ES2235869T3 - Bencimidazoles heterociclicamente sustituidos, su produccion y aplicacion. - Google Patents
Bencimidazoles heterociclicamente sustituidos, su produccion y aplicacion.Info
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Abstract
Compuesto de la **fórmula** en la que A significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R3 diferentes o iguales y adicionalmente un resto R4 y R1 significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-alquilo C1-C4, de modo que R11 y R12 significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C1-C4 y R13 significa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4-fenilo o fenilo y R2 hidrógeno, alquilo C1-C6 ramificado y no ramificado y R3 hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF3, OCF3, nitro, NH2, CO-R8, CO2-R8, SO2-R8, OH, O-alquilo C1-C4, O- alquilo C0-C4-fenilo, una cadena C1-C6 que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R33, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R31 iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R32.
Description
Bencimidazoles heterocíclicamente sustituidos, su
producción y aplicación.
La presente invención se refiere a bencimidazoles
novedosos, a su producción y al uso como inhibidores de la enzima
poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC
2.4.2.30) para la producción de fármacos.
La
poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o
como también de denomina
poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS)
representa una enzima reguladora que se encuentra en los núcleos
celulares (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31,
1261-1264). Se acepta que PARP desempeña un papel en
la reparación de las roturas del ADN (M.S. Satoh et al.,
Nature 1992, 356, 356-358). Daños o roturas de la
cadena de ADN activan la enzima PARP que, cuando se activa, cataliza
la transferencia de ADP-ribosa del NAD (S. Shaw,
Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). En este
sentido, se libera nicotinamida a partir del NAD. La nicotinamida se
transforma de nuevo en NAD con gasto del portador de energía ATP de
otras enzimas. Una sobreactivación de PARP tendría como consecuencia
de manera correspondiente un gasto elevado de manera no fisiológica
de ATP y esto conduce en el caso extremo a daños celulares y muerte
celular.
Se sabe que radicales como el anión superóxido,
NO y peróxido de hidrógeno pueden conducir a daños del ADN en las
células y de esta forma activan la PARP. La formación de grandes
cantidades de radicales se observa en una serie de estados
fisiopatológicos y se asume que esta acumulación de radicales
conduce o produce los daños celulares u orgánicos observados. Entre
éstos figuran por ejemplo, estados isquémicos de órganos como en el
accidente cerebrovascular, infarto cardiaco (C. Thiemermann et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94,
679-683) o isquemia renal, pero también daños de la
reperfusión como por ejemplo aparecen tras la lisis del infarto
cardiaco (véase anteriormente: C. Thiemermann et al.). Por
tanto, la inhibición de la enzima PARP podría ser un medio para
evitar al menos parcialmente estos daños o mitigarlos. Por tanto,
los inhibidores de la PARP podrían representar un nuevo principio
terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades.
La enzima PARP participa en la reparación de los
daños del ADN y por tanto, podría desempeñar un papel en el
tratamiento de enfermedades cancerosas, ya que se observó un mayor
potencial de acción frente a tejido tumoral en combinación con
sustancias con eficacia citostática (G. Chen et al., Cancer
Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303). Ejemplos no limitantes de tumores
son leucemia, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinoma de mama
y de cérvix.
Además, se encontró que los inhibidores de la
PARP podían mostrar un efecto inmunosupresor (D. Weltin et
al., Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17,
265-271).
También se descubrió que la PARP está implicada
en enfermedades o patologías inmunológicas en las que el sistema
inmunitario desempeña un papel importante, como por ejemplo,
artritis reumatoide y choque séptico y que los inhibidores de la
PARP pueden mostrar un efecto favorable sobre el transcurso de la
enfermedad (H. Kröger et al., Infammation 1996, 20,
203-215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int.
1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc.
Natl., Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S.
Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 342,
67-76). En el sentido de esta invención, por PARP
también se entienden isoenzimas de la enzima PARP anteriormente
descrita.
Además, el inhibidor de la PARP,
3-aminobenzamida, mostró efectos protectores en un
modelo de choque circulatorio (S. Cuzzocrea et al., Br. J.
Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Asimismo, hay pruebas experimentales de que los
inhibidores de la enzima PARP podrían ser útiles para el tratamiento
de la diabetes mellitus (V. Burkart et al., Nature Med. 1999,
5, 314-319).
Los bencimidazoles se han descrito de múltiples
maneras. Así, en el documento DE 38 30 060 se dan a conocer
derivados alquilados como inhibidores de la agregación de los
eritrocitos. En el documento DE 35 22 230 se presenta un derivado de
éster de 2-fenilbencimidazol como inhibidor de la
agregación plaquetaria. En el documento WO 98/06703 se describen
2-fenilbencimidazoles sustituidos con halógeno que
llevan restos amino sustituidos en el anillo de fenilo como
antagonistas del MCP-1.
Asimismo, se conocen los
2-fenilbencimidazoles en los que el grupo
bencimidazol está sustituido por un grupo amido. En el documento WO
94/12461 se describen derivados 5-amido del
2-fenilbencimidazol que llevan restos alquiloxilo en
el anillo de fenilo como inhibidores de la
cAMP-fosfodiesterasa. Para derivados análogos se
encontró en el documento DE 35 46 575 (por ejemplo, ejemplo 15) que
estos compuestos desencadenan efectos inotropos positivos. Asimismo,
en el documento WO 97/48697 se presentan derivados de
4-amido que llevan un resto piridilo en la posición
3 como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa.
Los bencimidazoles que llevan grupos amido en la
posición 4 con anillo heterocíclicos en la posición 2, también se
conocen, por ejemplo en Denn W. A. et al., J. Med. Chem.
1990, 33, 814-819. Allí se describen, por ejemplo,
bencimidazoles con anillos de tiofeno, con anillo de piridina, con
anillos de furano y anillos de pirrol en la posición 2, pero los
grupos amido en la posición 4 del bencimidazol llevan otros restos
alquilamino que son importantes para el efecto citotóxico allí
mencionado; sin embargo para un efecto inhibidor con respecto a la
enzima PARP estas sustituciones en el resto amido no son por lo
demás adecuadas y conducen generalmente a compuestos inactivos
(véase pág. 728 en M. J. Suto et al., Drugs of the Future,
1991, 16, 723-739).
La síntesis de
2-fenil-bencimidacil-4-amidas
se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979,
2303-2307. En J. Med. Chem. 1990, 33,
814-819 se presentan compuestos análogos que llevan
en el resto amido todavía una cadena alquilo sustituida y que
parecen tener efecto citotóxico. En el documento WO 97/04771, se
presentan por otra parte
bencimidazol-4-amidas que inhiben la
PARS. Especialmente se describen allí como eficaces derivados que
llevan un anillo fenilo en la posición 2, de modo que el anillo
fenilo puede estar sustituido todavía con sustituyentes sencillos
como nitro, metoxilo y CF_{3}. Aunque estas sustancias muestran en
parte una buena inhibición de la enzima PARP, los derivados allí
descritos tienen como desventaja que muestran una solubilidad sólo
baja o ninguna en soluciones acuosas y de esta forma no pueden
aplicarse como solución acuosa.
En una serie de tratamientos como del accidente
cerebrovascular, se aplican los principios activos como solución de
infusión. Para ello es necesario tener a disposición sustancias,
aquí inhibidores de la PARP, que presenten suficiente solubilidad en
agua para valores de pH fisiológicos o valores de pH próximos (por
ejemplo: valores de pH de 5-8), de modo que pueda
producirse una solución de infusión. Muchos de los inhibidores de la
PARP, especialmente los inhibidores de la PARP con mejor eficacia,
tienen sin embargo la desventaja de que muestran una solubilidad en
agua sólo baja o ninguna para estos valores de pH y de esta forma no
pueden considerarse para una aplicación intravenosa. Este tipo de
principios activos sólo pueden aplicarse con adyuvantes que median
la solubilidad en agua (véase el documento WO 97/04771). Estos
adyuvantes, por ejemplo, polietilenglicol y sulfóxido de dimetilo,
provocan a menudo efectos secundarios o incluso son incompatibles.
Hasta la fecha no se han descrito inhibidores de la PARP con buena
eficacia y con suficiente solubilidad en agua.
Se han descrito pocas veces bencimidazoles que
llevan en la posición 5 un grupo de éster de ácido carboxílico o de
amida de ácido carboxílico y al mismo tiempo llevan un anillo
heteroaromático en la posición 2, así por ejemplo, tiazoles
(documento JP 4001631) y quinolina (documento WO 9820007). Los
bencimidazoles que llevan en el anillo de benceno por ejemplo grupos
metilo o que tienen en el anillo de benceno otros anillos de benceno
condensados o incluso no están sustituidos, se han descrito muy a
menudo con anillos heteroaromáticos en la posición 2, así por
ejemplo, indoles (V. Ketarev et al., Chem. Heterocycl. Comp.
1980, 16, 501-506), quinolinas (J. Gosh, J. Ind.
Chem. Soc. 1938, 15, 89), piridinas (T. Hisano, Chem. Pharm. Bull
1982, 30, 2996-3004), pirimidinas (H. Bredereck
et al,. Chem. Ber. 1960, 93, 2410-2414) y
pirroles (documento GB 966.796).
Los bencimidazoles con anillos heteroaromáticos
como piridina, furano, tiofeno y pirrol en la posición 2 que llevan
derivados de ácido carboxílico en la posición 4, se describieron en
W. A. Denny et al., J. Med. Chem. 1990, 33,
814-819, como potenciales citostáticos. En este
sentido, sin embargo, como derivados de ácido carboxílico se
producen y mencionan sólo los propios ácidos carboxílicos y las
amidas que llevan en el átomo de N todavía restos de
alquilamino.
Sorprendentemente se encontró que los
bencimidazoles que llevan en el anillo de imidazol también anillos
heteroaromáticos y que en la posición 4 llevan un grupo de amida de
ácido carboxílico primario, es decir, al contrario que para W. A:
Denny et al (véase anteriormente) no llevan ningún resto
adicional en el átomo de N de la amida de ácido, representan
inhibidores con buena eficacia de la enzima PARP. Mediante la
incorporación adicional de restos químicos como aminas alifáticas,
puede conseguirse adicionalmente una solubilidad en agua claramente
mejorada mediante la formación de sal, por ejemplo, con ácidos.
En la presente invención, se describen derivados
de bencimidazol nuevos de las fórmulas generales I y II, que
muestran ventajas con respecto a los compuestos ya descritos y
representan potentes inhibidores de la PARP y en parte también
muestran suficiente solubilidad en agua que posibilita su aplicación
como solución de infusión.
Objeto de la presente invención son
bencimidazoles sustituidos de las fórmulas generales I y II:
en las
que
- A
- significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R^{3} diferentes o iguales y adicionalmente un resto R^{4} y
- R^{1}
- significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, de modo que R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{13} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo y
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado y
- R^{3}
- hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, NH_{2}, CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R^{33}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
- R^{31}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{32}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, CN y
- R^{33}
- CO-NH-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-CO-R^{8} y
- R^{4}
- significa -(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B de modo que
- D
- significa S, N-R^{43} y O
- E
- fenilo y
- s
- 0 y 1 y
- B
- NR^{41}R^{42} y
de modo
que
- p
- puede significar 0 y 1 y
- q
- puede ser 0, 1, 2, 3 o 4 y
- R^{41}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{r}-G y
- R^{42}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, -(C=N)-R^{8} y -(C=N)-NHR^{8} y
R^{41} y R^{42} pueden formar
un resto ftaloilo
y
- R^{43}
- puede ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
- r
- 0, 1, 2, 3 ,4 y
- G
- fenilo que puede llevar todavía como máximo dos restos R, NR^{11}R^{12}, NH-alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6} y
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{71} y
- R^{71}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{8}
- alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, NR^{11}R^{12}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{81} y
- R^{81}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{9}
- hidrógeno, CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo y fenilo, de modo que el anillo de fenilo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{91} y
- R^{91}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2},
así como sus formas tautoméricas,
posibles formas enantioméricas y diastereoméricas y sus profármacos,
seleccionados del grupo compuesto por fosfatos, carbamatos de
aminoácidos y
ésteres.
