ES2247867T3 - 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles, elaboracion y empleo. - Google Patents

2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles, elaboracion y empleo.

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ES2247867T3
ES2247867T3 ES99972206T ES99972206T ES2247867T3 ES 2247867 T3 ES2247867 T3 ES 2247867T3 ES 99972206 T ES99972206 T ES 99972206T ES 99972206 T ES99972206 T ES 99972206T ES 2247867 T3 ES2247867 T3 ES 2247867T3
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Abstract

Empleo de compuestos de fórmula I donde A es N ó CH R1 es hidrógeno ó C1-C6-alquil ramificado o no, pudiendo un átomo de carbono del radical alquil portar otro OR11, con lo que R11 es hidrógeno ó C1-C4-alquil, y R2 es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, iodo, C1-C6 alquil ramificado o no, nitro, CF3, CN, NR21 R22, NH-CO-R23, OR21, siendo R21 y R22 hidrógeno o C1-C4 alquil independientes uno de otro y R23 hidrógeno o C1-C4 alquil o fenil, y representando R3 -NR31R32, (CH2)q-NR33R34, pudiendo q ser 1, 2 ó 3, R31 es hidrógeno, C1-C6 alquil, (CH2)rN33R34 R32 es (CH2)rNR33R34, donde, si R31 y R32 son independientes uno de otro, r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R33 y 34 independientes uno de otro son hidrógeno ó C1-C6 alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N-C1-C4-alquil, N-C0-C2-fenil ó NH, fenil-C1-C4-alquil, donde el anillo fenólico se puede sustituir por hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en C1-C6-alquil, halógeno, nitro, SO2NR35R36 (donde R35, R36 independientesuno de otro son hidrógeno o C1-C4 -alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, SO2, N-C1-C4-alquil, N-Co-C2-fenil o NH), C1-C4alcoxi, S(O)0~2-R37 (con R37 igual a hidrógeno ó C1-C4-alquil), CF3, (CH2)0-4-COR37, (CH2)0-4NR35R36, (CH2)0-4 CONR35R36, (CH2)0-4OR37-CH2COOR37, R4 es hidrógeno, C1-C6-alquil ramificado o no, cloro, bromo, flúor, nitro, ciano, NR41 R42, NH-CO-R43, OR41, siendo R41 y R42 hidrógeno o C1-C4-alquil independientes uno de otro y R43 C1-C4-alquil o fenil, y así como sus formas tautoméricas, posibles enantiómeros y formas diastereoméricas, sus fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres, así como posibles sales fisiológicamente compatibles en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las que aparecen actividades patológicamente incrementadas de PARP.

Description

2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles, elaboración y empleo.
La presente invención está relacionada con 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles novedosos, su elaboración y su empleo como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30) para la elaboración de medicamentos.
La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), conocida también por poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS), es una enzima reguladora localizada en los núcleos celulares (K. Ikai et al., J.Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Se supone que la PARP juega un papel en la reparación de las roturas del ADN (M.S. Satoh et al., Nature 1992, 356,356-358). Las lesiones o roturas de las cadenas de ADN- activan la enzima PARP, que cuando se activa, cataliza la transferencia de ADP-ribosa proveniente del NAD (S. Shaw, Adv.Radiat.Biol., 1984, 11, 1-69). Como consecuencia, se libera nicotinamida del NAD. La nicotinamida se transforma nuevamente en NAD mediante el consumo del portador de energía ATP de otras enzimas. Una sobreactivación de PARP tendría como consecuencia un alto consumo no fisiológico de ATP para la secuencia y esto conlleva, en caso extremo, lesiones celulares y necrosis.
Se sabe que la presencia de radicales libres como el anión superóxido, NO y peróxido de hidrógeno en las células pueden originar lesiones en el ADN y con ello activan la PARP. La formación de grandes cantidades de radicales libres se observa en una serie de condiciones fisiopatológicas y de esto se deduce que esta acumulación de radicales conduce o contribuye a la lesión celular y de órganos. Aquí se incluyen, por ejemplo, condiciones isquémicas de órganos como en la apoplejía, infarto cardiaco (C. Thiemermann et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1997, 94, 679-683) o isquemia de riñones, pero también las lesiones de repercusión como las que aparecen, por ejemplo, tras la lisis de infarto cardiaco (vea arriba : C. Thiemermann et al.). La inhibición de la enzima PARP podría a consecuencia de eso ser un agente para evitar o reducir por lo menos en parte estos daños. Los inhibidores de PARP podrían por tanto suponer un nuevo principio terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades.
La enzima PARP influye sobre la reparación de las lesiones en el ADN y podría por tanto jugar un papel también en la terapia de enfermedades cancerosas, ya que se ha observado en combinación con sustancias citostáticas activas un mayor potencial de acción frente a los tejidos tumorosos (G. Chen et al Cancer Chemy/o Pharmacol. 1988, 22, 303).
Ejemplos no limitantes de tumores son leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, carcicoma de mama y cervical.
Se ha descubierto además, que los inhibidores de PARP pueden presentar efecto inmunosupresor (D. Weltin et al Int.J.Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
Se ha descubierto asimismo que la PARP está envuelta en transtornos y/o enfermedades inmunológicos, en los que el sistema inmunológico juega un importante papel, como por ejemplo artritis reumatoide y choque séptico, y que los inhibidores de PARP pueden ejercer un efecto favorable sobre el desarrollo de la enfermedad (H. Kröger et al. Infammation 1996, 20, 203-215; W.Ehrlich et al Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C.Szabo et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur.J.Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
En el sentido de esta invención se entiende PARP también como las isoenzimas de las enzimas PARP arriba descritas.
