I)的制造中的各工序的反应式的简图，简图中的化合物的各符号与上述的含义相同。
本说明书中，明确被引用的全部专利文献、非专利文献或参考文献的内容均可以作为本说明书的一部分在此引用。
本发明的化合物(I)可根据以下的制造方法1～6进行制造，但并非限定于这些。
[制法1]
[化29]
(式中，X1表示离去基团，X2表示羟基或离去基团，X3表示离去基团，-L-表示下述式所示的二价基，式：
[化30]
-C(＝O)-
或式：
[化31]
-S(O)2-
其他的各符号与上述含义相同)
(工序1)
本工序为通过在碱存在下使化合物(1)与甲硅烷基化剂进行反应而获得化合物(2)的工序。
作为化合物(1)，没有特别限定，但可合适地使用市售品或根据其公知的方法合成的化合物。
作为甲硅烷基化剂，没有特别限定，但可合适地使用市售品，优选为叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)。
相对于1摩尔的化合物(1)，甲硅烷基化剂(TBSCl)的使用量通常为1～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔。
作为使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)等有机碱类；氢化钠等无机碱类等，其中，优选为氢化钠。
相对于1摩尔的化合物(1)，碱的使用量通常为1～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等。其中优选为四氢呋喃。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温，反应时间通常为30分钟～6小时的程度。
(工序2)
本工序为通过在碱存在下使化合物(2)与化合物(3)进行反应而获得化合物(4)的工序。
作为化合物(3)，没有特别限定，但可合适地使用市售品或根据其公知的方法(例如Luu,B.et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,16(10),2637-2640)合成的化合物。
相对于1摩尔的化合物(2)，化合物(3)的使用量通常为1～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔。
作为使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)等有机碱类；氢化钠等无机碱类等，其中，优选为氢化钠。
相对于1摩尔的化合物(2)，碱的使用量通常为1～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等。其中优选为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温，反应时间通常为0.5～6小时的程度。
(工序3)
本工序为通过在三苯基膦和咪唑存在下使化合物(4)与碘进行反应而获得化合物(5)的工序。
相对于1摩尔的化合物(4)，碘的使用量通常为1～3摩尔，优选为1～2摩尔，更优选为1.5摩尔。
相对于1摩尔的化合物(4)，三苯基膦的使用量通常为1～2摩尔，优选为1～1.2摩尔，更优选为1摩尔。
相对于1摩尔的化合物(4)，咪唑的使用量通常为1～5摩尔，优选为1.5～3摩尔，更优选为2～3摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等。其中优选为二氯甲烷。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温，反应时间通常为1～24小时的程度。
(工序4)
本工序为通过将化合物(5)叠氮化而获得化合物(6)的工序。
作为使用的叠氮化剂，没有特别限定，但可合适地使用叠氮化钠、叠氮三甲基硅烷等市售品，其中，优选为叠氮化钠。
相对于1摩尔的化合物(5)，叠氮化剂的使用量通常为1～5摩尔，优选为1.5～3摩尔，更优选为2摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类；二甲基亚砜等。其中优选为二甲基亚砜。
反应温度通常为0℃～60℃，优选为室温，反应时间通常为1～12小时的程度。
(工序5)
本工序为通过将化合物(6)进行还原而获得化合物(7)的工序。
作为使用的还原剂，没有特别限定，但例如可举出：催化氢还原用的非均相催化剂(例如钯碳等)、氢化物还原剂(例如氢化铝锂、硼氢化钠-氯化镍(II)等)、三苯基膦等。其中，优选在水的存在下使用三苯基膦的施陶丁格(Staudinger)反应。
相对于1摩尔的化合物(6)，三苯基膦的使用量通常为1～5摩尔，优选为1～2摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：二乙基醚、四氢呋喃等醚类和水的混合溶剂。其中，优选为二乙基醚-水。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～室温，反应时间通常为5分钟～72小时的程度。
(工序6)
本工序为通过在醛的存在下使化合物(7)与氢化物还原剂的反应，进行烷基化，获得化合物(7’)的工序。在制造式(I)中的R3为氢原子的化合物(I)时，可省略本工序。
作为使用的醛，例如可举出甲醛、乙醛等。
相对于1摩尔的化合物(7)，醛的使用量通常为1～1.5摩尔，优选为1～1.2摩尔，更优选为1摩尔。
作为使用的氢化物还原剂，例如可举出硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：甲醇、乙腈、1,2-二氯甲烷、二氯甲烷。其中，优选为甲醇、1,2-二氯甲烷。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～室温；反应时间通常为1～24小时的程度。
(工序7)
本工序为通过使化合物(7)(或化合物(7’))与化合物(8)进行反应而获得化合物(9)的工序。
作为化合物(8)，没有特别限定，但可以合适地使用市售品或根据其公知的方法(例如，国际公开第2004/043366号)合成的化合物。
相对于1摩尔的化合物(7)(或化合物(7’))，化合物(8)的使用量通常为1～5摩尔，优选为1.5～3摩尔。
作为化合物(8)，在-L-为-C(O)-且使用X2为羟基的化合物的情况时，在缩合剂的存在下，可以在不影响反应的溶剂中使化合物(7)(或化合物(7’))与化合物(8)进行反应，制造化合物(9)。
作为缩合剂，例如可举出：N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N’-吗啉乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺等碳二亚胺化合物；N,N’-羰基二咪唑、N,N’-亚硫酰基二咪唑等azolide化合物；氰基磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯等磷化合物等缩合剂，其中，优选为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。作为缩合剂，使用上述碳二亚胺化合物的情况时，通过根据需要使用添加剂，能够提升反应收率。作为该添加剂，例如可举出：1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酸酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺等，其中，优选为1-羟基苯并三唑。此外，作为缩合剂使用上述磷化合物时，通过根据需要添加三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱，能够提升反应收率。进一步地，作为缩合剂使用上述azolide化合物时，优选在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等有机碱；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐等碱的存在下使其进行反应。
相对于1摩尔的化合物(7)(或化合物(7’))，缩合剂的使用量通常为1～5摩尔，优选为1～3摩尔。
相对于1摩尔的化合物(7)(或化合物(7’))，添加剂、有机碱以及碱金属碳酸盐的使用量通常为1～5摩尔，优选为1～3摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺等酰胺类；或者可举出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯、三氟甲基苯等卤化烃类、或它们的混合物，其中，优选为四氢呋喃。
反应温度、反应时间等反应条件因使用的反应试剂、反应溶剂等不同而不同，反应温度通常为-30℃～150℃，优选为0℃～室温，反应时间为30分钟～20小时。
作为化合物(8)，使用X2为离去基团的化合物的情况时，本反应通常在碱的存在下在不影响反应的溶剂中进行。
作为该反应中使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶等有机碱；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱等。本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺等酰胺类；此外还有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、氟苯、三氯甲基苯、三氟甲基苯等卤化烃类或它们的混合物。
相对于1摩尔的化合物(7)(或化合物(7’))，碱的使用量通常为1～5摩尔，优选为1～3摩尔。
反应温度、反应时间等反应条件因使用的反应试剂、反应溶剂等不同而不同，反应温度通常为-30℃～150℃，优选为0℃～室温，反应时间为30分钟～20小时。
(工序8)
本工序为通过将化合物(9)进行脱甲硅烷基化而获得化合物(9’)的工序。化合物(9’)包含于化合物(I)(属于式(I)中的R1为氢原子的化合物)。
作为使用的脱甲硅烷基化剂，优选为氟化四丁基铵(TBAF)。
相对于1摩尔的化合物(9)，脱甲硅烷基化剂的使用量通常为1～30摩尔，优选为5～20摩尔，更优选为10摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等。其中，优选为四氢呋喃。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温；反应时间通常为30分钟～24小时的程度。
(工序9)
本工序为在碱的存在下通过使化合物(9’)与化合物(10)进行反应而获得化合物(I)的工序。
作为化合物(10)，没有特别限定，但可以合适地使用市售品或根据其公知的方法(例如Baird,M.S.et al.,Tetrahedron,2005,61(50),11939-11951等)合成的化合物。
相对于1摩尔的化合物(9’)，化合物(10)的使用量通常为1～3摩尔，优选为2摩尔。
作为使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等有机碱类；氢化钠等无机碱类等，其中，优选为氢化钠。
相对于1摩尔的化合物(9)，碱的使用量通常为1～3摩尔，优选为2摩尔。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等；二甲基亚砜等。其中，优选为二甲基亚砜。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温；反应时间通常为1～24小时的程度。
[制法2]
[化32]
(式中的各符号与上述含义相同)
(工序10)
本工序为在碱存在下通过使化合物(2)与化合物(11)进行反应而获得化合物(6)的工序。
作为化合物(11)，没有特别限定，但可以合适地使用根据其公知的方法(例如Romuald,C.et al.,Organic Letters,2013,15(1),184-187)合成的化合物。
相对于1摩尔的化合物(2)，化合物(11)的使用量通常为1～5摩尔，优选为2～3摩尔。
作为使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等有机碱类；氢化钠等无机碱类等，其中，优选为氢化钠。
相对于1摩尔的化合物(2)，碱的使用量通常为1～3摩尔，优选为2摩尔。此外，可以通过根据需要添加冠醚(例如15-冠醚-5)提升反应收率。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等；二甲基亚砜等。其中，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温；反应时间通常为1～24小时的程度。
可将通过工序10获得的化合物(6)交付于上述工序5～9，制得化合物(I)。
[制法3]
[化33]
(式中的各符号与上述含义相同)
(工序11)
本工序为通过将化合物(6)进行脱甲硅烷基化而制得化合物(12)的工序。本工序可以在与制法1的工序8的反应相同的条件下进行。
(工序12)
本工序为通过在碱存在下，使化合物(12)与化合物(10)进行反应而获得化合物(13)的工序。本工序可以在与制法1的工序9的反应相同的条件下进行。
(工序13)
本工序为通过将化合物(13)进行还原而获得化合物(14)的工序。本工序可以在与制法1的工序5的反应相同的条件下进行。
(工序14)
本工序为在醛的存在下通过与氢化物还原剂的反应将化合物(14)进行烷基化而获得化合物(14’)的工序。在制造式(I)中的R3为氢原子的化合物(I)时，可以省略本工序。本工序可以在与制法1的工序6的反应相同的条件下进行。
(工序15)
本工序为通过使化合物(14)(或化合物(14’))与化合物(8)进行反应而获得化合物(I)的工序。本工序可以在与制法1的工序7的反应相同的条件下进行。
[制法4]
[化34]
(式中的各符号与上述含义相同)
(工序16)
本工序为通过使化合物(15)和化合物(3)在碱存在下进行反应而获得化合物(16)的工序。本工序可以在与制法1的工序2的反应相同的条件下进行。
(工序17)
本工序为通过在三苯基膦和咪唑存在下使化合物(16)与碘进行反应而获得化合物(17)的工序。本工序可以在与制法1的工序3的反应相同的条件下进行。
(工序18)
本工序为通过将化合物(17)进行叠氮化而获得化合物(13)的工序。本工序可以在与制法1的工序4的反应相同的条件下进行。
(工序19)
本工序为通过将化合物(13)进行还原而获得化合物(14)的工序。本工序可以在与制法1的工序5的反应相同的条件下进行。
(工序20)
本工序为在醛的存在下通过与氢化物还原剂的反应将化合物(14)进行烷基化而获得化合物(14’)的工序。在制造式(I)中的R3为氢原子的化合物(I)时，可省略本工序。本工序可以在与制法1的工序6的反应相同的条件下进行。
(工序21)
本工序为通过使化合物(14)(或化合物(14’))与化合物(8)进行反应而获得化合物(I)的工序。本工序可以在与制法1的工序7的反应相同的条件下进行。
[制法5]
[化35]
(式中的各符号与上述含义相同)
(工序22)
本工序为通过在碱存在下使化合物(1)与化合物(10)进行反应而获得化合物(15)的工序。本工序可以在与制法1的工序9的反应相同的条件下进行。此外，通过根据需要添加冠醚(例如15-冠醚-5)，可以提升反应收率。
(工序23)
本工序为通过在碱存在下使化合物(15)与化合物(11)进行反应而获得化合物(13)的工序。本工序可以在与制法2的工序10的反应相同的条件下进行。
(工序13～15)
本工序可以在与制法3的工序13～15的反应相同的条件下进行。
[制法6]
[化36]
(式中，X4表示离去基团，其他各符号与上述含义相同)
(工序24)
本工序为通过在碱存在下使化合物(15)与化合物(19)进行反应而获得化合物(18)的工序。
作为化合物(19)，没有特别限定，但可以合适地使用根据其公知的方法(例如Lambert,T.H.,et al.,Org.Lett.,2013,15(1),38-41)合成的化合物。
相对于1摩尔的化合物(15)，化合物(19)的使用量通常为1～5摩尔，优选为2～3摩尔。
作为使用的碱，没有特别限定，但例如可举出：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等有机碱类；氢化钠等无机碱类等，其中，优选为氢化钠。
相对于1摩尔的化合物(15)，碱的使用量通常为1～3摩尔，优选为2摩尔。此外，通过根据需要添加冠醚(例如15-冠醚-5)，可以提升反应收率。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：四氢呋喃等醚类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二氯甲烷、氯仿等卤化烃类等；二甲基亚砜等。其中，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～40℃，更优选为0℃～室温；反应时间通常为1～24小时的程度。
(工序25)
本工序为在溶剂中在合适的金属催化剂的存在下，通过使用氢除去化合物(18)的苄基而获得化合物(16)的工序。
作为使用的金属催化剂，没有特别限定，但例如可举出催化氢还原用的非均相催化剂(例如10％钯-碳、10％氢氧化钯-碳等)等。
本反应可以在不影响反应的溶剂中进行。作为反应溶剂，没有特别限定，但例如可举出：醋酸乙酯、醋酸丙酯等酯类；二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、叔丁醇等醇类；乙腈等腈类；甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类等。其中，优选为醋酸乙酯。
反应温度通常为-10℃～60℃，优选为0℃～室温；反应时间通常为10分钟～48小时的程度。
(工序17～18)
本工序可以在与制法4的工序17～18的反应相同的条件下进行。
(工序13～15)
本工序可以在与制法3的工序13～15的反应相同的条件下进行。
上述各方法中的原料化合物可以以公知的方法和/或后述的实施例记载的方法相同的方法进行制造。
此外，可以参照已知的方法(PROTECTIVEGROUPS inORGANIC SYNTHESIS(TheodoraW.Greene，PeterG.M.Wuts著)等)实施对官能团的保护基的导入和官能团保护基的除去。
如上所述地制造的本发明的化合物(I)是保持其游离形态或以其盐的形式而被分离、纯化的。盐可通过交付于通常所用的制盐处理而制造。分离纯化可适用萃取、浓缩、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作而实施。
当本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐以基于不对称碳的光学异构体的形式存在时，可以利用通常的光学拆分手段(例如分步结晶法、使用手性柱的拆分法)分离成单个的光学异构体。此外，也可以使用光学纯的起始物质来合成光学异构体。此外，也可以通过利用不对称辅助基团、不对称催化剂来立体选择性地进行各反应从而合成光学异构体。
当本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐含有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体、互变异构体时，这些全部的异构体及以任意比率的它们的异构体混合物也被包括化合物(I)中。此外，这些异构体可通过使用其公知的合成手法或分离手法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱法、重结晶等)将各自作为单品获得。在化合物(I)中存在光学异构体时，从该化合物中拆分的光学异构体也包括化合物(I)。此外，本发明的化合物(I)中也包括标签体，即也包括被构成本发明的化合物(I)的1或2个以上的原子被同位素(例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、18F、35S等)标记的化合物。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可以为结晶，无论其结晶形单一或为结晶形混合物，也都包括于化合物(I)。结晶可适用其公知的结晶化方法通过结晶化进行制造。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐中也可包括它们的溶剂化物。它们的溶剂化物是指在化合物(I)或其盐上配位有溶剂分子，水合物也包括在内。例如可举出：化合物(I)或其盐的水合物、乙醇合物、二甲基亚砜合物等。