Se prefieren los compuestos de las fórmulas I y
II en las que
R^{1} puede ser hidrógeno y
R^{2} hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4} y
D NR^{43} y O y
p 0 y 1 y s 0 y q 0, 1 y 2, cuando p = 0, o q 2 y
3, cuando p = 1 y
R^{42} y R^{43}, independientemente entre sí,
pueden ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
R^{7} hidrógeno y fenilo y
R^{9} hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquilo
C_{0}-C_{4}-fenilo.
Un significado preferido de A es indol,
bencimidazol, pirrol, imidazol, furano, tiofeno, benzotiofeno,
benzofurano, pirazol, tiazol, benzotiazol, ftalimida, indazol,
benzotriazol, ftalizina, indolina, isoindolina, piridina, quinolina,
pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina,
isoxazol, oxazol, imidazopiridina, pirazina.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I y II
en los que A tiene el siguiente significado: piridina, tiofeno,
tiazol, furano, indol, oxazol, pirazol, pirrol, benzofurano,
imidazol, benzotiofeno, isoxazol, pirazina, pirimidina, piridazina,
quinolina y el heterociclo puede estar sustituido con hasta tres
restos R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
- R^{3}
- puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}R^{8}, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un grupo O-CO-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}-fenilo, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
- R^{4}
- significa hidrógeno y (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B y R^{3} y R^{4} no son al mismo tiempo hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I y II
en los que A tiene el siguiente significado: piridina, pirazina,
pirimidina, piridazina, quinolina, tiazol, tiofeno, pirrol y pirazol
y el heterociclo puede estar sustituido con hasta tres restos
R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
- R^{3}
- puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C_{1}-C_{4} y
- R^{4}
- es (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{g}-B.
Se prefieren especialmente compuestos de la
fórmula I y II, en los que A puede ser piridina, tiofeno y tiazol y
el heterociclo puede estar sustituido con un resto R^{4}, de modo
que R^{4} significa
(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B
y R^{3} hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I y II pueden
utilizarse como racematos, como compuestos enantioméricamente puros
o como diastereómeros. Si se desean compuestos enantioméricamente
puros, éstos pueden obtenerse por ejemplo, llevando a cabo una
escisión de racematos clásica con los compuestos de la fórmula I y
II o sus productos intermedios, con una base o ácido adecuado
ópticamente activo.
Objeto de la invención son también compuestos
mesoméricos o tautoméricos con respecto a los compuestos de la
fórmula I o II.
Otro objeto de la invención son las sales
fisiológicamente compatibles de los compuestos I y II que pueden
obtenerse mediante conversión de compuestos I con un ácido o una
base adecuados. Ácidos y bases adecuados se enumeran, por ejemplo,
en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, editorial
Birkhäuser, tomo 10, págs. 224-285. Entre éstos
figuran, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico,
ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc. o
hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y
Tris.
Por profármacos se entienden aquellos compuestos
que pueden metabolizarse in vivo en compuestos de la fórmula
general I y II.
La producción de los bencimidazoles I y II según
la invención puede tener lugar por diversas rutas y se esquematiza
en los esquemas de síntesis 1-3.
Esquema de síntesis
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante condensación del benzaldehído con
fenilendiaminas se obtiene el bencimidazol VII, trabajando
preferiblemente en disolventes polares como etanol o
dimetilformamida y adición de ácidos, como ácido acético a
temperatura elevada, generalmente de 80 a 120ºC. Es favorable para
la reacción la adición de oxidantes débiles, como sales de cobre II,
que se añaden como solución acuosa.
\newpage
Esquema de síntesis
2
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando en la fenilendiamina VIII, R = NH_{2},
durante la condensación se forman directamente compuestos I según la
invención. Si no, en el caso de que R = O-alquilo,
pueden hacerse reaccionar estos ésteres con amoniaco, a temperatura
opcionalmente elevada y presión elevada, para dar amida I.
Alternativamente, puede hacerse reaccionar el éster VIII con
hidrazina en disolventes polares, como los alcoholes butanol y
etanol o también dimetilformamida, a temperaturas elevadas,
preferiblemente 80-130ºC, de modo que se produce una
hidrazida VIII (R = NHNH_{2}) que después puede reducirse para dar
amida I, en condiciones todavía reductoras, como con níquel Raney en
alcoholes a reflujo.
Esquema de síntesis
3
\vskip1.000000\baselineskip
De manera alternativa a los benzaldehídos VI
mostrados en el esquema I, también pueden utilizarse ácidos
benzoicos como XI (véase el esquema 2) o benzonitrilo como XIV
(véase el esquema 3), en lugar de benzaldehído. La producción de
estos derivados tiene lugar de manera análoga a la producción de los
benzaldehídos VI sustituidos. Partiendo de XI tiene lugar la
condensación para dar VII en dos etapas. En primer lugar, se hace
reaccionar el ácido benzoico XI con la anilina VI en un acoplamiento
de tipo peptídico para dar la amida XII. En este caso, se trabaja
según las condiciones habituales, que se enumeran, por ejemplo, en
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4ª
edición, E5, cap. V o C. R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 y siguientes. La
ciclación para dar el bencimidazol tiene lugar después a temperatura
elevada, por ejemplo de 60 a 180ºC, con o sin disolventes como
dimetilformamida, con adición de ácidos como ácido acético o
directamente en ácido acético.
La reacción de la fenilendiamina VI con un
benzonitrilo XIV tiene lugar asimismo en condiciones habituales. En
este sentido, puede trabajarse en disolventes como dimetilformamida,
con adición de ácidos o también en ácido polifosfórico a temperatura
elevada como de 60 a 200ºC. Sin embargo, también pueden emplearse
los métodos habituales para la producción de amidinas a partir de
benzonitrilos, como se describen en Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, E5, pág. 1304 y siguientes, J.
Amer. Chem. Soc. 1957, 427 y J. Org. Chem. 1987, 1017.
Los bencimidazoles I y II sustituidos
anteriormente mencionados representan inhibidores de la enzima
poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC
2.4.2.30).
El efecto inhibidor de los bencimidazoles I y II
sustituidos puede determinarse con una prueba enzimática ya conocida
en la bibliografía, de modo que como criterio del efecto se
determina un valor de K_{i}. De esta manera, se midió el efecto de
inhibición de la enzima
poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC
2.4.2.30) de los bencimidazoles I y II.
Los bencimidazoles sustituidos de las fórmulas
generales I y II representan inhibidores de la
poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o
como también se denomina
poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS), y de
esta manera pueden servir para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades que están relacionadas con una elevada actividad
enzimática de estas enzimas.
Además de la enzima PARP, también se conocen
isoenzimas de la PARP, como por ejemplo, PARP II y PARP III
(documento WO 99/64572).
Sorprendentemente los bencimidazoles I y II
también mostraron tener efecto de inhibición de la enzima PARP
II.
En términos tolerancia elevada y pocos efectos
secundarios de los fármacos, es deseable una inhibición selectiva de
las enzimas PARP.
Mientras que la
2-fenilbencimidazol-4-carboxamida
(NU 1070) descrita en el documento WO 97/04771 inhibe las enzimas
PARP y PARP II con valores de K_{i} del mismo orden de magnitud,
los bencimidazoles I y II muestran selectividades mejoradas en la
inhibición de PARP y PARP II.
Los compuestos de las fórmulas I y II pueden
utilizarse para la producción de fármacos para el tratamiento de
daños después de isquemias y para la profilaxis en caso de isquemias
esperadas de diferentes órganos.
Los presentes bencimidazoles de fórmulas
generales I y II pueden servir después para el tratamiento y
profilaxis de enfermedades neurodegenerativas que aparecen después
de isquemia, traumatismo (traumatismo craneoencefálico), hemorragias
masivas, hemorragias subaracnoideas y accidente cerebrovascular, y
de enfermedades neurodegenerativas como demencia por infartos
múltiples, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y de
epilepsias, especialmente de crisis epilépticas generalizadas, como
por ejemplo, crisis de pequeño mal y tónico-clónicas
y crisis epilépticas parciales como epilepsia del lóbulo temporal y
crisis parciales complejas, y además para el tratamiento y
profilaxis de daños del corazón tras isquemias cardiacas y daños de
los riñones tras isquemias renales, por ejemplo, de la insuficiencia
renal aguda, del fallo renal agudo o de daños que aparecen durante y
después de un trasplante renal. Además, los compuestos de las
fórmulas generales I y II sirven para el tratamiento del infarto de
miocardio agudo y daños que aparecen durante y después de su lisis
medicamentosa (por ejemplo, con TPA, reteplasa, estreptoquinasa o
mecánicamente con un láser o rotablator) y de microinfartos durante
y después de la sustitución de válvulas cardiacas, resecciones de
aneurismas y trasplantes cardiacos. Asimismo, los presentes
bencimidazoles I o II pueden servir para el tratamiento de una
revascularización de arterias coronarias con estenosis crítica, por
ejemplo, en el caso de ATPC y operaciones de derivación y arterias
periféricas con estenosis críticas, por ejemplo, arterias de las
piernas. Además, los bencimidazoles I o II pueden ser útiles en la
quimioterapia de tumores y su metastatización y servir para el
tratamiento de inflamaciones y enfermedades reumáticas, como por
ejemplo, artritis reumatoide y también para el tratamiento de
diabetes mellitus.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención contienen además de los adyuvantes de fármacos habituales
una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos I y II.
Para la aplicación externa local, por ejemplo, en
polvos, pomadas o pulverizaciones, los principios activos pueden
estar contenidos en las concentraciones habituales. Generalmente,
los principios activos están contenidos en una cantidad de desde el
0,001 hasta el 1% en peso, preferiblemente del 0,001 al 0,1% en
peso.
En la aplicación interna, las preparaciones se
administran en dosis individuales. En una dosis individual, se
administran de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal. Las
preparaciones pueden administrarse diariamente en una o varias dosis
según el tipo y la gravedad de la enfermedad.
De manera correspondiente al tipo de aplicación
deseado, las preparaciones farmacéuticas según la invención
contienen además del principio activo los excipientes y diluyentes
habituales. Para la aplicación externa local pueden utilizarse
adyuvantes farmacéuticos-industriales, como etanol,
isopropanol, aceite de ricino oxetilado, aceite de ricino
hidrogenado oxetilado, ácido poliacrílico, polietilenglicol,
glicoestearato de polietileno, alcoholes grasos etoxilados, aceite
de parafina, vaselina y lanolina. Para la aplicación interna, son
adecuados, por ejemplo, lactosa, propilenglicol, etanol, almidón,
talco y polivinilpirrolidona.
Además, pueden contener antioxidantes, como
tocoferol e hidroxianisol butilado, así como hidroxitolueno
butilado, aditivos que mejoran el sabor, estabilizadores, emulgentes
y lubricantes.
