JP2023500395A - Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩及び結晶形態 - Google Patents

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Abstract

本出願は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）の固体形態及び塩形態、ならびにその調製のプロセスに関し、ここで、固体形態及び塩形態は、感染症及びがんを含む様々な疾患の治療に有用である。

Description

本出願は、２０１９年１１月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／９３３，６８９号及び２０２０年５月８日に出願された米国特許仮出願第６３／０２２，１３１号の利益を主張するものであり、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）の固体形態及び塩形態、ならびにその調製のプロセスに関し、当該化合物は、感染症及びがんを含む様々な疾患の治療に有用である。
免疫系は、がんなどの疾患の制御及び根絶において重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、自らの増殖に有利になるように免疫系を回避または抑制する戦略を講じることが多い。そのようなメカニズムの１つは、免疫細胞で発現する共刺激及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，１－９）。ＰＤ－１などの抑制性の免疫チェックポイントのシグナル伝達を遮断することは、有望かつ有効な治療法であることが証明されている。
ＣＤ２７９としても知られるプログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージに発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，２３：５１５－５４８；Ｏｋａｚａｋｉ ａｎｄ Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，（４）：１９５－２０１）。これはＴ細胞の活性化を妨げる固有の負のフィードバックシステムとして機能し、それにより自己免疫を低下させ、自己寛容を促進する。更に、ＰＤ－１は、がん及びウイルス感染症などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制に重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７ ８，２３９－２４５；Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１５，１－９）。
ＰＤ－１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメインと、それに続く膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ及び免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、これはＰＤ－１がＴ細胞受容体媒介シグナルを負に調節することを示唆している。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２という２つのリガンドを有し（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３；Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１，２，２６１－２６８）、それぞれ発現パターンが異なっている。ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、マクロファージ及び樹状細胞ではリポ多糖及びＧＭ－ＣＳＦ処理に応答して上方制御され、Ｔ細胞及びＢ細胞ではＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体のシグナル伝達時に上方制御される。ＰＤ－Ｌ１はまた、ほとんど全ての腫瘍細胞で高度に発現しており、ＩＦＮ－γ治療後に発現が更に増加する（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ２００２，９９（１９）：１２２９３－７；Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４，６４（３）：１１４０－５）。事実、腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現状態は、複数の腫瘍型で予後を決定することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２０１５；Ｓａｂａｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（７）：５４４９－５４６４）。対照的に、ＰＤ－Ｌ２の発現は、より限定的であり、主に樹状細胞に発現する（Ｎａｋａｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，１７７：５６６－７３）。ＰＤ－１がＴ細胞上でそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２と結合すると、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γ産生、ならびにＴ細胞受容体活性化時に誘導される細胞増殖を抑制するシグナルが伝達される（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，３２（３）：６３４－４３；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７－３４）。この機構は、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するＳＨＰ－２またはＳＨＰ－１ホスファターゼの動員を伴う（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９－２４５）。また、ＰＤ－１シグナル伝達軸の活性化により、ＮＦ－κＢ及びＡＰ１経路の活性化ならびにＩＬ－２、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦなどのサイトカイン産生に必要とされる、ＰＫＣ－θ活性化ループのリン酸化が減弱する（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，８，２３９－２４５；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，３２（３）：６３４－４３；Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００，１９２（７）：１０２７－３４）。
前臨床動物研究からの数連の証拠は、ＰＤ－１及びそのリガンドが免疫応答を負に制御していることを示している。ＰＤ－１欠損マウスは、ループス様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１１：１４１－１５１；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１：３１９－３２２）。慢性感染のＬＣＭＶモデルの使用により、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用が、ウイルス特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の活性化、拡大、及びエフェクター機能の獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４３９，６８２－７）。まとめると、これらのデータは、Ｔ細胞応答を増強または「救済」するために、ＰＤ－１を媒介とした抑制シグナル伝達カスケードを遮断するという治療アプローチの開発を支持するものである。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を遮断する新たな化合物及び塩が必要とされている。
本開示は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（化合物１、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する阻害剤）の固体形態及び塩形態を対象とする。
Figure 2023500395000001
本開示は、更に、化合物１の結晶性遊離塩基、二ナトリウム塩、一塩酸塩、及び二塩酸塩を対象とする。
本開示は、更に、化合物１の塩の結晶形態を対象とする。
本開示は、更に、本明細書に記載される固体形態または塩形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を対象とする。本開示は、更に、本明細書に記載される医薬組成物を含む固体剤形を対象とする。
本開示は、更に、本明細書に記載される固体形態または塩形態を患者に投与することを含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する方法を対象とする。
本開示は、更に、本明細書に記載される固体形態または塩形態を患者に投与することを含む、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療することを対象とする。本開示は、更に、本明細書に記載される固体形態または塩形態を患者に投与することを含む、患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を対象とする。
本開示はまた、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用する薬剤の製造のための、本明細書に記載される固体形態及び塩形態の使用を提供する。
本開示はまた、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載される固体形態及び塩形態の使用を提供する。
本開示は、更に、以下に詳述されるステップを含む、化合物１またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスを提供する。
本発明は、更に、本明細書に記載される固体形態及び塩形態を調製するためのプロセスを対象とする。
化合物１結晶性遊離塩基のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１結晶性遊離塩基のＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１結晶性遊離塩基のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物１二ナトリウム塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二ナトリウム塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二ナトリウム塩のＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１二塩酸塩形態ＩＶの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１二塩酸塩形態Ｖの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１一塩酸塩形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１一塩酸塩形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１一塩酸塩形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１一塩酸塩形態ＶＩの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。 ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩの１Ｈ ＮＭＲを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＸのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＸのＤＳＣサーモグラムを示す。 化合物１二塩酸塩形態ＩＸのＴＧＡサーモグラムを示す。 １０％水／アセトン中の化合物１二塩酸塩混合物のＸ線粉末回折オーバーレイを示す： １）形態Ｉ、ＩＩＩ～ＩＸの混合物（一番上のスペクトル、紫色、２５±１℃で２０時間攪拌）、 ２）形態Ｉ、ＩＩＩ～ＩＸの混合物（２番目のスペクトル、赤色、２５±１℃で２時間攪拌）、 ３）形態Ｉ、ＩＩＩ～ＩＸの混合物（３番目のスペクトル、青色、２５±１℃で６時間攪拌）、及び ４）形態Ｉ（一番下のスペクトル、黒色）。 ６０℃で調製した１０％水／アセトン中の化合物１二塩酸塩混合物のＸ線粉末回折オーバーレイを示す： １）形態Ｉ、ＩＩＩ～ＩＸの混合物（一番上のスペクトル、青色、６０±１℃で２時間攪拌）、 ２）形態Ｉ、ＩＩＩ～ＩＸの混合物（真ん中のスペクトル、赤色、６０±１℃で２０時間攪拌）、及び ３）形態Ｉ（一番下、黒色）。
本開示は、とりわけ、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（化合物１）の固体形態または塩形態を対象とする。
いくつかの実施形態では、固体形態は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）の結晶性遊離塩基（化合物１結晶性遊離塩基）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の塩を提供する。
いくつかの実施形態では、塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二塩酸塩（化合物１二塩酸塩）である。
いくつかの実施形態では、塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）一塩酸塩（化合物１一塩酸塩）である。
いくつかの実施形態では、塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二ナトリウム塩（化合物１二ナトリウム塩）である。
同じ物質でも形態が異なると、例えば、吸湿性、溶解性、安定性などに関して、異なるバルク特性を有する。融点が高い形態は、多くの場合、良好な熱力学的安定性を有し、固体形態を含む薬物製剤の有効期間を延ばすのに有利である。融点が低い形態は、多くの場合、熱力学的にあまり安定でないが、水溶性が増大することから、薬剤のバイオアベイラビリティの向上につながるという点において有利である。弱吸湿性である形態は、熱及び湿度に安定であり、長期保存において劣化しにくいため、望ましい。
いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態は、結晶性である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物１塩は、結晶性である。本明細書で使用される場合、「結晶性」または「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置を指すことを意味する。同じ物質でも結晶形態が異なると、典型的に、異なる結晶格子（例えば、単位胞）を有し、これは、結晶形態のそれぞれに特徴的である異なる物性に起因する。いくつかの場合において、異なる格子配置は、異なる水含有量または溶媒含有量を有する。
異なる固体形態及びその塩形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などによる固体を特徴付ける方法によって同定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）、固体ＮＭＲなどの他の特徴付けのための方法も、更に、形態の同定に役立つだけでなく、安定性及び溶媒／水含有量を決定するのにも役立つ。
ＸＲＰＤの反射（ピーク）パターンは、典型的に、特定の結晶形態のフィンガープリントであると考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、サンプル調製手法、結晶サイズ分布、各種使用フィルター、サンプルマウント手順、及び特定の利用機器に応じて大きく変動し得ることがよく知られている。いくつかの場合において、機器のタイプまたは設定に応じて、新しいピークが観察されたり、既存のピークが消失したりする場合がある。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度に対して少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。更に、機器のばらつき及び他の因子が２シータ値に影響し得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピークの帰属は、±約０．２°（２－シータ）変動し得、本明細書においてＸＲＰＤとの関連で使用される「実質的に」及び「約」は、上記の変動を包含することを意味する。
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度の読み取り値は、機器、特定の設定、サンプル調製などに応じて、約±３℃変動し得る。したがって、「実質的に」図のいずれかに示されるＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶形態または「約」という用語は、そのような変動を含むものと理解される。
いくつかの実施形態では、「約」という用語は、±１０％を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、±５％を意味する。
いくつかの実施形態では、固体形態及び塩形態は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、固体形態、その塩形態または結晶形態が形成または検出される環境から、それらが少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離には、例えば、固体形態及び塩形態が高められた組成物が含まれる。実質的な分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の固体形態及び塩形態を含有する組成物が含まれる。固体形態及びその塩形態を単離するための方法は、当該技術分野において常法的になされている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体形態及び塩形態は、水及び溶媒などの他の物質とともに存在してもよいし（例えば、水和物及び溶媒和物）、または単離されてもよい。
「薬学的に許容される」という文言は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適な塩、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書に記載される塩形成反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実施することができる。反応温度は、例えば、存在する場合には試薬及び溶媒の融点及び沸点；反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応であれば低温での実施を必要とし得る）；ならびに反応の速度論（例えば、活性化エネルギー障壁が高ければ高温を必要とし得る）に依存する。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」または「ｒｔ」という表現は、当該技術分野において理解されており、一般に、例えば、塩形成反応が実施される部屋の温度付近の反応温度である温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度を指す。
本明細書に記載される塩形成反応は、空気中または不活性雰囲気下で実施され得る。典型的に、空気と実質的に反応する試薬または生成物を含有する反応物は、当業者によく知られている空気感受性合成技術を使用して実施することができる。
ナトリウム塩
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二ナトリウム塩（化合物１二ナトリウム塩）である。
化合物１二ナトリウム塩は、二ナトリウム付加塩の調製のための任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、化合物１は、溶媒中で水酸化ナトリウム（例えば、約２．０モル当量またはそれ以上）と反応させることができ、得られた塩は、溶液から塩を濾過することによって単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２～約３モル当量の水酸化ナトリウムと反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２～約２．５モル当量の水酸化ナトリウムと反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２．２モル当量の水酸化ナトリウムと反応させる。
溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解することが可能な任意の溶媒または溶媒の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールを含む。好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２－プロパノール）、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン及び水の混合物である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、室温付近である。いくつかの実施形態では、溶媒は、約５０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４５℃～約５５℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃または約８０℃である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、析出及び／または結晶化を誘導することができる温度まで、実用的な速度で加熱される。いくつかの実施形態では、析出及び／または結晶化は、約１～約１２時間以内に完了するが、析出／結晶化溶媒及び温度の選択に応じて、時間を長くしたり短くしたりすることが可能である。いくつかの実施形態では、析出及び／または結晶化は、約１時間以内に完了する。
二ナトリウム塩の析出及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、溶液から塩を濾過することによって実施される。
いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、結晶形態及び非晶質形態を含む混合物である。
いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、実質的に図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、４７±３℃のオンセット温度及び１０８±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５８±３℃のオンセット温度及び２８０±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二ナトリウム塩は、実質的に図６に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
塩酸塩
いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二塩酸塩（化合物１二塩酸塩）である。
いくつかの実施形態では、塩は、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）一塩酸塩（化合物１一塩酸塩）である。
化合物１一塩酸塩は、一塩酸付加塩の調製のための任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、化合物１は、溶媒中で塩酸（例えば、約１．０モル当量またはそれ以上）と反応させることができ、得られた塩は、溶液から塩を濾過することによって単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１～約２モル当量の塩酸と反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１～約１．５モル当量の塩酸と反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約１．０５モル当量の塩酸と反応させる。
溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解することが可能な任意の溶媒または溶媒の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールを含む。好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２－プロパノール）、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールを含む。
いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノール、水、メタノール及びジクロロメタンの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノール、水及びメタノールの混合物である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、化合物Ｉ及び塩酸と室温付近で混合される。いくつかの実施形態では、溶媒は、約５０℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４５℃～約５５℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、析出及び／または結晶化を誘導することができる温度まで、実用的な速度で加熱される。いくつかの実施形態では、析出及び／または結晶化は、約１～約１２時間以内に完了するが、析出／結晶化溶媒及び温度の選択に応じて、時間を長くしたり短くしたりすることが可能である。いくつかの実施形態では、析出及び／または結晶化は、約１時間以内に完了する。
一塩酸塩の析出及び／または結晶化は、いくつかの実施形態では、溶液から塩を濾過することによって実施される。
いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩は、結晶形態及び非晶質形態を含む混合物である。
いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩は、形態ＶＩを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１の一塩酸塩形態ＶＩは、化合物１二塩酸塩形態Ｉを化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和水溶液に５０±１℃で加え、５０±１℃で２日間攪拌し、得られた固体を濾過することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、４４±３℃のオンセット温度及び７７±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４±３℃のオンセット温度及び２５１±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、実質的に図２６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、実質的に図２７に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩは、実質的に図２８に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
化合物１二塩酸塩は、二塩酸付加塩の調製のための任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、化合物１は、溶媒中で塩酸（例えば、約２．０モル当量またはそれ以上）と反応させることができ、得られた塩は、溶液から塩を濾過することによって単離することができる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２～約３モル当量の塩酸と反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２～約２．５モル当量の塩酸と反応させる。ある特定の実施形態では、化合物１は、約２．２モル当量の塩酸と反応させる。
溶媒は、化合物１を少なくとも部分的に溶解することが可能な任意の溶媒または溶媒の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールを含む。好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、イソプロパノール（イソプロピルアルコール、２－プロパノール）、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉ－ブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、１－プロパノール、またはイソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン及び水を含む。
いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン及び水の混合物である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、室温付近である。いくつかの実施形態では、溶媒は、約５５℃の温度まで加熱される。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約５５℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、析出を誘導することができる温度まで、実用的な速度で加熱される。いくつかの実施形態では、析出は、約４～約２４時間以内に完了するが、析出溶媒及び温度の選択に応じて、時間を長くしたり短くしたりすることが可能である。いくつかの実施形態では、析出は、約５時間以内に完了する。
二塩酸塩の析出は、いくつかの実施形態では、溶液から塩を濾過することによって実施される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、非晶質である。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、結晶性である。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、結晶形態及び非晶質形態を含む混合物である。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態Ｉを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、溶媒中で化合物１を塩酸（例えば、約２．０モル当量またはそれ以上）と反応させた後、溶媒から化合物Ｉ二塩酸形態Ｉを析出させることを含むプロセスによって生成することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトン、水、またはその混合物である。
例えば、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、以下を含むプロセスによって調製することができる：
ａ）アセトンを含む溶媒中で、化合物１及び少なくとも２当量の塩酸の懸濁液を調製すること、
ｂ）ａ）の懸濁液を室温を上回る温度に加熱して澄明溶液を形成すること、
ｃ）ｂ）の澄明溶液を室温付近まで冷却すること、
ｄ）ｃ）の混合物にアセトンを含む溶媒を加えて混濁溶液を形成すること、ならびに
ｅ）ｄ）の混濁溶液を濾過して当該形態Ｉを固体として得ること。
例えば、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、以下を含むプロセスによって調製することができる：
ａ）アセトンを含む溶媒中で、化合物１及び少なくとも２当量（例えば、約２．２当量）の塩酸の懸濁液を調製すること、
ｂ）ａ）の懸濁液を約５５℃に加熱して澄明溶液を形成すること、
ｃ）ｂ）の澄明溶液を室温付近まで冷却し、その後、ポリッシュ濾過して混合物を得ること、
ｄ）ｃ）の混合物にアセトンを含む溶媒を加えて混濁溶液を形成すること、
ｅ）ｄ）の混濁溶液を濾過して当該形態Ｉを固体として得ること、
ｆ）ｅ）の固体にアセトン及び水を含む溶媒を加えて混合物を得ること、
ｇ）ｆ）の混合物を約５５～約６０℃の温度まで加熱すること、
ｈ）ｇ）の混合物を室温付近まで冷却すること、
ｉ）ｈ）の混合物を濾過して固体を得ること、ならびに
ｊ）固体ｉ）を真空下、約５０℃で乾燥させること。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、実質的に図７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、３１．１℃のオンセット温度及び９１．４℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２３１．０℃のオンセット温度及び２３６．４℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｉは、実質的に図９に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態Ｉは、実質的に図１０に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＩＩを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、約１０：３のアセトニトリル／水を含む溶媒に非晶質化合物１二塩酸塩を溶解し、約７０℃で蒸発させて混合物の体積を減らし、アセトニトリルを加えて約７０℃まで加熱し、得られた懸濁液を室温付近で攪拌し、得られた固体を単離し、固体を約５０℃で乾燥させることによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、実質的に図１１示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、２２．２℃のオンセット温度及び８９．７℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５１．７℃のオンセット温度及び２５８．３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、実質的に図１２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩは、実質的に図１３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＩＩＩを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、メタノールを含む溶媒中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、攪拌し（例えば、少なくとも２４時間、または約３日間）、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、実質的に図１４示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、２４７±３℃のオンセット温度及び２５８±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、実質的に図１５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩは、実質的に図１６に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＩＶを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、ｎ－ブタノールを含む溶媒中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、約２５℃で攪拌し（例えば、少なくとも２４時間、または約３日間）、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、実質的に図１７示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、２６８±３℃のオンセット温度及び２７３±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、実質的に図１８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＶは、実質的に図１９に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＩＶは、実質的に図２０に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態Ｖを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、ｎ－プロパノールを含む溶媒中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液に化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、約２５℃で少なくとも２４時間（例えば、または約３日間）攪拌し、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、実質的に図２１示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、２４１±３℃のオンセット温度及び２４９±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態Ｖは、実質的に図２３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態Ｖは、実質的に図２４に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＶＩＩを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、約１０％水／アセトニトリルを含む溶媒中で化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液を約５０℃で調製し、約５℃まで冷却し、約５０℃まで再加熱し、約５℃まで冷却し、当該プロセスの前述のステップを繰り返し、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、実質的に図２９示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、４４±３℃のオンセット温度及び８５±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２６０±３℃のオンセット温度及び２７４±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩは、実質的に図３１に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩＩは、実質的に図３２に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＶＩＩＩを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、メタノールを含む溶媒中で化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または飽和に近い溶液を調製し、この溶液をトルエンを含む溶媒に加え、得られた固体を単離することによって生成される。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、メタノールを含む溶媒中で化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または飽和に近い溶液を調製し、この溶液を酢酸イソプロピルを含む溶媒に加え、得られた固体を単離することによって生成される。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、メタノールを含む溶媒中で化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または飽和に近い溶液を調製し、この溶液を酢酸エチルを含む溶媒に加え、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、実質的に図３３示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、４４±３℃のオンセット温度及び７８±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４６±３℃のオンセット温度及び２５３±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、実質的に図３４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩは、実質的に図３５に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１一塩酸塩形態ＶＩＩＩは、実質的に図３６に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩は、形態ＩＸを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、メタノールを含む溶媒中で化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液を約５０℃で調製し、約２５℃まで冷却し、混合物を約５０℃まで再加熱し、約５℃まで冷却し、前述のプロセスステップを繰り返し、得られた固体を単離することによって生成される。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、実質的に図３７示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、４３±３℃のオンセット温度及び６４±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、１１６±３℃及び１３２±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークと、２６６±３℃及び２７６±３℃の最大値を有する第３の吸熱ピークを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１二塩酸塩形態ＩＸは、実質的に図３９に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
合成プロセス
化合物１は、その塩を含め、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。化合物１は、米国特許出願第１６／４０９，０２６号に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
化合物１を調製するための反応は、有機合成分野の当業者であれば容易に選択され得る好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝固点から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに好適な溶媒は、特定の反応ステップに応じて、当業者によって選択され得る。
化合物１の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
反応は、当該技術分野において知られている任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ可視光）、質量分析法などの分光法によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニタリングすることができる。
好適なプロトン性溶媒としては、例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉｓｏ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔｅｒｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを挙げることができる。
好適な非プロトン性溶媒としては、例として、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドを挙げることができる。
化合物１は、スキーム１に示されるプロセスを使用して合成することができる。Ｂｏｃ保護された化合物１－１は、酸性条件下（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）で脱保護することでアミン１－２を得ることができる。ハロ置換化合物１－２と式１－３のボロン酸エステルの標準条件下（鈴木カップリング反応など、例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）におけるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式１－４の化合物を得ることができる。アミン１－４と４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル１－５の還元的アミノ化条件（例えば、還元試薬としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）における反応により、式１－６の化合物が生成される。化合物１－６のＢｏｃ基を酸性条件下（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）で除去した後、対応するアルデヒドまたはケトンを用いた還元的アミノ化によって、得られたアミンに第２のエタン－２，１－ジイル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸エステル）基を導入することで式１－７の化合物を生成することができる。次いで、エステル１－７をアルカリ条件下で加水分解することで所望の化合物１を得ることができる。
式１－１の化合物は、スキーム２に示されるプロセスを使用して合成することができる。化合物２－１の遊離アミンをＢｏｃで保護することができる。得られた化合物を、限定するものではないが、ｎ－ブチルリチウムなどの強塩基によって脱プロトン化することで対応するヘテロアリールリチウム中間体を生成することができ、これを、クロロギ酸アルキルと更に反応させることで式２－２のエステルを得ることができる。限定するものではないが、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの好適な塩基の存在下におけるエステル２－２とハロ置換アニリン２－３との反応により、式１－１の所望の化合物を得ることができる。
スキーム１
Figure 2023500395000002
 スキーム２
Figure 2023500395000003
式１－３の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。ハロ置換化合物１－１を、標準条件下［例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下］で、ボロン酸エステル１－３に変換することができる。
スキーム３
Figure 2023500395000004
化合物１－５は、スキーム４に従って調製することができる。アルコール４－１を、限定するものではないが、デス－マーチンペルヨージナンまたはクロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤の存在下で、アルデヒド４－２に変換することができる。アルデヒド４－２を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド４－３とのウィッティヒ反応で炭素原子を１つ延長することでエノールエーテルを形成することができ、これを、酸性条件下（例えば、塩酸）で更に加水分解することで所望の化合物１－５を得ることができる。
スキーム４
Figure 2023500395000005
化合物１は、スキーム５に示されるプロセスを使用して合成することができる。限定するものではないが、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの好適な塩基の存在下における化合物５－２と化合物５－１との反応により、所望の化合物５－３を得ることができる。化合物５－３のＢｏｃ基を酸性条件下（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）で除去して化合物５－５を得た後、塩基で中和することで化合物５－６が得られる。化合物５－４を用いた還元的アミノ化によって、得られたジアミンにエタン－２，１－ジイル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸基を導入することで化合物１を生成することができる。
スキーム５
Figure 2023500395000006