本发明的化合物(I)可以为前体药物。
本发明的化合物(I)的前体药物是指由于生物体内酶、胃酸等引起的反应而转换成化合物(I)的化合物。作为化合物(I)的前体药物，其为磷酸基的单酯或二酯，其酯官能团被认为优选为具有对患者给药后易于水解或代谢的结构。作为涉及的前体药物的酯官能团的具体例，例如可举出：可被酰氧基取代的C1-6烷基酯、苯酯、苄基酯等(参考BioorganicChemistry，1984；12：p.118-129)。此外，作为上述磷酸基的单酯或二酯以外的前体药物，例如可举出Current opinion in investigational drugs，2006；7：p.109-117、J.Med.Chem.1994；37：p.1857-1864以及J.Med.Chem.2000；43：p.4570-4574中记载的具有基于磷酸基的基团等的化合物。
作为化合物(I)的前体药物的其他形态，化合物(I)具有氨基时，可举出该氨基被酰基化、烷基化、磷酸化而得到的化合物(例如化合物(I)的氨基被二十碳酰化、丙氨酰基化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化而得到的化合物等)；化合物(I)具有羟基时，可举出该羟基被酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化而得到的化合物(例如化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰基化、丙酰基化、新戊酰基化、戊酰基化、琥珀酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化、二甲基氨基甲基羰基化而得到的化合物等)；化合物(I)具有羧基时，可举出该羧基被酯化、酰胺化而得到的化合物(例如化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、邻苯二甲酸酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基酰胺化而得到的化合物等)等。这些化合物可以根据其公知的方法进行制造。进一步地，化合物(I)的前体药物可以为水合物或非水合物的任意种。此外，化合物(I)的前体药物可变化为广川书店1990年刊“药品的开发”第7卷“分子设计”第163～198页记载的在生理条件下表示为化合物(I)的化合物。
(本发明的药物)
本发明的药物是指用于预防和/或治疗由AMP活化蛋白激酶活性下降引起的疾病的药物，该药物含有化合物(I)或其药学上可接受的盐、或者由化合物(I)或其药学上可接受的盐构成的AMP活化蛋白激酶活化剂作为有效成分。
本发明的药物可以为仅由化合物(I)或其药学上可接受的盐(或由化合物(I)或其药学上可接受的盐构成的AMP活化蛋白激酶活化剂)构成的药物、或者混合了该化合物(I)或其药学上可接受的盐和药物上可接受的载体(carrier)等的药物组合物的任意一种。本发明的药物可以将其预防有效量或治疗有效量向对象(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴、人等)进行给药。
作为药物上可接受的载体，例如可举出：赋形剂(例如淀粉、乳糖、砂糖、炭酸钙、磷酸钙等)、结合剂(例如淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素、滑石等)、溶剂(例如注射用水、生理盐水、林格氏液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等)、溶解补充剂(例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、醋酸钠等)、悬浮剂(例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子；聚山梨醇酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油等)、渗透剂(例如氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等)、缓冲剂(例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液等)、舒缓剂(例如苯甲醇等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等)、抗氧化剂(例如亚硫酸盐、抗坏血酸盐等)、着色剂(例如水溶性食用焦油色素(例如食用红色2号和3号、食用黄色4号和5号、食用蓝色1号和2号等食用色素)、水不溶性色淀染料(例如上述水溶性食用焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等)、甜味剂(例如糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖等)等。
本发明的药物(药物组合物)在混合了上述各种成分之后，根据其公知的手段可将混合物用作例如片剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、干糖浆等口服给药用制剂或注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂、滴注剂等)、外用剂(例如经皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、粘贴制剂)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、鼻用制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂、植入剂、微囊剂、脂质体制剂等非口服给药的制剂。
作为本发明的药物，其中，优选为片剂等口服给药用的制剂。
本发明的药物(药物组合物)中的本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的含量因制剂的不同而不同，但通常相对于制剂整体，为约0.01至100重量％的范围，优选为约0.1至50重量％的范围，进一步优选为约0.5至20重量％程度的范围。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的给药量可以根据给药对象(对象的年龄、体重、通常的健康状态、性别、病情的程度等)、给药途径、疾病种类等适当地选择。例如，在对象为人的情况时，对成人患者(体重约60kg)进行经口给药时，无论饭前、饭后、饭中，化合物(I)或其药学上可接受的盐的1日份给药量换算为作为有效成分的化合物(I)，通常为0.001mg～500mg，优选为0.01mg～100mg，可以分为1天1次至数次进行给药。给药期间没有特别限定。
所述“AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病”是指AMP活化蛋白激酶的活性下降引起发病或恶化的疾病，作为其具体例，例如可举出：糖尿病、肥胖症、癌症等，其中，对于癌症(例如胶质母细胞瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳腺癌、生殖细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等固体癌)的预防或治疗用途特别有效。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐，只要不损害其药效，就可以与其他的药剂(合用药)例如已知的抗癌剂等进行合用。此时，给药时间没有限定，面向给药对象，可以同时将这些合用药给药，也可以间隔时间差进行给药。此外，也可以作为将本发明的化合物(I)与合用药组合含有的单一制剂进行给药。
合用药的剂量可以以临床上使用用量为基准适当地选择。此外，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐与合用药的混合比可以根据给药对象、给药途径、疾病种类、症状、合用药的种类等适当地选择。
作为将本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐用于癌症的治疗和/或预防时的合用药，例如可举出：化学疗法剂、激素疗法剂、分子靶向药(上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂)、以癌细胞为靶向的抗体-药物复合体(ADC)、溶瘤病毒制剂等。
作为“化学疗法剂”，例如，使用烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌剂等。
作为“烷基化剂”，例如可以使用氮芥、氮芥N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、米托布洛醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、曲他胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、二溴螺氯铵、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、净司他丁替马拉美、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新以及它们的DDS制剂等。
作为“代谢拮抗剂”，例如可以使用巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、硫代肌苷、甲氨蝶呤、培美曲塞、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、盐酸安西他滨、5-FU系药剂(例如氟尿嘧啶、替加氟、优福定(UFT)、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他滨、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨基蝶呤、奈拉滨、甲酰四氢叶酸钙(leucovorinCalcium)、硫鸟嘌呤(tabloid)、布多辛、亚叶酸钙(Folinate Calcium)、左亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、米托胍腙、噻唑呋林、氨莫司汀、苯达莫司汀以及它们的DDS制剂等。
作为“抗癌性抗生素”，例如可以使用放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星以及它们的DDS制剂等。
作为“来自植物的抗癌剂”，例如可以使用喜树碱、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊甙、紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨以及它们的DDS制剂等。
作为“激素疗法剂”，例如可以使用磷雌酚、己烯雌酚、氯苯达松、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、烯丙雌醇、孕三烯酮、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、左美洛昔芬、抗雌激素(例如柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸他莫昔芬)、丸制剂、美雄烷、睾内酯、氨鲁米特、LH-RH激动剂(例如醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林)、屈洛昔芬、环硫雄醇、炔雌醇磺酸酯、芳香化酶抑制剂(例如盐酸法曲唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美司坦)、抗雄激素(例如氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)、5α-还原酶抑制药(例如非那雄胺、爱普列特)、肾上腺皮质激素系药剂(例如地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、去炎松)、雄激素合成抑制药(例如阿比特龙)、维甲酸和延缓维甲酸的代谢的药剂(例如利阿唑)以及它们的DDS制剂等。
“分子靶向药”，例如可以使用托西莫单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、阿仑单抗、阿昔替尼、贝伐单抗、阿法替尼、硼替佐米、博苏替尼、卡非佐米、西妥昔单抗、达沙替尼、地诺单抗、依决洛单抗、厄洛替尼、依维莫司、维莫德吉(Vismodegib)、吉非替尼、吉妥单抗、伊马替尼、伊匹单抗、拉帕替尼、来那度胺、尼洛替尼、尼妥珠单抗、奥拉帕尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、司妥昔单抗(Siltuximab)、索拉非尼、舒尼替尼、他米巴罗汀(tamibarotene)、坦罗莫司、沙利度胺、曲妥珠单抗、维A酸(tretinoin)、凡德他尼、伏立诺他、卡博替尼、曲美替尼、达拉非尼、阿来替尼、色瑞替尼、依鲁替尼、帕博西尼、瑞格菲尼、Pilaralisib以及它们的DDS制剂等。
作为以癌细胞为靶点的抗体-药物复合体(ADC)，例如可以使用德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)(DS-8201)以及它们的DDS制剂等。
作为溶瘤病毒制剂，例如可以使用Telomelysin以及它们的DDS制剂等。
此外，作为将本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐用于糖尿病或肥胖症的治疗和/或预防时的合用药，例如可举出：胰岛素抵抗性改善药、HMG-CoA还原酶抑制药、血管紧张素II受体拮抗药、非他汀系高胆固醇血症治疗药、抗氧化药等。
作为“胰岛素抵抗性改善药”，例如可以使用噻唑烷衍生物(例如盐酸吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614、NN-622、AZ-242、BMS-298585、ONO-5816、LM-4156、BM-13-1258、MBX-102、GW-1536等)、双胍类(例如苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍等)。
作为“HMG-CoA还原酶抑制药”，例如可以使用普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、西立伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、罗苏伐他汀或它们的盐(例如钠盐等)等。
作为“血管紧张素II受体拮抗药”，例如可以使用坎地沙坦西来替昔酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、他索沙坦等。
作为“非他汀系高胆固醇血症治疗药”，例如可以使用依折麦布(Ezetimibe)等。
作为“抗氧化药”，例如可以使用维生素E、甜菜碱、己酮可可碱、N-乙酰-L-半胱氨酸等。
在使用合用药时，给药时期没有限定，面向给药对象，可以将这些合用药同时给药，也可以间隔时间差进行给药。基于时间差的给药，可以先给药本发明的药物，再后给药合用药；也可以先给药合用药，再后给药本发明的药物。各自的给药方法可以相同也可以不同。此外，可以作为组合含有本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐和合用药的单一制剂进行给药。
合用药的剂量，可以以临床上使用量为基准适当地选择。此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐和合用药的混合比可以根据给药对象(对象的年龄、体重、通常的健康状态、性别、病情的程度等)、给药途径、疾病种类、症状、合用药的种类等而适当地选择。
化合物(I)或其药学上可接受的盐和合用药的质量比没有特别限定。
此外，对于补足和/或增强化合物(I)或其药学上可接受的盐的治疗效果的合用药而言，基于上述机制，不仅包含至今已发现的合用药，还包含今后将会发现的合用药。
本发明的药物或药物组合物也可以与给药方法等说明书一同以试剂盒的形式提供。试剂盒中包含的药剂，长时间有效地维持药物或药物组合物的构成成分的活性，不吸附于容器内侧，此外，使用以不会使构成成分变质的材质制造的容器进行供给。例如，封装的玻璃安瓿也可以含有在氮气那样的中性且表现出非反应性的气体的存在下封入的缓冲液等。
此外，对于试剂盒也可以添加使用说明书。本试剂盒的使用说明可以印刷在纸等上面，也可以保存至CD-ROM、DVD-ROM等可电磁读取的媒介而提供给使用者。
[实施例]
以下基于参考例、实施例、试验例以及制剂例详述本发明，但本发明不被实施例和试验例限定，可以在不脱离本发明的范围内使其变化。此外，只要未特别地说明，本发明中使用的试剂或装置、材料可以在商业上购得。
关于收率，％表示mol/mol％，针对其他方面，只要未做特别说明，即表示重量％。此外，只要未做特别说明，室温即表示15℃至30℃的温度。其他的在本文中使用的缩写表示下述意义。
s：单峰
d：双重峰
t：三重峰
q：四重峰
qn：五重峰
m：多重峰
br：宽峰
dd：双二重峰
td：三倍双重峰
dt：双倍三重峰
tt：三倍三重峰
J：偶联常数
CDCl3：氘代氯仿
HRMS：高分辨质谱
FAB：快速原子轰击法
EI：电子离子化法
ESI：电喷雾离子化法
CI：化学离子化法
IR(ATR)：红外分光分析(全反射测定法)
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
THF：四氢呋喃
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
PPh3：三苯基膦
1H NMR谱以及13C NMR谱在CDCl3中进行测定，总δ值以ppm表示。
下述实施例中使用的原料化合物为公知化合物，可原样使用市售品，或使用基于其公知的方法合成、确定的化合物。
参考例1
12-碘-1-十二炔(化合物(10a))的合成
[化37]
在氮气氛围下，在冰冷却下，向10-十二炔-1-醇(Sigma-Aldrich公司制造)(1.00g，5.49mmol)的1,3-丙二胺(43mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，1.76g，43.9mmol)，70℃下搅拌5小时。在冰冷却下加水，使用二乙基醚进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得11-十二炔-1-醇(615mg，62％)。在冰冷却下，向三苯基膦(1.18g，4.55mmol)的脱水二氯甲烷(10mL)溶液添加咪唑(306mg，4.55mmol)和碘(1.16g，4.55mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在冰冷却下，添加11-十二炔-1-醇(615mg，3.37mmol)的脱水二氯甲烷(7mL)溶液，室温下搅拌20分钟。在室温下添加饱和硫代硫酸钠水溶液，使用正己烷进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝100：1)将残渣精制，制得12-碘-1-十二炔(化合物(10a))(918mg，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.47(m，12H)，1.47-1.61(m，2H)，1.82(qn，2H，J＝7.1Hz)，1.95(t，1H，J＝2.5Hz)，2.18(td，2H，J＝7.1，2.6Hz)，3.19(t，2H，J＝7.1Hz).