Las sustancias contenidas en la preparación
además del principio activo, así como las sustancias utilizadas para
la producción de las preparaciones farmacéuticas son seguras desde
el punto de vista toxicológico y compatibles con el principio activo
respectivo. La producción de las preparaciones farmacéuticas tiene
lugar de un modo habitual, por ejemplo, mediante mezclado del
principio activo con otros excipientes y diluyentes habituales.
Las preparaciones farmacéuticas pueden
administrarse en diferentes modos de aplicación, por ejemplo,
peroral, parenteral, como intravenoso mediante infusión, subcutáneo,
intraperitoneal y tópico. De esta manera, son posibles las formas
farmacéuticas como comprimidos, emulsiones, soluciones de infusión e
inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y
pulverizaciones.
Ejemplo
A
Materiales:
Reactivo de color de ELISA: mezcla acabada de TMB
SIGMA T-8540
Se recubrió una placa de microtitulación de 96
pocillos (FALCON Micro-Test IIIa Flexible Assay
Plate, nº 3912) con histonas (SIGMA, H-7755). Para
ello, las histonas se disolvieron en tampón de carbonato
(Na_{2}HCO_{3} 0,05 M; pH 9,4) en una concentración de 50
\mug/ml. Los pocillos individuales de la placa de microtitulación
se incubaron al menos durante 2 horas a temperatura ambiente o
durante la noche a 4ºC con cada uno 150 \mul de esta solución de
histona. A continuación se bloquean los pocillos mediante adición de
150 \mul de una solución de BSA al 1% (SIGMA,
A-7888) en tampón de carbonato durante 2 horas a
temperatura ambiente. A esto le siguen tres etapas de lavado con
tampón de lavado (Tween 10 al 0,05% en 1x PBS; PBS (solución salina
tamponada con fosfato; Gibco, nº de pedido: 10010): 0,21 g/l de
KH_{2}PO_{4}, 9 g/l de NaCl, 0,726 g/l de Na_{2}HPO_{4}
\cdot 7H_{2}O, pH 7,4). Las etapas de lavado se llevaron a cabo
sistemáticamente con un aparato de lavado de placas de
microtitulación (lavador de placas de microtitulación
"Columbus", SLT-Labinstruments, Austria).
Para la reacción enzimática, fueron necesarias
una solución de reacción enzimática y una solución de sustrato, en
cada caso como "premezcla". La cantidad absoluta de estas
soluciones se adaptó a la cantidad de los pocillos de prueba
previstos.
Composición de la solución de reacción enzimática
por pocillo:
- -
- 4 \mul de tampón de reacción de PARP (Tris-HCl 1 M pH 8,0, MgCl_{2} 100 mM, DTT 10 mM)
- -
- 20 ng de PARP (humana o bovina)
- -
- 4 \mul de ADN activado (1 mg/ml; SIGMA, D-4522)
- -
- añadir 40 \mul de H_{2}O
Composición de la solución de sustrato por
pocillo:
- -
- 5 \mul de tampón de reacción de PARP (10x)
- -
- 0,8 \mul de solución de NAD (10 mM, SIGMA N-1511)
- -
- 44 \mul de H_{2}O
Los inhibidores se disolvieron en 1 x tampón de
reacción de PARP. DMSO que se usó ocasionalmente en altas
concentraciones para disolver los inhibidores no fue problemático
hasta una concentración final del 2%. Para la reacción enzimática se
colocaron previamente 40 \mul de la solución de reacción
enzimática por pocillo y se incubaron con 10 \mul de solución de
inhibidor durante 10 minutos. A continuación, se comenzó la reacción
enzimática mediante adición de 50 \mul de solución de sustrato por
pocillo. La reacción se llevo a cabo durante 30 minutos a
temperatura ambiente y a continuación se paró mediante tres lavados
con tampón de lavado.
Como anticuerpo primario se utilizó anticuerpo
específico
anti-poli(ADP-ribosa) en una
dilución 1:5000. La dilución tuvo lugar en tampón de anticuerpo (BSA
al 1% en PBS; Tween 20 al 0,05%). El tiempo de incubación para el
anticuerpo primario fue de una hora a temperatura ambiente. Después
de tres lavados subsiguientes con tampón de lavado tuvo lugar una
incubación de una hora a temperatura ambiente con el anticuerpo
secundario (anti-IgG de ratón, fragmentos Fab,
acoplado a peroxidasa, Boehringer Mannheim, nº de pedido 1500.686;
anti-IgG de conejo, acoplado a peroxidasa, SIGMA, nº
de pedido A-6154) en una dilución 1:10000 en tampón
de anticuerpo. Tras tres lavados con tampón de lavado se produjo la
reacción cromática usando 100 \mul de reactivo de color (mezcla
acabada de TMB, SIGMA) por pocillo durante aproximadamente 15 min a
temperatura ambiente. La reacción cromática se paró mediante adición
de 100 \mul de H_{2}SO_{4} 2M. Después, se midió
inmediatamente en el aparato de lectura de placas de ELISA ("Easy
Reader" EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria)
(450 nm frente a 620 nm).
Para la determinación del valor de K_{i} de un
inhibidor se preparan diferentes concentraciones para la creación de
una curva de dosis-efecto. Para una determinada
concentración de inhibidor se obtienen valores por triplicado. Se
determinan los valores medio aritméticos con Excel de Microsoft©. La
determinación de la CI_{50} tiene lugar con el software Origin de
Microcal© (versión 5.0) ("Sigmoidal Fit"). La conversión de los
valores de la CI_{50} así calculados a valores de K_{i} tuvo
lugar usando "inhibidores patrón". Los "inhibidores
patrón" se midieron de forma conjunta en cada análisis. Los
valores de K_{i} de los "inhibidores patrón" se determinaron
en el mismo sistema de prueba mediante análisis de diagrama de Dixon
de la manera habitual para el experto.
En el ensayo de HTRF con PARP se marcan histonas
como proteínas diana de la modificación mediante PARP indirectamente
con un fluoróforo XL665. El anticuerpo se marca directamente con un
criptato de europio. Si el fluoróforo XL665 se encuentra en una
proximidad espacial inmediata, que se garantiza mediante una unión a
la poli(ADP-ribosa) en la histona, entonces
es posible una transmisión de energía. La emisión a 665 nm es por
tanto, directamente proporcional a la cantidad de anticuerpo unido,
que a su vez se corresponde con la cantidad de
poli(ADP-ribosa). Por tanto, la señal de la
actividad de la PARP medida se corresponde. Los materiales
utilizados son, cuando no se indican expresamente, idénticos a los
utilizados en el ensayo de ELISA (véase anteriormente).
Las histonas (Sigma M7755) se disolvieron en
tampón Hepes (50 mM, pH = 7,5) para dar 3 mg/ml. La biotinilación
tuvo lugar con
sulfo-NHS-LC-biotina
(Pierce, nº 21335T). Se utilizó una razón molar de 4 biotinas por
histona. El tiempo de incubación fue de 90 minutos (temperatura
ambiente). A continuación, las histonas biotiniladas se purificaron
a través de una columna G25 SF HR10/10 (Pharmacia,
17-0591-01) en tampón Hepes (50 mM,
pH = 7,0), para eliminar el exceso de reactivo de biotinilación. El
anticuerpo
anti-poli(ADP-ribosa) se
marcó por medio de reactivos de acoplamiento bifuncionales con
criptato de europio. (Lopez E. et al. Clin. Chem. 39/2,
196-201, 1993, documento US P 5.534.662). La
purificación tuvo lugar sobre una columna G25 SF HR10/30. Se
consiguió una razón molar de 3,1 de criptatos por anticuerpo. El
rendimiento fue del 25%.
Los conjugados se almacenaron en presencia de BSA
al 0,1% en tampón fosfato (0,1 M, pH = 7) a -80ºC.
Para la reacción enzimática se pipetearon en
conjunto por pocillo:
- -
- 10 \mul de solución de PARP en tampón de reacción de HTRF con PARP (Tris-HCl 50 mM pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM) con 20 ng de PARP (humana o bovina)
- -
- 10 \mul de ADN activado (SIGMA D4522) en tampón de reacción de HTRF con PARP (50 \mug/ml)
- -
- 10 \mul de histona biotinilada en tampón de reacción de HTRF con PARP (1,25 \muM)
- -
- 10 \mul de inhibidor en tampón de reacción de HTRF con PARP
Estos reactivos se incubaron previamente durante
2 minutos, antes de que empezara la reacción mediante adición de
- -
- 10 \mul de solución de NAD en tampón de reacción de HTRF con PARP (400 \muM). El tiempo de reacción fue de 30 minutos a temperatura ambiente.
A continuación se paró la reacción mediante
adición de
- -
- 10 \mul de inhibidor de PARP (25 \muM, Ki = 10 nM) en tampón de "revelación" (Tris-HCl 100 mM pH 7,2, KF 0,2 M, BSA al 0,05%).
Después se añadió:
- -
- 10 \mul de solución de EDTA (SIGMA, E-7889, 0,5 M en H_{2}O)
- -
- 100 \mul de Sa-XL665 (Packard Instruments) en tampón de "revelación" (15-31,25 nM)
- -
- 50 \mul de anti-criptato de PAR en tampón de "revelación" (1,6-3,3 nM).
Después de 30 minutos (hasta 4 horas) pudo
entonces medirse. La medición tuvo lugar sobre un "Discovery HTRF
Microplate Analyzer" (analizador de microplacas de HTRF
Discovery) (Packard Instruments). El cálculo de los valores de
K_{i} tuvo lugar como se describió para el ensayo de ELISA.
Ejemplo
B
Un compuesto que debe medirse se disuelve
directamente en un volumen de agua fijado y la solución formada se
ajusta a un pH 5-6 con una solución de acetato de
sodio, de modo que se alcanza la concentración del principio activo
que debe probarse. En el caso de que la sustancia medida no se
presente como sal soluble en agua, ésta se disuelve en la menor
cantidad posible de sulfóxido de dimetilo y a continuación se diluye
con agua (concentración final de sulfóxido de dimetilo \leq 1%),
después de lo cual se ajustó también aquí de nuevo el valor de pH.
El potente inhibidor de PARP, NU 1076 (documento WO 97/04771) mostró
aquí una solubilidad < 0,01%, frente a lo cual el ejemplo 1 según
la invención presenta una solubilidad > 0,5%.
Los mejores inhibidores de PARP de la invención
son los de los ejemplos 15, 16, 25, 36 y 37.
Se disolvieron 1 g (5,5 mmol) de éster etílico
del ácido 2,3-diaminobenzoico y 0,7 ml (11,3 mmol)
de ácido acético en 15 ml de etanol. Después, se añadieron gota a
gota 0,77 g (7,2 mmol) de 4-aldehído de piridina,
disueltos en 25 ml de etanol, en el plazo de 30 minutos. A
continuación se añadió gota a gota rápidamente una solución de 1,44
g (7,2 mmol) de sulfato de cobre II en 20 ml de agua. Se llevó todo
a ebullición durante 2 horas a reflujo. Después, se dejó enfriar la
solución de reacción a 50ºC. Después, se añadieron 2,25 ml de ácido
clorhídrico al 32%. Después, se añadió gota a gota cuidadosamente
bajo calor una solución de 2,13 g (8,9 mmol) de sulfhidrato de sodio
y 25 ml de agua. Se agitó todo de nuevo durante 10 minutos. La
mezcla básica de reacción se vertió después sobre agua glacial y se
eliminó por filtración el sedimento formado. El filtrado se ajustó a
un pH alcalino con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y
se extrajo con éster acético. La fase orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró a vacío. Se obtuvieron 1,15 g del producto.