式５－１の化合物は、スキーム６に従って調製することができる。化合物２－３を、標準条件下［例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンならびにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下］で、ボロン酸エステル６－１に変換することができる。化合物２－３と式６－１のボロン酸エステルの標準条件下（鈴木カップリング反応など、例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）におけるパラジウム触媒クロスカップリング反応により、式５－１の化合物を得ることができる。
スキーム６
Figure 2023500395000007
 スキーム７
Figure 2023500395000008
いくつかの実施形態では、化合物５－４は、以下を含むプロセスによって調製される：
化合物１－５を化合物７－１に変換すること、
化合物７－１を化合物７－２に変換すること、及び
化合物７－２を化合物５－４に変換すること。
いくつかの実施形態では、化合物７－１は、化合物１－５を化合物７－１変換することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、化合物１－５の化合物７－１への変換は、オルトギ酸トリメチル及びｐ－トルエンスルホン酸などの酸の存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、化合物７－２は、化合物７－１を化合物７－２に変換することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、変換は、化合物７－１の加水分解を含む。
いくつかの実施形態では、化合物５－４は、化合物７－２を化合物５－４に変換することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、変換は、化合物７－２を脱保護することを含む。
化合物１及び化合物１二塩酸塩は、スキーム８に示されるプロセスを使用して合成することができる。化合物５－３のＢｏｃ基を酸性条件下（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）で除去し、続いて、塩基で中和することで化合物５－６が得られる。化合物５－４を用いた還元的アミノ化によって、得られたジアミンにエタン－２，１－ジイル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸基を導入することで化合物１を生成することができる。化合物１をＨＣｌ水溶液に曝露することによって、粗製化合物１二ＨＣｌ塩が形成され得る。粗製化合物１二塩酸塩を、例えば、水及びアセトン中で再結晶化させることを使用することで化合物１二塩酸を形成することができる。
スキーム８
Figure 2023500395000009
したがって、本開示は、以下を含む、化合物１またはその塩を調製するプロセスを更に提供する：
化合物５－６：
Figure 2023500395000010
 を４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（化合物５－４）：
Figure 2023500395000011
 と還元剤の存在下で反応させて、化合物１またはその塩を形成すること。
いくつかの実施形態では、当該還元剤は、水素化ホウ素還元剤（例えば、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、ＮａＢＨ４、または他のホウ素含有水素化物還元剤）である。いくつかの実施形態では、還元剤は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである。いくつかの実施形態では、反応は、プロトン酸の存在下でなされる。いくつかの実施形態では、プロトン酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、または臭化水素酸である。いくつかの実施形態では、プロトン酸は、トリフルオロ酢酸である。
いくつかの実施形態では、反応は、溶媒中でなされる。いくつかの実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含まない。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、化合物５－６と化合物５－４の反応は、化合物５－６に対して約２～約４モル当量の化合物５－４、または化合物５－６に対して約３モル当量の化合物５－４を使用することを含む。いくつかの実施形態では、化合物５－６と化合物５－４の反応は、化合物５－６に対して約２～約４モル当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または化合物５－６に対して約３モル当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することを含む。
いくつかの実施形態では、化合物５－６は、以下を含むプロセスによって調製される：
化合物５－３ａ：
Figure 2023500395000012
 を脱保護して化合物５－６を形成すること（式中、Ｐ１は、アミン保護基である）。
適切なＰ１保護基には、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，６９６－８８７ページ（特に、８７２－８８７ページ）（２００７）（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されているアミンのための保護基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、２－（４－トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｔｓｃ）、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、１－アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、２－アダマンチルカルボニル（２－Ａｄｏｃ）、２，４－ジメチルペンタ－３－イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２－クロロエチル、２－フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、ジフェニル－４－ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ＢＯＣである。
いくつかの実施形態では、脱保護は、溶媒中で塩酸と反応させ、続いて、塩基と反応させて当該化合物５－６を形成することを含む。いくつかの実施形態では、塩酸は、塩酸水溶液である。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコールである。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノールなどのＣ１～６アルキル－ＯＨである。いくつかの実施形態では、反応は、約２０℃～約７０℃、約２５℃～約６０℃、約３０℃～約６０℃、または約５０℃～約５５℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態では、脱保護は、溶媒中で当該化合物５－３ａを塩酸と反応させ、続いて、水及びＴＨＦを含む溶媒中で炭酸アルカリと反応させて、当該化合物５－６を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、脱保護は、メタノールを含む溶媒中で当該化合物５－３ａを塩酸と反応させ、続いて、水及びＴＨＦを含む溶媒中で炭酸水素ナトリウムと反応させて、当該化合物５－６を形成することを含む。
いくつかの実施形態では、脱保護は、以下を含む：
溶媒中で当該化合物５－３ａを塩酸と反応させて化合物５－５：
Figure 2023500395000013
 を形成すること、及び当該化合物５－５を塩基で中和して当該化合物５－６を形成すること。
いくつかの実施形態では、化合物５－３ａは、化合物５－３である：
Figure 2023500395000014
 いくつかの実施形態では、当該化合物５－３ａは、以下を含むプロセスによって調製される：
化合物５－２ａ：
Figure 2023500395000015
 を化合物５－１：
Figure 2023500395000016
 と、溶媒中、塩基の存在下で反応させて当該化合物５－３ａを形成すること（式中、Ｐ１は、アミン保護基である）。
いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリアルコキシドである。いくつかの実施形態では、塩基は、カリウム２－メチルプロパン－２－オラートである。
いくつかの実施形態では、化合物５－２ａと化合物５－１の反応は、溶媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、化合物５－２ａと化合物５－１の反応は、化合物５－１に対して約２～約４モル当量の化合物５－２ａ、化合物５－１に対して約２～約３モル当量の化合物５－２ａ、または化合物５－１に対して約２．５モル当量の化合物５－２ａを使用することを含む。
いくつかの実施形態では、化合物５－２ａと化合物５－１の反応は、ＴＨＦを含む溶媒中、カリウム２－メチルプロパン－２－オラートの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、化合物５－２ａは、化合物５－２である：
Figure 2023500395000017
いくつかの実施形態では、化合物５－１は、以下を含むプロセスによって調製される：
化合物６－１ａ：
Figure 2023500395000018
 を化合物２－３：
Figure 2023500395000019
 と、溶媒中、鈴木触媒及び塩基の存在下で反応させて当該化合物５－１を形成すること（式中、
各Ｒａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、あるいは、
各Ｒａは、それらが結合している酸素原子及び酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって、任意選択により、１、２、３、または４つのＣ１～４アルキル基で置換される、式
Figure 2023500395000020
 の環を形成する）。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチルである。
鈴木カップリング反応は、多数のパラジウム（０）及びパラジウム（ＩＩ）触媒を使用して開始し、当該技術分野において知られている条件下で実施することができる（例えば、Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３参照；その全体が本明細書に援用される）。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、触媒は、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｐ－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウムである。
いくつかの実施形態では、化合物６－１ａ及び化合物２－３の反応は、ジオキサン及び水を含む溶媒中、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｐ－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム及び酢酸カリウムの存在下で実施される。
いくつかの実施形態では、当該化合物６－１ａは、化合物６－１である：
Figure 2023500395000021
式５－４の化合物は、スキーム７に従って調製することができる。化合物１－５を、標準条件下［例えば、オルトギ酸トリメチル及びｐ－トルエンスルホン酸などの酸の存在下］で、アセタール７－１に変換することができる。エステル７－１をアルカリ条件下で加水分解することで酸７－２を得ることができる。次いで、７－２のアセタールを酸性条件下で脱保護することでアルデヒド５－４を得ることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物５－３ａ、化合物５－３、化合物５－４、及び化合物５－１：
Figure 2023500395000022
Figure 2023500395000023
Figure 2023500395000024
Figure 2023500395000025
 から選択される化合物またはその塩を提供する。
結晶性遊離塩基
いくつかの実施形態では、４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（化合物１）の結晶性遊離塩基は、スキーム５に記載されるプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、実質的に図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし得る。
いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する。
いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、３３±３℃のオンセット温度及び７０±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４±３℃のオンセット温度及び２５０±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、ＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、化合物１結晶性遊離塩基は、実質的に図３に示されるＴＧＡサーモグラムを有する。
使用の方法
本開示に記載の固体形態及び塩形態は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができ、したがって、ＰＤ－１の活性に関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含むＰＤ－Ｌ１に関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態は、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染症、または敗血症における免疫の増強、刺激、及び／または増加を行うための治療用投与に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害するための方法を提供する。方法は、化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を個体または患者に投与することを含む。本開示に記載の固体形態及び塩形態は、がんまたは感染症疾患を含む疾患または障害の治療のために、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用には、その実施形態または請求項のいずれも含め、本開示に記載の固体形態及び塩形態のいずれが使用されてもよい。
本開示に記載の固体形態及び塩形態は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、それにより、ＰＤ－１経路の遮断をもたらす。ＰＤ－１の遮断により、ヒトを含む哺乳動物のがん細胞及び感染症に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏで個体または患者を治療することを提供する。化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。あるいは、化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態は、以下に示されるように、他の薬剤または標準的ながん治療とともに使用することができる。一実施形態では、本開示は、腫瘍細胞の成長をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するための方法を提供する。方法は、腫瘍細胞を化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者における腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。方法は、それを必要とする個体または患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、がんを治療するための方法である。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。がんの例としては、本開示の塩を使用することにより成長が阻害され得るがん、及び免疫療法に典型的に応答するがんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。
本開示に記載の固体形態及び塩形態を使用して治療することができるがんの例としては、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病を含む）、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿道の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を含む）、及び当該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示に記載の固体形態及び塩形態はまた、転移性がん、特にＰＤ－Ｌ１を発現する転移性がんの治療にも有用である。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態で治療することができるがんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、皮膚黒色腫）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、扁平上皮頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、筋層非浸潤膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））及び高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩｈｉｇｈ）のがんが含まれる。更に、本開示には、本開示の塩の使用により成長が阻害され得る、難治性または再発性悪性腫瘍も含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態を使用して治療することができるがんとしては、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）など、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性ＮＨＬを含む）、ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫）、及び当該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態を使用して治療することができるがんとしては、肝内胆管癌、胆管癌、胆道癌、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌、卵管癌、消化器系癌、消化管間質性腫瘍、毛様細胞性白血病、腸癌、島細胞癌、口腔癌、口癌、咽頭癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼球癌、眼球悪性黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、洞癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態は、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体形態及び塩形態を使用して治療することができる疾患及び適応症としては、血液癌、肉腫、肺癌、消化器系癌、尿生殖路癌、肝癌、骨癌、神経系癌、婦人科系癌、及び皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な血液癌としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）などのリンパ腫及び白血病が挙げられる。
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮細胞ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨腫様過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
例示的な消化器系癌としては、食道癌（癌腫、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、腺癌）、膵癌（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び結腸直腸癌（例えば、結腸直腸腺癌）が挙げられる。
例示的な尿生殖路癌としては、腎癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］）、膀胱及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、及び精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、悪性奇形腫、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、泌尿器科学癌（例えば、乳頭状腎癌、精巣生殖細胞癌、色素性腎細胞癌、明細胞型腎癌、または前立腺癌）である。
例示的な肝癌としては、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網膜細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、膠腫、肉腫）、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・デュクロス病が挙げられる。
例示的な婦人科形癌としては、子宮癌（子宮内膜癌）、頸部癌（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、漿液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類型癌腫）、顆粒莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（癌腫）が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌（例えば、皮膚扁平上皮癌）、カポジ肉腫、異型母斑症候群、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の塩を使用して治療することができる疾患及び適応症としては、鎌状赤血球症（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆管癌、食道癌、及び尿路上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に記載の固体形態及び塩形態によるＰＤ－１経路の遮断はまた、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫による感染などの感染症を治療するために使用することもできる。本開示は、ウイルス感染などの感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス及び麻疹ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスとしては、肝炎（Ａ型、Ｂ型またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟疣ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、結核及びアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示は、細菌感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原菌の非限定的な例としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト菌、レプトスピラ病菌、ならびにライム病菌が挙げられる。
本開示は、真菌感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
本開示は、寄生虫感染症を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
本開示は、神経変性疾患または障害を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態を投与することを含む。神経変性疾患または障害の非限定的な例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
