ES2290115T3 - Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula I en la cual B puede significar un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con máximo 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales pueden sustituirse respectivamente aún con un grupo R4 y máximo 3 grupos R5 iguales o diferentes, y R4 significa hidrógeno y -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3, donde D S, NR43 y O E fenilo, -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, y s 0 y 1 y G1 significa un enlace o puede significar un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, bi- tricíclico con máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, bi- o tricíclico con máximo 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales se sustituyen todavía respectivamente con máximo 3 grupos R5 diferentes o iguales y pueden tener también uno o dos átomos de carbono o bien de azufre o uno o dos grupos =0, y G2 significa NR41R42 y O un enlace.
Description
Compuestos heterocíclicos y su aplicación como
inhibidores de PARP.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos novedosos, su preparación y la aplicación como
inhibidores de la enzima poli
(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30)
para la producción de medicamentos.
La
poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o
como también se la denomina la
poli(ADP-ribosa) sintasa (PARS) es una
enzima regulatoria que se encuentra en los núcleos de las células
(K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31,
1261-1264). Se supone que la PARP desempeña un papel
en la reparación de rupturas en el ADN (M.S. Satoh et al.,
Nature 1992, 356, 356-358). Los daños o rupturas del
cordón de ADN activan la enzima PARP, la cual, si se activa,
cataliza la transferencia de ADP-Ribosa desde NAD
(S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69).
Durante esto se libera nicotinamida de NAD. La nicotinamida se
transforma nuevamente en NAD por otras enzimas con el consumo del
transportador de energía ATP. La superactivación de PARP daría
lugar, por consiguiente, a un alto consumo de ATP de manera no
fisiológica y esto conduce en el caso extremo a daño celular y
muerte de las células.
Se conoce que los radicales libres tales como el
anión superóxido, NO y el peróxido de hidrógeno puede conducir a
daño de ADN en células y activar así la PARP. La formación de
grandes cantidades de radicales libres se observa en un número de
estados pato-fisiológicos y se presume que esta
acumulación de radicales libres conduce o contribuye al daño
observado de las células y órganos. Esto incluye, por ejemplo,
estados isquémicos de órganos tales como en la apoplejía, el
infarto de miocardio (C. Thiemermann et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) o isquemia de
los riñones, aunque también después de daños de reperfusión tal como
ocurre, por ejemplo, después de la lisis del infarto de miocardio
(ver arriba: C. Thiemermann et al.). La inhibición de la
enzima PARP puede ser, por consiguiente, por medio de la prevención
o mitigación de este daño al menos en parte. Así, los inhibidores
de PARP pueden representar un principio terapéutico novedoso para
tratar una serie de desórdenes.
La enzima PARP influencia la reparación del daño
de ADN y puede así desempeñar un papel en la terapia de cánceres
debido a que se observó un potencial más grande de acción sobre el
tejido del tumor en combinación con sustancias con actividad
citoestática(G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol.
1988 22, 303). Son ejemplos no limitantes la leucemia, los
glioblastomas, linfomas, melanomas y carcinomas del seno y
cervicales.
Adicionalmente se ha encontrado que los
inhibidores de PARP pueden mostrar un efecto inmunodepresivo (D.
Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17,
265-271).
Se describió también que la PARP está
involucrada en desórdenes y enfermedades inmunológicos en los que el
sistema inmune desempeña un papel importante, como por ejemplo
artritis reumatoide y choque séptico, y que los inhibidores de PARP
pueden tener un efecto favorable sobre el curso del desorden (H.
Kröger et al. Inflammation 1996, 20,
203-215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int.
1995, 15, 171-172; C.Szabo et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S.
Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342,
67-76).
El inhibidor de PARP
3-aminobenzamida ha mostrado además efectos
protectores en un modelo de choque circulatorio (S. Cuzzocrea et
al., Br. J. Pharmacol. 1997, 121,
1065-1074).
También existe evidencia experimental de que los
inhibidores de la enzima PARP pueden ser útiles como agentes para
tratar diabetes mellitus (V. Burkart et al. Nature Med. 1999,
5, 314-319).
En el sentido de la invención, por PARP también
se entienden las isoenzimas de la enzima PARP descrita arriba.
Ejemplos de tales isoenzimas son PARP II y PARP III, tal como se
describe en WO99/64572.
Las imidazopiridinas o los derivados de este
compuesto bicíclico representan una clase química que se ha usado
ampliamente en síntesis orgánica. Así mismo, ya se han descrito
derivados en los que una imidazopiridina lleva un grupo carboxamida
sobre el anillo de 6 miembros. En DE 2025427, DE 2611665, J. Reisch
et al., J. Heterocycl. Chem. 1990, 27,
287-189 e Y. et al., J. Med. Chem. 1998, 41,
564-578, se prepararon imidazopiridinas que tienen
grupos carboxamida en la posición 4 pero que se sustituyen además en
el átomo de nitrógeno de carboxamida y que no se sustituyen o se
sustituyen en posición 2 sólo con radicales simples, tales como
metilo.
Las imidazopiridinas que tienen un grupo
carboxamida en la posición 7 son menos conocidas. Solo se ha
preparado amida de ácido
1-nitro-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
en Teulade et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 1979, 13,
271.
Las imidazopiridinas que tienen un grupo
carboxiamida en la posición 6 y 5 ya se han descrito varias veces.
Así, en este caso se conocen derivados con anillos aromáticos en la
posición 2. Estos compuestos y otros derivados se describen en L.