Se disolvió 1 g (3,7 mmol) del producto 1a en 30
ml de butanol. Se añadieron 6 ml de hidrazina hidratada y se llevó
todo a ebullición durante 8 h a reflujo. Tras el enfriamiento, se
concentró la solución de reacción a vacío. El residuo se agitó con
éter y se aspiró, de modo que se obtuvieron 0,74 g del producto.
Se calentaron 0,7 g (2,8 mmol) del producto 1b y
1,5 g de níquel Raney (suspensión en agua) en 45 ml de
dimetilformamida/agua (2/1) durante 8 horas a 100ºC. Tras el
enfriamiento se filtró y se diluyó el filtrado con agua, de modo que
precipitó un sedimento que se aspiró después. Se obtuvieron 0,16 g
del producto.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): d = 7,4 (1H), 7,85 (2H), 7,9 (1H),
8,2 (2H), 8,8 (2H) y 9,2 (1H) ppm.
Se disolvieron 61 mg (0,26 mmol) del compuesto
del ejemplo 1 en 1 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 25 mg
(0,26 mmol) de ácido metanosulfónico, disuelto en 5 ml de agua. A
continuación se diluyó todo con agua y se liofilizó. Se obtuvieron
58 mg del producto.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 2,6 (3H), 6,9 (1H), 7,1
(1H),7,3-7,5 (3H), 7,8 (1H), 8,1 (1H), 8,8 (1H), 9,0
(1H) y 9,1 (1H) ppm.
Se incorporaron de manera consecutiva 2 g (12
mmol) de éster metílico del ácido
2,3-diaminobenzoico y 2 g (12 mmol) de ácido
bencimidazol-5-carboxílico en 70 ml
de ácido polifosfórico precalentado a 90ºC. Después se calentó todo
durante 1 hora a 200ºC. Se enfrió a continuación la mezcla básica de
reacción a de 50 a 60ºC y se vertió con cuidado en agua glacial. El
sedimento producido se aspiró y se secó. Se obtuvieron 2,7 g del
producto.
Se agitaron 2,6 g (9,3 mmol) del producto 3a en
100 ml de etanol y a continuación se mezclaron con cuidado con 10 ml
de ácido sulfúrico concentrado. Se llevó todo a ebullición durante 1
hora a reflujo. Después, se vertió con cuidado la solución de
reacción sobre agua glacial. Esta solución formada se ajustó a un pH
alcalino con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se
extrajo con éster acético. Se separó la fase orgánica, se secó y se
concentró a vacío. Se obtuvieron 2,7 g del producto.
Se hicieron reaccionar 2,6 g (8,5 mmol) del
producto 3b de manera análoga al procedimiento de 1b con hidrazina
hidratada. Se obtuvieron 1,4 g del producto.
Se trataron 1,4 g del producto 3c de análoga al
procedimiento de 1c con níquel Raney. Se obtuvieron 0,65 g del
producto.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,3 (1H),
7,7-7,9 (5H), 8,2 (1H), 8,4 (1H), 8,5 (1H) y 9,5
(1H) ppm.
Se calentaron 5,4 g (28,4 mmol) de éster etílico
del ácido
bencimidazol-5-carboxílico, 9,8 g
(56,8 mmol) de
N(2-cloro-1-etil)-N,N-dietilamina
y 7,9 g (56,8 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de
dimetilformamida durante 4 horas a 100ºC. A continuación se filtró,
el filtrado se concentró a vacío y el residuo formado se purificó
mediante cromatografía (disolvente: éster acético / acetona = 1/1).
Se obtuvieron 2,6 g de una mezcla isomérica en la que además del
producto también estaba contenido éster etílico del ácido
3-(2(N,N-dietilamino)1-etil)-bencimidazol-5-carboxílico.
Se disolvieron 2,5 g (8,6 mmol) del producto 4a
en 50 ml de etanol, se mezclaron con 50 ml de sosa cáustica 1 M y se
llevó todo a ebullición durante 1 hora a reflujo. Tras el
enfriamiento se neutralizó la solución de reacción con ácido
clorhídrico diluido y se concentró todo a vacío. El residuo así
obtenido se agitó con una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1/1)
y se filtró. El filtrado se concentró a vacío, a continuación se
disolvió en agua, se mezcló con dos equivalentes de ácido
clorhídrico y se liofilizó. Se obtuvieron 3,4 g de la mezcla
isoméri-
ca.
ca.
Se añadieron de manera sucesiva 1,6 g (9,9 mmol)
de éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico,
0,44 g (3,3 mmol) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) y
6,2 ml (44,4 mmol) de trietilamina a 3,3 g (9,9 mmol) del producto
4b en 100 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente. A
continuación se introdujeron a 15ºC, a modo de porciones, 1,9 g (9,9
mmol) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDC). Se agitó todo durante 16 horas a temperatura ambiente. A
continuación se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El
residuo se distribuyó entre agua y éster acético. Se separó la fase
acuosa, se alcalinizó con solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio y se extrajo con éster acético. Se separó esta fase orgánica,
se trató con carbón activado, se filtró, se secó y se concentró a
vacío. Se obtuvieron 1,5 g del producto como mezcla isomérica.
Se llevaron a ebullición 1,5 g del producto 4c en
75 ml de ácido acético durante 1 hora a reflujo. A continuación se
concentró todo a vacío. Se obtuvieron 2,2 g del producto.
Se hicieron reaccionar 2,2 g del producto 4d de
manera análoga al procedimiento 1b con hidrazina hidratada. Se
obtuvo un producto bruto que se hizo reaccionar posteriormente
impurificado.
Se trató el producto de 4e de manera análoga al
procedimiento 1c con níquel Raney. En último lugar se disolvió el
producto bruto en isopropanol caliente y se mezcló con menos
solución de cloruro de hidrógeno isopropanólica. Durante el
enfriamiento el producto cristalizó. Se obtuvieron 0,98 g de la
mezcla isomérica.
EM: m/e = 376 (M^{+}).
A una solución de 5 g (34,5 mmol) de
indol-3-aldehído en 100 ml de
tetrahidrofurano anhidro, se añadieron a 0ºC a modo de porciones 1,1
g (45,4 mmol) de hidruro de sodio (al 80%). Se agitó todo durante 15
minutos. A continuación se añadieron gota a gota 7,4 g (68,9 mmol)
de
N(2-cloro-1-etil)-N,N-dimetilamina,
disuelta en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro. A continuación se
agitó todo durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, se
mezcló la solución de reacción gota a gota (cuidado, hidruro de
sodio) con 40 ml de agua y se separó el disolvente orgánico a vacío.
La fase restante se diluyó con agua y se extrajo con éter. Esta fase
orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M y agua, se secó y se
concentró a vacío.
Se hicieron reaccionar 1,9 g (7,8 mmol) del
producto 5a y 1 g (6 mmol) de éster metílico del ácido
2,3-diaminobenzoico de manera análoga a la etapa 1a.
Se obtuvieron 1,5 g del producto.
Se hicieron reaccionar 1,5 g del producto 5b de
manera análoga a la etapa 1b con hidrazina hidratada. Se obtuvieron
0,39 g del producto.
Se trataron 0,35 g del producto 5c de manera
análoga a la etapa 1c con níquel Raney. Se obtuvieron 0,14 g del
producto. ^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,1 (3H),
2,8-3,2 (6H), 4,6 (2H), 7,2-7,4
(3H), 7,6-7,9 (4H), 8,4 (2H) y 9,6 (1H) ppm.
Se agitó una solución de 1,68 g (7,5 mmol) de
amida del ácido 2,3-diaminobenzoico y 3,04 g (30
mmol) de trietilamina en 50 ml de dimetilformamida durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se añadieron 0,93 g (7,5 mmol) de ácido
pirazin-2-carboxílico y 1,01 g (7,5
mmol) de N-hidroxibenzotriazol (HOBT). Tras 15
minutos de agitación a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a
0ºC. Se añadieron 1,44 g (7,5 mmol) de
N'-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida
(EDC) y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente.
A continuación se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El
residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio. Tras la concentración a vacío, se absorbió el
residuo obtenido en 50 ml de ácido acético glacial y se llevó a
ebullición durante 30 minutos a reflujo. Se concentró la mezcla
básica de reacción a vacío y se agitó el residuo en dietil éter. El
sedimento se separó mediante filtración y se secó a 40ºC a vacío. Se
obtuvieron 1,11 g de cristales marrones.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,42 (1H),
7,6-7,9 (2H), 7,95 (1H), 8,8-8,9
(2H), 9,2 (1H), 9,7 (1H) ppm.
EM: m/e = 239 (M^{+})
De manera análoga al ejemplo 6 se produjeron los
ejemplos 7-11:
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,4 (1H),
7,55-8,2 (4H), 8,2-8,3 (1H),
8,4-8,7 (2H), 8,8-9,2 (2H), 9,3
(ancho, 1H), 13,0 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 288 (M^{+})
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 0,8-1,0
(6H), 2,4-2,6 (4H), 2,7-2,8 (2H),
4,0-4,1 (2H), 6,7-6,75 (1H),
7,1-7,15 (1H), 7,5-7,8 (3H),
8,0-8,2 (2H) ppm.
EM: m/e = 326 (M^{+}+ H)
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,25 (1H),
7,5-7,7 (3H), 7,75 (1H), 7,8-8,0
(2H), 7,25-7,3 (1H), 7,4 (1H) ppm.
EM: m/e = 238 (M^{+})
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 4,0-5,0
(ancho, NH), 4,75 (1H), 4,8 (1H), 7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,95 (1H), 9,0
(ancho) ppm.
EM: m/e = 273 (M^{+})
Se añadió gota a gota a una solución de 0,85 g
(7,5 mmol) de ácido
isoxazol-5-carboxílico y 3,79 g
(37,5 mmol) de trietilamina en 50 ml de tetrahidrofurano, una
solución de 0,81 g (7,5 mmol) de éster etílico del ácido
clorofórmico en 5 ml de tetrahidrofurano, a -10ºC. Tras 1 hora de
agitación a -10ºC se añadieron 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido
2,3-diaminobenzoico. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se concentró
la mezcla básica de reacción a vacío. El residuo se distribuyó entre
cloruro de metileno y solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras la
concentración a vacío, se absorbió el residuo obtenido en 10 ml de
ácido acético glacial y se agitó durante 60 minutos a 100ºC. Se
concentró la mezcla básica de reacción a vacío y el residuo se
distribuyó entre acetato de etilo y solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se absorbió en
isopropanol y se filtró el sedimento precipitado con éter de
petróleo, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 35ºC. Se
obtuvieron 120 mg de cristales
amarillos.
amarillos.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,3 (1H),
7,45-7,5 (1H), 7,75-8,0 (3H), 8,8
(1H), 9,1 (1H) ppm.
EM: m/e = 228 (M^{+})
Se agitó durante 6 horas a 120ºC una mezcla de
1,86 g (0,01 mol) de éster etílico del ácido cloronicotínico, 1,16 g
(0,01 mol) de
1-(N,N-dietilamino)-2-aminoetano,
2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potasio y una punta de espátula de
18-corona-6 en 50 ml de
dimetilformamida. Tras separación de la materia sólida, la mezcla
básica de reacción se concentró a vacío. El residuo se absorbió en
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se absorbió en
isopropanol el aceite de color marrón claro y se hizo precipitar el
oxalato con ácido oxálico. Tras separación y secado a vacío se
obtuvieron 2,2 g de cristales blancos.