Además, el inhibidor de PARP 3-aminobenzoamida mostró efectos protectores en un modelo para el choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br.J.Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Asimismo existen indicaciones experimentales según las cuales los inhibidores de la enzima PARP podrían ser útiles como agentes para el tratamiento de diabetes mellitus (V. Burkart et al Nature Med 1999, 5, 314-319).
Los 2-fenilbenzimidazoles han sido ampliamente descritos. De este modo se revelan los derivados alquilados en la DE 38 30 060 como inhibidores de la agregación de eritrocitos. En la DE 35 22 230 consta un derivado de éster del 2-fenilbenzimidazol como inhibidor de la agregación de plaquetas. Los 2-fenilbenzimizazoles halosustituidos que portan radicales amino sustituidos en el anillo fenólico se han descrito en la WO 98/06703 como antagonistas de MCP-1.
Se conocen asimismo 2-fenilbenzimidazoles, en los que los grupos benzimidazol están sustituidos por grupos amido. Los derivados 5-amido del 2-fenilbenzimidazol, con raicales alquiloxi en el anillo fenólico, se han descrito en la WO 94/12461 como inhibidores de cAMP-fosfodiesterasa. Para derivados análogos, se ha encontrado en la DE 35 46 575 (por ejemplo: Ejemplo 15) que estos compuestos provocan efectos inotrópicos positivos. Del mismo modo constan los derivados 4-amido con un radical piridil en la tercera posición en la WO 97/48697 como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa.
La síntesis de 2-fenilbenzimidazil-4-amidas se describe en J.Chem.Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. Compuestos análogos, que portan otra cadena alquílica substituida en el radical amido, y deben tener un efecto citotóxico, figuran en J.Med.Chem. 1990, 33, 814-819. No obstante, constan en la WO 97/04771 benzimidazol-4-amidas, que inhiben PARS. Especialmente se describen allí como activos los derivados con un anillo fenólico en la segunda posición, pudiéndose sustituir el anillo fenólico incluso con sustituyentes sencillos como nitro, metoxi y CF_{3}. Aunque estas sustancias presentan en algunos casos buena inhibición de la enzima PARP, los derivados allí descritos tienen el inconveniente de que sólo muestran baja o ninguna solubilidad en disoluciones acuosas y, por tanto, no se pueden administrar como disolución acuosa.
En una serie de terapias como la apoplejía, se administran los principios activos por vía intravenosa como disolución para infusión. Para ello es necesario disponer de sustancias, aquí los inhibidores de PARP, que muestren la suficiente solubilidad en agua a valores fisiológicos del pH o valores aproximados del pH (por ejemplo: valores de pH de 5-8), de forma que se pueda elaborar una disolución para infusión. Muchos de los inhibidores de PARP descritos, especialmente los mejores inhibidores activos de PARP, tienen sin embargo el inconveniente de que presentan sólo escasa o ninguna solubilidad en agua a estos valores de pH y, por tanto, no se pueden emplear para una administración intravenosa. Tales principios activos sólo se pueden administrar con auxiliares, que deben facilitar la solubilidad en agua (compárese con WO 97/04771). Estos auxiliares, por ejemplo polietilenglicol y dimetilsulfóxido, originan menudo efectos secundarios o son incluso incompatibles. Hasta ahora no se han descrito los buenos inhibidores activos de PARP con suficiente solubilidad en agua.
Se ha encontrado sorprendentemente que los 2-fenilbenzimidazoles que contienen otro radical amino en el anillo fenólico, son inhibidores de alta eficacia, que, sin embargo, posibilitan la formación de sales con ácidos debido a la incorporación del radical amino alifático y, como resultado, muestran una solubilidad en agua claramente mejorada.
En la presente invención se describen nuevos derivados del 2-fenilbenzimidazol y el 2-fenilindol de Fórmula General I, que muestran ventajas frente a los compuestos ya descritos y son potentes inhibidores de PARP y muestran al mismo tiempo también suficiente solubilidad en agua, que posibilite una administración como solución para infusión.
Son objeto de la presente invención los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos de Fórmula General I:
1
donde
A
es N ó CH
R^{1}
es hidrógeno ó C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, pudiendo un átomo de carbono del radical alquil portar otro OR^{11}, con lo que
R^{11}
es hidrógeno ó C_{1}-C_{4}-alquil, y
R^{2}
es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, iodo, C_{1}-C_{6} alquil ramificado o no, nitro, CF_{3}, CN, NR^{21} R^{22}, NH-CO-R^{23}, OR^{21}, siendo
R^{21} y R^{22} hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil independientes uno de otro y
R^{23}
hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil o fenil, y representando
R^{3}
-NR^{31}R^{32},(CH_{2})_{q}-NR^{33}R^{34}, pudiendo q ser 1, 2 ó 3,
R^{31}
es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquil, (CH_{2})_{r}N^{33}R^{34}
R^{32}
es (CH_{2})_{r}NR^{33}R^{34},
\quad
donde, si R^{31} y R^{32} son independientes uno de otro, r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R^{33} y R^{34} independientes uno de otro son hidrógeno ó C_{1}-C_{6} alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N-C_{1}-C_{4}-alquil, N-C_{0}-C_{2}-fenil ó NH,
\quad
fenil-C_{1}-C_{4}-alquil, donde el anillo fenólico se puede sustituir por hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en C_{1}-C_{6}-alquil, halógeno, nitro, SO_{2}NR^{35}R^{36} (donde R^{35}, R^{36} independientes uno de otro son hidrógeno o C_{1}-C_{4} -alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, SO_{2}, N-C_{1}-C_{4}-alquil, N-Co-C_{2}-fenil o NH), C_{1}-C_{4}-alcoxi, S(O)_{0-2}-R^{37} (con R^{37} igual a hidrógeno ó C_{1}-C_{4}-alquil), CF_{3}, (CH_{2})_{0-4}-COR^{37}, (CH_{2})_{0-4}NR^{35} R^{36}, (CH_{2})_{0-4}CONR^{35}R^{36}, (CH_{2})_{0-4}OR^{37}-CH_{2}COOR^{37},
R^{4}
es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, cloro, bromo, flúor, nitro, ciano, NR^{41} R^{42}, NH-CO-R^{43}, OR^{41}, siendo
R^{41} y R^{42} hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil independientes uno de otro y
R^{43}
C_{1}-C_{4}-alquil o fenil, y
así como sus formas tautoméricas, posibles enantiómeros y formas diastereoméricas, sus fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres, así como posibles sales fisiológicamente compatibles.