参考例2
11-碘-1-十一炔(化合物(10b))的合成
[化38]
在氮气氛围、-78℃下，向丙炔醇(东京化成工业株式会社制造)(1.00g，17.8mmol)的脱水四氢呋喃(59.5mL)溶液添加正丁基锂(2.6M正己烷溶液，13.7mL，35.7mmol)，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下，添加1-碘辛烷(6.44mL，35.7mmol)，室温下搅拌18小时。在室温下添加饱和氯化铵水溶液，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝30：1→1：1)将残渣精制，制得2-十一炔-1-醇(235mg，8％)。在氮气氛围、冰冷却下，向2-十一炔-1-醇(235mg，1.40mmol)的1,3-丙二胺(4.7mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，446mg，11.2mmol)，在70℃下搅拌8小时。冷却至室温，再在该温度下加水，使用二乙基醚进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝3：1)将残渣精制，制得10-十一炔-1-醇(98.0mg，42％)。在冰冷却下，向三苯基膦(199mg，0.757mmol)的脱水二氯甲烷(3.82mL)溶液添加咪唑(51.5mg，0.757mmol)和碘(192mg，0.757mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在冰冷却下，添加10-十一炔-1-醇(98.0mg，0.582mmol)的脱水二氯甲烷(2.00mL)溶液，室温下搅拌20分钟。在室温下添加饱和硫代硫酸钠水溶液，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷)将残渣精制，制得11-碘-1-十一炔(化合物(10b))(71.8mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16-1.46(m，10H)，1.46-1.62(m，4H)，1.82(qn，2H，J＝7.1Hz)，1.95(t，1H，J＝2.6Hz)，2.19(td，2H，J＝7.0，2.6Hz)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)。
参考例3
对甲苯磺酸4-戊炔-1-酯(化合物(10c))的合成
[化39]
在氩气氛围、冰冷却下，向4-戊炔-1-醇(东京化成工业株式会社制造)(2.00g，24.0mmol)的脱水二氯甲烷(47.5mL)溶液添加三乙胺(3.98mL，28.5mmol)和对甲苯磺酰氯(5.00g，26.2mmol)，室温下搅拌21小时。在室温下向反应液加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸钠将其干燥。减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→10：1)将残渣精制，制得作为无色油状物的对甲苯磺酸4-戊炔-1-酯(化合物(10c))(5.18g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-2.00(m，3H)，2.26(td，2H，J＝6.9，2.5Hz)，2.45(s，3H)，4.15(t，2H，J＝6.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)。
合成的化合物(10c)的1H NMR与非专利文献(Cheuug,F.K.et al.,Org.Biomol.Chem.,2007,5(7),1093-1103)中记载的相同化合物的数据一致。
参考例4
1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))的合成
[化40]
在氮气氛围、冰冷却下，向12-溴-1-十二醇(化合物(3a))(东京化成工业株式会社制造)(2.00g，7.54mmol)的脱水四氢呋喃(75.4mL)溶液添加三苯基膦(3.96g，15.1mmol)，在该温度下搅拌15分钟。在冰冷却下添加偶氮二羧酸二异丙酯(4.87mL，22.6mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.25mL，15.1mmol)，在50℃下搅拌15小时。减压条件下蒸馏去除溶剂，添加硅胶和氯仿，再次在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1)将残渣精制，制得作为无色油状物的1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(1.74g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.19-1.46(m，16H)，1.57-1.63(m，2H)，1.85(qn，2H，J＝7.1Hz)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.41(t，2H，J＝6.9Hz)。
合成的化合物(11a)的1H NMR与非专利文献(Romuald,C.et al.,OrganicLetters,2013,15(1),184-187)中记载的相同化合物的数据一致。
参考例5
1-叠氮-9-壬烷(化合物(11b))的合成
[化41]
在氮气氛围、冰冷却下，向9-溴-1-壬醇(化合物(3b))(东京化成工业株式会社制造)(2.00g，8.96mmol)的脱水四氢呋喃(89.6mL)溶液添加三苯基膦(4.69g，17.9mmol)，该温度下搅拌10分钟。在冰冷却下添加偶氮二羧酸二异丙酯(5.79mL，4.40mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.86mL，17.9mmol)，在50℃下搅拌19小时。减压条件下蒸馏去除溶剂，添加硅胶和氯仿，再次在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-9-壬烷(化合物(11b))(1.71g，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.56(m，10H)，1.39-1.48(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.41(t，2H，J＝6.8Hz)。
合成的化合物(11b)的1H NMR与非专利文献(Decroocw,C.et al.,Chem.Eur.J.,2011,17(49),13825-13831)中记载的相同化合物的数据一致。
参考例6
1-甲基-1H-吡唑-5-磺酸氯化物(化合物(8h))的合成
[化42]
在-78℃下，向1-甲基-1H-吡唑(246mg，3.00mmol)的脱水四氢呋喃(10.0mL)溶液，历时10分钟添加t-BuLi(关东化学)(1.6M溶于正戊烷，3.94mL，6.31mmol)，在该温度下搅拌1小时。在该温度下，向反应液添加磺酰氯(NACALAITESQUE株式会社)(0.362mL，4.50mmol)，搅拌1.5小时。在冰冷却下，向反应液加水，使用二乙基醚进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥，减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→10：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-甲基-1H-吡唑-5-磺酸氯化物(化合物(8h))(127mg，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.23(s，3H)，7.02(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：39.0，112.1，137.9，141.1；
IR(NaCl)cm-1：1386，1200；
MS(EI)m/z：182(15.7)[M+2]+，180(44.8)[M]+，145(100.0)；HRMS(EI)m/z：Calcdfor C4H5ClN2O2S：179.9760；Found：179.9787[M]+。
参考例7
1-苄氧基-6-溴己烷(化合物(19a))的合成
[化43]
在氮气氛围、冰冷却下，向苯甲醇(0.481mL，4.62mmol)的脱水二甲基甲酰胺(9.2mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，203mg，5.08mmol)，在该温度下搅拌20分钟。在该温度下添加1,6-二溴己烷(东京化成工业株式会社制造)(3.53mL，23.1mmol)，室温下搅拌21小时。在室温下向反应液加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，再使用无水硫酸镁将其干燥，减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝200：1→50：1→10：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-苄氧基-6-溴己烷(化合物(19a))(734mg，59％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.37-1.48(m，4H)，1.63(qn，2H，J＝6.9Hz)，1.86(qn，2H，J＝6.8Hz)，3.40(t，2H，J＝6.9Hz)，3.47(t，2H，J＝6.8Hz)，4.50(s，2H)，7.26-7.36(m,5H)。
合成的化合物(19a)的1H NMR与非专利文献(Lambert,T.H.,et al.,Org.Lett.,2013,15(1),38-41)中记载的相同化合物的数据一致。
实施例1
N(21-羟基-13,16,19-三氧杂二十一烷基-1-基)-噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-1))的合成
[化44]
(1-1)8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3,6-二氧杂-1-辛醇(化合物(2a))的合成
[化45]
在氮气氛围、冰冷却下，向氢化钠(60％在油中，1.06g，44.0mmol)的脱水四氢呋喃(80.0mL)溶液添加三乙二醇(化合物(1a))(东京化成工业株式会社制造)(5.33mL，40.0mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在冰冷却下添加叔丁基二甲基氯硅烷(7.23g，48.0mmol)，室温下搅拌3小时。在室温下向反应液加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝2：1→1：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的8-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3,6-二氧杂-1-辛醇(化合物(2a))(7.06g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，3.56-3.68(m，4H)，3.72(s，4H)，3.53-3.58(m，4H)，3.62-3.65(m，6H)。
合成的化合物(2a)的1H NMR与非专利文献(Lee,E.et al.,ACS Catalyst,2014,4(10),3590-3592)中记载的相同化合物的数据一致。
(1-2)1-叠氮-21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19-三氧杂二十一烷(化合物(6a))的合成
[化46]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(2a)(500mg，2.00mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.500mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，95.9mg，4.00mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在冰冷却、室温下，与15-冠醚-5(0.800mL，4.00mmol)、1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(1.16g，4.00mmol)的脱水二甲基甲酰胺溶液(1.50mL)搅拌23小时。在冰冷却下向反应液加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝20：1→10：1)将残渣精制，制得作为无色油状物的1-叠氮-21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19-三氧杂二十一烷(化合物(6a))(586mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.05(s，6H)，0.88(s，9H)，1.25-1.60(m，20H)，3.24(t，2H，J＝7.0Hz)，3.43(t，2H，J＝6.9Hz)，3.53-3.58(m，4H)，3.62-3.65(m，6H)，3.75(t，2H，J＝5.5Hz)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：-5.24，-5.21，18.4，26.0(3C)，26.2，26.8，28.9，29.2，29.56，29.57，29.60，29.64，29.70，29.73，51.6，62.8，70.2，70.8(2C)，70.9，71.7，72.8；
IR(NaCl)cm-1：2095；
MS(FAB)m/z：474[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C24H52N3O4Si：474.3649；Found：474.3723[M+H]+。
(1-3)
N-{21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19-三氧杂二十一烷基-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物(9a))的合成
[化47]
在冰冷却下，向化合物(6a)(1.17g，2.47mmol)的二乙基醚(12.4mL)溶液添加三苯基膦(0.972g，3.71mmol)，在该温度下搅拌5分钟。在冰冷却下加水(12.4mL)，升温至室温，搅拌69小时。在室温下向反应液添加6M氢氧化钠水溶液，使溶液为pH＝11，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氩气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(24.8mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(0.633g，4.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.14g，5.93mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.664g，5.43mmol)，升温至室温，搅拌28小时。在室温下加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→3：1)将残渣精制，制得作为淡黄色固体的N-{21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19-三氧杂二十一烷-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物(9a))(1.22g，86％)。
M.p.37.6℃-39.2℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.06(s，6H)，0.89(s，9H)，1.26-1.40(m，16H)，1.54-1.63(m，4H)，3.41(td，2H，J＝7.2，6.1Hz)，3.45(t，2H，J＝6.9Hz)，3.54-3.60(m，5H)，3.62-3.68(m，5H)，3.77(t，2H，J＝5.5Hz)，6.00(br，1H)，7.33(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝3.0，1.4Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：-5.4(2C)，18.2，25.8(3C)，26.0，26.9，29.2，29.35，29.43(4C)，29.5，29.6，39.7，62.6，70.0，70.5(2C)，70.6，71.4，72.5，126.1(2C)，127.8，137.7，163.0；
IR(NaCl)cm-1：3326，1625；
MS(EI)m/z(％)：557(5.9)[M]+，294(49.9)，111(90.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C29H55NO5SSi：557.3570；Found：557.3584[M]+。
(1-4)化合物(I-1))的合成
[化48]
在氮气氛围、室温下，向化合物(9a)(0.253g，0.442mmol)的脱水四氢呋喃(4.40mL)溶液添加正四丁基氟化铵(4.38mL，4.38mmol，约1.00M四氢呋喃溶液)，在该温度下搅拌1小时。在室温下，向反应液添加饱和氯化铵水溶液(4.40mL)，用醋酸乙酯进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：3→醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为白色固体的标题化合物(化合物(I-1))(0.193g，98％)。
M.p.58.4℃-60.4℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21-1.42(m，16H)，1.53-1.67(m，4H)，2.61(t，1H，J＝6.2Hz)，3.42(q，2H，J＝6.7Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.57-3.75(m，12H)，5.96(br，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.0，2.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.0，1.1Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.1Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.9(2C)，26.9(2C)，29.2，29.3，29.4(3C)，29.6，39.6，61.6，69.9，70.2，70.5，71.5，72.4(2C)，126.0，126.2，127.8，137.7，163.1；
IR(ATR)cm-1：3326，1623；
MS(EI)m/z(％)：443(17.6)[M]+，310(65.2)，294(47.7)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C23H41NO5S：443.2705；Found：443.2703[M]+。
实施例2
N-(13,16,19,22-四氧杂二十五烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-2))的合成
[化49]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(50.0mg，0.113mmol)的脱水二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，22.6mg，0.939mmol)，升温至室温，搅拌10分钟后，在室温下添加1-碘丙烷(化合物(10d))(东京化成工业株式会社制造)(32.8μL，0.338mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下，向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→醋酸乙酯)将残渣精制，制作为淡黄色固体的标题化合物(化合物(I-2))(42.0mg，77％)。
M.p.40.7℃-42.5℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.26-1.33(m，16H)，1.52-1.65(m，6H)，3.39-3.46(m，2H)，3.42(t，4H，J＝6.9Hz)，3.56-3.61(m，4H)，3.63-3.67(m，8H)，5.93(br，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.0，2.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.0，1.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.8，1.5Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：10.4，25.9(2C)，26.9，29.2，29.3(2C)，29.4(2C)，29.5(2C)，29.6，39.7，69.88，69.89(2C)，70.46，70.47，71.4，72.9(2C)，126.1(2C)，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3326，1624；
MS(EI)m/z(％)：485(16.6)[M]+，310(61.4)，294(50.6)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C26H47NO5S：485.3175；Found：485.3171[M]+。
实施例3
N-(13,16,19,22-四氧杂二十八烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-3))的合成
[化50]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(200mg，0.451mmol)的脱水二甲基甲酰胺(12.0mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，90.2mg，3.76mmol)，升温至室温，搅拌10分钟。在室温下，添加1-碘己烷(化合物(10e))(东京化成工业株式会社制造)(0.200mL，1.35mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为淡黄色固体的标题化合物(化合物(I-3))(0.200g，84％)。
M.p.47.4℃-48.3℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(t，3H，J＝6.9Hz)，1.18-1.41(m，22H)，1.53-1.62(m，6H)，3.38-3.45(m，2H)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.66(m，12H)，5.93(br，1H)，7.33(dd，1H，J＝5.1，2.9Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.4Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：13.9，22.5(2C)，25.6，25.9，26.9，29.2(2C)，29.3(2C)，29.4(2C)，29.5，29.6，31.5，39.7，69.9(2C)，70.4(2C)，70.5(2C)，71.4(2C)，126.0，126.1，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3333，1623；
MS(EI)m/z(％)：527(18.4)[M]+，310(66.6)，294(51.2)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C29H53NO5S：527.3644；Found：527.3642[M]+。
实施例4
N-(13,16,19,22-四氧杂三十一烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-4))的合成
[化51]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(50.0mg，0.113mmol)的脱水二甲基甲酰胺(12.0mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，22.6mg，0.939mmol)，升温至室温，搅拌10分钟。在室温下添加1-碘壬烷(化合物(10f))(东京化成工业株式会社制造)(66.6μL，0.338mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为淡黄色固体的标题化合物(化合物(I-4))(44.4mg，69％)。
M.p.55.8℃-56.9℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.33(m，28H)，1.54-1.61(m，6H)，3.40(q，2H，J＝6.9Hz)，3.44(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.60(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，5.93(br，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.0，2.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.0，1.1Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.1Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.0，22.5，25.9(2C)，26.9，29.1(2C)，29.2(2C)，29.3(2C)，29.4，29.5(2C)，29.6(2C)，31.7(2C)，39.7，69.9(2C)，70.4(4C)，71.4(2C)，126.0，126.1，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3332，1623；