Se colocaron previamente 1,15 g (4,33 mmol) de la
base libre del producto 13a en 100 ml de metanol y se mezclaron con
100 ml de sosa cáustica 2M. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla básica de reacción
se concentró a vacío y el residuo acuoso se mezcló con 100 ml de
ácido clorhídrico 2M. Tras la concentración a vacío se obtuvieron
12,47 g de una mezcla de producto y NaCl.
Se agitaron 0,84 g (3,75 mmol) de amida del ácido
2,3-diaminobenzoico en 35 ml de piridina durante 5
minutos, después se añadieron 0,89 g (3,75 mmol) de producto 13b. La
mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y se enfrió a 0ºC.
Tras la adición de 0,72 g (3,75 mmol) de
N'-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodiimida
(EDC) se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y a
continuación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla
básica de reacción se concentró a vacío y a continuación se
concentró dos veces con tolueno a vacío. El residuo se distribuyó
entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH básico
con sosa cáustica 1M, se saturó con cloruro de sodio sólido y se
extrajo de manera exhaustiva con cloruro de metileno. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
Se absorbió el residuo en 2 ml de ácido acético glacial y se agitó
durante 1 hora a 100ºC. Tras la concentración a vacío, se disolvió
el residuo en cloruro de metileno y se hizo precipitar el
clorhidrato con solución de clorhidrato etéreo. Éste se separó
mediante filtración, se lavó con dietil éter y se secó a vacío a
35ºC. Se obtuvieron 0,52 g de un polvo amarillo.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,1-1,3
(6H), 3,1-3,3 (4H), 3,35-3,5 (2H),
4,0-4,15 (2H), 7,0-7,1 (1H),
7,4-7,5 (1H), 7,8-7,95 (2H),
8,2-8,3 (1H), 8,4 (1H), 8,7 (1H), 10,6 (1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+}+ H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 13.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,25 (6H), 2,6 (3H),
3,1-3,25 (4H), 3,3-3,45 (2H),
3,8-3,9 (2H), 7,0-7,1 (1H),
7,45-7,55 (1H), 7,8 (1H), 7,95-8,05
(2H), 8,15-8,2 (1H), 8,4-8,45 (1H),
8,8 (ancho, 2H), 10,55 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 13.
^{1}H-RMN
(D_{4}-metanol): \delta = 1,45 (6H), 3,25 (3H),
3,3-3,5 (6H), 4,2 (2H), 7,1 (1H), 7,7 (1H), 7,95
(1H), 8,05 (1H), 8,35 (1H), 8,7 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 13.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 0,95 (3H),
1,7-1,8 (2H), 2,7-2,8 (2H),
3,0-3,2 (6H), 4,5-4,65 (2H),
7,15-7,25 (1H), 7,4 (1H), 7,75-7,95
(2H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 10,95 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 365 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 13.
^{1}H-RMN
(D_{4}-metanol): \delta = 1,2 (6H),
2,0-2,1 (2H), 2,85-3,0 (6H),
3,6-3,7 (2H), 7,7-7,8 (1H),
7,3-7,4 (1H), 8,1-8,2 (2H), 7,75
(1H), 7,9 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Se agitaron 2,76 g (0,022 mol) de éster etílico
del ácido
4-amino-tiofen-3-carboxílico
y 4,81 g (0,022 mol) de dicarbonato de
di-terc-butilo con una punta de
espátula de
4-N,N-dimetilaminopiridina en 100 ml
de tetrahidrofurano durante 8 horas a temperatura ambiente. La
mezcla básica de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó
tres veces con solución de ácido cítrico al 5%. Después del secado
con sulfato de magnesio, se concentró la fase orgánica a vacío. El
residuo se disolvió en 100 ml de etanol, se añadieron 100 ml de sosa
cáustica 2 M y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura
ambiente. Tras la concentración a vacío se mezcló el residuo acuoso
con 100 ml de ácido clorhídrico 2 M. Se separó el sedimento mediante
filtración y se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. El residuo
se agitó con acetato de etilo. Tras la filtración se concentró el
filtrado a vacío. Se obtuvieron 0,85 g de un polvo amarillo.
A una solución de 0,78 g (3,21 mmol) de producto
18a y 1,67 g (16,05 mmol) de trietilamina en 25 ml de cloruro de
metileno, se añadió gota a gota a -10ºC una solución de 0,35 g (3,21
mmol) de éster etílico del ácido clorofórmico en 5 ml de cloruro de
metileno. Tras 1 hora de agitación a -10ºC se añadieron 0,72 g (3,21
mmol) de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente.
A continuación se concentró a vacío la mezcla básica de reacción. El
residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con
cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre
sulfato de magnesio. Tras la concentración a vacío se absorbió el
residuo obtenido en 10 ml de ácido acético glacial y se agitó
durante 30 minutos a 100ºC. La mezcla básica de reacción se
concentró a vacío y el residuo se absorbió en menos acetato de
etilo. El sedimento precipitado con n-pentano se
filtró y se absorbió en 5 ml de cloruro de metileno. Tras la adición
de 5 ml de solución de HCl-dioxano 4 M, se agitó la
mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró el
cristalizado, se lavó con cloruro de metileno y dietil éter y se
secó a 35ºC a vacío. Se obtuvieron 30 mg de cristales de color
ocre.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,3-7,4
(1H), 7,7-7,8 (2H), 7,85-7,9 (1H),
8,6 (1H), 8,75 (1H) ppm.
EM: m/e = 258 (M^{+})
Se agitaron 1,05 g (6,28 mmol) de éster etílico
del ácido 2-hidroxinicotínico, 1,64 g (6,28 mmol) de
2-bromo-N,N-dietil-etilamina
x HBr, 1,74 g de carbonato de potasio y una punta de espátula de
18-corona-6 en 25 ml de
dimetilformamida durante 16 horas a temperatura ambiente. A
continuación se separó la materia sólida, se concentró el filtrado a
vacío. El residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
vacío. Se absorbió el residuo en isopropanol y se hizo precipitar
con ácido oxálico el oxalato. Éste se secó a vacío a 40ºC tras la
separación. Se obtuvieron 2,2 g de cristales blancos.
De manera análoga al ejemplo 13b se transformaron
0,87 g (3,27 mmol) de producto 21a. Se obtuvieron 3,54 g de una
mezcla de producto 18b y NaCl.
De manera análoga al ejemplo 13c se hicieron
reaccionar 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido
2,3-diaminobenzoico y 1,79 g (7,5 mmol) de producto
21b. Se obtuvieron 390 mg de un polvo de color ocre.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3
(6H), 3,2-3,3 (4H), 3,4-3,5 (2H),
4,5-4,6 (2H), 6,7-6,8 (1H),
7,4-7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,9-8,1
(2H), 8,3-8,4 (1H), 8,7 (ancho, 1H),
8,9-9,0 (1H), 10,8 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+})
En el separador de agua, se llevó a ebullición a
reflujo una solución de 5,91 g (0,037 mol) de
2,5-dimetoxi-tetrahidrofuran-3-carbaldehído,
5,80 g (0,037 mol) de fenilsulfonamida y una punta de espátula de
ácido 4-toluenosulfónico en 50 ml de tolueno, hasta
que no se separó más agua. La mezcla básica de reacción se lavó tres
veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
con adición de carbono activado y gel de sílice y se concentró a
vacío. Se obtuvieron 7,68 g de resina marrón.
Se añadieron 1,68 g (7,5 mmol) de amida del ácido
2,3-diaminobenzoico a una solución de 0,84 g (15
mmol) de polvo de hidróxido de potasio en 100 ml de etanol. Tras 5
minutos de agitación se añadieron gota a gota rápidamente 1,35 g
(22,5 mmol) de ácido acético glacial y en el plazo de 30 minutos una
solución de producto 20a en 20 ml de etanol. A continuación se
añadió gota a gota rápidamente una solución caliente de 2,49 g (12,5
mmol) de acetato de cobre II en 20 ml de agua. La mezcla básica de
reacción se llevó a ebullición durante 2 horas a reflujo. A
continuación se separó el componente sólido mediante filtración. El
residuo se distribuyó entre cloruro de metileno y agua. Se ajustó a
pH alcalino la mezcla con agua de amoniaco. La fase acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se
obtuvieron 0,82 g de cristales
amarillos.
amarillos.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,05 (1H),
7,3-7,35 (1H), 7,55-7,65 (2H),
7,65-7,75 (5H), 7,8-7,9 (2H),
8,0-8,1 (2H), 8,2 (1H), 9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
Se calentó a reflujo una mezcla de 0,5 g (1,36
mmol) de producto 20b y 0,75 g de carbonato de potasio en 25 ml de
metanol y 10 ml de agua durante 2 horas. A continuación se concentró
a vacío la mezcla básica de reacción. El residuo se diluyó con una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo varias
veces con acetato de etilo. Tras el secado sobre sulfato de
magnesio, se concentró a vacío. El residuo se disolvió en poco
acetato de etilo / tetrahidrofurano y el producto se hizo precipitar
con n-pentano. El producto se obtuvo mediante
filtración y se secó a 30ºC a vacío. Se obtuvieron 80 mg de
cristales amarillos.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 6,75 (1H), 6,9 (1H),
7,2-7,3 (1H), 7,5-7,7 (2H),
7,7-7,8 (2H), 9,4 (ancho, 1H), 11,3 (ancho, 1H)
ppm.
EM: m/e = 226 (M^{+}+ H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 20b.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 2,7 (3H), 5,8 (ancho,
NH), 7,0-7,4 (5H), 8,4 (1H), 8,55 (1H), 10,9 (1H)
ppm.
EM: m/e = 291 (M^{+})
Se agitaron 0,56 g (5 mmol) de ácido
4-pirazolcarboxílico con 0,81 g (5 mmol) de
carbonildiimidazol en 20 ml de dimetilformamida durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadieron 1,12 g (5 mmol) de amida del
ácido 2,3-diaminobenzoico en 10 ml de piridina. La
mezcla básica de reacción se agitó durante 2 horas a 50ºC. A
continuación, la mezcla básica de reacción se concentró a vacío y el
residuo se desleyó con agua. El sedimento formado se filtró, se secó
a 40ºC a vacío y a continuación se agitó en 10 ml de ácido acético
glacial a 100ºC. Tras la concentración a vacío, el residuo se
desleyó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Tras
la filtración, el filtrado se concentró varias veces a vacío con
tolueno. El residuo se agitó con tetrahidrofurano. Tras la
concentración a vacío se obtuvieron 150 mg de polvo amarillo.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,2 (1H),
7,55-7,7 (3H), 7,75 (1H), 8,4 (2H), 9,3 (ancho, 1H)
ppm.
EM: m/e = 291 (M^{+})
Se llevaron a ebullición a reflujo durante 4
horas 1,02 g (4,77 mmol) de éster terc-butílico del
ácido 2-cloroisonicotínico, 5 ml de
3-dietilamino-1-propilamina,
0,66 g (4,77 mmol) de carbonato de potasio, una punta de espátula de
polvo de cobre y una punta de espátula de
18-corona-6. Mediante cromatografía
ultrarrápida de la mezcla de reacción (tolueno / tetrahidrofurano /
metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina), se obtuvieron 0,69 g de
aceite de color marrón claro.