Las posiciones preferidas para el radical R^{2} en la Fórmula General I son la tercera y cuarta respecto del anillo benzimidazol. Para el radical R^{3} se prefieren asimismo las posiciones tercera y cuarta respecto del anillo benzimidazol.
El significado preferido de A es nitrógeno.
El significado preferido de R^{1} es hidrógeno.
El significado preferido de R^{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, nitro, CN, NH_{2}, O-C_{1}-C_{4}-alquil. Se prefiere particularmente que R^{2} sea hidrógeno.
El significado preferido de R^{3} es (CH_{2})_{1-2}-NR^{35}R^{36} y N(R^{37})-(CH_{2})_{2-3} -NR^{35} R^{36}, donde R^{37} puede ser hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil, R^{35} y R^{36} independientes uno de otro pueden ser hidrógeno y C_{1}-C_{4}-alquil y, juntos como NR^{35}R^{36}, también piperidina, pirrolidina, azepina y piperazina, donde la piperazina se puede sustituir más en el segundo átomo de nitrógeno con hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil.
El significado preferido de R^{4} es hidrógeno.
Se prefieren muy especialmente las respectivas combinaciones de los significados preferidos arriba.
Los compuestos de fórmula I se pueden emplear como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o como diastereómeros. Si se desean compuestos enantioméricamente puros, se pueden obtener, por ejemplo, llevando a cabo una separación clásica de racemato, con una base o ácido ópticamente activos adecuados, con los compuestos de fórmula I o sus productos intermedios.
Objeto de la invención son también los compuestos que son mesoméricos o tautoméricos a los compuestos de la fórmula I.
Otra finalidad de la invención son las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos I, que se pueden obtener mediante la reacción de compuestos I con una base o ácido apropiados. ácidos y bases apropiadas se recogen, por ejemplo, en Desarrollo de la Investigación de Fármacos (Fortschritte der Arzneiagentesforschung), 1966, Editorial Birkhäuser, Volumen 10, pg. 224-285. Entre ellos se encuentran, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fómico, ácido maleico, ácido fumárico, etc. y/o hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico y tris.
Se entienden como profármacos aquellos compuestos que se metabolizan en compuestos de Fórmula General I in vivo. Son profármacos típicos los fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres y otros.
La elaboración de las sustancias I conforme a la invención puede realizarse de diversas maneras análogas a las que se han resumido en la WO 98/06703 para benzimidazoles e indoles, y han esbozado los esquemas de síntesis 1-3.
\newpage
Esquema de síntesis 1
2
Mediante la condensación del benzoaldehido con fenilendiaminas se obtiene el benzimidazol VII, operándose preferentemente en disolventes polares como el etanol o la dimetilformamida y con adición de ácidos como el acético a altas temperaturas, por regla general a 80-120ºC. La adición de oxidantes débiles como las sales de cobre-II, que se añaden como disolución acuosa, resulta favorable para la reacción.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de síntesis 2
3
Si R=NH_{2} en la fenilendiamina VIII, se forman directamente en la condensación compuestos I conforme a la invención. Por otro lado se puede, en caso de que R=O-alquil, hacer reaccionar estos ésteres con amoniaco para dar amida I, a altas temperaturas y altas presiones si resulta apropiado. Alternativamente se puede hacer reaccionar los ésteres VIII con hidrazina en disolventes polares como los alcoholes butanol, etanol o también dimetilformamida, a altas temperaturas, preferentemente a 80-130ºC, donde se obtiene una hidracida VII (R=NHNH_{2}), que se puede entonces
reducir adicionalmente a amida I bajo condiciones reductoras, como con niquel Raney en alcoholes bajo reflujo.
Una introducción del radical R^{1} en el radical benzimidazol en I (R^{1}=H) se lleva a cabo bajo condiciones alquilantes como arriba, donde se se tiene que emplear realmente el reactivo R^{1}-L (L = grupo de salida) werden (vea el Esquema 1).