Fisher et al. J. Med. Chem. 1972, 15, 982,
Buu-Hoi et al. Bull. Soc. Chim Fr. 1961,
1344, y O.K. Kim et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,
27. En Buu-Hoi (ver arriba) y en BE 620141 se
describieron
2-fenil-imidazo[1,2-a]piridinas
que tienen un grupo carboxiamida en la posición 6 ó 7. Sin embargo,
en ninguna de las citas de literatura de arriba se encuentra
evidencia de que este tipo de compuestos pueden tener una
posibilidad de aplicación terapéutica dada por el hecho de que estos
compuestos inhiben enzimas como la PARP.
Se ha encontrado además, sorprendentemente, que
los compuestos heterocíclicos tales como, por ejemplo, los
derivados de la imidazopiridina, son inhibidores muy efectivos de la
enzima PARP. Se ha encontrado adicionalmente que los derivados de
imidazo-[1,2-a]piridina de la invención que
tienen un grupo carboxiamida en la posición 4 u 8 tienen una buena
actividad inhibitoria sobre la enzima PARP en comparación con los
isómeros de posición que tienen un grupo carboxamida en la posición
6 ó 7, por ejemplo en Buu-Hoi (ver arriba) y en BE
620141, mientras que los isómeros de posición tienen muy mala
actividad o ninguna en absoluto.
En la
WO-A-97/04771 se describen
benzimidazoles a los que se les atribuye una actividad como
inhibidores de PARP.
EP-A-0 154 190
describe piridonas y su aplicación en el tratamiento de
enfermedades, particularmente insuficiencia cardiaca y/o
hipertensión.
En la presente invención se describen nuevos
compuestos heterocíclicos de la fórmula general I que representan
potentes inhibidores de PARP.
El objeto de la presente invención son
compuestos heterocíclicos de la fórmula general
En la cual
B puede significar un anillo insaturado,
saturado o parcialmente insaturado, mono- bi- o tricíclico con
máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o
parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con máximo 14
átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos
de oxígeno, 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales pueden
sustituirse respectivamente todavía con un R^{4} y máximo con 3
grupos R^{5} iguales o diferentes, y
R4 significa hidrógeno y
-(D)_{p}-(E)_{s}-(F^{1})_{q}-G^{1}-(F^{2})_{r}-(G^{2})-G^{3},
donde
D significa S, NR^{43} y O
E fenil, -SO_{2}-
-SO_{2}NH-, -NHCO-, -CONH, -NHSO_{2}- y,
s 0 y 1 y
G^{1} significa un enlace o puede significar
un anillo insaturado, saturado o parcialmente saturado, mono-, bi-
o tricíclico con máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado,
saturado o parcialmente insaturado mono-, bi- o tricíclico con
máximo 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta
2 átomos de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales
se sustituyen aún con máximo 3 grupos diferentes o iguales R^{5},
y pueden traer uno o dos átomos de carbono o azufre también uno o
dos grupos =O, y
G^{2} NR^{41}R^{42} y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un enlace,
y
G^{3} puede significar un anillo insaturado,
saturado o parcialmente saturado, mono-, bi- o
tri-cíclico con máximo 15 átomos de carbono, un
anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado con máximo 14
átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos
de oxígeno ó 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales se sustituyen
respectivamente todavía con máximo 3 grupos diferentes o iguales
R^{5}, y pueden tener uno o dos átomos de carbono o de azufre
también uno o dos grupos =O-, o significa hidrógeno, y
p puede significar 0 y 1 y
F^{1} puede ser una cadena de
C_{1}-C_{8} y
F^{2} tiene el mismo significado que F^{1},
independientemente de F^{1}
q puede ser 0 y 1 y
r puede ser 0 y 1 y
R^{41} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{5}, fenilo alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, donde cada átomo de
carbono de la cadena alquílica y los anillos de fenilo pueden tener
aún máximo dos grupos R6, y
(CH_{2})_{t}-K y
R^{42} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, -CO_{2}-R^{8},
-CO-R^{8}, -SO_{2}-R^{8},
-(C=NH)-R^{8} y -(C=NH)-NHR^{8}
y
R^{43} puede ser hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4} y
t puede ser 1, 2, 3, 4 y
K puede ser NR^{11}R^{12}, fenilo alquilo
de NR^{11}-C_{1}-C_{4},
pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina,
morfolina, homopiperidina, homopiperazina, piperazina, que pueden
sustituirse todavía con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} o aún con un grupo fenilo alquilo de
C_{1}-C_{9} y el grupo fenilo puede además
sustituirse con máximo dos R^{81}, y
R^{5} puede ser hidrógeno, cloro, flúor,
bromo, yodo, alquilo de C1-C6, nitro, CF_{3}, CN,
NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13},
alquilo de O-C_{1}-C_{4}
R^{6} puede ser hidrógeno, cloro, flúor,
bromo, yodo, alquilo de C_{1}-C_{6}, OH, nitro,
CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12},
NH-CO-R^{13}, alquilo de
O-C_{1}-C_{4}
R^{7} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, donde el anillo puede
sustituirse todavía con hasta dos grupos R^{71} iguales o
diferentes, y una amina NR^{11}R^{12} o una amina cíclica
saturada con 3 hasta 7 miembros, la cual puede sustituirse aún con
un grupo alquilo, alquilo de C_{1}-C_{6}, donde
los grupos R^{11} y R^{12} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7}
significan independientemente uno de otro hidrógeno o significa
alquilo de C_{1}-C_{4} y R^{13} en K, R^{5},
R^{6} y R^{7} hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo alquilo de
C_{1}-C_{4} o fenilo,
R^{71} puede ser OH, alquilo de
C1-C6, alquilo de
O-C_{1}-C_{4}, alquilo, cloro,
bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, y
R^{8} puede ser alquilo de
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, fenilo, fenilo alquilo de
C_{1}-C_{4}, donde el anillo puede sustituirse
todavía con hasta dos grupos R^{81}, y
R^{81} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
O-C_{1}-C_{4}, cloro, bromo,
yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, y
R^{9} puede ser hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo alquilo de
CO_{2}-C_{1}-C_{4}, alquilo de
CO_{2}-C_{1}-C_{4},
fenil-SO_{2}, -COR^{8} y fenilo, donde los
anillos fenilo pueden sustituirse aún con hasta dos grupos R^{91}
iguales o diferentes, y
R^{91} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
O-C_{1}-C_{4}, cloro, bromo,
yodo, flúor, CF_{3}, nitro y NH_{2},
así como sus formas tautoméricas, enantiómeros
posibles y formas diaestereoméricas y sus fosfatos, carbamatos de
aminoácidos y ésteres.