固体形態及び塩形態は、満足のいく薬理学的プロファイル及び有望な生物製剤的特性、例えば、毒物学的プロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解度、及び透過性などを有し得ると考えられる。適切な生物製剤特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性または潜在的毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識内であることが理解されよう。
「個体」または「患者」という用語は、区別なく使用され、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくは、ヒトを指す。
「治療上有効な量」という語句は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める生物学的応答または医薬品応答を組織、系、動物、個体またはヒトにおいて誘発する、活性固体形態、その塩形態または結晶形態の量を指す。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験または呈示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または症候の更なる発現を阻止すること）；及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病状または症候を経験または呈示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、病状及び／または症候を後退させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることなどのうちの１つ以上を指す。
いくつかの実施形態では、固体形態及び塩形態は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または軽減するのに有用であり、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、当該疾患の病状または症候をまだ経験または呈示していない個体において、当該疾患、状態または障害を発症するリスクを予防または低減するのに有用である。
併用療法
免疫チェックポイント療法
本開示に記載の固体形態及び塩形態は、がんまたは感染症などの疾患の治療のための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用することができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＣＤ１３７（４－１ＢＢ）から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される本明細書に記載される固体形態及び塩形態は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤及びＴＧＦベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される固体形態及び塩形態は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）のアゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストはウレルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウトミルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストは、セラリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストは、バリルマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピジリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）には、４－１ＢＢなどの抗体療法薬（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、チスレリズマブ、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＫ１０４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、オレクルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤はＯＭＰ－３１Ｍ３２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。
いくつかの実施形態にでは、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ、またはＭ７８２４である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤はＩＰＩ－５４９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲのアゴニスト、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、アゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の固体形態及び塩形態は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの一方は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４に結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。
いくつかの実施形態では、本開示の固体形態及び塩形態は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤などは、単回または連続投与形態で本開示の固体形態、その塩形態または結晶形態と組み合わせることができ、あるいは、それらは、別々の剤形として、同時にまたは逐次的に投与することができる。
がん療法
がん細胞の成長及び生存は、複数の生物学的経路における機能不全が影響し得る。したがって、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチンダイナミクスの阻害剤、または免疫応答の調節剤などの異なるメカニズムの阻害剤を組み合わせて、そのような状態を治療することは有用であり得る。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的にすることで、細胞集団に生じる薬物耐性の可能性を低減し、または治療の毒性を低下させることができる。
本開示の固体形態及び塩形態は、がんまたは感染症などの疾患の治療のための１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。併用療法により治療することができる疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。がんの例としては、固形腫瘍及び非固形腫瘍、例えば、液性腫瘍、血液癌などが挙げられる。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の固体形態及び塩形態は、がんの治療ために、次のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ－Ｒａｆのうちの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、本開示の固体形態及び塩形態は、がんまたは感染症の治療のために、以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がん及び感染症の治療のために、本開示の固体形態及び塩形態と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＹ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られる）阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断剤（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブまたはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、Ｐａｒｓａｃｌｉｓｉｂ（ＩＮＣＢ５０４６５）及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られる；例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤もしくは経路遮断剤（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、またはニラパリブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファタ癌阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３などのブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ００１１５８）、ＰＡＲＰ阻害剤（ルカパリブまたはオラパリブなど）、シトラバチニブ、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤－ＭＥＫ阻害剤の組み合わせ（エンコラフェニブ＋ビニメチニブ、ダブラフェニブ＋トラメチニブ、またはコビメチニブ＋ベムラフェニブなど）、及びアデノシン受容体アンタゴニストまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の固体形態及び塩形態は、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）と組み合わせることができる。
本開示の固体形態及び塩形態は、更に、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法または手術による他のがん治療の方法と組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性または多重特異性抗体、抗体薬物コンジュゲート、Ｔ細胞養子移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む免疫調節小分子などが挙げられる。固体形態及び塩形態は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロレリン酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
他の抗がん剤（複数可）としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体、または（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が挙げられる。がんまたはウイルス、細菌、真菌及び寄生虫による感染などの感染症の治療のために、本開示の塩と組み合わせることができるＰＤ－１及び／またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ及びＳＨＲ－１２１０が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の固体形態及び塩形態は、更に、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤または治療用抗体と組み合わせて使用することができる。
固体形態及び塩形態は、がん性細胞、精製された腫瘍抗原（組み換えタンパク質、ペプチド及び糖分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトした細胞などの別の免疫原性剤と組み合わせることができる。使用することができる腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ及び／またはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原のペプチド、またはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
固体形態及び塩形態は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジ病ヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などの、ヒトがんに関与するウイルス由来のタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の固体形態及び塩形態は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、固体形態及び塩形態は、樹状細胞免疫接種と組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を活性化することができる。
本開示の固体形態及び塩形態は、二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用し、Ｆｅアルファ受容体またはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化することができる。本開示の固体形態及び塩形態は、宿主免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
本開示の固体形態及び塩形態は、造血起源の様々な腫瘍の治療のために、骨髄移植と組み合わせて使用することができる。
固体形態及び塩形態は、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素、自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療手法が特に有用であり得る病原体の例としては、現在有効なワクチンが存在しない病原体、または従来のワクチンが完全に有効であるとはいえない病原体が挙げられる。このような病原体としては、ＨＩＶ、肝炎（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こすウイルスとしては、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス及びアルボウイルス脳炎ウイルスウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原菌としては、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌及びコノコッカス、クレブシエラ菌、プロテウス菌、セラチア菌、シュードモナス菌、レジオネラ菌、ジフテリア菌、サルモネラ菌、桿菌、コレラ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ菌、ならびにライム病菌が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性真菌としては、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の方法によって治療することができる感染症を引き起こす病原性寄生虫としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられるが、これらに限定されない。
２つ以上の医薬品が患者に投与される場合、それらは同時に、別々に、逐次的に、または（例えば、３つ以上の薬剤の）合剤で投与され得る。
製剤、剤形及び投与
医薬として利用される場合、本開示の固体形態及び塩形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、化合物１の固体形態、その塩形態または結晶形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、局所処置または全身処置のいずれが適応であるかにより、また、治療される部位に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、眼投与ならびに経鼻、経膣及び経直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による投与；気管内または鼻腔内投与）、経口投与または非経口投与であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内 筋肉内もしくは注射もしくは注入；または頭蓋内投与、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよいし、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、粘稠剤などが必要とされる場合もあれば、望ましい場合もある。
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本開示の固体形態、その塩形態または結晶形態を活性成分として含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、またはそのような担体内に、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態で封入される。賦形剤は、希釈剤として機能する場合、固体、半固体、または液体の物質であり得、活性成分に対して、ビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として、または液体媒中）、例えば、最大１０重量％の活性塩を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、活性固体形態、その塩形態または結晶形態は、他の成分と合わせる前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。活性塩が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性固体形態、その塩形態または結晶形態が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一な分散が得られるように粉砕することによって、例えば、約４０メッシュに粒径を調節することができる。
本開示の固体形態及び塩形態は、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤の製剤及び他の製剤タイプに好適な粒径を得ることができる。本開示の固体形態及び塩形態微粉化（ナノ粒子状）調製物は、当該技術分野で知られているプロセスによって調製することができる。例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどの滑沢化剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに矯味剤を含み得る。本発明の組成物は、当該技術分野において知られている手順を利用することによって、患者への投与後における活性成分の迅速な放出、持続放出、または遅延放出を得るように製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）と、化合物１の少なくとも１つの固体形態、その塩形態または結晶形態とを含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロース及び約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１の少なくとも１つの固体形態、その塩形態または結晶形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、持続放出性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１の少なくとも１つの固体形態、その塩形態または結晶形態と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１の少なくとも１つの固体形態、その塩形態または結晶形態と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物１の少なくとも１つの固体形態、その塩形態または結晶形態と、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドとを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を更に含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標））である。
いくつかの実施形態では、組成物を製造するために、湿式造粒プロセスが使用される。いくつかの実施形態では、組成物を製造するために、乾式造粒プロセスが使用される。
組成物は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、各投与量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投与量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物への単位投与量に適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性物質を含有する。
医薬組成物を製剤化するために使用される成分は、高純度のものであり、潜在的に有害な混入物を実質的に含まない（例えば、少なくともＮａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄグレード、一般には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトの摂取には、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用規則に定義されるＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ基準の下で製造また製剤化される。例えば、好適な製剤は、滅菌性及び／または実質的に等張性であり得、及び／または米国食品医薬品局のＧｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ規制の全てに完全に適合したものであり得る。
活性固体形態、その塩形態または結晶形態は、幅広い投与量範囲にわたって有効であり得るが、一般に治療上有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される固体形態、その塩形態または結晶形態の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の固体形態、その塩形態または結晶形態、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解される。
本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態の治療投与量は、例えば、治療がなされる特定の用途、固体形態、その塩形態または結晶形態の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変り得る。本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態の医薬組成物中の比率または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて変り得る。例えば、本開示の固体形態及び塩形態は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの塩を含有する生理学的緩衝水溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された固体形態、その塩形態または結晶形態の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路などの変数に依存し得る。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルにおける試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合することで、本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態の均質な混合物を含有する固体の前製剤組成物が形成される。これらの前製剤組成物を均質と称する場合、活性成分は、典型的に、組成物全体に均一に分散しており、それにより、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの有効性の等しい単位剤形に容易に分けることができる。次いで、この固体前製剤は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に分けられる。