Esquema de síntesis 3
4
Alternativamente a los benzaldehidos VI mostrados en el Esquema 1 se pueden utilizar también ácidos benzoicos como los XI (vea Esquema 2) o benzonitrilos como los XIV (vea Esquema 3) en vez del benzaldehido. La elaboración de estos derivados se lleva a cabo de forma análoga a la elaboración de los benzaldehidos VIII sustituidos. Partiendo de XI, se lleva a cabo la condensación para dar VII en dos etapas . En primer lugar se hace reaccionar el ácido benzoico XI con la anilina VIII en un acoplamiento peptídico para dar amida XII. Aquí se opera en condiciones convencionales, que se recogen en una lista, por ejemplo, en Houben-Weil, "Métodos de la Química Orgánica", 4ª Edición., E5, Capítulo V y/o C. R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publisher, 1989, página 972f.. Entonces se lleva a cabo el cierre del anillo para dar benzimidazol a altas temperaturas, por ejemplo a 60-180ºC, con o sin disolventes como dimetilformamida, con la adición de ácidos como el acético o directamente en ácido acético.
La reacción de la fenilendiamina VIII con un benzonitrilo XIV se realiza asimismo en condiciones convencionales. En este caso se puede llevar a cabo en disolventes como la dimetilformamida con adición de ácidos o también en ácido polifosfórico a altas temperaturas como 60-200ºC. No obstante, se pueden utilizar también los métodos convencionales para la elaboración de amidinas a partir de benzonitrilos, como se describen en en Houben-Weil, "Métodos de la Química Orgánica", E5, pág. 1304f., J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 y J. Org. Chem. 1987, 1017.
Los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles I sustituidos contenidos en la presente invención son inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
El efecto inhibidor de los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles I sustituidos se determinó con una prueba enzimática ya conocida en la literatura, donde se determinó un valor de K_{i} como estándar de actividad. De esta forma se midieron los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles I para comprobar su efecto inhibidor de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30).
Los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles sustituidos de Fórmula general I son inhibidores de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) y/o, como también se conoce, poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) y se pueden emplear por tanto para el tratamiento y profilaxis de enfermedades asociadas con una mayor actividad enzimática de estas enzimas.
Estos compuestos de fórmula I se pueden emplear para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de lesiones tras isquemias y para la profilaxis en caso de esperadas isquemias de diversos órganos.
Los presentes 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles de Fórmula General I se pueden emplear entonces para el tratamiento y profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, que aparecen tras isquemias, traumas (traumas craneo-encefálicos), hemorragias masivas, hemorragias subaracnoidales y apoplejía, y de enfermedades neurodegenerativas como demencia por infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de epilepsias, especialmente de crisis epilépticas generalizadas, como por ejemplo petit mal y crisis tonico-clónicas y crisis epilépticas parciales, como el lóbulo temporal, y crisis parciales complejas, y además para el tratamiento y profilaxis de lesiones del corazón tras isquemias cardiacas y lesiones de los riñones tras isquemias renales, por ejemplo de insuficiencia renal aguda, de fallo renal agudo o de lesiones, que aparecen durante y tras un trasplante de riñones. Además, los compuestos de Fórmula General I se pueden utilizar para el tratamiento del infarto agudo de miocardio y lesiones, que aparecen durante y tras su lisis medicamentosa (por ejemplo con TPA, reteplase, estreptoquinasa o mecánica con un láser o rotablator) y de microinfartos durante y tras la sustitución de válvulas cardiacas, resecciones de aneurismas y trasplantes de corazón. Asimismo se pueden emplear los presentes 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles I para el tratamiento de revascularización de arterias coronarias críticamente obstruidas, por ejemplo en operaciones de PTCA y de bypass, y de arterias periféricas críticamente obstruidas, por ejemplo, las arterias de las piernas. Además, los 2-fenilbenzimidazoles y 2-fenilindoles I pueden ser beneficiosos en la quimioterapia de tumores y su metástasis y para el tratamiento de inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por ejemplo la artritis
reumatoide.
Los compuestos de Fórmula General I se pueden emplear además para el tratamiento de sepsis del fallo de múltiples órganos por ejemplo durante el choque séptico y el síndrome de distress respiratorio del adulto así como para el tratamiento de diabetes mellitus.
Los preparados farmacéuticos conformes a la invención contienen aparte de los auxiliares farmacéuticos convencionales una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos I.
Para su aplicación local externa, por ejemplo en polvo, pomadas o pulverizadores, se pueden contener los principios activos en las concentraciones convencionales. Los principios activos se encuentran por regla general en una concentración del 0,001 al 1% en peso, preferentemente del 0,001 al 0,1% en peso.
En el caso de aplicación interna, los preparados se administran en dosis individuales. En una dosis individual se suministran de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal. Los preparados se pueden administrar diariamente en una o más dosis dependiendo de la naturaleza y severidad de los trastornos.
De acuerdo con el tipo de aplicación deseado, los preparados farmacéuticos conforme a la invención contienen sustancias portadoras y diluyentes convencionales además del principio activo. Para su aplicación local externa se pueden emplear auxiliares farmacéuticos industriales, como el etanol, isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino etoxilado hidrogenado, ácido poliacrílico, polietilenglicol, polietilenglicoestearato, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, vaselina y grasa de lana. Para su aplicación interna se utilizan, por ejemplo, lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona.
Pueden además contener antioxidantes como tocoferol e hidroxianisol butilado así como hidroxituluol butilado, aditivos potenciadotes del sabor, estabilizadores, emulgentes y lubricantes.
Las sustancias contenidas en los preparados aparte del principio activo así como las sustancias empleadas en la elaboración de preparados farmacéuticos son toxicológicamente aceptables y compatibles con el respectivo principio activo. La elaboración de preparados farmacéuticos se lleva a cabo de forma convencional, por ejemplo, mediante la mezcla de los principios activos con otras sustancias portadoras y diluyentes corrientes.