MS(EI)m/z(％)：569(28.0)[M]+，310(89.0)，294(74.1)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C32H59NO5S：569.4114；Found：569.4109[M]+。
实施例5
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-5))的合成
[化52]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(50.0mg，0.113mmol)的脱水二甲基甲酰胺(3.00mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，22.6mg，0.939mmol)，升温至室温，搅拌10分钟。在室温下添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(75.5μL，0.338mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下，向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→1：3)将残渣精制，制得作为淡黄色固体的标题化合物(化合物(I-5))(38.9mg，59％)。
M.p.60.0℃-62.0℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.33(m，30H)，1.53-1.62(m，6H)，3.38-3.44(m，2H)，3.44(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.66(m，12H)，5.92(br，1H)，7.33(dd，1H，J＝5.1，2.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.4Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6(2C)，26.0(2C)，26.9(2C)，29.2(3C)，29.37(2C)，29.44(2C)，29.5，29.6(2C)，31.8(2C)，39.7，69.9(2C)，70.47(2C)，70.48(2C)，71.4(2C)，126.1(2C)，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3334，1622；
MS(EI)m/z(％)：583(24.4)[M]+，310(81.9)，294(66.6)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C33H61NO5S：583.4270；Found：583.4264[M]+。
实施例6
N-(13,16,19,22-四氧杂-33-三十四碳炔-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-6))的合成
[化53]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(50.0mg，0.113mmol)的脱水N,N-二甲基甲酰胺(1.13mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，22.5mg，0.564mmol)，搅拌10分钟。在冰冷却下添加参考例1中制得的12-碘-1-十二炔(化合物(10a))(98.1mg，0.334mmol)，室温下搅拌7小时。在室温下，向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥。在减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→2：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-6))(42.9mg，63％)。
M.p.52.3-53.7℃(dec.)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.41(m，30H)，1.48-1.66(m，6H)，1.94(t，1H，J＝2.6Hz)，2.18(td，2H，J＝7.1，2.6Hz)，3.39-3.46(m，6H)，3.57-3.59(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，5.97(brs，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.1，2.9Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.3Hz)；
13C NMR(100Hz，CDCl3)δ：18.4，26.0(2C)，27.0，28.5，28.7(2C)，29.1，29.3，29.4(3C)，29.5(3C)，29.6(2C)，29.7(2C)，39.8，68.0，70.0(3C)，70.6(3C)，71.5(2C)，84.8，125.9，126.4，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3334；1626；
MS(FAB)m/z：607[M]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C35H61NO5S：607.4270；Found：607.4272[M]+。
实施例7
N-(13,16,19,22-四氧杂-32-三十三碳炔-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-7))的合成
[化54]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(I-1)(38.2mg，86.0μmol)的脱水N,N-二甲基甲酰胺(0.860mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，17.2mg，0.430mmol)，搅拌10分钟。在冰冷却下，添加在参考例2中制得的11-碘-1-十一炔(化合物(10b))(71.8mg，0.258mmol)，室温下搅拌6小时。在室温下，向反应液中加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸镁进行干燥。在减压条件下蒸馏去除溶剂，使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-7))(25.2mg，49％)。
M.p.60.6-62.1℃(dec.)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.84(m，34H)，1.94(t，1H，J＝2.6Hz)，2.18(td，2H，J＝7.1，2.6Hz)，3.38-3.47(m，6H)，3.56-3.66(m，12H)，6.05(brs，1H)，7.33(dd，1H，J＝5.1，2.9Hz)，7.38(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.9，1.4Hz)；
13C NMR(100Hz，CDCl3)δ：18.4，26.03，26.04，27.0，28.4，28.7，29.0，29.28，29.39(2C)，29.43，29.48，29.51(3C)，29.58(2C)，29.7，39.8，68.0，70.0，70.57(2C)，70.58(2C)，71.49(2C)，71.51，84.8，125.9，126.4，127.8，137.8，163.0；
IR(ATR)cm-1：3339，1622；
MS(FAB)m/z：593[M]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C34H59NO5S：593.4114；Found：593.4113[M]+。
实施例8
N-(13,16,19,22-四氧杂-25-二十七碳炔-1-基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-8))的合成
[化55]
(8-1)21-叠氮-3,6,9-三氧杂-1-二十一烷醇(化合物(12a))的合成
[化56]
在氮气氛围、冰冷却下，向在实施例1的(1-2)中制得的化合物(6a)(243mg，0.513mmol)的脱水四氢呋喃(5.13mL)溶液添加四丁基氟化铵(约1.00M四氢呋喃溶液，2.56mL，2.56mmol)，室温下搅拌15分钟。在室温下向反应液添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为无色透明油状的21-叠氮-3,6,9-三氧杂-1-二十一烷醇(化合物(12a))(181mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.40(m，16H)，1.55-1.67(m，4H)，2.54(t，1H，J＝6.4Hz)，3.26(t，2H，J＝7.1Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.58-3.75(m，12H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.9(2C)，26.5(2C)，28.7(2C)，29.0(2C)，29.3，29.4，51.3，61.5，69.8，70.2，70.4(2C)，71.4，72.4；
IR(ATR)cm-1：3445，2091；
MS(ESI)m/z：382[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C18H37N3O4：382.2676；Found：382.2680[M+Na]+。
(8-2)27-叠氮-6,9,12,15-四氧杂-1-二十七碳炔(化合物(13a))的合成
[化57]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(12a)(388mg，1.08mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.270mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，86.4mg，2.16mmol)，在该温度下，搅拌10分钟。在冰冷却下，添加15-冠醚-5(0.43mL，2.16mmol)、参考例3中制得的化合物(10c)(515mg，2.16mmol)的脱水二甲基甲酰胺溶液(0.810mL)，室温下搅拌26小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→5：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的27-叠氮-6,9,12,15-四氧杂-1-二十七碳炔(化合物(13a))(406mg，88％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.27-1.37(m，16H)，1.55-1.62(m，4H)，1.80(qn，2H，J＝6.7Hz)，1.94(t，1H，J＝2.6Hz)，2.29(td，2H，J＝7.1，2.6Hz)，3.25(t，2H，J＝7.1Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.55-3.66(m，14H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：15.1，26.0，26.7，28.4，28.8，29.1，29.4(2C)，29.47，29.50，29.52，29.6，51.4，68.4，68.5，70.0，70.2，70.5(2C)，70.6(2C)，71.5，84.0；
IR(ATR)cm-1：2092；
MS(ESI)m/z：448[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C23H43N3NaO4：448.3146；Found：448.3144[M+Na]+。
(8-3)化合物(I-8)的合成
[化58]
在冰冷却下，向化合物(13a)(116mg，0.272mmol)的二乙基醚/水(1：1，3.50mL)混合溶液添加三苯基膦(107mg，0.408mmol)，在该温度下搅拌24小时。在室温下添加6N氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氩气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(0.543mL)溶液添加5-甲基-3-噻吩羧酸(化合物(8b))(富士胶片和光纯药株式会社制造)(77.2mg，4.94mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(104mg，0.543mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(66.3mg，0.543mmol)，室温下搅拌2小时。在室温下加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝2：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-8))(96.5mg，62％)。
M.p.33.2-36.0℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23-1.35(m，16H)，1.53-1.60(m，4H)，1.79(qn，2H，J＝7.0Hz)，1.95(t，1H，J＝2.6Hz)，2.28(td，2H，J＝7.1，2.6Hz)，2.47(s，3H)，3.34-3.46(m，4H)，3.54-3.66(m，14H)，6.27(br，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.62(d，1H，J＝0.9Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：15.1，15.2，26.0，26.1，26.9，28.4，29.2，29.4，29.45(2C)，29.49，29.6，29.7，39.7，68.4，69.5，70.0，70.1，70.4，70.5(2C)，70.9，71.4，83.9，124.0，125.7，137.3，140.6，163.1；
IR(ATR)cm-1：3333，1626；
MS(EI)m/z(％)：523(7)[M]+，426(2)，125(75)，97(84)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C29H49NO5S；523.3342；Found：523.3331[M]+。
实施例9
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-9))的合成
[化59]
(9-1)13,16,19,22-四氧杂-1-二十三烷醇(化合物(16a))的合成
[化60]
在氮气氛围下、冰冷却下，向三乙二醇单甲基醚(化合物(15a))(东京化成工业株式会社制造)(1.24g，7.57mmol)的脱水二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，0.182g，7.57mmol)，升温至室温，搅拌50分钟。在室温下滴加12-溴-1-十二醇(化合物(3a))(东京化成工业株式会社制造)(0.669g，2.52mmol)的脱水二甲基甲酰胺(5.00mL)溶液，在该温度下搅拌24小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层3次，使用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→1：1)将残渣精制，制得作为无色油状物的13,16,19,22-四氧杂-1-二十三烷醇(化合物(16a))(0.542g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.31(s，17H)，1.55-1.59(m，3H)，1.55-1.59(m，1H)，3.39(s，3H)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.54-3.60(m，4H)，3.63-3.68(m，10H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.8，26.1，29.5(2C)，29.6(3C)，29.7(2C)，32.8，59.1，62.9，70.1，70.5，70.6，70.6(2C)，71.6，72.0；
IR(CHCl3)cm-1：3466；
MS(EI)m/z(％)：348(0.2)[M]+，103(34.6)，85(62.1)，83(91.8)，59(100.0)，58(59.2)，55(53.4)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C19H40O5：348.2876；Found：348.2874[M]+。
(9-2)13,16,19,22-四氧杂-1-碘二十三烷(化合物(17a))的合成
[化61]
在冰冷却下，向三苯基膦(579mg，2.21mmol)和咪唑(410mg，6.03mmol)的脱水二氯甲烷(10.0mL)溶液，添加碘(561mg，3.08mmol)，升温至室温，避光搅拌30分钟。在室温下向反应液添加化合物(16a)(579mg，2.21mmol)的脱水二氯甲烷(7.50mL)溶液，室温下避光搅拌22小时。添加饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得黄色油状的13,16,19,22-四氧杂-1-碘二十三烷(化合物(17a))(0.787g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.38(m，16H)，1.56-1.59(m，2H)，1.78-1.84(m，2H)，3.19(t，2H，J＝7.2Hz)，3.39(s，3H)，3.54-3.60(m，5H)，3.63-3.68(m，9H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：7.39，26.1，28.6，29.5，29.5(2C)，29.6(2C)，29.7，30.6，33.6，59.1，70.1，70.6，70.6，70.7，70.8，71.6，71.9；
MS(CI)m/z(％)：459(49.0)[M+H]+，323(64.3)，292(100.0)，211(33.3)，165(50.9)，103(54.2)；
HRMS(CI)m/z：Calcd for C19H40IO4：459.1972；Found：459.1966[M+H]+。
(9-3)13,16,19,22-四氧杂-1-叠氮二十三烷(化合物(13a))的合成
[化62]
在室温下，向化合物(17a)(0.228g，0.470mmol)的脱水二甲基亚砜(4.70mL)溶液添加叠氮化钠(61.2mg，0.941mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液加水，使用二乙基醚进行萃取。使用水、饱和食盐水各自清洗有机层2次，使用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为无色油状物的13,16,19,22-四氧杂-1-叠氮二十三烷(化合物(13a))(176mg，quant.)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26(s，16H)，1.58-1.62(m，4H)，3.26(t，2H，J＝6.8Hz)，3.38(s，3H)，3.54-3.60(m，5H)，3.63-3.68(m，9H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：26.1，26.8，28.9，29.2，29.5(2C)，29.6(3C)，29.7，33.6，51.5，59.1，70.1，70.6(2C)，70.7(2C)，71.6，72.0；
IR(CHCl3)cm-1：2098；
MS(CI)m/z(％)：374(17.3)[M+H]+，346(53.8)，270(27.8)，226(35.5)，198(94.5)，182(100.0)，103(36.9)；
HRMS(CI)m/z：Calcd for C19H40N3O4：374.3019；Found：374.3024[M+H]+。
(9-4)13,16,19,22-四氧杂-1-二十三烷基胺(化合物(14a))的合成
[化63]
在冰冷却下，向化合物(13a)(464mg，1.24mmol)的二乙基醚(6.2mL)溶液添加三苯基膦(326mg，1.24mmol)，室温下搅拌5分钟。添加水(6.2mL)在室温下搅拌20分钟。添加6N盐酸将pH调整至1后，用二乙基醚进行清洗。向水层添加6N氢氧化钠水溶液，使pH设为11后，使用二乙基醚进行萃取。在减压条件下蒸馏去除溶剂，制得作为白色蜡状固体的13,16,19,22-四氧杂-1-二十三烷基胺(化合物(14a))(427mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.32(s，16H)，1.41-1.43(m，2H)，1.56-1.59(m，2H)，2.68(t，2H，J＝6.8Hz)，3.39(s，3H)，3.54-3.59(m，5H)，3.63-3.67(m，9H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：26.1，26.9，29.5(2C)，29.6(5C)，33.9，42.3，59.0，70.0，70.5，70.6(3C)，71.5，71.9；
IR(CHCl3)cm-1：3378；
MS(CI)m/z(％)：374(17.3)[M+H]+，346(53.8)，270(27.8)，226(35.5)，198(94.5)，182(100.0)，103(36.9)；
HRMS(CI)m/z：Calcd for C19H42NO4：348.3114；Found：348.3107[M+H]+。
(9-5)化合物(I-9)的合成
[化64]
在冰冷却下，向化合物(14a)(61.5mg，0.177mmol)的脱水四氢呋喃(0.850mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(45.4mg，0.354mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(81.4mg，0.425mmol)以及N,N-二甲基-4-氨基吡啶(43.2mg，0.354mmol)，室温下搅拌22小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为白色固体的标题化合物(化合物(I-9))(65.6mg，81％)。
M.p.39.3-42.0℃(dec.)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.33(m，16H)，1.54-1.66(m，4H)，3.38(s，3H)，3.39-3.46(m，2H)，3.54-3.59(m，5H)，3.63-3.67(m，9H)，5.97(s，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.84-7.85(m，1H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：26.1，27.1，29.4，29.6(6C)，29.8，39.9，59.1，70.1，70.7(4C)，71.6，72.0，126.3(2C)，128.0，137.9，163.2；
IR(CHCl3)cm-1：1651；
MS(EI)m/z(％)：457(12.6)[M]+，310(61.3)，294(45.8)，111(100.0)，59(28.6)；HRMS(EI)m/z：Calcd for C24H43NO5S：457.2862；Found：457.2856[M]+。
实施例10
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)-5-甲基噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-10))的合成
[化65]
在冰冷却下，向在实施例9的(9-4)中制得的化合物(14a)(100mg，0.288mmol)的脱水四氢呋喃(1.44mL)溶液添加5-甲基噻吩-3-羧酸(富士胶片和光纯药株式会社制造)(化合物(8b))(82.0mg，0.576mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(132mg，0.691mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(70.0mg，0.576mmol)，在室温下搅拌18小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为白色固体的标题化合物(化合物(I-10))(126mg，75％)。
M.p.43.6-45.0℃(dec.)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.33(m，16H)，1.53-1.60(m，4H)，2.48(d，3H，J＝4.4Hz)，3.38(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，3.55-3.67(m，12H)，5.91(br，1H)，7.02(m，1H，J＝1.6Hz)，7.58(d，1H，J＝2.0Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：15.1，26.0，26.9，29.2，29.4(5C)，29.5，29.6，39.7，58.9，69.9，70.4，70.5(3C)，71.4，71.8，124.0，125.7，137.3，140.6，163.1；
IR(neat)cm-1：3330，1625；
MS(EI)m/z：471(29.2)[M]+，324(45.3)，308(29.5)，125(100)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C25H45NO5S：471.3018；Found：471.3023[M]+。