本発明の錠剤または丸剤は、持続的な作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされるか、または別の方法で作製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含み、外部投与成分が内部投与成分を覆う外被の形態であり得る。この２つの成分は、腸溶性層によって分離され得、この層は、胃で崩壊しにくく、内部成分をそのまま十二指腸に送ることまたは放出を遅延させることを可能にする役割を果たす。そのような腸溶性層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、多数のポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
経口または注射による投与のために、本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態及び組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適には香味シロップ、水性または油性の懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油との香味乳濁液、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上に記載されるように、好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所効果または全身効果を得るために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいし、顔面マスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に噴霧装置が取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から経口または経鼻により投与することができる。
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含有し得る。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水と、疎水性担体、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体とを含有することができる。クリーム剤の担体組成物は、水をベースにし、グリセロール及び１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート及びセチルステアリルアルコールと組み合わせることができる。ゲル剤は、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて、製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、または少なくとも約５重量％の本発明の塩を含有する。局所製剤は、好適には、例えば、１００ｇのチューブに包装することができ、任意選択により、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療に関する説明書が付属する。
患者に投与される固体形態、その塩形態もしくは結晶形態または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与様式などに応じて変り得る。治療用途の場合、組成物は、疾患に既に罹患している患者に、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与することができる。有効用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態などの因子に応じて、主治医の判断によって決定される。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過されてもよい。水溶液をそのまま使用できるように包装することもでき、または凍結乾燥して、凍結乾燥した調製物を投与前に滅菌水性担体と合わせてもよい。調製物のｐＨは、典型的に、３～１１の間、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。
本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態の治療投与量は、例えば、治療がなされる特定の用途、固体形態、その塩形態または結晶形態の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変り得る。本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態の医薬組成物中の比率または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて変り得る。例えば、本開示の固体形態及び塩形態は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの塩を含有する生理学的緩衝水溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日～約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された塩の相対的生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路などの変数に依存し得る。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルにおける試験系から導出される用量反応曲線から推定することができる。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の固体形態及び塩形態は、更に、正常組織及び異常組織における生物過程の調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、標識された本開示の固体形態及び塩形態（放射性標識、蛍光標識など）に関し、イメージング技術だけでなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方における、ヒトを含む組織サンプル中のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質の局在化及び定量化、ならびに標識化合物の結合阻害によるＰＤ－Ｌ１リガンドの同定のためのアッセイにも有用であり得る。したがって、本発明は、そのような標識塩を含有するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイを含む。
本発明は、更に、同位体置換された本開示の固体形態及び塩形態を含む。「同位体置換された」固体形態、その塩形態または結晶形態は、本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態であって、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、異なる原子質量または質量数を有する原子、例えば、自然界で典型的に見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているまたは置換されているものである。「放射性標識された」固体形態、その塩形態または結晶形態は、少なくとも１つの放射性である同位体（例えば、放射性核種）が組み込まれた固体形態、その塩形態または結晶形態であることが理解される。本発明の塩に組み込むことができる好適な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムのＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。放射性標識された本開示の塩に組み込まれる放射性核種は、放射性標識された固体形態、その塩形態または結晶形態の具体的な用途に依存する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＰＤ－Ｌ１タンパク質の標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む固体形態、その塩形態または結晶形態が一般に最も有用である。放射性イメージング用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物及び塩に組み込むための合成方法は、当該技術分野において知られている。
具体的には、標識された本発明の固体形態、その塩形態または結晶形態は、化合物の同定及び／または評価を行うためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、新たに合成または同定された固体形態、その塩形態または結晶形態（すなわち、試験固体形態、その塩形態または結晶形態）を標識し、その標識を追跡して、ＰＤ－Ｌ１タンパク質と接触したときの濃度変化をモニタリングすることによって、ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合能力を評価することができる。例えば、ＰＤ－Ｌ１タンパク質に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させる能力について、試験固体形態、その塩形態または結晶形態（標識済み）を評価することができる。したがって、ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合について、標準化合物と競合する試験固体形態、その塩形態または結晶形態の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物が標識され、試験固体形態、その塩形態または結晶形態は標識されない。したがって、標識された標準化合物の濃度をモニタリングして、標準化合物と試験固体形態、その塩形態または結晶形態との間の競合を評価することで、試験固体形態、その塩形態または結晶形態の相対的な結合親和性が確認される。
キット
本開示はまた、例えば、ＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質との相互作用を含む、ＰＤ－Ｌ１の活性に関連するがんまたは感染症などの疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、これは、治療上有効な量の化合物１の固体形態、その塩形態もしくは結晶形態、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物が収容された１つ以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者には容易に明らかであるように、様々な従来の医薬キット構成要素のうちの１つ以上、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などを更に含み得る。投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルのいずれかである説明もまたキット内に含まれ得る。
本明細書では、以下の略語が使用され得る：ａｑ．（水溶液）；ｂｒ（ブロード）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブルダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）；Ｊ（カップリング定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析法）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル）；ＭＳ（質量分析法）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）；ｍｉｎ．（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｈ（フェニル）；ｒ．ｔ．（室温）、ｓ（シングレット）；ｔ（トリプレットまたは三重項）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（ターシャリー）；ｔｔ（トリプルトリプレット）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム（複数可））；μＬ（マイクロリットル（複数可））；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。
本発明について、具体的な実施例により、更に詳細に記載する。以下の実施例は、例示のみを目的に提供されるものであり、いかなる形でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば、様々な重要でないパラメータを容易に認識し、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる。実施例の本開示の固体形態及び塩形態は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイに従って、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のタンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することがわかっている。
実験方法
いくつかの以下の実施例では、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）機器で、Ｘ線粉末回折分析を実施した。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は、次のとおりであった：（１）Ｋβフィルターを用いて銅から１．０５４０５６ÅのＸ線の放射；（２）３０ＫＶ、１５ｍＡのＸ線出力；及び（３）サンプル粉末をゼロバックグラウンドサンプルホルダーに分散。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角度３度；終了角度４５度；サンプリング０．０２度；及び走査速度２度／分であった。
いくつかの以下の実施例では、Ｒｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ３００／６００ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）機器で、Ｘ線粉末回折分析を実施した。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は、次のとおりであった：（１）Ｋβフィルターを用いて銅から１．５４１８６ÅのＸ線の放射；（２）４０ＫＶ、１５ｍＡのＸ線出力；及び（３）サンプル粉末をゼロバックグラウンドサンプルホルダーに分散。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角度３度；終了角度３０度；サンプリング０．０１５度；及び走査速度２度／分であった。
いくつかの以下の実施例では、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＥＣＯ Ｘ－ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＰＤ）機器で、Ｘ線粉末回折分析を実施した。ＸＲＰＤの全般的な実験手順は、次のとおりであった：（１）銅から１．５４１８ÅのＸ線の放射及びＬＹＮＸＥＹＥ（商標）検出器；（２）４０ｋＶ、２５ｍＡのＸ線出力；及び（３）サンプル粉末をゼロバックグラウンドサンプルホルダーに分散。ＸＲＰＤの全般的な測定条件は、開始角度３度；終了角度３０度；サンプリング０．０１５度；及び走査速度２度／分であった。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｍｏｄｅｌ Ｑ２００で実施した。ＤＳＣ機器条件は、次のとおりであった：１０℃／分で２０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウムサンプル及びリッド；ならびに窒素ガス流量５０ ｍＬ／分。一部の実験は、オートサンプラーを備えるＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，Ｍｏｄｅｌ ＤＳＣ２５００で実施した。ＤＳＣ機器条件は、次のとおりであった：１０℃／分で２０～３００℃；Ｔｚｅｒｏアルミニウムサンプルパン及びリッド；ならびに窒素ガス流量５０ｍＬ／分。
熱重量分析（ＴＧＡ）は、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００で実施した。ＴＧＡの全般的な実験条件は、次のとおりであった：１０℃／分で２５℃～３００℃の勾配；窒素パージガス流量２５ｍＬ／分；白金サンプルホルダー。一部の実験は、オートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ Ｑ５００で実施した。ＴＧＡの全般的な実験条件は、次のとおりであった：２０℃／分で２５℃～６００℃の勾配；窒素パージガス流量２５ｍＬ／分；白金サンプルパン。
純度は、以下に示される条件を使用したＨＰＬＣによって決定した。
Figure 2023500395000026
 グラジエント表：
Figure 2023500395000027
定性的ＮＭＲ分析（１Ｈ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ ４００ ＮＭＲ分光計で実施した。ＮＭＲサンプルを、約６～７ｍｇの化合物１二塩酸塩を０．６～０．７のＤＭＳＯ－ｄ６中に溶解することによって調製し、ＮＭＲチューブに移した。定量的１Ｈ ＮＭＲデータを、待ち時間１．０秒、パルス幅１５、華氏３００度の３０度プロトンパルスシーケンスを使用して収集した。各実験で１６回のスキャンを行った。
実施例Ａ１．４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
Figure 2023500395000028
 ステップ２：４－（２，２－ジメトキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
Figure 2023500395000029
 ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（２９６．４９ｇ、１５１１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（３３４ｍｌ、３０２２ｍｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコで合わせた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた（発熱）。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この時点で、プロトンＮＭＲにより、反応の完了が確認された。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の所望の生成物である、得られた粘稠液体をそのまま次のエステル鹸化反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ４．４５ （ｔ， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：４－（２，２－ジメトキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
Figure 2023500395000030
 ４－（２，２－ジメトキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（実施例Ａ１、ステップ１、３６６ｇ、１５１０ｍｍｏｌ）を５体積のＴＨＦ（１８３０Ｌ）中に溶解した。水酸化カリウム（２４６ｇ、４３８５ｍｍｏｌ）の水（１８３０Ｌ）溶液を加え、得られた混合物を４０℃で３．５時間攪拌した。この時点で、プロトンＮＭＲにより、反応の完了が確認された。反応混合物を室温まで冷却した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．５Ｌ）を加えた。有機相と水相を分離した。水相を別の分量のＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄した。水相を５Ｌ丸底フラスコに移し、ＤＣＭ（２Ｌ）と合わせた。氷／水浴を使用して二相混合物を冷却した。ｐＨを塩酸（０．３２０Ｌ、３８４０ｍｍｏｌ）を使用して３～４に調整した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４－（２，２－ジメトキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（１４５９ｍｍｏｌ、理論収量３４５ｇ、２ステップで収率９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ４．４８ （ｔ， ８ Ｈｚ， ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｄ， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ３：４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
Figure 2023500395000031
 ４－（２，２－ジメトキシエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（実施例Ａ１、ステップ２、１９４ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を５Ｌ丸底フラスコに入れ、４体積のＴＨＦ（８００ｍｌ）中に溶解した。２．０Ｎ塩酸（２５００ｍｌ、５０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。この時点で、プロトンＮＭＲにより、反応の完了が確認された。反応混合物を氷水浴中で冷却した。炭酸水素ナトリウム（５２７ｇ、６２７２ｍｍｏｌ）を（オーバーフローを避けるために分割して）加えて、ｐＨを７～８の間に調整した。別の分量の水（５００ｍＬ）を加えた。有機相及び水相を抽出した。水相を追加のＤＣＭ（８００ｍＬ）で洗浄した。水相を５Ｌ丸底フラスコに移し、塩酸（１２３ｍｌ、１４７６ｍｍｏｌ）を使用してｐＨを３～４の間に調整した。次いで、水相をＤＣＭ（１Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（１４５．８ｇ、８００ｍｍｏｌ、理論収量１５５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ Ｃ１０Ｈ１４Ｏ３に対する計算値Ｍ＋：ｍ／ｚ＝１８２．０；実測値（Ｍ－Ｈ２Ｏ）＋：ｍ／ｚ＝１６４．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例１ａ．化合物１結晶性遊離塩基の調製（方法１）
Figure 2023500395000032
 ステップ１：２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジアミン
Figure 2023500395000033
 ３－ブロモ－２－クロロアニリン（１０２０ｇ、４８４１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６７６ｇ、２６６３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０１ｇ、１．９４Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１３２（ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））（１０．２８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を２２Ｌ反応容器に入れた。ジオキサン（４５００ｍｌ）及び水（１５００ｍｌ）を加え、反応混合物を窒素でパージして、反応混合物から酸素を除去した。反応混合物を攪拌し、８６～８８℃まで加熱した。反応混合物を３．５時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣは、反応の未完了を示した。追加の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６２ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を入れた。更に１．５時間後、ＨＰＬＣにより、反応の完了が確認された。反応混合物を５０℃未満まで冷却し、水（７５００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。得られた固体を濾過し、水（２０００ｍＬを４回に分割）で洗浄した。固体を漏斗上で乾燥させた。得られた粗製固体を、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ、１２Ｌ）の混合物中に溶解した。次いで、活性炭（１００ｇ）及びシリカゲル（６３０ｇ）とともに１時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ中のメタノール（ＭｅＯＨ）の混合物（５％体積比、合計６Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの大部分（溶媒の約９０％）を除去し、ＭＴＢＥ（４０００ｍＬ）を入れた。混合物を更に濃縮して更なる溶媒を除去した。別の分量のメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２０００ｍＬ）を入れ、溶液を濃縮して、ＭＴＢＥの体積を重量で約１０００～１５００ｍＬに調整した。ｎ－ヘプタン（１６００ｍＬ）を入れ、溶液をロータリーエバポレーターで５０℃（水浴温度）で１時間攪拌した。混合物を攪拌しながら一晩冷却した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ及びｎ－ヘプタンの混合物（３００ｍＬのＭＴＢＥ＋７００ｍＬのｎ－ヘプタン）で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１０７９ｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５３．０２；実測値２５３．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．０４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