Los preparados farmacéuticos se pueden administrar en diversos modos de aplicación, por ejemplo oral, parenteral o intravenosa mediante infusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica. De este modo son posibles los preparados en forma de pastillas, emulsiones, infusiones y disoluciones de inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y pulverizadores.
Ejemplo 1
2(4-(N,N-2-(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino)fenil)benzimidazol-4-carboxamidas a) Etil 2(4-(N,N-2-(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino)fenil)-benzimidazol-4-carboxilatos
Se disolvieron 2,0 g (12 mmol) de etil 2,3-diaminobenzoato en 100 ml de metanol y se mezclaron con 1,7 ml (27,7 mmol) de ácido acético. A continuación se añadieron 2,4 g (10,1 mmol) de 4(2(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino) benzaldehido disueltos en 100 ml metanol, en gotas durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 1,7 g (8,5 mmol) de acetato de cobre-II en gotas a 30 ml de agua y entonces se calentó todo durante 50 minutos bajo reflujo. Se dejó enfriar la disolución de reacción a 50ºC y se añadieron con cuidado 20 ml de ácido clorhídrico al 32%. Entonces se añadió otra disolución de 3,9 g (16,2 mmol) de sulfuro sódico hidratado en gotas a 20 ml de agua y se agitó todo durante 10 minutos. Se filtró el precipitado mediante succión y se alcalinizó el filtrado mediante la adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se extrajo esta fase acuosa con etilacetato, y la fase orgánica se separó, secó y concentró al vacío. Se obtuvieron 2,6 g de producto.
b) 2(4-(N,N-2-(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino)fenil)-benzimidazol-4-carbohidrazidas
Se añadieron 2,6 g (6,8 mmol) del producto intermedio 1 y 3,4 g (68,3 mmol) de hidrato de hidrazina a 70 ml de n-butanol y se calentó la mezcla durante 12 horas a 120ºC. Posteriormente se extrajo el butanol al vacío. El residuo obtenido se distribuyó entre el agua y el etilacetato. La fase orgánica se separó, secó y concentró al vacío. Se obtuvieron 1,1 g de producto.
c) 2(4-(N,N-2-(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino)fenil)-benzimidazol-4-carboxamidas
Se añadió 1 g de níquel Raney a 1,1 g (2,9 mmol) del producto intermedio 1b en 30 ml de dimetilformamida y se calentó todo durante 8 horas a 120ºC. Se filtró la disolución de reacción y se concentró al vacío el filtrado. El residuo obtenido se distribuyó entre el agua y el etilacetato. La fase orgánica se separó, secó y concentró al vacío. Se obtuvieron 0,9 g de producto.
^{1} H-NMR(D_{6} -DMSO): \delta=2,2 (6H), 2,4 (2H), 3,0 (3H), 3,5 (2H), 6,8 (2H), 7,2 (1H), 7,6-7,8 (3H), 8,1 (2H), 9,5 (1H) y 13,2 (1H) ppm.
Ejemplo 2
2(4-(N,N-2-(N,N-dimetilamino)et-1-il-metilamino)fenil)benzimidazol-4-carboxamidas
El compuesto se elaboró de forma análoga a los procedimientos del Ejemplo 1.
^{1} H-NMR(D_{6} -DMSO): \delta=2,2 (6H), 2,55 (2H), 3,1 (2H), 7,4 (1H), 7,8 (2H), 7,9 (1H), 8,1 (1H), 8,3 (1H), 8,4 (1H), 9,2 (1H) ppm.
Ejemplo 3
2-(3-(2-(N,N-dimetilamino)et-1-il)-4-nitrofenil)benzimidazole-4-carboxamidas a) Metil 3(E-2-N,N-dimetilamino-eten-1-il)-4-nitrobenzoato
Se hirvieron 10 g (47,8 mmol) de 3-metil-4-nitrobenzoato y 30 ml de N,N-dimetilformamidadimetilacetal en 100 ml de dimetilformamida durante 8 horas bajo reflujo. A continuación se concentró el sedimento al vacío. Se disolvió el residuo en 100 ml de toluol y se precipitó el producto mediante la adición de éter de petróleo. Se obtuvieron 7,5 g de producto.
b) 3(2-N,N-dimetilamino-et-1-il)-4-nitrobenzol
Se añaden 2,0 g (53 mmol) de borohidruro sódico en porciones a 7 g (26,5 mmol) del producto intermedio 3a en 70 ml de etanol. A continuación se calentó todo durante 30 minutos con reflujo. La disolución de reacción se concentró entonces al vacío. El residuo obtenido se distribuyó entre el agua y el etilacetato. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y una disolución acuosa de cloruro sódico, se secó y se concentró al vacío. El aceite así obtenido se disolvió en etanol y se trató con una disolución etérea de cloruro de hidrógeno. El producto cristalizó como hidrocloruro. Se obtuvieron 2,5 g.
c) 3(2-N,N-dimetilamino-et-1-il) 4-nitrobenzaldehido
Se disolvieron 2,35 g (9 mmol) del producto intermedio 3b y 6,3 ml (45 mmol) de trietilamina en 50 ml de dimetilsulfóxido. A continuación se añadieron en porciones 2,9 g (18 mmol) del aducto piridina-trióxido de azufre y se agitó todo durante 60 minutos. Posteriormente se concentró el sedimento al vacío y se distribuyó el residuo entre agua y etilacetato. La fase orgánica se lavó una segunda vez con agua, se secó y se concentró al vacío. Se obtuvieron 1,8 g de producto.
d) 2(3(2(N,N-dimetilamino)et-1-il)-4-nitrofenil)benzimidazol-4-carboxamida
El producto intermedio 3c) se hizo reaccionar para dar el producto de forma análoga a los procedimientos del Ejemplo 1 a), b) y c).