\newpage
Los grupos, por ejemplo, R^{5}, R^{11},
R^{12} y R^{13} pueden asumir los diferentes significados
independientemente unos de otros e independientemente del
significado respectivo en otro grupo (por ejemplo, A^{1},
R^{5}, etc.).
Por alquilo de C_{x}-C_{y}
se entiende siempre en cuanto sea posible un alquilo de
C_{x}-C_{y} ramificado o no ramificado. Se
prefiere alquilo ramificado.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I en
la cual
X^{1} representa un átomo de N y
X^{2} representa CH y
R^{1} es hidrógeno y
A^{1} representa CONH_{2} y
A^{2} representa hidrógeno y
B representa fenilo, piridina o piperidina, que
pueden sustituirse aún respectivamente con un grupo R^{4} y
R^{5} y todas las otras variables tienen el significado de arriba.
Los compuestos de la fórmula I pueden usarse como racematos, como
compuestos enantioméricos puros o como diaesteromeros. Si se desean
compuestos enantioméricos éstos pueden obtenerse, por ejemplo,
efectuando una separación clásica de racematos con una base o
ácido adecuados ópticamente activos con los compuestos de la fórmula
I o sus productos intermedios.
El objeto de la invención son también los
compuestos de la fórmula I mesómeros o tautómeros.
Otro objeto de la invención son las sales
fisiológicamente tolerables de los compuestos I las cuales pueden
obtenerse mediante reacción de los compuestos I con un ácido o una
base adecuados. Ácidos y bases adecuadas se listan, por ejemplo, en
Desarrollos de la investigación de medicamentos (Fortschritte der
Arzneimittelforschung), 1966, Editorial Birkhäuser Verlag, tomo 10,
páginas 224-285. Éstos incluyen, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido acético,
ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc. o bien hidróxido
de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris.
Por pro-fármacos se entienden
aquellos compuestos que se metabolizan en compuestos de la fórmula
general I. Los pro-fármacos típicos son fosfatos,
carbamatos de aminoácidos, ésteres y otros.
La preparación de los compuestos I
heterocíclicos de la invención puede efectuarse por distintas
rutas.
Los posibles métodos de síntesis esencialmente
ya son conocidos o se orientan de maneras análogas. Un método de
ejemplo se indica en esquema de síntesis 1.
Esquema de síntesis
1
Una \alpha-bromoacetona II y
un derivado de 2-aminopiridina III reaccionan hacia
una imidazopiridina I'. En tal caso se trabaja preferiblemente en
solventes polares tales como acetona o alcoholes, opcionalmente
adicionando ácidos tales como ácido bromhídrico, y primero a
temperatura ambiente y más tarde a temperatura elevada, por ejemplo
hasta el punto de ebullición del solvente utilizado. De manera
alternativa puede trabajarse también directamente a temperatura
ambiente. Si en III X es un grupo NH_{2}, entonces los compuestos
I de la invención se obtienen de la manera de arriba. Si, por el
contrario, X es un grupo estérico como OCH_{2}CH_{3}, entonces
I' (X = OCH_{2}CH_{3}) se transforma en I. Esto puede lograrse
de dos maneras.
I' (X = OCH_{2}CH_{3}) se hidroliza en
mezclas de solventes polares como tetrahidrofurano y agua o en agua
directamente adicionando ácidos como ácido clorhídrico o bases como
hidróxido de sodio o hidróxido de litio a temperatura ambiente o a
temperaturas elevadas, máximo a la temperatura de ebullición del
solvente, hasta un ácido carboxílico I' (X = COOH). Este ácido
carboxílico I' (X = COOH) puede reaccionar a continuación con
soluciones amoniacales, por ejemplo NH_{3} en alcoholes o agua, en
solventes orgánicos, preferiblemente solventes polares apróticos
tales como tetrahidrofurano y dimetilformamida, por medio de métodos
usuales de acoplamiento de péptidos hasta la amida de ácido
carboxílico, que tal como se muestra en el esquema I representan
los compuestos I de la invención. Algunos métodos de acoplamiento de
péptidos se listan, por ejemplo, en Houben-Weil,
Métodos de química orgánica (Methoden der Organischen Chemie), 4.
Edición, E5, Capítulo V o bien C.R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations (transformaciones orgánicas completas), VCH
Publisher, 1989, página 972 y siguientes.