实施例11
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-11))的合成
[化66]
在冰冷却下，向在实施例9的(9-4)中制得的化合物(14a)(200mg，0.576mmol)的脱水四氢呋喃(2.88mL)溶液添加2-甲基噻吩-3-羧酸(Sigma-Aldrich公司制造)(化合物(8c))(164mg，1.15mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(265mg，1.38mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(140mg，1.15mmol)，室温下搅拌22小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为淡黄色油状物的标题化合物(化合物(I-11))(262mg，78％，)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.33(m，16H)，1.58-1.59(m，4H)，2.70(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41-3.47(m，4H)，3.55-3.67(m，12H)，5.76(br，1H)，7.03(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.5，25.8，26.8，29.1，29.2，29.3(5C)，29.4，39.4，58.7，69.7，70.2(2C)，70.3(2C)，71.2，71.6，121.3，126.3，132.0，143.7，164.4；
IR(neat)cm-1：3334，1632；
MS(EI)m/z(％)：471(18.3)[M]+，324(32.2)，125(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C25H45NO5S：471.3018；Found：471.3021[M]+。
实施例12
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-12))的合成
[化67]
在冰冷却下，向在实施例9的(9-4)中制得的化合物(14a)(86.5mg，0.249mmol)的脱水四氢呋喃(1.24mL)溶液添加4-甲基噻吩-3-羧酸(Sigma-Aldrich公司制造)(化合物(8d))(70.8mg，0.498mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.597mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(60.8mg，0.498mmol)，室温下搅拌24小时。向反应液加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为淡黄色油状物的标题化合物(化合物(I-12))(94.3mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.33(m，16H)，1.58(m，4H)，2.42(s，3H)，3.38(s，3H)，3.41-3.47(m，4H)，3.55-3.67(m，12H)，5.84(br，1H)，6.94(m，1H)，7.58(d，1H，J＝4.4Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：15.4，25.9，26.8，29.2，29.3，29.4(5C)，29.，39.6，58.8，69.8，70.3，70.4(3C)，71.3，71.7，122.5，127.0，137.1，137.3，164.8；
IR(neat)cm-1：3335，1635；
MS(EI)m/z：471(22.1)[M]+，324(43.1)，308(30.2)，125(100)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C25H45NO5S：471.3018；Found：471.3014[M]+。
实施例13
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)-5-溴噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-13))的合成
[化68]
在冰冷却下，向在实施例9的(9-4)中制得的化合物(14a)(155mg，0.446mmol)的脱水四氢呋喃(2.23mL)溶液添加5-溴噻吩-3-羧酸(Sigma-Aldrich公司制造)(化合物(8e))(185mg，0.892mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.07mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(109mg，0.892mmol)，室温下搅拌23小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为白色固体的标题化合物(I-13))(209mg，87％)。
M.p.35.6-37.0℃(dec.)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.26-1.32(m，16H)，1.53-1.60(m，4H)，3.38(s，3H)，3.40-3.47(m，4H)，3.54-3.67(m，12H)，5.93(br，1H)，7.32(d，1H，J＝2.4Hz)，7.74(d，1H，J＝2.4Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.9，26.9，29.2，29.3，29.4(6C)，39.8，58.8，69.9，70.3(2C)，70.4(2C)，71.3，71.7，112.8，128.8，129.2，137.8，161.8；
IR(neat)cm-1：3301，1611；
MS(EI)m/z：537(13.8)[M+2]+，535(12.6)[M]+，456(35.6)，388(64.1)，59(100)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C24H42BrNO5S：535.1967；Found：535.1962[M]+。
实施例14
N-(13,16,19,22-四氧杂二十三烷-1-基)-4-溴噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-14))的合成
[化69]
在冰冷却下，向在实施例9的(9-4)中制得的化合物(14a)(155mg，0.446mmol)的脱水四氢呋喃(2.23mL)溶液添加4-溴噻吩-3-羧酸(Sigma-Aldrich公司制造)(化合物(8f))(185mg，0.892mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.07mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(109mg，0.892mmol)，室温下搅拌22小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层2次，使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：2)将残渣精制，制得作为无色油状物的标题化合物(化合物(I-14))(224mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.27-1.39(m，16H)，1.53-1.67(m，4H)，3.38(s，3H)，3.42-3.47(m，4H)，3.56-3.66(m，12H)，6.67(br，1H)，7.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.05(d，1H，J＝4.8Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：25.8，26.7，29.0，29.1，29.2(2C)，29.3(3C)，29.4，39.6，58.7，69.8，70.2，70.3(3C)，71.2，71.6，107.2，125.0，131.0，135.7，161.6；
IR(neat)cm-1：3307，1644；
MS(EI)m/z：537(4.7)[M+2]+，535(5.5)[M]+，388(19.2)，83(100)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C24H42BrNO5S：535.1967；Found：535.1965[M]+。
实施例15
N-(13,16,19,22,25-五氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-15))的合成
[化70]
(15-1)11-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3,6,9-三氧杂-1-十一烷醇(化合物(2b))的合成
[化71]
在氮气氛围下，向脱水四氢呋喃(51.4mL)添加氢化钠(60％在油中，1.13g，28.3mmol)，在冰冷却下添加四乙二醇(东京化成工业株式会社制造)(化合物(1b))(4.44mL，25.7mmol)，该温度下搅拌10分钟。在该温度下添加叔丁基二甲基氯硅烷(4.66g，30.9mmol)，室温下搅拌3小时。在室温下加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝2：1→1：1)将残渣精制，制得作为淡黄色油状物的11-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3,6,9-三氧杂-1-十一烷醇(化合物(2b))(3.16g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，3.56(t，2H，J＝5.3Hz)，3.61-3.63(m，2H)，3.67-3.68(m，8H)，3.71-3.74(m，2H)，3.77(t，2H，J＝5.4Hz)。
合成的化合物(2b)的1H NMR与非专利文献(Bar-Shir,A.et al.,J.Org.Chem.,2005,70(7),2660-2666)中记载的相同化合物的数据一致。
(15-2)1-叠氮-24-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19,22-四氧杂二十四烷(化合物(6b))的合成
[化72]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(2b)(200mg，0.648mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.648mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，51.8mg，1.30mmol)，该温度下搅拌10分钟，该温度下添加15-冠醚-5(0.256mL，1.30mmol)和在参考例4中制得的1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(376mg，1.30mmol)，室温下搅拌29小时。向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水和饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→5：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-24-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-13,16,19,22-四氧杂二十四烷(化合物(6b))(0.255g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，1.24-1.40(m，16H)，1.54-1.66(m，4H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.54-3.59(m，4H)，3.63-3.68(m，10H)，3.77(t，2H，J＝5.4Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：-5.3(2C)，18.3，25.9(3C)，26.0，26.7，28.8，29.1，29.42，29.43，29.47，29.51，29.52，29.6，51.4，62.7，70.0，70.55，70.58，70.65，70.66，71.49，71.50，72.6；
IR(ATR)cm-1：2093，1102；
MS(ESI)m/z；540[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C26H55N3NaO5Si：540.3803；Found：540.3794[M+Na]+。
(15-3)24-叠氮-3,6,9,12-四氧杂-1-二十四烷醇(化合物(12b))的合成
[化73]
在氩气氛围、冰冷却下，向化合物(6b)(326mg，0.629mmol)的脱水四氢呋喃(6.29mL)溶液滴加正四丁基氟化铵(约1.00M四氢呋喃溶液，6.29mL，6.29mmol)，室温下搅拌1小时。在室温下向反应液添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：1→1：2)将残渣精制，制得作为淡黄色油状物的24-叠氮-3,6,9,12-四氧杂-1-二十四烷醇(化合物(12b))(204mg，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.26-1.39(m，16H)，1.55-1.74(m，4H)，2.69(br，1H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.58-3.74(m，16H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：28.7，29.1(2C)，29.37(2C)，29.42，29.45，29.47，26.0，26.6，51.4，61.6，69.9，70.2，70.44，70.47，70.50，70.51，71.5，72.5；
IR(ATR)cm-1：3458，2093，1105；
MS(ESI)m/z：426[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C20H41N3NaO5：426.2938；Found：426.2939[M+Na]+。
(15-4)1-叠氮-13,16,19,22,25-五氧杂三十二烷(化合物(13b))的合成
[化74]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(12b)(117mg，0.290mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.970mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，23.2mg，0.580mmol)，该温度下搅拌10分钟。在室温下，添加1-碘庚烷(东京化成工业株式会社制造)(化合物(10h))(95.0μL，0.580mmol)，室温下搅拌15小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1→1：2)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-13,16,19,22,25-五氧杂三十二烷(化合物(13b))(108mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，1.23-1.40(m，24H)，1.54-1.68(m，6H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.57-3.59(m，4H)，3.63-3.66(m，12H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，25.98，26.01(2C)，26.7，28.8，29.1，29.42，29.43，29.47，29.49，29.50，29.52，29.55，31.8，51.4，70.0，70.49(2C)，70.50(2C)，70.53(2C)，70.54，71.5(2C)；
IR(ATR)cm-1：2093，1107；
MS(ESI)m/z：524[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C27H55N3NaO5：524.4034；Found：524.4039[M+Na]+。
(15-5)化合物(I-15)的合成
[化75]
在室温下，向化合物(13b)(174mg，0.347mmol)的二乙基醚/水(1：1，3.47mL)溶液添加三苯基膦(137mg，0.520mmol)，该温度下搅拌18小时。在室温下添加3M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氩气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(6.94mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(89.0mg，0.694mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(133mg，0.694mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(85.0mg，0.694mmol)，在室温下搅拌28小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1至1：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-15))(0.112g，55％)。
M.p，51.6-52.4℃；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.22-1.39(m，24H)，1.55-1.63(m，6H)，3.40-3.46(m，6H)，3.57-3.60(m，4H)，3.62-3.66(m，12H)，5.96(br，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.0，3.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.0，1.3Hz)，7.84(dd，1H，J＝3.0，1.3Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.5，25.95，25.98，27.0，29.0，29.2，29.37(2C)，29.43，29.45(2C)，29.52，29.53，29.6，31.7，39.8，69.9(3C)，70.48(2C)，70.52(3C)，71.4(2C)，126.1，126.2，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3333，1622；
MS(EI)m/z(％)：585(11.3)[M]+，310(44.3)，294(42.4)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C32H59NO6S：585.4063；Found：585.4066[M]+。
实施例16
N-(10,13,16,19,22-五氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-16))的合成
[化76]
(16-1)1-叠氮-21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-10,13,16,19-四氧杂二十一烷(化合物(6c))的合成
[化77]
在氮气氛围、冰冷却下，向在实施例15的(15-1)中制得的化合物(2b)(200mg，0.648mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.648mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，51.8mg，1.30mmol)，该温度下搅拌10分钟。在该温度下，添加在参考例5中制得的1-叠氮-9-壬烷(化合物(11b))(481mg，1.94mmol)，室温下搅拌21小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水和饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→5：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-21-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-10,13,16,19-四氧杂二十一烷(化合物(6c))(0.171g，56％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.06(s，6H)，0.89(s，9H)，1.25-1.37(m，10H)，1.55-1.65(m，4H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.55-3.59(m，4H)，3.63-3.66(m，10H)，3.77(t，2H，J＝5.5Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：-5.3(2C)，18.3，25.9(3C)，26.0，26.7，28.8，29.0，29.3，29.4，29.6，51.4，62.7，70.0，70.57(2C)，70.60，70.7，71.5(2C)，72.6；
IR(ATR)cm-1：2093，1101；
MS(ESI)m/z：498[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C23H49N3NaO5Si：498.3334；Found：498.3339[M+Na]+。
(16-2)21-叠氮-3,6,9,12-四氧杂二十一烷-1-醇(化合物(12c))的合成
[化78]
在氩气氛围、冰冷却下，向化合物(6c)(398mg，0.837mmol)的脱水四氢呋喃(8.37mL)溶液滴加正四丁基氟化铵(约1.00M四氢呋喃溶液，8.37mL，8.37mmol)，室温下搅拌1小时。在室温下向反应液添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：1→1：2)将残渣精制，制得作为淡黄色油状物的21-叠氮-3,6,9,12-四氧杂二十一烷-1-醇(化合物(12c))(281mg，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.25-1.39(m，10H)，1.55-1.62(m，4H)，2.84(br，1H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，2H，J＝6.8Hz)，3.58-3.74(m，16H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：25.9，26.6，28.7，29.0，29.2，29.3，29.5，51.3，61.6，69.9，70.2，70.42，70.44，70.47，70.48，71.4，72.5；
IR(ATR)cm-1：3456，2092；
MS(ESI)m/z：384[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C17H35N3NaO5：384.2469；Found：384.2471[M+Na]+。
(16-3)1-叠氮-10,13,16,19,22-五氧杂三十二烷(化合物(13c))的合成
[化79]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(12c)(171mg，0.473mmol)的脱水二甲基甲酰胺(1.58mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，37.8mg，0.946mmol)，该温度下搅拌10分钟。在室温下添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成株式会社制造)(0.211mL，0.946mmol)，室温下搅拌18小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-10,13,16,19,22-五氧杂三十二烷(化合物(13c))(191mg，81％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26-1.38(m，24H)，1.55-1.69(m，6H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.57-3.60(m，4H)，3.62-3.66(m，12H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，25.97，26.02，26.6(2C)，28.8，29.0，29.25，29.28，29.33，29.4，29.50，29.54，29.6，31.8，51.4，70.0(2C)，70.52(2C)，70.54(2C)，71.4(2C)，71.5(2C)；
IR(ATR)cm-1：2093，1106；
MS(ESI)m/z：524[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C27H55N3NaO5：524.4034；Found：524.4035[M+Na]+。
(16-4)化合物(I-16)的合成
[化80]