^{1} H-NMR (D_{6} -DMSO): \delta=1,25 (6H), 3,1 (3H), 3,2 (4H), 3,9 (2H), 7,0 (2H), 7,2 (1H), 7,6-7,9 (3H), 8,1 (2H), 9,5 (1H), 10,9 (1H) y 13,5 (ancho) ppm.
Los siguientes ejemplos se pueden elaborar de manera análoga a los métodos que se han descrito en la WO 98/06703 o a los métodos descritos en la presente en de el presente documento:
1. 2(4-(dietilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
2. 2(4-(dimetilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
3. 2(4-(pirrolidin-1-il)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
4. 2(4-(piperidin-1-il)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
5. 2(4-aminometil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
6. 2(4-(metilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
7. 2(4-(propilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
8. 2(4(2(dietilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
9. 2(4(2(dimetilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
10. 2(4(2-aminoet-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
11. 2(4(2(metilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
12. 2(4(2(etilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
13. 2(4(2(pirrolidin-1il)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
14. 2(4(2(piperidin-1-il)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
15. 2(3-(dietilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
16. 2(3-(dimetilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
17. 2(3-(pirrolidin-1-il)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
18. 2(3-(piperidin-1-il)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
19. 2(3-aminometil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
20. 2(3-(metilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
21. 2(3-(n-propilamino)metil)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
22. 2(3(2(dietilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
23. 2(3(2(dimetilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
24. 2(3(2-aminoet-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
25. 2(3(2(N-metilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
26. 2(3(2(N-etilamino)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
27. 2(3(2(pirrolidin-1il)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
28. 2(3(2(piperidin-1-il)et-1-il)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida
29. 2(4-N,N-(2-aminoet-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
30. 2(4-N-(2(dietilamino)et-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
31. 2(4-N-(2(dimetilamino)et-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
32. 2(4-N-(2-aminoet-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
33. 2(3-N,N-(2(dimetilamino)et-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
34. 2(3-N,N-(2-aminoet-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
35. 2(3-N-(2(dietilamino)et-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
36. 2(3-N-(2(dimetilamino)et-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
37. 2(3-N-(2-aminoet-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
38. 2(3-N,N-(3(dietilamino)prop-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
39. 2(3-N,N-(3(dimetilamino)prop-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
40. 2(3-N,N-(3-aminoprop-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
41. 2(3-N-(3(dietilamino)prop-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
42. 2(3-N-(3(dimetilamino)prop-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
43. 2(3-N-(3-aminoprop-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
44. 2(3-N,N-(2-pirrolidion-1-il-et-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
45. 2(3-N-(2(pirrolidion-1-il)et-1-il)amino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
46. 2(3-N,N-(3(pirrolidin-1-il)prop-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
47. 2(3-N,N-(3(piperidin-1-il)prop-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
48. 2(3-N,N-(2(piperidin-1-il)et-1-il)metilamino)fenil-benzimidazol-4-carboxamida
Ejemplo A
Inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.30)
Se recubre un microplato de 96 cavidades (Falcon) con histonas (tipo II-AS; SIGMA H7755). Para ello, se disuelven las histonas en un amortiguador de carbonato (0,05M NaHCO_{3}; pH 9,4) hasta una concentración de 50 \mug/ml. Las cavidades individuales del microplato se incuban cada uno toda una noche con 100 \mul de esta disolución de histonas. A continuación se extrae la disolución de histonas y se incuban las cavidades individuales con 200 \mul de una disolución de BSA (Bovine Serum Albumine) en amortiguador de carbonato al 1% durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se lava tres veces con amortiguador de lavado (0,05% de Tween10 en PBS). Para la reacción enzimática se preincuban por cavidad 50 \mul de disolución de enzima de reacción (5 \mul de amortiguador de reacción (1M de tris-HCl pH 8,0, 100 mM de MgCl_{2}, 10 mM de DTT,) 0,5 \mul de PARP (c = 0,22 \mug/\mul), 4 \mul de ADN activado (SIGMA D-4522, 1mg/ml en agua), 40,5\mul de H_{2}O) con 10 \mul de una disolución inhibidora durante 10 minutos. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 40 \mul de una disolución de sustrato (4\mul de amortiguador de reacción (vea arriba), 8 \mul de disolución de NAD (100\muM en H_{2}O), 28 \mul de H_{2}O); siendo el tiempo de reacción a temperatura ambiente de 20 minutos. La reacción se para mediante el lavado triple con amortiguador de lavado (vea arriba). A continuación sigue una incubación de una hora de duración a temperatura ambiente con un anticuerpo específico anti-poli-ADP-ribosa. Como anticuerpo se ha empleado un anticuerpo monoclonal anti-poli-(ADP-ribosa) "10H" (Kawamaitsu H. et al(1984) Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777). Así mismo se pueden usar anticuerpos policlonales.