De otro modo, en el caso de que en I' X =
O-alquilo, puede transformarse este éster con
amoniaco directamente en la amida de la invención a temperatura y
presión opcionalmente elevadas. De manera alternativa se puede
transformar al éster I' (X = O-alquilo) con
hidrazina en solventes polares como los alcoholes butanol y etanol
o también dimetilformamida, a temperaturas elevadas, preferiblemente
80 hasta 130ºC, obteniéndose una hidrazida I ('X = NHNH_{2}), la
cual después puede reducirse hasta la amida I de la invención en
condiciones reductoras, como con níquel Raney en alcoholes bajo
reflujo.
Los compuestos I heterocíclicos sustituidos
obtenidos en la presente invención representan inhibidores de la
enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o
PARP (EC 2.4.2.30).
La acción inhibitoria de los compuestos I
heterocíclicos sustituidos se determinó mediante un ensayo de enzima
ya conocido en la literatura, habiéndose obtenido como criterio de
actividad un valor Ki. Los compuestos I heterocíclicos se midieron
de esta manera en capacidad de inhibición de la enzima
poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC
2.4.2.30).
Los compuestos heterocíclicos sustituidos de la
fórmula general I representan inhibidores de la
poli(ADPribosa)polimerasa (PARP) o bien como también
se la denomina poli(ADP-ribosa)sintasa
(PARS) y de esa manera pueden servir para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades que están relacionadas con una actividad
enzimática de esta enzima, elevada y/o por reducir.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de lesiones
después de isquemias y para la profilaxis en el caso de isquemias
esperadas de diferentes órganos.
Los presentes compuestos heterocíclicos de la
fórmula general I pueden servir después para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que aparecen después
de isquemia, traumatismos (traumas
cráneo-cerebrales), hemorragias masivas,
hemorragias subaracnoideas y apoplejía y de enfermedades
neurodegenerativas como demencia de infarto múltiple, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington y de epilepsias, particularmente
de ataques epilépticos generalizados, como por ejemplo petit mal y
ataques tónicos-clónicos y ataques epilépticos
parciales, del lóbulo temporal y ataques parciales complejos, y
además para el tratamiento y profilaxis de lesiones del corazón
después de isquemias cardiacas y lesiones de los riñones después de
isquemias renales, por ejemplo de la insuficiencia renal aguda,
ocasionado por terapias de medicamentos como por ejemplo del
tratamiento de ciclosporina, del fallo agudo de riñones o de
lesiones que aparecen durante o después de un trasplante de
riñones. Además, los compuestos de la fórmula general I pueden
servir para el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de
lesiones que aparecen durante y después de su lisis de medicamentos
(por ejemplo con TPA, reteplasa, estrptoquinasa o mecánicamente con
un láser o rotablator) y de microinfartos durante y después de
reemplazo de válvula cardiaca, resecciones de aneurismas y
trasplantes de corazón. También los presentes derivados de
imidazopiridina I pueden servir para el tratamiento de una
revascularización de arterias coronarias críticamente estrechadas,
por ejemplo en el PCTA y operaciones de bypass, y de arterias
periféricas críticamente estrechadas, por ejemplo arterias de las
piernas. Los compuestos heterocíclicos puedes ser útiles además en
la quimioterapia de tumores y su metástasis y sirven para el
tratamiento de inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por
ejemplo artritis reumática y también para el tratamiento de diabetes
melitus y para el tratamiento del fallo múltiple de órganos, como
por ejemplo en el caso de shock séptico y para el tratamiento de
ARDS ("acute respiratory distress-syndrom" o
síndrome de distensión aguda respiratoria o pulmones en choque).
Las preparaciones de medicamentos de la
invención contienen además de las sustancias auxiliares usuales en
los medicamentos una cantidad terapéuticamente efectiva de los
compuestos I.
Para el uso local externo, por ejemplo en polvo,
ungüentos o sprays, las sustancias activas pueden contenerse en las
concentraciones usuales. Por lo común las sustancias activas están
contenidas en una cantidad desde 0,001 hasta 1% en peso,
preferiblemente 0,001 hasta 0,1% en peso.
En el caso de uso interno las preparaciones se
administran en dosis individuales. En una dosis individual se dan
0,1 hasta 100 mg por kg de peso corporal. La preparación puede
administrarse a diario en una o más dosis según el tipo y gravedad
de las enfermedades.
Correspondiendo al tipo de aplicación deseado
las preparaciones de medicamentos de la invención contienen, además
del compuesto activo, las sustancias vehículo y disolventes usuales.
Para el uso externo local pueden usarse sustancias auxiliares
farmacéuticas técnicas tales como etanol, isopropanol, aceite de
ricino oxoetilado, aceite de ricino oxoetilado hidrogenado, ácido
poliacrílico, polietilenglicol, polietilenglicolestearato,
alcoholes grasos etoxilados, aceite parafínico, vaselina y grasa de
lana. Para el uso interno son adecuados, por ejemplo, azúcar de
leche, propilenglicol, etanol, almidón, talco y
polivinilpirrolidona. Además están contenidos agentes antioxidantes
como tocoferol e hidroxianisol butilado así como hidroxitoluol
butilado, sustancias aditivas que mejoran el sabor, agentes
estabilizantes, emulsificantes y lubricantes.
Las sustancias contenidas en la preparación,
además del compuesto activo, así como las sustancias empleadas en
la preparación de las composiciones farmacéuticas son inocuas
toxicológicamente y bien tolerado con el respectivo compuesto
activo. La preparación de las composiciones de medicamentos se
efectúa de la manera usual, por ejemplo mezclando el compuesto
activo con otras sustancias vehículos y disolventes.