Se agitó una solución de 0,5 g (1,63 mmol) de
producto 24a en 7,5 ml de dioxano y 7,5 ml de ácido clorhídrico 2 M
durante 1 hora a 100ºC. Tras concentración de la mezcla básica de
reacción a vacío y secado del residuo a vacío a 50ºC, se obtuvieron
0,43 g de cristales beige.
Se colocaron previamente 0,36 g (1,25 mmol) de
producto 24b en 10 ml de una mezcla de dimetilformamida y piridina
(1:1) y se agitaron durante 15 minutos. Tras adición de 0,21 g (1,31
mmol) de carbonildiimidazol se agitó la mezcla de reacción durante 1
hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución
de 0,28 g (1,25 mmol) de amida del ácido
2,3-diaminobenzoico en 5 ml de dimetilformamida /
piridina. La mezcla de reacción se agitó ahora durante 2 horas a
50ºC. Tras concentración de la mezcla básica de reacción a vacío, se
distribuyó el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
agitó durante 1 hora en 20 ml de ácido acético glacial a 100ºC. Tras
concentración de la mezcla básica de reacción a vacío, se purificó
el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (tolueno /
tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina). El
producto así obtenido se disolvió en poca acetona. El sedimento
obtenido con dietil éter se separó y se secó a 40ºC a vacío. Se
obtuvieron 0,22 g de polvo amarillo.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,15-1,25
(6H), 1,9-2,05 (2H), 3,0-3,2 (8H),
7,1 (1H), 7,3-7,35 (2H), 7,8 (1H), 7,9 (1H), 7,95
(1H), 8,2 (1H), 9,3 (1H), 14,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,35
(6H), 3,2 (3H), 3,2-3,5 (4H),
3,95-4,05 (4H), 6,65 (2H), 7,4 (1H), 7,5 (2H), 7,6
(1H), 7,75-7,85 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H), 9,25 (1H),
14,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+})
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,0-1,05
(6H), 3,3-3,45 (4H), 3,9-4,1 (4H),
6,65 (1H), 7,25-7,4 (2H), 7,5 (1H),
7,55-7,65 (2H), 7,75 (1H), 7,85 (1H),
7,9-8,0 (1H), 8,05 (1H), 8,1-8,25
(2H), 9,0 (1H), 10,55 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,7-1,8
(4H), 2,55-2,7 (4H), 2,75 (2H), 3,5 (2H), 6,9 (1H),
7,25 (1H), 7,3-7,45 (2H), 7,75 (1H),
7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (1H) ppm.
EM: m/e = 351 (M^{+})
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 2,7-2,85
(2H), 2,45-2,8 (13H), 3,25-3,4 (2H),
6,6 (4H), 6,95 (ancho, 1H), 7,25 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,8 (1H),
7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (ancho, 1H), 13,8
(ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,65-1,8
(4H), 2,5-2,6 (4H), 2,65-2,75 (2H),
3,55-3,7 (2H), 6,65-6,75 (2H), 7,35
(1H), 7,5-7,6 (2H), 7,75-7,85 (2H),
7,9 (1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta =
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 0,95-1,1
(6H), 2,65-2,8 (6H), 3,55-3,7 (2H),
6,55 (1H), 6,7 (1H), 7,3 (1H), 7,5-7,6 (2H),
7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 24.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,05-1,2
(6H), 3,0-3,1 (6H), 3,15 (3H),
4,0-4,15 (2H), 6,6 (6H), 6,75-6,85
(2H), 7,05 (ancho, 1H), 7,35 (1H), 7,65-7,8 (4H),
7,9 (1H), 8,2 (ancho, 1H), 9,3 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
Se agitó durante 1 hora a 100ºC una mezcla de
3,72 g (0,02 mol) de éster etílico del ácido
6-cloronicotínico y 6,44 g (0,04 mol) de
N-fenilpiperazina. La mezcla básica de reacción se
concentró a vacío. El residuo se agitó con isopropanol. Se
obtuvieron 7,8 g de una materia sólida amarilla.
De manera análoga al ejemplo 13b se obtuvieron
2,8 g de producto 34b.
De manera análoga al ejemplo 24c se hicieron
reaccionar 2,27 g (0,008 mol) de producto 34b y 1,79 g (0,008 mol)
de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. Se
obtuvieron 0,25 g de una materia sólida marrón.
^{1}H-RMN
(D_{4}-metanol): \delta =
3,85-3,95 (4H), 4,35-4,45 (4H), 7,35
(1H), 7,55-7,7 (4H), 7,75-7,85 (2H),
7,95 (1H), 8,05 (1H), 8,2 (1H), 9,05 (1H) ppm.
EM: m/e = 399 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 3,0-3,2
(2H), 3,3-3,45 (2H), 3,5-3,6 (2H),
4,4 (2H), 4,55-4,7 (2H), 7,2 (1H),
7,4-7,5 (4H), 7,7 (2H), 7,75 (1H), 7,8 (1H), 7,85
(1H), 8,5 (1H), 8,8 (ancho, 1H), 9,1 (1H), 10,4 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 412 (M^{+})
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,4 (9H),
3,0-3,2 (2H), 3,45-3,7 (4H),
4,5-4,7 (2H), 7,15 (1H), 7,3 (1H),
7,7-7,75 (2H), 7,8 (1H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 9,3
(1H), 10,7 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 379 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 0,9-1,0
(3H), 1,35 (2H), 1,75 (2H), 3,0-3,2 (4H),
3,5-3,7 (4H), 4,5-4,7 (2H), 7,25
(1H), 7,55 (1H), 7,8-8,0 (3H),
8,5-8,7 (2H), 9,15 (1H), 11,4 (ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 378 (M^{+})
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 322 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 308 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 323 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 337 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 351 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 365 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 394 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 34.
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
Se colocaron previamente 1,03 g (8,82 mmol) de
2-dietilaminoetanol en 25 ml de dimetilformamida. Se
añadieron a temperatura ambiente 0,22 g (9,26 mmol) de hidruro de
sodio (suspensión al 60% en aceite blanco). Tras 30 minutos de
agitación a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución
de 2,03 g (8,882 mmol) de éster terc-butílico del
ácido 6-bromo-picolínico en 20 ml de
dimetilformamida. La mezcla básica de reacción se agitó durante 16
horas a temperatura ambiente. Tras la descomposición del exceso de
hidruro de sodio con agua, se concentró la mezcla básica de reacción
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(tolueno / tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de
trietilamina). Se obtuvieron 0,67 g de un aceite marrón claro.
Tras concentración de la mezcla de reacción a
vacío y secado del residuo a vacío a 50ºC, se obtuvieron 0,58 g de
una resina amarilla.
De manera análoga al ejemplo 24c, se hicieron
reaccionar 0,49 g (1,78 mmol) del producto 42b y 0,40 g (1,78 mmol)
de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. El residuo
se absorbió en isopropanol y se hizo precipitar el fumarato con
ácido fumárico. Se obtuvieron 40 mg de un polvo amarillo.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,1-1,3
(6H), 3,1-3,25 (4H), 3,4-3,5 (2H),
4,85-5,0 (2H), 7,05 (1H), 7,4 (1H),
7,8-8,0 (4H), 8,1 (1H), 9,3 (ancho, 1H), 13,5
(ancho, 1H) ppm.
EM: m/e = 354 (M^{+} + H)
Se agitó una mezcla de 1,50 g (9 mmol) de éster
etílico del ácido 6-hidroxipicolínico, 1,33g (9
mmol) de 2-cloroetilpiperidina, 2,49 g (18 mmol) de
carbonato de potasio y una punta de espátula de
18-corona-6 en 25 ml de
dimetilformamida, a 120ºC durante 6 horas. Tras separar la materia
sólida, se concentró la mezcla básica de reacción a vacío. El
residuo se absorbió en acetato de etilo y se mezcló con una solución
de ácido clorhídrico etéreo 1 M hasta la turbidez. Se hizo
precipitar el clorhidrato con dietil éter. Tras la filtración y
lavado con tetrahidrofurano, se secó el residuo a 35ºC a vacío. Se
obtuvieron 1,97 g de cristales blancos.
Se agitaron 1,77 g (5,62 mmol) del producto 43a
en 25 ml de etanol con 25 ml de sosa cáustica 2 M a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla básica de reacción se mezcló
con 25 ml de ácido clorhídrico 2 M y a continuación se concentró a
vacío. El residuo se extrajo con dimetilformamida y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se absorbió en un poco de etanol y se
hizo precipitar el producto con dietil éter. Se obtuvieron 1,13 g de
un polvo de color beige.
De manera análoga al ejemplo 24c, se hicieron
reaccionar 1,08 g (4,31 mmol) del producto 43b y 0,97 g (4,31 mmol)
de amida del ácido 2,3-diaminobenzoico. La
purificación tuvo lugar mediante cromatografía ultrarrápida (tolueno
/ tetrahidrofurano / metanol, 4/1/1 + 2,5% de trietilamina). El
producto bruto así obtenido se absorbió en isopropanol y se hizo
precipitar el hemifumarato con ácido fumárico. Se obtuvieron 0,71 g
de cristales de color beige.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,35-1,45
(2H), 1,45-1,6 (4H), 1,55-1,75 (4H),
1,85-1,95 (2H), 4,6-4,75 (2H), 6,6
(1H), 7,0 (1H), 7,4 (1H), 7,8-7,95 (4H), 8,05 (1H),
9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 2,3-2,4
(2H), 2,7 (3H), 4,3-4,5 (4H),
4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,35-7,45
(4H), 7,55-7,65 (2H), 7,8-8,0 (4H),
8,1-8,15 (1H), 9,1 (1H), 11,0 (1H) ppm.
EM: m/e = 416 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3
(6H), 2,15-2,25 (2H), 3,1-3,4 (6H),
4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,4 (1H),
7,8-8,0 (4H), 8,1 (1H), 9,2 (1H), 10,0 (ancho, 1H)
ppm.
EM: m/e = 368 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,9-2,0
(2H), 2,25 (3H), 3,3-3,6 (10H),
4,5-4,6 (2H), 6,6 (4H), 7,0 (1H), 7,45 (1H), 7,8
(1H), 7,9-7,95 (2H), 8,0 (1H), 9,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 395 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,2-1,3
(6H), 2,1-2,25 (2H), 3,1-3,25 (6H),
4,4-4,5 (2H), 7,1 (1H), 7,4 (1H),
7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H), 9,05 (1H), 9,1
(1H), 10,3 (1H) ppm.
EM: m/e = 367 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 345 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 416 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 395 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 254 (M^{+} + H)
La síntesis tuvo lugar de manera análoga al
ejemplo 49.
EM: m/e = 436 (M^{+} + H)
Tras las siguientes instrucciones generales, se
llevó a cabo la síntesis de los ejemplos 60-133 en
síntesis paralela automática:
Se colocaron previamente aldehído (0,2 mmol) y
amida del ácido 2,3-diaminobenzoico (0,2 mmol) junto
con Na_{2}S_{2}O_{5} (0,26 mmol) en 5 ml de dimetilformamida y
se agitaron durante 2 h a 140ºC. Tras eliminar el disolvente a
vacío, se absorbió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y
HCl 1N acuoso. La fase acuosa de HCl se neutralizó con una solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se concentró a vacío y a
continuación se purificó el producto bruto mediante
cromatografía.