ステップ２：ジ－ｔ－ブチル＝２，２’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート）
Figure 2023500395000034
 ２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジアミン（４９０ｇ、１５８７ｍｍｏｌ）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）＝２－メチル＝１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシラート（１１２５ｇ、３８１０ｍｍｏｌ）を２２Ｌ反応容器に入れ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０００ｍｌ）中に溶解させた。混合物を激しく攪拌し、カリウム２－メチルプロパン－２－オラート（３８１０ｍｌ、３８１０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を入れた。混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣは、反応の完了を示した。水（１２．００Ｌ）を入れて反応をクエンチし、生成物を沈殿させた。反応混合物の温度が２５℃から３０℃に昇温する、わずかな発熱が観察された。溶液を２５℃まで冷却し、次いで、得られた固体を濾過によって単離した。固体を水及びｎ－ヘプタンで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（１１８５ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣ面積（２２０ｎｍ、ｐＨ２）よる純度９９．３％）。ＬＣＭＳ Ｃ３８Ｈ４４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値Ｍ＋：ｍ／ｚ＝７７８．２８；実測値［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋：ｍ／ｚ＝３９０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．０ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｔ， ４Ｈ）， １．２９ （ｓ， １８Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ３：Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）ジヒドロクロリド
Figure 2023500395000035
 ２２Ｌ反応容器に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝２，２’－（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシラート）（１１６５ｇ、１４９４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１１０００ｍｌ）を加えた。混合物を十分に攪拌し、塩化水素（１２４５ｍｌ、１．４９Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）（濃縮水溶液、１２Ｎ）を入れた。反応温度が２１℃から３３℃に上昇した。反応混合物を５０～５２℃で１．５時間攪拌した。この時点で、ＨＰＬＣにより、反応の完了が確認された。混合物を２５℃未満まで冷却した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ、次いでアセトニトリル、次いでＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物をジヒドロクロリド塩として得た（９８６ｇ、１４９４ｍｍｏｌ、収率１０１％）。生成物をそのまま次のステップに使用した。
ステップ４：Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）
Figure 2023500395000036
 Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）ジヒドロクロリド（３２６ｇ、５００ｍｍｏｌ）を３つの５Ｌ丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ（１０００ｍｌ）を入れ、混合物を攪拌した。炭酸水素ナトリウム（９２ｇ、１０９９ｍｍｏｌ）の水（１２００ｍｌ）溶液を周囲温度で一度に入れた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この時点で、ｐＨを測定すると約８であった。固体を濾過し、水（５００ｍＬを３回に分割）及びｎ－ヘプタン（６００ｍＬを３回に分割）で洗浄した。固体を漏斗上で乾燥させ、次いで、窒素置換した４５℃の真空オーブンに移した。これにより、Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）（２９６．７ｇ、ＨＰＬＣ面積（２２０ｎｍ、ｐＨ２）による純度９９．４％、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５７９．１７；実測値５７９．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
ステップ５：４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（化合物１）
１Ｌ丸底フラスコで、Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）（実施例１ａ、ステップ４、７．４ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中でスラリー化した。次いで、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（実施例Ａ１、ステップ３）、７．４５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．１２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣにより出発物質の消費が示されるまで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水１００ｍＬ中の炭酸水素ナトリウム（３．２２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃い固形物が形成された。攪拌を助け、濾過に良好な固体形態を得るために、アセトニトリル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間スラリー化し、濾過し、ＤＣＭ／アセトニトリル（ＡＣＮ）／水混合物で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させ、化合物１結晶性遊離塩基を得た。
結晶性遊離塩基の結晶化度をＸＲＰＤ（図１、表１）によって確認し、更にＤＳＣ（図２）によって裏付けたところ、結晶性化合物は、３３．７℃のオンセット温度及び７０．１℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４．１℃のオンセット温度及び２５０．６℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。結晶性遊離塩基のＴＧＡを図３に示すが、１００℃未満でおよそ４．５％の重量減少を示した。
Figure 2023500395000037
実施例１ｂ．化合物１結晶性遊離塩基の調製（方法２）
Figure 2023500395000038
 トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０．２１ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６８ｍｌ）及び水（５３．６ｍｌ）（合計１６Ｖ）中のＮ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）（実施例１ａ、ステップ４、２０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（実施例Ａ１、ステップ３、１８．３０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。
固体は、１０分で溶解した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．０７ｇ、９９ｍｍｏｌ）を１分で２回に分けて加えた。反応物を室温で１時間を攪拌した。ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９９．０５％。混合物を２４０ｍＬのＣＨ３ＣＮ（１２Ｖ）で希釈し、２４０ｍＬの水（１２Ｖ）中の炭酸ナトリウム（１２．９９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）でクエンチした（クエンチ後のｐＨはおよそ６であった）。固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を得た。ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９９．０１％。１９Ｆ ＮＭＲで決定したところ、この固体は、ＴＦＡを含有した。固体をＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）／ＣＨ３ＣＮ（２４０ｍＬ）中の０．２０当量の炭酸ナトリウム（０．７０２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）で一晩再度スラリー化し、次いで、濾過した。固体を真空オーブンで乾燥させて、所望の生成物４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（２９．３ｇ）を白色からオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９９．１２％；ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝９１１．４；実測値９１１．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｔ， ４Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ － １．３４ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例１ｃ．化合物１結晶性遊離塩基の調製（方法３）
Figure 2023500395000039
 ２Ｌ丸底フラスコで、Ｎ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）（実施例１ａ、ステップ４、２０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（実施例Ａ１、ステップ３、１７．９１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４００ｍｌ）及び無水イソプロパノール（１００ｍＬ）中で１．５時間スラリー化した。この時点で、全ての固体が溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を分割して加えた（３０～３５℃への温度上昇が観察された）。ＨＰＬＣにより出発物質の消費が示されるまで、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１０．２２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）でクエンチした。濃い固形物が形成された。攪拌を助け、濾過に良好な固体を得るために、アセトニトリル（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間スラリー化し、濾過し、１：１アセトン／水混合物、続いて、アセトンで洗浄した。固体を窒素置換下で乾燥させて、所望の生成物４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（３０．３ｇ、収率１００％、溶媒含有；ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９８．７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
実施例１ｄ．化合物１結晶性遊離塩基の調製（方法４）
Figure 2023500395000040
 ステップ１：ジ－ｔ－ブチル＝４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート）
Figure 2023500395000041
 ＤＣＭ（１６０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’－（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）（実施例１ａ、ステップ４、２０．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６．０９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で希釈し、水（１６０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５．１２ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３５３ｍＬ）中で一晩攪拌した。固体を濾過し、乾燥させて、所望の生成物ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート）（３２．８ｇ、収率９３％；ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９８．４７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。ＭＳ Ｃ５６Ｈ７２Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値Ｍ＋：ｍ／ｚ＝１０２２．５；実測値［（Ｍ ＋ ２Ｈ）／２］＋：ｍ／ｚ＝５１２．５。
ステップ２：４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）。
塩酸（ＨＣｌ）（水中１２Ｍ、３９．３ｍｌ、４７２ｍｍｏｌ）を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル＝４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシラート）（３２．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１９．９９ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加えて、酸をｐＨ６までクエンチし、続いて、ＣＨ３ＣＮ（２５８ｍＬ）を加えた。スラリーを室温で３時間攪拌し、次いで、濾過した。固体を更に真空下で乾燥させて、所望の生成物４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（２８．０８ｇ、収率９８％、溶媒含有；ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９８．４９％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝９１１．４；実測値９１１．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ （ｔ， ４Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ － １．３４ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２．化合物１二ナトリウム塩の調製
４ｍＬ透明ガラスバイアル中、化合物１（１２９．３ｍｇ）を１．５ｍＬの２：１アセトン／水混合物に周囲温度で攪拌しながら加えた。次いで、３１２μＬの１Ｎ ＮａＯＨ（２．２当量）を懸濁液に加え、周囲温度で１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄し、一晩一晩乾燥させた。化合物１とナトリウムの塩の比は、イオンクロマトグラフィーによって決定すると、１．７であった。
二ナトリウム塩の結晶化度をＸＲＰＤ（図４、表２）によって確認し、更にＤＳＣ（図５）によって裏付けたところ、塩は、４７．６℃のオンセット温度及び１０８．３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５８．４℃のオンセット温度及び２８０．７℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。二ナトリウム塩のＴＧＡを図６に示すが、１００℃未満でおよそ１１．５％の重量減少を示した。
Figure 2023500395000042
実施例３．化合物１二塩酸塩形態Ｉの調製
化合物１（２９．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（１２０ｍＬ）及び２．０Ｎ ＨＣｌ（３６ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。混合物を５５℃まで１５分間加熱すると、澄明溶液が形成された。澄明溶液が得られたら、反応混合物を３０分間攪拌し、室温までゆっくり冷却した。溶液をポリッシュ濾過した。アセトン（３６０ｍＬ）を分割して（合計１６Ｖ）加えた。添加後、混濁溶液が形成され、これを室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、化合物１二塩酸塩を単離した。
次いで、粗製化合物１二塩酸塩を１Ｌフラスコに移した。アセトン（４５０ｍＬ、１６Ｖ）及び水（３０ｍＬ、１Ｖ）を加え、混合物を５５～６０℃に加熱した。混合物をこの温度で５時間攪拌し、次いで、ゆっくりと室温まで冷却し、濾過して、化合物１二塩酸塩を単離した。窒素置換した５０℃の真空オーブン中で固体を一晩乾燥させ、化合物１の二塩酸塩形態Ｉを得た（２８ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣ面積百分率（２２０ｎＭ、ｐＨ２）：９９．１％．）。
二塩酸塩形態Ｉの結晶化度をＸＲＰＤ（図７、表３）によって確認し、更にＤＳＣ（図８）によって裏付けたところ、塩は、３１．１℃のオンセット温度及び９１．４℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２３１．０℃のオンセット温度及び２３６．４℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。二塩酸塩形態ＩのＴＧＡを図９に示すが、１２５℃未満でおよそ８．２％の重量減少及び１２５℃～２５０℃の間でおよそ２．９％の重量減少を示した。二塩酸塩形態Ｉを１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図１０）。二塩酸塩形態Ｉの純度をＨＰＬＣによって決定したところ、１００．０％であった。遊離塩基と塩酸の塩の比は、イオンクロマトグラフィーによって決定すると、２．０であった。ＬＣＭＳ Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝９１１．４；実測値９１１．３；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：１２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １１．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ．
Figure 2023500395000043
実施例４．化合物１二塩酸塩形態ＩＩの調製
４ｍＬ透明ガラスバイアル中、９０ｍｇの非晶質化合物１二塩酸塩を２．６ｍＬの１０：３アセトニトリル／水混合物に周囲温度で攪拌しながら溶解した。溶液をキャップなしで７０℃で蒸発させ、約０．３ｍＬにした。次いで、３ｍＬのアセトニトリルを加え、キャップを閉めて７０℃で加熱して、固体化させた。得られた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、真空下５０℃で一晩乾燥させた。
二塩酸塩形態ＩＩの結晶化度をＸＲＰＤ（図１１、表４）によって確認し、更にＤＳＣ（図１２）によって裏付けたところ、塩は、２２．２℃のオンセット温度及び８９．７℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５１．７℃のオンセット温度及び２５８．３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。二塩酸塩形態ＩＩのＴＧＡを図１３に示すが、１５０℃未満でおよそ５．４％の重量減少及び１５０℃～２５０℃の間でおよそ４．１％の重量減少を示した。
Figure 2023500395000044
Figure 2023500395000045
実施例５．化合物１二塩酸塩形態Ｉの溶解度測定
化合物１二塩酸塩形態Ｉの溶解度は、２５℃での溶解度については手順１（表５）及び５０℃での溶解度については手順２（表６）に従って測定した。結果を表７にまとめる。
Figure 2023500395000046
Figure 2023500395000047
Figure 2023500395000048
実施例６．２５℃及び５０℃での相平衡
相同定のために優勢な結晶形態に関する情報が得られるように相平衡試験を設定した。様々な溶媒系に対する溶解度（表７）に基づいて、化合物１二塩酸塩形態Ｉを２５±１℃で代表的な溶媒群に平衡化した（表８）。表８及び表９に列挙される溶媒に、混濁溶液が得られるまで化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、次いで、約３０ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを混濁溶液に加えた。混合物を２５±１℃及び５０±１℃でそれぞれ２日間攪拌した。固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析すると、表８及び表９の結果が得られた。
２５±１℃における平衡化（表８）により、新しい多形の形態ＩＩＩ（ＭｅＯＨ）、形態ＩＶ（ｎ－ＢｕＯＨ）、形態Ｖ（１－プロパノール）及び形態ＶＩ（水）が得られた。５０±１℃における平衡化（表９）により、新しい多形の形態ＩＶ（ｎ－ＢｕＯＨ）、及び形態ＶＩ（水）が得られた。
Figure 2023500395000049
Figure 2023500395000050
実施例７．２５±１℃及び５０±１℃での蒸発
非制御での析出時に優勢な結晶形態を同定するために、蒸発試験を実施した。いかなる粒子状の固体（すなわち、透明な薄膜及び油）も得られなかった実験は、それ以上試験しなかった。ＸＲＰＤを使用して、２５±１℃及び５０±１℃での蒸発サンプルの結晶形態の固体モルホロジーを調べた。結果を表１０（２５±１℃）及び表１１（５０±１℃）に示す。
Figure 2023500395000051
Figure 2023500395000052
実施例８．逆溶媒添加
化合物１二塩酸塩形態Ｉを表１２の溶媒にそれぞれ加えることによって、化合物１二塩酸塩の飽和溶液または飽和に近い溶液を調製した。逆溶媒を加えて、析出を誘導した。ＭＴＢＥ、トルエン、酢酸エチル、ＩＰＡｃ、アセトニトリル及び１，４－ジオキサンを逆溶媒として選択した。逆溶媒の添加時にいかなる粒子状固体も精製しなかった実験は、それ以上試験しなかった。全ての固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１２に示す。メタノール／トルエンの逆溶媒添加により、新しい多形形態ＶＩＩが得られた。