Las preparaciones de medicamentos pueden
administrarse de maneras diferentes de aplicación, por ejemplo oral,
parenteral como la intravenosa por infusión, subcutánea,
intraperitoneal y tópica. Así, son posibles formas de preparación
como tabletas, emulsiones, soluciones de infusión e inyección,
pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y sprays.
Ejemplo
A
Una placa de microtitulación de 96 pozos
(Falcon) se recubrió con histonas (tipo II-AS; SIGMA
H7755). Las histonas se disolvieron en bufer carbonato (0,05 M
NaHCO_{3}; pH 9.4) hasta una concentración de 50 \mug/ml. Los
pozos individuales de la plancha de microtitulación se incuban por
una noche cada uno con 100 \mul de esta solución de histona. A
continuación se retira la solución de histona y los pozos
individuales se incuban con 200 \mul de una solución al 1% de BSA
(Bovine Serum Albumine o albúmina de suero bovino) en búfer de
carbonato por 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se lavó
tres veces con búfer de lavado (0,05% Tween 10 en PBS). Para la
reacción enzimática en cada pozo se pre-incuban 50
\mul de la solución de reacción enzimática (5 \mul de búfer de
reacción (1M tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCl_{2}, 10
mM DTT), 0,5 \mul de PARP (c = 0,22 \mug/\mul). 4 \mul de
DNA activado (SIGMA D-4522, 1 mg/ml en agua), 40,5
\mul de H_{2}O) con 10 \mul de una solución de inhibidor por
10 minutos. La reacción enzimática se inicia por adición de 40
\mul de una solución de sustrato (4 \mul de búfer de reacción
(ver arriba), 8 \mul de solución de NAD (100 \muM en H_{2}O),
28 \mul H_{2}O). El tiempo de reacción es de 20 minutos a
temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante un lavado
triple con búfer de lavado (ver arriba). Después sigue una
incubación de una hora a temperatura ambiente con un anticuerpo de
anti-poli-ADPRibosa específico. Como
anticuerpos se usó un anticuerpo monoclonal de
anti-poli-(ADP-ribosa) "10H"
(Kawamaitsu H et al. (1984) Monoclonal antibodies to poli
(adenosine diphosphate ribosa) recognize different structures.
Biochemistry 23, 3771-3777). Los
anticuerpos policlonales también pueden usarse.
Los anticuerpos se aplicaron en una disolución
de 1:5000 en búfer de anticuerpo (1% BSA en PBS; 0,05% Tween20).
Después de lavar tres veces con búfer de lavado sigue una incubación
de una hora a temperatura ambiente con los anticuerpos secundarios.
Aquí se usaron para el anticuerpo monoclonal un
anti-Maus-IgG acoplado con
peroxidasa (Boehringer Mannheim) y para el anticuerpo de conejos un
anti-Rabbit-IgG acoplado con
peroxidasa (SIGMA A-6154) cada uno en una
disolución de 1:10000 en búfer de anticuerpo. Después de lavar tres
veces con búfer de lavado se efectúa la reacción de color usando
100 \mul/pozo de reactivo de color (SIGMA,
TMB-mezcla lista, T8540) durante cerca de 15
minutos a temperatura ambiente. La reacción de color se detiene por
la adición de
100 \mul 2M H_{2}SO_{4}. Después se mide inmediatamente (450 nm frente a 620 nm; instrumento de lectura de placas ELISA "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich). El valor IC50 de un inhibidor por medir se encuentra en la concentración de inhibidor donde ocurre una modificación de concentración de color semi-máxima.
100 \mul 2M H_{2}SO_{4}. Después se mide inmediatamente (450 nm frente a 620 nm; instrumento de lectura de placas ELISA "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Österreich). El valor IC50 de un inhibidor por medir se encuentra en la concentración de inhibidor donde ocurre una modificación de concentración de color semi-máxima.
Para el ensayo de la actividad de inhibidores
PARP se tratan líneas celulares eucarióticas con químicos de tal
modo que se daña el ADN de la línea celular y se activa así la
enzima PARP presente en las células. Por la activación de la enzima
se forman cadenas de poli-ADP-ribosa
(PAR) sobre las proteínas. Estas cadenas se enlazan por un
anticuerpo específico. Este se enlaza nuevamente por un segundo
anticuerpo provisto con una etiqueta fluorescente. La fluorescencia
se mide con un escáner de fluorescencia y se comporta
proporcionalmente a la actividad de la enzima PARP. Los inhibidores
de PARP pueden reconocerse por una disminución de la señal de
fluorescencia. Para evitar la falsificación de los resultados por
números diferentes de células, se etiqueta el ADN de las células
con otro tinte y su fluorescencia se determina igualmente en el
escáner de fluorescencia.
400000 células de líneas celulares humanas C4I
se incuban en medio RPMI con 10% de suero bovino fetal en placas de
cultivo celular con 24 cavidades a 37ºC, 5% de CO_{2} hasta
alcanzar una capa monocelular densa. Las células se lavan con DMEM
y los inhibidores de PARP a ser ensayados en diversas
concentraciones en DMEM. Después de la incubación a 37ºC por 20
minutos se establece una concentración de 1mM con peróxido de
hidrógeno y se continúa incubando otros 10 minutos a 37ºC. Para el
control no se tratan las células en algunas cavidades con peróxido
de hidrógeno (no hay activación de PARP) o no se obtiene ningún
inhibidor (máxima activación PARP). Las células se lavan una vez
con PBS y se fijan por adición de una mezcla metanol/acetona
enfriada a -20ºC (7 partes de metanol, 3 partes de acetona) por 10
minutos a -20ºC. Después las células se secan, se rehidratan por
adición de PBS por 10 minutos a temperatura ambiente y se bloquean
sitios de enlace no específicos en PBS con 0,05% Tween 20 y 5% de
polvo de leche seca por 30 minutos a temperatura ambiente.