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
EM: m/e = 336 (M^{+} + H)
EM: m/e = 339 (M^{+} + H)
EM: m/e = 340 (M^{+} + H)
EM: m/e = 271 (M^{+} + H)
EM: m/e = 300 (M^{+} + H)
EM: m/e = 382 (M^{+} + H)
EM: m/e = 300 (M^{+} + H)
EM: m/e = 291 (M^{+} + H)
EM: m/e = 227 (M^{+} + H)
EM: m/e = 338 (M^{+} + H)
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
EM: m/e = 311 (M^{+} + H)
EM: m/e = 333 (M^{+} + H)
EM: m/e = 269 (M^{+} + H)
EM: m/e = 291 (M^{+} + H)
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
EM: m/e = 335 (M^{+} + H)
EM: m/e = 255 (M^{+} + H)
EM: m/e = 381 (M^{+} + H)
EM: m/e = 363 (M^{+} + H)
EM: m/e = 345 (M^{+} + H)
EM: m/e = 338 (M^{+} + H)
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
EM: m/e = 387 (M^{+} + H)
EM: m/e = 402 (M^{+} + H)
EM: m/e = 305 (M^{+} + H)
EM: m/e = 299 (M^{+} + H)
EM: m/e = 407 (M^{+} + H)
EM: m/e = 277 (M^{+} + H)
EM: m/e = 385 (M^{+} + H)
EM: m/e = 253 (M^{+} + H)
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
EM: m/e = 387 (M^{+} + H)
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
EM: m/e = 339 (M^{+} + H)
EM: m/e = 318 (M^{+} + H)
EM: m/e = 359 (M^{+} + H)
EM: m/e = 431 (M^{+} + H)
EM: m/e = 307 (M^{+} + H)
EM: m/e = 304 (M^{+} + H)
EM: m/e = 412 (M^{+} + H)
EM: m/e = 431 (M^{+} + H)
EM: m/e = 400 (M^{+} + H)
EM: m/e = 403 (M^{+} + H)
EM: m/e = 317 (M^{+} + H)
EM: m/e = 380 (M^{+} + H)
EM: m/e = 371 (M^{+} + H)
EM: m/e = 358 (M^{+} + H)
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
EM: m/e = 407 (M^{+} + H)
EM: m/e = 441 (M^{+} + H)
EM: m/e = 284 (M^{+} + H)
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
EM: m/e = 374 (M^{+} + H)
EM: m/e = 362 (M^{+} + H)
EM: m/e = 478 (M^{+} + H)
EM: m/e = 242 (M^{+} + H)
EM: m/e = 331 (M^{+} + H)
EM: m/e = 288 (M^{+} + H)
EM: m/e = 283 (M^{+} + H)
EM: m/e = 285 (M^{+} + H)
EM: m/e = 284 (M^{+} + H)
EM: m/e = 361 (M^{+} + H)
EM: m/e = 285 (M^{+} + H)
EM: m/e = 305 (M^{+} + H)
EM: m/e = 361 (M^{+} + H)
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
EM: m/e = 353 (M^{+} + H)
EM: m/e = 383 (M^{+} + H)
EM: m/e = 366 (M^{+} + H)
EM: m/e = 402 (M^{+} + H)
EM: m/e = 319 (M^{+} + H)
Los siguientes compuestos según la invención
pueden producirse de manera análoga a los métodos descritos
anteriormente:
- 1.
- Amida del ácido 2-piridin-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 2.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 3.
- Amida del ácido 2-(2-(2-pirrolidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 4.
- Amida del ácido 2-(2-(2-piperidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 5.
- Amida del ácido 2-(2-(2-homopiperidin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 6.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 7.
- Amida del ácido 2-(2-(2-piperazin-1-il-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 8.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 9.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 10.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 11.
- Amida del ácido 2-(2-(2-pirrolidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 12.
- Amida del ácido 2-(2-(2-piperidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 13.
- Amida del ácido 2-(2-(2-homopiperidin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 14.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 15.
- Amida del ácido 2-(2-(2-piperazin-1-il-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 16.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 17.
- Amida del ácido 2-(2-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 18.
- Amida del ácido 2-(2-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 19.
- Amida del ácido 2-(2-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 20.
- Amida del ácido 2-(2-(3-piperidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 21.
- Amida del ácido 2-(2-(3-homopiperidin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 22.
- Amida del ácido 2-(2-(3-(4-fenilpiperidin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 23.
- Amida del ácido 2-(2-(3-piperazin-1-il-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 24.
- Amida del ácido 2-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 25.
- Amida del ácido 2-(2-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 26.
- Amida del ácido 2-quinoxalin-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 27.
- Amida del ácido 2-benzofurano-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 28.
- Amida del ácido 2-benzotriazol-5-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 29.
- Amida del ácido 2-tiazol-2-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 30.
- Amida del ácido 2-piridazin-4-il-bencimidazol-4-carboxílico
- 31.
- Amida del ácido 2-(1-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-il)-pirrol-2-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 32.
- Amida del ácido 2-(4-hidroxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 33.
- Amida del ácido 2-(4-metoxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 34.
- Amida del ácido 2-(4-benciloxipiridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 35.
- Amida del ácido 2-(4-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 36.
- Amida del ácido 2-(4-(2-(N,N-dietilamino)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 37.
- Amida del ácido 2-(4-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 38.
- Amida del ácido 2-(4-(3-(N,N-dietilamino)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 39.
- Amida del ácido 2-(4-(2-pirrolidin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 40.
- Amida del ácido 2-(4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 41.
- Amida del ácido 2-(4-(2-piperidin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 42.
- Amida del ácido 2-(4-(3-piperidin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 43.
- Amida del ácido 2-(4-(2-piperazin-1-il-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 44.
- Amida del ácido 2-(4-(3-piperazin-1-il-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 45.
- Amida del ácido 2-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 46.
- Amida del ácido 2-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 47.
- Amida del ácido 2-(4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 48.
- Amida del ácido 2-(4-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-iloxi)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 49.
- Amida del ácido 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 50.
- Amida del ácido 2-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 51.
- Amida del ácido 2-(4-(4-etilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 52.
- Amida del ácido 2-(4-(4-butilpiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 53.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 54.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(N,N-dimetilamino)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 55.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(N,N-dimetilamino)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 56.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(N,N-dimetilamino)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 57.
- Amida del ácido 2-(6-(3-piperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 58.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 59.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 60.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(piperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 61.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(4-etilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 62.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(4-bencilpiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 63.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 64.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(4-metil-homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 65.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(9-etil-homopiperazin-1-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 66.
- Amida del ácido 2-(6-(3-(4-bencil-homopiperazin-2-il)-prop-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 67.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 68.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(4-metil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 69.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(4-etil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 70.
- Amida del ácido 2-(6-((3-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-prop-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 71.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(piperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 72.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 73.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-etilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 74.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 75.
- Amida del ácido 2-(6-((2-piperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 76.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(metilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 77.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(4-etilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
\newpage
- 78.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(4-bencilpiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 79.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 80.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-metil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 81.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-etil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 82.
- Amida del ácido 2-(6-(2-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-et-1-ilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 83.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 84.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(4-metil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 85.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(4-etil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4- carboxílico
- 86.
- Amida del ácido 2-(6-((2-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-et-1-il)-metilamino)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 87.
- Amida del ácido 2-(6-(homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 88.
- Amida del ácido 2-(6-(4-metil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 89.
- Amida del ácido 2-(6-(4-etil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 90.
- Amida del ácido 2-(6-(4-propil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 91.
- Amida del ácido 2-(6-(4-butil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 92.
- Amida del ácido 2-(6-(4-terc-butil-homopiperazin-3-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 93.
- Amida del ácido 2-(6-(4-fenil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 94.
- Amida del ácido 2-(6-(4-bencil-homopiperazin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 95.
- Amida del ácido 2-(6-(homopiperidin-1-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
- 96.
- Amida del ácido 2-(6-(morfolin-4-il)-piridin-3-il)-bencimidazol-4-carboxílico
Claims (22)
1. Compuesto de la fórmula I o II
en la
que
- A
- significa un heteromonociclo aromático, un heterobiciclo aromático o parcialmente aromático y heterotriciclo, de modo que los sistemas de anillo contienen como máximo 15 átomos de carbono y hasta 4 heteroátomos seleccionados del grupo N, O, S y los ciclos pueden llevar adicionalmente todavía hasta 2 grupos oxo y A puede estar sustituido todavía con hasta tres restos R^{3} diferentes o iguales y adicionalmente un resto R^{4} y
- R^{1}
- significa hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado, OH, nitro, CF_{3}, CN, NR^{11}R^{12}, NH-CO-R^{13}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, de modo que R^{11} y R^{12} significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{13} significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo o fenilo y
- R^{2}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} ramificado y no ramificado y
- R^{3}
- hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, NH_{2}, CO-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un resto R^{33}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32}, y
- R^{31}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{32}
- OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2}, CN y
- R^{33}
- CO-NH-R^{8}, OH, O-alquilo C_{1}-C_{6}, O-CO-R^{8} y
- R^{4}
- significa -(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B de modo que
- D
- significa S, NR^{43} y O
- E
- fenilo y
- s
- 0 y 1 y
- B
- NR^{41}R^{42} y
- p
- puede significar 0 y 1 y
- q
- puede ser 0, 1, 2, 3 o 4 y
- R^{41}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (CH_{2})_{r}-G y
- R^{42}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, -(C=N)-R^{8} y -(C=N)-NHR^{8} y
R^{41} y R^{42} pueden formar
un resto ftaloilo
y
- R^{43}
- puede ser hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
- r
- 0, 1, 2, 3 ,4 y
- G
- representa fenilo que puede llevar todavía como máximo dos restos R, NR^{11}R^{12}, NH-alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, pirrolidina, piperidina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, morfolina, homopiperidina, piperazina, que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6}, y homopiperazina que puede estar todavía sustituida con un resto alquilo alquilo C_{1}-C_{6} y
- R^{7}
- representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{71} y
- R^{71}
- representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{8}
- alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, NR^{11}R^{12}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, de modo que el anillo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{81} y
- R^{81}
- representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2} y
- R^{9}
- representa hidrógeno, CO-R^{8}, SO_{2}-R^{8}, CO_{2}-R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo y fenilo, de modo que el anillo de fenilo puede estar sustituido todavía con hasta dos restos R^{91} y
- R^{91}
- representa OH, alquilo C_{1}-C_{6}, O-alquilo C_{1}-C_{4}, cloro, bromo, yodo, flúor, CF_{3}, nitro, NH_{2},
así como sus formas tautoméricas,
posibles formas enantioméricas y diastereoméricas y sus profármacos,
seleccionados del grupo compuesto por fosfatos, carbamatos de
aminoácidos y
ésteres.
2. Compuesto de la fórmula I o II según la
reivindicación 1, de modo que
- R^{1}
- puede ser hidrógeno y
- R^{2}
- hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} y
- D
- NR^{43} y O y
- p
- 0 y 1 y
- s
- 0 y
- q
- 0, 1 y 2, cuando p = 0, o q puede ser 2 y 3, cuando p = 1 y
R^{42} y R^{43},
independientemente entre sí, pueden ser hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4}
y
- R^{7}
- hidrógeno y fenilo y
- R^{9}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{0}-C_{4}-fenilo.
3. Compuestos de fórmula I o II según una de las
reivindicaciones 1 o 2, de modo que A tiene el siguiente
significado: indol, bencimidazol, pirrol, imidazol, furano, tiofeno,
benzotiofeno, benzofurano, pirazol, tiazol, benzotiazol, ftalimida,
indazol, benzotriazol, ftalizina, indolina, isoindolina, piridina,
quinolina, pirimidina, piridazina, isoquinolina, quinoxalina,
quinazolina, isoxazol, oxazol, imidazopiridina, pirazina.