Se emplearon los anticuerpos en una dilución 1:5000 en amortiguador de anticuerpos (1% de BSA en PBS; 0,05% de Tween20). A un lavado triple con amortiguador de lavado con amortiguador de lavado le sigue una incubación de una hora de duración a temperatura ambiente con el anticuerpo secundario. Aquí se emplearon, para los anticuerpos monoclonales, un anti-ratón-IgG de unido a peroxidasa (Boehringer Mannheim) y, para el anticuerpo de conejo, un anti-conejo-IgG unido a peroxidasa (SIGMA A-6154); en cada caso en una dilución 1:10000 en amortiguador de anticuerpos. Tras el lavado triple con amortiguador de lavado se lleva a cabo la reacción colorante con el empleo de 100 \mul/cavidad de reactivo colorante (SIGMA, TMB mezcla instantánea T8540) a temperatura ambiente y durante aproximadamente 15 minutos. La reacción colorante se para mediante la adición de 100 \mul 2M de H_{2}SO_{4}. Entonces se mide inmediatamente (450 nm frente a 620 nm; lector de platos ELISA "Easy Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). El valor de IC 50 de un inhibidor a medir es la concentración de inhibidor, donde tiene lugar un cambio de concentración del color semi-máxima. El valor de K_{i} equivale a la constante de inhibición.
Se determinaron los siguientes valores de K_{i}:
Ejemplo 1: 16 nM
Ejemplo 2: 10 nM
Ejemplo 3: 4 nM
Ejemplo B
Determinación de la solubilidad en agua
Se disuelve un compuesto a medir directamente en un determinado volumen de agua y se ajusta la disolución resultante a pH 5-6 con una disolución de acetato sódico, de forma que se alcanza la concentración de principio activo a examinar. En el caso de que la sustancia medida no exista como sal soluble en agua, se disuelve en tan poco dimetilsulfóxido como sea posible y, a continuación, se diluye en agua (concentración final de dimetilsulfóxido\leq1%), tras lo que también aquí se ajusta nuevamente el valor del pH. El potente inhibidor de PARP NU 1076 (WO 97/04771) mostró aquí una solubilidad < 0,01%, en comparación con el ejemplo acorde a la invención que presenta una solubilidad > 0,5%. Ejemplo C: Prueba de los inhibidores de PARP en un ensayo celular
Para comprobar el efecto de los inhibidores de PARP se tratan líneas celulares eucarióticas con productos químicos de forma que se daña el ADN de la línea celular y de forma que se activa la enzima PARP presente en las células. Debido a la activación de la enzima se forman sobre las proteínas cadenas de poli-ADP-ribosa (PAR). Estas cadenas están ligadas por un anticuerpo específico. Éstos se combinan de nuevo con un segundo anticuerpo provisto de una etiqueta fluorescente. La fluorescencia se mide con un escáner de fluorescencia y se comporta proporcionalmente a la actividad de la enzima PARP. Los inhibidores de PARP se pueden reconocer por una atenuación de la señal de fluorescencia. Para evitar alteraciones de los resultados por diferente número de células, se etiqueta el ADN celular con otro colorante y asimismo se determina su fluorescencia en el escáner de fluorescencia.
Se incuban 400000 células de la línea celular humana C4I en platos de cultivo celular con 24 cavidades en medio RPMI con un 10% de suero bovino fetal a 37ºC, 5% CO_{2} hasta la obtención de una capa de celulas gruesa. Se lavan las células con DMEM y se añaden los inhibidores de PARP a comprobar en diversas concentraciones de DMEM. Tras una incubación de 20 minutos a 37ºC se ajusta con peróxido de hidrógeno hasta alcanzar una concentración de 1 mM y se incuba otros 10 min a 37ºC. Para el control, no se tratan las células en algunas cavidades con peróxido de hidrógeno (ninguna) o no se capta ningún inhibidor (máxima activación de PARP). Las células se lavan una vez con PBS y se fijan durante 10 min a -20ºC mediante la adición de una mezcla metanol/acetona preenfriada a -20ºC (7 partes de metanol, 3 partes de acetona). Posteriormente se secan las células, se rehidratan durante 10min a temperatura ambiente mediante la adición de PBS y se bloquean posiciones de enlace no específicas durante 30 min a temperatura ambiente en PBS con un 0,05% de Tween20 y un 5% de leche en polvo. El anticuerpo anti-ratón -PAR del se añade en una concentración de 20 \mug/ml a PBS con un 0,05% de Tween20 y un 5% de leche en polvo y se incuba durante 1 h a 37ºC. El anticuerpo no enlazado se extrae mediante lavado quíntuple con PBS durante 5 min en cada caso. A continuación se incuba durante 30 min a 37ºC con einem anticuerpo secundario unido a un anticuerpo secundario cabra anti-ratón-FITC diluido (dilución 1:50 en PBS con un 0,05% de Tween20, un 5% de leche en polvo y 1 \mug/ml de DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol)). El anticuerpo no combinado se extrae mediante lavado quíntuple con PBS durante 5min en cada caso. Las fluorescencias de FITC y DAPI se miden en diversos lugares de las cavidades con la ayuda de un escáner de fluorescencia. Para la valoración se normalizó la señal de FITC a la de DAPI. El cálculo de los valores de IC_{50} se lleva a cabo tras una aplicación semilogarítmica de los valores normalizados de las diversas concentraciones de inhibidor.