Al anticuerpo anti-PAR de ratón
en una concentración de 20 \mug/ml en PBS se adiciona 0,05% Tween
20 y 5% de polvo de leche seca y se incuba 1 h a 37ºC. El
anticuerpo no enlazada se retira lavando cinco veces con PBS cada
vez por 5 minutos. A continuación se incuba con un segundo
anticuerpo acoplado FITC, diluido, de cabra
anti-ratón dilución 1:50 en PBS con 0,05% de Tween
20, 5% de polvo de leche seca y 1 \mug/ml de DAPI
(4',6-diamidino-2-fenil-indol))
por 30 min a 37ºC. Se retira anticuerpo no enlazado lavando cinco
veces con PBS por 5 minutos cada vez. Las fluorescencias de FITC y
DAPI se miden en diferentes sitios en las cavidades usando un
escáner de fluorescencia. La señal de FITC y la señal de DAPI se
estandarizan para la evaluación. Los valores IC_{50} se calculan
mediante graficado semi-logarítmico de los valores
estandarizados de las diferentes concentraciones de inhibidor.
A 2,0 (12 mMol) etil éster de ácido
2-aminonicotínico y 2,4 g (12 mMol) de
2'-bromacetofenona se adicionaron 100 ml de acetona
y se revolvió por 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se
cocinó todo por 3 horas bajo reflujo. Después de enfriar se
concentró todo al vacío. El residuo se revolvió en 100 ml de metanol
y después con cuidado se adicionó 1 ml de ácido bromhídrico al 47%.
Se adicionó luego éter con precaución hasta una turbiedad
incipiente, después de lo cual se cristalizó lentamente el producto.
Se obtuvieron 2,5 g.
1,9 g (5,5 mMol) del producto intermedio 1a se
disolvieron en 50 ml de metanol. Después de la adición de 70 ml de
solución de hidróxido de sodio de 4M se cocinó todo por dos horas
bajo reflujo. Después de enfriar se retiró el solvente orgánico al
vació. El precipitado resultante se filtró y se disolvió en agua
caliente. Esta solución se neutralizó cuidadosamente con ácido
clorhídrico diluido y se enfrió toda la noche. El producto se
precipitó durante esto. Se obtuvieron 0,71 g.
Se disolvieron 0,7 g (2,9 mMol) del producto
intermedio 1b y 0,4 g (2,9 mMol) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
x hidrato en 40 ml de dimetilformamida anhidra y se adicionaron 150
ml de una solución de amoniaco en dioxan al 0,5 M. A continuación se
añadieron a 10ºC 0,56 g (2,9 mMol) de
N'-3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida
y todo se revolvió por 16 horas a temperatura ambiente. Esta
solución de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió
luego entre una solución acuosa de hidrocarbonato de sodio y éster
acético (acetato de etilo). La fase orgánica se separó, se lavó una
vez más con agua, se secó y se concentró al vacío. EL residuo
obtenido de esta manera se trató con un poco de cloruro de metileno,
después de lo cual el producto se cristalizó. Se obtuvieron 0,25 g
de producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 7.1 (H), 7.35(1H),
7.5(2H), 8.0(4H), 8.6(1H), 8.8(1H) y 9.7
(1H)ppm.
El producto se preparó análogamente al ejemplo 1
a partir de etiléster de ácido 2-aminonicotínico y
2'- bromo-4-nitroacetofenona.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 7.1(1H),
8.1(1H), 8.2(1H), 8.3(4H), 8.8(2H) und
9.5(1H) ppm.
Se disolvión el producto del ejemplo 1 en
alcohol y después de adicionar paladio/carbón se hidrogenó con
hidrógeno. A continuación se hidrogenó y se concentró el filtrado.
Se obtuvo el producto.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 5.35(2H),
6.7(2H), 7.0(1H), 7.7(2H), 7.9(2H),
8.2(1H), 8.7(1H) y 9.8(1H) ppm.
El producto se preparó de manera análoga al
Ejemplo 1 a partir
benzotiofen-2-carboxaldehídos.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta = 7.1(1H),
7.5(2H), 8.1(3H), 8.4(1H), 8.5(1H),
8.7(1H), 8.8(1H) und 9.6(1H) ppm.
El producto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1 a partir de etiléster de ácido
2-aminonicotínico y
2'-bromo-4-bromoacetofenona.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DNSO): \delta = 7.1(1H),
7.7(2H), 7.9-8.1(3H), 8.1(1H,
breit), 8.6(1H), 8.75(1H), 9.55(1H,
amplio).
El producto se preparó de manera análoga al
ejemplo 1 a partir de etiléster de ácido
2-aminonicotínico y
2'-bromo-4-(imidazol-1-il)-acetofenona.
^{1}H-NMR
(D_{6}-DMSO): \delta =
7.0-7.2(2H),
7.75-7.95(3H), 8.05(2H),
8.1(2H), 8.25(1H), 8.7(1H), 8.8(1H),
9.6(1H).
Los siguientes compuestos pueden producirse de
manera análoga a los métodos descritos arriba:
1.