4. Compuestos de fórmula I y II según la
reivindicación 2, de modo que A tiene el siguiente significado:
piridina, tiofeno, tiazol, furano, indol, oxazol, pirazol, pirrol,
benzofurano, imidazol, benzotiofeno, isoxazol, pirazina, pirimidina,
piridazina, quinolina y el heterociclo puede estar sustituido con
hasta tres restos R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
- R^{3}
- puede ser hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, COR^{8}, CO_{2}R^{8}, SO_{2}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{4}-fenilo, una cadena C_{1}-C_{6} que puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada y puede estar sustituido todavía con un grupo O-CO-R^{8}, fenilo, de modo que los anillos de fenilo pueden estar sustituidos todavía con hasta tres restos R^{31} iguales o distintos y piridilo que puede estar sustituido con hasta tres restos R^{32} y
- R^{4}
- significa hidrógeno y (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B,
y R^{3} y R^{4} no son al mismo
tiempo
hidrógeno.
5. Compuestos de fórmula I y II según la
reivindicación 2, de modo que A tiene el siguiente significado:
piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, quinolina, tiazol,
tiofeno, pirrol y pirazol y el heterociclo puede estar sustituido
con un resto R^{3} y un resto R^{4}, de modo que
- R^{3}
- es hidrógeno, cloro, bromo, yodo, flúor, alquilo C_{1}-C_{4} y
- R^{4}
- es (D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B.
6. Compuestos de fórmula I y II según la
reivindicación 2, de modo que A puede ser piridina, tiofeno y
tiazol, y el heterociclo está sustituido con un resto R^{4}, de
modo que R^{4} es
(D)_{p}-(E)_{s}-(CH_{2})_{q}-B
y R^{3} es hidrógeno.
7. Fármaco que contiene además de los excipientes
y adyuvantes habituales compuestos según una de las reivindicaciones
1-3.
8. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y daños
neuronales.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que las
enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales se producen
por isquemia, traumatismos o hemorragias masivas.
10. Uso según la reivindicación 8 en el que las
enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales son la
consecuencia de un accidente cerebrovascular o de un traumatismo
craneoencefálico.
11. Uso según la reivindicación 8 en el que las
enfermedades neurodegenerativas y los daños neuronales son la
consecuencia de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o
enfermedad de Huntington.
12. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento o la profilaxis de daños por isquemia.
13. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de epilepsias, especialmente de crisis epilépticas
generalizadas, como por ejemplo, crisis de pequeño mal y
tónico-clónicas y crisis epilépticas parciales como
epilepsia del lóbulo temporal y crisis parciales complejas.
14. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de daños de los riñones tras isquemias renales y para el
tratamiento de daños renales que aparecen durante y después de un
trasplante renal.
15. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de daños del corazón tras isquemias cardiacas.
16. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de microinfartos, como por ejemplo, durante y después de
la sustitución de válvulas cardiacas, resecciones de aneurismas y
trasplantes cardiacos.
17. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de una revascularización de arterias coronarias con
estenosis crítica, como por ejemplo, en el caso de ATPC y
operaciones de derivación y arterias periféricas con estenosis
críticas, especialmente arterias de las piernas.
18. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento del infarto de miocardio agudo y de daños durante y
después de su lisis medicamentosa o mecánica.
19. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de tumores y su metastatización.
20. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de la sepsis y del choque séptico.
21. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de enfermedades inmunológicas como inflamaciones y
enfermedades reumáticas, como por ejemplo, artritis reumatoide.
22. Uso de compuestos de fórmula I o II según una
de las reivindicaciones 1 a 6 para la producción de fármacos para el
tratamiento de la diabetes mellitus.
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| DK1268407T3 (da) * | 2000-03-20 | 2004-09-06 | N Gene Res Lab Inc | Propencarboxylsyreamidoximderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse |
| WO2002072090A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| AU2002312371A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Roland W. Burli | Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity |
| EP1401831A1 (en) | 2001-07-03 | 2004-03-31 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors |
| US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
| SG159380A1 (en) * | 2002-02-06 | 2010-03-30 | Vertex Pharma | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3 |
| DE10227668A1 (de) * | 2002-06-20 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome |
| US7786344B2 (en) | 2002-07-26 | 2010-08-31 | Basf Plant Science Gmbh | Selection method |
| EP1539151B1 (en) | 2002-08-02 | 2009-03-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| BRPI0313763B8 (pt) * | 2002-08-19 | 2021-05-25 | 4325231 Canada Inc | imidazóis 2,4,5-trissubstituídos, seus usos, e composições farmacêutica e anti-microbiana |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| CN100390164C (zh) | 2002-10-01 | 2008-05-28 | 三菱制药株式会社 | 异喹啉化合物及其医药用途 |
| WO2004039318A2 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| ES2376166T3 (es) | 2002-11-22 | 2012-03-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Compuestos de isoquinolina y su uso medicinal. |
| EP1587529A4 (en) | 2002-12-10 | 2009-08-12 | Oscient Pharmaceuticals Corp | ANTIBACTERIAL COMPOUNDS HAVING A PATTERN (CARBOXAMIDE PYRROLE) - (BENZAMIDE) - (IMIDAZOLE CARBOXAMIDE) |
| SE0301371D0 (sv) * | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| TWI372050B (en) * | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
| CA2540704A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-05-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazole compounds |
| JP4767857B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2011-09-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ベンゾイミダゾール化合物 |
| DK1692113T3 (en) | 2003-11-14 | 2018-01-08 | Lorus Therapeutics Inc | ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES |
| FR2862971B1 (fr) * | 2003-11-28 | 2006-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
| GB0400781D0 (en) * | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0519759A2 (pt) * | 2004-12-30 | 2009-03-10 | Astex Therapeutics Ltd | composiÇÕes farmacÊuticas |
| EP1836199A1 (en) * | 2004-12-30 | 2007-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
| CA2596013C (en) * | 2005-01-28 | 2012-06-05 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
| KR20060087386A (ko) * | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| CN102925479A (zh) | 2005-03-08 | 2013-02-13 | 巴斯福植物科学有限公司 | 增强表达的内含子序列 |
| JP5066514B2 (ja) * | 2005-03-14 | 2012-11-07 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | ベンズアゾール誘導体、組成物及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法 |
| WO2006110683A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors |
| TWI375673B (en) * | 2005-04-11 | 2012-11-01 | Abbott Lab | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors |
| ES2473597T3 (es) | 2005-05-25 | 2014-07-07 | Lorus Therapeutics Inc. | Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer |
| WO2007041357A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| WO2007056155A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
| WO2007059230A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Abbott Laboratories | Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors |
| WO2007077435A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| RS53082B (en) * | 2006-01-17 | 2014-06-30 | Abbvie Bahamas Ltd. | COMBINED THERAPY WITH PARP INHIBITORS |
| JP4611441B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体 |
| ATE553104T1 (de) * | 2006-05-02 | 2012-04-15 | Abbott Lab | Substituierte 1h-benzimidazol-4-carboxamide als potente parp-hemmer |
| WO2008001115A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea |
| US20110159111A1 (en) * | 2006-06-29 | 2011-06-30 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
| US20090062268A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Lead Therapeutics, Inc. | Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
| EP2222689B1 (en) * | 2007-12-07 | 2017-03-29 | Prana Biotechnology Ltd | Compounds for therapy and diagnosis |
| AU2009203598B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-09-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3- yl]phenyl} -2H-indazole-7-carboxamide |
| WO2009158118A2 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | University Of Notre Dame Du Lac | Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria |
| GB0818241D0 (en) * | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cancer Res Technology | Compounds and their use |
| WO2010083199A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| JP2012525389A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法 |
| AU2010253336A1 (en) * | 2009-05-29 | 2011-12-08 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors |
| US8513433B2 (en) * | 2009-07-02 | 2013-08-20 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule inhibitors of PARP activity |
| WO2011045415A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Guerbet | New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases |
| EP2504439B1 (en) | 2009-11-27 | 2016-03-02 | BASF Plant Science Company GmbH | Optimized endonucleases and uses thereof |
| WO2011064750A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Basf Plant Science Company Gmbh | Chimeric endonucleases and uses thereof |
| CN102762726A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-31 | 巴斯夫植物科学有限公司 | 嵌合内切核酸酶及其用途 |
| WO2011119465A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
| CA2820078C (en) | 2010-12-16 | 2019-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use |
| CA2825028A1 (en) * | 2011-02-09 | 2012-08-16 | F. Hoffman-La Roche Ag | Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors |
| KR101827444B1 (ko) | 2012-02-01 | 2018-02-08 | 제일약품주식회사 | 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법 |
| EP2976342A4 (en) | 2013-03-20 | 2016-08-10 | Aptose Biosciences Inc | 2-SUBSTITUTED IMIDAZO [4,5-D] PHENANTHROLINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
| CN104140426B (zh) * | 2013-05-07 | 2017-02-01 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105263913B (zh) * | 2013-06-14 | 2017-12-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法 |
| CN104230896A (zh) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| US9567643B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-02-14 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions and methods for treating cancers |
| CN103936719A (zh) * | 2014-05-14 | 2014-07-23 | 中国药科大学 | 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途 |
| CN107787380B (zh) | 2015-05-28 | 2020-10-30 | 艺康美国股份有限公司 | 2-取代的咪唑和苯并咪唑腐蚀抑制剂 |
| BR112017025246B1 (pt) * | 2015-05-28 | 2022-02-01 | Ecolab Usa Inc | Composto, e, método para a inibição da corrosão de uma superfície de metal em contato com um sistema aquoso |
| KR102664193B1 (ko) | 2015-09-30 | 2024-05-10 | 후베이 바이오-파마슈티컬 인더스트리얼 테크놀로지컬 인스티튜트 인크. | 4H-피라졸로[1,5-α]벤즈이미다졸계 화합물의 염형, 결정형 및 이의 제조방법과 중간체 |
| CN105712937B (zh) * | 2016-02-28 | 2019-02-22 | 河北宁格生物医药科技有限公司 | 一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途 |
| CN111417395A (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-14 | 艾普托斯生物科学公司 | 用于治疗癌症的芳基咪唑 |
| PE20211305A1 (es) | 2018-01-05 | 2021-07-20 | Cybrexa 1 Inc | Compuestos, composiciones y metodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades acidas o hipoxicas |
| EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
| CA3146385A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Cybrexa 3, Inc. | Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics |
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004771A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Newcastle University Ventures Limited | Benzimidazole compounds |
| ZA885929B (en) * | 1987-08-25 | 1989-04-26 | Oxi Gene Inc | Agents for use in tumor or cancer cell killing therapy |
| JP4373497B2 (ja) * | 1996-06-19 | 2009-11-25 | ローン−プーラン・ロレ・リミテツド | 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用 |
| CZ20011546A3 (cs) * | 1998-11-03 | 2001-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
| PL347684A1 (en) * | 1998-11-17 | 2002-04-22 | Basf Ag | 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof |
| DK1133477T3 (da) * | 1998-11-27 | 2004-06-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substituerede benzimidazoler og deres anvendelse som parpinhibitorer |
-
1999
- 1999-05-07 DE DE19920936A patent/DE19920936A1/de not_active Withdrawn
-
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