Se determinaron los siguientes valores de IC^{50}:
Ejemplo 1: 115 nM
Ejemplo 2: 119 nM
Ejemplo 3: 118 nM

Claims (22)

1. Empleo de compuestos de fórmula I
5
donde
A
es N ó CH
R^{1}
es hidrógeno ó C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, pudiendo un átomo de carbono del radical alquil portar otro OR^{11}, con lo que
R^{11}
es hidrógeno ó C_{1}-C_{4}-alquil, y
R^{2}
es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, iodo, C_{1}-C_{6} alquil ramificado o no, nitro, CF_{3}, CN, NR^{21} R^{22}, NH-CO-R^{23}, OR^{21}, siendo
R^{21} y R^{22} hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil independientes uno de otro y
R^{23}
hidrógeno o C_{1}-C_{4} alquil o fenil, y representando
R^{3}
-NR^{31}R^{32}, (CH_{2})_{q}-NR^{33}R^{34}, pudiendo q ser 1, 2 ó 3,
R^{31}
es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquil, (CH_{2})_{r}N^{33}R^{34}
R^{32}
es (CH_{2})_{r}NR^{33}R^{34},
\quad
donde, si R^{31} y R^{32} son independientes uno de otro, r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R^{33} y ^{34} independientes uno de otro son hidrógeno ó C_{1}-C_{6} alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N-C_{1}-C_{4}-alquil, N-C_{0}-C_{2}-fenil ó NH,
\quad
fenil-C_{1}-C_{4}-alquil, donde el anillo fenólico se puede sustituir por hasta 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo consistente en C_{1}-C_{6}-alquil, halógeno, nitro, SO_{2}NR^{35}R^{36} (donde R^{35}, R^{36} independientesuno de otro son hidrógeno o C_{1}-C_{4} -alquil, o junto con el nitrógeno forman un anillo de 3 a 8 átomos, que puede portar un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, SO_{2}, N-C_{1}-C_{4}-alquil, N-Co-C_{2}-fenil o NH), C_{1}-C_{4}-alcoxi, S(O)_{0-2}-R^{37} (con R^{37} igual a hidrógeno ó C_{1}-C_{4}-alquil), CF_{3}, (CH_{2})_{0-4}-COR^{37}, (CH_{2})_{0-4}NR^{35}R^{36}, (CH_{2})_{0-4}CONR^{35}R^{36}, (CH_{2})_{0-4}OR^{37}-CH_{2}COOR^{37},
R^{4}
es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, cloro, bromo, flúor, nitro, ciano, NR^{41} R^{42}, NH-CO-R^{43}, OR^{41}, siendo
R^{41} y R^{42} hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil independientes uno de otro y
R^{43}
C_{1}-C_{4}-alquil o fenil,
y así como sus formas tautoméricas, posibles enantiómeros y formas diastereoméricas, sus fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres, así como posibles sales fisiológicamente compatibles en la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las que aparecen actividades patológicamente incrementadas de PARP.
2. Empleo de compuestos según la reivindicación 1, donde R^{2} se encuentra en la 3ª posición y R^{3} en la 4ª, o R^{2} se encuentra en la 4ª posición y R^{3} en la 3ª respecto al anillo benzimidazol.
3. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R^{1} y R^{4} representan hidrógeno.
\newpage
4. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde R^{2} representa hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquil ramificado o no, nitro, CN, NH_{2}, O-C_{1}-C_{4}-alquil.
5. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde R^{3} representa (CH_{2})_{1,2}NR^{35}R^{36} y N(R^{37})-(CH_{2})_{2-3}NR^{35}R^{36}, donde R^{37} puede ser hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil, R^{35} y R^{36} independientes uno de otro pueden ser hidrógeno y C_{1}-C_{4}-alquil y, juntos como NR^{35}R^{36}, también piperidina, pirrolidina, azepina y piperazina, donde la piperazina se puede sustituir más en el segundo átomo de nitrógeno con hidrógeno o C_{1}-C_{4}-alquil.
6. Empleo de compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, representando R_{2} hidrógeno y A nitrógeno
7. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y lesiones neuronales.
8. Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento de aquellas enfermedades neurodegenerativas y lesiones neuronales, causadas por isquemias, traumas o hemorragias masivas.
9. Empleo según la reivindicación 8 para el tratamiento de apoplejías y de traumas craneo-encefálicos.
10. Empleo según la reivindicación 8 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
11. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de lesiones causadas por isquemias.
12. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de epilepsias, especialmente de crisis epilépticas generalizadas, como por ejemplo el pequeño mal (petit mal) y episodios tónico-clónicos y crisis epilépticas parciales como el lóbulo temporal, y crisis parciales complejas.
13. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de lesiones de los riñones tras isquemias renales y para el tratamiento durante y tras trasplantes de riñones.
14. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de lesiones del corazón tras isquemias cardiaca.
15. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de microinfartos como por ejemplo durante y después de la sustitución de válvulas cardiacas, resección de aneurismas y trasplantes de corazón.
16. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento en el caso de revascularización de arterias coronarias críticamente obstruidas como por ejemplo en operaciones de PTCA y bypass o arterias periféricas críticamente obstruidas, especialmente las arterias de las piernas.
17. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de infarto agudo de miocardio y de lesiones durante y después de su lisis medicamentosa o mecánica.
18. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de tumores y su metástasis.
19. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de sepsis del fallo de múltiples órganos por ejemplo durante el choque séptico y el síndrome de distress respiratorio del adulto (acute respiratory distress-syndrom).
20. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por ejemplo artritis reumatoide.
21. Empleo de compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de diabetes mellitus.
22. Compuestos seleccionados del grupo consistente en 2(4-(N,N-2-(N,N-dietilamino)et-1-il-metilamino)fenil)-benzimidazol-4-carboxamida, 2(d-(N,N-2-(N,N-dimetilamino)et-1-il-metilamino)fenil)benzimidazol-4-carboxamida, 2(3(2(N,N-dimetilamino)et-1-il)-4-nitrofenil)-benzimidazol-4-carboxamida, sus fosfatos, carbamatos de aminoácidos, ésteres o sales.
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