2-(4(4-n-propil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
2.
2-(4-piperazin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
3.
2-(4(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
4.
2-(4(4-benzil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
5.
2-(4(4-n-butil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
6.
2-(4(4-etil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
7.
2-(4-(2-N,N-dimetilamino-et-1-iloxi)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
8.
2-(4-(2-pirrolidinl-il-et-1-iloxi)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
9.
2-(4-(2-piperidin-1-il-et-1-iloxi)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
10.
2-(4-(2-piperazin-1-il-et-1-iloxi)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
11.
2-(4-(2-(4-metil-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
12.
2-(4-(2-(4-propil-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
13. 2-(4-
(2-(4-etil-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
14.
2-(4-(2-(4-benzil-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
15.2-(4-(2-(4-acetamido-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
16.2-(4-(2-(4-benzamido-piperazin-1-il)-et-1-iloxi)-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
17.
2-(4-homopiperazin-1-il-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
18.
2-(4(4-metilhomopiperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
19.
2-(4(4-benzilhomopiperazin-I-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
20.
2-(4-(4-n-butil-homopiperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
21.
2-(4(4-etilhomo-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
22.
2-(4-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
23.
2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
24.
2-(4-fenil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
25.
2-(4-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
26.
2-(4-flúor-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
27.
2-(4-triflourmetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
28.
2-(3-metoxi-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
29.
2-(3-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
30.
2-(3-amino-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
31.
2-(3-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
32.
2-(3-fenil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
33.
2-(3-isopropil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
34.
2-(3-flúor-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
35.
2-(3-triflúormetil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
36.
2-piperidin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
37.
2-(1-metil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
38.
2-(1-etil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
39.
2-(1-n-propil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
40.
2-(1-benzil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
41.
2-(1-n-butil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
42.
2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
43.
2-piridin-4-il-imidazo
[1,2-a]piridin-8-carboxamida
44.
2-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
45.
2-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
46.
2-tien-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
47.
2-tien-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
48.
2-indol-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
49.
2-indol-5-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
50.
2-indol-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
51.
2-quinolin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
52.
2-quinolin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
53.
2-quinolin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
54.
2-isoquinolin-1-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
55.
2-isoquinolin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
56.
2-quinoxalin-2-il-imidazo[1,2-a]pizidin-8-carboxamida
57.
2-naft-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
58.
2-naft-1-il-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
59.
2-(4-(2(N,N-dimetilamino)-et-1-ilamino)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
60.
2-(4-(2(N,N-dietilamino)-et-1-ilamino)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
61.
2-(4-(2-piperidin-1-il-et-1-ilamino)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
62.
2-(4-(2-pirrolidin-1-il-et-1-ilamino)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
63. 2- (4- (3
(N,N-dimetilamino)-
prop-1-ilamino)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
64. 2-(4- (3 (N,N-dietilamino)
-prop-1-ilamino)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
65. 2- (4-
(3-piperidin-1-il-prop-1-ilamino)-fenil)-imidazo
[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
66. 2- (4-
(3-pirrolidin-1-il-prop-1-ilamino)-fenil)-imidazo-[1,2-a]piridin-8-carboxamida
67.
2-ciclohexil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
68. 2-
(cis-4-amino-ciclohex-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
69.
2-(4-metoxi-ciclohex-1-il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
70.2-(4-(2(N,N-dimetilamino)-et-1-il-methilamino)-fenil)-imidazo[1,2-a]-piridin-8-carboxamida
71.
2-(4-(4-methil-piperazin-1-il)-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxamida
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de los documentos indicados por el
solicitante se registró exclusivamente para información del lector
y no es una parte componente del documento de patente europea. SE
recopiló con gran cuidado; La OEP no asume responsabilidad alguna
por cualquier error u omisión.
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\bullet DE 2025427 [0010]
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recognize different structures. Biochemistry, 1984,
vol. 23, 3771-377.