在室温下，向化合物(13c)(169mg，0.337mmol)的二乙基醚/水(1：1，3.37mL)溶液添加三苯基膦(177mg，0.674mmol)，在该温度下搅拌68小时。在室温下添加3M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氩气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(6.74mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(144mg，1.01mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(194mg，1.01mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(123mg，1.01mmol)，室温下搅拌3小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝2：1→1：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-16))(165mg，84％)。
M.p.50.5-52.3℃；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.23-1.40(m，24H)，1.55-1.63(m，6H)，3.43(td，2H，J＝7.2，6.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.57-3.60(m，4H)，3.62-3.66(m，12H)，5.96(br，1H)，7.34(dd，1H，J＝5.1，3.1Hz)，7.38(dd，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.85(dd，1H，J＝3.1，1.3Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6，25.9，26.0，26.8，29.1，29.21，29.24，29.3，29.4(2C)，29.45(2C)，29.49，29.6，31.8，39.7，69.90，69.91，70.4(3C)，70.5(2C)，71.36，71.43(2C)，126.09，126.10，127.8，137.7，163.0；
IR(ATR)cm-1：3332，1622；
MS(EI)m/z(％)：585(78.3)[M]+，268(69.6)，252(71.2)，111(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C32H59NO6S：585.4063；Found：585.4064[M]+。
实施例17
N-(13,16,19,22-四氧杂二十八烷-1-基)-1-甲基吡唑-5-甲酰胺(化合物(I-17))的合成
[化81]
(17-1)1-叠氮-13,16,19,22-四氧杂二十八烷(化合物(13d))的合成
[化82]
在氩气氛围、冰冷却下，向在实施例8的(8-1)中制得的21-叠氮-3,6,9-三氧杂-1-二十一烷醇(化合物(12a))(167mg，0.464mmol)的脱水二甲基甲酰胺(2.00mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，11.3mg，0.464mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在冰冷却下，添加1-碘己烷(化合物(10e))(东京化成工业株式会社制造)(0.102mL，0.696mmol)，室温下搅拌22小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1)将残渣精制，制得无色透明油状物的1-叠氮-13,16,19,22-四氧杂二十八烷(化合物(13d))(87.7mg，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.27-1.35(m，22H)，1.53-1.64(m，6H)，3.25(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.66(m，12H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.0，22.5，25.7，26.0，26.6，28.7，29.1，29.4(3C)，29.5(4C)，29.6，51.4，70.0(2C)，70.5(4C)，71.4(2C)；
IR(ATR)cm-1：2093；
MS(ESI)m/z：466[M]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C24H49N3O4：466.3615；Found：466.3614[M+Na]+。
(17-2)化合物(I-17)的合成
[化83]
在室温下，向化合物(13d)(77.7mg，0.175mmol)的二乙基醚/水(1：1，3.50mL)混合溶液添加三苯基膦(69.0mg，0.263mmol)，在该温度下搅拌69小时。在室温下向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，将溶液调节至碱性(pH＝11)，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氩气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(3.50mL)溶液添加1-甲基吡唑-5-羧酸(化合物(8g))(44.1mg，0.175mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(192mg，0.350mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(42.8mg，0.350mmol)，室温下搅拌3小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的标题化合物(化合物(I-17))(63.3mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.22-1.37(m，22H)，1.53-1.59(m，6H)，3.37(t，2H，J＝6.8Hz)，3.44(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.66(m，12H)，4.17(s，3H)6.28(br，1H)，6.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.42(d，1H，J＝2.0Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：13.9，22.5，25.7，26.0，26.9，29.2，29.4(4C)，29.5(3C)，31.6(2C)，39.1，39.5，70.0(2C)，70.5(4C)，71.4(2C)，105.9，135.4，137.4，160.0；
IR(ATR)cm-1：3324，1666；
MS(EI)m/z(％)：525(15.3)[M]+，416(25.1)，308(100.0)，292(82.2)，138(38.8)，109(100.0)，85(51.2)，43(75.9)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C29H55N3O5：525.4142；Found：525.4141[M]+。
实施例18
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)-1-甲基吡唑-5-甲酰胺(化合物(I-18))的合成
[化84]
(18-1)1-叠氮-13,16,19,22-四氧杂三十二烷(化合物(13e))的合成
[化85]
在氮气氛围、冰冷却下，向在实施例8的(8-1)中制得的21-叠氮-3,6,9-三氧杂-1-二十一烷醇(化合物(12a))(104mg，0.288mmol)的脱水二甲基甲酰胺(0.961mL)溶液添加氢化钠(60％在油中，6.9mg，0.288mmol)，在该温度下搅拌10分钟后，在冰冷却下添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(92.2μL，0.432mmol)，室温下搅拌20小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝30：1→10：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-13,16,19,22-四氧杂三十二烷(化合物(13e))(86.5mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.22-1.38(m，30H)，1.53-1.62(m，6H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.56-3.66(m，12H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6，25.7，26.0，26.6，28.8(2C)，29.0(3C)，29.3(4C)，29.5(2C)，29.6，29.7，31.8，51.4，70.0(2C)，70.5(4C)，71.4(2C)；
IR(ATR)cm-1：2093；
MS(ESI)m/z：522[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C28H57N3O4：522.4241；Found：522.4250[M+Na]+。
(18-2)化合物(I-18)的合成
[化86]
在室温下向化合物(13e)(127mg，0.283mmol)的二乙基醚/水(1：1，2.83mL)混合溶液添加三苯基膦(112mg，0.424mmol)，在该温度下搅拌24小时。在室温下向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(2.84mL)溶液添加1-甲基吡唑-5-羧酸(化合物(8g))(357mg，2.83mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(543mg，2.83mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(346mg，2.83mmol)，室温下搅拌23小时后，加水，使用醋酸乙酯进行萃取。使用水、饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝2：1)将残渣精制，制得白色固体的标题化合物(化合物(I-18))(86.8mg，53％)。
M.p.35.8℃-38.6℃；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H，J＝6.7Hz)，1.18-1.32(m，30H)，1.52-1.61(m，6H2)，3.52-3.45(m，6H)，3.55-3.65(m，12H)，4.16(s，3H)5.95(br，1H)，6.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.42(d，1H，J＝2.0Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.0，26.1，26.9，29.2，29.3(2C)，29.4(4C)，29.5(4C)，29.7(2C)，31.8，39.2，39.5，70.0，70.5(4C)，70.9(2C)，71.5，105.9，135.4，137.4，160.0；
IR(ATR)cm-1：3271，1641；
MS(EI)m/z(％)：581(8.2)[M]+，308(78.4)，270(69.0)，109(100.0)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C33H63N3O5：581.4768；Found：581.4768[M]+。
实施例19
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)2-甲基吡唑-3-磺酰胺(I-19)的合成
[化87]
在室温下，向化合物(13e)(50.0mg，0.100mmol)的二乙基醚/水(1：1，1.00mL)混合溶液添加三苯基膦(39.3mg，0.150mmol)，在该温度下搅拌23小时。在室温下向反应液添加3M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、室温下，向残渣的脱水二氯甲烷(1.00mL)溶液添加在参考例6中制得的3-甲基吡唑-2-磺酰氯(化合物(8h))(27.1mg，0.150mmol)和蒸馏的三乙胺(0.419mL，0.300mmol)，室温下搅拌19小时。在室温下向反应液加水，用二氯甲烷进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝5：1→3：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)2-甲基吡唑-3-磺酰胺(化合物(I-19))(57.9mg，94％)。
M.p.40℃以下；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H，J＝6.7Hz)，1.22-1.32(m，30H)，1.48(qn，2H，J＝6.7Hz)，1.56(qn，4H，J＝6.7Hz)，3.04(q，2H，J＝6.7Hz)，3.45(t，4H，J＝6.7Hz)，3.55-3.58(m，4H)，3.61-6.65(m，8H)，4.08(s，3H)，4.89(brs，1H)，6.74(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝2.0Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.0，26.1，26.4，29.0，29.3，29.35，29.40(2C)，29.44，29.45(2C)，29.48，29.54，29.57(2C)，29.63，31.9，38.5，43.3，70.0，70.56，70.57(2C)，71.50(2C)，71.52(2C)，111.0，137.6，139.0；
IR(ATR)cm-1：3291，1325，1143；
MS(FAB)：m/z(％)＝618[M+H]+；
HRMS(FAB)：m/z[M+H]+calcd for C32H64N3O6S：618.4516；found：618.4511。
实施例20
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺(I-20)的合成
[化88]
在室温下，向化合物(13e)(50.0mg，0.100mmol)的二乙基醚/水(1：1，1.00mL)混合溶液添加三苯基膦(39.3mg，0.150mmol)，在该温度下搅拌26小时。在室温下，向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(2.00mL)溶液添加2-噻吩羧酸(化合物(8i))(东京化成工业株式会社制造)(25.6mg，0.200mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38.3mg，0.200mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(24.4mg，0.200mmol)，室温下搅拌17小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物(I-20))(50.3mg，86％)。
M.p.42.1-43.3℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87(t，3H，J＝6.9Hz)，1.25-1.38(m，30H)，1.57(qn，4H)，1.60(qn，2H)，3.41(t，2H，J＝6.9Hz)，3.44(t，4H，J＝6.9Hz)，3.56-3.58(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，5.98(brs，1H)，7.07(dd，1H，J＝5.0，3.8Hz)，7.46(d，1H，J＝5.0Hz)，7.48(d，1H，J＝3.8Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.0，26.1，26.9，29.26，29.29，29.4，29.46，29.47，29.50，29.51，29.52，29.53，29.58，29.59，29.65，29.66，31.9，40.0，70.0(2C)，70.57(2C)，70.59(2C)，71.5(2C)，127.5，127.7，129.5，139.2，161.8；
IR(ATR)cm-1：3321，1622；
MS(EI)：m/z(％)＝584(13.6)[M+H]+，472(7.5)，310(83.9)，294(66.1)，111
(100)，83(13.7)；
HRMS(EI)m/z：Calcd for C33H61NO5S：583.4270；found：583.4268[M]+。
实施例21
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-21)的合成
[化89]
在室温下，向化合物(13e)(50.0mg，0.100mmol)的二乙基醚/水(1：1，1.00mL)混合溶液添加三苯基膦(39.3mg，0.150mmol)，在该温度下搅拌18小时。在室温下，向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(2.00mL)溶液，添加4-嘧啶羧酸(化合物(8j))(东京化成工业株式会社制造)(24.8mg，0.200mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38.8mg，0.200mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(24.4mg，0.200mmol)，室温下搅拌16小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-21)(56.8mg，98％)。
M.p.46.9-47.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26-1.41(m，30H)，1.53-1.69(m，6H)，3.42-3.51(m，6H)，3.56-3.60(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，8.00(brs，1H)，8.13(dd，1H，J＝5.2，1.2Hz)，8.97(d，1H，J＝5.2Hz)，9.23(d，1H，J＝1.2Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.1，26.9，29.27，29.31，29.45，29.48，29.49，29.55，29.56，29.60，29.62(4C)，29.7(2C)，31.9，39.6，70.0(2C)，70.60(2C)，70.62(2C)，71.5(2C)，118.5，156.4，157.7，159.2，162.5；
IR(ATR)cm-1：3364，1656；
MS(ESI)m/z：602[M+Na]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C33H61N3NaO5：602.4509；found：602.4504[M+Na]+。
实施例22
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-磺酰胺(I-22)的合成
[化90]
在室温下，向化合物(13e)(50.0mg，0.100mmol)的二乙基醚/水(1：1，1.00mL)混合溶液添加三苯基膦(39.3mg，0.150mmol)，在该温度下搅拌18小时。在室温下向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、室温下，向残渣的脱水二氯甲烷(1.00mL)溶液添加3-噻吩磺酰氯(化合物(8k))(combi-Blocks公司制造)(27.4mg，0.150mmol)和蒸馏的三乙胺(0.419mL，0.300mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下，向反应液加水，用二氯甲烷进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-磺酰胺(化合物(I-22))(21.4mg，35％)。
M.p.40.6-41.7℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.22-1.33(m，30H)，1.42-1.58(m，6H)，3.00(q，2H，J＝6.8Hz)，3.45(t，4H，J＝6.9Hz)，3.56-3.60(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，4.33(brt，1H，J＝6.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，7.96(dd，1H，J＝3.0，1.3Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.07，26.08，26.5，29.0，29.3，29.4，29.46，29.49(2C)，29.53，29.57(2C)，29.60，29.62(2C)，29.7，31.9，43.3，70.0(2C)，70.61(2C)，70.62(2C)，71.5，71.6，125.4，127.9，130.3，140.1；
IR(ATR)cm-1：3277，1320，1146；
MS(ESI)m/z：642[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C32H61NNaO6S2：642.3838；found：642.3837[M+Na]+。
实施例23
N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-2-磺酰胺(I-23)的合成
[化91]
在室温下，向化合物(13e)(354mg，0.708mmol)的二乙基醚/水(1：1，7.10mL)混合溶液增加三苯基膦(300mg，1.06mmol)，该温度下搅拌24小时。在室温下，向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、室温下，向残渣的脱水二氯甲烷(13.4mL)溶液添加2-噻吩磺酰氯(化合物(8l))(东京化成工业株式会社制造)(369mg，2.02mmol)和蒸馏的三乙胺(0.564mL，4.04mmol)，在该温度下搅拌17小时。在室温下向反应液加水，用二氯甲烷进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。通过使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝5：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22-四氧杂三十二烷-1-基)噻吩-2-磺酰胺(化合物(I-23))(209mg，48％)。
M.p.40℃以下；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.23-1.33(m，30H)，1.44-1.60(m，6H)，3.04(q，2H，J＝6.9Hz)，3.45(t，4H，J＝6.9Hz)，3.56-3.60(m，4H)，3.63-3.66(m，8H)，4,43(brt，1H，J＝6.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝3.7，1.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝5.0，1.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝5.0，3.7Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.06，26.08，26.5，29.0，29.3，29.4，29.45(3C)，29.49(2C)，29.53，29.57，29.61，29.62，29.7，31.9，43.5，70.0(2C)，70.6(2C)，71.5(2C)，71.6(2C)，127.3，131.7，132.0，141.0；
IR(ATR)cm-1：3269，1336，1155；
MS(ESI)m/z：642[M+Na]+；
HRMS(ESI)m/z：Calcd for C32H61NNaO6S2：642.3838；found：642.3827[M+Na]+。
实施例24
N-(13,16,19-三氧杂二十九烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-24))的合成
[化92]
(24-1)3,6-二氧杂-1-十七烷醇(化合物(15b))的合成
[化93]
在氮气氛围、冰冷却下，向二乙二醇(NACALAI TESQUE公司)(化合物1c)(0.893mL，9.42mmol)的脱水二甲基甲酰胺(9.42mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，565mg，14.1mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(1.87mL，9.42mmol)，搅拌10分钟。在该温度下历时30分钟，向反应液添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(3.00mL，14.1mmol)，在室温下搅拌23小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝2：1)将残渣精制，制得作为淡黄色透明油状物的3,6-二氧杂-1-十七烷醇(化合物(15b))(873mg，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.24-1.35(m，14H)，1.59(qn，2H，J＝6.8Hz)，2.51(t，1H，J＝6.2Hz)，3.47(t，2H，J＝6.9Hz)，3.57-3.76(m，8H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.1，29.3，29.5，29.56，29.57，29.58，31.9，61.9，70.2，70.5，71.6，72.5；
IR(ATR)cm-1：3424；
MS(FAB)m/z：247[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C14H31O3：247.2273；found：247.2272[M+H]+.