Figure 2023500395000053
実施例９．逆添加
化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液及び飽和に近い溶液を表１３に列挙される溶媒で調製し、より多量の混和性逆溶媒に加えた。ＭＴＢＥ、１，４ジオキサン、酢酸エチル、トルエン及びＩＰＡｃを逆溶媒として選択した。逆溶媒への添加時にいかなる粒子状固体も精製しなかった実験は、それ以上試験しなかった。全ての固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。
メタノール／ＩＰＡｃ、メタノール／酢酸エチル、及びメタノール／トルエンを逆添加すると、化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩが得られた。
Figure 2023500395000054
実施例１０．飽和溶液のクエンチ
約２５℃で調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液及び飽和に近い溶液を約－２０℃にクエンチして、より高エネルギーの析出を誘導した。表１４の代表的な溶媒は、２５℃で測定した溶解度データに基づいて選択した。飽和メタノール溶液のクエンチにより、形態ＩＩＩが得られた。
Figure 2023500395000055
実施例１１．加熱及び冷却サイクルによる飽和溶液の結晶化
この実験は、形態Ｉよりも安定な形態を更に探索するために設計した。化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液及び飽和に近い溶液を５０℃で調製し、プログラム循環浴を使用してゆっくりと浴内で冷却した。澄明溶液（８－１０ｍＬ）に、約２０～３０ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを加えて、スラリーを得た。次いで、形成されたスラリーを５０℃まで２時間かけて加熱し、次いで、５℃まで２時間かけて冷却した。このプロセスを３日間繰り返し、更なる分析のために固体を濾過した。結果を表１５に示す。塩をメタノール中で加熱及び冷却すると、新しい形態ＩＸが得られた。
Figure 2023500395000056
実施例１２．化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩの調製
メタノール中に調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液約２．５ｍＬに、約２０ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、続いて、２５±１℃で３日間攪拌し、これを濾過し、ＸＲＰＤによって化合物１二塩酸塩形態ＩＩＩとして分析した。
二塩酸塩形態ＩＩＩの結晶化度をＸＲＰＤ（図１４、表１６）によって確認し、更にＤＳＣ（図１５）によって裏付けたところ、塩は、２４６．７℃のオンセット温度及び２５８．３℃の最大値を有する吸熱ピークを有することが示された。二塩酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡを図１６に示すが、約１００℃まででおよそ１．３％の重量減少を示した。
Figure 2023500395000057
実施例１３．化合物１二塩酸塩形態ＩＶの調製
ｎ－ブタノール中に調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液約３ｍＬに、約２５ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、続いて、２５±１℃で３日間攪拌し、これを濾過し、ＸＲＰＤによって化合物１二塩酸塩形態ＩＶとして分析した。
二塩酸塩形態ＩＶの結晶化度をＸＲＰＤ（図１７、表１７）によって確認し、更にＤＳＣ（図１８）によって裏付けたところ、塩は、２６８．１℃のオンセット温度及び２７３．０℃の最大値を有する吸熱ピークを有することが示された。二塩酸塩形態ＩＶのＴＧＡを図１９に示すが、約１００℃まででおよそ１．２％の重量減少を示した。二塩酸塩形態ＩＶをｎ－ブタノールチャネル溶媒和物として１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図２０）。
Figure 2023500395000058
実施例１４．化合物１二塩酸塩形態Ｖの調製
ｎ－プロパノール中に調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液または混濁溶液約３ｍＬに、約３０ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、続いて、２５±１℃で３日間攪拌し、これを濾過し、ＸＲＰＤによって形態Ｖとして分析した。
二塩酸塩形態Ｖの結晶化度をＸＲＰＤ（図２１、表１８）によって確認し、更にＤＳＣ（図２２）によって裏付けたところ、塩は、２４０．６℃のオンセット温度及び２４９．１℃の最大値を有する吸熱ピークを有することが示された。二塩酸塩形態ＶのＴＧＡを図２３に示すが、約１００℃まででおよそ０．９％の重量減少を示した。二塩酸塩形態Ｖをｎ－プロパノールチャネル溶媒和物として１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図２４）。
Figure 2023500395000059
実施例１５．化合物１一塩酸塩形態ＶＩの作成
水中に調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの５０℃の飽和溶液約３ｍＬに、約３０ｍｇの化合物１二塩酸塩形態Ｉを加え、続いて、５０±１℃で２日間攪拌し、これを濾過し、ＸＲＰＤによって一塩酸塩形態ＶＩとして分析した。
一塩酸塩形態ＶＩの結晶化度をＸＲＰＤ（図２５、表１９）によって確認し、更にＤＳＣ（図２６）によって裏付けたところ、塩は、４３．７℃のオンセット温度及び７６．８℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４．２℃のオンセット温度及び２５０．７℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。一塩酸塩形態ＶＩのＴＧＡを図２７に示すが、約１３０℃まででおよそ１．２％の重量減少を示した。一塩酸塩形態ＶＩを１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図２８）。元素分析により、形態ＶＩが一塩化物水和物である可能性が示唆された：Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ３Ｎ８Ｏ６ ．３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ， ５７．５１；Ｈ， ６．３３；Ｎ， １１．１８；Ｃｌ， １０．６１。実測値：Ｃ， ５５．４１；Ｈ， ６．１８；Ｎ， １０．６２；Ｃｌ， ９．５３。カールフィッシャー滴定により、形態ＶＩは、約９．４３％の水を含有することが示された。
Figure 2023500395000060
実施例１６．化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩの調製
１０％水／アセトニトリル中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液およそ５ｍＬを５０℃で調製し、プログラム循環浴を使用してゆっくりと浴内で２５℃まで冷却した。形成された溶液を５０℃まで２時間かけて加熱し、次いで、５℃まで２時間かけて冷却した。このプロセスを７２時間繰り返し、固体を遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩとして分析した。
二塩酸塩形態ＶＩＩ結晶化度をＸＲＰＤ（図２９、表２０）によって確認し、更にＤＳＣ（図３０）によって裏付けたところ、塩は、４３．５℃のオンセット温度及び８４．６℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２６０．０℃のオンセット温度及び２７４．２℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。二塩酸塩形態ＶＩＩのＴＧＡを図３１に示すが、約１３０℃まででおよそ２．８％の重量減少を示した。二塩酸塩形態ＶＩＩをアセトニトリルチャネル溶媒和物として１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図３２）。
Figure 2023500395000061
実施例１７．化合物１二塩酸塩形態ＶＩＩＩの調製
６ｍＬのトルエンに、メタノール中に調製した化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液１ｍＬを加え、続いて、攪拌して固体を得、これを濾過し、ＸＲＰＤによって形態ＶＩＩＩとして分析した。
二塩酸塩形態ＶＩＩＩの結晶化度をＸＲＰＤ（図３３、表２１）によって確認し、更にＤＳＣ（図３４）によって裏付けたところ、塩は、４３．８℃のオンセット温度及び７７．８℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４６．１℃のオンセット温度及び２５２．９℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有することが示された。二塩酸塩形態ＶＩＩＩのＴＧＡを図３５に示すが、約１００℃まででおよそ２．０％の重量減少を示した。二塩酸塩形態ＶＩＩＩを１Ｈ ＮＭＲにより更に特徴付けた（図３６）。
Figure 2023500395000062
実施例１８．化合物１二塩酸塩形態ＩＸの調製
メタノール中の化合物１二塩酸塩形態Ｉの飽和溶液およそ５ｍＬを５０℃で調製し、プログラム循環浴を使用してゆっくりと浴内で２５℃まで冷却した。形成された溶液を５０℃まで２時間かけて加熱し、次いで、５℃まで２時間かけて冷却した。このプロセスを７２時間繰り返し、固体を遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって形態ＩＸとして分析した。
二塩酸塩形態ＩＸの結晶化度をＸＲＰＤ（図３７、表２２）によって確認し、更にＤＳＣ（図３８）によって裏付けたところ、塩は、４３．４℃のオンセット温度及び６３．９℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、１１５．７℃のオンセット温度及び１３１．７℃の最大値を有する第２の吸熱ピークと、２６６．０℃のオンセット温度及び２７６．１℃の最大値を有する第３の吸熱ピークとを有することが示された。二塩酸塩形態ＩＸのＴＧＡを図３９に示すが、約１３０℃まででおよそ２．５％の重量減少を示した。
Figure 2023500395000063
実施例１９．化合物１二塩酸塩多形の安定関係
化合物１二塩酸塩固体形態の転換を評価するために、表２３及び表２４に示されるように、８つの多形（形態Ｉ、及び形態ＩＩＩ～形態ＩＸ）の混合物を用いて、１０％水／アセトン溶媒中２５±１℃及び６０±１℃における競合スラリー実験を実施した。
Figure 2023500395000064
Figure 2023500395000065
７つの多形（形態Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及び形態ＩＸ）の混合物は、１０％水／アセトン中２５±℃で２０時間及び６０±℃で２時間攪拌した後、形態Ｉに変換された。これらの結果により、１０％水／アセトン中、これらの温度において、７つの多形のうちで形態Ｉが最も安定な多形であることが示された。
実施例２０．化合物１ＴＦＡ塩の調製
ステップ１：１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023500395000066
 ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（Ａｃｃｅｌａ、ｃａｔ＃ＳＹ０３２４７６：２．０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３８．２；実測値２３８．２。
ステップ２：５－ｔｅｒｔ－ブチル＝２－メチル＝１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシラート
Figure 2023500395000067
 ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．００ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中の１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ１：３．４６ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の冷たい（－７８℃）溶液に加えた。反応混合物を－７８℃で１０分間攪拌した後、クロロギ酸メチル（１．６９ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃で３０分間攪拌した後、次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０～８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９６．２；実測値２９６．３。
ステップ３：２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023500395000068
 ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０Ｍ、３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル１－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５（４Ｈ）－ジカルボキシラート（ステップ２：５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－クロロアニリン（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ４Ｏ３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．１／４７１．１；実測値４６９．１／４７１．１。
ステップ４：２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023500395000069
 １，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）中の２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ３：１．０ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ），４，４，５，５，４’，４’，５’，５’－オクタメチル－［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．６４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（１：１）（０．１７４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．５２２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を０～３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ２５Ｈ３５ＢＣｌＮ４Ｏ５に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値５１７．２。
ステップ５：２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2023500395000070
 トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）及びジクロロメタン（８．０ｍＬ）中の２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ３：９００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。１，４－ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中の上記残渣２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ４：１１８８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０１５ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジ－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ３３Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６７９．２；実測値６７９．２。
ステップ６：４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2023500395000071
 ジクロロメタン（１２．０ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ｃａｔ＃ＰＢＺ３８２０：４００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びデス－マーチンペルヨージナン（１３８１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ７：４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2023500395000072
 ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０Ｍ、４．３９ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中のクロロ（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（１５０５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、４－ホルミルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（ステップ６：４００ｍｇ、２．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）中に溶解し、次いで、水中のＨＣｌ（４．０Ｍ、１１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ８：４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル
Figure 2023500395000073
 ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（ステップ７：４３．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ステップ５：１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を用いて室温で１時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を０～１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ３９Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝７５９．３；実測値７５９．３。
ステップ９：４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）（ＴＦＡ塩として単離された化合物１）
Figure 2023500395000074
 ４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（ステップ７：５．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中の４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボキサミド）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチル（ステップ８：１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．３７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．１ｍＬ／０．１ｍＬ／０．０５ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理した。３０℃で３時間攪拌した後、反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｃ４８Ｈ５７Ｃｌ２Ｎ８Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝９１１．４；実測値９１１．４。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ９．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － １．８２ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， ８Ｈ）， １．４６ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
本発明の様々な変更は、本明細書に記載されるものに加えて、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本出願で引用された全ての特許、特許出願及び公開物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (137)

  1. ４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二塩酸塩である、塩。
  2. 形態Ｉを有する、請求項１に記載の塩。
  3. 図７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の塩。
  4. 実質的に図８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の塩。
  5. 実質的に図９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項２に記載の塩。
  6. ２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の塩。
  7. ２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の塩。
  8. ２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の塩。
  9. ２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の塩。
  10. ２シータ（±０．２度）で、５．７、８．５、９．６、９．９、１１．８、１２．３、１３．１、１３．４、１３．８、１４．２、１４．５、１５．４、１５．８、１６．８、１７．３及び１７．６度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２に記載の塩。
  11. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、３１．１℃のオンセット温度及び９１．４℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２３１．０℃のオンセット温度及び２３６．４℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項２に記載の塩。
  12. 形態ＩＩを有する、請求項１に記載の塩。
  13. 図１１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の塩。
  14. 実質的に図１２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１２に記載の塩。
  15. 実質的に図１３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項１２に記載の塩。
  16. ２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１２に記載の塩。
  17. ２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１２に記載の塩。
  18. ２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１２に記載の塩。