Claims (22)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
cual
B puede significar un anillo insaturado,
saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con
máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o
parcialmente insaturado, mono-, bi- o tricíclico con máximo 14
átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos
de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales pueden
sustituirse respectivamente aún con un grupo R4 y máximo 3 grupos R5
iguales o diferentes, y
R^{4} significa hidrógeno y
-(D)_{p}-(E)_{s}-(F^{1})_{q}-G^{1}-(F^{2})_{r}-(G^{2})-G^{3},
donde
D S, NR^{43} y O
E fenilo,
-SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHCO-, -CONH-,
-NHSO_{2}-, y
s 0 y 1 y
G^{1} significa un enlace o puede significar
un anillo insaturado, saturado o parcialmente insaturado mono-, bi-
tricíclico con máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado,
saturado o parcialmente insaturado mono-, bi- o tricíclico con
máximo 14 átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta
2 átomos de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, los cuales
se sustituyen todavía respectivamente con máximo 3 grupos R^{5}
diferentes o iguales y pueden tener también uno o dos átomos de
carbono o bien de azufre o uno o dos grupos =0, y
G^{2} significa NR^{41}R^{42} y
\vskip1.000000\baselineskip
O un enlace y
G^{3} puede significar un anillo insaturado,
saturado o parcialmente insaturado mono-, bi- o tricíclico con
máximo 15 átomos de carbono, un anillo insaturado, saturado o
parcialmente insaturado mono-, bi- o tricíclico con máximo 14
átomos de carbono y 0 hasta 5 átomos de nitrógeno, 0 hasta 2 átomos
de oxígeno o bien 0 hasta 2 átomos de azufre, que se sustituyen
respectivamente aún con máximo 3 grupos R^{5} diferentes o
iguales, y pueden tener también uno o dos átomos de carbono o bien
de azufre y uno o dos grupos =O, o significa hidrógeno, y
p 0 y 1 puede significar y
F^{1} puede ser una cadena alquílica de
C_{1}-C_{8} y
F^{2} tiene el mismo significado que F^{1},
independientemente de F^{1}
q puede ser 0 y 1 y
r puede ser 0 y 1 y
R^{41} hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo-alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, donde cada átomo de
carbono de las cadena alquílicas y los anillos de fenilo pueden
tener aún máximo dos grupos R^{6}, y
(CH_{2})_{t}-K y
R^{42} hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, -CO_{2}-R^{8},
-CO-R^{8}, -SO_{2}-R^{8},
-(C=NH)-R^{8} y -
(C=NH)-NHR^{8} y
R^{43} significa hidrógeno y alquilo de
C_{1}-C_{4} y
t puede ser 1, 2, 3, 4 y
K NR^{11}R^{12},
NR^{11}-C_{1}-C_{4}-alquilo-fenilo,
pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina,
morfolina, homopiperidina, homopiperazina, piperazina, que aún
pueden sustituirse con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} o aún con un grupo fenilo alquilo de
C_{1}-C_{6} y el grupo fenilo aún con máximo dos
R^{81}, y
R^{5} hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, nitro, CF_{3}, CN,
NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo
R^{6} hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo,
alquilo de C_{1}-C_{6}, OH, nitro, CF_{3}, CN,
NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo
R^{7} hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, donde el anillo puede
sustituirse aún con hasta dos grupos iguales o diferentes R^{71},
y una amina NR^{11}R^{12} o una amina cíclica saturada con 3
hasta 7 miembros, que puede aún sustituirse con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, donde los grupos R^{11} y
R^{12} en K, R^{5}, R^{6} y R^{7} independientemente unos de
otros significan hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4} y R^{13} en K, R^{5}, R^{6} y
R^{7} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{4}, fenilo-alquilo de
C_{1}-C_{4} o fenilo,
R^{71} significa OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
O-C_{1}-C_{4}, cloro, bromo,
yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, y
R^{8} significa alquilo de
C_{1}-C_{6}, CF_{3}, fenilo,
fenil-alquilo de C_{1}-C_{4},
donde el anillo aún puede sustituirse con hasta dos grupos
R^{81}, y
R^{81} significa OH, alquilo de
C_{1}-C_{6},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, y
R^{9} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo- alquilo de
C_{1}-C_{4},
CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo-fenilo,
CO_{2}-C_{1}-C_{4}-alquilo,
-SO_{2}-fenilo, -COR^{8} y fenilo, donde los
anillos fenilo pueden sustituirse aún con hasta dos grupos R^{91}
iguales o diferentes, y
R^{91} puede ser OH, alquilo de
C_{1}-C_{6},
O-C_{1}-C_{4}-alquilo,
cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro y NH_{2},
así como sus formas tautómeras, posibles formas
enantiómeras y diaestereómeras y sus fosfatos, carbamatos de
aminoácidos y ésteres.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, donde
B representa fenilo, piridina o piperidina, que
pueden respectivamente sustituirse aún con un grupo R^{4} y
R^{5}.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 o 2 en la cual
R^{4} significa hidrógeno o
-D_{0,1}-F^{1}_{0,1}-G^{2}-G^{3}
siendo G^{3} igual a hidrógeno y G^{2} no significando un
enlace y D O y NR^{43}, donde R^{43} significa hidrógeno y
alquilo de C_{1}-C_{3} y
F^{1} significa alquilo de
C_{2}-C_{4}.
4. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 hasta 3 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
y lesiones neuronales.
5. Uso según la reivindicación 4 para el
tratamiento de tales enfermedades neurodegenerativas y lesiones
neuronales que se desatan a través de isquemia, traumatismos o
hemorragias masivas.
6. Uso según la reivindicación 4 para el
tratamiento de la apoplejía y del trauma
craneo-cerebral.
\newpage
7. Uso según la reivindicación 4 para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, del mal de Parkinson y
de la enfermedad de Huntington.
8. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento o profilaxis de lesiones por isquemias.
9. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de epilepsias.
10. Uso de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 9 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de ataques epilépticos generalizados, ataques
epilépticos parciales y ataques complejos parciales.
11. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de lesiones de los riñones después de isquemias
renales, lesiones que se provoquen por terapia de medicamentos y
para el tratamiento durante y después de los trasplantes de
riñones.
12. Uso de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 11 para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de lesiones que se provocan por terapia de
ciclosporina.
13. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de lesiones del corazón después de isquemias
cardiacas.
14. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de microinfartos.
15. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento en el caso de una revascularización de arterias
coronarias críticamente estrechadas o arterias periféricas
críticamente estrechadas, particularmente arterias de la pierna.
16. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de infarto agudo del miocardio y de lesiones
durante y después de su lisis por medicamentos o mecánica.
17. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratameinto de tumores y su metástasis.
18. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de sepsis, del fallo múltiple de órganos.
19. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamaciones
y desórdenes reumáticos.
20. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 y 3 para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de diabetes melitus.
21. Medicamento que contiene además de
sustancias soporte uno o más compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 hasta 3.
22. Uso de compuestos de la fórmula I según una
de las reivindicaciones 1 hasta 3 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de desórdenes con actividad de
PARP elevada o por reducir.
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