(24-2)1-叠氮-13,16,19-三氧杂二十九烷(化合物(13f)的合成
[化94]
在氮气氛围、冰冷却下，向化合物(15b)(873mg，3.54mmol)的脱水二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液添加15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(1.41mL，7.08mmol)和氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，283mg，7.08mmol)，搅拌10分钟。在该温度下，向反应液添加1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(1.54g，5.31mmol)的脱水二甲基甲酰胺(1.80mL)溶液，室温下搅拌23小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝30：1→10：1)将残渣精制，制得作为淡黄色透明油状物的1-叠氮-13,16,19-三氧杂二十九烷(化合物(13f))(1.38g，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26-1.37(m，30H)，1.55-1.62(m，6H)，3.26(t，2H，J＝7.0Hz)，3.45(t，4H，J＝6.8Hz)，3.58-3.60(m，4H)，3.64-3.66(m，4H)；
13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：14.1，22.7，26.1(2C)，26.7，28.8，29.1，29.3，29.45，29.48，29.51，29.53，29.54，29.56(2C)，29.60，29.64(2C)，31.9，51.5，70.1(2C)，70.6(2C)，71.5(2C)；
IR(ATR)cm-1：2094；
MS(FAB)：m/z(％)＝456[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C26H54N3O3：456.4165；found：456.4161[M+H]+。
(24-3)化合物(I-24)的合成
[化95]
在室温下，向化合物(13f)(200mg，0.434mmol)的二乙基醚/水(1：1，4.34mL)混合溶液添加三苯基膦(231mg，0.878mmol)，在该温度下搅拌44小时。在室温下，向反应液添加3M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(8.68mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(富士胶片和光纯药株式会社制造)(185mg，1.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.30mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(159mg，1.30mmol)，室温下搅拌18小时。在室温下向反应液加水，用二乙基醚进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝2：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19-三氧杂二十九烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-24))(201mg，86％)。
M.p.74.8-75.2℃；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H，J＝6.7Hz)，1.24-1.36(m，30H)，1.51-1.62(m，6H)，3.35-3.45(m，6H)，3.55-3.65(m，8H)，6.18(brs，1H)，7.30(dd，1H，J＝5.0，3.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.0，1.3Hz)，7.84(dd，1H，J＝3.0，1.3Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.0(2C)，26.9，29.3(2C)，29.41，29.43，29.47，29.50(3C)，29.51，29.55，29.57(2C)，29.7，31.8，39.8，70.0(2C)，70.6(2C)，71.5(2C)，126.0，126.3，127.8，137.8，163.0；
IR(ATR)cm-1：3330，1623；
MS(FAB)m/z：541[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C31H58NO4S：540.4087；found：540.4083[M+H]+。
实施例25
N-(13,16,19,22,25-五氧杂三十五烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-25))的合成
[化96]
(25-1)1-叠氮-13,16,19,22,25-五氧杂三十五烷(化合物(13g))的合成
[化97]
在氮气氛围、冰冷却下，向四乙二醇(富士胶片和光纯药株式会社)(化合物1b)(0.885mL，5.15mmol)的脱水二甲基甲酰胺(4.2mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，309mg，7.72mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(1.53mL，7.72mmol)，搅拌10分钟。在该温度下，向反应液添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(1.64mL，7.72mmol)，室温下搅拌20小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1→1：1→醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为淡黄色透明油状物的3,6,9,12-四氧杂-1-二十三烷醇(681mg，40％)。在氮气氛围、冰冷却下，向3,6,9,12-四氧杂-1-二十三烷醇(681mg，2.04mmol)的脱水二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，163mg，4.07mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(0.809mL，4.07mmol)，搅拌10分钟。在该温度下，向反应液添加1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(886mg，3.05mmol)的脱水二甲基甲酰胺(3.78mL)溶液，室温下搅拌20小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1→1：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-13,16,19,22,25-五氧杂三十五烷(化合物(13g))(813mg，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.86(t，3H，J＝6.7Hz)，1.24-1.37(m，30H)，1.51-1.63(m，6H)，3.24(t，2H，J＝7.0Hz)，3.43(t，4H，J＝6.8Hz)，3.54-3.58(m，4H)，3.61-3.64(m，12H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.0，26.7，28.8，29.1，29.3，29.41，29.43，29.45，29.46，29.49，29.50，29.52，29.57，29.59(2C)，29.62，31.9，51.4，70.0(2C)，70.55(4C)，70.58(2C)，71.5(2C)；
IR(ATR)cm-1：2092；
MS(FAB)m/z：544[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C30H62N3O5：544.4689；found：544.4700[M+H]+。
(25-2)化合物(I-25)的合成
[化98]
在室温下，向化合物(13g)(477mg，0.877mmol)的二乙基醚/水(1：1，3.68mL)混合溶液添加三苯基膦(193mg，0.736mmol)，在该温度下搅拌19小时。在室温下向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(7.36mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(富士胶片和光纯药株式会社制造)(141mg，1.10mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(212mg，1.10mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(135mg，1.10mmol)，室温下搅拌24小时。在室温下向反应液加水，用氯仿进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(氯仿→氯仿：甲醇＝50：1→20：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的N-(13,16,19,22,25-五氧杂三十五烷-1-基)噻吩-3-酰胺(化合物(I-25))(210mg，38％)。
M.p.60.2-61.1℃；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26-1.39(m，30H)，1.57(qn，6H，J＝6.7Hz)，3.38-3.47(m，6H)，3.56-3.59(m，4H)，3.62-3.66(m，12H)，5.93(brs，1H)7.34(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝3.0，1.5Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.0(2C)，26.9，29.3(2C)，29.40，29.43，29.45，29.48(2C)，29.50，29.55，29.56，29.57(2C)，29.7，31.8，39.8，70.0(2C)，70.5(4C)，70.6(2C)，71.5(2C)，126.0，126.3，127.8，137.8，163.0；
IR(ATR)cm-1：1623；
MS(FAB)m/z：628[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C35H66NO6S：628.4611；found：628.4619[M+H]+。
实施例26
N-(13,16,19,22,25,28-六氧杂三十八烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-26))的合成
[化99]
(26-1)1-叠氮-13,16,19,22,25,28-六氧杂三十八烷(化合物(13h))的合成
[化100]
在氮气氛围、冰冷却下，向戊乙二醇(富士胶片和光纯药株式会社)(化合物1d)(0.885mL，4.20mmol)的脱水二甲基甲酰胺(4.2mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，252mg，6.30mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(1.25mL，6.30mmol)，该温度下搅拌10分钟。在该温度下，向反应液添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(1.34mL，6.30mmol)，室温下搅拌17小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1→1：1)将残渣精制，制得作为淡黄色透明油状物的3,6,9,12,15-五氧杂-1-二十五烷醇(723mg，45％)。在氮气氛围、冰冷却下，向3,6,9,12,15-五氧杂-1-二十五烷醇(723mg，1.91mmol)的脱水二甲基甲酰胺(1.59mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，153mg，3.82mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(0.759mL，3.82mmol)，搅拌10分钟。在该温度下向反应液添加1-叠氮-12-溴十二烷(化合物(11a))(833mg，2.87mmol)的脱水二甲基甲酰胺(4.78mL)溶液，室温下搅拌19小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1→1：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的1-叠氮-13,16,19,22,25，28-六氧杂三十八烷(化合物(13h))(705mg，63％)。
M.p.40℃以下；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.85(t，3H，J＝6.8Hz)，1.24-1.36(m，30H)，1.50-1.62(m，6H)，3.23(t，2H，J＝7.0Hz)，3.42(t，4H，J＝6.8Hz)，3.53-3.57(m，4H)，3.60-3.63(m，16H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6，26.0(2C)，26.3，28.8，29.1，29.2，29.39，29.40(2C)，29.43，29.47，29.49(2C)，29.52，29.6(2C)，31.8，51.4，70.0(2C)，70.51(5C)，70.54(3C)，71.5(2C)；
IR(ATR)cm-1：2094；
MS(FAB)m/z：610[M+Na]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C32H65N3NaO6：610.4771；found：610.4762[M+Na]+。
(26-2)化合物(I-26)的合成
[化101]
在冷却下，向化合物(13h)(389mg，0.661mmol)的二乙基醚/水(1：1，6.8mL)混合溶液添加三苯基膦(357mg，1.36mmol)，该温度下搅拌22.5小时。在室温下向反应液添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(13.6mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(富士胶片和光纯药株式会社制造)(261mg，2.04mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(391mg，2.04mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(249mg，2.04mmol)，室温下搅拌20小时。在室温下向反应液加水，用氯仿进行萃取，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1→1：1)将残渣精制，制得作为白色蜡状固体的标题化合物(化合物(I-26))(306mg，69％)。
M.p.57.4-57.8℃；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26-1.33(m，30H)，1.57(qn，6H，J＝7.0Hz)，3.38-3.46(m，6H)，3.56-3.59(m，4H)，3.62-3.65(m，16H)，5.97(brs，1H)，7.35(dd，1H，J＝5.1，2.9Hz)，7.37(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.84(dd，1H，J＝2.9，1.4Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，26.01，26.03，26.9，29.3(2C)，29.40，29.43，29.45，29.48(2C)，29.51，29.55，29.56(2C)，29.57，29.7，31.8，39.8，70.0(2C)，70.5(5C)，70.6(3C)，71.48，71.49，126.0，126.3，127.8，137.8，163.0；
IR(ATR)cm-1：3334，1623；
MS(FAB)m/z：672[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C37H70NO7S：672.4873；found：672.4879[M+H]+。
实施例27
N-(7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-27)的合成
[化102]
(27-1)1-苄氧基-7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷(化合物(18a))的合成
[化103]
在氮气氛围、冰冷却下，向戊乙二醇(富士胶片和光纯药株式会社)(化合物1d)(0.885mL，4.20mmol)的脱水二甲基甲酰胺(4.2mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，252mg，6.30mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(1.25mL，6.30mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在该温度下向反应液添加1-碘癸烷(化合物(10g))(东京化成工业株式会社制造)(1.34mL，6.30mmol)，室温下搅拌7小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝1：1→醋酸乙酯：甲醇＝10：1)将残渣进行精制，制得作为淡黄色透明油状物的3,6,9,12,15-五氧杂-1-二十五烷醇(785mg，49％)。在氮气氛围、冰冷却下，向3,6,9,12,15-五氧杂-1-二十五烷醇(785mg，2.07mmol)的脱水二甲基甲酰胺(1.7mL)溶液添加氢化钠(东京化成工业株式会社制造)(60％在油中，166mg，4.15mmol)和15-冠醚-5(东京化成工业株式会社制造)(0.824mL，4.15mmol)，在该温度下搅拌10分钟。在该温度下，向反应液添加在参考例6中制得的化合物苄基-6-溴己醚(化合物(19a))(846mg，3.12mmol)的脱水二甲基甲酰胺(5.2mL)溶液，在室温下搅拌24小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层后，使用无水硫酸钠进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷→正己烷：醋酸乙酯＝2：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-苄氧基-7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷(化合物(18a))(705mg，61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.25-1.43(m，18H)，1.52-1.66(m，6H)，3.44(t，4H，J＝6.7Hz)，3.45(t，2H，J＝6.7Hz)，3.55-3.58(m，4H)，3.61-3.65(m，16H)，4.49(s，2H)，7.23-7.37(5H，m)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6，25.9，25.98，26.00，29.2，29.4，29.49(2C)，29.52，29.54，29.6，31.8，70.0(2C)，70.3，70.50(6C)，70.53(2C)，71.3，71.5，72.8，127.4，127.5(2C)，128.2(2C)，138.6；
IR(ATR)cm-1：无特征峰
MS(EI)：m/z(％)＝568(3.8)[M]+，477(2.0)，91(100)；
HRMS(EI)：m/zCalcd for C33H60O7：568.4339；found：568.4338[M]+。
(27-2)7,10,13,16,19,22-六氧杂-1-三十二烷醇(化合物(16b))的合成
[化104]
在室温下，向化合物(18a)(614mg，1.08mmol)的脱水醋酸乙酯(10.8mL)溶液添加氢氧化钯-活性炭(富士胶片和光纯药株式会社)(钯20％，约50％含水，61.4mg)，在3个大气压的氢气氛围、该温度下，搅拌3小时。使用铈硅石进行过滤，用醋酸乙酯进行清洗，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的7,10,13,16,19,22-六氧杂-1-三十二烷醇(化合物(16b))(475mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.84(t，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.36(m，18H)，1.49-1.58(m，6H)，1.80(brs，1H)，3.41(t，2H，J＝6.6Hz)，3.42(t，2H，J＝6.6Hz)，3.52-3.56(m，4H)，3.59-3.62(m，18H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.6，25.5，25.8，26.0，29.2，29.38，29.44，29.46，29.50，29.51，31.8，32.6，62.6，69.9，70.0，70.48(6C)，70.50(2C)，71.2，71.4；
IR(ATR)cm-1：3472；
MS(FAB)m/z：479[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C26H55O7：479.3948；found：479.3949[M+H]+。
(27-3)7,10,13,16,19,22-六氧杂-1-碘三十二烷(化合物(17b))的合成
[化105]
在氮气氛围、冰冷却下，向三苯基膦(278mg，1.06mmol)的脱水二氯甲烷(1.1mL)溶液添加咪唑(72.1mg，1.06mmol)和碘(269mg，1.06mmol)，在该温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应液添加化合物(16b)(392mg，0.818mmol)的脱水二氯甲烷(3.0mL)溶液，室温下搅拌45分钟。在室温下向反应液添加饱和硫代硫酸钠水溶液，用醋酸乙酯进行萃取。使用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸镁进行干燥，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝10：1)将残渣精制，制得作为淡黄色透明油状物的7,10,13,16,19,22-六氧杂-1-碘三十二烷(化合物(17b))(441mg，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.85(t，3H，J＝6.7Hz)，1.23-1.44(m，18H)，1.50-1.61(m，4H)，1.80(qn，2H，J＝7.0Hz)，3.16(t，2H，J＝7.0Hz)，3.42(t，2H，J＝7.0Hz)，3.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.53-3.57(m，4H)，3.60-3.63(m，16H)；
13C NMR(75Hz，CDCl3)δ：7.0，14.1，22.6，25.0，26.0，29.3，29.4，29.49，29.53(2C)，29.6，30.2，31.8，33.4，69.97，70.03，70.5(6C)，70.6(2C)，71.1，71.5；
IR(ATR)cm-1：无特征峰
MS(FAB)m/z：589[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C26H54IO6：589.2965；found：589.2980[M+H]+。
(27-4)1-叠氮-7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷(化合物(13i))的合成
[化106]
在室温下，向化合物(17b)(382mg，0.649mmol)的脱水二甲基亚砜(2.2mL)溶液添加叠氮化钠(85.7mg，1.30mmol)，室温下搅拌2小时。在室温下向反应液加水，用醋酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机层，使用无水硫酸钠进行干燥后，在减压条件下蒸馏去除溶剂。使用硅胶柱色谱法(正己烷：醋酸乙酯＝20：1→10：1→5：1→1：1)将残渣精制，制得作为无色透明油状物的1-叠氮-7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷(化合物(13i))(308mg，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.85(t，3H，J＝6.7Hz)，1.23-1.38(m，18H)，1.50-1.62(m，6H)，3.23(t，2H，J＝6.8Hz)，3.42(t，2H，J＝6.8Hz)，3.43(t，2H，J＝6.8Hz)，3.53-3.56(m，4H)，3.60-3.63(m，16H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.0，22.59，25.61，26.0，26.5，28.7，29.24，29.39，29.41，29.48，29.52，29.6，31.8，51.3，69.96，70.02，70.5(8C)，71.1，71.5；