  19. ２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１２に記載の塩。
  20. ２シータ（±０．２度）で、４．６、６．９、８．９、１１．２、１１．７、１３．２、１３．９、１４．３、１４．８、１６．０、１６．７、１７．２、１７．９、２５．３及び２５．６度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１２に記載の塩。
  21. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、２２．２℃のオンセット温度及び８９．７℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５１．７℃のオンセット温度及び２５８．３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項１２に記載の塩。
  22. 形態ＩＩＩを有する、請求項１に記載の塩。
  23. 図１４に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２に記載の塩。
  24. 実質的に図１５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２２に記載の塩。
  25. 実質的に図１６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項２２に記載の塩。
  26. ２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  27. ２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  28. ２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  29. ２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  30. ２シータ（±０．２度）で、９．２、１１．２、１４．９、１７．０、１７．８、１９．７、２４．４及び２５．９度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  31. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、２４７±３℃のオンセット温度及び２５８±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、請求項２２に記載の塩。
  32. 形態ＩＶを有する、請求項１に記載の塩。
  33. 図１７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２に記載の塩。
  34. 実質的に図１８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３２に記載の塩。
  35. 実質的に図１９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項３２に記載の塩。
  36. ２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  37. ２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  38. ２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  39. ２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  40. ２シータ（±０．２度）で、５．４、８．８、１０．９、１３．０、１５．１、１６．２、１７．５、２１．９及び２６．３度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  41. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、２６８±３℃のオンセット温度及び２７３±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、請求項３２に記載の塩。
  42. 形態Ｖを有する、請求項１に記載の塩。
  43. 図２１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４２に記載の塩。
  44. 実質的に図２２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４２に記載の塩。
  45. 実質的に図２３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項４２に記載の塩。
  46. ２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  47. ２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  48. ２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  49. ２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  50. ２シータ（±０．２度）で、５．８、９．１、１３．４、１４．８、１６．６、１７．１、１８．１及び１９．３度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  51. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、２４１±３℃のオンセット温度及び２４９±３℃の最大値を有する吸熱ピークを有する、請求項４２に記載の塩。
  52. 形態ＶＩＩを有する、請求項１に記載の塩。
  53. 図２９に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５２に記載の塩。
  54. 実質的に図３０に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５２に記載の塩。
  55. 実質的に図３１に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項５２に記載の塩。
  56. ２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項５２に記載の塩。
  57. ２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項５２に記載の塩。
  58. ２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項５２に記載の塩。
  59. ２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項５２に記載の塩。
  60. ２シータ（±０．２度）で、５．７、９．９、１１．５、１４．１、１４．９、１７．０及び２４．４度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項５２に記載の塩。
  61. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、４４±３℃のオンセット温度及び８５±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２６０±３℃のオンセット温度及び２７４±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項５２に記載の塩。
  62. 形態ＶＩＩＩを有する、請求項１に記載の塩。
  63. 図３３に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６２に記載の塩。
  64. 実質的に図３４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６２に記載の塩。
  65. 実質的に図３５に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項６２に記載の塩。
  66. ２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項６２に記載の塩。
  67. ２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項６２に記載の塩。
  68. ２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項６２に記載の塩。
  69. ２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項６２に記載の塩。
  70. ２シータ（±０．２度）で、６．６、１１．２、１３．１、１４．７、１６．７、１９．０及び２４．１度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項６２に記載の塩。
  71. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、４４±３℃のオンセット温度及び７８±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４６±３℃のオンセット温度及び２５３±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項６２に記載の塩。
  72. 形態ＩＸを有する、請求項１に記載の塩。
  73. 図３７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７２に記載の塩。
  74. 実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７２に記載の塩。
  75. 実質的に図３９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項７２に記載の塩。
  76. ２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  77. ２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  78. ２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  79. ２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  80. ２シータ（±０．２度）で、３．８、６．６、１０．７、１３．１、１５．３、１６．３、１７．５及び１９．１度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  81. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、４３±３℃のオンセット温度及び６４±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、１１６±３℃及び１３２±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークと、２６６±３℃及び２７６±３℃の最大値を有する第３の吸熱ピークを有する、請求項７２に記載の塩。
  82. ４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）一塩酸塩である、塩。
  83. 形態ＶＩを有する、請求項８２に記載の塩。
  84. 図２５に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８３に記載の塩。
  85. 実質的に図２６に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項８３に記載の塩。
  86. 実質的に図２７に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項８３に記載の塩。
  87. ２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項８３に記載の塩。
  88. ２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項８３に記載の塩。
  89. ２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項８３に記載の塩。
  90. ２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項８３に記載の塩。
  91. ２シータ（±０．２度）で、６．４、１１．１、１２．６、１３．８、１４．６、１５．７、１６．９、１７．６、１９．０及び１９．５度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項８３に記載の塩。
  92. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、４４±３℃のオンセット温度及び７７±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４±３℃のオンセット温度及び２５１±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項８３に記載の塩。
  93. ４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）二ナトリウム塩である、塩。
  94. 図４に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９３に記載の塩。
  95. 実質的に図５に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９３に記載の塩。
  96. 実質的に図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項９３に記載の塩。
  97. ２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項９３に記載の塩。
  98. ２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項９３に記載の塩。
  99. ２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項９３に記載の塩。
  100. ２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項９３に記載の塩。
  101. ２シータ（±０．２度）で、５．３、７．１、１０．６、１３．９、１４．３、１６．１及び１７．４度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項９３に記載の塩。
  102. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、４７±３℃のオンセット温度及び１０８±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２５８±３℃のオンセット温度及び２８０±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項９３に記載の塩。
  103. ４，４’－（（（（（２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３，３’－ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジイル））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸）の固体形態であって、結晶性である、前記固体形態。
  104. 図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  105. 実質的に図２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  106. 実質的に図３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  107. ２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  108. ２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  109. ２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  110. ２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  111. ２シータ（±０．２度）で、６．２、１０．９、１１．３、１２．４、１３．７、１４．５、１５．５、１７．５、及び１８．８度に特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  112. 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにおいて、３３±３℃のオンセット温度及び７０±３℃の最大値を有する第１の吸熱ピークと、２４４±３℃のオンセット温度及び２５０±３℃の最大値を有する第２の吸熱ピークとを有する、請求項１０３に記載の固体形態。
  113. 請求項１～１０２のいずれか１項に記載の塩または請求項１０３～１１２のいずれか１項に記載の固体形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  114. 請求項１１３に記載の医薬組成物を含む、固体経口剤形。
  115. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の塩または請求項１０３～１１２のいずれか１項に記載の固体形態を、患者に投与することを含む、前記方法。
  116. ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１～１０２のいずれか１項に記載の塩または請求項１０３～１１２のいずれか１項に記載の固体形態を投与することを含む、前記方法。
  117. 患者の免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１～１０２のいずれか１項に記載の塩または請求項１０３～１１２のいずれか１項に記載の固体形態を投与することを含む、前記方法。
  118. 前記化合物１を少なくとも２当量の塩酸と反応させることを含む、請求項１に記載の塩を調製するプロセス。
  119. ａ）アセトンを含む溶媒中で、化合物１及び少なくとも２当量の塩酸の懸濁液を調製すること、
    ｂ）ａ）の懸濁液を室温を上回る温度に加熱して澄明溶液を形成すること、
    ｃ）ｂ）の澄明溶液を室温付近まで冷却すること、
    ｄ）ｃ）の混合物にアセトンを含む溶媒を加えて混濁溶液を形成すること、ならびに
    ｅ）ｄ）の混濁溶液を濾過して前記形態Ｉを固体として得ること
    を含む、請求項２～１１のいずれか１項に記載の塩を調製するプロセス。
  120. 化合物１：
    Figure 2023500395000075
     またはその塩を調製するプロセスであって、
    化合物５－６：
    Figure 2023500395000076
     を４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（化合物５－４）：
    Figure 2023500395000077
     と還元剤の存在下で反応させて、前記化合物１またはその塩を形成する、前記プロセス。
  121. 前記還元剤がナトリウムトリアセトキシボロヒドリドである、請求項１２０に記載のプロセス。
  122. 前記反応が、ジクロロメタンを含む溶媒中で実施される、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  123. 前記反応が、ジクロロメタンを含まない溶媒中で実施される、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  124. 前記反応が、アセトニトリルを含む溶媒中で実施される、請求項１２０または１２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  125. 前記化合物５－６が、
    化合物５－３ａ：
    Figure 2023500395000078
     を脱保護して前記化合物５－６を形成することを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ１は、アミン保護基である、請求項１２０～１２４のいずれか１項に記載のプロセス。
  126. 前記脱保護が、
    溶媒中で前記化合物５－３ａを塩酸と反応させて化合物５－５：
    Figure 2023500395000079
     を形成することと、前記化合物５－５を塩基で中和して前記化合物５－６を形成することとを含む、請求項１２５に記載のプロセス。
  127. 前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項１２６に記載のプロセス。
  128. 前記脱保護が、メタノールを含む溶媒中で化合物５－３ａを塩酸と反応させ、続いて、水及びＴＨＦを含む溶媒中で炭酸水素ナトリウムと反応させて、前記化合物５－６を形成することを含む、請求項１２５に記載のプロセス。
  129. 前記化合物５－３ａが、化合物５－３：
    Figure 2023500395000080
     である、請求項１２５～１２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  130. 前記化合物５－３ａが、
    化合物５－２ａ：
    Figure 2023500395000081
     を化合物５－１：
    Figure 2023500395000082
     と、溶媒中、塩基の存在下で反応させて前記化合物５－３ａを形成することを含むプロセスによって調製され、式中、Ｐ１は、アミン保護基である、請求項１２５～１２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  131. 前記化合物５－２ａと前記化合物５－１の前記反応が、ＴＨＦを含む溶媒中、カリウム２－メチルプロパン－２－オラートの存在下で実施される、請求項１３０に記載のプロセス。
  132. 前記化合物５－２ａが、
    化合物５－２：
    Figure 2023500395000083
     である、請求項１３０または請求項１３１に記載のプロセス。
  133. 前記化合物５－１が、
    化合物６－１ａ：
    Figure 2023500395000084
     を化合物２－３：
    Figure 2023500395000085
     と、溶媒中、鈴木触媒及び塩基の存在下で反応させて前記化合物５－１を形成することを含むプロセスによって調製され、式中、
    各Ｒａは、Ｈ及びＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または、
    各Ｒａは、それらが結合している酸素原子及び酸素原子が結合しているホウ素原子と一緒になって、任意選択により、１、２、３、もしくは４つのＣ１～４アルキル基で置換される、式
    Figure 2023500395000086
     の環を形成する、請求項１３０～１３２のいずれか１項に記載のプロセス。
  134. 前記触媒が、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｐ－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウムである、請求項１３３に記載のプロセス。
  135. 化合物６－１ａと化合物２－３の前記反応が、ジオキサン及び水を含む溶媒中、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｐ－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム及び酢酸カリウムの存在下で実施される、請求項１３３に記載のプロセス。
  136. 前記化合物６－１ａが、
    化合物６－１：
    Figure 2023500395000087
     である、請求項１３３～１３５のいずれか１項に記載のプロセス。
  137. 化合物５－３ａ、化合物５－３、化合物５－４、及び化合物５－１：
    Figure 2023500395000088
    Figure 2023500395000089
    Figure 2023500395000090
    Figure 2023500395000091
     から選択される化合物またはその塩。
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