IR(ATR)cm-1：2092；
MS(FAB)m/z：504[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C26H54N3O6：504.4013；found：504.4034[M+H]+。
(27-5)化合物(I-27)的合成
[化107]
在室温下，向化合物(13i)(239mg，0.474mmol)的二乙基醚/水(1：1，4.7mL)混合溶液添加三苯基膦(249mg，0.950mmol)，搅拌24小时。在室温下向反应液，添加1M氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏去除溶剂。在氮气氛围、冰冷却下，向残渣的脱水四氢呋喃(9.4mL)溶液添加3-噻吩羧酸(化合物(8a))(富士胶片和光纯药株式会社制)(181mg，1.41mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(270mg，1.41mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(172mg，1.41mmol)，室温下搅拌20小时。在室温下向反应液加水，在减压条件下蒸馏去除溶剂。用氯仿进行萃取，在减压条件下蒸馏去除溶剂。通过使用硅胶柱色谱法(正己烷：氯仿＝5：1→3：1→1：1→氯仿)将残渣精制，制得作为淡茶色蜡状固体的N-(7,10,13,16,19,22-六氧杂三十二烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(化合物(I-27))(205mg，74％)。
M.p.40℃以下；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26-1.42(m，18H)，1.52-1.65(m，6H)，3.38-3.48(m，6H)，3.55-3.59(m，4H)，3.62-3.65(m，16H)，6.07(brs，1H)，7.33(dd，1H，J＝5.1，3.1Hz)，7.39(dd，1H，J＝5.1，1.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝3.1，1.4Hz)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：14.1，22.6，25.7，26.0，26.6，29.3，29.37，29.42，29.50，29.54(2C)，29.6，31.8，39.6，69.97，69.99，70.5(6C)，70.6(2C)，71.1，71.5，126.1，126.2，127.9，137.7，163.1；
IR(ATR)cm-1：3329，1622；
MS(FAB)m/z：588[M+H]+；
HRMS(FAB)m/z：Calcd for C31H58NO7S：588.3934；found：588.3925[M+H]+。
试验例1：针对小鼠胶质母细胞瘤干细胞的增殖抑制作用
<实验方法>
按照文献(Tanigawa S,et al.Cancer Gene Therapy(2021).https：//doi.org/10.1038/s41417-020-00282-5)中记载的方法，建立小鼠胶质母细胞瘤干细胞，使用向Neurobasal培养基添加了B27和N2补充剂(Gibco/Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)以及10ng/mL的EGF和bFGF(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)的神经干细胞培养用培养基，作为Neurosphere细胞在37℃、5％CO2培养箱内进行培养。通过Accutase(Innovative Cell Technologies,San Diego,CA,USA)处理，将Neurosphere制成单细胞混悬液后，将1×105细胞接种至6孔板(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)，用培养液将本发明的化合物稀释至成为100nM和500nM的最终浓度，使其作用于细胞72小时。通过使用台盼蓝(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)染色法，使用Countess II自动细胞计数仪(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)计算存活细胞数，评价这些细胞的增殖。
将二甲基亚砜(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)作为溶剂，将试验中使用的本发明的化合物溶解至2mM来使用。
<实验结果>
评价结果如图1所示。从图1的结果可以确认，本发明的化合物群抑制小鼠胶质母细胞瘤干细胞的增值。
试验例2：针对人胶质母细胞瘤细胞的替莫唑胺的增殖抑制作用的增强效果
<实验方法>
按照文献(Matsumura K,et al.BMC Cancer(2016)16(1)：748.)中记载的方法，使用向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加了10％胎牛血清(FBS,HyClone,GE Healthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人胶质母细胞瘤细胞株U251。使用二甲基亚砜(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)作为溶剂，将用作胶质母细胞瘤治疗的标准治疗药物的替莫唑胺(Sigma Chemical,St.Louis,MO,USA)溶解至200mM。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将U251细胞悬浮，将2.5×103细胞接种至6孔板(Thermo FisherScientific,Waltham,MA,USA)，24小时后，将用培养液稀释至成为12.5、25、50μM的最终浓度的替莫唑胺和用培养液稀释至成为25、50、100nM的最终浓度的本发明的化合物(化合物(I-5))，单独以及以并用使其作用于细胞6天。通过使用台盼蓝(FUJIFILM Wako PureChemical Corporation,Japan)染色法，使用Countess II自动细胞计数仪(Thermo FisherScientific,Waltham,MA)计算存活细胞数，评价这些细胞的增殖。使用CalcuSyn2.11软件(Biosoft,Cambridge,UK)计算替莫唑胺和本发明的化合物的联合指数(Combinationindex，CI)值，进行等辐射分析法(Isobologram)解析。CI值低于0.9判定为协同效果，0.9以上且低于1.1判定为相加效果，1.1以上判定为拮抗效果。
<实验结果>
评价结果如图2所示。从图2的结果可以确认，本发明的化合物(I-5)协同地增强了替莫唑胺的对人胶质母细胞瘤U251细胞的增殖抑制能力。此外，单独地使本发明的化合物(I-5)发挥作用6天后，由U251的存活细胞数计算的ED50值为43.1nM。
试验例3：小鼠胶质母细胞瘤的移植模型中的生物体内抗肿瘤效果
<实验方法>
按照文献(Tanigawa S,et al.Cancer Gene Therapy(2021).https：//doi.org/10.1038/s41417-020-00282-5)中记载的方法，建立导入了荧光素酶基因的小鼠胶质母细胞瘤干细胞，使用向Neurobasal培养基添加了B27和N2补充剂(Gibco/Thermo FisherScientific,Waltham,MA,USA)以及10ng/mL的EGF和bFGF(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)的神经干细胞培养用培养基，作为Neurosphere细胞在37℃、5％CO2培养箱内进行培养。通过Accutase(Innovative Cell Technologies,San Diego,CA,USA)处理，将Neurosphere制成单细胞混悬液后，使用30Ga汉密尔顿注射器和自动注入装置(Legato130；KD Scientific,Holliston,MA,USA)，向固定在立体定位仪(51730D；Stoelting Co.,WoodDale,IL,USA)的6周龄的雄C57BL6J小鼠(Oriental Bioservice,Kyoto,Japan)的大脑内，移植已混悬至2μLPBS的1×103细胞。移植后将本发明的化合物(化合物(I-5))溶解于10％二甲基亚砜(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)、10％聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)(SigmaChemical,St.Louis,MO,USA)、80％生理盐水(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)的溶液，按10mg/kg的用量，一周三次腹腔内给药本发明的化合物。在细胞移植后第3周，按150mg/kg的用量，向腹腔内给药D-荧光素，使用IVIS Lumina XR成像系统(Summit PharmaceuticalsInternational,Tokyo,Japan)评价生物体内肿瘤的尺寸。
<实验结果>
评价结果如图3所示。从图3的结果可以确认，本发明的化合物(I-5)抑制小鼠体内胶质母细胞瘤移植肿瘤的增值。
试验例4：针对人大肠癌SW48细胞的增殖抑制作用
<实验方法>
使用已向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加了10％胎牛血清(FBS,HyClone,GE Healthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人大肠癌SW48细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将SW48细胞悬浮，将1×105细胞接种至6孔板(TPP,Trasadingen,Switzerland)，24小时后，使使用培养液稀释至成为500nM的最终浓度的本发明的化合物(化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-10))群作用于细胞3天。通过使用台盼蓝(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation,Japan)染色法，使用CountessII自动细胞计数仪(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)计算存活细胞数，评价这些细胞的增殖。
<实验结果>
评价结果如图4所示。从图4的结果可以确认，本发明的化合物群抑制人大肠癌SW48细胞的增殖。
试验例5：针对人大肠癌SW48细胞的AMP/ATP比的增大作用
<实验方法>
使用已向DMEM(FUJIFILMWakoPure Chemical Corporation,Japan)添加了10％胎牛血清(FBS,HyClone,GEHealthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人大肠癌SW48细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将SW48细胞悬浮，将1×105细胞接种至6孔板(TPP，Trasadingen，Switzerland)，24小时后，用使用培养液稀释至成为500nM、1μM的最终浓度的本发明的化合物(化合物(I-5))进行处理，使其作用于细胞2天。使用AMP Glo assay kit(Promega,Madison,WI,USA)测定细胞内AMP，使用Cell Titer Glo Luminescent Cell ViabilityAssay Kit(Promega,Madison,WI,USA)用SYNERGY HT(BioTek Instruments,Inc.Winooski,VT,USA)测定细胞内ATP，计算AMP/ATP比。
<实验结果>
评价结果如图5所示。从图5的结果可以确认，本发明的化合物(I-5)具有增大人大肠癌SW48细胞的AMP/ATP比的作用。
试验例6：针对人大肠癌SW48细胞的磷酸化AMPK的增加作用
<实验方法>
使用已向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加了10％胎牛血清(FBS,HyClone,GE Healthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人大肠癌SW48细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将SW48细胞悬浮，将1×105细胞接种至6孔板(TPP，Trasadingen，Switzerland)，24小时后，用使用培养液稀释至成为100nM的最终浓度的本发明的化合物(化合物(I-4)、化合物(I-5)、化合物(I-10))进行处理，使其作用于细胞2天。使用已添加蛋白酶抑制剂混合液(protease inhibitor cocktail mix)(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)的1％SDSbuffer溶解细胞蛋白质，进行SDS-PAGE。将蛋白质转印至PVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)后，使用抗phospho-AMPKα(Thr172,1：1000,#2535；CST)抗体进行免疫印迹解析。将GAPDH蛋白质作为上样内参(loading control)进行解析。
<实验结果>
评价结果如图6所示。从图6的结果可以确认，本发明的化合物群具有增加人大肠癌SW48细胞的磷酸化AMPK的作用。
试验例7：人大肠癌SW48细胞的移植模型中的生物体内抗肿瘤效果
<实验方法>
按照文献(IiH,et al.ChemMedChem.(2018)13(2)：155-163)中记载的方法，使用已向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加了10％胎牛血清(FBS,HyClone,GE Healthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人大肠癌SW48细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将SW48细胞悬浮，将3×106细胞悬浮至100μL的PBS/基质胶(1：1，Corning,Corning,NY,USA)，通过注射至6周龄的雄性或雌性CB17 SCID小鼠(Japan Clea,Osaka,Japan)的皮下，制作皮下移植肿瘤模型。从移植4天后，将本发明的化合物溶解于10％乙醇(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)、10％二甲基亚砜(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)、10％Cremophor EL(Sigma Chemical,St.Louis,MO,USA)和70％生理食盐水(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)的溶液，按20mg/kg的用量，连续每天腹腔内给药。每周2次，使用卡尺测量长径和短径，使用0.5×长径×短径2计算肿瘤体积。在细胞移植后的3.5周后，摘出肿瘤，测定重量。
将二甲亚砜/乙醇(1：1)作为溶剂，将试验中使用的本发明的化合物(化合物(I-5))溶解至10mg/mL来使用。
<实验结果>
评价结果如图7(A)、(B)和(C)所示。从图7的结果可以确认，本发明的化合物(I-5)抑制小鼠体内人大肠癌SW48移植肿瘤的增殖。此外，确认本发明的化合物的20mg/kg、3.5周的连日给药中未发生显著的体重变化。
试验例8：针对人肺癌A549细胞的增殖抑制效果
<实验方法>
按照文献(IiH,et al.ChemMedChem.(2018)13(2)：155-163)中记载的方法，使用已向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加10％胎牛血清(FBS,HyClone,GEHealthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，分别为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人肺癌A549细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将A549细胞悬浮，将1×103细胞接种至96孔板(TPP,Trasadingen,Switzerland)，24小时后，用通过培养液稀释至成为500nM的最终浓度的本发明的化合物进行处理，使其作用于细胞3天。使用Cell Count ReagentSF(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)进行WST-8assay，用SYNERGY HT(BioTek Instruments,Inc.Winooski,VT,USA)测定450nm中的吸光度，评价细胞增殖。
用二甲基亚砜(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)作为溶剂，将试验使用的本发明的化合物溶解至2mM来使用。
<实验结果>
评价结果如图8所示。从图8的结果可以确认，本发明的化合物群抑制人肺癌A549细胞的增殖。
试验例9：针对人肺癌A549细胞的磷酸化AMPK的增加作用
<实验方法>
使用已向DMEM(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation,Japan)添加10％胎牛血清(FBS,HyClone,GE Healthcare Life Sciences,Buckinghamshire,England)以及1％青霉素/链霉素(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，各自为100units/mL、100μg/mL)的培养基，在37℃、5％CO2培养箱内培养人肺癌A549细胞。用胰蛋白酶(Lonza,Walkersville,MD,USA)将A549细胞悬浮，将1×105细胞接种至6孔板(TPP,Trasadingen,Switzerland)，24小时后，用使用培养液稀释至成为100nM～1μM的最终浓度的本发明的化合物进行处理，使其作用于细胞3天。使用已添加了蛋白酶抑制剂混合液(proteaseinhibitor cocktail mix)(Nacalai Tesque,Kyoto,Japan)的1％SDSbuffer溶解细胞蛋白质，进行SDS-PAGE。将蛋白质转印至PVDF膜(Millipore,Billerica,MA,USA)后，使用抗phospho-AMPKα(Thr172,1：1000,#2535；CST)抗体进行免疫印迹解析。将GAPDH蛋白质作为上样内参进行解析。
<实验结果>
评价结果如图9所示。从图9的结果可以确认，本发明的化合物群具有增加人肺癌A549细胞的磷酸化AMPK的作用。
制剂例1：胶囊的制造
将1)、2)、3)和4)混合，填充至明胶胶囊。
制剂例2：片剂的制造
用水将1)、2)和3)的全部量和30g的4)进行混合，真空干燥后，进行整粒。向该整粒末混合14g的4)以及1g的5)，用制片机进行制片。如此制得每片含有50mg的化合物(I-5)的片剂1000片。
[产业上的可利用性]
由于本发明的化合物表现出优异的AMP活化蛋白激酶的活化作用，因此含有本发明的化合物的药物(药物组合物)对于由AMP活化蛋白激酶的活性降低引起的疾病(例如糖尿病、肥胖症、癌等)的预防和/或治疗有用，尤其可以为胶质母细胞瘤、胃癌、大肠癌、肺癌、乳腺癌、胚细胞癌、肝癌、皮肤癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等固体癌的优异的预防和/或治疗剂。此时，本发明的化合物易于合成，此外，还具有稳定且易操作的优点。
本申请以2021年6月4日在日本国提出的特愿2021-094481为基础，其内容全部包含于本说明书。

Claims (11)

1.一种含有式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物作为有效成分的AMP活化蛋白激酶活化剂，
式(1)：
式中，
R1表示氢原子或被取代或不被取代的C1-20烷基；
R2表示被取代或不被取代的5或6元单环式芳香族杂环基；
L1表示被羟基取代或不被取代的C1-20亚烷基；
L2表示下述式所示的二价基，
式：
*N(R3)C(＝O)**
或式：
*N(R3)S(O)2**
式中，R3表示氢原子或C1-6烷基；*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置；以及
n表示1～10的整数。
2.根据权利要求1所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为氢原子、或者被羟基或C2-6炔基取代或不被取代的C1-10烷基，
R2为被取代或不被取代的5元单环式芳香族杂环基，
L1为被羟基取代或不被取代的C1-20亚烷基，
L2为下述式所示的二价基，
式：
*NHC(＝O)**
或式：
*NHS(O)2**
式中的*以及**与上述含义相同，以及
n表示1～8的整数。
3.根据权利要求1或2所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，R2为被从卤素原子、被取代或不被取代的C1-6烷基、被取代或不被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代或不被取代的5元单环式芳香族杂环基。
4.根据权利要求3所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，5元单环式芳香族杂环基为噻吩基或吡唑基。
5.根据权利要求1所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为氢原子、或者被羟基或C2-6炔基取代或不被取代的C1-10烷基，
R2为各自被从卤素原子、被取代或不被取代的C1-6烷基、被取代或不被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代或不被取代的噻吩基或吡唑基，
L1为被羟基取代或不被取代的C1-20亚烷基，
L2为下述式所示的二价基，
式：
*NHC(＝O)**
或式：
*NHS(O)2**
式中的*以及**与上述含义相同，以及
n表示1～8的整数。
6.根据权利要求5所述的AMP活化蛋白激酶活化剂，
R1为被羟基或乙炔基取代或不被取代的C8-10烷基，
R2为2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，所述2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代或不被取代，
L1为C6-12亚烷基，以及
n为1～6的整数。
7.一种用于预防或治疗因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病的药物，其含有权利要求1～6中任一项所述的AMP活化蛋白激酶活化剂作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的药物，因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病为糖尿病、肥胖症或癌症。
9.根据权利要求8所述的药物，因AMP活化蛋白激酶的活性下降引起的疾病为癌症。
10.一种式(1)所示的化合物或其盐、或者它们的水合物，
式(1)：
式中，
R1表示氢原子、或者被羟基或C2-6炔基取代或不被取代的C1-10烷基；
R2表示噻吩基或吡唑基，所述噻吩基或吡唑基各自被从卤素原子、被取代或不被取代的C1-6烷基、被取代或不被取代的C6-10芳基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧基-羰基和酰基所构成的群中选择的取代基取代或不被取代；
L1为被羟基取代或不被取代的C1-20亚烷基，
L2为下述式所示的二价基，
式：
*NHC(＝O)**
或式：
*NHS(O)2**
式中，*表示与L1的成键位置；以及**表示与R2的成键位置；以及
n表示1～8的整数。
11.根据权利要求10所述的化合物或其盐、或者它们的水合物，
R1为被羟基或乙炔基取代或不被取代的C8-10烷基，
R2为2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基，所述2-噻吩基、3-噻吩基或5-吡唑基各自被从卤素原子、C1-6烷基、氰基、硝基、羧基和C1-6烷氧基-羰基所构成的群中选择的取代基取代或不被取代，
L1为C6-12亚烷基，以及
n为1～6的整数。
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